EA026750B1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ (1R,4R)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к кристаллическим формам (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4 фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, которые содержат эти модификации, применению этих модификаций, а также к способу их обогащения.

Description

Изобретение относится к кристаллическим формам (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, которые содержат эти модификации, применению этих модификаций, а также к способу их обогащения.

Предпосылки создания изобретения

Фармацевтически активные лекарственные средства могут существовать в различных твердых формах. Например, лекарственное средство может существовать в различных кристаллических формах, которые имеют различные физические и химические свойства.

Различные физические свойства могут обуславливать для различных кристаллических форм одного и того же лекарственного средства наличие существенно отличающихся условий обработки и хранения. Такие физические свойства включают, например, термодинамическую устойчивость, морфологию кристалла (форма, вид, структура, размер частиц, распределение частиц по размеру, степень кристалличности, цвет), набор пульсаций, текучесть, плотность, объемная плотность, порошковая плотность, кажущаяся плотность, раскачанная плотность, способность к истощению, способность к опустошению, твердость, способность деформироваться, шлифуемость, способность к прессованию, способность к уплотнению, хрупкость, эластичность, тепловые свойства (в частности, точка плавления), растворимость (в частности, равновесная растворимость, рН зависимость растворимости), растворение (в частности, скорость растворения, внутренняя скорость растворения), восстанавливаемость, гигроскопичность, липкость, адгезионная способность, склонность к электризации и другие.

Дополнительно физические свойства могут обуславливать для различных кристаллических форм одного и того же лекарственного средства наличие существенно отличающихся эксплуатационных характеристик. Например, кристаллическая форма, которая имеет низкую гигроскопичность (относительно других кристаллических форм) может иметь лучшую химическую стабильность и более длительную стабильность в течение срока хранения (ср. К. Нййкег, Ро1ушогрЫ8ш, 2006 Аксу УСН, с. 235-242).

Одним предпочтительным лекарственным средством, которое представляет большой интерес для применения для лечения боли при злокачественном новообразовании (и других острых, висцеральных, невропатических и хронических болезненных нарушениях), является (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амин. Это лекарственное средство представлено ниже в виде соединения формулы (I)

(1г,4г)-6'-фтор-НН-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4Ь]индол]-4-амин

До настоящего времени известно, что твердые формы (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина являются неудовлетворительными во всех отношениях и существует потребность в благоприятных твердых формах.

В частности, существует потребность в твердых формах (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина, которые имеют свойства, отличающиеся от соответствующих твердых форм или других твердых форм диастереомера, то есть (1δ,4δ)-6'фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4Ь]индол] -4-амина. Каждое свойство одного из двух диастереомеров, которое отличается от соответствующего свойства другого из двух диастереомеров, может быть пригодным для разделения обоих диастереомеров друг от друга. Выделение чистых твердых форм (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина является чрезвычайно желательным с фармацевтической точки зрения.

Задачей изобретения является обеспечение форм или модификаций (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, которые имеют преимущества по сравнению с формами или модификациями из уровня техники.

Эта задача решается с помощью настоящего изобретения. Неожиданно было обнаружено, что могут быть приготовлены отличные кристаллические формы (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'цигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина, которые имеют фундаментально отличающиеся свойства. Эти изобретенные кристаллические формы описаны в настоящей заявке.

Краткое описание фигур

На фиг. 1а, 1б, 1в, 1г, 1д, 1е, 1ж, 1з, 1и и 1м представлены РХКЭ картины кристаллических форм А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И и М.

- 1 026750

На фиг. 2а, 2б, 2в, 2г, 2д, 2е, 2ж, 2з, 2и и 2м представлены спектры Рамана кристаллических форм А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И и М.

Подробное описание изобретения

Соединение в соответствии с общей формулой (I) систематически может быть обозначено как 1,1(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ь]индол (транс) или как (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4амин соответственно.

Соединение в соответствии с общей формулой (I) может быть представлено в виде свободного основания. Определение свободного основания соединения в соответствии с общей формулой (I), как используется в настоящей заявке, включает сольваты, со-кристалы и кристаллические формы. Для целей описания свободное основание предпочтительно обозначает, что соединение в соответствии с общей формулой (I) не представлено в форме соли, в особенности не в форме соли присоединения кислоты. Наиболее щелочной функциональной группой соединения в соответствии с общей формулой (I) является его Ν,Ν-диметиламино компонент, который, следовательно, в соответствии с изобретением предпочтительно не является ни протонированным, ни кватернизированным. Другими словами, свободная пара электронов атома азота Ν,Ν-диметиламино компонента представлена в виде основания Льюиса. Способы определения того, представлено ли химическое вещество в виде свободного основания или в виде соли, известны специалисту в данной области техники, такие как ¹⁴Ν или ¹⁵Ν ЯМР твердого тела, рентгеновская дифракция, ИК, Раман, ХР§ (рентгеновская фотоэмиссионная спектроскопия). 'Н-ЯМР. записанный в растворе, также можно использовать для оценки присутствия протонирования.

Если явно не указано иначе, то все 2Θ значения относятся к рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А. Термины 2Θ значения и градусы 2Θ используются синонимично.

Если явно не указано иначе, то все значения в част. на млн. относятся к част. на млн. по весу, то есть весовые част. на млн.

Один предпочтительный аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме (1т,4т)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4Ь]индол] -4амина.

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма в соответствии с изобретением включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 18,9±0,5 (2Θ). В других предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма в соответствии с изобретением включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 18,9±0,4 (2Θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма в соответствии с изобретением включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 18,9±0,3 (2Θ). Все 2Θ значения относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

Предпочтительно указанный рентгенодифракционный пик проявляет относительную интенсивность по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 35%, также более предпочтительно по меньшей мере 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере 45%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 50% и в особенности по меньшей мере 55%.

Предпочтительно кристаллическая форма в соответствии с изобретением имеет рамановский пик приблизительно при 921±5 см^-1, приблизительно при 1002±5 см^-1 и приблизительно при 1572±5 см^-1.

Кристаллическая форма в соответствии с изобретением может представлять собой ансольват или сольват.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой ансольват.

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой сольват. Предпочтительно сольват выбирают из гидратов, сольватов низших спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол и изо-пропанол, и сольватов диметилсульфоксида (ДМСО), или сольвата смесей растворителей. Предпочтительно сольват выбирают из группы, включающей моносольват, гемисольват, дисольват, трисольват и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой гидрат, предпочтительно выбранный из группы, включающей моногидрат, гемигидрат, дигидрат, тригидрат и их смеси. В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой дигидрат.

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой алкоголят, предпочтительно выбранный из группы, включающей метанолат, этанолат, пропанолат (1пропанолат или 2-пропанолат), и их смеси, особенно предпочтительным является 2-пропанолат сольват.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые кристаллические формы (1г,4г)-6'-фтор-ГС^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина, описанные в настоящей заявке, имеют неожиданно более высокую стабильность по сравнению с другими формами, как показано в примерах. Например, кристаллическая форма А получается существенно и неожиданно

- 2 026750 значительно стабильнее по сравнению с другими формами.

Дополнительно неожиданно было обнаружено, что в некоторых растворителях растворимость алкоголятов (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4Ь] индол]-4-амина может существенно отличаться от растворимости диастереомера и его сольватов, соответственно, а именно (15,45)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4Ь]индол]-4-амина. Таким образом, различные способности к растворению можно использовать для разделения обоих диастереомеров друг от друга. Например, если (1г,4г)-диастереомер образует алкоголят со сравнительно низкой растворимостью и (15,4§)-диастереомер совсем не образует алкоголята или образует алкоголят с существенно более высокой растворимостью, то (1г,4г)-диастереомер может быть диастереоселективно осажден и отфильтрован, таким образом предоставляя возможность легкой очистки в промышленном масштабе (1г,4г)-диастереомера.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы в соответствии с изобретением.

В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) суспендирования (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в растворителе.

Общепринятые растворители, известные специалистам в данной области техники, могут использоваться в качестве растворителей в суспензии такого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, включающей спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложные эфиры, такие как этил ацетат, н-пропил ацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3он; простые эфиры, такие как трет-бутил метиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как толуол; насыщенные углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и также Ы-метил-2-пирролидон, диметилформамид и диметилсульфоксид и их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления растворитель включает воду.

В другом предпочтительном варианте осуществления растворитель включает по меньшей мере один органический растворитель, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диметилформамид и диметилсульфоксид.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления растворитель включает по меньшей мере один органический растворитель, выбранный из группы, включающей С4-С6 спирты, такие как нбутанол; сложные эфиры, такие как этил ацетат, н-пропил ацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изо-бутил ацетат; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3он, простые эфиры, такие как трет-бутил метиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как толуол; хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления растворитель не содержит ни воды, ни какого-либо растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диметилформамид и диметилсульфоксид.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 15-35°С.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, также более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и в особенности по меньшей мере 2 дней.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) высушивания твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют на воздухе. Тем не менее, высушивание в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, еще более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и в особенности в вакууме от 10 до 200 мбар также возможно.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют в температурном интервале от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4- 3 026750 амина в растворителе.

Общепринятые растворители, известные специалистам в данной области техники, могут использоваться в качестве растворителей в суспензии такого типа, в особенности органические растворители, выбранные из группы, включающей спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложные эфиры, такие как этил ацетат, н-пропил ацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3он; простые эфиры, такие как трет-бутил метиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как толуол; хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и также Ы-метил-2пирролидон, диметил формамид и диметил сульфоксид; и их смеси.

Насыщенные углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан и н-гептан, и вода являются менее подходящими, соединение (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин очень плохо растворяется в этих веществах. Тем не менее, также можно использовать смеси этих веществ по меньшей мере с одним из растворителей, перечисленных выше, такие как смеси, содержащие насыщенный углеводород и дополнительно по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей кетоны, простые эфиры и хлорированные углеводороды. Например, также предпочтительными являются смеси н-гептан/бутанон, н-гептан/дихлорметан, н-гептан/ацетон, нгептан/тетрагидрофуран, н-гексан/бутанон, н-гексан/дихлорметан, н-гексан/ацетон и н-гексан/тетрагидрофуран.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 20-40°С.

В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением растворитель упаривают на воздухе, в потоке воздуха или потоке инертного газа, в особенности потоке аргона или азота. Тем не менее, в зависимости от получаемой кристаллической формы упаривание растворителя в вакууме, например, с помощью роторного испарителя, также возможно.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением растворитель упаривают при комнатной температуре. Тем не менее, в зависимости от получаемой кристаллической формы упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С, также возможно.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения (1г,4г-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением стадию (б-2') можно осуществлять путем уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2), и/или путем охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более чем 15°С, более предпочтительно не более чем 10°С, еще более предпочтительно не более чем 4-8°С и/или путем охлаждения раствора предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, еще более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры в соответствии со стадией (а-2).

В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют путем добавления среды, в которой (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин очень плохо растворяется (антирастворитель), к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, включающей насыщенные углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан и н-гептан; простые эфиры, такие как трет-бутил метиловый эфир и диизопропиловый эфир; этанол и вода.

Количество среды, в которой (1г,4г)-6'фртор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин очень плохо растворяется, осадитель или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы при его добавлении начиналось осаждение растворенного компонента. Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу при добавлении осадителя или альтернативно с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно осаждение растворенного компонента начиналось в течение периода времени не более чем 60 мин, более предпочтительно не более чем 30 мин, также более предпочтительно не более чем 10 мин, еще более предпочтительно не более, чем 5 мин, наиболее предпочтительно не более, чем 2 мин, и в особенности не более чем 30 с. В особо предпочтительном варианте осуществления осаждение растворенного компонента начиналось сразу при добавлении осадителя.

Кроме того, количество среды, в которой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин очень плохо растворяется, осадитель или анти- 4 026750 растворитель предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью или по меньшей мере вплоть до 90% исходного количества осаждалось в течение периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, также более предпочтительно не более чем 70 мин и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после полного добавления антирастворителя.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением после стадии (б-2) или соответственно (б-2') все другие стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно в диапазоне от 35 до 5°С, более предпочтительно в диапазоне от 25 до 15°С.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') высушивания твердого вещества, полученного на стадии (в-2').

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (г-2') осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота. Тем не менее, в зависимости от получаемой кристаллической формы также возможно упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С.

В дальнейшем любая ссылка на кристаллическую форму относится к кристаллической форме (1г,4г-6'-фтор-Л,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме А.

Предпочтительно кристаллическая форма А в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 17,6±0,2 (2θ), приблизительно 18,3±0,2 (2θ), приблизительно 18,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,8±0,2 (2θ) и приблизительно 26,3±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 18,3±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 18,3±0,2 (2θ) и приблизительно 18,6±0,2 (2θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики приблизительно при 18,3±0,2° 2θ, приблизительно 18,6±0,2° 2θ и приблизительно 26,3±0,2° 2θ. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристические пики приблизительно при 11,7±0,2° 2θ и приблизительно 31,6±0,2° 2θ. В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики приблизительно при 18,3±0,2° 2θ, приблизительно 18,6±0,2° 2θ, приблизительно 26,3±0,2° 2θ и необязательно приблизительно при 17,6±0,2° 2θ и/или приблизительно 19,4±0,2° 2θ.

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма А включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 17,6±0,2 (2θ), приблизительно 18,3±0,2 (2θ), приблизительно 18,6±0,2 (2θ), приблизительно 26,3±0,2 (2θ) и необязательно приблизительно 25,8±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 7,8±0,2 (2θ), приблизительно 13,5±0,2 (2θ), приблизительно 16,8±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,7±0,2 (2θ), приблизительно 27,6±0,2 (2θ) и приблизительно 28,3±0,2 (2θ).

Кроме того, кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 17,6±0,2 (2θ), приблизительно 18,3±0,2 (2θ), приблизительно 18,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,8±0,2 (2θ) и приблизительно 26,3±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 7,8±0,2 (2θ), приблизительно 13,5±0,2 (2θ), приблизительно 16,8±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,7±0,2 (2θ), приблизительно 27,6±0,2 (2θ) и приблизительно 28,3±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 12,2±0,2 (2θ), приблизительно 20,6±0,2 (2θ), приблизительно 22,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,6±0,2 (2θ), приблизительно 23,5±0,2 (2θ), приблизительно 23,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,0±0,2 (2θ), приблизительно 29,1±0,2 (2θ) и приблизительно 30,0±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 17,6±0,2 (2θ), приблизительно 18,3±0,2 (2θ), приблизительно 18,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,8±0,2 (2θ) и приблизительно 26,3±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 7,8±0,2 (2θ), приблизительно 13,5±0,2 (2θ), приблизительно 16,8±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,7±0,2 (2θ), приблизительно 27,6±0,2 (2θ) и приблизительно 28,3±0,2 (2θ), и необязательно од- 5 026750 ним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 12,2±0,2 (2θ), приблизительно 20,6±0,2 (2θ), приблизительно 22,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,6±0,2 (2θ), приблизительно 23,5±0,2 (2θ), приблизительно 23,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,0±0,2 (2θ), приблизительно 29,1±0,2 (2θ) и приблизительно 30,0±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 8,8±0,2 (2θ), приблизительно 9,1±0,2 (2θ), приблизительно 10,5±0,2 (2θ), приблизительно 11,7±0,2 (2θ), приблизительно 15,2±0,2 (2θ), приблизительно 16,0±0,2 (2θ), приблизительно 21,5±0,2 (2θ), приблизительно 22,0±0,2 (2θ), приблизительно 24,2±0,2 (2θ), приблизительно 27,2±0,2 (2θ), приблизительно 29,5±0,2 (2θ), приблизительно 31,6±0,2 (2θ), приблизительно 32,3±0,2 (2θ), приблизительно 32,6±0,2 (2θ) и приблизительно 33,8±0,2 (2θ).

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

В ДСК анализах кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 295-310°С (то есть кристаллическая форма имеет эндотерму плавления приблизительно при 295-310°С), такую как, например, приблизительно при 298-308°С, или даже приблизительно при 300-306°С, или приблизительно при 302-305°С. В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма проявляет эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 303-304°С.

Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1569±2 см^-1 и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1002±2 см^-1. В этом отношении следует понимать, что все рамановские пики, процитированные в настоящей заявке, должны пониматься как такие, которые дополнительно включают значения, которые почти соответствуют (или приблизительно) указанному значению. Например, если в настоящей заявке описано, что кристаллическая форма имеет рамановский пик при 1569±2 см^-1, следует понимать, что кристаллические формы имеют рамановский пик приблизительно при 1569±2 см^-1.

Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет рамановский пик приблизительно при 1569±2 см^-1, и/или рамановский пик приблизительно при 1002±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 921±2 см^-1, приблизительно 1308±2 см^-1, приблизительно 1583±2 см^-1 и приблизительно 3057±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 152±2 см^-1, приблизительно 170±2 см^-1, приблизительно 184 ±2 см^-1, приблизительно 202±2 см^-1, приблизительно 254±2 см^-1, приблизительно 488±2 см^-1, приблизительно 679±2 см^-1, приблизительно 828 ±2 см^-1, приблизительно 911±2 см^-1, приблизительно 981±2 см^-1, приблизительно 1031±2 см^-1, приблизительно 1289±2 см^-1, приблизительно 1453±2 см^-1, приблизительно 1475 ±2 см^-1, приблизительно 2921±2 см^-1, приблизительно 2947±2 см^-1, приблизительно 2960±2 см^-1 и приблизительно 3066±2 см^-1.

Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 365±2 см^-1, приблизительно 420±2 см^-1, приблизительно 519±2 см^-1, приблизительно 544±2 см^-1, приблизительно 609±2 см^-1, приблизительно 620±2 см^-1, приблизительно 636±2 см^-1, приблизительно 694±2 см^-1, приблизительно 714 ±2 см^-1, приблизительно 785±2 см^-1, приблизительно 8, приблизительно 872±2 см^-1, приблизительно 943±2 см^-1, приблизительно 1049±2 см^-1, приблизительно 1067±2 см^-1, приблизительно 1111±2 см^-1, приблизительно 1128±2 см^-1, приблизительно 1156±2 см^-1, приблизительно 1188±2 см^-1, приблизительно 1200±2 см^-1, приблизительно 1235±2 см^-1, приблизительно 1265±2 см^-1, приблизительно 1337±2 см^-1, приблизительно 1370±2 см^-1, приблизительно 1405±2 см^-1, приблизительно 1420±2 см^-1, приблизительно 1628±2 см^-1, приблизительно 2793±2 см^-1, приблизительно 2851±2 см^-1, и приблизительно 2871±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы А, описанной выше.

В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) суспендирования (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в растворителе.

Предпочтительно растворитель выбирают из группы, включающей С4-С6 спирты, такие как нбутанол; сложные эфиры, такие как этил ацетат, н-пропил ацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутилацетат; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3он; простые эфиры, такие как трет-бутил метиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как толуол; хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и их смеси.

- 6 026750

Предпочтительно растворитель не содержит ни воды, ни какого-либо растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диметил формамид и диметил сульфоксид.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 15-35°С.

Предпочтительно суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, также более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и в особенности по меньшей мере 2 дней.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) высушивания твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют на воздухе. Тем не менее, высушивание в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, еще более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и в особенности в вакууме от 10 до 200 мбар также возможно.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют в температурном интервале от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы А, описанной выше, который включает стадию (а-2) растворения (1г,4г)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина в растворителе.

Предпочтительно растворитель выбирают из группы, включающей С4-С6 спирты, такие как нбутанол; сложные эфиры, такие как этил ацетат, н-пропил ацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3он; простые эфиры, такие как трет-бутил метиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как толуол; хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и их смеси.

Также можно использовать смеси насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и нгептан, дополнительно содержащие по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей кетоны, простые эфиры и хлорированные углеводороды. Например, также являются предпочтительными смеси н-гептан/бутанон, н-гептан/дихлорметан, н-гептан/ацетон, н-гептан/тетрагидрофуран, нгексан/бутанон, н-гексан/дихлорметан, н-гексан/ацетон и н-гексан/тетрагидрофуран.

Предпочтительно растворитель не содержит ни воды, ни какого-либо растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диметил формамид и диметил сульфоксид.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (а-2) осуществляют при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 20-40°С.

В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением растворитель упаривают на воздухе, в потоке воздуха или потоке инертного газа, в особенности потоке аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например, с помощью роторного испарителя также возможно.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением растворитель упаривают при комнатной температуре. Тем не менее, упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С, также возможно.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2') осаждения (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (б-2') можно осуществлять путем уменьшения объема раствора, полученного в соответствии со стадией (а-2) и/или путем охлаждения раствора предпочтительно до температуры не более чем 15°С, более предпочтительно не более чем 10°С, еще более предпочтительно не более чем 4-8°С и/или путем охлаждения раствора предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, еще более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры в соответствии со стадией (а-2).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением после осаждения на стадии (б-2') все

- 7 026750 другие стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно в диапазоне от 35 до 5°С, более предпочтительно в диапазоне от 25 до 15°С.

С помощью вышеуказанных процессов любая форма (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, включая кристаллические формы Б, В, Г, Д, Е, Ж, 3, И и М в соответствии с изобретением, может быть превращена в кристаллическую форму А в соответствии с изобретением.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме А, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Кристалл кристаллической формы А является термодинамически стабильным вплоть до 60% относительной влажности при комнатной температуре. Он может быть получен путем суспендирования любой другой формы (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4¹,9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина при комнатной температуре во многих органических растворителях, например простых эфирах, таких как трет-бутил метиловый эфир, кетонах, таких как ацетон, сложных эфирах, таких как этил ацетат, 1ВиОН или толуол.

Термодинамическая устойчивость является важной. Посредством использования наиболее стабильной модификации в лекарственном средстве можно специфически обеспечить, что при хранении не будет происходить ни кристаллического превращения или ни полиморфного превращения активного компонента в фармацевтическом препарате. Это является благоприятным, поскольку в противоположном случае свойства лекарственного средства могут изменяться вследствие превращения менее стабильной модификации в более стабильную модификацию. Относительно фармакологических свойств вводимой формы это может приводить, например, к изменению растворимости активного компонента, сопровождающемуся изменением характеристик высвобождения и, следовательно, также изменением биодоступности. В конце концов это может приводить к не отвечающей требованиям стабильности при хранении лекарственного средства.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Б.

Предпочтительно кристаллическая форма Б в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 8,9±0,2 (2θ), приблизительно 9,8±0,2 (2θ), приблизительно 15,7±0,2 (2θ), приблизительно 16,7±0,2 (2θ), приблизительно 17,8±0,2 (2θ), приблизительно 18,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,2±0,2 (2θ), приблизительно 19,7±0,2 (2θ), приблизительно 20,4±0,2 (2θ), приблизительно 21,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,1±0,2 (2θ), приблизительно 25,1±0,2 (2θ), приблизительно 26,0±0,2 (2θ) и приблизительно 31,1±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 17,8±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 9,8±0,2 (2θ) и приблизительно 17,8±0,2 (2θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Б включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 9,8±0,2 (2θ), приблизительно 16,7±0,2 (2θ), приблизительно 17,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,1±0,2 (2θ) и необязательно 19,2±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма Б в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 20,0±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ), приблизительно 27,1±0,2 (2θ), приблизительно 28,1±0,2 (2θ) и приблизительно 29,2±0,2 (2θ).

Кроме того, кристаллическая форма Б в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 8,9±0,2 (2θ), приблизительно 9,8±0,2 (2θ), приблизительно 15,7±0,2 (2θ), приблизительно 16,7±0,2 (2θ), приблизительно 17,8±0,2 (2θ), приблизительно 18,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,2±0,2 (2θ), приблизительно 19,7±0,2 (2θ), приблизительно 20,4±0,2 (2θ), приблизительно 21,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,1±0,2 (2θ), приблизительно 25,1±0,2 (2θ), приблизительно 26,0±0,2 (2θ) и приблизительно 31,1±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 20,0±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ), приблизительно 27,1±0,2 (2θ), приблизительно 28,1±0,2 (2θ) и приблизительно 29,2±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 12,0±0,2 (2θ), приблизительно 16,2±0,2 (2θ), приблизительно 21,4±0,2 (2θ), приблизительно 22,6±0,2 (2θ), приблизительно 26,7±0,2 (2θ), приблизительно 27,9±0,2 (2θ), приблизительно 29,7±0,2 (2θ), приблизительно 30,3±0,2 (2θ), приблизительно 32,7±0,2 (2θ), приблизительно 32,9±0,2 (2θ), приблизительно 33,5±0,2 (2θ) и приблизительно 34,9±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма Б в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 8,9±0,2 (2θ), приблизительно 9,8±0,2 (2θ), приблизительно 15,7±0,2 (2θ), приблизительно 16,7±0,2 (2θ), приблизительно 17,8±0,2 (2θ), приблизительно 18,4±0,2 (2θ), приблизи- 8 026750 тельно 19,2±0,2 (2θ), приблизительно 19,7±0,2 (2θ), приблизительно 20,4±0,2 (2θ), приблизительно 21,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,1±0,2 (2θ), приблизительно 25,1±0,2 (2θ), приблизительно 26,0±0,2 (2θ) и приблизительно 31,1±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 20,0±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ), приблизительно 27,1±0,2 (2θ), приблизительно 28,1±0,2 (2θ) и приблизительно 29,2±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 12,0±0,2 (2θ), приблизительно 21,4±0,2 (2θ), приблизительно 22,6±0,2 (2θ), приблизительно 26,7±0,2 (2θ), приблизительно 29,7±0,2 (2θ), приблизительно 30,3±0,2 (2θ), приблизительно 32,7±0,2 (2θ), приблизительно 32,9±0,2 (2θ), приблизительно 33,5±0,2 (2θ) и приблизительно 34,9±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 10,5±0,2 (2θ), приблизительно 14,2±0,2 (2θ), приблизительно 14,6±0,2 (2θ), приблизительно 16,2±0,2 (2θ), приблизительно 23,5±0,2 (2θ), приблизительно 27,9±0,2 (2θ), приблизительно 31,8±0,2 (2θ) и приблизительно 33,9±0,2 (2θ).

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

В ДСК анализах кристаллическая форма Б в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 108-118°С, более предпочтительно приблизительно при 109-117°С, также более предпочтительно приблизительно при 110116°С, еще более предпочтительно приблизительно при 111-115°С и в особенности приблизительно при 111-114°С.

В ДСК анализах кристаллическая форма Б в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 184-194°С, более предпочтительно приблизительно при 185-193°С, также более предпочтительно приблизительно при 186192°С, еще более предпочтительно приблизительно при 187-191°С и в особенности приблизительно при 187-190°С.

В ДСК анализах кристаллическая форма Б в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно проявлять экзотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 202-204°С, более предпочтительно приблизительно при 203-213 °С, также более предпочтительно приблизительно при 204-212°С, еще более предпочтительно приблизительно при 205-211°С и в особенности приблизительно при 206-210°С.

Кристаллическая форма Б в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно проявлять эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 290-300°С, более предпочтительно приблизительно при 291-299°С, также более предпочтительно приблизительно при 292-298°С, еще более предпочтительно приблизительно при 293-297°С и в особенности приблизительно при 294297°С.

Кристаллическая форма Б в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1003±2 см^-1, и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1571±2 см^-1, и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1581±2 см^-1.

Кристаллическая форма Б в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет рамановский пик приблизительно при 1003±2 см^-1, и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1571±2 см^-1, и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1581±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 154±2 см^-1, приблизительно 173±2 см^-1, приблизительно 923±2 см^-1, приблизительно 1299±2 см^-1, приблизительно 1476±2 см^-1, приблизительно 3064±2 см^-1 и приблизительно 3072±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 217±2 см^-1, приблизительно 259±2 см^-1, приблизительно 370±2 см^-1, приблизительно 492 ±2 см^-1, приблизительно 683±2 см^-1, приблизительно 825±2 см^-1, приблизительно 1028±2 см^-1, приблизительно 1204±2 см^-1, приблизительно 1268±2 см^-1, приблизительно 1374±2 см^-1, приблизительно 1433±2 см^-1, приблизительно 1460±2 см^-1, приблизительно 2911±2 см^-1, приблизительно 2950±2 см^-1, приблизительно 2965±2 см^-1 и приблизительно 2984±2 см^-1.

Кристаллическая форма Б в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 301±2 см^-1, приблизительно 318±2 см^-1, приблизительно 395±2 см^-1, приблизительно 437±2 см^-1, приблизительно 518±2 см^-1, приблизительно 545±2 см^-1, приблизительно 560±2 см^-1, приблизительно 607±2 см^-1, приблизительно 621±2 см^-1, приблизительно 633±2 см^-1, приблизительно 716±2 см^-1, приблизительно 764±2 см^-1, приблизительно 785±2 см^-1, приблизительно 865±2 см^-1, приблизительно 947±2 см^-1, приблизительно 983±2 см^-1, приблизительно 1039±2 см^-1, приблизительно 1053±2

- 9 026750 см^-1, приблизительно 1074±2 см^-1, приблизительно 1110±2 см^-1, приблизительно 1119±2 см^-1, приблизительно 1141±2 см^-1, приблизительно 1163±2 см^-1, приблизительно 1174±2 см^-1, приблизительно 1191±2 см^-1, приблизительно 1233±2 см^-1, приблизительно 1341±2 см^-1, приблизительно 1356±2 см^-1, приблизительно 1630±2 см^-1, приблизительно 2794±2 см^-1, приблизительно 2846±2 см^-1 и приблизительно 2879±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Б, описанной выше, который включает стадию (а-1) суспендирования (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина в растворителе.

В способе получения кристаллической формы Б в соответствии с изобретением растворитель предпочтительно включает воду.

В предпочтительном варианте осуществления растворитель представляет собой воду.

В другом предпочтительном варианте осуществления растворитель включает воду и дополнительно по меньшей мере один органический растворитель, предпочтительно выбранный из группы, включающей С4-С6 спирты, такие как н-бутанол; сложные эфиры, такие как этил ацетат, н-пропил ацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простые эфиры, такие как трет-бутил метиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; смеси ТГФ/вода являются особенно предпочтительными.

Предпочтительно стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 15-35°С.

Предпочтительно суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, также более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и в особенности по меньшей мере 2 дней.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) высушивания твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота.

Предпочтительно стадию (в-1) осуществляют при температуре окружающей среды.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Б, описанной выше, который включает стадию (а-2) растворения (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в органическом растворителе.

В других предпочтительных вариантах осуществления органический растворитель выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диметилсульфоксид.

Предпочтительно стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 20-40°С.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2') осаждения (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь] индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2) путем добавления воды.

Количество воды предпочтительно может быть выбрано таким образом, чтобы при ее добавлении начиналось осаждение растворенного компонента.

Предпочтительно осаждение начинается не более чем через 5 мин после добавления воды, в особенности сразу при добавлении воды.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением после стадии осаждения (б-2') все другие стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно в диапазоне от 35 до 5°С, более предпочтительно в диапазоне от 25 до 15°С.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') высушивания твердого вещества, полученного на стадии (в-2').

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (г-2') осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Б, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Кристалл кристаллической формы Б является термодинамически стабильным при >40% относи- 10 026750 тельной влажности при комнатной температуре. Его можно получать путем суспендирования других форм (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина в воде.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме В.

Предпочтительно кристаллическая форма В в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 9,1±0,2 (2θ), приблизительно 9,5±0,2 (2θ), приблизительно 16,8±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,6±0,2 (2θ), приблизительно 19,0±0,2 (2θ), приблизительно 19,3±0,2 (2θ), приблизительно 19,5±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ) и приблизительно 27,5±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 18,2±0,2 (2θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма В включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 9,1±0,2 (2θ), приблизительно 9,5±0,2 (2θ), приблизительно 16,8±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ) и необязательно 19,3±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма В в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 14,3±0,2 (2θ), приблизительно 17,5±0,2 (2θ), приблизительно 20,7±0,2 (2θ), приблизительно 21,7±0,2 (2θ), приблизительно 23,6±0,2 (2θ), приблизительно 24,2±0,2 (2θ), приблизительно 24,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,8±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ).

Кроме того, кристаллическая форма В в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 9,1±0,2 (2θ), приблизительно 9,5±0,2 (2θ), приблизительно 16,8±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,6±0,2 (2θ), приблизительно 19,0±0,2 (2θ), приблизительно 19,3±0,2 (2θ), приблизительно 19,5±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ) и приблизительно 27,5±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 14,3±0,2 (2θ), приблизительно 17,5±0,2 (2θ), приблизительно 20,7±0,2 (2θ), приблизительно 21,7±0,2 (2θ), приблизительно 23,6±0,2 (2θ), приблизительно 24,2±0,2 (2θ), приблизительно 24,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,8±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 14,8±0,2 (2θ), приблизительно 22,5±0,2 (2θ), приблизительно 26,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,5±0,2 (2θ), приблизительно 28,1±0,2 (2θ), приблизительно 28,7±0,2 (2θ), приблизительно 29,4±0,2 (2θ), приблизительно 32,3±0,2 (2θ) и приблизительно 33,6±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма В в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 9,1±0,2 (2θ), приблизительно 9,5±0,2 (2θ), приблизительно 16,8±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,6±0,2 (2θ), приблизительно 19,0±0,2 (2θ), приблизительно 19,3±0,2 (2θ), приблизительно 19,5±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ), и приблизительно 27,5±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 14,3±0,2 (2θ), приблизительно 17,5±0,2 (2θ), приблизительно 20,7±0,2 (2θ), приблизительно 21,7±0,2 (2θ), приблизительно 23,6±0,2 (2θ), приблизительно 24,2±0,2 (2θ), приблизительно 24,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,8±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 14,8±0,2 (2θ), приблизительно 22,5±0,2 (2θ), приблизительно 26,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,5±0,2 (2θ), приблизительно 28,1±0,2 (2θ), приблизительно 28,7±0,2 (2θ), приблизительно 29,4±0,2 (2θ), приблизительно 32,3±0,2 (2θ) и приблизительно 33,6±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 7,8±0,2 (2θ), приблизительно 10,4±0,2 (2θ), приблизительно 11,1±0,2 (2θ), приблизительно 12,2±0,2 (2θ), приблизительно 13,5±0,2 (2θ), приблизительно 15,3±0,2 (2θ), приблизительно 16,1±0,2 (2θ) и приблизительно 34,5±0,2 (2θ).

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

В ДСК анализах кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 130-140°С, более предпочтительно приблизительно при 131-139°С, также более предпочтительно приблизительно при 132138°С, еще более предпочтительно приблизительно при 133-137°С и в особенности приблизительно при 133-136°С.

В ДСК анализах кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно проявлять эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 110-120°С, более предпочтительно приблизительно при 111-119°С, также более предпочтительно приблизительно при

- 11 026750

112-118°С, еще более предпочтительно приблизительно при 113-117°С и в особенности приблизительно при 113-116°С.

Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно проявлять эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 243-253°С, более предпочтительно приблизительно при 244-252°С, также более предпочтительно приблизительно при 245-251°С, еще более предпочтительно приблизительно при 246-250°С и в особенности приблизительно при 246249°С.

Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно проявлять эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 292-302°С, более предпочтительно приблизительно при 293-301°С, также более предпочтительно приблизительно при 294-300°С и в особенности приблизительно при 295-299°С.

Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1003±2 см^-1, и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1570±2 см^-1, и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1587±2 см^-1.

Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет рамановский пик приблизительно при 1003±2 см^-1, и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1570±2 см^-1, и/или по меньшей мере рамановский пик приблизительно при 1587±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 156±2 см^-1, приблизительно 171±2 см^-1, приблизительно 183±2 см^-1, приблизительно 922±2 см^-1, приблизительно 1299±2 см^-1, приблизительно 1478±2 см^-1, приблизительно 2932±2 см^-1, приблизительно 2951±2 см^-1 и приблизительно 3070±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 210±2 см^-1, приблизительно 253±2 см^-1, приблизительно 491±2 см^-1, приблизительно 682±2 см^-1, приблизительно 829 ±2 см^-1, приблизительно 913±2 см^-1, приблизительно 1028±2 см^-1, приблизительно 1203±2 см^-1, приблизительно 1373±2 см^-1, приблизительно 1435±2 см^-1, приблизительно 1462±2 см^-1, приблизительно 2845±2 см^-1, приблизительно 2856±2 см^-1, приблизительно 2890±2 см^-1, приблизительно 2977±2 см^-1 и приблизительно 2990±2 см^-1.

Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 371±2 см^-1, приблизительно 394±2 см^-1, приблизительно 432±2 см^-1, приблизительно 520±2 см^-1, приблизительно 542±2 см^-1, приблизительно 560±2 см^-1, приблизительно 608±2 см^-1, приблизительно 621±2 см^-1, приблизительно 633 ±2 см^-1, приблизительно 712±2 см^-1, приблизительно 786±2 см^-1, приблизительно 885±2 см^-1, приблизительно 948±2 см^-1, приблизительно 983 ±2 см^-1, приблизительно 1051±2 см^-1, приблизительно 1077±2 см^-1, приблизительно 1111±2 см^-1, приблизительно 1119±2 см^-1, приблизительно 1157±2 см^-1, приблизительно 1189±2 см^-1, 1231±2 см^-1, приблизительно 1265 ±2 см^-1, приблизительно 1339±2 см^-1, приблизительно 1630±2 см^-1 и приблизительно 2794±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы В, описанной выше, который включает стадию (а-1) суспендирования (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе, содержащем этанол.

Предпочтительно растворитель представляет собой этанол.

Предпочтительно стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 15-35°С.

Предпочтительно суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, также более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и в особенности по меньшей мере 2 дней.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) высушивания твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота. Предпочтительно стадию (в-1) осуществляют при температуре окружающей среды.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы В, описанной выше, который включает стадию (а-2) растворения (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в органическом растворителе.

- 12 026750

В других предпочтительных вариантах осуществления органический растворитель выбирают из группы, включающей ацетон, 2-бутанон, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и диметилсульфоксид.

Предпочтительно стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 20-40°С.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2') осаждения (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ъ] индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), путем добавления этанола.

Количество этанола предпочтительно может быть выбрано таким образом, чтобы при его добавлении начиналось осаждение растворенного компонента.

Предпочтительно осаждение начинается не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 75 мин, наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после добавления этанола.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением после стадии (б-2') все другие стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно в диапазоне от 35 до 5°С, более предпочтительно в диапазоне от 25 до 15°С.

Предпочтительно способ дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') высушивания твердого вещества, полученного на стадии (в-2').

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (г-2') осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме В, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Г.

Предпочтительно кристаллическая форма Г в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 8,4±0,2 (2θ), приблизительно 8,8±0,2 (2θ), приблизительно 15,0±0,2 (2θ), приблизительно 15,2±0,2 (2θ), приблизительно 17,0±0,2 (2θ), приблизительно 17,6±0,2 (2θ), приблизительно 18,9±0,2 (2θ), приблизительно 21,2±0,2 (2θ), приблизительно 22,4±0,2 (2θ), приблизительно 23,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,0±0,2 (2θ), приблизительно 29,5±0,2 (2θ) и приблизительно 30,7±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 17,6±0,2 (2θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Г включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 8,4±0,2 (2θ), приблизительно 8,8±0,2 (2θ), приблизительно 17,6±0,2 (2θ), приблизительно 22,5±0,2 (2θ) и необязательно 15,0±0,2 (2θ) и/или 15,2±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма Г в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 18,1 ±0,2 (2θ), приблизительно 20,9±0,2 (2θ), приблизительно 21,6±0,2 (2θ), приблизительно 22,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,7±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ).

Кроме того, кристаллическая форма Г в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 8,4±0,2 (2θ), приблизительно 8,8±0,2 (20), приблизительно 15,0±0,2 (2θ), приблизительно 15,2±0,2 (2θ), приблизительно 17,0±0,2 (2θ), приблизительно 17,6±0,2 (2θ), приблизительно 18,9±0,2 (2θ), приблизительно 21,2±0,2 (2θ), приблизительно 22,4±0,2 (2θ), приблизительно 23,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,0±0,2 (2θ), приблизительно 29,5±0,2 (2θ) и приблизительно 30,7±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 18,1±0,2 (2θ), приблизительно 20,9±0,2 (2θ), приблизительно 21,6±0,2 (2θ), приблизительно 22,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,7±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,8±0,2 (2θ), приблизительно 25,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,6±0,2 (2θ), приблизительно 27,5±0,2 (2θ), приблизительно 28,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,5±0,2 (2θ), приблизительно 31,3±0,2 (2θ), приблизительно 31,9±0,2 (2θ), приблизительно 32,2±0,2 (2θ), приблизительно 32,8±0,2 (2θ), приблизительно 34,0±0,2 (2θ) и приблизительно 34,9±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма Г в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 8,43±0,2 (2θ), приблизительно 8,77±0,2 (2θ), приблизительно 15,0±0,2 (2θ), приблизительно 15,2±0,2 (2θ), приблизительно 17,0±0,2 (2θ), приблизительно 17,6±0,2 (2θ), приблизи- 13 026750 тельно 18,9±0,2 (2θ), приблизительно 21,2±0,2 (2θ), приблизительно 22,4±0,2 (2θ), приблизительно 23,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,0±0,2 (2θ), приблизительно 29,5±0,2 (2θ) и приблизительно 30,7±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 18,1±0,2 (2θ), приблизительно 20,9±0,2 (2θ), приблизительно 21,6±0,2 (2θ), приблизительно 22,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,7±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,8±0,2 (2θ), приблизительно 25,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,6±0,2 (2θ), приблизительно 27,5±0,2 (2θ), приблизительно 28,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,5±0,2 (2θ), приблизительно 31,3±0,2 (2θ), приблизительно 31,9±0,2 (2θ), приблизительно 32,2±0,2 (2θ), приблизительно 32,8±0,2 (2θ), приблизительно 34,0±0,2 (2θ) и приблизительно 34,9±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 11,19±0,2 (2θ), приблизительно 12,05±0,2 (2θ), приблизительно 13,65±0,2 (2θ), приблизительно 16,13±0,2 (2θ) и приблизительно 33,55±0,2 (2θ).

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

В ДСК анализах кристаллическая форма Г в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 107-117°С, более предпочтительно приблизительно при 108-116 °С, также более предпочтительно приблизительно при 109-115°С, еще более предпочтительно приблизительно при 110-114°С и в особенности приблизительно при 110-113°С.

Предпочтительно в ДСК анализах кристаллическая форма Г в соответствии с настоящим изобретением дополнительно проявляет эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 118128°С, более предпочтительно приблизительно при 119-127°С, также более предпочтительно приблизительно при 120-126°С, еще более предпочтительно приблизительно при 121-125°С и в особенности приблизительно при 122-125°С.

Кристаллическая форма Г в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 169±2 см^-1, приблизительно 922 см^-1, приблизительно 1002±2 см^-1, приблизительно 1570±2 см^-1, приблизительно 2957±2 см^-1 и приблизительно 3067±2 см^-1.

Кристаллическая форма Г в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 169±2 см^-1, приблизительно 922 см^-1, приблизительно 1002±2 см^-1, приблизительно 1570±2 см^-1, приблизительно 2957±2 см^-1 и приблизительно 3067±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 254±2 см^-1, приблизительно 367±2 см^-1, приблизительно 491 ±2 см^-1, приблизительно 683±2 см^-1, приблизительно 1302±2 см^-1, приблизительно 1437±2 см^-1, приблизительно 1479±2 см^-1 и приблизительно 2935±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 633±2 см^-1, приблизительно 786±2 см^-1, приблизительно 821±2 см^-1, приблизительно 1028±2 см^-1, приблизительно 1117±2 см^-1, приблизительно 1158±2 см^-1, приблизительно 1202±2 см^-1, приблизительно 1264±2 см^-1 и приблизительно 1377±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Г, описанной выше, который включает стадию (а-1) суспендирования (1г,4г)-6'-фтор-Л,П-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе, содержащем изопропанол.

Предпочтительно растворитель представляет собой изопропанол.

Предпочтительно стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 15-35°С.

Предпочтительно суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, также более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и в особенности по меньшей мере 2 дней.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) высушивания твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота. Предпочтительно стадию (в-1) осуществ- 14 026750 ляют при температуре окружающей среды.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Г, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Д.

Предпочтительно кристаллическая форма Д в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 8,8±0,2 (2Θ), приблизительно 11,9±0,2 (2Θ), приблизительно 17,0±0,2 (2Θ), приблизительно 17,7±0,2 (2Θ) и приблизительно 18,7±0,2 (2Θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 18,7±0,2 (2Θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Д включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 8,8±0,2 (2Θ), приблизительно 17,0±0,2 (2Θ), приблизительно 17,7±0,2 (2Θ), приблизительно 18,7±0,2 (2Θ) и необязательно 11,9±0,2 (2Θ).

Кристаллическая форма Д в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 22,6±0,2 (2Θ), приблизительно 23,3±0,2 (2Θ), приблизительно 25,7±0,2 (2Θ), приблизительно 26,1±0,2 (2Θ), приблизительно 26,9±0,2 (2Θ), приблизительно 27,6±0,2 (2Θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2Θ).

Кроме того, кристаллическая форма Д в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 8,8±0,2 (2Θ), приблизительно 11,9±0,2 (2Θ), приблизительно 17,0±0,2 (2Θ), приблизительно 17,7±0,2 (2Θ) и приблизительно 18,7±0,2 (2Θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 22,6±0,2 (2Θ), приблизительно 23,3±0,2 (2Θ), приблизительно 25,7±0,2 (2Θ), приблизительно 26,1±0,2 (2Θ), приблизительно 26,9±0,2 (2Θ), приблизительно 27,6±0,2 (2Θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2Θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 16,3±0,2 (2Θ), приблизительно 18,2±0,2 (2Θ), приблизительно 20,4±0,2 (2Θ), приблизительно 23,9±0,2 (2Θ), приблизительно 24,1±0,2 (2Θ), приблизительно 26,6±0,2 (2Θ), приблизительно 27,8±0,2 (2Θ), приблизительно 28,2±0,2 (2Θ), приблизительно 29,4±0,2 (2Θ), приблизительно 30,8±0,2 (2Θ), приблизительно 31,2±0,2 (2Θ) и приблизительно 33,0±0,2 (2Θ).

Кристаллическая форма Д в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 8,8±0,2 (2Θ), приблизительно 11,9±0,2 (2Θ), приблизительно 17,0±0,2 (2Θ), приблизительно 17,7±0,2 (2Θ) и приблизительно 18,7±0,2 (2Θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 22,6±0,2 (2Θ), приблизительно 23,3±0,2 (2Θ), приблизительно 25,7±0,2 (2Θ), приблизительно 26,1±0,2 (2Θ), приблизительно 26,9±0,2 (2Θ), приблизительно 27,6±0,2 (2Θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2Θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 16,3±0,2 (2Θ), приблизительно 18,2±0,2 (2Θ), приблизительно 20,4±0,2 (2Θ), приблизительно 23,9±0,2 (2Θ), приблизительно 24,1±0,2 (2Θ), приблизительно 26,6±0,2 (2Θ), приблизительно 27,8±0,2 (2Θ), приблизительно 28,2±0,2 (2Θ), приблизительно 29,4±0,2 (2Θ), приблизительно 30,8±0,2 (2Θ), приблизительно 31,2±0,2 (2Θ) и приблизительно 33,0±0,2 (2Θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 10,7±0,2 (2Θ), приблизительно 11,3±0,2 (2Θ), приблизительно 12,2±0,2 (2Θ), приблизительно 13,8±0,2 (2Θ), приблизительно 15,2±0,2 (2Θ), приблизительно 15,8±0,2 (2Θ), приблизительно 19,4±0,2 (2Θ), приблизительно 19,7±0,2 (2Θ), приблизительно 21,1±0,2 (2Θ), приблизительно 21,9±0,2 (2Θ), приблизительно 24,7±0,2 (2Θ), приблизительно 25,0±0,2 (2Θ), приблизительно 28,7±0,2 (2Θ), приблизительно 31,5±0,2 (2Θ) и приблизительно 34,4±0,2 (2Θ).

Все 2Θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

Кристаллическая форма Д в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 1003 ±2 см^-1, приблизительно 1297±2 см^-1, приблизительно 1570±2 см^-1 и приблизительно 1585±2 см^-1.

Кристаллическая форма Д в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 1003 ±2 см^-1, приблизительно 1297±2 см^-1, приблизительно 1570±2 см^-1 и приблизительно 1585±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 159±2 см^-1, приблизительно 188±2 см^-1, приблизительно 680±2 см^-1, приблизительно 923±2 см^-1, приблизительно 1434±2 см^-1, приблизительно 1461±2 см^-1, приблизительно 2943±2 см \ приблизительно 2961±2 см^-1, приблизительно 3070±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пи- 15 026750 ков, выбранных из группы, включающей приблизительно 174±2 см^-1, приблизительно 257±2 см^-1, приблизительно 370±2 см^-1, приблизительно 489±2 см^-1, приблизительно 632±2 см^-1, приблизительно 823±2 см^-1, приблизительно 913±2 см^-1, приблизительно 982±2 см^-1, приблизительно 1027±2 см^-1, приблизительно 1037±2 см^-1, приблизительно 1169±2 см^-1, приблизительно 1192±2 см^-1, приблизительно 1202±2 см^-1, приблизительно 1262±2 см^-1, приблизительно 1476±2 см^-1, приблизительно 2836±2 см^-1, приблизительно 2860±2 см^-1, приблизительно 2894±2 см^-1, приблизительно 2994±2 см^-1 и приблизительно 3057±2 см^-1.

Кристаллическая форма Д в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 271±2 см^-1, приблизительно 315±2 см^-1, приблизительно 394±2 см^-1, приблизительно 423±2 см^-1, приблизительно 434±2 см^-1, приблизительно 518±2 см^-1, приблизительно 541±2 см^-1, приблизительно 557±2 см^-1, приблизительно 604±2 см^-1, приблизительно 621±2 см^-1, приблизительно 710±2 см^-1, приблизительно 760±2 см^-1, приблизительно 784±2 см^-1, приблизительно 870±2 см^-1, приблизительно 945±2 см^-1, приблизительно 1049±2 см^-1, приблизительно 1075±2 см^-1, приблизительно 1117±2 см^-1, приблизительно 1135±2 см^-1, приблизительно 1230±2 см^-1, приблизительно 1337±2 см^-1, приблизительно 1354±2 см^-1, приблизительно 1376±2 см^-1, приблизительно 1629±2 см^-1 и приблизительно 2791±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Д, описанной выше, который включает стадию (а-1) суспендирования (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе, содержащем метанол.

Предпочтительно растворитель представляет собой метанол.

Предпочтительно стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 15-35°С.

Предпочтительно суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 5 мин, предпочтительно по меньшей мере 10 мин, более предпочтительно по меньшей мере 15 мин, также более предпочтительно по меньшей мере 30 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере 2 ч.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) высушивания твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота. Предпочтительно стадию (в-1) осуществляют при температуре окружающей среды.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Д, описанной выше, который включает стадию (а-3) промывания (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина с метанолом.

Для целей описания промывание (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина с метанолом рассматривается как синоним с приведение (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соприкосновение с избытком метанола.

Предпочтительно (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин промывают (приводят в соприкосновение) по меньшей мере с 0,5 мкл, более предпочтительно 1,0 мкл, также более предпочтительно по меньшей мере 2 мкл, еще более предпочтительно по меньшей мере 3 мкл, наиболее предпочтительно по меньшей мере 4 мкл и в особенности по меньшей мере 5 мкл метанола на мг (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина.

Предпочтительно (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин, используемый на стадии (а-2), представлен в форме гидрата или сольвата.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Д, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Е.

Предпочтительно кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 9,0±0,2 (2θ), приблизительно 15,4±0,2 (2θ), приблизительно 16,1±0,2 (2θ), приблизительно 17,9±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,7±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 20,1±0,2 (2θ), приблизительно 20,6±0,2 (2θ), приблизительно 21,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,6±0,2 (2θ), приблизительно 27,1±0,2 (2θ), приблизительно 27,4±0,2 (2θ) и приблизи- 16 026750 тельно 29,3±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 20,1±0,2 (2θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Е включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 9,0±0,2 (2θ), приблизительно 17,9±0,2 (2θ), приблизительно 18,7±0,2 (2θ), приблизительно 20,1±0,2 (2θ) и необязательно 16,1±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 21,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,0±0,2 (2θ), приблизительно 27,9±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ).

Кроме того, кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 9,0±0,2 (2θ), приблизительно 15,4±0,2 (2θ), приблизительно 16,1±0,2 (2θ), приблизительно 17,9±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,7±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 20,1±0,2 (2θ), приблизительно 20,6±0,2 (2θ), приблизительно 21,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,6±0,2 (2θ), приблизительно 27,1±0,2 (2θ), приблизительно 27,4±0,2 (2θ) и приблизительно 29,3±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 21,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,0±0,2 (2θ), приблизительно 27,9±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 14,5±0,2 (2θ), приблизительно 22,9±0,2 (2θ), приблизительно 23,5±0,2 (2θ), приблизительно 30,0±0,2 (2θ), приблизительно 30,8±0,2 (2θ), приблизительно 31,4±0,2 (2θ), приблизительно 31,6±0,2 (2θ) и приблизительно 32,2±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 9,0±0,2 (2θ), приблизительно 15,4±0,2 (2θ), приблизительно 16,1±0,2 (2θ), приблизительно 17,9±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,7±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 20,1±0,2 (2θ), приблизительно 20,6±0,2 (2θ), приблизительно 21,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,6±0,2 (2θ), приблизительно 27,1±0,2 (2θ), приблизительно 27,4±0,2 (2θ) и приблизительно 29,3±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 21,9±0,2 (2θ), приблизительно 25,0±0,2 (2θ), приблизительно 27,9±0,2 (2θ) и приблизительно 30,3±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 14,5±0,2 (2θ), приблизительно 22,9±0,2 (2θ), приблизительно 23,5±0,2 (2θ), приблизительно 30,0±0,2 (2θ), приблизительно 30,8±0,2 (2θ), приблизительно 31,4±0,2 (2θ), приблизительно 31,6±0,2 (2θ) и приблизительно 32,2±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 8,0±0,2 (2θ), приблизительно 10,6±0,2 (2θ), приблизительно 24,0±0,2 (2θ), приблизительно 32,2±0,2 (2θ), приблизительно 32,8±0,2 (2θ), приблизительно 33,3±0,2 (2θ), приблизительно 34,4±0,2 (2θ) и приблизительно 34,4±0,2 (2θ).

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

Кристаллическая форма Е в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 171±2 см^-1, приблизительно 921 ±2 см^-1, приблизительно 1002±2 см^-1, приблизительно 1299±2 см^-1, приблизительно 1570±2 см^-1, приблизительно 1581±2 см^-1, приблизительно 2952±2 см^-1 и приблизительно 3070±2 см^-1.

Кристаллическая форма Е в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 171±2 см^-1, приблизительно 921 ±2 см^-1, приблизительно 1002±2 см^-1, приблизительно 1299±2 см^-1, приблизительно 1570±2 см^-1, приблизительно 1581±2 см^-1, 2952±2 см^-1 и приблизительно 3070±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 157±2 см^-1, приблизительно 183±2 см^-1, приблизительно 682±2 см^-1, приблизительно 1463±2 см^-1, приблизительно 1477±2 см^-1, 2889±2 см^-1, приблизительно 2932±2 см^-1 приблизительно 2977±2 см^-1 и приблизительно 3058±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 212±2 см^-1, приблизительно 253±2 см^-1, приблизительно 370±2 см^-1, приблизительно 491±2 см^-1, приблизительно 620±2 см^-1, приблизительно 632±2 см^-1, приблизительно 828±2 см^-1, приблизительно 912±2 см^-1, приблизительно 982±2 см^-1, приблизительно 1027±2 см^-1, приблизительно 1036±2 см^-1, приблизительно 1050±2 см^-1, приблизительно 1056±2 см^-1, приблизительно 1110±2 см^-1, приблизительно 1159±2 см^-1, приблизительно 1189±2 см^-1, приблизительно 1202±2 см^-1, приблизительно 1373±2 см^-1, приблизительно 1438±2 см^-1, приблизительно 1453±2 см^-1, приблизительно 2843±2 см^-1, приблизительно 2860±2 см^-1 и приблизительно 2992±2 см^-1.

- 17 026750

Кристаллическая форма Е в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 291±2 см^-1, приблизительно 394±2 см^-1, приблизительно 424±2 см^-1, приблизительно 471±2 см^-1, приблизительно 519±2 см^-1, приблизительно 542±2 см^-1, приблизительно 560±2 см^-1, приблизительно 602±2 см^-1, приблизительно 607±2 см^-1, приблизительно 712±2 см^-1, приблизительно 762±2 см^-1, приблизительно 786±2 см^-1, приблизительно 848±2 см^-1, приблизительно 870±2 см^-1, приблизительно 894±2 см^-1, приблизительно 946±2 см^-1, приблизительно 970±2 см^-1, приблизительно 1076±2 см^-1, приблизительно 1119±2 см^-1, приблизительно 1146±2 см^-1, приблизительно 1172±2 см^-1, приблизительно 1229±2 см^-1, приблизительно 1263±2 см^-1, приблизительно 1338±2 см^-1, приблизительно 1353±2 см^-1, приблизительно 1498±2 см^-1, приблизительно 1630±2 см^-1, приблизительно 2566±2 см^-1, приблизительно 2748±2 см^-1 и приблизительно 2795±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Е, описанной выше, который включает стадию (а-1) суспендирования (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе, содержащем нпропанол.

Предпочтительно растворитель представляет собой н-пропанол.

Предпочтительно стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 15-35°С.

Предпочтительно суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, также более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и в особенности по меньшей мере 2 дней.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) высушивания твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением, стадию (в-1) осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота. Предпочтительно стадию (в-1) осуществляют при температуре окружающей среды.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Е, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Ж.

Предпочтительно кристаллическая форма Ж в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 16,3±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 19,1±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 20,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ) и приблизительно 29,1±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 19,1±0,2 (2θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Ж включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 19,1±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ), приблизительно 29,1±0,2 (2θ) и необязательно 20,3±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма Ж в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 15,4±0,2 (2θ), приблизительно 15,9±0,2 (2θ), приблизительно 17,2±0,2 (2θ), приблизительно 17,4±0,2 (2θ), приблизительно 17,8±0,2 (2θ), приблизительно 20,7±0,2 (2θ), приблизительно 21,0±0,2 (2θ), приблизительно 22,6±0,2 (2θ), приблизительно 24,2±0,2 (2θ), приблизительно 24,7±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ), приблизительно 25,9±0,2 (2θ), приблизительно 26,6±0,2 (2θ), приблизительно 28,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,3±0,2 (2θ), приблизительно 28,8±0,2 (2θ), приблизительно 29,4±0,2 (2θ) и приблизительно 33,0±0,2 (2θ).

Кроме того, кристаллическая форма Ж в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 16,3±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 19,1 ±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 20,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ) и приблизительно 29,1±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 15,4±0,2 (2θ), приблизительно 15,9±0,2 (2θ), приблизительно 17,2±0,2 (2θ), приблизительно 17,4±0,2 (2θ), приблизительно 17,8±0,2 (2θ), приблизительно 20,7±0,2 (2θ), приблизительно 21,0±0,2 (2θ), приблизительно 22,6±0,2 (2θ), приблизительно 24,2±0,2 (2θ), приблизительно 24,7±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ), приблизительно 25,9±0,2 (2θ), приблизи- 18 026750 тельно 26,6±0,2 (2θ), приблизительно 28,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,3±0,2 (2θ), приблизительно 28,8±0,2 (2θ), приблизительно 29,4±0,2 (2θ) и приблизительно 33,0±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 11,5±0,2 (2θ), приблизительно 15,1±0,2 (2θ), приблизительно 30,2±0,2 (2θ), приблизительно 31,6±0,2 (2θ), приблизительно 32,3±0,2 (2θ), приблизительно 33,9±0,2 (2θ) и приблизительно 34,7±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма Ж в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 16,3±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 19,1±0,2 (2θ), приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 20,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ) и приблизительно 29,1±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 15,4±0,2 (2θ), приблизительно 15,9±0,2 (2θ), приблизительно 17,2±0,2 (2θ), приблизительно 17,4±0,2 (2θ), приблизительно 17,8±0,2 (2θ), приблизительно 20,7±0,2 (2θ), приблизительно 21,0±0,2 (2θ), приблизительно 22,6±0,2 (2θ), приблизительно 24,2±0,2 (2θ), приблизительно 24,7±0,2 (2θ), приблизительно 25,4±0,2 (2θ), приблизительно 25,9±0,2 (2θ), приблизительно 26,6±0,2 (2θ), приблизительно 28,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,3±0,2 (2θ), приблизительно 28,8±0,2 (2θ), приблизительно 29,4±0,2 (2θ) и приблизительно 33,0±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 11,5±0,2 (2θ), приблизительно 15,1±0,2 (2θ), приблизительно 30,2±0,2 (2θ), приблизительно 31,6±0,2 (2θ), приблизительно 32,3±0,2 (2θ), приблизительно 33,9±0,2 (2θ) и приблизительно 34,7±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 8,1±0,2 (2θ), приблизительно 8,9±0,2 (2θ), приблизительно 11,1±0,2 (2θ), приблизительно 13,5±0,2 (2θ) и приблизительно 33,5±0,2 (2θ).

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

Кристаллическая форма Ж в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 675±2 см^-1, приблизительно 1569±2 см^-1 и приблизительно 2917±2 см^-1.

Кристаллическая форма Ж в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 675±2 см^-1, приблизительно 1569±2 см^-1 и приблизительно 2917±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 169±2 см^-1, приблизительно 921±2 см^-1, приблизительно 1002±2 см^-1, приблизительно 3069±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 180±2 см^-1, приблизительно 202±2 см^-1, приблизительно 254±2 см^-1, приблизительно 306±2 см^-1, приблизительно 706±2 см^-1, приблизительно 1029±2 см^-1, приблизительно 1047±2 см^-1, приблизительно 1292±2 см^-1, приблизительно 1309±2 см^-1, приблизительно 1418±2 см^-1, приблизительно 1437±2 см^-1, приблизительно 1475±2 см^-1, приблизительно 1597±2 см^-1, приблизительно 2945±2 см^-1, приблизительно 2960±2 см^-1, приблизительно 2999±2 см^-1, приблизительно 3058±2 см^-1.

Кристаллическая форма Ж в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 334±2 см^-1, приблизительно 365±2 см^-1, приблизительно 387±2 см^-1, приблизительно 424±2 см^-1, приблизительно 438±2 см^-1, приблизительно 491±2 см^-1, приблизительно 522±2 см^-1, приблизительно 546±2 см^-1, приблизительно 608±2 см^-1, приблизительно 621±2 см^-1, приблизительно 638±2 см^-1, приблизительно 769±2 см^-1, приблизительно 786±2 см^-1, приблизительно 830±2 см^-1, приблизительно 868±2 см^-1, приблизительно 948±2 см^-1, приблизительно 982±2 см^-1, приблизительно 1038±2 см^-1, приблизительно 1073±2 см^-1, приблизительно 1108±2 см^-1, приблизительно 1122±2 см^-1, приблизительно 1136±2 см^-1, приблизительно 1161±2 см^-1, приблизительно 1171±2 см^-1, приблизительно 1190±2 см^-1, приблизительно 1201±2 см^-1, приблизительно 1234±2 см^-1, приблизительно 1260±2 см^-1, приблизительно 1338±2 см^-1, приблизительно 1373±2 см^-1, приблизительно 1629±2 см^-1, приблизительно 2777±2 см^-1, приблизительно 2815±2 см^-1, приблизительно 2841±2 см^-1, приблизительно 2862±2 см^-1, приблизительно 3156±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Ж, описанной выше, который включает стадию (а-1) суспендирования (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе, содержащем диметилсульфоксид.

Предпочтительно растворитель представляет собой диметилсульфоксид.

Предпочтительно стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в

- 19 026750 диапазоне 15-35°С.

Предпочтительно суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, также более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и в особенности по меньшей мере 2 дней.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) высушивания твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (в-1) осуществляют на воздухе или потоке инертного газа, таком как поток аргона или азота. Предпочтительно стадию (в-1) осуществляют при температуре окружающей среды.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Ж, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме З.

Предпочтительно кристаллическая форма З в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 11,4±0,2 (2θ), приблизительно 18,3±0,2 (2θ) и приблизительно 19,2±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 19,2±0,2 (2θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма З включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 11,4±0,2 (2θ), приблизительно 18,3±0,2 (2θ), приблизительно 19,2±0,2 (2θ), приблизительно 23,0±0,2 (2θ) и необязательно 18,0±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма З в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 17,1±0,2 (2θ), приблизительно 18,0±0,2 (2θ), приблизительно 20,6±0,2 (2θ), приблизительно 21,4±0,2 (2θ), приблизительно 23,0±0,2 (2θ), приблизительно 25,5±0,2 (2θ), приблизительно 26,3±0,2 (2θ) и приблизительно 27,9±0,2 (2θ).

Кроме того, кристаллическая форма З в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 11,4±0,2 (2θ), приблизительно 18,3±0,2 (2θ) и приблизительно 19,2±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 17,1±0,2 (2θ), приблизительно 18,0±0,2 (2θ), приблизительно 20,6±0,2 (2θ), приблизительно 21,4±0,2 (2θ), приблизительно 23,0±0,2 (2θ), приблизительно 25,5±0,2 (2θ), приблизительно 26,3±0,2 (2θ) и приблизительно 27,9±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 7,4±0,2 (2θ), приблизительно 10,8±0,2 (2θ), приблизительно 15,7±0,2 (2θ), приблизительно 16,2±0,2 (2θ), приблизительно 19,8±0,2 (2θ), приблизительно 20,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ), приблизительно 23,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,5±0,2 (2θ), приблизительно 25,8±0,2 (2θ), приблизительно 27,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,3±0,2 (2θ), приблизительно 28,8±0,2 (2θ), приблизительно 29,4±0,2 (2θ), приблизительно 30,0±0,2 (2θ), приблизительно 31,0±0,2 (2θ) и приблизительно 33,3±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма З в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 11,4±0,2 (2θ), приблизительно 18,3±0,2 (2θ) и приблизительно 19,2±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 17,1±0,2 (2θ), приблизительно 18,0±0,2 (2θ), приблизительно 20,6±0,2 (2θ), приблизительно 21,4±0,2 (2θ), приблизительно 23,0±0,2 (2θ), приблизительно 25,5±0,2 (2θ), приблизительно 26,3±0,2 (2θ) и приблизительно 27,9±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 7,4±0,2 (2θ), приблизительно 10,8±0,2 (2θ), приблизительно 15,7±0,2 (2θ), приблизительно 16,2±0,2 (2θ), приблизительно 19,8±0,2 (2θ), приблизительно 20,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,2±0,2 (2θ), приблизительно 23,8±0,2 (2θ), приблизительно 24,5±0,2 (2θ), приблизительно 25,8±0,2 (2θ), приблизительно 27,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,3±0,2 (2θ), приблизительно 28,8±0,2 (2θ), приблизительно 29,4±0,2 (2θ), приблизительно 30,0±0,2 (2θ), приблизительно 31,0±0,2 (2θ) и приблизительно 33,3±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 8,5±0,2 (2θ), приблизительно 9,0±0,2 (2θ), приблизительно 9,8±0,2 (2θ), приблизительно 12,2±0,2 (2θ), приблизительно 12,8±0,2 (2θ), приблизительно 13,1±0,2 (2θ), приблизительно 14,8±0,2 (2θ), приблизительно 16,6±0,2 (2θ), приблизительно 27,6±0,2 (2θ) и приблизительно 32,7±0,2 (2θ).

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с ис- 20 026750 пользованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

Кристаллическая форма З в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 171±2 см^-1, приблизительно 203±2 см^-1, приблизительно 258±2 см^-1, приблизительно 918±2 см^-1, приблизительно 1002±2 см^-1, приблизительно 1305±2 см^-1 и приблизительно 1568±2 см^-1.

Кристаллическая форма З в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 171±2 см^-1, приблизительно 203±2 см^-1, приблизительно 258±2 см^-1, приблизительно 918±2 см^-1, приблизительно 1002±2 см^-1, приблизительно 1305±2 см^-1 и приблизительно 1568±2 см^-1; она дополнительно имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 369±2 см^-1, приблизительно 391±2 см^-1, приблизительно 490±2 см^-1, приблизительно 599±2 см^-1, приблизительно 685±2 см^-1, приблизительно 828±2 см^-1, приблизительно 1030±2 см^-1, приблизительно 1375±2 см^-1, приблизительно 1464±2 см^-1, приблизительно 2989±2 см^-1.

Кристаллическая форма З в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 517±2 см^-1, приблизительно 557±2 см^-1, приблизительно 620±2 см^-1, приблизительно 713±2 см^-1, приблизительно 734±2 см^-1, приблизительно 787±2 см^-1, приблизительно 889±2 см^-1, приблизительно 982±2 см^-1, приблизительно 1048±2 см^-1, приблизительно 1073±2 см^-1, приблизительно 1117±2 см^-1, приблизительно 1199±2 см^-1, приблизительно 1219±2 см^-1, приблизительно 1263±2 см^-1, приблизительно 1629±2 см^-1, приблизительно 2788±2 см^-1, приблизительно 2921±2 см^-1, приблизительно 2945±2 см^-1 и приблизительно 3069±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы З, описанной выше, который включает стадию (а-1) растворения (1г.4г)-6'-фтор-НК-диметил-4-фенил-4'.9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в органическом растворителе.

В предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой 1,4диоксан. В другом предпочтительном варианте осуществления органический растворитель содержит по меньшей мере 5 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 20 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 40 мас.% и в особенности по меньшей мере 50 мас.% 1,4-диоксан.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 20-40°С.

В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) упаривания растворителя раствора, полученного на стадии (а-1).

Подходящие способы упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением растворитель упаривают на воздухе, в потоке воздуха или потоке инертного газа, в особенности потоке аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например, с помощью роторного испарителя также возможно.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением растворитель упаривают при комнатной температуре. Тем не менее, также возможно упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме 3, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме И.

Предпочтительно кристаллическая форма И в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 10,9±0,2 (2θ), приблизительно 14,6±0,2 (2θ), приблизительно 15,5±0,2 (2θ), приблизительно 17,1±0,2 (2θ), приблизительно 18,5±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 21,1±0,2 (2θ), приблизительно 21,9±0,2 (2θ), приблизительно 23,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,9±0,2 (2θ) и приблизительно 28,0±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 17,1±0,2.

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма И включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 10,9±0,2 (2θ), приблизительно 15,5±0,2 (2θ), приблизительно 17,1±0,2 (2θ), приблизительно 18,5±0,2 (2θ) и необязательно 18,8±0,2 (2θ) и/или 23,6±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма И в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 16,5±0,2 (2θ), приблизительно 18,1±0,2 (2θ), приблизительно 24,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,8±0,2 (2θ), приблизительно 30,6±0,2 (2θ) и приблизительно 31,9±0,2 (2θ).

- 21 026750

Кроме того, кристаллическая форма И в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 10,9±0,2 (2θ), приблизительно 14,6±0,2 (2θ), приблизительно 15,5±0,2 (2θ), приблизительно 17,1±0,2 (2θ), приблизительно 18,5±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 21,1±0,2 (2θ), приблизительно 21,9±0,2 (2θ), приблизительно 23,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,9±0,2 (2θ) и приблизительно 28,0±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 16,5±0,2 (2θ), приблизительно 18,1±0,2 (2θ), приблизительно 24,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,8±0,2 (2θ), приблизительно 30,6±0,2 (2θ) и приблизительно 31,9±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,9±0,2 (2θ), приблизительно 20,2±0,2 (2θ), приблизительно 22,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,8±0,2 (2θ), приблизительно 23,0±0,2 (2θ), приблизительно 25,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,6±0,2 (2θ), приблизительно 30,0±0,2 (2θ) и приблизительно 34,8±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма И в соответствии с изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 10,9±0,2 (2θ), приблизительно 14,6±0,2 (2θ), приблизительно 15,5±0,2 (2θ), приблизительно 17,1±0,2 (2θ), приблизительно 18,5±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 21,1±0,2 (2θ), приблизительно 21,9±0,2 (2θ), приблизительно 23,6±0,2 (2θ), приблизительно 25,9±0,2 (2θ) и приблизительно 28,0±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 16,5±0,2 (2θ), приблизительно 18,1±0,2 (2θ), приблизительно 24,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,8±0,2 (2θ), приблизительно 30,6±0,2 (2θ) и приблизительно 31,9±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 19,4±0,2 (2θ), приблизительно 19,9±0,2 (2θ), приблизительно 20,2±0,2 (2θ), приблизительно 22,3±0,2 (2θ), приблизительно 22,8±0,2 (2θ), приблизительно 23,0±0,2 (2θ), приблизительно 25,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,6±0,2 (2θ), приблизительно 30,0±0,2 (2θ) и приблизительно 34,8 ±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 9,5±0,2 (2θ), приблизительно 10,1±0,2 (2θ), приблизительно 13,9±0,2 (2θ), приблизительно 27,6±0,2 (2θ), приблизительно 29,1±0,2 (2θ), приблизительно 33,1±0,2 (2θ) и приблизительно 34,2±0,2 (2θ).

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

Кристаллическая форма И в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 924±2 см^-1, приблизительно 1001±2 см^-1, приблизительно 1305±2 см^-1, приблизительно 1572±2 см^-1, приблизительно 2925±2 см^-1, приблизительно 3066±2 см^-1.

Кристаллическая форма И в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что наряду с один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 924±2 см^-1, приблизительно 1001±2 см^-1, приблизительно 1305±2 см^-1, приблизительно 1572±2 см^-1, приблизительно 2925±2 см^-1, приблизительно 3066±2 см^-1; она дополнительно имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 155±2 см^-1, приблизительно 172±2 см^-1, приблизительно 256±2 см^-1, приблизительно 680±2 см^-1, приблизительно 1031±2 см^-1, приблизительно 1434±2 см^-1, приблизительно 1459±2 см^-1, приблизительно 1474±2 см^-1, приблизительно 1589±2 см^-1, приблизительно 1596±2 см^-1, приблизительно 2911±2 см^-1, приблизительно 2964±2 см^-1 и приблизительно 2984±2 см^-1.

Кристаллическая форма И в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 202±2 см^-1, приблизительно 280±2 см^-1, приблизительно 315±2 см^-1, приблизительно 367±2 см^-1, приблизительно 392±2 см^-1, приблизительно 421±2 см^-1, приблизительно 438±2 см^-1, приблизительно 466±2 см^-1, приблизительно 489±2 см^-1, приблизительно 519±2 см^-1, приблизительно 544±2 см^-1, приблизительно 558±2 см^-1, приблизительно 605±2 см^-1, приблизительно 621±2 см^-1, приблизительно 636±2 см^-1, приблизительно 697±2 см^-1, приблизительно 715±2 см^-1, приблизительно 767±2 см^-1, приблизительно 784±2 см^-1, приблизительно 810±2 см^-1, приблизительно 825±2 см^-1, приблизительно 895±2 см^-1, приблизительно 912±2 см^-1, приблизительно 948±2 см^-1, приблизительно 983±2 см^-1, приблизительно 1047±2 см^-1, приблизительно 1066±2 см^-1, приблизительно 1091±2 см^-1, 1113±2 см^-1, приблизительно 1123±2 см^-1, приблизительно 1141±2 см^-1, приблизительно 1159±2 см^-1, приблизительно 1188±2 см^-1, приблизительно 1199±2 см^-1, 1232±2 см^-1, приблизительно 1265±2 см^-1, приблизительно 1291±2 см^-1,приблизительно 1339±2 см^-1, приблизительно 1354±2 см^-1, приблизительно 1375±2 см^-1, 1404±2 см^-1, приблизительно 1417±2 см^-1, приблизительно 1630±2 см^-1, приблизительно 2699±2 см^-1, приблизительно

- 22 026750

2775±2 см^-1, приблизительно 2787±2 см^-1, 2820±2 см^-1, приблизительно 2845±2 см^-1, приблизительно2875±2 см^-1, приблизительно 2953±2 см^-1, приблизительно 2998±2 см^-1, приблизительно 3011±2 см^-1, 3051±2 см^-1 и приблизительно 3085±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы И, описанной выше, который включает стадию (а-1) растворения (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в органическом растворителе.

Предпочтительно растворитель выбирают из группы, включающей С4-С6 спирты, такие как нбутанол, сложные эфиры, такие как этил ацетат, н-пропил ацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат, изобутил ацетат, кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он, гексан-3-он, простые эфиры, такие как трет-бутил метиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил, насыщенные углеводороды, такие как нпентан, н-гексан и н-гептан, ароматические углеводороды, такие как толуол, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ, и их смеси.

Смеси насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан, дополнительно содержащие по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей кетоны, простые эфиры и хлорированные углеводороды, являются особенно предпочтительными.

В других предпочтительных вариантах осуществления органический растворитель представляет собой смесь дихлорметана и н-гептана. Предпочтительно соотношение между дихлорметаном и н-гептаном находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, более предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 1:7, также более предпочтительно в диапазоне от 5:1 до 1:6, еще более предпочтительно в диапазоне от 3:1 до 1:5, наиболее предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 1:3 и в особенности в диапазоне от 1:1,5 до 1:2,5 (об./об.).

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или в точке кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С и в особенности при температуре в диапазоне 20-40°С.

В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) упаривания растворителя раствора, полученного на стадии (а-1).

Подходящие способы упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением растворитель упаривают на воздухе, в потоке воздуха или потоке инертного газа, в особенности потоке аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например, с помощью роторного испарителя, также возможно.

Предпочтительно в способе в соответствии с изобретением растворитель упаривают при комнатной температуре. Тем не менее, также возможно упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме И, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме М.

Предпочтительно кристаллическая форма М в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгенодифракционных пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 8,6±0,2 (2θ), приблизительно 10,3±0,2 (2θ), приблизительно 16,7±0,2 (2θ), приблизительно 17,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 21,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,0±0,2 (2θ), и приблизительно 27,4±0,2 (2θ). В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма включает рентгенодифракционный пик приблизительно при 18,8±0,2 (2θ).

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма М включает рентгенодифракционные пики приблизительно при 16,7±0,2 (2θ), приблизительно 17,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ) и необязательно 10,3±0,2 (2θ).

Кристаллическая форма М в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 14,0±0,2 (2θ), приблизительно 20,7±0,2 (2θ), приблизительно 23,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,9±0,2 (2θ) и приблизительно 30,2±0,2 (2θ).

Кроме того, кристаллическая форма М в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что наряду с одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 8,6±0,2 (2θ), приблизительно 10,3±0,2 (2θ), приблизительно 16,7±0,2 (2θ), приблизительно 17,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,2±0,2 (2θ), приблизительно 18,8±0,2 (2θ), приблизительно 21,2±0,2 (2θ), приблизительно 26,0±0,2 (2θ) и приблизительно 27,4±0,2 (2θ), и необязательно одним или несколькими рентгенодифракционными пиками, выбранными из группы, включающей приблизительно 14,0±0,2 (2θ), приблизительно 20,7±0,2 (2θ), приблизительно 23,0±0,2 (2θ), приблизительно 28,9±0,2 (2θ) и приблизительно 30,2±0,2 (2θ), она дополнительно имеет по меньшей мере один рентгенодифракционный пик, выбранный из группы, включающей приблизительно 9,1±0,2 (2θ), приблизительно 9,5±0,2 (2θ), приблизительно 12,2±0,2 (2θ), приблизительно 22,3±0,2 (2θ) и приблизительно 24,5±0,2 (2θ).

- 23 026750

Все 2θ значения, указанные выше, относятся к рентгеновским дифрактограммам, измеренным с использованием СиКа излучения, имеющего длину волны 1,54060 А.

Кристаллическая форма М в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 1001±2 см^-1, приблизительно 1577±2 см^-1, приблизительно 1590±2 см^-1 и приблизительно 3069±2 см^-1.

Кристаллическая форма М в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 1001±2 см^-1, приблизительно 1577±2 см^-1, приблизительно 1590±2 см^-1 и приблизительно 3069±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 172±2 см^-1, приблизительно 679±2 см^-1, приблизительно 924±2 см^-1, приблизительно 1307±2 см^-1, приблизительно 1475±2 см^-1, приблизительно 2922±2 см^-1, приблизительно 2987±2 см^-1; и/или один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 150±2 см^-1, приблизительно 199±2 см^-1, приблизительно 249±2 см^-1, приблизительно 488±2 см^-1, приблизительно 620±2 см^-1, приблизительно 693±2 см^-1, приблизительно 828±2 см^-1, приблизительно 913±2 см^-1, приблизительно 985±2 см^-1, приблизительно 1029±2 см^-1, приблизительно 1201±2 см^-1, приблизительно 1293±2 см^-1, приблизительно 1376±2 см^-1, приблизительно 1438±2 см^-1, приблизительно 1631±2 см^-1, приблизительно 2843±2 см^-1, приблизительно 2859±2 см^-1, приблизительно 2879±2 см^-1 и приблизительно 3042±2 см^-1.

Кристаллическая форма М в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что она имеет один или несколько рамановских пиков, выбранных из группы, включающей приблизительно 362±2 см^-1, приблизительно 390±2 см^-1, приблизительно 423±2 см^-1, приблизительно 522±2 см^-1, приблизительно 544±2 см^-1, приблизительно 610±2 см^-1, приблизительно 637±2 см^-1, приблизительно 714±2 см^-1, приблизительно 763±2 см^-1, приблизительно 784±2 см^-1, приблизительно 872±2 см^-1, приблизительно 950±2 см^-1, приблизительно 1049 ±2 см^-1, приблизительно 1077±2 см^-1, приблизительно 1129±2 см^-1, приблизительно 1157±2 см^-1, приблизительно 2 см^-1, приблизительно 1235±2 см^-1, приблизительно 1267±2 см^-1, приблизительно 1338±2 см^-1, приблизительно 1353±2 см^-1, приблизительно 1418±2 см^-1, приблизительно 2364±2 см^-1, приблизительно 2787±2 см^-1 и приблизительно 2828±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы М, описанной выше, который включает стадию (а) высушивание кристалла кристаллической формы Б в соответствии с изобретением в вакууме предпочтительно в вакууме не более чем 900 мбар, более предпочтительно в вакууме не более чем 500 мбар, также более предпочтительно в вакууме не более чем 300 мбар, еще более предпочтительно в вакууме не более чем 200 мбар и наиболее предпочтительно в вакууме не более чем 100 мбар.

Таким образом, кристаллическая форма М может быть получена в соответствии со способом получения кристаллической формы Б, как описано выше, где стадию высушивания (в-3) или соответственно (г-4) осуществляют в вакууме, то есть соответствующая стадия высушивания может быть заменена стадией (а).

Дальнейший аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме М, которую получают с помощью способа, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления, кристаллические формы предоставляют возможность получить (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4Ь]индол] 4-амин в форме свободного основания с высокими выходами и высокой чистотой. Эти формы дополнительно отличаются тем, что они имеет фундаментально другие свойства, которые могут обеспечивать преимущества.

В некоторых вариантах осуществления кристаллические формы настоящего изобретения характеризуются простотой их обработки и дозирования активного компонента, то есть (1г.4г)-6'-фтор-Н'Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4Ь]индол] -4-амина.

Для целей описания термин активный компонент предпочтительно относится к фармакологически активному компоненту (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амину и его физиологически приемлемым солям. Если прямо не указано иначе, то он предпочтительно относится к свободному основанию.

В некоторых вариантах осуществления неожиданно было обнаружено, что (1г,4г)-6'-фтор-М,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4Ь]индол] -4-амин способен образовывать две ансольватные формы (кристаллические формы А и И), два различных гидрата (кристаллические формы Б и З), частично дегидратированную форму (кристаллическая форма М) и пять различных сольватов с органическими растворителями (кристаллические формы В, Г, Д, Е, Ж).

В некоторых вариантах осуществления неожиданно было обнаружено, что кристаллическая форма А является термодинамически стабильной при относительной влажности, равной или ниже 60%. В неко- 24 026750 торых вариантах осуществления было обнаружено, что кристаллическая форма Б является наиболее термодинамически стабильной формой при более высокой относительной влажности (о. в. >40%).

В некоторых вариантах осуществления неожиданно было обнаружено, что кристаллические формы в соответствии с изобретением пригодны для отделения (1г,4г)-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина от его диастереомера, то есть (18,48)-6'-фторМ,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина. При химическом синтезе (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина обычно получают смеси обеих диастереомеров в различных соотношениях, и существует потребность в методах, которых предоставляют возможность легкой и эффективной очистки (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4амина.

Другой аспект изобретения относится к способу отделения (1г,4г)-6'-4-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина от (18,48)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, который включает способ получения кристаллической формы (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствии с изобретением, как описано выше, предпочтительно для получения любых кристаллических форм В, Г, Д или Е.

Другой аспект изобретения относится к способу получения или очистки (1г.4г)-6'-фтор-Н'Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, его свободного основания или физиологически приемлемой соли, где способ который включает стадии (I) обеспечения смеси диастереомеров, содержащей (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амин и (18,48)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин; предпочтительно с избытком (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина; и (II) применения указанной смеси диастереомеров, полученной на стадии (I), в качестве исходного вещества и приготовления из нее кристаллической формы (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1 '-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, выбранного из группы, включающей кристаллических форм А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, 3, И и М, в соответствии с любым из способов в соответствии с изобретением, как описано выше; и (III) отделения кристаллической формы (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, полученной на стадии (II), от остатка смеси диастереомеров; предпочтительно путем осаждения и фильтрования; и (IV) необязательно, превращения кристаллической формы (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1 '-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в другую кристаллическую форму кристаллической формы (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, полученной на стадии, предпочтительно путем высушивания, предпочтительно в кристаллическую форму А.

Предпочтительно стадия (II) включает подстадии (П-а) растворения указанной смеси диастереомеров в растворителе или смеси растворителей, содержащей диметилсульфоксид или другой диполярный апротонный растворитель;

(П-б) добавления спирта, предпочтительно выбранного из группы, включающей метанол, этанол, 1пропанол и 2-пропанол, более предпочтительно 2-пропанол;

(П-в) осаждения алкоголята (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, предпочтительно кристаллической формы В, Г, Д или Е в соответствии с изобретением; и (П-г) отделения осадка, полученного на стадии (П-в), от остального раствора, содержащего (18,48)6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амин.

Неожиданно было обнаружено, что (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1 '-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин образует кристаллические алкоголяты в условиях, когда его диастереомер, (18,48)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин, не образует алкоголяты или образует алкоголяты, имеющие значительно отличающуюся растворимость, таким образом предоставляя возможность легкого и эффективного разделения диастереомеров. Кроме того, было обнаружено, что осаждение можно осуществлять путем обеспечения растворов обоих диастереомеров в диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавления спирта в качестве антирастворителей. Это является признаком, что неожиданно, кристаллический спиртовой сольват (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина образуется без одновременного образования существенных количеств кристаллического диметилсульфоксид сольвата. Это является преимуществом по многим соображениям, в особенности с учетом высокой точки кипения ДМСО - нет необходимости упаривать ДМСО из осадка.

Другой аспект изобретения относится к кристаллической форме (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, которую получают с по- 25 026750 мощью способа, описанного выше.

Смеси кристаллических форм А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И и М, предпочтительно смеси двух таких кристаллических форм, также охватываются объемом настоящего изобретения.

Например, такие смеси двух кристаллических форм могут быть получены из кристаллической формы А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И или М в процессе кристаллизации (например, охлаждения или упаривания) или соответственно в процессе разделения (например, фильтрации), или соответственно при осуществлении процесса, в котором применяют тепло (например, высушивания), или соответственно при осуществлении процесса, в котором используют механическую энергию, например, измельчение или перемалывание).

Кроме того, такие смеси двух кристаллических форм могут быть получены из кристаллической формы А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И или М путем частичного поглощения гидратной воды, или соответственно путем частичной потери гидратной воды, или соответственно путем обмена растворитель/вода.

Модификации А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И и М в соответствии с изобретением необязательно также могут образовывать со-кристаллы и/или клатраты. Все они охватываются объемом настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическую форму в соответствии с изобретением впоследствии превращают в аморфную форму.

Подходящие способы получения аморфных форм известны специалисту в данной области техники. Например, аморфные формы или аморфные смеси могут быть получены с помощью следующих методов или их комбинаций:

I) осаждение из раствора,

II) лиофилизация,

III) сушка вымораживанием,

IV) экструзия из расплава,

V) мгновенное испарение,

VI) быстрое охлаждение расплава,

VII) измельчение при температуре окружающей среды или при температуре жидкого азота,

VIII) обработка под защитой инертной атмосферы (например, газообразного азота или аргона), и/или

IX) использование технологии капиллярной кристаллизации.

Другой аспект изобретения относится к аморфной форме, предпочтительно к аморфной форме, которую получают с помощью любого из вышеописанных способов или их комбинаций.

Другой аспект изобретения относится к композиции, которая содержит смесь по меньшей мере двух кристаллических форм, как описано в настоящей заявке; или смесь по меньшей мере одной кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, с аморфной формой; или смесь по меньшей мере одной кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, с солью (1г,4г)-6'-фтор-Х,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина с серной кислотой, предпочтительно гидросульфатной солью; в любом соотношении составляющих смеси.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением включает кристаллический ансольват (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, а также кристаллический сольват (1г,4г)-6'-фторХ,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, предпочтительно спиртовой сольват, такой как спиртовой сольват, например, где спирт выбирают из этанола и изопропанола (в некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления изопропанол).

Предпочтительно содержание кристаллического ансольвата (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина относительно общего содержания (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина (ансольват(ы)+сольват(ы)) составляет по меньшей мере 40 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% и в особенности по меньшей мере 99,5 мас.%.

Предпочтительно содержание кристаллического ансольвата (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина относительно общего содержания (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина (ансольват(ы)+сольват(ы)) составляет не боле, чем 99,5 мас.%, более предпочтительно не более чем 99 мас.%, также более предпочтительно не более чем 95 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 90 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 80 мас.%, наиболее предпочтительно не более чем 60 мас.% и в особенности не более чем 40 мас.%.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением включает кристаллическую форму А (1г,4г)-6'-фтор-Х,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, а также кристаллическую форму И (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4- 26 026750 амина.

В предпочтительном варианте осуществления относительное весовое содержание кристаллической формы А является больше, чем относительное весовое содержание кристаллической формы И. В другом предпочтительном варианте осуществления относительное весовое содержание кристаллической формы И является больше, чем относительное весовое содержание кристаллической формы А.

Предпочтительно содержание кристаллической формы А (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина относительно общего содержания (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ъ]индол] -4амина (кристаллическая форма А+кристаллическая форма И) составляет по меньшей мере 40 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% и в особенности по меньшей мере 99,5 мас.%.

Предпочтительно содержание кристаллической формы А (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина относительно общего содержания (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ъ]индол] -4амина (кристаллическая форма А+кристаллическая форма И) составляет не более чем 99,5 мас.%, более предпочтительно не более чем 99 мас.%, также более предпочтительно не боле, чем 95 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 90 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 80 мас.%, наиболее предпочтительно не более чем 60 мас.%, и в особенности не более чем 40 мас.%.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением дополнительно включает соль (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина с серной кислотой, предпочтительно гидросульфатную соль или сульфатную соль, более предпочтительно гидросульфатную соль. Таким образом, в соответствии с этим вариантом осуществления фармацевтическая композиция включает смесь обоих, кристаллической формы (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина (свободное основание), предпочтительно выбранной из группы, включающей кристаллических форм А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И и М, а также их соли серной кислоты, предпочтительно гидросульфатную соль.

Предпочтительно общее содержание соли серной кислоты (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1 '-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина в фармацевтической композиции, дозированной форме или активном компоненте, такой как гидросульфатная соль, составляет не более чем 2000 ч./млн, более предпочтительно не более чем 1000 ч./млн, также более предпочтительно не более чем 750 ч./млн, еще более предпочтительно не более чем 500 ч./млн, еще более предпочтительно не более чем 250 ч./млн, наиболее предпочтительно не более чем 100 ч./млн и в особенности не более чем 50 ч./млн относительно общего количества (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина (свободное основание+соли).

Предпочтительно общее содержание соли серной кислоты (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина в фармацевтической композиции, дозированной форме или активном компоненте, предпочтительно гидросульфатной соли, находится в диапазоне от 1 до 500 ч./млн, более предпочтительно от 4 до 440 ч./млн, также более предпочтительно от 7 до 380 ч./млн, еще более предпочтительно от 10 до 300 ч./млн, еще более предпочтительно от 13 до 220 ч./млн, наиболее предпочтительно от 17 до 140 ч./млн и в особенности от 20 до 60 ч./млн относительно общего количества (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина (свободное основание+соли).

Подходящие способы определения содержания соли серной кислоты (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина известны специалисту в данной области техники и включают, например, порошковый рентгеноструктурный анализ (ΧΚΡΌ), элементный анализ, Рамановскую спектроскопию, инфракрасную спектроскопию, хроматографические методы, ЯМР спектроскопию, термический анализ, электрофорез, спектроскопию атомной абсорбции, рентгеновский спектр рассеивания энергии спектроскопии, термические методы включают, в частности, например, ДСК, ТСА, ДСК с модулированной температурой, высокоскоростную ДСК, точку плавления, высокотемпературную ΧΡΡΌ, высокотемпературную микроскопию, нагревание раствора, микротермический анализ, калориметрию, микрокалориметрию.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением включает кристаллическую форму (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина, предпочтительно выбранную из группы, включающей кристаллические формы А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И и М, а также аморфную форму (1г,4г)6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ъ]индол] -4-амина.

Предпочтительно степень кристалличности, то есть содержание кристаллической формы (форм) (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ъ]индол] -4амина относительно общего содержания (1г,4г)-6'-фтор-И,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н- 27 026750 спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ъ]индол] -4-амина (кристаллическая(ие) форма(ы)+аморфная(ые) форма(ы)), составляет по меньшей мере 40 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% и в особенности по меньшей мере 99,5 мас.%.

Предпочтительно степень кристалличности, то есть содержание кристаллической формы (форм) (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ъ]индол] -4амина относительно общего содержания (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ъ]индол] -4-амина (кристаллическая(ие) форма(ы)+аморфная(ые) форма (ы)), составляет не более чем 99,5 мас.%, более предпочтительно не более чем 99 мас.%, также более предпочтительно не более чем 95 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 90 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 80 мас.%, наиболее предпочтительно не более чем 60 мас.% и в особенности не более чем 40 мас.%.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения боли, которые включают введение кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, пациенту, который в этом нуждается (например, пациенту, у которого было диагностировано болезненное расстройство).

В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения боли у пациента с диагностированным болезненным расстройством, который включает пероральное введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько вспомогательных веществ или адъювантов и активный компонент, содержащий кристаллическую форму, раскрытую в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает 40±20 мкг активного компонента. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция включает 400±50 мкг активного компонента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает 200±50 мкг активного компонента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает 600±50 мкг активного компонента. В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма представлена в активном компоненте в, по существу, чистой форме (например, активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 99% кристаллической формы).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения боли, включающим введение фармацевтической композиции, которая включает кристаллическую форму, как описано в настоящей заявке, пациенту, который в этом нуждается (например, пациенту, у которого было диагностировано болезненное расстройство).

Термин боль, как используется в настоящей заявке, предпочтительно включает, но не ограничиваясь только ими, боль, выбранную из группы, включающей воспалительную боль, послеоперационную боль, невропатическую боль, диабетическую невропатическую боль, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, боль, связанную с мигренью, и боль, связанную со злокачественным новообразованием.

В других предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма в соответствии с изобретением представлена для применения для лечения острой, висцеральной, невропатической или хронической боли (ср. АО 2008/040481).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит кристаллическую форму, как описано в настоящей заявке, и необязательно один или несколько подходящих вспомогательных веществ и/или адъювантов, таких как описанные ниже.

В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 40 вес.% одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 20 вес.% одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 вес.% одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 5 вес.% одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 вес.% одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 вес.% одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 вес.% одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже.

- 28 026750

Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция может использоваться для лечения боли.

В еще другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему кристаллическую форму, как описано в настоящей заявке, предпочтительно фармацевтическую композицию, как описано в настоящей заявке. В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство представляет собой твердую лекарственную форму. Лекарственное средство предпочтительно приготовлено для перорального введения. Тем не менее, также возможны другие формы введения, например, для буккального, подъязычного, чресслизистого, ректального, интралюмбального, внутрибрюшинного, чрескожного, внутривенного, внутримышечного, внутриягодичного, внутрикожного и подкожного введения.

В зависимости от конфигурации лекарственное средство (дозированная форма) предпочтительно содержит подходящие вспомогательные вещества и/или адъюванты. Подходящие вспомогательные вещества и/или адъюванты в контексте изобретения представляют собой все вещества, известные специалисту в данной области техники, для образования галеновых препаратов. Выбор этих адъювантов и также используемые количества зависят от способа введения лекарственного средства, то есть перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально или местно.

В других предпочтительных вариантах осуществления дозированная форма включает 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, также более предпочтительно 40±25 мкг, еще более предпочтительно 40±20 мкг, еще более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и в особенности 40±5 мкг одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже. В некоторых других предпочтигельных вариантах осуществления дозированная форма включает 400±375 или 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, также более предпочтительно 400±250 мкг, еще более предпочтительно 400±200 мкг, еще более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 40±100 мкг и в особенности 400± 50 мкг одной или нескольких кристаллических форм, описанных ниже. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления дозированная форма включает 40±5 мкг кристаллического или активного компонента, содержащего кристаллическую форму. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления дозированная форма включает 100±10 мкг кристаллического или активного компонента, содержащего кристаллическую форму. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, дозированная форма включает 200±50 мкг кристаллического или активного компонента, содержащего кристаллическую форму. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления дозированная форма включает 400±50 мкг кристаллического или активного компонента, содержащего кристаллическую форму. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления дозированная форма включает 600±50 мкг кристаллического или активного компонента, содержащего кристаллическую форму.

Препараты, пригодные для перорального введения, включают препараты в форме таблеток, жевательных таблеток, пастилки, капсулы, гранулы, капли, жидкости или сиропы, и препараты, пригодные для парентерального, местного и ингаляционного введения, представляют собой растворы, суспензии, легко восстанавливаемые безводные препараты и спреи. Другой возможностью являются суппозитории для ректального введения. Применение в депо в растворимой форме, пленки или пластыря, возможно при добавлении агентов, способствующих проникновению через кожу, является примерами подходящих чрескожных форм введения.

Примерами адъювантов и вспомогательных веществ для пероральных форм введения являются дезинтеграторы, смазывающие вещества, связующие, наполнители, средства, облегчающие выемку из формы, возможно растворители, ароматизаторы, сахар, в особенности носители, разбавители, красители, антиоксиданты и др.

Воски или сложные эфиры жирных кислот, в частности, можно использовать для суппозиториев и вещества-носители, консерванты, суспендирующие средства можно использовать для парентеральных форм введения.

Адъюванты могут представлять собой, например, воду, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу ацетат, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические резины, аравийскую камедь, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицерил стеарат, натрий лаурил сульфат, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтилена и пропилена, сложные эфиры жирной кислоты и сорбита, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, углекислый калий, фосфат кальция, дикальций фосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кроссповидон, агар и

- 29 026750 бентонит.

Получение этих лекарственных средств и фармацевтических композиций осуществляется с помощью устройств, методов и процессов, которые хорошо известны в области фармацевтической технологии, как описано, например, в КеттдЮп'к РЬаттасеийса1 8с1спсс5, Л.К. Оеппаго, 17-е изд., Маск РиЬГСЫпд Сотрапу, Еа^Юп, Ра. (1985), в особенности в части 8, разделы 76-93.

Таким образом, например, для твердого препарата, такого как таблетка, активное вещество лекарственного средства может быть гранулировано с фармацевтическим носителем, например общепринятыми составляющими таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, дикальций фосфат или фармацевтически приемлемыми резинами, и фармацевтическими разбавителями, такими как вода, например, для образования твердой композиции, которая содержит активное вещество в гомогенной дисперсии. Под гомогенной дисперсией в настоящем изобретении подразумевают, что активные вещества однородно распределены в композиции, таким образом, что она легко может быть разделена на идентичные эффективные стандартные дозированные формы, такие как таблетки, капсулы, пастилки. После этого твердую композицию разделяют на стандартные дозированные формы. Таблетки или пилюли также могут быть покрыты оболочкой или по-другому составлены для приготовления дозированной формы с замедленным высвобождением. Подходящие покровные вещества включают полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с материалами, такими как, например, шеллак, цетиловый спирт и/или целлюлоза ацетат.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, представлена в форме с быстрым высвобождением.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма, как описано в настоящей заявке, по меньшей мере, частично представлена в форме с контролируемым высвобождением. В особенности активный компонент может медленно высвобождаться из препаратов, которые могут применяться перорально, ректально или чрескожно.

Лекарственное средство предпочтительно может быть приготовлено для введения один раз в сутки, два раза в сутки (ЬШ) или три раза в сутки, предпочтительным является введение один раз в сутки или два раза в сутки (ЬШ).

Термин контролируемое высвобождение, как используется в настоящей заявке, относится к любому типу высвобождения, которое отличается от быстрого высвобождения, такого как отсроченное высвобождение, замедленное высвобождение, медленное высвобождение, пролонгированное высвобождение и другие. Эти термины хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники, как и средства, устройства, методы и процессы для получения высвобождения такого типа.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство приготавливают для перорального введения; и/или лекарственное средство представляет собой твердую, и/или спрессованную, и/или покрытую пленочной оболочкой лекарственную форму; и/или лекарственное средство высвобождает кристаллическую форму, как описано в настоящей заявке, медленно из матрикса; и/или лекарственное средство содержит кристаллическую форму в количестве от 0,001 до 99,999 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 1,0 до 99,0 мас.%, также более предпочтительно от 2,5 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 5,0 до 50 мас.% и в особенности от 7,5 до 40 мас.%, на основе общего веса лекарственного средства; и/или лекарственное средство содержит фармацевтически совместимый носитель и/или фармацевтически совместимые адъюванты; и/или лекарственное средство имеет общую массу в диапазоне от 25 до 2000 мг, более предпочтительно от 50 до 1800 мг, еще более предпочтительно от 60 до 1600 мг, более предпочтительно от 70 до 1400 мг, наиболее предпочтительно от 80 до 1200 мг и в особенности от 100 до 1000 мг; и/или лекарственное средство выбирают из группы, включающей таблетки, капсулы, пеллеты и гранулы.

Лекарственное средство может быть обеспечено в виде простой таблетки и в виде таблетки, покрытой оболочкой (например, в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, или пастилки). Таблетки обычно являются круглыми и двояковыпуклыми, но также возможны вытянутые формы. Также возможны гранулы, сферы, пеллеты или микрокапсулы, которые содержатся в саше или капсулах или спрессованы с образованием распадающихся таблеток.

В еще другом одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, для получения лекарственного средства. Предпочтительно такое лекарственное средство пригодно для лечения боли.

Также в другом одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы, как описано в настоящей заявке, для лечения боли.

Фраза состоит по существу из, если используется по отношению к фармацевтической композиции, обозначает, что композиция не содержит других активных фармацевтических компонентов, отличающихся от указанных, но она может содержать дополнительные неактивные компоненты или наполнители. Например, если фармацевтическая композиция описана как состоящая, по существу, из (1г,4г)-6'фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина, то следует понимать, что фармацевтическая композиция содержит (1т,4т)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амин (то есть его кристаллическую

- 30 026750 и/или аморфную форму(ы)) и не содержит других активных фармацевтических компонентов, но что дозированная форма может содержать любое количество дополнительных неактивных компонентов или носителей. Фраза состоит из, если используется по отношению к фармацевтической композиции, обозначает что композиция не содержит другого активного фармацевтического компонента, отличающегося от указанного, но может содержать дополнительные компоненты, которые не относятся к изобретению и/или примеси, которые обычно связаны с указанными компонентами. Аналогичным образом, если фраза состоит из используется по отношению к определенному активному компоненту, то это обозначает, что активный компонент не содержит, по существу, другой кристаллической формы, отличающейся от указанной, но может содержать дополнительные компоненты, которые не относятся к изобретению и/или примеси, которые обычно связаны с указанными компонентами.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения боли у пациента, предпочтительно у млекопитающего, который включает введение пациенту эффективного количества кристаллической формы, как описано в настоящей заявке.

Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения (варианты1-37) являются следующими:

Вариант 1.

Кристаллическая форма (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро [циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую характеристические пики приблизительно при 18,3±0,2° 2θ, приблизительно 18,6±0,2° 2θ и приблизительно 26,3±0,2° 2θ.

Вариант 2.

Кристаллическая форма согласно варинту1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристический пик приблизительно при 31,6±0,2° 2θ.

Вариант 3.

Кристаллическая форма согласно варианту 1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристический пик приблизительно при 11,7±0,2° 2θ.

Вариант 4.

Кристаллическая форма согласно варианту 1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристические пики приблизительно при 11,7±0,2° 2θ и приблизительно 31,6±0,2° 2θ.

Вариант 5.

Кристаллическая форма согласно варианту 1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристический пик приблизительно при 7,8±0,2° 2θ.

Вариант 6.

Кристаллическая форма согласно варианту 1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристический пик приблизительно при 33,6±0,2° 2θ.

Вариант 7.

Кристаллическая форма согласно варианту 1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристические пики приблизительно при 7,8±0,2° 2θ и приблизительно 33,6±0,2° 2θ.

Вариант 8.

Кристаллическая форма согласно варианту 1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристические пики при (I) один или оба приблизительно 11,7±0,2° 2θ и приблизительно 31,6±0,2° 2θ и (II) один или оба 7,8±0,2° 2θ и приблизительно 33,6±0,2° 2θ.

Вариант 9.

Кристаллическая форма согласно варианту 8, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристические пики приблизительно при 7,8±0,2° 2θ и приблизительно 31,6±0,2° 2θ.

Вариант 10.

Кристаллическая форма согласно варианту 1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно включает характеристические пики приблизительно при 17,6±0,2° 2θ и/или приблизительно 19,4±0,2° 2θ.

Вариант 11.

Кристаллическая форма в соответствии с любым из вариантов 1-10, где кристаллическая форма имеет эндотермическое событие с пиком температуры приблизительно при 298-308°С, как определено с помощью ДСК.

Вариант 12.

Кристаллическая форма в соответствии с любым из вариантов 1-10, где кристаллическая форма имеет рамановский пик приблизительно при 1569±2 см^-1 и/или приблизительно при 1002±2 см^-1.

Вариант 13.

- 31 026750

Способ лечения боли у пациента с диагностированным болезненным расстройством, который включает пероральное введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько вспомогательных веществ или адъювантов и активный компонент, содержащий кристаллическую форму в соответствии с любым из вариантов 1-10.

Вариант 14.

Способ согласно варианту 3, где болевое расстройство представляет собой хроническую боль.

Вариант 15.

Способ согласно варианту 13, где болевое расстройство представляет собой невропатическое болевое расстройство.

Вариант 16.

Способ согласно варианту 13, где фармацевтическая композиция включает 40±20 мкг активного компонента.

Вариант 17.

Способ согласно варианту 13, где фармацевтическая композиция включает 400±50 мкг активного компонента.

Вариант 18.

Способ согласно варианту 13, где кристаллическая форма представлена в активном компоненте, по существу, в чистой форме.

Вариант 19.

Способ согласно варианту 18, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 50% кристаллической формы.

Вариант 20.

Способ согласно варианту 18, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 70% кристаллической формы.

Вариант 21.

Способ согласно варианту 18, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 90% кристаллической формы.

Вариант 22.

Способ согласно варианту 8, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 95% кристаллической формы.

Вариант 23.

Способ согласно варианту 18, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 99% кристаллической формы.

Вариант 24.

Фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько вспомогательных веществ и/или адъювантов и активный компонент, который включает кристаллическую форму согласно варианту 1.

Вариант 25.

Фармацевтическая композиция согласно варианту 24, где фармацевтическая композиция состоит из одного или нескольких вспомогательных веществ и/или адъювантов и активный компонент.

Вариант 26.

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов 24 и 25, где кристаллическая форма представлена в активном компоненте, по существу, в чистой форме.

Вариант 27.

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов 24 и 25, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 50% кристаллической формы.

Вариант 28.

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов 24-25, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 70% кристаллической формы.

Вариант 29.

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов 24 и 25, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 90% кристаллической формы.

Вариант 30.

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов 24-25, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 95% кристаллической формы.

Вариант 31.

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов 24 и 25, где активный компонент включает по меньшей мере приблизительно 99% кристаллической формы.

Вариант 32.

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов 24 и 26-31, где фармацевтическая композиция дополнительно включает соль (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н- 32 026750 спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина с серной кислотой.

Вариант 33.

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов 25-31, где активный компонент дополнительно включает соль (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина с серной кислотой.

Вариант 34.

Фармацевтическая композиция согласно варианту 32, где фармацевтическая композиция включает от 1 до 500 ч./млн соли (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина с серной кислотой относительно общего количества (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.

Вариант 35.

Фармацевтическая композиция согласно варианту 33, где активный компонент включает от 1 до 500 ч./млн соли (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина с серной кислотой, относительно общего количества (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.

Вариант 36.

Способ получения кристаллической формы (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3?^>Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствии с любым из вариантов 1-8, который включает стадии а-1) суспендирование (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе, и перемешивание полученной суспензии; и б-1) отделение, предпочтительно отфильтровывание полученного вещества; или а-2) растворение (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амина в растворителе; и б-2) упаривание растворителя из раствора; или б-2') осаждение (1г,4г)-6'-фторЫ,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина из раствора предпочтительно путем добавления осадителя.

Вариант 37.

Способ отделения (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина от (18,48)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, включающий способ согласно варианту 36.

Примеры

Следующие примеры служат для пояснения изобретения более подробно, но никоим образом не должны интерпретироваться как ограничивающие.

В примерах используются следующие сокращения:

1ВиОЛс - изобутилацетат,

1ВиОН - н-бутанол (1-бутанол),

ДМСО - диметилсульфоксид,

ЕЮАс - этилацетат ЕЮН этанол, пр - пример,

ПФ-Раман - Рамановская спектроскопия с преобразованием Фурье,

1РЕ - диизопропиловый эфир,

Ат - изменение массы,

МеСЫ - ацетонитрил,

МЕК - 2-бутанон,

МеОН - метанол, мин - минута,

ΝΜΡ - Ы-метил-2-пирролидон,

1РгОН - н-пропанол (1-пропанол),

2РгОН - изопропанол (2-пропанол),

РХРБ - порошковая рентгеновская дифракция, о. в. - относительная влажность,

КТ - комнатная температура, предпочтительно 20-25°С,

8СХКБ - монокристаллическая рентгеновская дифракция, с - секунда, ΐ - время (продолжительность),

ТВМЕ - трет-бутил метиловый эфир,

ΤΟ-ΡΤΙΚ - термогравиметрия в сочетании с инфракрасной спектроскопией с преобразованием Фурье,

ТГФ - тетрагидрофуран,

ХРРБ - рентгеновская дифракция на порошке.

Если специально не указано иначе, то смеси растворителей всегда представлены в виде об./об.

А) Синтез кристаллической формы А.

100 мг (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]- 33 026750 индол]-4-амина [кристаллическая форма Г в соответствии с Г)] суспендировали в 0,5 мл ТВМЕ. Суспензию перемешивали при КТ в течение шести дней. Полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали на воздухе. Получали кристаллическое твердое вещество кристаллической формы А и характеризовали с помощью ПФ Раман, ΤΟ-ΡΤΙΚ и ΡΧΚΌ.

Б) Синтез кристаллической формы Б.

100 мг кристаллической формы Г (в соответствии с Г) суспендировали в 0,5 мл ТГФ/Н₂О. Суспензию перемешивали при КТ в течение шести дней. Полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали на воздухе. Получали кристаллическое твердое вещество кристаллической формы Б и характеризовали с помощью ПФ Раман, ΤΟ-ΡΤΙΚ и ΡΧΚΌ.

В) Синтез кристаллической формы В.

107,5 г 5-атортриптофола загружали в сосуд. После этого добавляли 138,7 г ΌΜΑΡΕ-циклогексанона (4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанон) и 8,40 кг дихлорметана. На сосуд устанавливали капельную воронку, и сосуд продували газообразным азотом. Смесь перемешивали и нагревали до 39,4°С. 160,0 г ΤΜδ-трифлат (триметилсилиловый эфир трифторметан сульфоновой кислоты) заполняли в атмосфере азота в воронку, и после этого в капельную воронку добавляли 0,2 кг дихлорметана и смешивали с ΤΜδ-трифлатом. Эту смесь дозировали в сосуд в течение 2 ч. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 23 ч при 40±5°С и 40 ч при 22±2°С. 1 н. раствор гидроксида натрия готовили путем разведения 224 г раствора гидроксида натрия (30%) с 1,45 кг деионизированной воды. Этот 1 н. раствор гидроксида натрия добавляли при 21-22°С к реакционной смеси до тех пор, пока продукт (1г,4г)6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин не кристаллизовался в виде желтоватого твердого вещества. Раствор охлаждали с 21,5 до 4,3°С в течение 1 ч и перемешивали в течение 3,5 ч при 1-5°С. Полученную суспензию переносили в нутч-фильтр, отфильтровывали с помощью давления и промывали 2 раза с 0,65 л этанола в течение 15-20 мин. Давление применяли после фильтрации дополнительно в течение 5 мин. Чистота продукта (ВЭЖХ): 99,5%. После этого продукт высушивали в вакууме (50°С, 17,5 ч, 2 бара) до тех пор, пока масса не оставалась постоянной.

Выход: 206,9 г, 91%

Г) Синтез кристаллической формы Г.

(4-(Диметиламино)-4-фенилциклогексанон (3 г, 13,82 ммоль), 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанол (2,47 г, 13,82 ммоль) и 150 мл дихлорметана загружали в колбу при 0°С. Быстро добавляли раствор триметилсилилового эфира трифторметан сульфоновой кислоты (3 мл, 15,5 ммоль) в 3 мл дихлорметана. Реакционная смесь изменяла цвет на фиолетовый и температура повышалась до 10°С. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 20 мин. В это время осаждалось твердое вещество. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 3-3,5 ч при комнатной температуре. После этого добавляли 50 мл ΝαΟΗ (1 н.) и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 10 мин. Цвет изменялся на желтый и осаждалось твердое вещество. Для завершения осаждения реакционную смесь (две жидкие фазы) перемешивали дополнительно в течение 20 мин, при этом охлаждали на ледяной бане. В конечном итоге твердое вещество отфильтровывали. После этого полученное твердое вещество (4,2 г) перекристаллизовывали в 800 мл 2-пропанола. Выход: 3,5 г.

Для увеличения выхода, жидкие (вода и дихлорметан) фильтраты отделяли. Водный раствор экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и высушивали с помощью Μ§δΟ₄, и после этого растворитель удаляли насухо. После этого полученное твердое вещество (1,7 г) перекристаллизовывали с обратным холодильником в 800 мл 2-пропанола.

Кристаллизационные тесты.

Пример 1.

Кристаллическую форму В (в соответствии с В) суспендировали в различных растворителях, и суспензию перемешивали при КТ в течение восьми дней. Полученные твердые вещества отфильтровывали, высушивали на воздухе и характеризовали с помощью ПФ Раман. Одни образец каждой полученной формы дополнительно характеризовали с помощью ΤΟ-ΡΤΙΚ и ΡΧΚΌ.

Подробные экспериментальные условия и результаты обобщены в таблице, представленной ниже в настоящей заявки. Относительно подробностей определения характеристик полученной формы см. раздел Анализ.

- 34 026750

Таблица 1

Пр.	растворитель	количество кристаллической формы В/ количество растворителя	1 [дни]	результат	ТС-РТ1К	кристаллическая модификация
1-1	ацетон	120 мг/5мл	8	белое кристаллическое твердое вещество	без растворителя	А
1-2	СНгСЬ	120 мг/5 мл	8	белое кристаллическое твердое вещество		А
1-3	ЕЮАс	120 мг/5мл	8	белое кристаллическое твердое вещество		А
1-4	толуол	120 мг/5мл	8	желтоватое кристаллическое твердое вещество		А
1-5	МеСИ	120 мг/5мл	8	желтоватое кристаллическое твердое вещество		А

Пр. растворитель количество I результат ТС-РТ1Р кристаллическая кристаллической [дни] модификация формы 6/ количество растворителя

1-6	вон	120 мг/5мл	8	желтоватое кристаллическое твердое вещество	содержит ЕЮН	В
1-7	МеОН	120мг/5мл	8	желтоватое кристаллическое твердое вещество	содержит МеОН	д
1-8	2РгОН	120мг/5мл	8	белое кристаллическое твердое вещество	содержит 2РгОН	г
1-9	НгО	120мг/5мл	8	желтоватое кристаллическое твердое вещество	содержит НгО	Б
Ι- ΙΟ	ТВМЕ	120 мг/5мл	8	белое кристаллическое твердое вещество		А
1- 11	1ВиОН	150 мг/4мл	4	белое кристаллическое твердое вещество		А
1- 12	1РЮН	150 мг/4мл	4	желтоватое кристаллическое твердое вещество	содержит 1РЮН	Е
1- 13	[ВиОАс	150 мг/4мл	4	белое кристаллическое твердое вещество		А
1- 14	ΝΜΡ	150 мг/4мл	4	не получали осадка
1- 15	ДМСО	150мг/4мл	4	желтоватое кристаллическое твердое вещество	содержит ДМСО	Ж
1- 16	Н2О	400 мг / 5 мл	2	желтоватое кристаллическое твердое	содержит Н2О, ЕЮН (следы)	Л

вещество

Л: получали новый ПФ рамановский спектр, который незначительно отличался от этой кристаллической формы Б.

1-17) Новую кристаллическую форму Л (образец из пр. 1-16) дополнительно анализировали в следующих экспериментах.

100 мг кристаллической формы Л хранили при КТ в вакууме (100 мбар) перед характеристикой с помощью ПФ Раман, ТС-РТ1К и РХКЭ. Анализы показали присутствие новой кристаллической формы (кристаллическая форма М), десольватированной формы. После того как данные кристаллической формы М были доступными, исходное вещество (кристаллическая форма Л) были идентифицировано в качестве смеси кристаллических форм Б и М с помощью ПФ Рамана.

ТС-РТ1К после четырех недель хранения (КТ, 100 мбар) показало, что образец все еще содержал Н₂О. Дополнительно, образец содержал ЕЮН, указывая на то, что используемый гидрат (образцы 1-16) загрязняется следами ЕЮН из исходного вещества. В то время как большую часть воды удаляли в вакууме (уменьшение от 9 до 1,5% Н₂О), оставшееся содержание ЕЮН изменялось незначительно (уменьшение от 1,8 до 0,8% ЕЮН). Ни ПФ Раман, ни РХКЭ не показали какого-либо признака наличия формы В (ЕЮН сольват).

Кристаллическая форма М, вероятно, является метастабильной в условиях окружающей среды (КТ, 40-60% о. в.) кристаллическая форма М медленно реконвертируется в кристаллическую форму Б.

Пример 2.

- 35 026750

Растворы кристаллической формы В (в соответствии с В, 50 мг) приготавливали в ТГФ, 1,4-диоксан и ДМСО. Быстро добавляли 6 мл осадителя (Н₂О, ЕЮН, ТВМЕ, ΙΡΕ).

Повторную серию экспериментов проводили, используя ацетон, МЕК, СН₂С1₂ и ТГФ в качестве растворителей и гептан, гексан и ЕЮН в качестве осадителей (антирастворителей). Растворители и осадители выбирали исходя из ориентировочного определения растворимости в фазе А. Полученные твердые вещества отфильтровывали, высушивали на воздухе и характеризовали с помощью ПФ Раман.

Подробные экспериментальные условия и результаты обобщены в таблице, представленной ниже в настоящей заявки. Относительно подробностей определения характеристик полученной формы см. раздел Анализ.

Таблица 2

Пр.	растворитель/осадигель	количества растворителя/осадителя	результат/определение характеристик	кристаллическая форма
2-1	ТГФ/НгО	Змл/бмл	кристаллическое	д
	(МеОН)		твердое вещество
2-2	ТГФ/ЕЮН	3 мл/6 мл	кристаллическое твердое вещество	в
2-3	ТГФ/ТВМЕ	3 мл/6 мл	прозрачный раствор	-
2-4	ΤΓΦ/ΙΡΕ	Змл/бмл	прозрачный раствор
2-5	1,4-диоксан/ НгО	Змл/бмл	кристаллическое	д
	(МеОН)		твердое вещество
2-6	1,4-диоксан/ ЕЮН	3 мл/6 мл	кристаллическое твердое вещество	в
2-7	1,4-диоксан/ТВМЕ	Змл/бмл	кристаллическое твердое вещество
2-6	1,4-диоксан/1 РЕ	3 мл/6 мл	кристаллическое твердое вещество
2-9	ДМСО/ Н2О	Змл/бмл	кристаллическое твердое вещество	Б
2-	ДМСО/ЕЮН (МеОН)	3 мл/6 мл	кристаллическое	д
10			твердое вещество
2-	ДМСОЯВМЕ	3 мл/6 мл	прозрачный раствор
2- 12	ДМС0/1РЕ	3 мл/6 мл	прозрачный раствор

2-	ацетон/	12 мл/20 мл	прозрачный раствор -
13	н-гептан
2-	МЕК/	10 мл/20 мл	прозрачный раствор
14	н-гептан
2-	СН2С12/	10 мл/20 мл	прозрачный раствор
15	н-гептан
2-	ТГФ/н-гептан + ЕЮН	Змл/15 мл/	кристаллическое	В
16		5 мл	твердое вещество
2-	ацетон/н-гексан	12 мл/20 мл	прозрачный раствор
17
Пр.	растворитель/осадитель	количества	результат/определение	кристаллическая
		растворителя/осадителя	характеристик	форма
2-	МЕК/н-гексан	10 мл/20 мл	прозрачный раствор	-
18
2-	СНгСУ	10мл/20мл	прозрачный раствор	-
19	н-гексан
2-	ТГФ/	Змл/15 мл	кристаллическое	Б
20	н-гексан		твердое вещество

МеОН: образцы промывали 0,5 мл МеОН.

Достаточно осадка для определения характеристик получали из экспериментов с Н₂О или ЕЮН в качестве осадителя и из ТГФ/гексан. В то время как добавление воды приводит к незамедлительному осаждению, в случае ЕЮН или н-алканов получали прозрачные растворы. Осаждение начиналось с задержкой от 10 с (ТГФ/ЕЮН) до нескольких минут (ДМСО/ЕЮН; ТГФ/н-гексан; ТГФ/н-гептан+ЕЮН).

Некоторые полученные твердые вещества были влажными и сложно подвергались фильтрованию. Образцы промывали 0,5 мл МеОН для улучшения фильтруемости. Фильтрация ускорялась, но твердые вещества превращались в МеОН сольват (кристаллическая форма Д), свидетельствуя об очень коротком времени превращения.

Из ТГФ/н-гексан получали гидрат (идентифицированный с помощью ПФ Раман). Образование гидрата должно вызываться остаточной водой в используемых растворителях или высокой влажности дня приготовления при фильтрации.

Если ТВМЕ или 1РЕ использовали в качестве осадителя, то твердого вещества не получали или получали в очень малом количестве (что происходило позже), не достаточно для определения характеристик.

Пример 3.

Кристаллическую форму В (в соответствии с В) растворяли в различных растворителях. Растворитель упаривали при КТ в потоке азота (8-10 мл/мин).

Прозрачные растворы или суспензии, полученные из экспериментов осаждения с недостаточным материалом для определения характеристик, использовали для дальнейших экспериментов с упариванием приблизительно при 50°С.

Время упаривание регулировали таким образом, чтобы были максимально короткими, насколько возможно, для преимущества метастабильных форм. В связи в более низкой растворимостью в большинстве растворителей или в связи с низким давлением пара время упаривания составляло по меньшей мере

- 36 026750 один день.

Кристаллические твердые вещества получали во всех случаях и характеризовали с помощью ПФ Раман. В большинстве случае получали материал кристаллической формы А.

Формы с новыми спектрами Рамана получали из диоксана (или смесей, содержащих диоксан, кристаллическая форма 3, гемигидрат) и из СН₂С1₂/гептан (кристаллическая форма И, ансольват 2, содержащая следы воды). Эти два образца в дальнейшем характеризовали с помощью ΤΟ-ΡΊΊΚ. и ΡΧΚΌ.

Подробные экспериментальные условия и результаты обобщены в таблице, представленной ниже в настоящей заявки. Относительно подробностей определения характеристик полученной формы см. раздел Анализ.

Таблица 3

Пр	растворитель	Т (еуар.)	количество кристаллическая	Τ6-ΡΤΙΚ	кристаллическая модификация
форма В/ растворителя	количество
3-1	ТГФ	кт	40 мг/10 мл		-	А
3-2	1,4-диоксан	кт	40 мг/Юмл		содержит Н2О	3
3-3	МЕК	кт	40 мг/10 мл		-	А
3-4	ацетон	кт	40 мг/Юмл		-	А
3-5	СН2СЬ	кт	40 мг/Юмл		-	А
3-6	ТГФ/ТВМЕ	50 ’С	50 мг / 3 мл 16 мл		-	А
3-7	ΤΓΦ/ΙΡΕ	50’С	50мг/Змл/6мл			А
3-8	1,4- диоксанДВМЕ	50 “С	50мг/Змл/6мл			3
Пр.	растворитель	т (еуар.)	количество кристаллическая форма В/ количество растворителя	ТС-РТ1К	кристаллическая модификация
3-9	1,4-диоксан/1РЕ	50 “С	50 мг / 3 мл / 6 мл		-	3
β- ίο	СНгСЫн-гептан	50'С	50мг/10мл/20мл		содержит НгО	и
3- 11	СНгС^н-гексан	50’С	50мг/10мл/20 мл		-	А
3- 12	ацетон/ н- гептан	50’С	50мг/12мл/20мл		-	А
3- 13	ацетон/ н~ гексан	50’С	50мг/12мл/20мл			А
3- 14	МЕК/ н-гексан	50 ’С	50 мг/10мл/20мл			А

Пример 4.

Анализировали механический стресс вследствие измельчения с помощью агатовой ступки.

4.1) 30 мг кристаллической формы А измельчали в агатовой ступке в течение 10 мин. Полученное твердое вещество характеризовали с помощью ПФ Раман. Не наблюдали какого-либо влияния.

4.2) 30 мг кристаллической формы В измельчали в агатовой ступке в течение 10 мин. Полученное твердое вещество характеризовали с помощью ПФ Раман. Не наблюдали какого-либо влияния.

Пример 5.

Проводили несколько экспериментов для получения единичных кристаллов кристаллической формы А (ансольват), кристаллической формы (дигидрат) и кристаллической формы (ЕЮН сольват). В качестве подтвержденных техник для роста единичных кристаллов использовали диффузию из паровой фазы и медленное охлаждение насыщенных растворов.

5-1) 17 мл ацетона добавляли к 179 мг кристаллической формы В (в соответствии с В), и смесь перемешивали при 45°С в течение 30 мин.

Полученную суспензию фильтровали (горячей), и полученный раствор охлаждали от 40 до 5°С с 0,5°С/ч и после этого хранили при 5°С в течение двух недель. Получали небольшие кристаллы.

5-2) 2 мл ТГФ добавляли к 179 мг кристаллической формы В (в соответствии с В), и смесь перемешивали при 45°С в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтровали (горячей), и полученный раствор охлаждали от 40 до 5°С с 0,5°С/ч и после этого хранили при 5°С в течение двух недель. Получали небольшие кристаллы.

5-3) 9 мл ДМСО добавляли к 179 мг кристаллической формы В (в соответствии с В), и смесь перемешивали при 45°С в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтровали (горячей), и полученный раствор охлаждали от 40 до 5°С с 0,5°С/ч и после этого хранили при 5°С в течение двух недель. Небольшие кристаллы в соответствии с кристаллической формой Ж получали и характеризовали с помощью ПФ Раман.

5-4) 12 мл ДМСО добавляли к 179 мг кристаллической формы В (в соответствии с В), и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтровали. 4 мл полученного раствора хранили при КТ в насыщенной Н₂О атмосфере в течение двух недель. Получали игольчатые кристаллы в соответствии с кристаллической формой Ж и характеризовали с помощью ПФ Раман и ЗСХКЭ.

5-5) 12 мл ДМСО добавляли к 179 мг кристаллической формы В (в соответствии с В) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтровали. 4 мл полученного раствора хранили при КТ в насыщенной ЕЮН атмосфере в течение двух недель. Получали длинные игольчатые кристаллы в соответствии с кристаллической формой В и характеризовали с помощью ПФ Раман и

- 37 026750 §СХКИ.

5-6) 12 мл ДМСО добавляли к 179 мг кристаллической формы В (в соответствии с В), и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтровали. 4 мл полученного раствора хранили при КТ в насыщенной ТВМЕ атмосфере в течение двух недель. Не наблюдали осаждения.

5-7) 2 мл ТГФ добавляли к 77 мг кристаллической формы А (в соответствии с А), и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтровали. Полученный раствор хранили при КТ в насыщенной н-гексан атмосфере в течение двух недель. Небольшие кристаллы в соответствии с кристаллической формой А получали и характеризовали с помощью ПФ Раман и §СХКИ.

Анализ - ХКРИ (рентгеновская порошковая дифракция) или ΡΧΚΌ (порошковая рентгеновская дифракция).

ХРРИ анализ осуществляли в геометрии пропускания с порошковым рентгеновским дифрактометром РЫНрк Х'рей Р№ 3040, монохроматизированное СиКа излучение использовали с помощью монокристалла германия, б-расстояния вычисляли из 2θ значений, длину волны 1,54060 А принимали за основу. Анализ б-значений осуществляли с помощью программного обеспечения ЕУА версия 10, 0, 0, 0. СиКа₂ удаляли с помощью программного обеспечения и перечисляли только линии вплоть до 35° 2θ. В целом, 2θ значения имели коэффициент ошибок ±0,2° в 2θ. Следовательно, погрешность эксперимента для значения б-расстояния зависит от локализации пика. 2θ значения могут быть превращены в значения б-расстояния с помощью брэгговского закона.

Образцы анализировали без какой-либо специальной обработки, отличающейся от применения небольшого давления для получения плоской поверхности. Использовали атмосферу окружающего воздуха.

На фиг. 1 представлены полученные методом суперпозиции ΡΧΡΌ картины кристаллических форм А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И и М.

Кристаллическая форма А.

В табл. 4 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы А. Неопределенность для значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 4

2 Θ й значение Интенсивность отн. И
А	Имп./с	%
7,8 11,3	324	16
8,8 10,1	156	8
9,1 9,7	120	6
10,5 8,4	40	2
11,1 8,0	300	15
11,7 7,6	64	3
12,2 7,3	280	14
13,5 6,5	343	17
15,2 5,8	140	7
16,0 5,5	134	7
16,8 5,3	347	17
17,6 5,1	735	36
18,3 4,9	2044	100
18,6 4,8	1295	63
19,4 4,6	474	23
19,7 4,5	346	17
20,6 4,3	214	11
20,8 4,3	308	15
21,5 4,1	178	9
22,0 4,0	135	7
22,3 4,0	199	10
22,6 3,9	227	11
23,5 3,8	263	13
23,9 3,7	208	10
24,2 3,7	176	9
25,0 3,6	292	14
25,8 3,5	505	25
26,3 3,4	564	28
27,2 3,3	180	9
27,6 3,2	442	22
28,3 3,2	360	18
29,1 3,1	249	12
29,5 3,0	115	6
30,0 3,0	256	13
31,6 2,8	147	7
32,3 2,8	174	9
32,6 2,8	147	7
33,8 2,7	96	5

Кристаллическая форма Б.

В табл. 5 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы Б. Неопределенность для значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

- 38 026750

Таблица 5

26 ά значение	Интенсивность	от. И
А	Имп./с	%
8,9 9,9	524	36
9,8 9,0	1241	86
10,5 8,4	59	4
12,0 7,4	189	13
14,2 6,2	91	6
14,6 6,1	85	6
15,7 5,6	485	34
16,2 5,5	142	10
16,7 5,3	798	55
17,8 5,0	1440	100
18,4 4,8	466	32
19,2 4,6	672	47
19,7 4,5	503	35
20,0 4,5	330	23
20,4 4,4	413	29
21,4 4,2	159	11
21,8 4,1	566	39
22,6 3,9	168	12
23,5 3,6	124	9
24,1 3,7	715	50
25,1 3,6	352	25
25,4 3,5	267	19
26,0 3,4	451	31
26,7 3,3	190	13
27,1 3,3	322	22
27,9 3,2	144	10
28,1 3,2	297	21
29,2 3,1	271	19
29,7 3,0	182	13
30,3 2,9	204	14
31,1 2,9	627	44
31,8 2,8	111	8
32,7 2,7	176	12
32,9 2,7	164	11
33,5 2,7	163	11
33,9 2,6	130	9
34,9 2,6	161	11

Кристаллическая форма В.

В табл. 6 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы В. Неопределенность для значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 6

20	4 значение А	Интенсивность Имп/с	отн. И %
7,8	11,4	46	3
9,1	9,7	1188	76
9,5	9,3	939	60
10,4	8,5	52	3
11,1	8,0	55	4
12,2	7,3	97	6
13,5	6,6	86	6
14,3	6,2	292	19
14,8	6,0	156	10
15,3	5,8	118	8
16,1	5,5	143	9
16,8	5,3	772	49
17,5	5,1	238	15
18,2	4,9	1572	100
18,6	4,8	508	32
19,0	4,7	518	33
19,3	4,6	731	47
19,5	4,5	387	25
20,7	4,3	259	17
21,7	4,1	240	15
22,2	4,0	605	39
22,5	3,9	210	13
23,6	3,8	256	16
24,2	3,7	254	16
24,9	3.6	328	21
25,4	3,5	586	37
25,8	3,5	329	21
26,2	3,4	198	13
26,5	3,4	186	12
27,5	3,2	634	40
28,1	3,2	222	14
28,7	3,1	206	13
29,4	3,0	<58	10
30,3	3,0	322	21
32,3	2,8	151	10
33,6	2,7	209	13
34,5	2,6	143	9

Кристаллическая форма Г.

В табл. 7 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы Г. Неопределенность для

- 39 026750 значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 7

2Θ	<1 значение А	Интенсивность ИмпУс	отн. И %
8,4	10,5	1238	88
8,8	10,1	1207	66
11,2	7,9	67	5
12,1	7,3	122	9
13,7	6,5	76	5
15,0	5,9	760	54
15,2	5,8	760	54
16,1	5,5	114	8
17,0	5,2	699	50
17,6	5,0	1408	100
18,1	4,9	297	21
18,9	4,7	690	49
19,4	4,6	157	11
19,8	4,5	239	17
20,9	4,3	281	20
21,2	4.2	399	28
21.6	4,1	286	20
22,4	4,0	1009	72
22,8	3,9	317	23
23,2	3,8	711	51
24,9	3,6	280	20
25,2	3,5	162	12
25,7	3,5	336	24
26,0	3,4	564	40
26,6	3,4	237	17
27,5	3,2	188	13
28,0	3,2	177	13
28,5	3,1	176	13
29,5	3,0	346	25
30,3	3,0	331	24
30,7	2,9	359	26
31,3	2,9	201	14
31,9	2,8	171	12
32,2	2,8	154	11
32,8	2,7	148	11
33,6	2,7	129	9
34,0	2,6	178	13
34,9	2,6	266	19

Кристаллическая форма Д

В табл. 8 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы Д. Неопределенность для значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 8

2 0 Означение Интенсивность отн.И
А	Имп./с	%
8,8 10,1	899	33
10,7 8,3	249	9
11,3 7,8	74	3
11,9 7.5	794	29
12,2 7,2	103	4
13,8 6,4	174	6
15,2 5,8	146	5
15,8 5,6	245	9
16,3 5.4	261	10
17,0 5,2	796	29
17,7 5,0	1594	59
18,2 4,9	316	12
18,7 4,7	2708	100
19,4 4,6	209	8
19,7 4,5	178	7
20,4 4,4	298	11
21,1 4,2	170	6
21,9 4,1	230	9
22,6 3,9	450	17
23,3 3,8	410	15
23,9 3,7	304	11
24,1 3,7	262	10
24,7 3,6	186	7
25,0 3,6	253	9
25,7 3,5	415	15
26,1 3.4	555	21
26,6 3,4	330	12
26,9 3,3	577	21
27,6 3,2	507	19
27,8 3,2	340	13
28,2 3,2	295	11
28,7 3,1	167	6
29,4 3.0	309	11
30,3 3,0	434	16
30,8 2,9	291	11
31,2 2,9	325	12
31,5 2,8	146	5
33,0 2,7	264	10
34,4 2,6	168	6

Кристаллическая форма Е.

В табл. 9 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы Е. Неопределенность для

- 40 026750 значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 9

20	ά значение А	Интенсивность Имп./с	отн. И %
8,0	11,1	53	4
9,0	9,8	828	69
10,6	8,4	84	7
14,5	6,1	144	12
15,4	5,7	304	26
16,1	5,5	591	49
17,9	4,9	658	55
18,2	4,9	443	37
18,7	4,8	1068	89
19,4	4,6	544	46
20,1	4,4	1196	100
20,6	4,3	333	28
21,8	4,1	294	25
21,9	4,1	244	20
22,9	3,9	166	14
23,5	3,8	157	13
24,0	3,7	111	9
24,6	3,6	411	34
25,0	3,6	188	16
25,6	3,5	328	27
27,1	3,3	315	26
27,4	3,3	357	30
27,9	3,2	190	16
29,3	3,1	328	27
30,0	3,0	163	14
30,3	3,0	249	21
30,8	2,9	128	11
31,4	2,9	140	12
31,6	2,8	122	10
32,2	2,8	122	10
32,8	2,7	106	9
33,3	2,7	100	8
34,4	2,6	82	7
35,0	2,6	99	8

Кристаллическая форма Ж.

В табл. 10 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы Ж. Неопределенность для значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 10

2Θ Означение Интенсивность отн.И
А	ИмпЛ	%
8,1 10,9	66	14
8,9 10,0	31	6
11,1 8,0	48	10
11,5 7,7	96	20
13,5 6,5	88	18
15,1 5,9	108	22
15,4 5,7	195	40
15,9 5,6	132	27
16,3 5.4	256	53
17,2 5,1	147	30
17,4 5,1	199	41
17,8 5,0	204	42
18,8 4,7	458	94
19,1 4,7	488	100
19,4 4,6	353	72
20,3 4,4	279	57
20,7 4,3	213	44
21,0 4,2	205	42
22,2 4,0	326	67
22,6 3,9	172	35
24,2 3,7	157	32
24.7 3,6	227	47
25,4 3,5	171	35
25,9 3,4	231	47
26,6 3,4	161	33
28,0 3,2	135	28
28,3 3,2	157	32
28,8 3,1	134	28
29,1 3,1	299	61
29,4 3,0	152	31
30,2 3,0	113	23
31,6 2,8	104	21
32,3 2,8	98	20
33,0 2,7	130	27
33,5 2,7	93	19
33,9 2,6	101	21
34,7 2,6	106	22

Кристаллическая форма З.

В табл. 11 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы 3. Неопределенность для значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответст- 41 026750 вующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 11

26	ά значение А	Интенсивность ИмпУс	отн. И %
7,4	12,0	145	10
8,5	10,4	52	3
9,0	9,9	76	5
9.8	9,1	50	3
10,8	8,2	154	10
11,4	7,7	687	45
12,2	7,2	74	5
12,8	69	104	7
13,1	6.8	130	9
14,8	6,0	102	7
15,7	5,6	153	10
16,2	5,5	147	10
16,6	5,3	134	9
17,1	5,2	340	22
18,0	4,9	352	23
18,3	4,8	569	38
19,2	4,6	1515	100
19,8	4,5	211	14
20,3	4,4	219	14
20,6	4,3	261	17
21,4	4,1	252	17
22,2	4,0	205	14
23,0	3,9	354	23
23,8	3,7	152	10
24,5	3,6	154	10
25,5	3,5	235	16
25,8	3,5	218	14
26,3	3,4	220	15
27,0	3,3	149	10
27,6	3,2	138	9
27,9	3,2	335	22
28,3	3,2	159	11
28,8	3,1	161	11
29,4	3,0	203	13
30,0	3,0	159	11
31,0	2,9	184	12
32,7	2,7	141	9
33,3	2,7	150	10

Кристаллическая форма И.

В табл. 12 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы И. Неопределенность для значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 12

29	6 значение А	Интенсивность Имп./с	отн. И %
9,5	9,3	48	3
10,1	8,7	73	4
10,9	8,1	1092	58
13,9	6,4	197	10
14,6	6,1	498	26
15,5	5,7	1188	63
16,5	5,4	436	23
17,1	5,2	1898	100
18,1	4,9	379	20
18,5	4,8	1207	64
18,8	4,7	744	39
19,4	4,6	229	12
19,9	4,5	273	14
20,2	4,4	268	14
21,1	4,2	503	27
21,9	4,1	501	26
22,3	4,0	349	18
22,8	3,9	267	14
23,0	3,9	240	13
23,6	3,8	735	39
24,0	3,7	391	21
25,2	3,5	227	12
25,9	3,4	486	26
26,6	3,4	229	12
27,6	3,2	144	8
28,0	3,2	474	25
28,8	3,1	442	23
29,1	3,1	154	8
30,0	3,0	223	12
30,6	2,9	443	23
31,9	2,8	408	22
33,1	2,7	192	10
34,2	2,6	150	8
34,8	2,6	247	13

Кристаллическая форма М.

В табл. 13 представлен пик, перечисленный для кристаллической формы М. Неопределенность для значений 2θ составляла ±0,2° в 2θ; отн. И представляет собой относительную интенсивность соответст- 42 026750 вующих пиков. Максимальная интенсивность составляет 100.

Таблица 13

20	6 значение А	Интенсивность Имп./с	отн. И %
8,5	10,3	319	27
9,1	9,7	109	9
9,5	9,3	64	6
10,3	8,6	422	36
12,2	7,3	66	6
14,0	6,3	192	17
16,7	5,3	428	37
17,2	5,2	474	41
18,2	4,9	548	47
18,8	4,7	1165	100
20,7	4,3	256	22
21,2	4,2	316	27
22,3	4,0	154	13
23,0	3,9	187	16
24,5	3,6	140	12
26,0	3,4	286	25
27,4	3,3	334	29
28,9	3,1	269	23
30,2	3,0	235	20

Анализ - ПФ Раман спектроскопия.

РТ спектры Рамана записывали на рамановском спектрометре Вгикег КР8100 (Νά-ΥΑΟ 100 мВт лазер, возбуждение 1064 нм, Ое детектор, 64 сканов, 25-3500 см^-1, разрешение 2 см^-1).

На фиг. 2 представлены полученные методом суперпозиции спектры Рамана кристаллических форм А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И и М.

Таблицы рамановских пиков получали с помощью программного обеспечения ОРИ8, версия 3,1, выпущенное: 3, 0, 17 (20010216). Чувствительность функции отбора пиков выбирали таким образом, чтобы большинство пиков было обнаружено (обычно в диапазоне от 0,5 до 3%). Признаки, которые случайно приписывали пикам и которые явно представляли собой шум, удаляли вручную. Пики представлены в спектральном диапазоне от 3200 до 150 см^-1. Для классификации интенсивности использовали абсолютную интенсивность, и наиболее интенсивный пик принимали за 100%. Классификацию осуществляли следующим образом: очень сильный (νδ): 1>80%; сильный (б): 80%>1>60%; средний (т): 60%>1>40%; слабый (те): 40%>1>20% и очень слабый (ν^): 20%>1.

Кристаллическая форма А.

3066 (те); 3057 (т); 2960 (те); 2947 (те); 2921 (те); 2871 (уте); 2851 (уте);

2793 (уте);1628 (уте); 1583 (т); 1569 (уз); 1475 (те); 1453 (те); 1420 (уте);

1405 (уте); 1370 (уте); 1337 (уте); 1308 (т); 1289 (те); 1265 (уте);1235 (уте);

1200 (уте); 1188 (уте); 1156 (уте);1128 (уте); 1111 (уте); 1067 (уте); 1049 (уте);

1031 (те); 1002 (з); 981 (те); 943 (уте); 921 (т); 911 (те); 872 (уте); 828 (те);

785 (уте); 714 (уте); 694 (уте); 679 (те); 636 (уте); 620 (уте); 609 (уте); 544 (уте);

519 (уте); 488 (те); 420 (уте); 365 (уте); 254 (те) 202 (те); 184 (те); 170 (те); 152 (те).

Кристаллическая форма Б.

3072 (т); 3064 (т); 2984 (те); 2965 (те); 2950 (те); 2911 (те); 2879 (уте); 2846 (уте);

2794 (уте); 1630 (уте); 1581 (8); 1571 (νβ); 1476 (т); 1460 (те); 1433 (те); 1374 (те);

1356 (уте); 1341 (уте); 1299 (т); 1268 (те); 1233 (Уте); 1204 (те); 1191 (уте); 1174 (уте); 1163 (уте); 1141 (уте); 1119 (уте); 1110 (уте); 1074 (уте); 1053 (уте); 1039 (уте);

1028 (те); 1003 (з); 983 (уте); 947 (уте); 923 (т); 865 (уте); 825 (те); 785 (уте); 764 (уте); 716 (уте); 683 (те); 633 (уте); 621 (уте); 607 (уте); 560 (уте); 545 (уте); 518 (уте);

492 (те); 437 (уте); 395 (уте); 370 (те); 318 (уте); 301 (уте); 259 (те); 217 (те); 173 (т);

154 (т).

Кристаллическая форма В.

3070 (т); 2990 (те); 2977 (те); 2951 (т); 2932 (т); 2890 (те); 2856 (те); 2845 (те); 2794 (уте); 1630 (уте); 1587 (з); 1570 (уз); 1478 (т); 1462 (те); 1435 (те); 1373 (те); 1339 (уте); 1299 (т); 1265 (уте); 1231 (уте); 1203 (те); 1189 (уте); 1157 (уте); 1119 (уте); 1111 (уте); 1077 (уте); 1051 (уте); 1028 (те); 1003 (з); 983 (уте); 948 (уте); 922 (т); 913 (те); 885 (уте); 829 (те); 786 (уте); 712 (уте); 682 (те); 633 (Уте); 621 (уте); 608 (уте); 560 (уте); 542 (уте); 520 (уте); 491 (те); 432 (уте); 394 (уте); 371 (уте); 253 (те); 210 (те); 183 <т); 171 (т); 156 (т).

Кристаллическая форма Г.

3067 (з); 2957 (в); 2935 (т); 1570 (уз); 1479 (т); 1437 (т); 1377 (те); 1302 (т); 1264 (те); 1202 (те); 1158 (те); 1117 (те); 1028 (те); 1002 (з); 922 (з); 821 (те); 786 (те); 683 (т); 633 (те); 491 (т); 367 (т); 254 (т); 169 (з).

- 43 026750

Кристаллическая форма Д.

3070 (т); 3057 (νν); 2994 (νν); 2961 (т); 2943 (т); 2894 (νν); 2860 (νν); 2836 (»); 2791 (ννν); 1629 (ννν); 1585 >з); 1570 (νδ); 1476 (νν); 1461 (т); 1434 (т); 1376 (ννν); 1354 (ννν); 1337 (ννν); 1297 (8); 1262 (νν); 1230 (ννν); 1202 (νν); 1192 (νν); 1169 (νν); 1135 (ννν); 1117 (ννν); 1075 (ννν); 1049 (ννν); 1037 (νν); 1027 (νν); 1003 (з); 982 (νν); 945 (ννν); 923 (т); 913 (νν); 870 (ννν); 823 (νν); 784 (ννν); 760 (ννν); 710 (ννν); 680 (т); 632 (νν); 621 (ννν); 604 (ννν); 557 (ννν); 541 (ννν); 518 (ννν); 489 (νν); 434 (ννν); 423 (ννν); 394 (ννν); 370 (νν); 315 (ννν); 271 (ννν); 257 (νν); 188 (т); 174 (νν); 159 (т).

Кристаллическая форма Е.

3070 (8); 3058 (т); 2992 (νν); 2977 (т); 2952 (в); 2932 (т); 2889 (т); 2860 (νν); 2843 (νν); 2795 (ννν); 2748 (ννν); 2566 (ννν); 1630 (ννν); 1581 (νδ); 1570 (ν/з); 1498 (ννν); 1477 (т); 1463 (т); 1453 (νν); 1438 (νν); 1373 (νν); 1353 (ννν); 1338 (ννν); 1299 (3); 1263 (ννν); 1229 (ννν); 1202 (νν); 1189 (νν); 1172 (ννν); 1159 (νν); 1146 (ννν); 1119 (ννν); 1110 (νν); 1076 (ννν); 1056 (νν); 1050 (νν); 1036 (νν); 1027 (νν); 1002 (в); 982 (νν); 970 (ννν); 946 (ννν); 921 (8); 912 (νν); 894 (ννν); 870 (ννν); 848 (ννν); 828 (νν); 786 (ννν);

762 (ννν); 712 (ννν); 682 (т); 632 (ιν); 620 (νν); 607 (ννν); 602 (ννν); 560 (ννν); 542 (ννν); 519 (ννν); 491 (ν/); 471 (ννν); 424 (ννν); 394 (ννν); 370 (νν); 291 (ννν); 253 (νν); 212 (ιν); 183 (т); 171 (β); 157 (т).

Кристаллическая форма Ж.

3156 (ννν); 3069 (т); 3058 (νν); 2999 (νν); 2960 (νν); 2945 (νν); 2917 (νδ); 2862 (ννν); 2841 (ννν); 2815 (ννν); 2777 (ννν); 1629 (ννν); 1597 (νν); 1569 (νδ); 1475 (νν); 1437 (νν); 1418 (νν); 1373 (ννν); 1338 (ννν); 1309 (νν); 1292 (νν); 1260 (ννν); 1234 (ννν); 1201 (ννν); 1190 (ννν); 1171 (ννν); 1161 (ννν); 1136 (νην); 1122 (ννν); 1108 (ννν); 1073 (ννν); 1047 (νν); 1038 (ννν); 1029 (νν); 1002 (т); 982 (ννν); 948 (ννν); 921 (т); 868 (ννν); 830 (ννν); 786 (νην); 769 (ννν); 706 (νν); 675 (8); 638 (ννν); 621 (ννν); 608 (ννν); 546 (ννν); 522 (ννν); 491 (ννν); 438 (ννν); 424 (ννν); 387 (ννν); 365 (ννν); 334 (ννν); 306 (νν); 254 (νν); 202 (νν); 180 (νν); 169 (т).

Кристаллическая форма З.

3069 (νν); 2989 (т); 2945 (νν); 2921 (νν); 2788 (ννν); 1629 (νν); 1568 (νε); 1464 (т); 1375 (т); 1305 (з); 1263 (νν); 1219 (νν); 1199 (νν); 1117 (νν); 1073 (νν); 1048 (νν); 1030 (т); 1002 (в); 982 (νν); 918 (δ); 889 (νν); 828 (т); 787 (νν); 734 (νν); 713 (νν); 685 (т); 620 (νν); 599 (т); 557 (νν); 517 (νν); 490 (т); 391 (т); 369 (т); 258 (з); 203 (в); 171 (νβ).

Кристаллическая форма И.

3085 (νην); 3066 (т); 3051 (νην); 3011 (νην); 2998 (νην); 2984 (νν); 2964 (νν); 2953 (ννν); 2925 (т); 2911 (νν); 2875 (νην); 2845 (νην); 2820 (νην); 2787 (νην); 2775 (νην); 2699 (νην); 1630 (νην); 1596 (νν); 1589 (νν); 1572 (ν®); 1474 (νν); 1459 (νν); 1434 (νν);

1417 (νην); 1404 (νην); 1375 (νην); 1354 (ννν); 1339 (ννν); 1305 (т); 1291 (ννν); 1265 (νην); 1232 (νην); 1199 (ννν); 1188 (ννν); 1159 (ννν); 1141 (ννν); 1123 (ννν); 1113 (νην);

1091 (ννν); 1066 (ννν); 1047 (ννν); 1031 (νν); 1001 (т); 983 (ννν); 948 (ννν); 924 (т);

912 (νην); 895 (ννν); 825 (νην); 810 (ννν); 784 (ννν); 767 (νην); 715 (ννν); 697 (νην); 680 (νν); 636 (ννν); 621 (ννν); 605 (ννν); 558 (νην); 544 (ννν); 519 (νην); 489 (ννν); 466 (ννν);

438 (νην); 421 (ννν); 392 (ννν); 367 (ννν); 315 (ννν); 280 (ννν); 256 (νν); 202 (ννν); 172 (νν); 155 (νν).

Кристаллическая форма М.

3069 (з); 3042 (νν); 2987 (т); 2922 (т); 2897 (νν); 2859 (νν); 2843 (νν); 2828 (ννν);

2787 (ννν); 2364 (ννν); 1631 (νν); 1590 (νδ); 1577 (νβ); 1475 (т); 1438 (νν); 1418 (ννν);

1376 (νν); 1353 (ννν); 1338 (ννν); 1307 (т); 1293 (νν); 1267 (ννν); 1235 (ννν); 1201 (νν);

1186 (ννν); 1157 (ννν); 1129 (ννν); 1077 (ννν); 1049 (ννν); 1029 (νν); 1001 (з); 985 (νν);

950 (ννν); 924 (т); 913 (νν); 872 (νην); 828 (νν); 784 (ννν); 763 (ννν); 714 (ννν); 693 (νν);

679 (т); 637 (νην); 620 (νν); 610 (ννν); 544 (ννν); 522 (νην); 488 (νν); 423 (νην); 390 (νην); 362 (ννν); 249 (νν); 199 (νν); 172 (т); 150 (νν),

Анализ-ДСК.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): указанное устройство Регкш Е1тег ДСК 7 или Регкш Е1тег РуЙ5 1. Если специально не указано иначе, то образцы взвешивали в запечатанном зо- 44 026750 лотом тигеле. Измерение осуществляли в потоке азота в температурном интервале от -50 вплоть 350°С со скоростью нагревания 10°С/мин. Температуры, приведенные для ДСК анализов, представляли собой, если специально не указано иначе, температуры максимальных пиков.

В таблицах, представленных ниже, ДН обозначает удельную теплоемкость, и пик обозначает, что тепловое событие наблюдали при температуре с данной температурой пика.

Таблица 14

Кристаллическая форма А Кристаллическая форма Б

Кристаллическая форма В

ДСК_ пик, 305°С, ΔΗ = 137 Дж/г пик, 113°С, ΔΗ = 49 Дж/г пик, 189°С, ΔΗ= 102 Дж/г пик, 208°С, ΔΗ = -13 Дж/г событие, 115°С, 51 мВт пик, 135°С, ДН = 80 Дж/г _ДСК_

Кристаллическая пик, 112°С, ΔΗ = 27 Дж/г форма Г пик, 123°С, ΔΗ = 46 Дж/г пик, 214°С, ЛН=23Дж/г

Анализ - ΤΟ-ΡΊΊΚ..

Спектры термогравиметрических аналитических экспериментов в сочетании с инфракрасным превращением Фурье (ТО-РТЖ) записывали с помощью №1/01 Ткегто-Мюготуааде ТО 209 и Вгикег РТ4К спектрометра Уес1от 22 (алюминиевый тигель (открытый или с микроапертурой), атмосфера азота, скорость нагревания 10°С/мин, 25 вплоть до 350°С).

ТО-РТГК анализ показал, что кристаллическая форма А не содержит какого-либо заключенного растворителя и, следовательно, представляет собой ансольватную форму.

ТО-РТГК анализ, проведенный с образцами кристаллической формы Б, показал, что эти образцы содержали 8-9% воды, что соответствует дигидрату.

ТО-РТГК анализ, проведенный с образцами кристаллической формы В, показал, что эти образцы содержали 6-22 % ΕΐΘΗ. Любая из различных продолжительностей сушки после фильтрации вызывала изменение содержания ΕΐΟΗ или получали различные, но изоморфные сольваты (содержание ΕΐΟΗ: ~6% гемисольват, ~12% - моносольват).

ТО-РТГК анализ, проведенный с образцами кристаллической формы Г, показал, что эти образцы содержали 12-13% 2РгОН, что соответствует моносольвату.

ТО-РТЖ анализ, проведенный с образцом кристаллической формы Д, показал, что этот образец содержал 7,2% МеОН, что соответствует гемисольвату.

ТО-РТЖ анализ, проведенный с образцом кристаллической формы Е, показал, что этот образец содержал 13% 1РгОН, что соответствует гемисольвату.

ТО-РТЖ анализ, проведенный с образцом кристаллической формы Ж, показал, что этот образец содержал 40% ДМСО. Это содержание ДМСО является чрезвычайно высоким, что, вероятно, указывает на заключенный и адсорбированный растворитель.

ТО-РТЖ анализ, проведенный с образцом кристаллической формы 3, показал, что этот образец содержал 2,8% воды, что соответствует гемигидрату.

ТО-РТГК анализ, проведенный с образцом кристаллической формы И, показал, что этот образец содержал 0,5% воды. Это может быть вторая ансольватная форма.

Анализ Όνδ.

Кристаллические формы А, Б, В и Г каждую характеризовали с помощью динамической сорбции паров (Όνδ), используя Рго|ек1 Ме^ЕесИшк δРδ 11-100п многообразцовый анализатор сорбции водяного пара. Для Όνδ анализа каждому образцу предоставляли возможность уравновеситься при 50% о. в. (относительная влажность) перед началом предустановленной программы влажности, в течение которой определяли изменение веса образца. Все измерения проводили в соответствии со следующей программой: 2 ч при 50% о. в.; 50% о. в.0)% о. в. (10 %/ч); 5 ч при 0% о. в.; (095% о.в. (5%/ч); 3 ч при 95% о. в.; 95^50% (10%/ч) и 2 ч при 50% о. в.

Несмотря на то что гигроскопичность измеряли с помощью незначительно отличающегося способа, ее классифицировали в соответствии с Европейской Фармакопеей следующим образом: очень гигроскопичный (ν1): увеличение массы >15%; гигроскопичный (1): увеличение массы менее чем 15% и равно или больше чем 2%; незначительно гигроскопичный ®1ι): увеличение массы менее чем 2% и равно или больше чем 0,2%; не гигроскопичный (п1): увеличение массы менее чем 0,2%; растворяющийся (ά): абсорбируется достаточное количество воды с образованием жидкости.

Кристаллическая форма А.

Όνδ с двумя циклами осуществляли на образце кристаллической формы А. Первый цикл не был симметричным, образец все еще содержал воду, когда Όνδ цикл возвращался до 50% о. в. (относительная влажность в %). Второй цикл был обратимым. Ниже 40% о. в. относительная масса возвращалась до ~100% (содержание воды=0%). Гистерезис в диапазоне от 40 до 70% о. в. указывал на метастабильную

- 45 026750 зону. Второй цикл указывал на следующие превращения: гемигидрат^ансольват (<38% о. в.)^гемигидрат (>70% о. в.). Образец классифицировали как гигроскопичный (Дт=3-4% при 85% о. в.; Дт - изменение массы).

Кристаллическая форма Б.

Όνδ с двумя циклами осуществляли на образце кристаллической формы Б. Όνδ показал два обратимых цикла с изменениями массы 8-9% при 20% о. в. и 80% о. в., то есть указывая на следующие превращения: дигидрат^десольватированная форма (<20% о. в.; -8% изменение массы)^дигидрат (>80% о. в.; +8% изменение массы). Образец классифицировали как незначительно гигроскопичный (Дт=0,5% при 85% о. в.).

Кристаллическая форма В.

Όνδ с двумя циклами осуществляли на образце кристаллической формы В. Первый цикл не был симметричным и указывал на превращение ΕΐΟΗ сольвата (кристаллическая форма В) в гемигидрат. Второй цикл был обратимым и указывал на следующие превращения: гемигидрат^ансольват (<20% о. в.)^гемигидрат (>65% о. в.). Образец классифицировали как гигроскопичный (Дт=2% при 85% о. в.).

Кристаллическая форма Г

Было обнаружено, что Όνδ цикл образца кристаллической формы Г является необратимым и при 80-85% о. в. наблюдали изменение массы 3-4%. Образец классифицировали как гигроскопичный (Дт=34% при 85% о. в.). Поглощение воды, вероятно, в комбинации с обменом 2РгОН/Н₂О, начиналось приблизительно при 65% о. в.

Анализ - кристаллическая форма Л (смесь кристаллических форм Б и М).

мг кристаллической формы Л (образец 1-16; смесь модификаций Б и М) хранили в течение двух недель при КТ над насыщенным Μ§(ΝΟ₃)₂ (55% о. в.) в течение двух недель. В соответствии с ПФ Раман получали смесь кристаллической формы Б и кристаллической формы Л.

мг кристаллической формы Л (образец 1-16; смесь модификаций Б и М) хранили в течение двух недель при КТ над насыщенным ΝΗ₄Ο (79% о. в.) в течение двух недель. В соответствии с ПФ Раман получали смесь кристаллической формы Б и кристаллической формы Л.

мг кристаллической формы Л (образец 1-16; смесь модификаций Б и М) хранили в течение двух недель при КТ над насыщенным Κ₂δΟ₄ (97% о. в.) в течение двух недель. В соответствии с ПФ Раман получали кристаллическую форму Б.

При сравнении трех ПФ спектров Рамана было обнаружено, что кристаллическая форма Л превращается в кристаллическую форму Б при повышении о. в.

ΤΟ-ΡΤΙΚ анализ трех образцов указывал на только незначительный сдвиг содержания воды (7,8 при 55% о.в. до 9,0 при 97% о.в.).

Анализ - гигроскопичность кристаллической формы А.

Гигроскопичность кристаллической формы А дополнительно хранения образцов кристаллической формы А при различных значениях относительной влажности перед их анализом с помощью ΤΟ-ΡΤΙΚ.

7-1) 54 мг кристаллической формы А хранили в течение двух недель при КТ над насыщенным Μ§(ΝΟ₃)₂ (55% о. в.) в течение двух недель.

7-2) 52 мг кристаллической формы А хранили в течение двух недель при КТ над насыщенным ΝΗ₄Ο (79% о. в.) в течение двух недель.

7-3) 51 мг кристаллической формы А хранили в течение двух недель при КТ над насыщенным Κ₂δΟ₄ (97% о. в.) в течение двух недель.

ΤΟ-ΡΤΙΚ подтвердил, что содержание воды образцов при 55% (0,7%) и 79% о. в. (1,1%) согласуется с Όνδ результатом. При 97% о. в. наблюдали более высокое содержание воды (16,5%), вероятно, вызванное конденсацией воды на поверхности порошка. ПФ Раман анализ свидетельствовал о том, что содержание воды не изменяет кристаллическую форму или что превращения не удается обнаружить с помощью Раман.

Анализ - дифракция на монокристалле.

Измерения проводили с помощью МоКа-излучения (λ=0,71073 А) и Вгикег 08-гониометра, оборудованного ΑΡΕΧ-ССЭ детектором.

Кристаллические данные кристаллических форм А, В, Г, Ж и И обобщены в таблицах, приведенных далее 15-39.

Кристаллическая форма А.

Таблица 15

Данные кристаллов и уточнение структуры для кристаллической формы А

Эмпирическая формула	ο24η27ρν2ο
Молекулярный вес по формуле соединения	378,48
Температура	130(2) К
Длина волны	,71073 А
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа	Р21/С
Постоянная решетки	а = 14,7104(14) А альфа = 90 град.

- 46 026750

	Ь = 13,8726(14) А бета = 101,846(2) град. с = 19,4704(19) А гамма = 90 град.
Объем	3888,7(7) А*
Ζ	8
Плотность(рассчитанная)	1,293 Мг/м·5
Коэффициент поглощения	0,086 мм'1
Е(000)	1616
Размер кристалла	0,44 х 0,12 х 0,07 мм
Тета интервал для сбора данных	2,43 до 30,52 град.
Диапазон индексов	-20йМ<20, -19£к£19, -27£|£27
Собранные отражения	58460
Независимые отражения	11821 ΓΡ(ίπί) = 0,0953]
Поправка на поглощение	Нет
Метод доводки	Заполненная матрица наименьших квадратов на Г2
Данные / ограничения / параметры	11821/0/517
Критерий соответствия на ЕЛ2	1,069
Конечные Р показатели П>2сигма(1)1	Р1 = 0,0607, аР2 = 0,0880
Р показатели (все данные)	Р1 = 0,1235, ννΡ2 = 0,0969
Наибольший отличающийся пик и яма	,584 и -,384 е. А-а

Таблица 16

Атомные координаты (х10⁴) (то есть (х10^Л4)) и эквивалентные изотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (Л2 х10Л3)) для кристаллической формы А. И(ед) определяется как одна треть пересечения линий ортогонализированного Щ тензора

	X	У	ζ	и<еф
Г(1>	2425(1)	-1986(1)	2620(1)	35(1)
0(1)	-47(1)	2184(1)	4040(1)	37(1)
N(1)	1870(1)	474(1)	4675(1)	25(1)
N(2)	904(1)	2525(1)	6396(1)	27(1)
0(1)	2315(1)	-1375(1)	3152(1)	27(1)
С(2)	1596(1)	-735(1)	3022(1)	26(1)
С(3)	1494(1)	-125(1)	3579(1)	23(1)
С(4)	2125(1)	-199(1)	4228(1)	23(1)
С(5)	1096(1)	961(1)	4316(1)	23(1)
0(6)	584(1)	1735(1)	4618(1)	26(1)
С(7)	-566(1)	1554(1)	3554(1)	42(1)
С(8)	6(1)	964(1)	3152(1)	31(1)
С(9)	845(1)	608(1)	3654(1)	24(1)

	X	У	ζ	и(еЧ)
С(10)	70(1)	1336(1)	5160(1)	27(1)
С(11)	-456(1)	2118(1)	5467(1)	27(1)
С(12)	180(1)	2934(1)	5822(1)	22(1)
С(13)	550(1)	1917(1)	6899(1)	39(1)
С(14)	1554(1)	3232(1)	6772(1)	36(1)
С(15)	664(1)	3332(1)	5253(1)	27(1)
С(16)	1207(1)	2561(1)	4949(1)	27(1)
С(17)	-394(1)	3723(1)	6088(1)	24(1)
0(18)	-125(1)	4686(1)	6125(1)	30(1)
С(19)	-633(1)	5387(1)	6387(1)	35(1)
С(20)	-1423(1)	5140(1)	6622(1)	36(1)
С(21)	-1701(1)	4191(1)	6594(1)	35(1)
С(22)	-1198(1)	3497(1)	6331(1)	30(1)
С(23)	2852(1)	-863(1)	4338(1)	25(1)
С(24)	2941(1)	-1461(1)	3785(1)	27(1)
Р(2)	5985(1)	9246(1)	1447(1)	50(1)
0(2)	3180(1)	4515(1)	1030(1)	28(1)
N(3)	5608(1)	5355(1)	1314(1)	23(1)
N(4)	5231(1)	1974(1)	1207(1)	23(1)
С(25)	5909(1)	8256(1)	1415(1)	34(1)
С(26)	5054(1)	7855(1)	1352(1)	32(1)
С(27)	5004(1)	6843(1)	1322(1)	25(1)
С(28)	5836(1)	6323(1)	1358(1)	24(1)
С(29)	4661(1)	5262(1)	1243(1)	22(1)
С(30)	4174(1)	4311(1)	1167(1)	22(1)
С(31)	2921(1)	5264(1)	1462(1)	33(1)
С(32)	3258(1)	6247(1)	1272(1)	32(1)
С(33)	4270(1)	6152(1)	1259(1)	24(1)
С(34)	4452(1)	3685(1)	1819(1)	24(1)
С(35)	3981(1)	2702(1)	1725(1)	24(1)
С(36)	4208(1)	2122(1)	1108(1)	22(1)
С(37)	5672(1)	1545(1)	1878(1)	30(1)
С(38)	5509(1)	1428(1)	637(1)	33(1)
С(39)	3890(1)	2755(1)	452(1)	23(1)
С(40)	4337(1)	3754(1)	524(1)	22(1)
0(41)	3678(1)	1156(1)	1042(1)	25(1)
0(42)	3643(1)	603(1)	1637(1)	31(1)
С(43)	3172(1)	-265(1)	1586(1)	38(1)
С(44)	2721(1)	-611(1)	944(1)	41(1)
С(45)	2750(1)	-67(1)	351(1)	40(1)
С(46)	3229(1)	780(1)	399(1)	32(1)
С(47)	6694(1)	6755(1)	1427(1)	29(1)
С(48)	6727(1)	7747(1)	1455(1)	, 32(1)

- 47 026750

Таблица 17А

Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы А

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
Р(1)-С(1)	1,3733(18)	С(15)- Н(15А)	,9900	С(32)-С(33)	1,500(2)
О(1)-С(7)	1,3954(19)	С(15)- Н(15В)	,9900	С(32)- Н(32А)	,9900
О(1)-С(8)	1,4443(18)	С(16)- Н(16А)	,9900	С(32)- Н(32В)	,9900
М(1)-С(4)	1,381(2)	С(16)- Н(16В)	,9900	С(34)-С(35)	1,523(2)
М(1)-С(5)	1,383(2)	С(17)-С(18)	1,392(2)	С(34)- Н(34А)	,9900
Ν(1)-Η(1)	,866(15)	С(17)-С(22)	1,395(2)	С(34)- Н(34В)	,9900
Ν(2)-Ο(14)	1,458(2)	С(18)-С(19)	1,386(2)	С(35)-С(36)	1,539(2)
Ν(2)-Ο(13)	1,466(2)	С(18)-Н(18)	,9500	С(35)- Н(35А)	,9900
Ν(2)-Ο(12)	1,4886(19)	С(19)-С(20)	1,378(2)	С(35)- Н(35В)	,9900
0(1)-0(2)	1,364(2)	С(19)-Н(19)	,9500	С(36)-С(39)	1,541(2)
0(1)-0(24)	1,384(2)	С(20)-С(21)	1,377(2)	С(36)-С(41)	1,543(2)
С(2)-С(3)	1,408(2)	С(20)-Н(20)	,9500	С(37)- Н(37А)	,9800
С(2)-Н(2)	,9500	С(21)-С(22)	1,376(2)	С(37)- Н(37В)	,9800
0(3)-0(4)	1,409(2)	С(21)-Н(21)	,9500	С(37)- Н(37С)	,9800
0(3)-0(9)	1,423(2)	С(22)-Н(22)	,9500	С(38)- Н(38А)	,9800
С(4)-С(23)	1,394(2)	С(23)-С(24)	1,387(2)	С(38)- Н(38В)	,9800
С(5)-С(9)	1,357(2)	С(23)-Н(23)	,9500	С(38)- Н(38С)	,9800
С(5)-С(6)	1,500(2)	С(24)-Н(24)	,9500	С(39)-С(40)	1,528(2)
С(6)-С(16)	1,524(2)	Р(2)-С(25)	1,3780(18)	С(39)- Н(39А)	,9900
С(6)-С(10)	1,525(2)	О(2)-С(31)	1,4359(18)	С(39)- Н(39В)	,9900
С(7)-С(8)	1,504(2)	О(2)-С(30)	1,4587(17)	С(40)- Н(40А)	,9900
С(7)-Н(7А)	,9900	Ν(3)-Ο(29)	1,3769(19)	С(40)- Н(40В)	,9900
С(7)-Н(7В)	,9900	Ν(3)-Ο(28)	1,3823(19)	С(41)-С(46)	1,391(2)
С(8)-С(9)	1,492(2)	Ν(3)-Η(3)	,850(15)	С(41)-С(42)	1,399(2)
С(8)-Н(8А)	,9900	Ν(4)-Ο(37)	1,4622(19)	С(42)-С(43)	1,384(2)
С(8)-Н(8В)	,9900	Ν(4)-Ο(38)	1,4689(19)	С(42)-Н(42)	,9500

	длины связи [А] и углы [град!		длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град!
С(10)-С(11)	1,522(2)	Ν(4)-Ο(36)	1,4911(19)	С(43)-С(44)	1,376(2)
С(10)-Н(10А)	,9900	С(25)-С(26)	1,358(2)	С(43)-Н(43)	,9500
С(10)-Н(10В)	,9900	С(25)-С(48)	1,383(2)	С(44)-С(45)	1,373(2)
С(11)-С(12)	1,539(2)	С(26)-С(27)	1,406(2)	С(44)-Н(44)	,9500
С(11)-Н(11А)	,9900	С(26)-Н(26)	,9500	С(45)-С(46)	1,386(2)
С(11)-Н(11В)	,9900	С(27)-С(28)	1,410(2)	С(45)-Н(45)	,9500
С(12)-С(17)	1,536(2)	С(27)-С(33)	1,430(2)	С(46)-Н(46)	,9500
С(12)-С(15)	1,537(2)	С(28)-С(47)	1,379(2)	С(47)-С(48)	1,379(2)
С(13)-Н(13А)	,9800	С(29)-С(33)	1,365(2)	С(47)-Н(47)	,9500
С(13)-Н(13В)	,9800	С(29)-С(30)	1,494(2)	С(48)-Н(48)	,9500
С(13)- Н(13С)	,9800	С(30)-С(34)	1,525(2)
С(14)-Н(14А)	,9800	С(30)-С(40)	1,532(2)
С(14)-Н(14В)	,9800	С(31)-С(32)	1,522(2)
С(14)- Н(14С)	,9800	С(31)- Н(31А)	,9900
С(15)-С(16)	1,525(2)	С(31)- Н(31В)	,9900

Таблица 17В (Таблица 17А продолжение) Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы А

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
0(7)-0(1 )-С(6)	115,69(13)	С(10)-С(11)-Н(11В)	109,0
С(4)-М(1)-С(5)	108,25(14)	С(12)-С(11)-Н(11В)	109,0
С(4)-М(1)-Н(1)	123,5(11)	Н(11А)-С(11)- Н(11В)	107,8
С(5)-М(1)-Н(1)	128,0(11)	Ы(2)-С(12)-С(17)	112,08(13)
0(14)-51(2)-0(13)	109,77(14)	51(2)-0(12)-0(15)	108,20(13)
С<14)-М(2)-С(12>	114,51(13)	С(17)-С(12)-С(15)	110,81(13)
Ο(13)-Ν(2)-Ο(12)	115,04(13)	N(2)0(12)0(11)	109,41(13)
С(2)-С(1)-Р(1)	117,98(15)	С(17)-С(12)-С(11)	110,51(13)
С(2)-С(1)-С(24)	124,74(16)	С(15)-С(12)-С(11)	105,61(13)
Р(1)-С(1)-С(24)	117,28(15)	51(2)-0(13)-Н(1 ЗА)	109,5
С(1)-С(2)-С(3)	116,76(15)	51(2)-С(13)-Н(13В)	109,5
С(1)-С(2)-Ы(2)	121,6	Н(13А)-С(13)- Н(13В)	109,5
С(3)-С(2)-Н(2)	121,6	Ы(2)-С(13)-Н(13С)	109,5
С(2)-С(3)-С(4)	119,42(15)	Н(13А)-С(13)- Н(13С)	109,5
С(2)-С(3)-С(9)	133,52(16)	Н(13В)-С(13)- Н(13С)	109,5

- 48 026750

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(4)-С(3)-С(9)	107,06(14)	Ν(2)-Ο(14)-Η(14Α)	109,5
N(1 )-С(4)-С(23)	130,50(15)	Ν(2)-Ο(14)-Η(14Β)	109,5
М(1)-С(4)-С(3)	107,53(14)	Н(14А)-С(14)- Н(14В)	109,5
С(23)-С(4)-С(3)	121,98(15)	Ν(2)-€(14)-Η(14Ο)	109,5
С(9)-С(5)-М(1)	109,91(15)	Н(14А)-С(14)- Н(14С)	109,5
С(9)-С(5)-С(б)	124,72(15)	Н(14В)-С(14)- Н(14С)	109,5
М(1)-С(5)-С(6)	125,33(14)	С(16)-С(15)-С(12)	112,57(13)
О(1)-С(6)-С(5)	107,32(13)	С(16)-С(15)-Н(15А)	109,1
О(1)-С(6)-С(16)	103,90(13)	С(12)-С(15)-Н(15А)	109,1
С(5)-С(6)-С(16)	113,47(14)	С(16)-С(15)-Н(15В)	109,1
О(1)-С(6)-С(Ю)	111,41(13)	С(12)-С(15)-Н(15В)	109,1
С(5)-С(6)-С(10)	111,84(13)	Н(15А)-С(15)- Н(15В)	107,8
С(16)-С(6)-С(10)	108,64(13)	С(6)-С(16)-С(15)	112,03(13)
О(1)-С(7)-С(8)	114,03(15)	С(6)-С(16)-Н(16А)	109,2
О(1)-С(7)-Н(7А)	108,7	С(15)-С(16)-Н(16А)	109,2
С(8)-С(7)-Н(7А)	108,7	С(6)-С(16)-Н(16В)	109,2
О(1)-С(7)-Н(7В)	108,7	С(15)-С(16)-Н(16В)	109,2
С(8)-С(7)-Н(7В)	108,7	Н(16А)-С(16)- Н(16В)	107,9
Н(7А)-С(7)-Н(7В)	107,6	С(18)-С(17)-С(22)	116,77(15)
С(9)-С(8)-С(7)	108,37(14)	С(18)-С(17)-С(12)	122,07(15)
С(9)-С(8)-Н(8А)	110,0	С(22)-С(17)-С(12)	121,12(14)
С(7)-С(8)-Н(8А)	110,0	С(19)-С(18)-С(17)	121,57(17)
С(9)-С(8)-Н(8В)	110,0	С(19)-С(18)-Н(18)	119,2
С(7)-С(8)-Н(8В)	110,0	С(17)-С(18)-Н(18)	119,2
Н(8А)-С(8)-Н(8В)	108,4	С(20)-С(19)-С(18)	120,22(17)
С(5)-С(9)-С(3)	107,25(14)	С(20)-С(19)-Н(19)	119,9
С(5)-С(9)-С(8)	122,05(15)	С(18)-С(19)-Н(19)	119,9
С(3)-С(9)-С(8)	130,67(15)	С(21)-С(20)-С(19)	119,23(17)
С(11)-С(10)-С(6)	112,14(13)	С(21)-С(20)-Н(20)	120,4
С(11)-С(10)-Н(10А)	109,2	С(19)-С(20)-Н(20)	120,4
С(6)-С(10)-Н(10А)	109,2	С(22)-С(21)-С(20)	120,41(18)
С(11)-С(10)-Н(10В)	109,2	С(22)-С(21)-Н(21)	119,8
С(6)-С(10)-Н(10В)	109,2	С(20)-С(21)-Н(21)	119,8
Н(10А)-С(10>- Н(10В)	107,9	С(21)-С(22)-С(17)	121,79(16)
С(10)-С(11)-С(12)	112,93(13)	С(21)-С(22)-Н(22)	119,1
С(10)-С(11)-Н(11А)	109,0	С(17)-С(22)-Н(22)	119,1
С(12)-С(11)-Н(11А)	109,0	С(24)-С(23)-С(4)	117,88(15)
С(24)-С(23)-Н(23)	121,1	С(34)-С(35)-С(36)	113,26(13)
С(4)-С(23)-Н(23)	121,1	С(34)-С(35)-Н(35А)	108,9
С(1)-С(24)-С(23)	119,22(16) I	С(36)-С(35)-Н(35А)	108,9
	ДЛИНЫ связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(1)-С(24)-Н(24)	120,4	С(34)-С(35)-Н(35В)	108,9
С(23)-С(24)-Н(24)	120,4	С(36)-С(35)-Н(35В)	108,9
С(31)-О(2)-С(30)	114,21(12)	Н(35А)-С(35)- Н(35В)	107,7
Ο(29)-Ν(3)-Ο(28)	108,97(14)	Ν(4)-Ο(36)-Ο(35)	110,26(12)
Ο(29)-Ν(3)-Η(3)	125,5(11)	Ы(4)-С(36)-С(39)	108,21(12)
Ο(28)-Ν(3)-Η(3)	125,4(11)	С(35)-С(36)-С(39)	105,72(13)
Ο(37)-Ν(4)-Ο(38)	108,87(13)	Ы(4)-С(36)-С(41)	111,75(12)
Ο(37)-Ν(4)-Ο(36)	114,99(12)	С(35)-С(36)-С(41)	109,41(13)
С(38)-Ы(4)-С(36)	113,84(12)	С(39)-С(36)-С(41)	111,32(13)
С(26)-С(25)-Р(2)	118,52(17)	Ν(4)-Ο(37)-Η(37Α)	109,5
С(26)-С(25)-С(48)	125,10(16)	Ν(4)-Ο(37)-Η(37Β)	109,5
Р(2)-С(25)-С(48)	116,38(17)	Н(37А)-С(37)- Н(37В)	109,5
С(25)-С(26)-С(27)	116,90(17)	1М(4)-С(37)-Н(37С)	109,5
С(25)-С(26)-Н(26)	121,6	Н(37А)-С(37)- Н(37С)	109,5
С(27)-С(26)-Н(26)	121,6	Н(37В)-С(37)- Н(37С)	109,5
С(26)-С(27)-С(28)	118,12(16)	Ν(4)-Ο(38)-Η(38Α)	109,5
С(26)-С(27)-С(33)	134,82(16)	Ν(4)-Ο(38)-Η(38Β)	109,5
С(28)-С(27)-С(33)	107,05(14)	Н(38А)-С(38)- Н(38В)	109,5
С(47)-С(28)-И(3)	129,33(16)	Ν(4)-Ο(38)-Η(38Ο)	109,5
С(47)-С(28)-С(27)	123,41(16)	Н(38А)-С(38)- Н(38С)	109,5
Ν(3)-Ο(28)-Ο(27)	107,26(15)	Н(38В)-С(38)- Н(38С)	109,5
С(33)-С(29)-Ы(3)	109,57(14)	С(40)-С(39)-С(36)	112,93(13)
С(33)-С(29)-С(30)	127,23(15)	С(40)-С(39)-Н(39А)	109,0
Ы(3)-С(29)-С(30)	123,19(14)	С(36)-С(39)-Н(39А)	109,0
О(2)-С(30)-С(29)	106,83(12)	С(40)-С(39)-Н(39В)	109,0
О(2)-С(30)-С(34)	110,44(13)	С(36)-С(39)-К(39В)	109,0
С(29)-С(30)-С(34)	112,28(13)	Н(39А)-С(39)- Н(39В)	107,8
0(2)-С(30)-С(40)	105,56(12)	С(39)-С(40)-С(30)	113,29(13)
С(29)-С(30)-С(40)	112,04(13)	С(39)-С(40)-Н(40А)	108,9
С(34)-С(30)-С(40)	109,45(13)	С(30)-С(40)-Н(40А)	108,9
О(2)-С(31)-С(32)	111,56(14)	С(39)-С(40)-Н(40В)	108,9
О(2)-С(31)-Н(31А)	109,3	С(30)-С(40)-Н(40В)	108,9
С(32)-С(31)-Н(31А)	109,3	Н(40А)-С(40)- Н(40В)	107,7
О(2)-С(31)-Н(31В)	109,3	С(46)-С(41)-С(42)	116,62(16)
С(32)-С(31)-Н(31В)	109,3	С(46)-С(41)-С(36)	122,66(15)
Н(31А)-С(31)> Н(31В)	108,0	С(42)-С(41)-С(36)	120,71(15)

- 49 026750

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(33)-С(32)-С(31)	107,39(13)	С(43)-С(42)-С(41)	121,42(17)
С(33)-С(32)-Н(32А)	110,2	С(43)-С(42)-Н(42)	119,3
С(31)-С(32)-Н(32А)	110,2	С(41)-С(42)-Н(42)	119,3
С(33)-С(32)-Н(32В)	110,2	С(44)-С(43)-С(42)	120,61(18)
С(31)-С(32)-Н(32В)	110,2	С(44)-С(43)-Н(43)	119,7
Н(32А)-С(32)- Н(32В)	108,5	С(42)-С(43)-Н(43)	119,7
С(29)-С(33)-С(27)	107,11(14)	С(45)-С(44)-С(43)	119,16(18)
С(29)-С(33)-С(32)	120,28(15)	С(45)-С(44)-Н(44)	120,4
С(27)-С(33)-С(32)	132,37(15)	С(43)-С(44)-Н(44)	120,4
С(35)-С(34)-С(30)	111,89(13)	С(44)-С(45)-С(46)	120,31(18)
С(35)-С(34)-Н(34А)	109,2	С(44)-С(45)-Н(45)	119,8
С(30)-С(34)-Н(34А)	109,2	С(46)-С(45)-Н(45)	119,8
С(35)-С(34)-Н(34В)	109,2	С(45)-С(46)-С(41)	121,86(17)
С(30)-С(34)-Н(34В)	109,2	С(45)-С(4б)-Н(46)	119,1
Н(34А)-С(34)- Н(34В)	107,9	С(41)-С(46)-Н(46)	119,1
С(48)-С(47)-С(28)	117,49(17)
С(48)-С(47)-Н(47)	121,3
С(28)-С(47)-Н(47)	121,3
С(47)-С(48)-С(25)	118,99(17)
С(47)-С(48)-Н(48)	120,5
С(25)-С(48)-Н(48)	120,5

Таблица 18

Водородные координаты (х 10⁴) (то есть (х10^Л4)) и изотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (Л2х10Л3)) для кристаллической формы А

	X	У	Ζ	и(еЧ)
Н(1)	2191(11)	592(11)	5092(8)	31(5)
Н(2)	1185	-702	2578	32
Н(7А)	-1024	1933	3216	50
Н(7В)	-916	1113	3803	50
Н(8А)	-363	412	2922	37
Н(8В)	195	1364	2783	37
Н(10А)	-374	836	4938	33
Н(10В)	522	1028	5544	33
Н(11А)	-775	1824	5815	32
Н(11В)	-936	2395	5087	32
Н(13А)	1067	1714	7273	59
Н(13В)	245	1347	6657	59
Н(13С)	100	2284	7103	59
Н(14А)	1224	3673	7029	54
Н(14В)	1829	3600	6436	54

	X	У	Ζ	и(ед)
Н(14С)	2046	2900	7103	54
Н(15А)	191	3614	4870	32
Н(15В)	1094	3855	5457	32
Н(16А)	1508	2856	4590	32
Н(16В)	1701	2302	5327	32
Н(18)	419	4868	5966	36
Н(19)	-435	6040	6404	42
Н(20)	-1773	5620	6802	43
Н(21)	-2244	4014	6757	42
Н(22)	-1402	2846	6314	36
Н(23)	3273	-905	4778	30
Н(24)	3426	-1925	3840	32
Н(3)	5986(11)	4895(11)	1304(8)	24(5)
Н(26)	4515	8240	1328	38
Н(31А)	3190	5123	1961	39
Н(31В)	2237	5276	1403	39
Н(32А)	2905	6453	806	38
Н(32В)	3168	6733	1624	38
Н(34А)	5135	3595	1923	29
Н(34В)	4282	4018	2224	29
Н(35А)	3300	2794	1649	29
Н(35В)	4177	2325	2163	29
Н(37А)	5460	877	1898	46
Н(37В)	5504	1915	2262	46
Н(37С)	6348	1553	1924	46
Н(38А)	6188	1379	727	49
Н(38В)	5287	1761	190	49
Н(38С)	5239	780	614	49
Н(39А)	4045	2425	41	28
К(39В)	3206	2829	366	28
Н(40А)	4084	4132	96	26
Н(40В)	5014	3682	555	26
Н(42)	3950	829	2085	37
Н(43)	3159	-626	1999	46
Н(44)	2393	-1205	911	49
Н(45)	2440	-318	-95	48
Н(46)	3251	1126	-18	38
Н(47)	7243	6382	1455	34
Н(48)	7302	8077	1501	39

- 50 026750

Таблица 19

Анизотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (^Л2х10^Л3)) для кристаллической формы А. Экспонента анизотропного фактора вытеснения представляется в виде -2р1Л2[ЬЛ2а*л2и11+...+2 Ь к а* Ь* И12]

—	ин	1122	изз	игз	1113	υΐ2 |
I Р(1)	42(1)	31(1)	35(1)	-9(1)	13(1)	1(1) I
	ин	1122	изз	игз	υΐ3	υΐ2
0(1)	38(1)	32(1)	34(1)	-4(1)	-5(1)	11(1)
N(1)	24(1)	27(1)	21(1)	-КП	1(1)	-1(1)
N(2)	25(1)	29(1)	27(1)	4(1)	6(1)	0(1)
С(1)	30(1)	23(1)	30(1)	-6(1)	11(1)	-6(1)
С(2)	30(1)	26(1)	23(1)	0(1)	4(1)	-6(1)
С(3)	25(1)	22(1)	24(1)	0(1)	6(1)	-6(1)
С(4)	23(1)	21(1)	25(1)	-2(1)	6(1)	-6(1)
С(5)	22(1)	21(1)	26(1)	1(1)	4(1)	-1(1)
С(6)	26(1)	26(1)	24(1)	1(1)	2(1)	3(1)
С(7)	32(1)	44(1)	42(1)	-6(1)	-9(1)	7(1)
С(8)	32(1)	30(1)	27(1)	-1(1)	-2(1)	3(1)
С(9)	26(1)	22(1)	24(1)	2(1)	5(1)	0(1)
С(10)	27(1)	21(1)	35(1)	-3(1)	7(1)	-2(1)
С(11)	24(1)	22(1)	36(1)	-1(1)	9(1)	-1(1)
С(12)	23(1)	18(1)	26(1)	2(1)	6(1)	-1(1)
С(13)	48(1)	35(1)	36(1)	12(1)	12(1)	6(1)
С(14)	24(1)	48(1)	36(1)	-5(1)	3(1)	0(1)
С(15)	34(1)	21(1)	28(1)	-1(1)	11(1)	-4(1)
С(16)	31(1)	24(1)	29(1)	1(1)	12(1)	-3(1)
С(17)	26(1)	23(1)	21(1)	2(1)	4(1)	2(1)
С(18)	39(1)	24(1)	29(1)	3(1)	11(1)	0(1)
С(19)	50(1)	23(1)	29(1)	3(1)	4(1)	7(1)
С(20)	36(1)	40(1)	28(1)	-5(1)	-1(1)	17(1)
С(21)	24(1)	45(1)	36(1)	-9(1)	5(1)	0(1)
С(22)	27(1)	26(1)	37(1)	-5(1)	6(1)	-1(1)
С(23)	21(1)	24(1)	28(1)	2(1)	3(1)	-4(1)
С(24)	23(1)	22(1)	36(1)	0(1)	8(1)	-3(1)
Р(2)	81(1)	19(1)	51(1)	-2(1)	19(1)	-2(1)
0(2)	20(1)	32(1)	29(1)	-8(1)	2(1)	4(1)
N(3)	23(1)	17(1)	29(1)	-1(1)	5(1)	5(1)
N(4)	20(1)	27(1)	22(1)	1(1)	4(1)	2(1)
С(25)	61(1)	14(1)	26(1)	-2(1)	7(1)	-1(1)
С(26)	46(1)	24(1)	24(1)	-1(1)	5(1)	10(1)
С(27)	38(1)	22(1)	16(1)	-1(1)	4(1)	5(1)
С(28)	32(1)	18(1)	19(1)	-2(1)	4(1)	1(1)
С(29)	22(1)	24(1)	18(1)	-2(1)	1(1)	4(1)
С(30)	17(1)	26(1)	22(1)	-2(1)	1(1)	3(1)
С(31)	24(1)	40(1)	36(1)	-10(1)	10(1)	8(1)
С(32)	32(1)	32(1)	30(1)	-7(1)	4(1)	10(1)
С(33)	27(1)	24(1)	19(1)	-4(1)	1(1)	7(1)
С(34)	25(1)	26(1)	20(1)	-1(1)	3(1)	2(1)
С(35)	25(1)	25(1)	24(1)	-1(1)	6(1)	0(1)
С(36)	21(1)	22(1)	22(1)	-1(1)	3(1)	1(1)
С(37)	27(1)	34(1)	29(1)	4(1)	4(1)	1(1)
С(38)	29(1)	39(1)	31(1)	0(1)	9(1)	6(1)
С(39)	23(1)	22(1)	22(1)	-2(1)	2(1)	0(1)
С(40)	23(1)	22(1)	20(1)	АА)	3(1)	2(1)

	Ш1	1122	изз	игз	υΐ3	υΐ2
С(41)	20(1)	24(1)	31(1)	-2(1)	8(1)	2(1)
С(42)	30(1)	28(1)	35(1)	1(1)	9(1)	0(1)
С(43)	40(1)	28(1)	50(1)	3(1)	18(1)	1(1)
С(44)	34(1)	24(1)	67(2)	-КП	15(1)	-3(1)
С(45)	36(1)	31(1)	50(1)	-8(1)	2(1)	-1(1)
С(46)	31(1)	26(1)	37(1)	-2(1)	4(1)	1(1)
С(47)	35(1)	26(1)	25(1)	-2(1)	6(1)	0(1)
С(48)	44(1)	26(1)	27(1)	^2(1)	9(1)	40(1)

Кристаллическая форма В.

Таблица 20

Данные кристаллов и уточнение структуры для кристаллической формы В

Эмпирическая формула	СгбНззРЫгОг
Молекулярный вес по формуле соединения	424,54
Температура	130(2) К
Длина волны	,71073 А
Кристаллическая система	Триклинная
Пространственная группа	Р-1
Постоянная решетки	а = 9,6987(14) А альфа = 110,528(3) град. Ь = 11,1173(16) Абета = 98,919(3) град, с = 12,5467(18) А гамма = 113,367(3) град.
Объем	1092,8(3) А-3
Ζ	2
Плотность (рассчитанная)	1,290 Мг/м3
Коэффициент поглощения	ΟΪ087 мм'1
Р(000)	456
Размер кристалла	0,36 х 0,13 х 0,08 мм
Тета интервал для сбора данных	2,16 до 28,49 град.
Диапазон индексов	-13ί)ι<12, -145к^14, -16ίΙ<16
Собранные отражения	14533
Независимые отражения	5293 [Ρ(ίηΙ) = 0,0634]
Поправка на поглощение	Нет
Метод доводки	Заполненная матрица наименьших квадратов на Б2
Данные / ограничения / параметры	5293 /0/290
Критерий соответствия на Р«2	1,005
Конечные К показатели [1>2сигма(1)]	К1 = 0,0491, УУВ2 = 0,0932

К показатели (все данные)	К1 = 0,0681, ууР2 = 0,0981
Наибольший отличающийся пик и яма	,269 и -,265 е. А-0

- 51 026750

Таблица 21

Атомные координаты (х 10⁴) (то есть (х10^Л4)) и эквивалентные изотропные параметры вытеснения (²х 10³) (то есть (Л2х10Л3)) для кристаллической формы В. И(ед) определяется как одна треть пересечения линий ортогонализированного ϋΐ) тензора

	X	У	Ζ	и(еч)
р(1)	-511(1)	2563(1)	-6080(1)	28(1)
0(1)	3958(1)	7981(1)	719(1)	21(1)
N(1)	1717(1)	3970(1)	-1311(1)	18(1)
N(2)	3395(1)	5029(1)	2670(1)	18(1)
С(1)	50(2)	2878(2)	-4885(1)	20(1)
С(2)	914(2)	4324(2)	-4035(1)	19(1)
С(3)	1442(2)	4604(2)	-2822(1)	16(1)
С(4)	1083(2)	3407(2)	-2550(1)	16(1)
С(5)	2436(2)	5478(2)	-810(1)	17(1)
С(6)	3232(2)	6469(2)	529(1)	17(1)
С(7)	3053(2)	8287(2)	-59(1)	23(1)
С(8)	2910(2)	7498(2)	-1375(1)	22(1)
С(9)	2302(2)	5914(2)	-1689(1)	17(1)
С(10)	4624(2)	6281(2)	1050(1)	18(1)
С(11)	5346(2)	7112(2)	2426(1)	18(1)
С(12)	4122(2)	6661(2)	3051(1)	16(1)
С(13)	2133(2)	4490(2)	3165(1)	26(1)
С(14)	4568(2)	4569(2)	2982(1)	25(1)
С(15)	2817(2)	6989(2)	2581(1)	18(1)
С(16)	2036(2)	6197(2)	1204(1)	18(1)
С(17>	4931(2)	7559(2)	4435(1)	18(1)
С(18)	6456(2)	7836(2)	4998(1)	21(1)
С(19)	7171(2)	8583(2)	6246(1)	24(1)
С(20>	6396(2)	9102(2)	6965(1)	26(1)
С(21)	4893(2)	8853(2)	6431(1)	27(1)
С(22)	4165(2)	8091(2)	5184(1)	23(1)
С(23)	201(2)	1954(2)	-3443(1)	19(1)
С(24)	-328(2)	1693(2)	-4629(1)	20(1)
0(2)	1709(1)	2687(1)	288(1)	26(1)
С(25)	2152(2)	1585(2)	142(1)	30(1)
С(26)	1434(2)	485(2)	-1175(1)	44(1)

Таблица 22А

Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы В

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
Р(1)-С(1)	1,3758(15)	С(13)-Н(13А)	,9800
О(1)-С(7)	1,4291(16)	С(13)-Н(13В)	,9800
О(1)-С(6)	1,4512(16)	С(13)-Н(13С)	,9800
N(1)0(5)	1,3747(17)	С(14)-Н(14А)	,9800
Ν(1)-0<4)	1,3787(17)	С(14)-Н(14В)	,9800
Ν(1)-Η(1)	,885(15)	С(14)-Н(14С)	,9800
Ν(2)-Ο(13)	1,4700(17)	0(15)-0(16)	1,5270(18)
Ν(2)-Ο(14)	1,4737(18)	С(15)-Н(15А)	,9900
Ν(2)-Ο(12)	1,5132(17)	С(15)-Н(15В)	,9900
0(1)-0(2)	1,3694(19)	С(16)-Н(16А)	,9900
0(1)-0(24)	1,387(2)	С(16)-Н(16В)	,9900
0(2)-0(3)	1,4051(18)	0(17)-0(18)	1,394(2)
С(2)-Н(2)	,9500	0(17)-0(22)	1,4012(19)
0(3)-0(4)	1,4141(19)	0(18)-0(19)	1,3848(19)
0(3)-0(9)	1,4332(19)	С(18)-Н(18)	,9500
0(4)-0(23)	1,3908(19)	0(19)-0(20)	1,378(2)
0(5)-0(9)	1,3609(19)	С(19)-И(19)	,9500
0(5)-0(6)	1,5019(18)	С(20)-С(21)	1,378(2)
0(6)-0(10)	1,5299(19)	С(20)-Н(20)	,9500
0(6)-0(16)	1,5367(19)	0(21)-0(22)	1,384(2)
0(7)-0(8)	1,5276(19)	С(21)-Н(21)	,9500
С(7)-Н(7А)	,9900	С(22)-Н(22)	,9500
С(7)-К(7В)	,9900	0(23)-0(24)	1,3804(19)
0(8)-0(9)	1,4906(19)	С(23)-Н(23)	,9500
С(8)-Н(8А)	,9900	С(24)-Н(24)	,9500
С(8)-Н(8В)	,9900	О(2)-С(25)	1,4157(17)
0(10)-0(11)	1,5229(18)	О(2)-Н(2А)	,934(16)
С(10)-Н(10А)	.9900	0(25)-0(26)	1,503(2)
С(10)-Н(10В)	,9900	С(25)-Н(25А)	,9900
0(11)-0(12)	1,5392(18)	С(25)-Н(25В)	,9900
С(11)-Н(11А)	,9900	С(26)-Н(26А)	,9800
С(11)-Н(11В)	,9900	С(26)-Н(26В)	,9800
0(12)-0(17)	1,5385(19)	С(26)-Н(26С)	,9800
С(12)-С(15)	1,5387(19)

Таблица 22В (Таблица 22А продолжение)

Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы В

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(7)-О(1)-С(6)	115,64(10)	Ν(2)-Ο(13)-Η(13Α)	109,5
С(5)-М(1)-С(4)	108,27(12)	Ν(2)-Ο(13)-Η(13Β)	109,5

- 52 026750

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(5)-М(1)-Н(1)	127,5(10)	Н(13А)-С(13)-Н(13В)	109,5
С(4)-М(1)-Н(1)	124,3(10)	Ы(2)-С(13)-Н(13С)	109,5
С(13)-Ы(2)-С(14)	107,81(12)	Н(13А)-С(13)-Н(13С)	109,5
С(13)-Ы(2)-С(12)	113,17(11)	Н(13В)-С(13)-Н(13С)	109,5
С(14)-Ы(2)-С(12)	113,94(11)	Ν(2)-0(14)-Η(14Α)	109,5
С(2)-С(1)-Р(1)	118,28(13)	Ν(2)-0(14)-Η(14Β)	109,5
С(2)-С(1)-С(24)	124,68(13)	Н(14А)-С(14)-Н(14В)	109,5
Р(1)-С(1)-С(24)	117,03(12)	Ы(2)-С(14)-Н(14С)	109,5
С(1)-С(2)-С(3)	116,77(13)	Н(14А)-С(14)-Н(14С)	109,5
С(1)-С(2)-Н(2)	121,6	Н(14В)-С(14)-Н(14С)	109,5
С(3)-С(2)-Н(2)	121,6	0(16)-0(15)-0(12)	113,95(11)
С(2)-С(3)-С(4)	119,16(13)	С(16)-С(15)-Н(15А)	108,8
С(2)-С(3)-С(9)	134,20(13)	С(12)-0(15)-Н(15А)	108,8
С(4)-С(3)-С(9)	106,63(12)	0(16)-0(15)-Н(15В)	108,8
14(1)-0(4)-0(23)	130,01(13)	0(12)-0(15)-Н(15В)	108,8
Ы(1)-С(4)-С(3)	107,84(12)	Н(15А)-С(15)-Н(15В)	107,7
С(23)-С(4)-С(3)	122,14(13)	С(15)-С(16)-С(6)	113,84(11)
С(9)-С(5)-М<1)	110,48(12)	С(15)-С(16)-Н(16А)	108,8
С(9)-С(5)-С(б)	126,12(13)	С(6)-С(16)-Н(16А)	108,8
М(1)-С(5)-С(6)	123,40(12)	С(15)-С(16)-Н(16В)	108,8
О(1)-С(6)-С(5)	108,18(11)	С(6)-С(16)-Н(16В)	108,8
0(1)-0(6)-0(10)	105,02(11)	Н(16А)-С(16)-Н(16В)	107,7
С(5)-С(6)-С(10)	111,02(11)	С(18)-С(17)-С(22)	117,14(13)
О(1)-С(6)-С(16)	110,68(10)	С(18)-С(17)-С(12)	120,72(12)
С(5)-С(6)-С(16)	111,50(11)	0(22)-0(17)-0(12)	122,12(13)
С(10)-С(6)-С(16)	110,23(11)	0(19)-0(18)-0(17)	121,38(14)
О(1)-С(7)-С(8)	111,55(12)	0(19)-0(18)-Н(18)	119,3
О(1)-С(7)-Н(7А)	109,3	С(17)-С(18)-Н(18)	119,3
С(8)-С(7)-Н(7А)	109,3	С(20)-С(19)-С(18)	120,42(14)
О(1)-С(7)-Н(7В)	109,3	С(20)-С(10)-Н(19)	119,8
С(8)-С(7)-Н(7В)	109,3	С(18)-С(19)-Н(19)	119,8
Н(7А)-С(7)-Н(7В)	108,0	С(21)-С(20)-С(19)	119,39(14)
С(9)-С(8)-С(7)	107,20(11)	С(21)-С(20)-Н(20)	120,3
С(9)-С(8)-Н(8А)	110,3	С(19)-С(2О)-Н(2О)	120,3
С(7)-С(8)-Н(8А)	110,3	С(20)-С(21)-С(22)	120,43(14)
С(9)-С(8)-Н(8В)	110,3	С(20)-С(21)-Н(21)	119,8
С(7)-С(8)-Н(8В)	110,3	С(22)-С(21)-Н(21)	119,8
Н(8А)-С(8)-Н(8В)	108,5	С(21)-С(22)-С(17)	121,23(14)
0(5)-0(9)-0(3)	106,78(12)	С(21)-С(22)-Н(22)	119,4
С(5)-С(9)-С(8)	120,97(12)	С(17)-С(22)-Н(22)	119,4
С(3)-С(9)-С(8)	132,14(13)	С(24)-С(23)-С(4)	118,11(13)
0(11)-0(10)-0(6)	113,43(11)	С(24)-С(23)-Н(23)	120,9
С(11)-С(10)-Н(10А)	108,9	С(4)-С(23)-Н(23)	120,9
С(6)-С(10)-Н(10А)	108,9	С(23)-С(24)-С(1)	119,13(13)
С(11)-С(10)-Н(10В)	108,9	С(23)-С(24)-Н(24)	120,4

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи (А] и углы [град]
С(6)-С(10)-Н(10В)	108,9	С(1)-С(24)-Н(24)	120,4
Н(10А)-С(10)- Н(10В)	107,7	С(25)-О(2)-Н(2А)	108,0(10)
С(10)-С(11)-С(12)	113,01(11)	0(2)-0(25)-0(26)	108,43(12)
С(10)-С(11)-Н(11А)	109,0	О(2)-С(25)-Н(25А)	110,0
С(12)-С(11)-Н(11А)	109,0	С(26)-С(25)-Н(25А)	110,0
С(10)-С(11)-Н(11В)	109,0	О(2)-С(25)-Н(25В)	110,0
С(12)-С(11)-Н(11В)	109,0	С(26)-С(25)-Н(25В)	110,0
Н(11А)-С(11)Н(11В)	107,8	Н(25А)-С(25)-Н(25В)	108,4
Ν(2)-Ο(12)-С(17)	110,91(11)	С(25)-С(26)-Н(26А)	109,5
Ν(2)-Ο(12)-Ο(15)	109,29(11)	С(25)-С(26)-Н(26В)	109,5
С(17)-С(12)-С(15)	111,53(11)	Н(26А)-С(26)-Н(26В)	109,5
Ν(2)-Ο(12)-Ο(11)	109,78(10)	С(25)-С(26)-Н(26С)	109,5
С(17)-С(12)-С(11)	109,99(11)	Н(26А)-С(26)-Н(26С)	109,5
С(15)-С(12)-С(11)	105,19(11)	Н(26В)-С(26)-Н(26С)	109,5

Преобразования симметрии используются для получения эквивалентных атомов.

Т аблица 23

Водородные координаты (х 10⁴) (то есть (х10^Л4)) и изотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (Л2х10Л3)) для кристаллической формы В

	X	У	Ζ	и(еЧ)
Н(1)	1646(18)	3427(16)	-927(13)	26(4)
Н(2)	1145	5099	-4255	23
Н(7А)	3578	9361	211	28
Н(7В)	1971	7969	0	28
Н(8А)	2160	7612	-1913	26
Н(8В)	3966	7917	-1472	26
Н(10А)	4245	5221	793	21
Н(10В)	5468	6629	706	21
Н(11А)	5809	8180	2680	21
Н(11В)	6226	6930	2698	21
Н(13А)	1682	3425	2864	39
Н(13В)	1289	4707	2911	39
Н(13С)	2586	4979	4052	39
Н(14А)	5068	5040	3864	37
Н(14В)	5391	4864	2620	37
Н(14С)	4026	3498	2670	37
Н(15А)	1979	6700	2944	21
Н(15В)	3293	8062	2858	21

- 53 026750

	X	У	Ζ	и<еч)
Н(16А)	1274	6523	976	22
Н{16В>	1418	5127	939	22
Н{18)	7018	7506	4516	25
Н(19)	8201	8738	6610	29
Н(20)	6894	9627	7821	32
Н(21)	4352	9207	6922	32
Н(22)	3127	7927	4831	28
Н(23)	-31	1163	-3242	23
Н(24)	-942	714	-5262	24
Н(2А)	2332(19)	3467(18)	1062(15)	40
Н(25А)	1757	1092	638	35
Н(25В)	3331	2032	412	35
Н(26А)	271	74	-1442	67
Н(26В)	1693	-308	-1286	67
Н(26С)	1870	972	-1655	67

Таблица 24

Анизотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (^Л2х10^Л3)) для кристаллической формы В. Экспонента анизотропного фактора вытеснения представляется в виде

-2р1Л2[НЛ2а*л2и11+...+2 к к а* Ь* ϋ12]

	ин	1122	изз	1123	ип	Ш2
Р(1)	33(1)	32(1)	14(1)	7(1)	4(1)	14(1)
0(1)	23(1)	18(1)	17(1)	6(1)	3(1)	10(1)
N(1)	19(1)	18(1)	17(1)	8(1)	6(1)	11(1)
N(2)	17(1)	20(1)	18(1)	8(1)	7(1)	10(1)
С(1)	18(1)	28(1)	12(1)	7(1)	4(1)	13(1)
С(2)	19(1)	22(1)	19(1)	10(1)	8(1)	11(1)
С(3)	13(1)	20(1)	18(1)	7(1)	6(1)	10(1)
С(4)	12(1)	21(1)	15(1)	7(1)	6(1)	10(1)
С(5)	15(1)	17(1)	18(1)	6(1)	7(1)	9(1)
С(в)	17(1)	18(1)	15(1)	6(1)	4(1)	9(1)
С(7)	29(1)	20(1)	21(1)	9(1)	7(1)	13(1)
С(8)	25(1)	20(1)	18(1)	8(1)	5(1)	11(1)
С(9)	15(1)	20(1)	16(1)	7(1)	6(1)	10(1)
С(10)	17(1)	20(1)	16(1)	7(1)	7(1)	10(1)
С(11)	15(1)	22(1)	16(1)	8(1)	6(1)	10(1)
С(12)	15(1)	19(1)	14(1)	5(1)	5(1)	10(1)
С(13)	26(1)	25(1)	28(1)	12(1)	14(1)	11(1)
С(14)	27(1)	24(1)	25(1)	9(1)	7(1)	16(1)
С(15)	17(1)	22(1)	18(1)	8(1)	9(1)	12(1)
С(16)	16(1)	21(1)	18(1)	7(1)	6(1)	11(1)
С(17)	20(1)	15(1)	17(1)	7(1)	6(1)	7(1)
С(18>	19(1)	22(1)	19(1)	9(1)	6(1)	9(1)
С(19)	24(1)	21(1)	22(1)	10(1)	2(1)	7(1)
С(20)	38(1)	20(1)	14(1)	6(1)	3(1)	12(1)
С(21)	39(1)	25(1)	20(1)	9(1)	14(1)	19(1)

	ин	1122	изз	ΙΙ23	ип	ип
С(22)	24(1)	25(1)	21(1)	10(1)	8(1)	14(1)
С(23)	18(1)	19(1)	22(1)	9(1)	8(1)	11(1)
С(24)	16(1)	20(1)	19(1)	3(1)	5(1)	9(1)
0(2)	34(1)	25(1)	19(1)	8(1)	5(1)	17(1)
0(25)	37(1)	22(1)	26(1)	9(1)	4(1)	16(1)
С(26)	66(1)	30(1)	-30.(1) ..	6(1)	-2(1)	29(1)

Кристаллическая форма Г.

Таблица 25

Данные кристаллов и уточнение структуры для кристаллической формы Г

Эмпирическая формула	027Η3δΡΝ2θ2
Молекулярный вес по формуле соединения	438,57
Температура	100(2) К
Длина волны	0,71073 А
Кристаллическая система	Триклинная
Пространственная группа	Р-1
Постоянная решетки	а = 9,909(3) А альфа = 115,704(5) град. Ь = 11,701(4) А бета = 106,324(5) град. с = 11,830(4) А гамма = 94,399(6) град.
Объем	1154,4(7) А3
Ζ	2
Плотность(рассчитанная)	1,262 Мг/м3
Коэффициент поглощения	0,085 мм'1
Р{000)	472
Размер кристалла	0,29x0,12x0,08 ММ
Тета интервал для сбора данных	1,98 до 25,10 град.
Диапазон индексов	-1 1<Πί<11, -13<к£13, -13£1<14
Собранные отражения	18119
Независимые отражения	4085 ΓΑ(ϊηί) = 0,08361
Поправка на поглощение	Нет
Метод доводки	Заполненная матрица наименьших квадратов на Г2
Данные / ограничения / параметры	4085 /1/303
Критерий соответствия на ЕЛ2	1,082
Конечные К показатели [1>2сигма(1)1	К1 = 0,0651, »Р2 = 0,1559
К показатели (все данные)	Р1 = 0,0931, ууК2 = 0,1710

0,510 и -0,325 еА'³

Наибольший отличающийся пик и яма

- 54 026750

Таблица 26

Атомные координаты (х 10⁴) (то есть (х10^л4)) и эквивалентные изотропные параметры вытеснения (²х 10³) (то есть (Л2х 10Л3)) для кристаллической формы Г.

И(ед) определяется как одна треть пересечения линий ортогонализированного Ит) тензора

	X	У	Ζ	и(еЧ)
Р(1)	866(2)	-3098(2)	-2007(2)	48(1)
0(1)	3245(2)	2553(2)	5183(2)	28(1)
N(1)	2086(3)	-1043(2)	3364(3)	25(1)
N(2)	2884(3)	630(2)	7839(2)	24(1)
С(1)	1160(4)	-2626(3)	-659(3)	35(1)
С(2)	1496(3)	-1297(3)	139(3)	32(1)
С(3)	1809(3)	-831(3)	1513(3)	26(1)
С(4)	1739(3)	-1733(3)	2007(3)	24(1)
С(5)	2381(3)	267(3)	3741(3)	24(1)
С(6)	2824(3)	1330(3)	5162(3)	24(1)
С(7)	2321(4)	2703(3)	4107(3)	34(1)
С(8)	2379(3)	1766(3)	2753(3)	30(1)
С(9)	2217(3)	438(3)	2646(3)	26(1)
С(10)	4171(3)	1180(3)	6060(3)	26(1)
С(11)	4558(3)	2091(3)	7557(3)	26(1)
С(12)	3307(3)	2005(3)	8070(3)	24(1)
С(13)	1527(3)	350(3)	8042(3)	31(1)
С(14)	4010(4)	286(3)	8665(3)	34(1)
0(15)	2055(3)	2303(3)	7200(3)	26(1)
С(16)	1596(3)	1359(3)	5713(3)	25(1)
С(17)	3729(3)	2984(3)	9560(3)	28(1)
С(18)	5164(4)	3456(3)	10423(3)	33(1)
С(19)	5532(4)	4258(3)	11782(3)	36(1)
0(20)	4475(4)	4616(3)	12336(3)	36(1)
С(21)	3047(4)	4164(3)	11498(3)	35(1)
0(22)	2673(4)	3371(3)	10135(3)	31(1)
0(23)	1402(3)	-3077(3)	1163(3)	29(1)
С(24)	1115(3)	-3518(3)	-188(3)	34(1)
0(2)	1858(3)	-1693(2)	5352(2)	38(1)
С(25А)	2047(4)	-2854(3)	5459(3)	31(1)
0(26)	3583(4)	-2995(4)	5551(5)	46(1)
С(27)	930(4)	-3962(4)	4274(4)	39(1)
С(25В)	2047(4)	-2854(3)	5459(3)	31(1)
С(28)	2190(30)	-3910(20)	4320(20)	30

Таблица 27А

Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы Г | /длины связи! .............. [ длины СВЯЗИ I

	[А] и углы [град]		[А] и углы [град]
Р(1)-С(1)	1,372(4)	С(14)-Н(14А)	0,9800
О(1)-С(7)	1,433(4)	С(14)-Н(14В)	0,9800
О(1)-С(6)	1,447(3)	С(14)-Н(14С)	0,9800
Ν(1)-Ο(4)	1,368(4)	0(15)-0(16)	1,520(4)
Ν(1)-Ο(5)	1,378(4)	С(15)-Н(15А)	0,9900
Ν(1)-Η(1Ν)	0,92(3)	С(15)-Н(15В)	0,9900
Ν(2)-Ο<13)	1,469(4)	С(16)-Н(16А)	0,9900
Ν(2)-Ο(14)	1,469(4)	С(16)-Н(16В)	0,9900
N(2)0(12)	1,513(4)	0(17)-0(18)	1,393(4)
С(1)-С(2)	1,375(5)	0(17)-0(22)	1,404(4)
С(1 )-С(24)	1,383(5)	0(18)-0(19)	1,381(5)
С(2)-С(3)	1,399(4)	С(18)-Н(18)	0,9500
С(2)-Н(2)	0,9500	С(19)-С(20)	1,384(5)
С(3)-С(4)	1,417(4)	С(19)-Н(19)	0,9500
С(3)-С{9)	1,429(4)	С(20)-С(21)	1,381(5)
0(4)-0(23)	1,397(4)	С(20)-Н(20)	0,9500
0(5)-0(9)	1,363(4)	0(21)-0(22)	1,383(4)
С(5)-С(6)	1,501(4)	С(21)-Н(21)	0,9500
С(6)-С(16)	1,529(4)	С(22)-Н(22)	0,9500
0(6)-0(10)	1,530(4)	0(23)-0(24)	1,381(4)
С(7)-С(8)	1,520(4)	С(23)-Н(23)	0,9500
С(7)-Н(7А)	0,9900	С(24)-Н(24)	0,9500
С(7)-Н(7В)	0,9900	О(2)-С(25А)	1,439(4)
0(8)-0(9)	1,495(4)	О(2)-Н(2А)	0,8400
С(8)-Н(8А)	0,9900	С(25А)-С(27)	1,484(5)
С(8)-Н(8В)	0,9900	С(25А)-С(26)	1,522(5)
0(10)-0(11)	1,530(4)	С(25А)-Н(25)	1,0000
С(10)-Н(10А)	0,9900	С(26)-Н(26А)	0,9800
С(10)-Н(10В)	0,9900	С(26)-Н(26В)	0,9800
С(11)-С(12)	1,539(4)	С(26)-Н(26С)	0,9800
С(11)-Н(11А)	0,9900	С(27)-Н(27А)	0,9800
С(11)-Н(11В)	0,9900	С(27)-Н(27В)	0,9800
0(12)-0(17)	1,534(4)	С(27)-Н(27С)	0,9800
0(12)-0(15)	1,543(4)	С(28)-Н(28А)	0,9800
С(13)-Н(13А)	0,9800	С(28)-Н(28В)	0,9800
С(13)-Н(13В)	0,9800	С(28)-Н(28С)	0,9800
С(13)-Н(13С)	0,9800

- 55 026750

Таблица 27В (Таблица 27А продолжение)

Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы Г

	ДЛИНЫ связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(7)-О(1)-С(6)	115,0(2)	С(11)-С(12)-С(15)	105,1(2)
С(4)-М(1)-С(5)	108,5(3)	Ν(2)-Ο(13)-Η(13Α)	109,5

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
0(4)-Ν(1)-Η(1Ν)	126(2)	Ν(2)-Ο(13)-Η(13Β)	109,5
0(5)-Ν(1)-Η(1Ν)	125(2)	Н(13А)-С(13)- Н(13В)	109,5
Ο(13)-Ν(2)-Ο(14)	108,2(2)	Ν(2)-Ο(13)-Η(13Ο)	109,5
Ο(13)-Ν(2)-Ο(12)	114,0(2)	Н(13А)-С(13)- Н(13С)	109,5
Ο(14)-Ν(2)-Ο{12)	113,1(2)	Н(13В)-С(13)- Н(13С)	109,5
Р(1)-С(1)-С(2)	117,9(3)	Ν(2)-Ο(14)-Η(14Α)	109,5
Р(1)-С(1)-С(24)	117,9(3)	Ы(2)-С(14)-Н(14В)	109,5
0(2)-0(1 )-С(24)	124,2(3)	Н(14А)-С(14)- Н(14В)	109,5
С(1)-С(2)-С(3)	117,3(3)	N(2)0(14)1-1(140)	109,5
С(1)-С(2)-Н(2)	121,4	Н(14А)-С(14)- Н(14С)	109,5
С(3)-С(2)-Н<2)	121,4	Н(14В)-С(14)- Н(14С)	109,5
С(2)-С(3)-С(4)	119,2(3)	С(16)-С(15)-С(12)	113,3(2)
С(2)-С(3)-С(9)	134,3(3)	С(16)-С(15)-Н(15А)	108,9
С(4)-С(3)-С(9)	108,5(3)	С(12)-С(15)-Н(15А)	108,9
Ν(1)-Ο(4)-Ο(23)	130,3(3)	С(16)-С(15)-Н(15В)	108,9
1\|{1)-С(4)-С(3)	108,0(3)	С(12)-С(15)-Н(15В)	108,9
С (23)-0(4)-0(3)	121,7(3)	Н(15А)-С(15)- Н(15В)	107,7
С(9)-С(5)-М(1)	110,1(3)	О(15)-С(16)-С(6)	113,1(2)
С(9)-С(5)-С(6)	126,0(3)	С(15)-С(16)-Н(16А)	109,0
М(1)-С(5)-С(6)	123,9(3)	С(6)-С(16)-Н(16А)	109,0
О(1)-С(6)-С(5)	107,7(2)	С(15)-С(16)-Н(16В)	109,0
О(1)-С(6)-С(16)	110,7(2)	С(6)-С(16)-Н(16В)	109,0
С(5)-С(6)-С(16)	111,4(2)	Н(16А)-С(16)- Н(16В)	107,8
О(1)-С(6)-С(Ю)	105,7(2)	0(18)-0(17)-0(22)	116,8(3)
С(5)-С(6)-С(10)	111,1(2)	С(18)-С(17)-С(12)	121,9(3)
С(16)-С(6)-С(10)	110,1(2)	С(22)-С(17)-С(12)	121,1(3)
О(1)-С(7)-С(8)	112,7(3)	С(19)-С(18)-С(17)	121,8(3)
О(1)-С(7)-Н(7А)	109,0	С(19)-С(18)-Н(18)	119,1
С(8)-С(7)-Н(7А)	109,0	С(17)-С(18)-Н(18)	119,1
О(1)-С(7)-Н(7В)	109,0	С(18)-С{19)-С(20)	120,7(3)
С(8)-С(7)-Н(7В)	109,0	С(18)-С(19)-Н(19)	119,7
Н(7А)-С(7)-Н(7В)	107,8	С(20)-С(19)-Н(19)	119,7
С(9)-С(8)-С(7)	107,4(3)	0(21)-0(20)-0(19)	118,5(3)
С(9)-С(8)-Н(8А)	110,2	С(21)-С(20)-Н(20)	120,7
С(7)-С(8)-Н(8А)	110,2	С(19)-С(20)-Н(20)	120,7
С(9)-С(8)-Н(8В)	110,2	С(20)-С(21)-С(22)	121,0(3)
С(7)-С(8)-Н(8В)	110,2	С(20)-С(21)-Н(21)	119,5
Н(8А)-С(8)-Н(8В)	108,5	С(22)-С(21)-Н(21)	119,5

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(5)-С(9)-С(3)	106,9(3)	С(21 )-С(22)-С(17)	121,2(3)
С(5)-С(9)-С(8)	121,5(3)	С(21)-С(22)-Н(22)	119,4
С(3)-С(9)-С(8)	131,5(3)	С(17)-С(22>-Н(22)	119,4
С(11)-С(10)-С(6)	114,4(2)	С(24)-С(23)-С(4)	118,2(3)
С(11)-С(10>- Н(10А)	108,7	С(24)-С(23)-Н(23)	120,9
С(6)-С(10)-Н(10А)	108,7	С(4)-С(23)-Н(23)	120,9
0(11)-0(10)1-1(1 ОВ)	108,7	С(23)-С(24)-С(1)	119,4(3)
С(6)-С( 10)-Н( 10В)	108,7	С(23)-С(24)-Н(24)	120,3
Н(10А)-С(10)- Н(10В)	107,6	С(1)-С(24)-Н(24)	120,3
С(10)-С(11)-С(12)	113,7(2)	С(25А)-О(2)-Н(2А)	109,5
0(10)-0(11)- Н(11А)	108,8	О(2)-С(25А)-С(27)	107,4(3)
0(12)-0(11)- Н(11А)	108,8	О(2)-С(25А)-С(26)	108.6(3)
0(10)-0(11)- Н(11В)	108,8	С(27)-С(25А)-С(26)	113,3(3)
0(12)-0(11)- Н(11В)	108,8	О(2)-С(25А)-Н(25)	109,2
Н(11А)-С(11)Н(11 В)	107,7	С(27)-С(25А)-Н(25)	109,2
И(2)-С(12)-С(17)	110,4(2)	С(26)-С(25А)-Н(25)	109,2
Ν(2)-Ο(12)-0(11)	108,7(2)	Н(28А)-С(28)- Н(28В)	109,5
С(17)-С(12)-С(11)	111,5(2)	Н(28А)-С(28)- Н(28С)	109,5
Ν(2)-Ο(12)-Ο(15)	109,9(2)	Н(28В)-С(28)- Н(28С)	109,5
С(17)-С(12)-С(15)	111,2(2)

Преобразования симметрии используются для получения эквивалентных атомов.

- 56 026750

Таблица 28

Водородные координаты (χ 10⁴) (то есть (х10^л4)) и изотропные параметры вытеснения (²χ 10³) (то есть (Λ2χ 10Л3)) для кристаллической формы Г

	X	У	Ζ	и(еЧ)
Η(1Ν)	2050(30)	-1390(30)	3930(30)	31(9)
Н(2)	1515	-719	-227	39
Н(7А)	2608	3608	4278	40

	X	У	Ζ	и(еф
Н(7В)	1314	2557	4085	40
Н(8А)	1589	1770	2024	36
Н(8В)	3312	2029	2681	36
Н(10А)	4019	269	5899	31
Н(ЮВ)	5001	1344	5797	31
Н(11А)	4864	2999	7743	31
Н(11В>	5389	1878	8062	31
Н(13А)	1274	-575	7793	46
Н(13В)	755	554	7483	46
Н(13С)	1647	884	8986	46
Н(14А)	4172	849	9614	52
Н(14В)	4910	406	8495	52
Н(14С)	3700	-626	8437	52
Н(15А)	1215	2271	7490	32
Н(15В)	2355	3199	7350	32
Н(16А)	797	1609	5217	30
Н(16В)	1226	473	5554	30
Н(18)	5908	3219	10067	39
Н(19)	6521	4567	12343	43
Н(20)	4727	5162	13272	44
Н(21>	2309	4401	11864	42
Н(22)	1684	3083	9578	37
Н(23)	1371	-3672	1508	35
Н(24)	888	-4425	-788	40
Н(2А)	2477	-1047	6013	56
Н(25)	1897	-2770	6290	37
Н(26А)	3734	-3084	4735	70
Н(26В)	3736	-3770	5647	70
Н(26С)	4269	-2221	6329	70
Н(27А)	-32	-3818	4272	58
Н(27В)	1034	-4772	4314	58
Н(27С)	1051	-4029	3455	58
Н(25А)	2918	-2619	6248	37
Н(25В)	1209	-3169	5631	37
Н(28А)	2030	-3687	3588	45
Н(28В)	1481	-4699	4026	45
Н(28С)	3168	-4058	4560 |	45

Таблица 29

Анизотропные параметры вытеснения (²χ10³) (то есть (Λ2χ10Λ3)) для кристаллической формы Г. Экспонента анизотропного фактора вытеснения представляется в виде

-2р1Л2[ЬЛ2а*л2Ш1+...+2 к к а* Ь* И12]

	ип	игг	изз	игз	ип	υΐ2
ГСО	56(1)	51(1)	28(1)	10(1)	17(1)	9(1)
0(1)	24(1)	26(1)	35(1)	15(1)	9(1)	6(1)
N(1)	21(1)	27(1)	29(2)	.14(1)	11(1)	10(1)

	ии	игг	изз	игз	ип	υΐ2
N(2)	17(1)	28(1)	29(1)	13(1)	9(1)	9(1)
С(1)	25(2)	47(2)	29(2)	13(2)	13(1)	10(2)
С(2)	28(2)	38(2)	34(2)	19(2)	13(2)	9(2)
С(3>	15(2)	34(2)	31(2)	15(1)	10(1)	9(1)
С(4)	13(2)	29(2)	30(2)	11(1)	8(1)	7(1)
С(5)	15(2)	25(2)	32(2)	12(1)	8(1)	8(1)
С(6)	18(2)	23(2)	33(2)	14(1)	11(1)	7(1)
С(7)	30(2)	32(2)	42(2)	21(2)	11(2)	12(2)
С(8)	26(2)	30(2)	37(2)	19(2)	10(1)	7(1)
С(9)	15(2)	33(2)	33(2)	16(2)	10(1)	9(1)
С(10)	18(2)	28(2)	32(2)	14(1)	11(1)	10(1)
С(11)	18(2)	30(2)	32(2)	14(1)	10(1)	7(1)
С(12)	16(2)	24(2)	31(2)	11(1)	9(1)	7(1)
0(13)	26(2)	32(2)	38(2)	16(2)	16(2)	8(1)
С<14)	30(2)	31(2)	39(2)	16(2)	6(2)	13(2)
С(15)	16(2)	30(2)	35(2)	14(1)	12(1)	13(1)
С<16)	18(2)	26(2)	32(2)	13(1)	10(1)	10(1)
С(17)	25(2)	24(2)	32(2)	11(1)	10(1)	10(1)
С(18)	25(2)	34(2)	35(2)	14(2)	10(2)	6(1)
С(19)	27(2)	37(2)	34(2)	11(2)	6(2)	4(2)
С(20)	43(2)	27(2)	33(2)	8(2)	15(2)	11(2)
С(21)	40(2)	31(2)	38(2)	14(2)	20(2)	18(2)
С(22)	28(2)	28(2)	35(2)	11(2)	13(1)	14(1)
С(23)	19(2)	30(2)	37(2)	13(2)	12(1)	9(1)
С(24)	22(2)	34(2)	37(2)	10(2)	12(1)	7(1)
О{2)	37(1)	33(1)	42(1)	17(1)	12(1)	11(1)
С(25А)	32(2)	28(2)	40(2)	19(2)	18(2)	15(1)
С(26)	29(2)	40(2)	70(3)	24(2)	18(2)	22(2)
С(27)	30(2)	28(2)	49(2)	10(2)	13(2)	12(2)
С(25В)	32(2)	28(2)	40(2)	19(2)	18(2)	15(1)

- 57 026750

Кристаллическая форма Ж.

Таблица 30

Данные кристаллов и уточнение структуры для кристаллической формы Ж

Эмпирическая формула	СгбНззРЩОгЗ
Молекулярный вес по формуле соединения	456,60
Температура	130(2) К
Длина волны	,71073 А
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа	Р21/С
Постоянная решетки	а = 10,8279(12) А альфа = 90 град. Ь = 11,5334(12) А бета = 99,991(2) град.

	с - 18,822(2) А гамма = 90 град.
Объем	2314,9(4) Ау
Ζ	4
Плотность(рассчитанная)	1,310 Мг/ма
Коэффициент поглощения	0,174 мм’1
Р(000)	976
Размер кристалла	0,57 х 0,35 х 0,13 мм
Тета интервал для сбора данных	2,20 до 33,19 град.
Диапазон индексов	-16зФ£15, -17<к<16, -29<1<27
Собранные отражения	37663
Независимые отражения	8514 (Κ(ίηί) = 0,08021
Поправка на поглощение	Нет
Метод доводки	Заполненная матрица наименьших квадратов на Р2
Данные / ограничения / параметры	8514/0/297
Критерий соответствия на РЛ2	1,070
Конечные К показатели [1>2сигма(1)]	К1 = 0,0516, ννΚ2 = 0,1253
Р показатели (все данные)	К1 = 0,0639, »Р2 = 0,1301
Наибольший отличающийся пик и яма	1,045 и-,349е.А3

Таблица 31

Атомные координаты (х 10⁴) (то есть (х10^Л4)) и эквивалентные изотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (Л2х10Л3)) для кристаллической формы Ж.

И(ед) определяется как одна треть пересечения линий ортогонализированного Иу тензора

	X	У	Ζ	и(еЧ)
±(1)	8199(1)	5868(1)	4452(1)	ЗЯ1)
0(1)	2509(1)	1818(1)	3420(1)	19(1)
N(1)	5966(1)	1682(1)	3844(1)	13(1)
N(2)	4244(1)	-1808(1)	3634(1)	14(1)
С(1)	7669(1)	4803(1)	4280(1)	20(1)
С(2)	6385(1)	4727(1)	4144(1)	19(1)
С(3)	5870(1)	3620(1)	3988(1)	14(1)
С(4)	6686(1)	2661(1)	3990(1)	13(1)
С(5)	4726(1)	1997(1)	3749(1)	13(1)
С(6)	3658(1)	1161(1)	3598(1)	13(1)
С(7)	2417(1)	2800(1)	3872(1)	22(1)
С<8)	3370(1)	3740(1)	3784(1)	19(1)
С(9)	4621(1)	3170(1)	3833(1)	14(1)
С(Ю)	3743(1)	428(1)	2931(1)	16(1)
С(11)	2802(1)	-566(1)	2813(1)	16(1)
0(12)	2924(1)	-1382(1)	3469(1)	12(1)

	X	У	Ζ	и(еЧ)
С(13)	4584(1)	-2440(1)	4309(1)	17(1)
С(14)	4629(1)	-2483(1)	3055(1)	23(1)
С(15)	2667(1)	-604(1)	4094(1)	13(1)
С(16)	3624(1)	374(1)	4252(1)	13(1)
С(17)	2000(1)	-2397(1)	3342(1)	14(1)
С(18)	1739(1)	-3057(1)	3920(1)	15(1)
С(19)	1010(1)	-4051(1)	3811(1)	18(1)
С(20)	498(1)	-4404(1)	3120(1)	22(1)
С(21)	718(2)	-3751(1)	2541(1)	28(1)
С{22)	1463(1)	-2761(1)	2651(1)	22(1)
С(23)	7986(1)	2773(1)	4124(1)	15(1)
С(24)	8478(1)	3872(1)	4270(1)	18(1)
8(1)	2104(1)	3668(1)	948(1}	22(1)
0(2)	2254(1)	4947(1)	1046(1)	39(1)
0(25)	684(1)	3480(1)	320(1)	25(1)
С(26)	1565(2)	3135(2)	1726(1)	35(1)

- 58 026750

Таблица 32А

Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы Ж

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
Г(1)-С(1)	1,3707(14)	С(13)-Н(13А)	,9800
О(1)-С(7)	1,4303(16)	С(13)-Н(13В)	,9800
О(1)-С(6)	1,4452(14)	С(13)-Н(13С)	,9800
Ν(1)-<3(5)	1,3718(15)	С(14)-Н(14А)	,9800
Ν(1)-0(4)	1,3729(15)	С(14)-Н(14В)	,9800
Ν(1)-Η(1Ν)	,781(17)	С(14)-Н(14С)	,9800
Ν(2)-Ο(13)	1,4553(15)	С(15)-С(16)	1,5258(16)
Ν(2)-Ο(14)	1,4579(15)	С(15)-Н(15А)	,9900
Ν(2)-Ο(12)	1,4923(15)	С(15)-Н(15В)	,9900
00)-0(2)	1,3716(18)	С(16)-Н(16А)	,9900
С(1)-С(24)	1,3888(19)	С(16)-Н(16В)	,9900
С(2)-С(3)	1,4045(16)	С(17)-С(22)	1,3940(16)
С(2)-Н(2)	,9500	0(17)-0(18)	1,3969(16)
С(3)-С(4>	1,4154(16)	С(18)-С(19)	1,3870(16)
С(3)-С(9)	1,4304(16)	С(18)-Н(18)	,9500
С(4)-С(23)	1,3923(16)	С(19)-С(20)	1,3842(18)
С(5)-С(9)	1,3695(16)	С(19)-Н(19)	,9500
С(5)-С(6)	1,4951(16)	С(20)-С(21)	1,379(2)
С(6)-С(10)	1,5298(16)	С(20)-Н(20)	,9500
С(6)-С(16)	1,5350(16)	С(21)-С(22)	1,3920(18)
С(7)-С(8)	1,5247(18)	С(21)-Н(21)	,9500
С(7)-Н<7А)	,9900	С(22)-Н(22)	,9500
С(7)-Н(7В)	,9900	С(23)-С(24)	1,3837(17)
С(8)-С(9)	1,4941(16)	С(23)-Н(23)	,9500
С(8)-Н(8А)	,9900	С(24)-Н(24)	,9500

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(8)-Н(8В)	,9900	3(1)0(2)	1,4910(11)
С0О)-С(11)	1,5231(16)	8(1)-С(26)	1,7784(16)
С(10)-Н(10А)	,9900	3(1)-С(25)	1,7825(14)
С(10)-Н(10В)	,9900	С(25)-Н(25А)	,9800
001)-0(12)	1,5401(16)	С(25)-Н(25В)	,9800
С(11)-Н(11А)	,9900	С(25)-Н(25С)	,9800
С(11)-Н(11В)	,9900	С(26)-Н(26А)	.9800
С(12)-С(17)	1,5314(15)	С(26)-Н(26В)	,9800
С(12)-С(15)	1,5427(15)	С(26)-Н(26С)	,9800

Таблица 32В (Таблица 32А продолжение) Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы Ж

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
С(7)-О(1)-С(6)	115,09(9)	1М(2)-С(13)-Н(13В)	109,5
С(5)-Ы(1)-С(4)	108,49(10)	Н(13А)-С(13)- Н(13В)	109,5
Ο(5)-Ν(1)-Η(1Ν)	127,7(12)	Ы(2)-С(13)-Н(13С)	109,5
Ο(4)-Ν(1)-Η(1Ν)	123,8(12)	Н(13А)-С(13)- Н(13С)	109,5
С(13)-М(2)-С(14)	108,86(10)	К(13В)-С(13)- Н(13С)	109,5
С(13)-1Ч(2)-С(12)	115,75(9)	Ν(2)-Ο(14)-Η(14Α)	109,5
0(14)-Ν(2)-0(12)	114,08(9)	Ν(2)-Ο(14)-Η(14Β)	109,5
Р(1)-С(1)-С(2)	118,04(12)	Н(14А)-С(14)- Н(14В)	109,5
Р(1)-С(1)-С(24)	117,21(11)	Ν(2)-0(14)-Η(14Ο	109,5
С(2)-С(1)-С(24)	124,74(11)	Н(14А)-С(14)- Н(14С)	109,5
С(1)-С(2)-С(3)	116,71(11)	Н(14В)-С(14)- Н(14С)	109,5
С(1)-С(2)-Н(2)	121,6	С(16)-С(15)-С(12)	111,85(9)
С(3)-С(2)-Н(2)	121,6	С(16)-С(15)-Н(15А)	109,2
С(2)-С(3)-С(4)	119,04(11)	С(12)-С(15)-Н(15А)	109,2
С(2)-С(3)-С(9)	134,39(11)	С(16)-С(15)-Н(15В)	109,2
С(4)-С(3)-С(9)	106,55(10)	С(12)-С(15)-Н(15В)	109,2
М(1)-С(4)-С(23)	129,36(11)	Н(15А)-С(15)Н(15В)	107,9
М(1)-С(4)-С(3>	108,03(10)	С(15)-С(16)-С(6)	113,01(9)
С(23)-С(4)-С(3)	122,60(11)	С(15)-С(16)-Н(16А)	109,0
С(9)-С(5)-1Ч(1)	110,24(10)	С(6)-С(16)-Н(16А)	109,0
С(9)-С(5)-С(6)	125,60(10)	С(15)-С(16)-Н(16В)	109,0
М(1)-С(5)-С(6)	124,14(10)	С(6)-С(16)-Н(16В)	109,0

- 59 026750

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
О(1)-С(6)-С(5)	108,22(9)	Н(16А)-С(16)- Н(16В)	107,8
О(1)-С(6)-С(Ю)	105,83(9)	С(22)-С(17)-С(18)	117,06(11)
С(5)-С(6)-С(10)	110,99(9)	С(22)-С(17)-С(12)	122,12(10)
О(1)-С(6)-С(16)	110,82(9)	С(18)-С(17)-С(12)	120,63(10)
С(5)-С(6)-С(16)	110,71(9)	С(19)-С(18)-С(17)	121,45(11)
С(10)-С(6)-С(16)	110,16(9)	С(19)-С(18)-Н(18)	119,3
О(1)-С(7)-С(8)	112,34(11)	С(17)-С(18)-Н(18)	119,3
О(1)-С(7)-Н(7А)	109,1	С(20)-С(19)-С(18)	120,49(12)
С(8)-С(7)-Н(7А)	109,1	С(20)-С(19)-Н(19)	119,8
О(1)-С(7)-Н(7В)	109,1	С(18)-С(19)-Н(19)	119,8
С(8)-С(7)-Н(7В)	109,1	С(21)-С(20)-С(19)	119,06(12)
Н(7А)-С(7)-Н(7В)	107,9	С(21)-С(20)-Н(20)	120,5
С(9)-С(8)-С<7)	107,71(10)	С(19)-С(20)-Н(20)	120,5
С(9)-С(8)-Н(8А)	110,2	С(20)-С(21)-С(22)	120,39(12)
С(7)-С(8)-Н(8А)	110,2	С(20)-С(21)-Н(21)	119,8
С(9)-С(8)-Н(8В)	110,2	С(22)-С(21)-Н(21)	119,8
С(7)-С(8)-Н(8В)	110,2	С(21)-С(22)-С(17)	121,52(12)
Н(8А)-С(8)-Н(8В)	108,5	С(21)-С(22)-Н(22)	119,2
С(5)-С(9)-С(3)	106,69(10)	С(17)-С(22)-Н(22)	119,2
С(5)-С(9)-С(8)	121,33(11)	С(24)-С(23)-С(4)	117,62(11)
С(3)-С(9)-С(8)	131,94(11)	С(24)-С(23)-Н(23)	121,2
С(11)-С(10)-С(6)	113,66(10)	С(4)-С(23)-Н(23)	121,2
С(11)-С(10)-Н(10А)	108,8	С(23)-С(24)-С(1)	119,27(11)
С(6)-С(10)-Н(10А)	108,8	С(23)-С(24)-Н(24)	120,4
С(11)-С(10)-Н(10В)	108,8	С(1)-С(24)-Н(24)	120,4
С(6)-С(10)-Н(10В)	108,8	0(2)-8(1)-0(26)	106,52(8)
Н(10А)-С(10)-Н(10В)	107,7	0(2)-8(1)-0(25)	105,40(7)
С(10)-С(11)-С(12)	112,41(9)	0(26)-8(1)-0(25)	97,75(8)
С(10)-С(11)-Н(11А)	109,1	3(1)-С(25)-Н(25А)	109,5
С(12)-С(11)-Н(11А)	109,1	3(1)-С(25)-Н(25В)	109,5
С(10)-С(11)-Н(11В)	109,1	Н(25А)-С(25)- Н(25В)	109,5
С(12)-С(11)-Н(11В)	109,1	8(1)-С(25)-Н(25С)	109,5
Н(11А)-С(11)-Н(11В)	107,9	Н(25А)-С(25)- Н(25С)	109,5
И(2)-С(12)-С(17)	110,91(9)	Н(25В)-С(25)- Н(25С)	109,5
Ν(2)-Ο(12)-Ο(11)	108,28(9)	8(1)-С(26)-Н(26А)	109,5
С(17)-С(12)-С(11)	112,27(9)	3(1)-С(26)-Н(26В)	109,5
Ы(2)-С(12)-С(15)	109,03(9)	Н(26А)-С(26)- Н(26В)	109,5
С(17)-С(12)-С(15)	111,38(9)	3(1)-С(26)-Н(26С)	109,5
С(11)-С(12)-С(15)	104,72(9)	Н(26А)-С(26)- Н(26С)	109,5

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
И(2)-С(13)-Н(13А)	109,5	Н(26В)-С(26)- Н(26С)	109,5

Преобразования симметрии используются для получения эквивалентных атомов:

Таблица 33

Водородные координаты (х 10⁴) (то есть (х10^Л4)) и изотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (Л2х10Л3)) для кристаллической формы Ж

	X	У	Ζ	И(еЧ)
Н(2)	5870	5392	4155	23
Н(7А)	2552	2546	4382	26
Н(7В)	1562	3129	3753	26
Н(8А)	3134	4127	3311	23
Н(8В)	3398	4330	4168	23
Н(10А)	3603	935	2500	19
Н(10В>	4600	104	2978	19
Н(11А)	2933	-1017	2385	19
Н(11В)	1943	-243	2714	19
Н(13А)	4157	-3193	4270	26
Н(13В)	4329	-1993	4702	26
Н(13С)	5493	-2561	4410	26
Н(14А)	5521	-2678	3185	35
Н(14В)	4491	-2027	2609	35
Н(14С)	4134	-3198	2982	35
Н(15А)	1816	-268	3968	16
Н(15В)	2693	-1082	4533	16
Н(16А)	4466	35	4409	16
Н(16В)	3421	850	4654	16
Н(18>	2068	-2819	4399	19
Н(19>	861	-4493	4214	22
Н(20)	2	-5087	3045	27
Н(21)	360	-3977	2065	33
Н(22)	1609	-2324	2246	27
Н(23)	8516	2118	4116	18
Н(24)	9360	3987	4362	22
Н(25А)	7	3909	486	37
Н(25В)	470	2654	282	37
Н(25С)	795	3773	-154	37
Н(26А)	2239	3196	2145	53
Н(26В)	1315	2322	1650	53
Н(26С)	843	3594	1811	53

	X	У	Ζ	и<еЧ)
Η(1Ν)	6242(15)	1058(15)	3829(9)	19(4)

- 60 026750

Таблица 34

Анизотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (^Л2х10^Л3)) для кристаллической формы Ж. Экспонента анизотропного фактора вытеснения представляется в виде -2р1Л2[1Л2а*л2 И11+...+2 1 к а* Ь* И12]

	ин	игг	изз	игз	1113	υΐ2
Р(1)	32(1)	16(1)	46(1)	-5(1)	7(1)	-12(1)
0(1)	15(1)	16(1)	26(1)	1(1)	-2(1)	2(1)
N(1)	14(1)	9(1)	16(1)	0(1)	2(1)	1(1)
N(2)	14(1)	15(1)	12(1)	-2(1)	4(1)	0(1)
С(1)	26(1)	13(1)	21(1)	-1(1)	5(1)	-7(1)
С(2)	25(1)	12(1)	21(1)	0(1)	6(1)	-1(1)
С(3)	18(1)	12(1)	13(1)	1(1)	3(1)	0(1)
С(4)	17(1)	12(1)	10(1)	0(1)	3(1)	-1(1)
С(5)	14(1)	12(1)	12(1)	1(1)	2(1)	1(1)
С(6)	13(1)	11(1)	15(1)	1(1)	1(1)	0(1)
С(7)	16(1)	17(1)	32(1)	0(1)	6(1)	4(1)
С(8)	17(1)	14(1)	26(1)	0(1)	4(1)	4(1)
С(9)	16(1)	12(1)	15(1)	1(1)	3(1)	1(1)
¢(10)	21(1)	16(1)	12(1)	1(1)	3(1)	^(1)
С(11)	19(1)	17(1)	10(1)	1(1)	0(1)	^(1)
С(12)	14(1)	13(1)	10(1)	-1(1)	2(1)	-2(1)
С(13)	17(1)	16(1)	17(1)	2(1)	2(1)	2(1)
¢(14)	24(1)	28(1)	20(1)	-8(1)	9(1)	4(1)
¢(15)	15(1)	13(1)	12(1)	-1(1)	4(1)	-1(1)
С(1б)	16(1)	13(1)	11(1)	-1(1)	2(1)	-1(1)
С(17)	14(1)	14(1)	14(1)	-2(1)	3(1)	-2(1)
С(18)	15(1)	17(1)	15(1)	-1(1)	3(1)	-3(1)
С(19)	17(1)	17(1)	21(1)	1(1)	4(1)	-4(1)
С(20)	20(1)	19(1)	26(1)	-3(1)	Κ1)	-7(1)
¢(21)	35(1)	28(1)	18(1)	-6(1)	0(1)	-14(1)
С(22)	29(1)	24(1)	14(1)	-2(1)	2(1)	-10(1)
С(23)	16(1)	16(1)	13(1)	1(1)	3(1)	0(1)
С(24)	18(1)	20(1)	17(1)	1(1)	4(1)	-5(1)
8(1)	18(1)	18(1)	31(1)	-1(1)	7(1)	-3(1)
0(2)	37(1)	20(1)	62(1)	-4(1)	12(1)	-13(1)
С(25)	22(1)	22(1)	30(1)	2(1)	3(1)	1(1)
С(26)	-43(1)	37(1)	26(1)	1(1)	6(1)	-13(1)

Кристаллическая форма И.

Таблица 35

Данные кристаллов и уточнение структуры для кристаллической формы И

I Эмпирическая формула	024Η27ΡΝ20
I Молекулярный вес по формуле соединения	378,48
Температура	100(2) К
Длина волны	0,71073 А
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа	Р21/с
Постоянная решетки	а = 10,809(3) А альфа = 90 град. Ь = 15,946(5) А бета = 107,632(7) град. с = 11,846(4) А гамма = 90 град.
Объем	1945,9(10) А*
2	4
Плотность (рассчитанная)	1,292 Мг/м
Коэффициент поглощения	0,086 мм'1
Р(000)	808
Размер кристалла	0,14x0,11 х0,09 мм
Тета интервал для сбора данных	2,21 до 25,65 град.
Диапазон индексов	-13£К<12, -19<к<16, -14<1й14
Собранные отражения	16947
Независимые отражения	3673 [Ρ(ίηΙ) = 0,10711
Поправка на поглощение	Нет
Метод доводки	Заполненная матрица наименьших квадратов на РА2
Данные / ограничения / параметры	3673 Ζ 0 / 259
Критерий соответствия на РЛ2	1,094
Конечные К показатели [1>2сигма(1)1	К1 =0,0645, аР2 = 0,1618
К показатели (все данные)	К1 = 0,0931, ννΚ2 = 0,1779
Наибольший отличающийся пик и яма	0,382 и -0,320 е.А'а

- 61 026750

Таблица 36

Атомные координаты (х 10⁴) (то есть (х10Л4)) и эквивалентные изотропные параметры вытеснения (²х 10³) (то есть (Л2х 10Л3)) для кристаллической формы И.

И(ед) определяется как одна треть пересечения линий ортогонализированного Цу тензора

	X	У	Ζ	0(94).........
Р(1)	7997(1)	4716(1)	2730(1)	32(1)
0(1)	2425(2)	2871(1)	4710(2)	22(1)
N(1)	3434(2)	3016(1)	1980(2)	20(1)
N(2)	-600(2)	1697(1)	1517(2)	22(1)
С(1)	6852(2)	4284(2)	2510(2)	22(1)
0(2)	6307(2)	4202(2)	3405(2)	22(1)

	X	У	Ζ	и(еЧ)
С(3)	5135(2)	3753(2)	3149(2)	19(1)
С(4)	4584(2)	3413(2)	2000(2)	19(1)
С(5)	3269(2)	3107(2)	3091(2)	20(1)
0(6)	2143(2)	2746(2)	3440(2)	20(1)
0(7)	2957(2)	3679(2)	5144(2)	23(1)
С(8)	4324(2)	3767(2)	5062(2)	24(1)
С(9)	4276(2)	3545(2)	3822(2)	19(1)
С(Ю)	838(2)	3164(2)	2778(2)	21(1)
С(11)	-292(2)	2751(2)	3111(2)	21(1)
0(12)	-431(2)	1809(2)	2809(2)	21(1)
С(13)	-1705(2)	2152(2)	737(2)	26(1)
0(14)	-662(3)	828(2)	1124(2)	30(1)
С(15)	875(2)	1416(2)	3535(2)	21(1)
0(16)	2035(2)	1801(2)	3242(2)	22(1}
С(17)	-1580(2)	1410(2)	3141(2)	21(1)
С(18)	-2738(2)	1849(2)	3002(2)	22(1)
0(19)	-3821(2)	1465(2)	3180(2)	23(1)
0(20)	-3778(2)	625(2)	3484(2)	25(1)
0(21)	-2633(2)	184(2)	3653(3)	31(1)
С(22)	-1553(2)	569(2)	3487(2)	27(1)
С(23)	5176(2)	3502(2)	1107(2)	22(1)
С<24>	6333(2)	3948(2)	1377(2)	24(1)

Таблица 37А

Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы И

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
Р(1)-С(1)	1,370(3)	С(11)-Н(11А)	0,9900
О(1)-С(7)	1,441(3)	С(11)-Н(11В)	0,9900
0(1)-0(6)	1,456(3)	С(12)-С(15)	1,547(3)
14(1)-0(5)	1,388(3)	0(12)-0(17)	1,548(3)
14(1)-0(4)	1,389(3)	С(13)-Н(13А)	0,9800
Ν(1)-Η(1)	0,97(4)	С(13)-Н(13В)	0,9800
14(2)-0(14)	1,458(3)	С(13)-Н(13С)	0,9800
14(2)-0(13)	1,462(3)	С(14)-Н(14А)	0,9800
Ν(2)-Ο(12)	1,496(3)	С(14)-Н(14В)	0,9800
0(1)-0(2)	1,366(4)	С(14)-Н(14С)	0,9800
0(1)-0(24)	1,396(4)	0(15)-0(16)	1,528(3)
С(2)-С(3)	1,405(3)	С(15)-Н(15А)	0,9900
С(2)-Н(2)	0,9500	С(15)-Н(15В)	0,9900
0(3)-0(4)	1,419(4)	С(16)-Н(16А)	0,9900
0(3)-0(9)	1,434(3)	С(16)-Н(16В)	0,9900
¢(4)-0(23)	1,400(4)	0(17)-0(18)	1,399(3)
0(5)-0(9)	1,361(3)	0(17)-0(22)	1,400(4)
0(5)-0(6)	1,512(3)	0(18)-0(19)	1,392(3)
0(6)-0(16)	1,523(4)	С(18)-Н(18)	0,9500

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
0(6)-0(10)	1,543(3)	С(19)-0(20)	1,385(4)
0(7)-0(8)	1,517(3)	С(19)-Н(19)	0,9500
С(7)-Н(7А)	0,9900	С(20)-С(21)	1,384(4)
С(7)-Н(7В)	0,9900	С(20)-Н(20)	0,9500
0(8)-0(9)	1,496(4)	0(21)-0(22)	1,385(4)
С(8)-Н(8А)	0,9900	С(21)-Н(21)	0,9500
С(8)-Н(8В)	0,9900	С(22)-Н(22)	0,9500
0(10)-0(11)	1,541(3)	0(23)-0(24)	1,388(4)
С(10)-Н(10А)	0,9900	С(23)-Н(23)	0,9500
С(10)-Н(10В)	0,9900	С(24)-Н(24)	0,9500
0(11)-0(12)	1,540(4)

- 62 026750 (Таблица 37А продолжение) Длины связи [А] и углы [град] для кристаллической формы И

Таблица 37В

	длины связи [А] и углы [фай		длины связи [А] и углы [град]
С(7)-О(1)-С(6)	115,28(18)	Ы(2)-С(12)-С(11)	109,1(2)
С(5)-14(1)-С(4)	107,9(2)	М(2)-С(12)-С(15)	109,2(2)
С(5)-М(1)-Н(1)	133(2)	С(11)-С(12)-С(15)	104,96(19)
С(4)-М(1)-Н(1)	119(2)	N(2)0(12)0(17)	110,60(19)
Ο(14)-Ν(2)-Ο(13)	108,7(2)	С(11)-С(12)-С(17)	111,8(2)
Ο(14)-Ν(2)-Ο(12)	114,8(2)	С(15)-С(12)-С(17)	111,0(2)
Ο(13)-Ν(2)-Ο(12)	114,3(2)	Ν(2)-Ο(13)-Η(13Α)	109,5
С(2)-С(1)-Р(1)	118,5(2)	Ν(2)-Ο(13)-Η(13Β)	109,5
С(2)-С(1)-С(24)	124,5(2)	Н(13А)-С(13)- Н(13В)	109,5
Р(1)-С(1)-С(24)	116,9(2)	Ν(2)-0(13)-Η(13Ο	109,5
С(1)-С(2)-С(3)	117,0(2)	Н(13А)-С(13)- Н(13С)	109,5
С(1)-С(2)-Н(2)	121,5	Н(13В)-С(13)- Н(13С)	109,5
С(3)-С(2)-Н(2)	121,5	1\1(2)-С(14)-Н(14А)	109,5
С(2)-С(3)-С(4)	119,4(2)	Ν(2)-Ο(14)-Η(14Β)	109,5
С(2)-С(3)-С(9)	133,7(2)	Н(14А)-С(14)- Н(14В)	109,5
С(4)-С(3)-С(9)	106,9(2)	1Ч(2)-С(14)-Н(14С)	109,5
N(1 )-С(4)-С(23)	130,2(2)	Н(14А)-С(14)- Н(14С)	109,5
М(1)-С(4)-С(3)	107,7(2)	Н(14В)-С(14)- Н(14С)	109,5
С(23)-С(4)-С(3)	122,1(2)	С(16)-С(15)-С(12)	112,6(2)
С(9)-С(5)-М(1)	110,4(2)	С(16)-С(15)-Н(15А)	109,1
С(9)-С(5)-С(6)	125,2(2)	С(12)-С(15)-Н(15А)	109,1

	длины связи [А] и углы [град]		длины связи [А] и углы [град]
М(1)-С(5)-С(6)	124,4(2)	С(16)-С(15)-Н(15В)	109,1
О(1)-С(6)-С(5)	107,26(18)	С(12)-С(15)-Н(15В)	109,1
О(1)-С(6)-С(16)	106,06(19)	Н(15А)-С(15)- Н(15В)	107,8
С(5)-С(6)-С(16)	111,4(2)	С(6)-С(16)-С(15)	113,2(2)
О(1)-С(6)-С(Ю)	109,80(19)	С(6)-С(16)-Н(16А)	108,9
С(5)-С(6)-С(10)	112,6(2)	С(15)-С(16)-Н(16А)	108,9
С(16)-С(6)-С(10)	109,50(19)	С(6)-С(16)-Н(16В)	108,9
О(1)-С(7)-С(8)	110,5(2)	С(15)-С(16)-Н(16В)	108,9
О(1)-С(7)-Н(7А)	109,5	Н(16А)-С(16)- Н(16В)	107,8
С(8)-С(7)-Н(7А)	109,5	С(18)-С(17)-0(22)	116,9(2)
О(1)-С(7)-Н(7В)	109,5	С(18)-С(17)-С(12)	121,4(2)
С(8)-С(7)-Н(7В)	109,5	0(22)-0(17)-0(12)	121,4(2)
Н(7А)-С(7)-Н(7В)	108,1	С(19)-С(18)-С(17)	121,7(2)
С(9)-С(8)-С(7)	107,2(2)	С(19)-С(18)-Н(18)	119,2
С(9)-С(8)-Н(8А)	110,3	С(17)-С(18)-Н(18)	119,2
С(7)-С(8)-Н(8А)	110,3	0(20)-0(19)-С(18)	120,1(2)
С(9)-С(8)-Н(8В)	110,3	С(20)-С(19)-Н(19)	119,9
С(7)-С(8)-Н(8В)	110,3	С(18)-С(19)-Н(19)	119,9
Н(8А)-С(8)-Н(8В)	108,5	С(21)-С(20)-С(19)	119,1(2)
С(5)-С(9)-С(3)	107,0(2)	С(21)-С(20)-Н(20)	120,4
С(5)-С(9)-С(8)	122,0(2)	С(19)-С(20)-Н(20)	120,4
С(3)-С(9)-С(8)	130,9(2)	С(20)-С(21 )-С(22)	120,7(3)
С(11)-С(10)-С(6)	111,0(2)	С(20)-С(21)-Н(21)	119,7
С(11)-С(10)-Н(10А)	109,4	С(22)-С(21)-Н(21)	119,7
С(6)-С(10)-Н(10А)	109,4	С(21)-С(22)-С(17)	121,5(2)
С(11)-С(10)-Н(10В)	109,4	С(21)-С(22)-Н(22)	119,3
С(6)-С(10)-Н(10В)	109,4	С(17)-С(22)-Н(22)	119,3
Н(10А)-С(10)-Н(10В)	108,0	С(24)-С(23)-С(4)	117,6(2)
С(12)-С(11)-С(10)	112,8(2)	С(24)-С(23)-Н(23)	121,2
С(12)-С(11)-Н(11А)	109,0	С(4)-С(23)-Н(23)	121,2
С(10)-С(11)-Н(11 А)	109,0	С(23)-С(24)-С(1)	119,4(2)
С(12)-С(11)-Н(11В)	109,0	С(23)-С(24)-Н(24)	120,3
С(10)-С(11)-Н(11В)	109,0	С(1)-С(24)-Н(24)	120,3
Н(11А)-С(11)-Н(11В)	107,8

Преобразования симметрии используются для получения эквивалентных атомов.

- 63 026750

Таблица 38

Водородные координаты (х 10⁴) (то есть (х10Л4)) и изотропные параметры вытеснения (²х 10³) (то есть (Л2х 10Л3)) для кристаллической формы И

	X	У	Ζ	и(еч)
Н(1)	2900(30)	2770(20)	1240(30)	51(10)
Н(2)	6703	4437	4166	26
Н(7А)	2970	3745	5978	28
Н(7В)	2400	4127	4671	28
Н(8А)	4637	4349	5247	28
Н(8В)	4921	3385	5632	28
Н(10А)	877	3768	2980	25
Н(10В)	684	3115	1913	25
Н(11А)	-150	2823	3971	25
Н(11В)	-1111	3040	2685	25
Н(13А)	-1764	2037	-91	39
Н(13В)	-1586	2755	890	39
Н(13С)	-2506	1968	888	39
Н(14А)	-1471	573	1168	44
Н(14В)	79	517	1635	44
Н(14С)	-637	809	305	44
Н(15А)	988	1493	4390	25
Н(15В)	852	805	3375	25
Н(16А)	2841	1532	3740	26
Н(16В)	1958	1681	2404	26
Н(18)	-2786	2424	2780	26
К(19)	-4590	1780	3092	28
Н(20)	-4525	354	3576	30
Н(21)	-2588	-388	3885	37
Н(22)	-776	255	3610	32
Н(23)	4801	3265	343	26
Н(24)	6766	4023	796	29

-2ргЛ2[ЬЛ2а*Л2Ш1+...+2 к к а* Ь* И12

Таблица 39

Анизотропные параметры вытеснения (²х10³) (то есть (Л2х10Л3)) для кристаллической формы И. Экспонента анизотропного фактора вытеснения представляется в виде

	ип	Ц22	изз	1123	шз	Ц12
Р(1)	26(1)	35(1)	35(1)	2(1)	11(1)	-8(1)
0(1)	30(1)	21(1)	15(1)	0(1)	8(1)	-4(1)
N(1)	21(1)	23(1)	16(1)	0(1)	7(1)	0(1)
N(2)	22(1)	26(1)	18(1)	-1(1)	6(1)	2(1)
С(1)	18(1)	21(1)	26(1)	4(1)	6(1)	0(1)
С(2)	23(1)	20(1)	23(1)	2(1)	6(1)	0(1)
С(3)	23(1)	14(1)	20(1)	2(1)	7(1)	3(1)
С(4)	20(1)	19(1)	19(1)	2(1)	6(1)	3(1)
С(5)	21(1)	19(1)	20(1)	0(1)	8(1)	3(1)
С(6)	24(1)	21(1)	15(1)	-1(1)	7(1)	0(1)
0(7)	33(1)	21(2)	19(1)	-3(1)	13(1)	-3(1)
С(8)	30(1)	24(2)	17(1)	-1(1)	7(1)	-4(1)
С(9)	23(1)	18(1)	18(1)	0(1)	8(1)	2(1)

	ин	1122	изз	игз	шз	шг
С(10)	24(1)	18(1)	21(1)	3(1)	7(1)	0(1)
С(11)	22(1)	22(2)	21(1)	2(1)	8(1)	0(1)
С(12)	25(1)	21(2)	16(1)	0(1)	7(1)	0(1)
С(13)	27(1)	30(2)	22(2)	4(1)	8(1)	2(1)
С(14)	31(1)	30(2)	24(2)	-6(1)	3(1)	9(1)
С(15)	24(1)	19(1)	20(1)	-1(1)	7(1)	0(1)
0(16)	22(1)	22(2)	22(1)	1(1)	8(1)	1(1)
С(17)	24(1)	21(1)	18(1)	-3(1)	7(1)	^(1)
С(18)	29(1)	22(2)	14(1)	-2(1)	8(1)	-2(1)
С(19)	24(1)	28(2)	18(1)	-3(1)	7(1)	-2(1)
С(20)	28(1)	29(2)	19(1)	-3(1)	9(1)	-9(1)
С(21)	34(1)	24(2)	34(2)	2(1)	12(1)	-4(1)
С(22)	27(1)	22(2)	33(2)	0(1)	10(1)	0(1)
С(23)	25(1)	22(1)	18(1)	-1(1)	6(1)	3(1)
С(24)	27(1)	26(2)	2зс>	5(1)	12(1)	3(1)

Claims (12)

1. Кристаллическая форма А (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, которая имеет рентгенодифракционные пики (СиКа излучение) 7,8±0,2 (2θ), 18,3±0,2 (2θ), 18,6±0,2 (2θ), 26,3±0,2 (2θ) и 31,6±0,2 (2θ) и/или рамановские пики 921±2 см^-1, 1002±2 см^-1, 1308±2 см^-1, 1569±2 см^-1, 1583±2 см^-1, 3057±2 см^-1.

2. Кристаллическая форма Б (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, которая имеет рентгенодифракционные пики (СиКа излучение) 9,8±0,2 (2θ), 16,7±0,2 (2θ), 17,8±0,2 (2θ) и 24,1±0,2 (2θ) и/или рамановские пики 154±2 см^-1,

- 64 026750

173±2 см^-1, 923±2 см^-1, 1003±2 см^-1, 1299±2 см^-1, 1476±2 см^-1, 1571±2 см^-1, 1581±2 см^-1, 3064±2 см^-1, 3072±2 см^-1.

3. Кристаллическая форма А в соответствии с п.1, которая в ДСК анализе проявляет эндотермическое событие с начальной температурой или максимальной температурой в диапазоне 298-308°С.

4. Кристаллическая форма Б в соответствии с п.2, которая в ДСК анализе проявляет эндотермическое событие с начальной температурой или максимальной температурой в диапазоне 108-118°С и/или эндотермическое событие с начальной температурой или максимальной температурой в диапазоне 184194°С.

5. Фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одну кристаллическую форму в соответствии с любым из пп. 1 -4.

6. Способ получения кристаллической формы А (1г,4г)-6'-фтор-ЫкЫ-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствии с п.1, который включает а-1) суспендирование (1 г,4г)-6'-фтор-ГС№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе и перемешивание полученной суспензии; и б-1) отфильтровывание полученного вещества.

7. Способ получения кристаллической формы А (1г,4г)-6'-фтор-ЫкЫ-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствии с п.1, который включает а-2) растворение (1 г,4г)-6'-фтор-ГС№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе и б-2) упаривание растворителя из раствора.

8. Способ получения кристаллической формы А (1г,4г)-6'-фтор-ЫкЫ-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствии с п.1, который включает б-2') осаждение (1 г,4г)-6'-фтор-Н,№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора предпочтительно путем добавления осадителя.

9. Способ получения кристаллической формы Б (1г,4г)-6'-фтор-ЫкЫ-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствии с п.2, который включает а-1) суспендирование (1г,4г)-6'-фтор-Н,№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в воде или растворителе, содержащем воду, и перемешивание полученной суспензии; и б-1) отфильтровывание полученного вещества.

10. Способ получения кристаллической формы Б (1г,4г)-6'-фтор-Н,№диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствии с п. 2, который включает а-2) растворение (1 г,4г)-6'-фтор-ГС№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе и б-2) упаривание растворителя из раствора.

11. Способ получения кристаллической формы Б (1г,4г)-6'-фтор-Н,№диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствии с п.2, который включает б-2') осаждение (1 г,4г)-6'-фтор-Н,№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора предпочтительно путем добавления осадителя.

12. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.5, которая включает в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 20 вес.% указанной кристаллической формы.

- 65 026750

Фиг. 1б

Фиг. 1в

- 66 026750

Фиг. 1е

- 67 026750 имп/с °2Тета

Фиг. 1з

- 68 026750

1111 1ИЖЛГ/ГН/

Волновое число см'¹

Фиг. 2б о

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

- 69 026750

Фиг. 2д

Фиг. 2е

Фиг. 2ж

- 70 026750

Фиг. 2м