MX2014000297A - (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4´,9´dihidro-3´h-espiro[cic lohexan-1,1´-piran[3,4,b]indol]-4-amina cristalina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas cristalinas de (1r,4r)-6´-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4´,9´-dihidro-3´H-espiro [ciclohexan-1,1´-piran [3,4,b] indol]-4-amina, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden estas modificaciones, al uso de estas modificaciones así como a un proceso para su enriquecimiento.

Description

(lr,4r) -6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' dihidro-3'?- espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3,4 ,b] indol] -4-amina cristalina CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formas cristalinas de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina, a composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden estas modificaciones, al uso de estas modificaciones asi como a un proceso para su enriquecimiento.

Los fármacos farmacéuticamente activos pueden existir en diferentes formas sólidas. Por ejemplo, un fármaco puede existir en diferentes formas cristalinas que tienen diferentes propiedades físicas y químicas.

Diferentes propiedades físicas pueden causar diferentes formas cristalinas del mismo fármaco que tienen una gran diferencia en el rendimiento de procesamiento y almacenamiento. Tales propiedades físicas incluyen, por ejemplo, estabilidad termodinámica, la morfología del cristal [forma, configuración, estructura, tamaño de partícula, distribución dé tamaño de partícula, grado de cristalinidad, color] , el comportamiento de ondulación, fluidez, densidad, densidad a granel, densidad del polvo, densidad aparente, densidad vibrada, capacidad de reducción, capacidad de vaciarse, dureza, deformabilidad, capacidad de molienda, compresibilidad, compactabilidad, fragilidad, elasticidad, propiedades calóricas [particularmente punto de fusión] , solubilidad [particularmente solubilidad en equilibrio, dependencia de solubilidad del pH] , disolución [particularmente velocidad de disolución, velocidad de disolución intrínseca] , capacidad de reconstitución, higroscopicidad, pegajosidad, adherencia, tendencia a la carga electrostática, y similares.

Además, diferentes propiedades químicas pueden causar diferentes formas cristalinas del mismo fármaco que tienen una gran diferencia en las propiedades del rendimiento. Por ejemplo, una forma cristalina que tiene una baja higroscopicidad (con relación a otras formas cristalinas) puede tener estabilidad química superior y estabilidad de vida en anaquel más larga (ver R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 iley VCH, pp 235-242).

Un fármaco en particular que es de gran interés para usarse en el tratamiento del dolor por cáncer (y otros trastornos agudos, viscerales, neuropáticos y de dolor crónico) es la ( Ir, 4 ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, V -piran [3, 4,b] indol] -4-amina. Este fármaco se representa a continuación como el compuesto de la fórmula (I) .

(Ir, 4r) -6' -fluoro-iV/N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H- espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, jb] indol] -4-amina Las formas sólidas de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimeti1-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4b] indol ] - -amina que son conocidas hasta el momento no son satisfactorias en todos los aspectos y hay una demanda de formas sólidas ventajosas.

En particular, hay una demanda de formas sólidas de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4b] indol] -4-amina que tengan propiedades que difieran de las formas sólidas correspondientes u otras formas sólidas del diastereoisómero, es decir, de ( ls, 4s ) -6' -fluoro-N, N-dimeti1-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1'-piran [ 3 , 4b] indol ] -4-amina . Cada propiedad de uno de los dos diastereoisómeros que difiere de la propiedad correspondiente del otro de los dos diastereoisómeros puede ser útil para la separación de ambos diastereoisómeros uno del otro. El aislamiento de formas sólidas puras de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4b] indol] -4-amina es muy deseable desde el punto de vista farmacéutico.

Un objeto de la invención es proporcionar formas o modificaciones de ( Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina que tienen ventajas en comparación con las formas o modificaciones de la técnica anterior .

Este objeto se ha conseguido por la presente invención. Sorprendentemente, se ha encontrado que se pueden preparar diferentes formas cristalinas de (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , , b] indol] -4-amina que tienen fundamentalmente diferentes propiedades. Estas formas cristalinas de la invención se describen en la presente .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras la, Ib, 1c, Id, le, lf, lg, lh, li y lj muestran los patrones PXRD de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L.

Las Figuras 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i y 2j muestran los espectros Raman de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L.

DESCRIPCIÓN DETALLADA El compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) de forma sistemática puede ser denominado como "1,1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropiran [3, 4-b] indol (trans)" o como "(lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ ciclohexan-1 , 1' -piran [3, 4,b] indol] -4-amina", respectivamente .

El compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) puede estar presente como la base libre. La definición de la base libre del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) como se usa en la presente incluye solvatos, cocristales y formas cristalinas. Para el propósito de la especificación, "base libre" significa preferentemente que el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) no está presente en forma de una sal, particularmente no en forma de una sal por adición de ácido. El grupo funcional más básico del compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) es su porción N, N-dimetilamino, que por lo tanto de acuerdo con la invención preferentemente no está protonada ni cuaternizada . En otras palabras, el par de electrones libres del átomo de nitrógeno de la porción N,N- dimetilamino está presente como una base de Lewis. Los métodos para determinar si una sustancia química está presente como la base libre o como una sal son conocidos por el experto en la técnica, tales como RMN de estado sólido 14N o 15N, difracción de rayos X, IR, Raman, XPS. RMN XH registrada en solución también puede ser usada para considerar la presencia de protonación.

Salvo que se establezca expresamente lo contrario, todos los valores 2T se refieren a un difractograma de rayos X, medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 A. Los términos valores 2T y grados 2T se utilizan como sinónimos.

A menos que se establezca expresamente lo contrario, todos los valores en ppm se refieren a ppm en peso, es decir, ppm.

Un aspecto preferido de la presente invención se refiere a una forma cristalina de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , b] indol ] - -amina .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina de acuerdo con la invención comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 18.9 ± 0.5 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina de acuerdo con la invención comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 18.9 ± 0.4 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina de acuerdo con la invención comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 18.9 ± 0.3 (2T) . Todos los valores 2T se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

Preferentemente, el pico de difracción de rayos X presenta una intensidad relativa de al menos 30%, más preferentemente de al menos 35%, aún más preferentemente de al menos 40%, todavía más preferentemente de al menos 45%, más preferentemente de al menos 50% y, en particular, de al menos 55%.

Preferentemente, la forma cristalina de acuerdo con la invención tiene un pico Raman a aproximadamente 921 ± 5 era"1, a aproximadamente 1002 ± 5 errf1 y a aproximadamente 1572 ± 5 cm"1.

La forma cristalina de acuerdo con la invención puede ser un ansolvato o un solvato.

En una modalidad preferida, la forma cristalina es un ansolvato.

En otra modalidad preferida, la forma cristalina es un solvato. Preferentemente, el solvato se selecciona de los hidratos, solvatos de alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y solvatos de sulfóxido de dimetilo (DMSO) , o un solvato de mezclas de solventes. Preferentemente, el solvato se selecciona entre el grupo que consiste de monosolvato, hemisolvato, disolvato, trisolvato, y mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, la forma cristalina es un hidrato, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de monohidrato, hemihidrato, dihidrato, trihidrato, y mezclas de los mismos. En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina es un dihidrato.

En otra modalidad preferida, la forma cristalina es un alcoholato, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de metanolato, etanolato, propanolato (1-propanolato o 2-propanolato) , y las mezclas de los mismos, el solvato de 2-propanolato es particularmente preferido.

Se ha encontrado sorprendentemente que algunas formas cristalinas de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4,b] indol] -4-amina, descritas en la presente tienen sorprendentemente una estabilidad más alta que otras formas, como se demuestra en los ejemplos. Por ejemplo, la forma cristalina A logra de manera significativa y sorprendentemente mayor estabilidad que otras formas.

Además, se ha encontrado sorprendentemente que en algunos solventes la solubilidad de alcoholatos de (lr,4r)-6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina puede diferir sustancialmente de la solubilidad del diastereoisómero y sus solvatos, respectivamente, a saber, (ls, 4s) -6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4b] indol] -4-amina. Por lo tanto, las diferentes solubilidades pueden ser utilizadas para separar ambos diastereoisómeros uno del otro. Por ejemplo, cuando el ( Ir, r) -diastereoisómero forma un alcoholato con una solubilidad comparativamente baja y el ( ls, s ) -diastereoisómero no forma en absoluto alcoholato o un alcoholato con una solubilidad sustancialmente más alta, el ( Ir, 4r) -diastereoisómero puede ser precipitado diastereoselectivamente y separado por filtración, permitiendo de ese modo la fácil purificación a gran escala del ( Ir, r) -diastereoisómero .

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina de acuerdo con la invención.

En una modalidad preferida, el procedimiento comprende el paso de (a-1) suspender ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina en un solvente.

Los solventes convencionales conocidos por el experto en la técnica pueden utilizarse como solventes en una suspensión de este tipo, tales como agua o solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ásteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tales como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tales como éter ter-butil-metilico, éter dietilico, tetrahidrofurano , éter diisopropilico y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; hidrocarburos saturados tales como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados tales como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y sulfóxido de dimetilo; y mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, el solvente comprende agua .

En otra modalidad preferida, el solvente comprende al menos un solvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, dimetil-formamida y sulfóxido de dimetilo.

En todavía otra modalidad preferida, el solvente comprende al menos un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de los alcoholes de C4 a C6 tales como n-butanol; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tales como acetona, 2- butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tales como éter ter-butil-metílico, éter dietilico, tetrahidrofurano, éter diisopropílico y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; hidrocarburos clorados tales como diclorometano y cloroformo; y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el solvente no contiene agua ni algún solvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , dimetil-formamida y sulfóxido de dimetilo.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no superior a 80 °C, más preferentemente no superior a 60 °C, aún más preferentemente no superior a 40°C, y en particular, en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 2 h, preferentemente al menos 4 h, más preferentemente al menos 8 h, todavía más preferentemente al menos 12 h, aún más preferentemente al menos 16 h, lo más preferentemente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separar, preferentemente separación por filtración del sólido obtenido en el paso (a-1) .

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b- 1) · Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se lleva a cabo bajo aire. Sin embargo, el secado al vacio, más preferentemente a un vacio de 0 a 0.0882 MPa (0 a 900 mbar) , incluso más preferentemente a un vacio de 9.8X10"5 a 0.049 MPa (1 a 500) mbar, y en particular a un vacio de 98X10-5 a 0.0196 MPa (10 a 200 mbar) también es posible.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 0 a 60°C, preferentemente de 10°C a 50°C, más preferentemente de 20 a 40°C.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-2) disolver ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, -dimetil- 4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente.

Los solventes convencionales conocidos por el experto en la técnica pueden utilizarse como solventes en una suspensión de este tipo, en particular solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tales como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tales como éter ter-butil-metilico, éter dietilico, tetrahidrofurano, éter diisopropilico y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo ; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; hidrocarburos clorados tales como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y sulfóxido de dimetilo; y mezclas de los mismos.

Los hidrocarburos saturados, tales como n-pentano, n-hexano y n-heptano, y agua son menos adecuados, el compuesto ( Ir, r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [3 , 4 , b] indol] -4-amina es sólo poco soluble en estas sustancias. Sin embargo, mezclas de estas sustancias con al menos uno de los solventes listados anteriormente, tales como mezclas que contienen un hidrocarburo saturado y además al menos un solvente seleccionado del grupo que consiste de cetonas, éteres e hidrocarburos clorados, también se pueden usar. Por ejemplo, también se prefieren mezclas de n- heptano/butanona , n-heptano/diclorometano, n-heptano/acetona, n-heptano/tetrahidrofurano, n-hexano/butanona, n-hexano/diclorometano, n-hexano/acetona y n-hexano/tetrahidrofurano .

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no superior a 80 °C, más preferentemente no superior a 60 °C, aún más preferentemente no mayor que 40°C, y, en particular, en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad preferida, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-2) separación por evaporación del solvente de la solución obtenida en el paso (a-2).

Los métodos adecuados para la separación por evaporación del solvente son conocidos para un experto en la técnica. Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el solvente se separa por evaporación en el aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, dependiendo de la forma cristalina que se obtiene, también es posible la separación por evaporación del solvente al vacio, por ejemplo por medio de un evaporador rotatorio.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el solvente se separa por evaporación a temperatura ambiente. Sin embargo, dependiendo de la forma cristalina que se obtiene, también es posible la separación por evaporación del solvente a una temperatura elevada, por ejemplo dentro de la gama de 20°C a 60°C.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende además el paso de (b-2') precipitar (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina a partir de la solución obtenida en el paso (a-2 ) .

Los métodos adecuados de precipitación son conocidos para un experto en la técnica. En el proceso de acuerdo con la invención, el paso (b-2') puede llevarse a cabo mediante la reducción del volumen de la solución obtenida en el paso (a-2) y/o por enfriamiento de la solución, preferentemente a una temperatura como máximo de 15 °C, más preferentemente como máximo 10 °C, aún más preferentemente como máximo 4-8 °C y/o por enfriamiento de la solución, preferentemente a una temperatura de al menos 10°C, más preferentemente al menos 30°C, incluso más preferentemente al menos 60 °C por debajo de la temperatura de acuerdo con el paso (a-2).

En una modalidad preferida, el paso (b-2' ) se lleva a cabo mediante la adición de un medio en el que (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3 , 4 , ] indol] -4-amina es sólo escasamente soluble ("antisolvente") a la solución obtenida en el paso (a-2). El medio se selecciona preferentemente del grupo que consiste de hidrocarburos saturados, tales como n-pentano, n-hexano y n-heptano; éteres tales como éter ter-butil-metilico y éter diisopropilico; etanol y agua .

La cantidad del medio en el que (lr,4r)-6'~ fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina es sólo escasamente soluble, el precipitante o antisolvente, se selecciona preferentemente de tal manera que después de su adición comienza la precipitación del componente disuelto. La precipitación del componente disuelto comienza preferentemente ya sea inmediatamente después de la adición de precipitante o alternativamente, con un retraso de 2 segundos a 120 minutos. Preferentemente, la precipitación del componente disuelto comienza dentro de un periodo de tiempo como máximo de 60 minutos, más preferentemente como máximo 30 minutos, aún más preferentemente como máximo 10 minutos, todavía más preferentemente como máximo 5 minutos, lo más preferentemente como máximo 2 minutos, y en particular como máximo 30 segundos. En una modalidad especialmente preferida, la precipitación del componente disuelto comienza inmediatamente después de la adición de precipitante .

Además, la cantidad del medio en el que (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina es sólo escasamente soluble, el precipitante o antisolvente, se selecciona preferentemente de tal manera que el componente disuelto es completamente o por lo menos hasta el 90% de la cantidad inicial precipitada dentro de un periodo de tiempo como máximo de 90 minutos, más preferentemente como máximo 80 minutos, todavía más preferentemente como máximo 70 minutos, y lo más preferentemente como máximo 60 minutos después de que el anti solvente se ha agregado completamente .

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, después del paso (b-2) o respectivamente (b-2' ) , todos los otros pasos se llevan a cabo a una temperatura entre 40 y 0°C, preferentemente entre 35 y 5°C, más preferentemente entre 25 y 15°C.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (C-2') separación, preferentemente separación por filtración del precipitado obtenido en el paso (b-2').

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (d-2' ) secar el sólido obtenido en el paso (C- 2' ) - Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (d-2' ) se lleva a cabo bajo aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, dependiendo de la forma cristalina que se obtiene, también es posible la separación por evaporación del solvente a una temperatura elevada, por ejemplo dentro de la gama de 20 °C a 60 °C.

En lo sucesivo, cualquier referencia a una "forma cristalina" se refiere a una forma cristalina de (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , , b] indol ] -4-amina .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina A.

Preferentemente, la forma cristalina A de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados entre el grupo que consiste de aproximadamente 17.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.8 + 0.2 (2T) y aproximadamente 26.3 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 18.6 ± 0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X por polvos que comprende picos característicos a aproximadamente 18.3 ± 0.2 grados 2T, aproximadamente 18.6 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 26.3 ± 0.2 grados 2T. En algunas modalidades, el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 11.7 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 31.6 ± 0.2 grados 2T. En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X por polvos que comprende picos característicos a aproximadamente 18.3 ± 0.2 grados 2T, aproximadamente 18.6 ± 0.2 grados 2T, aproximadamente 26.3 ± 0.2 grados 2T y opcionalmente a aproximadamente 17.6 ± 0.2 grados 2T y/o aproximadamente 19.4 ± 0.2 grados 2T.

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina A comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 17.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.3 ± 0.2 (2T) y opcionalmente aproximadamente 25.8 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina A de acuerdo con la invención, adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado entre el grupo que consiste de aproximadamente 7.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 13.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 19.7 + 0.2 (2T) , aproximadamente 27.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 28.3 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina A de acuerdo con la invención puede caracterizarse también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 17.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.8 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 26.3 ± 0.2 (2T) y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 7.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 13.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 + 0.2 (2T), aproximadamente 19.7 + 0.2 (2T) , aproximadamente> 27.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 28.3 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado entre el grupo que consiste de aproximadamente 12.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 23.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.1 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.0 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina A de acuerdo con la invención puede además caracterizarse también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 17.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 25.8 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 26.3 ± 0.2 (2T) y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 7.8 ± 0.2 (26), aproximadamente 13.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 28.3 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 12.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.6 + 0.2 (2T), aproximadamente 22.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 23.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.1 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.0 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 8.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 9.1 + 0.2 (2T) , aproximadamente 10.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 11.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.5 + 0.2 (2T) , aproximadamente 22.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 27.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 29.5 + 0.2 (2T) , aproximadamente 31.6 + 0.2 (2T), aproximadamente 32.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.6 ± 0.2 (2T), y aproximadamente 33.8 ± 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

En análisis DSC, la forma cristalina A de acuerdo con la presente invención presenta preferentemente un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 295-310°C (es decir, la forma cristalina tiene una endoterma de fusión a aproximadamente 295-310°C), tal como por ejemplo a aproximadamente 298-308 °C, o incluso a aproximadamente 300-306°C, o a aproximadamente 302-305°C. En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina presenta un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 303-304°C.

La forma cristalina A de acuerdo con la presente invención además puede caracterizarse porque tiene al menos un pico Raman a aproximadamente 1569 ± 2 cm"1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1002 + 2 cm-1. En este sentido, se debe entender que todos los picos Raman indicados en la presente incluyen adicionalmente valores que son aproximados (o alrededor de) del valor indicado.

Por ejemplo, cuando se describe en la presente que la forma cristalina tiene un pico Raman a 1569 ± 2 cm-1, debe entenderse que la forma cristalina tiene un pico Raman a aproximadamente 1569+ 2 cm-1.

La forma cristalina A de acuerdo con la presente invención puede además caracterizarse porque tiene un pico Raman a aproximadamente 1569 + 2 cm-1 y/o un pico Raman a aproximadamente 1002 ± 2 cm-1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 921 ± 2 cm-1, aproximadamente 1308 ± 2 cm"1, aproximadamente 1583 ± 2 crrf1, y aproximadamente 3057 ± 2 cm""1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 152 ± 2 cm 1, aproximadamente 170 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 184 ± 2 cm , aproximadamente 202 ± 2 cm" •1 r aproximadamente 254 + 2 cm-1, aproximadamente 488 ± 2 cm" •1 r aproximadamente 679 ± 2 cm""1, aproximadamente 828 ± 2 cm" 1 r aproximadamente 911 ± 2 cm"1, aproximadamente 981 ± 2 cm" 1 aproximadamente 1031 ± 2 cm-1, aproximadamente 1289 + 2 cm" -1 aproximadamente 1453 + 2 cm"1, aproximadamente 1475 + 2 cm" -1 r aproximadamente 2921 + 2 cm , aproximadamente 2947 + 2 cm" -1 aproximadamente 2960 2 cm"1 , y aproximadamente 3066 + 2 cm .

La forma cristalina A de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar además porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 365 ± 2 cm"1, aproximadamente 420 ± 2 cm , aproximadamente 519 ± 2 cm"1, aproximadamente 544 ± 2 cm"1, aproximadamente 609 ± 2 cm-1, aproximadamente 620 ± 2 cm"1, aproximadamente 636 ± 2 cm"1, aproximadamente 694 + 2 cm"1, aproximadamente 714 ± 2 cm , aproximadamente 785 + 2 cm"1, aproximadamente 8, aproximadamente 872 ± 2 cm , aproximadamente 943 ± 2 cm"1, aproximadamente 1049 ± 2 cm , aproximadamente 1067 + 2 cm"1, aproximadamente 1111 + 2 cm"1, aproximadamente 1128 ± 2 cm"1, aproximadamente 1156 + 2 cm"1, aproximadamente 1188 ± 2 cm"1, aproximadamente 1200 ± 2 cm"1, aproximadamente 1235 + 2 cm"1, aproximadamente 1265 ± 2 cm"1, aproximadamente 1337 + 2 cm-1, aproximadamente 1370 + 2 cm"1, aproximadamente 1405 ± 2 cm"1, aproximadamente 1420 + 2 cm , aproximadamente 1628 + 2 cm"1, aproximadamente 2793 + 2 cm"1, aproximadamente 2851 i 2 cm"1 , y aproximadamente 28 71 ± 2 cm Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina A descrita anteriormente.

En una modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-1) suspender (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pira [ 3, , ] indol ] -4-amina en un solvente.

Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de los alcoholes de C4 a C6 tales como n-butanol; ásteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo, y acetato de iso-butilo; cetonas tales como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona , pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tales como éter ter-butil-metilico, éter dietilico, tetrahidrofurano, éter diisopropilico y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos clorados tales como diclorometano y cloroformo; y mezclas de los mismos.

Preferentemente, el solvente no contiene agua ni solvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , dimetil-formamida y sulfóxido de dimetilo.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

Preferentemente, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita por un periodo de tiempo de al menos 2 h, preferentemente al menos 4 h, más preferentemente al menos 8 h, todavía más preferentemente al menos 12 h, aún más preferentemente al menos 16 h, lo más preferentemente al menos 24 h, y en particular al menos 2 dias.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separar, preferentemente separación por filtración del sólido obtenido en el paso (a-1) .

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1) .

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se produce bajo el aire. Sin embargo, también es posible el secado al vacío, más preferentemente a un vacío de 0 a 0.0882 MPa (0 a 900 mbar) , aún más preferentemente a un vacío de 9.8X10"5 a 0.049 MPa (1 a 500 mbar), y en particular a un vacío de 98.0X10"5 a 0.0196 MPa (10 a 200 mbar).

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se produce en un intervalo de temperatura de 0 a 60°C, preferentemente de 10°C a 50°C, más preferentemente de 20 a 40 °C.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina A descrita anteriormente, que comprende el paso de (a-2) disolver ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil- 4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina en un solvente.

Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de los alcoholes de C4 a C6 tales como n-butanol; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo, y acetato de iso-butilo; cetonas tales como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tales como éter ter-butil-metilico, éter dietilico, tetrahidrofurano, éter diisopropilico y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; hidrocarburos clorados tales como diclorometano y cloroformo; y mezclas de los mismos.

También se pueden usar las mezclas de hidrocarburos saturados, tales como n-pentano, n-hexano y n-heptano, que contienen además al menos un solvente seleccionado del grupo que consiste de cetonas, éteres e hidrocarburos clorados. Por ejemplo, también se prefieren mezclas de n-heptano/butanona , n-heptano/-diclorometano , n-heptano/acetona, n-heptano/tetrahidrofurano, n-hexano/butanona, n-hexano/diclorometano n-hexano/acetona y n-hexano/tetrahidrofurano .

Preferentemente, el solvente no contiene agua ni algún solvente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , dimetil- formamida y sulfóxido de dimetilo.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad preferida, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-2) separación por evaporación del solvente de la solución obtenida en el paso (a-2) .

Los métodos adecuados para la separación por evaporación del solvente son conocidos por la persona experta en la técnica. Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el solvente se separa por evaporación en el aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, también es posible la separación por evaporación del solvente al vacio, por ejemplo por medio de un evaporador rotatorio.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el solvente se separa por evaporación a temperatura ambiente. Sin embargo, también es posible la separación por evaporación del solvente a una temperatura elevada, por ejemplo dentro de la gama de 20°C a 60°C.

En otra modalidad preferida, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-2') precipitar (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4,b] indol] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2) .

Los métodos adecuados de precipitación son conocidos por el experto en la técnica. Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (b-2') puede llevarse a cabo mediante la reducción del volumen de la solución obtenida de acuerdo con el paso (a-2) y/o mediante enfriamiento de la solución, preferentemente a una temperatura como máximo de 15 °C, más preferentemente como máximo 10 °C, aún más preferentemente como máximo 4-8 °C y/o mediante enfriamiento de la solución, preferentemente a una temperatura de al menos 10 °C, más preferentemente al menos 30°C, aún más preferentemente al menos 60°C por debajo de la temperatura de acuerdo con el paso (a-2) .

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, después de la precipitación en el paso (b-2' ) , todos los otros pasos se llevan a cabo a una temperatura entre 40 y 0°C, preferentemente entre 35 y 5°C, más preferentemente entre 25 y 15°C.

Por medio de los procesos antes mencionados, cualquier forma de ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' - piran [ 3 , , b] indol ] -4 -amina , incluidas las formas cristalinas B, C, D, E, F, G, H, I y L de acuerdo con la invención, se pueden convertir en la forma cristalina A de acuerdo con la invención.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina A que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

La forma cristalina cristal A es termodinámicamente estable hasta una humedad relativa del 60% a temperatura ambiente. Se puede obtener mediante la suspensión de cualquier otra forma de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina a temperatura ambiente en muchos solventes orgánicos, por ejemplo éteres tales como éter ter-butil-metilico, cetonas tales como acetona, ésteres tales como acetato de etilo, lBuOH o tolueno.

La estabilidad termodinámica es importante. Mediante el uso de la modificación más estable en un medicamento, específicamente se puede asegurar que, durante el almacenamiento, no se produce conversión cristalina o conversión polimórfica del ingrediente activo en la formulación farmacéutica. Esto es ventajoso, porque de lo contrario las propiedades del medicamento podrían cambiar como consecuencia de una conversión de una modificación menos estable en una modificación más estable. En relación a las propiedades farmacológicas de una forma de administración, esto podría conducir por ejemplo a la solubilidad del ingrediente activo cambiante, acompañado de un cambio en las características de liberación y así también un cambio en la biodisponibilidad. Por último, esto podría dar por resultado la inadecuada estabilidad de almacenamiento del medicamento.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina B.

Preferentemente, la forma cristalina B de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 9.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.7 ± 0.2 (2T), aproximadamente 17.8 ± 0.2 (20), aproximadamente 18.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.7 + 0.2 (2T) , aproximadamente 20.4 ± 0.2 (2T), aproximadamente 21.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 31.1 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 17.8 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 9.8 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 17.8 ± 0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina B comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 9.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 24.1 ± 0.2 (2T) y opcionalmente 19.2 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina B de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 20.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.4 ± 0.2 (2?) , aproximadamente 27.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.1 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.2 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina B de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.9 ± 0.2 (2T), aproximadamente 9.8 + 0.2 (2T), aproximadamente 15.7 ± 0.2 (2T), aproximadamente 16.7 ± 0.2 (2T), aproximadamente 17.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 19.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.1 + 0.2 (2T) , aproximadamente 25.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 31.1 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 20.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.1 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.2 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 12.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.2 + 0.2 (2T) , aproximadamente 21.4 ± 0.2 (2T), aproximadamente 22.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 26.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 33.5 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.9 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina B de acuerdo con la invención se puede caracterizar además por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.9 + 0.2 (2T) , aproximadamente 9.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.7 + 0.2 (2T) , aproximadamente 17.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.7 + 0.2 (2T) , aproximadamente 20.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 21.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 31.1 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 20.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.1 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.2 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 12.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 26.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 33.5 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.9 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 10.5 + 0.2 (2T), aproximadamente 14.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 14.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.8 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 33.9 ± 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

En análisis DSC, la forma cristalina B de acuerdo con la presente invención preferentemente presenta un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 108-118°C, más preferentemente a aproximadamente 109-117 °C, todavía más preferentemente a aproximadamente 110-116°C, aún más preferentemente a aproximadamente 111-115°C y en particular a aproximadamente 111-114°C.

En análisis DSC, la forma cristalina B de acuerdo con la presente invención preferentemente presenta un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 184-194 °C, más preferentemente a aproximadamente 185-193 °C, todavía más preferentemente a aproximadamente 186-192 °C, aún más preferentemente a aproximadamente 187-191 °C y en particular a aproximadamente 187-190°C.

En análisis DSC, la forma cristalina B de acuerdo con la presente invención además puede presentar un evento exotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 202-20 °C, más preferentemente a aproximadamente 203-213°C, todavía más preferentemente a aproximadamente 204-212 °C, aún más preferentemente a aproximadamente 205-211°C y en particular a aproximadamente 206-210°C.

La forma cristalina B de acuerdo con la presente invención además puede presentar un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 290-300°C, más preferentemente a aproximadamente 291-299°C, todavía más preferentemente a aproximadamente 292-298 °C, aún más preferentemente a aproximadamente 293-297 °C, y en particular a aproximadamente 294-297°C.

La forma cristalina B de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene al menos un pico Raman a aproximadamente 1003 ± 2 cm"1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1571 ± 2 cm-1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1581 ± 2 cm-1.

La forma cristalina B de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene un pico Raman a aproximadamente 1003 ± 2 cm"1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1571 ± 2 cm-1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1581 ± 2 cm-1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 154 ± 2 cm"1, aproximadamente 173 ± 2 cm-1, aproximadamente 923 ± 2 cm-1, aproximadamente 1299 ± 2 cm-1, aproximadamente 1476 ± 2 cm-1, aproximadamente 3064 ± 2 cm"1 y aproximadamente 3072 + 2 cm-1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 217 ± 2 cm-1, aproximadamente 259 ± 2 cm-1, aproximadamente 370 ± 2 cm-1, aproximadamente 492 ± 2 cm-1, aproximadamente 683 ± 2 cm"1, aproximadamente 825 ± 2 cm"1, aproximadamente 1028 ± 2 cm"1, aproximadamente 1204 + 2 cm"1, aproximadamente 1268 ± 2 cm"1, aproximadamente 1374 ± 2 cm"1, aproximadamente 1433 ± 2 cm"1, aproximadamente 1460 + 2 cm"1, aproximadamente 2911 ± 2 cm"1, aproximadamente 2950 ± 2 cm"1, aproximadamente 2965 + 2 cm y aproximadamente 2984 + 2 cm-1.

La forma cristalina B de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 301 + 2 cm" 1 aproximadamente 318 ± 2 cm-1, aproximadamente 395 + 2 cm" 1 apro imadamente 437 + 2 cm-1, aproximadamente 518 ± 2 cm" 1 aproximadamente 545 ± 2 cm-1, aproximadamente 560 + 2 cm" 1 aproximadamente 607 + 2 cm"1, aproximadamente 621 + 2 crrf 1 aproximadamente 633 + 2 cm-1, aproximadamente 716 2 cm" 1 aproximadamente 764 2 cm"1, aproximadamente 785 ± 2 cm" 1 aproximadamente 865 ± 2 cm-1, aproximadamente 947 + 2 era" 1 aproximadamente 983 + 2 cm"1, aproximadamente 1039 ± 2 cm -1 aproximadamente 1053 ± 2 cm-1, aproximadamente 1074 + 2 cm" -1 aproximadamente 1110 + 2 cm"1, aproximadamente 1119 + 2 cm" -1 aproximadamente 1141 + 2 cm"1, aproximadamente 1163 ± 2 cm" -1 aproximadamente 1174 ± 2 cm , aproximadamente 1191 ± 2 cm" -1 aproximadamente 1233 ± 2 cm"1, aproximadamente 1341 ± 2 cm" -1 aproximadamente 1356 + 2 cm"1, aproximadamente 1630 ± 2 cm" -1 aproximadamente 2794 ± 2 cm"1, aproximadamente 2846 ± 2 cm 1 y aproximadamente 28 79 ± 2 cm Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina B descrita anteriormente, que comprende el paso de (a-1) suspender (Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina en un solvente.

En el proceso para la producción de la forma cristalina B de acuerdo con la invención, el solvente preferentemente comprende agua.

En una modalidad preferida, el solvente es agua. En otra modalidad preferida, el solvente comprende agua y además al menos un solvente orgánico, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de los alcoholes de C4 a C6 tales como n-butanol; esteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tales como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tales como éter ter-butil-metilico, éter dietilico, tetrahidrofurano, éter diisopropilico y 1, 4-dioxano; las mezclas de THF/agua son particularmente preferidas.

Preferentemente, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

Preferentemente, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita por un periodo de tiempo de al menos 2 h, preferentemente al menos 4 h, más preferentemente al menos 8 h, todavía más preferentemente al menos 12 h, aún más preferentemente al menos 16 h, lo más preferentemente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separar, preferentemente separar por filtración el sólido obtenido en el paso (a-1) .

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b- 1) · Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se produce bajo el aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

Preferentemente, el paso (c-1) se realiza a temperatura ambiente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina B descrita anteriormente, que comprende el paso de (a-2) disolver ( Ir , 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil- 4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente orgánico.

En algunas modalidades preferidas, el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y sulfóxido de dimetilo.

Preferentemente, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-2') precipitar ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2) mediante la adición de agua.

La cantidad del agua preferentemente se puede seleccionar de tal manera que después de su adición, comienza la precipitación del componente disuelto.

Preferentemente, la precipitación comienza como máximo 5 minutos después de que el agua se ha agregado, en particular inmediatamente después de la adición de agua.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, después del paso de precipitación (b-2' ) todos los otros pasos se llevan a cabo a una temperatura entre 40 y 0°C, preferentemente entre 35 y 5°C, más preferentemente entre 25 y 15°C.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-2' ) separar, preferentemente separar por filtración el precipitado obtenido en el paso (b-2' ) .

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (d-2' ) secar el sólido obtenido en el paso (c- 2' ) .

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (d-2') se produce bajo el aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina B que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

La forma cristalina B en cristales es termodinámicamente estable a = 40% de humedad relativa a temperatura ambiente. Se puede obtener mediante la suspensión de otras formas de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina en agua.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina C.

Preferentemente, la forma cristalina C de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 9.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 9.5 + 0.2 (2T) , aproximadamente 16.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 25.4 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 27.5 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina C comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 9.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 9.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) y opcionalmente 19.3 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina C de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 14.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.7 + 0.2 (2T) , aproximadamente 21.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.2 + 0.2 (2T) , aproximadamente 24.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.8 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina C de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 9.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 9.5 ± 0.2 (2T), aproximadamente 16.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.0 + 0.2 (2T) , aproximadamente 19.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 19.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.2 + 0.2 (2T), aproximadamente 25.4 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 27.5 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 14.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.6 + 0.2 (2T), aproximadamente 24.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 24.9 ± 0.2 (2?) , aproximadamente 25.8 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 14.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 26.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.7 ± 0.2 (2T), aproximadamente 29.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.3 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 33.6 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina C de acuerdo con la invención se puede caracterizar además por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 9.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 9.5 ± 0.2 (2T), aproximadamente 16.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.5 + 0.2 (2T) , aproximadamente 22.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.4 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 27.5 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 14.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 17.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 24.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.8 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 + 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 14.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.1 ± 0.2 (2T), aproximadamente 28.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.4 ± 0.2 (2T), aproximadamente 32.3 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 33.6 + 0.2 (2T), adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 7.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 10.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 11.1 ± 0.2 (20), aproximadamente 12.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 13.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.1 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.5 ± 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa gue tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

En análisis DSC, la forma cristalina C de acuerdo con la presente invención preferentemente presenta un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 130-140°C, más preferentemente a aproximadamente 131-139°C, todavía más preferentemente a aproximadamente 132-138 °C, aún más preferentemente a aproximadamente 133-13 °C y en particular a aproximadamente 133-136°C.

En análisis DSC, la forma cristalina C de acuerdo con la presente invención además puede presentar un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 110-120°C, más preferentemente a aproximadamente 111-119°C, todavía más preferentemente a aproximadamente 112-118 °C, aún más preferentemente a aproximadamente 113-117 °C y en particular a aproximadamente 113-116°C.

La forma cristalina C de acuerdo con la presente invención además puede presentar un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 243-253°C, más preferentemente a aproximadamente 244-252°C, todavía más preferentemente a aproximadamente 245-251 °C, aún más preferentemente a aproximadamente 246-250°C y en particular a aproximadamente 246-249°C.

La forma cristalina C de acuerdo con la presente invención además puede presentar un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 292-302 °C, más preferentemente a aproximadamente 293-301°C, todavía más preferentemente a aproximadamente 294-300 °C, y en particular a aproximadamente 295-299°C.

La forma cristalina C de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene al menos un pico Raman a aproximadamente 1003 + 2 cm"1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1570 ± 2 cm"1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1587 + 2 cm""1.

La forma cristalina C de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene un pico Raman a aproximadamente 1003 ± 2 cm-1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1570 + 2 cm-1 y/o al menos un pico Raman a aproximadamente 1587 ± 2 cm-1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 156 ± 2 cm"1, aproximadamente 171 ± 2 cirf1, aproximadamente 183 ± 2 cm"1, aproximadamente 922 ± 2 cm"1, aproximadamente 1299 ± 2 cm"1, aproximadamente 1478 ± 2 cm-1, aproximadamente 2932 ± 2 cm"1, aproximadamente 2951 + 2 cm"1 y aproximadamente 3070 ± 2 cm" ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 210 ± 2 cm-1, aproximadamente 253 ± 2 cm"1, aproximadamente 491 ± 2 cm-1, aproximadamente 682 ± 2 cm"1, aproximadamente 829 ± 2 cm-1, aproximadamente 913 ± 2 cm"1, aproximadamente 1028 + 2 cm"1, aproximadamente 1203 ± 2 cm"1, aproximadamente 1373 ± 2 cm-1, aproximadamente 1435 ± 2 cm"1, aproximadamente 1462 ± 2 cm"1, aproximadamente 2845 ± 2 cm"1, aproximadamente 2856 ± 2 cm"1, aproximadamente 2890 ± 2 cm"1, aproximadamente 2977 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2990 ± 2 La forma cristalina C de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 371 + 2 cm"1, aproximadamente 394 + 2 cm"1 aproximadamente 432 ± 2 cm"1, aproximadamente 520 + 2 cm"1 aproximadamente 542 ± 2 cm-1, aproximadamente 560 ± 2 cm"1 aproximadamente 608 ± 2 cm-1, aproximadamente 621 ± 2 cm"1 aproximadamente 633 + 2 cm-1, aproximadamente 712 + 2 cm"1 aproximadamente 786 + 2 cm-1, aproximadamente 885 + 2 cm"1, aproximadamente 948 + 2 cm"1, aproximadamente 983 + 2 cm"1, aproximadamente 1051 ± 2 cm"1, aproximadamente 1077 ± 2 cm-1 aproximadamente 1111 ± 2 cm-1, aproximadamente 1119 ± 2 cm aproximadamente 1157 ± 2 cm"1, aproximadamente 1189 ± 2 cm"1 1231 ± 2 cm"1, aproximadamente 1265 ± 2 cm-1, aproximadamente 1339 ± 2 cm" , aproximadamente 1630 ± 2 cm" y aproximadamente 2794 ± 2 cm-1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina C, descrito anteriormente que comprende el paso de (a-1) suspender (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina en un solvente que comprende etanol .

Preferentemente, el solvente es etanol.

Preferentemente, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

Preferentemente, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita por un periodo de tiempo de al menos 2 h, preferentemente al menos 4 h, más preferentemente al menos 8 h, todavía más preferentemente al menos 12 h, aún más preferentemente al menos 16 h, lo más preferentemente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separar, preferentemente separar por filtración el sólido obtenido en el paso (a-1) .

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1) .

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se produce bajo el aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Preferentemente, el paso (c-1) se realiza a temperatura ambiente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina C, descrito anteriormente que comprende el paso de (a-2) disolver ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, ] indol] -4-amina en un solvente orgánico.

En algunas modalidades preferidas, el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de acetona, 2-butanona, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y sulfóxido de dimetilo.

Preferentemente, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-2' ) precipitar ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2) mediante la adición de etanol.

La cantidad del etanol preferentemente se puede seleccionar de tal manera que después de su adición, comienza la precipitación del componente disuelto.

Preferentemente, la precipitación inicia como máximo 90 minutos, más preferentemente como máximo 75 minutos, lo más preferentemente como máximo 60 minutos, después de que se ha agregado el etanol.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, después del paso (b-2' ) , todos los otros pasos se llevan a cabo a una temperatura entre 40 y 0°C, preferentemente entre 35 y 5°C, más preferentemente entre 25 y 15°C.

Preferentemente, el proceso comprende además el paso (c-2') separar, preferentemente separar por filtración el precipitado obtenido en el paso (b-2').

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (d-2' ) secar el sólido obtenido en el paso (c- 2' ) - Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (d-2') se produce bajo el aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina C que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina D.

Preferentemente, la forma cristalina D de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 8.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 17.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 23.2 + 0.2 (2T), aproximadamente 26.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.5 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 30.7 + 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 17.6 ± 0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina D comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 8.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 8.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 17.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.5 ± 0.2 (2T) y opcionalmente 15.0 ± 0.2 (2T) y/o 15.2 ± 0.2 (29) .

La forma cristalina D de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 18.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 24.9 ± 0.2 (20), aproximadamente 25.7 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina D de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 8.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 15.0 ± 0.2 (2T), aproximadamente 15.2 + 0.2 (2T) , aproximadamente 17.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.5 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.7 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 18.1 + 0.2 (2T), aproximadamente 20.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.7 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 + 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 19.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 19.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 25.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.5 + 0.2 (2T) , aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.9 ± 0.2 (2T), aproximadamente 32.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 34.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.9 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina D de acuerdo con la invención se puede caracterizar además por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.43 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 8.77 ± 0.2 (2T), aproximadamente 15.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 17.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 18.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.4 ± 0.2 (2T), aproximadamente 23.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.0 + 0.2 (2T) , aproximadamente 29.5 + 0.2 (2T) y aproximadamente 30.7 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 18.1 ± 0.2 (2T), aproximadamente 20.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 24.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.7 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 + 0.2 (2T), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 19.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 25.2 + 0.2 (2T) , aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.5 ± 0.2 (2T), aproximadamente 28.0 + 0.2 (2T) , aproximadamente 28.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.3 + 0.2 (2T) , aproximadamente 31.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 32.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 34.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.9 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 11.19 + 0.2 (2T), aproximadamente 12.05 ± 0.2 (2T), aproximadamente 13.65 ± 0.2 (2T), aproximadamente 16.13 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 33.55 ± 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

En análisis DSC, la forma cristalina D de acuerdo con la presente invención preferentemente presenta un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 107-117 °C, más preferentemente a aproximadamente 108-116°C, todavía más preferentemente a aproximadamente 109-115 °C, aún más preferentemente a aproximadamente 110-114 °C y en particular a aproximadamente 110-113°C.

Preferentemente, en análisis DSC, la forma cristalina D de acuerdo con la presente invención presenta también un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 118-128°C, más preferentemente a aproximadamente 119-127 °C, todavía más preferentemente a aproximadamente 120-126°C, aún más preferentemente a aproximadamente 121-125°C y en particular a aproximadamente 122-125°C.

La forma cristalina D de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 169 ± 2 cm"1, aproximadamente 922 cm"1, aproximadamente 1002 ± 2 cm-1, aproximadamente 1570 ± 2 cm-1, aproximadamente 2957 ± 2 cm-1 y aproximadamente 3067 ± 2 cm-1.

La forma cristalina D de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 169 ± 2 cm-1, aproximadamente 922 cm"1, aproximadamente 1002 ± 2 cm"1, aproximadamente 1570 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2957 ± 2 cm"1 y aproximadamente 3067 ± 2 cm"1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 254 ± 2 cm"1, aproximadamente 367 + 2 cm"1, aproximadamente 491 ± 2 cm"1, aproximadamente 683 ± 2 cm"1, aproximadamente 1302 ± 2 cm"1, aproximadamente 1437 ± 2 cm"1, aproximadamente 1479 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2935 ± 2 cm"1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 633 ± 2 cm"1, aproximadamente 786 ± 2 cm"1, aproximadamente 821 ± 2 cm"1, aproximadamente 1028 ± 2 cm"1, aproximadamente 1117 ± 2 cm"1, aproximadamente 1158 ± 2 cm"1, aproximadamente 1202 ± 2 cm"1, aproximadamente 1264 ± 2 cm"1, y aproximadamente 1377 ± 2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina D, descrito anteriormente que comprende el paso de (a-1) suspender ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina en un solvente que comprende isopropanol .

Preferentemente, el solvente es isopropanol.

Preferentemente, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

Preferentemente, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita por un periodo de tiempo de al menos 4 h, más preferentemente al menos 8 h, todavía más preferentemente al menos 12 h, aún más preferentemente al menos 16 h, lo más preferentemente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separar, preferentemente separar por filtración el sólido obtenido en el paso (a-1).

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b- 1) - Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se produce bajo el aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Preferentemente, el paso (c-1) se realiza a temperatura ambiente .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina D que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina E.

Preferentemente, la forma cristalina E de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 11.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.7 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 18.7 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 18.7 ± 0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina E comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 8.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.7 ± 0.2 (2T) y opcionalmente 11.9 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina E de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 22.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 23.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.7 + 0.2 (2T) , aproximadamente 26.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.9 ± 0.2 (2T), aproximadamente 27.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina E de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 11.9 ± 0.2 (20), aproximadamente 17.0 ± 0.2 (20), aproximadamente 17.7 + 0.2 (2T) y aproximadamente 18.7 + 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 22.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 23.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 + 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 16.3 + 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.4 + 0.2 (2T), aproximadamente 23.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 27.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 28.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.4 ± 0.2 (2T), aproximadamente 30.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.2 ± 0.2 (20) y aproximadamente 33.0 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina E de acuerdo con la invención se puede caracterizar además por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 11.9 + 0.2 (2T) , aproximadamente 17.0 + 0.2 (2T), aproximadamente 17.7 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 18.7 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 22.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 16.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 20.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 23.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.8 + 0.2 (2T), aproximadamente 28.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.2 + 0.2 (2T) y aproximadamente 33.0 + 0.2 (2T), adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 10.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 11.3 + 0.2 (2T) , aproximadamente 12.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 13.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.1 ± 0.2 (20) , aproximadamente 21.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.5 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.4 + 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CUKOÍ que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma cristalina E de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 1003 ± 2 cm"1, aproximadamente 1297 ± 2 cm"1, aproximadamente 1570 ± 2 cm"1 y aproximadamente 1585 ± 2 cm"1.

La forma cristalina E de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 1003 ± 2 cm"1, aproximadamente 1297 ± 2 cm-1, aproximadamente 1570 ± 2 cm"1 y aproximadamente 1585 ± 2 cm"1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 159 ± 2 cm"1, aproximadamente 188 ± 2 cm"1, aproximadamente 680 ± 2 cm"1, aproximadamente 923 ± 2 cm-1, aproximadamente 1434 ± 2 cm-1, aproximadamente 1461 ± 2 cm"1, aproximadamente 2943 ± 2 cm-1, aproximadamente 2961 ± 2 cm"1, aproximadamente 3070 ± 2 cm ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 174 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 257 ± 2 cm-1, aproximadamente 370 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 489 + 2 cm-1, aproximadamente 632 ± 2 cm" •1 aproximadamente 823 ± 2 cm"1, aproximadamente 913 ± 2 cm" •1 aproximadamente 982 ± 2 cm"1, aproximadamente 1027 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 1037 ± 2 cm"1, aproximadamente 1169 ± cm"1, aproximadamente 1192 ± 2 cm"1, aproximadamente 1202 ± 2 cm"1, aproximadamente 1262 ± 2 cm"1, aproximadamente 1476 ± 2 cm"1, aproximadamente 2836 ± 2 cm"1, aproximadamente 2860 ± 2 cm"1, aproximadamente 2894 ± 2 cm"1, aproximadamente 2994 ± 2 cm"1 y aproximadamente 3057 ± 2 cm"1.

La forma cristalina E de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 271 + 2 cm" -1 aproximadamente 315 + 2 cm" -1 aproximadamente 394 ± 2 cm" -1 aproximadamente 423 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 434 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 518 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 541 ± 2 cm" -1 aproximadamente 557 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 604 ± 2 cm" -1 aproximadamente 621 + 2 cm" ¦1 aproximadamente 710 ± 2 cm" -1 aproximadamente 760 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 784 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 870 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 945 + 2 cm"' 1 aproximadamente 1049 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 1075 + 2 cm 1, aproximadamente 1117 + cm" , aproximadamente 1135 + 2 cm" , aproximadamente 1230 ± 2 cm"1, aproximadamente 1337 ± 2 cm"1, aproximadamente 1354 ± 2 cm"1, aproximadamente 1376 ± 2 cm"1, aproximadamente 1629 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2791 ± 2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina E descrito anteriormente, que comprende el paso de (a-1) suspender (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] - -amina en un solvente que comprende metanol .

Preferentemente, el solvente es metanol.

Preferentemente, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

Preferentemente, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita por un periodo de tiempo de al menos 5 minutos, preferentemente al menos 10 minutos, más preferentemente al menos 15 minutos, todavía más preferentemente al menos 30 minutos, aún más preferentemente al menos 1 h, y lo más preferentemente al menos 2 h.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separar, preferentemente separar por filtración el sólido obtenido en el paso (a-1) .

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b- 1) · Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se produce bajo el aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Preferentemente, el paso (c-1) se realiza a temperatura ambiente .

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina E descrito anteriormente, que comprende el paso de (a-3) lavar (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina con metanol.

Para fines de la especificación, "lavar (lr,4r)- 6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina con metanol" se va a considerar que es sinónimo con "poner en contacto (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4- amina con un exceso de metanol".

Preferentemente, la ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina se lava (se pone en contacto) con al menos 0.5 µ?, más preferentemente 1.0 µ?, todavía más preferentemente al menos 2 µ?, aún más preferentemente al menos 3 µ?, lo más preferentemente al menos 4 µ?, y en particular al menos 5 µ? of metanol por mg de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina .

Preferentemente, la ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina empleada en el paso (a-2) está en la forma de un hidrato o solvato.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina E que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina F.

Preferentemente, la forma cristalina F de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 9.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.9 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 21.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.1 + 0.2 (2T) , aproximadamente 27.4 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.3 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 20.1 ± 0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina F comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 9.0 + 0.2 (2T) , aproximadamente 17.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.1 ± 0.2 (2T) y opcionalmente 16.1 ± 0.2 (20).

La forma cristalina F de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 21.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.0 ± 0.2 (2T), aproximadamente 27.9 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina F de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 9.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 + 0.2 (2T), aproximadamente 20.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 27.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.4 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.3 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 21.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.9 + 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 14.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 32.2 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina F de acuerdo con la invención se puede caracterizar además por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 9.0 + 0.2 (2T) , aproximadamente 15.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2©), aproximadamente 18.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.6 ± 0.2 (20), aproximadamente 21.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.4 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.3 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 21.9 + 0.2 (2T), aproximadamente 25.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.9 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.3 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 14.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.9 + 0.2 (2T) , aproximadamente 23.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 32.2 + 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 8.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 10.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.2 + 0.2 (2T) , aproximadamente 32.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 33.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 34.4 + 0.2 (2T) y aproximadamente 34.4 ± 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma cristalina F de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 171 ± 2 cm"1, aproximadamente 921 ± 2 cm"1, aproximadamente 1002 ± 2 cm-1, aproximadamente 1299 ± 2 cm-1, aproximadamente 1570 ± 2 cm-1, aproximadamente 1581 ± 2 cm-1, aproximadamente 2952 ± 2 cm-1 y aproximadamente 3070 ± 2 cm"1.

La forma cristalina F de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 171 ± 2 cm"1, aproximadamente 921 ± 2 cm-1, aproximadamente 1002 ± 2 cm"1, aproximadamente 1299 ± 2 cm"1, aproximadamente 1570 ± 2 cm"1, aproximadamente 1581 ± 2 cm-1, 2952 + 2 cm"1 y aproximadamente 3070 + 2 cm"1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 157 ± 2 cm"1, aproximadamente 183 ± 2 cm"1, aproximadamente 682 ± 2 cm"1, aproximadamente 1463 + 2 cm"1, aproximadamente 1477 ± 2 cm"1, 2889 ± 2 cm"1, aproximadamente 2932 ± 2 cm"1, aproximadamente 2977 ± 2 cm"1 y aproximadamente 3058 ± 2 cm"1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 212 ± 2 cm"1, aproximadamente 253 ± 2 cm"1, aproximadamente 370 ± 2 cm"1, aproximadamente 491 ± 2 cm"1, aproximadamente 620 ± 2 cm"1, aproximadamente 632 ± 2 cm"1, aproximadamente 828 ± 2 cm"1, aproximadamente 912 ± 2 cm"1, aproximadamente 982 ± 2 cm-1, aproximadamente 1027 ± 2 cm-1, aproximadamente 1036 ± 2 cm-1, aproximadamente 1050 ± 2 cm-1, aproximadamente 1056 ± 2 cm"1, aproximadamente 1110 ± 2 cm"1, aproximadamente 1159 ± 2 cm"1, aproximadamente 1189 ± 2 cm"1, aproximadamente 1202 ± 2 cm"1, aproximadamente 1373 + 2 cm"1, aproximadamente 1438 ± 2 cm"1, aproximadamente 1453 ± 2 cm"1, aproximadamente 2843 ± 2 cm"1, aproximadamente 2860 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2992 ± 2 cm"1.

La forma cristalina F de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 291 ± 2 cm" •1 aproximadamente 394 ± 2 cm" -1 aproximadamente 424 + 2 cm" •1 aproximadamente 471 + 2 cm" -1 aproximadamente 519 2 cm" ¦1 aproximadamente 542 + 2 cm" ¦1 aproximadamente 560 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 602 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 607 + 2 cm" 1 aproximadamente 712 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 762 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 786 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 848 ± 2 cm" \ aproximadamente 870 + 2 cm" ? aproximadamente 894 + 2 cm" 1 r aproximadamente 946 ± 2 cm" •1 aproximadamente 970 ± 2 cm L aproximadamente 1076 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 1119 ± 2 cm -1 aproximadamente 1146 ± 2 cm 1 aproximadamente 1172 ± 2 cm 1, aproximadamente 1229 ± 2 cm" , aproximadamente 1263 ± 2 cm" , aproximadamente 1338 ± 2 cm"1, aproximadamente 1353 ± 2 cm"1, aproximadamente 1498 ± 2 cm"1, aproximadamente 1630 ± 2 cm"1, aproximadamente 2566 ± 2 cm"1, aproximadamente 2748 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2795 ± 2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina F, descrito anteriormente que comprende el paso de (a-1) suspender ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [3, 4,b] indol] -4-amina en un solvente que comprende n-propanol .

Preferentemente, el solvente es n-propanol.

Preferentemente, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

Preferentemente, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita por un periodo de tiempo de al menos 2 h, preferentemente al menos 4 h, más preferentemente al menos 8 h, todavía más preferentemente al menos 12 h, aún más preferentemente al menos 16 h, lo más preferentemente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separar, preferentemente separar por filtración el sólido obtenido en el paso (a-1).

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b- 1) - Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se produce bajo el aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Preferentemente, el paso (c-1) se realiza a temperatura ambiente .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina F que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina G.

Preferentemente, la forma cristalina G de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 16.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 20.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 22.2 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.1 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 19.1 + 0.2 (20).

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina G comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.1 + 0.2 (2T) y opcionalmente 20.3 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina G de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 15.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.9 + 0.2 (2T) , aproximadamente 17.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 20.7 + 0.2 (2T) , aproximadamente 21.0 + 0.2 (2T) , aproximadamente 22.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.4 ± 0.2 (20), aproximadamente 25.9 ± 0.2 (2T), aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T), aproximadamente 28.3 ± 0.2 (20), aproximadamente 28.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.4 + 0.2 (2T) y aproximadamente 33.0 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina G de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 16.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.2 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.1 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 15.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.4 + 0.2 (2T), aproximadamente 25.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.4 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 33.0 + 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 11.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 33.9 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.7 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina G de acuerdo con la invención se puede caracterizar además por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 16.3 + 0.2 (2T) , aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.2 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 29.1 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 15.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.9 + 0.2 (2T) , aproximadamente 17.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.4 ± 0.2 (2T), aproximadamente 17.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.0 ± 0.2 (2T), aproximadamente 22.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 24.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.9 ± 0.2 (2T), aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.3 + 0.2 (2T) , aproximadamente 28.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.4 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 33.0 + 0.2 (2T), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 11.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.2 + 0.2 (2T) , aproximadamente 31.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 32.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 33.9 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.7 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 8.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 8.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 11.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 13.5 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 33.5 ± 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma cristalina G de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 675 ± 2 cirf1, aproximadamente 1569 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2917 ± 2 cm-1.

La forma cristalina G de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 675 ± 2 cm-1, aproximadamente 1569 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2917 ± 2 cm-1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 169 ± 2 cm"1, aproximadamente 921 ± 2 cm"1, aproximadamente 1002 ± 2 cm-1, aproximadamente 3069 ± 2 cm-1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 180 ± 2 cm-1, aproximadamente 202 ± 2 cm-1, aproximadamente 254 + 2 cm-1, aproximadamente 306 ± 2 cm"1, aproximadamente 706 ± 2 cm"1, aproximadamente 1029 ± 2 cm"1, aproximadamente 1047 ± 2 era , aproximadamente 1292 ± 2 cm"1, aproximadamente 1309 ± 2 cm"1, aproximadamente 1418 ± 2 cm""1, aproximadamente 1437 ± 2 cm"1, aproximadamente 1475 ± 2 cm-1, aproximadamente 1597 ± 2 cm"1, aproximadamente 2945 ± 2 cm-1, aproximadamente 2960 + 2 cm"1, aproximadamente 2999 ± 2 cm"1, aproximadamente 3058 ± 2 cm .

La forma cristalina G de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 334 ± 2 cm"1, aproximadamente 365 ± 2 cm" -1 aproximadamente 387 ± 2 cm-1, aproximadamente 424 + 2 cm" ¦1 r aproximadamente 438 + 2 cm""1, aproximadamente 491 + 2 cm" -1 r aproximadamente 522 + 2 cm"1, aproximadamente 546 ± 2 cm" •1 aproximadamente 608 ± 2 cm"1, aproximadamente 621 + 2 cm" ¦1 r aproximadamente 638 + 2 cm"1, aproximadamente 769 ± 2 cm" ¦1 aproximadamente 786 ± 2 cm"1, aproximadamente 830 ± 2 cm" ¦1 r aproximadamente 868 ± 2 cm"1, aproximadamente 948 ± 2 cm" -1 r aproximadamente 982 + 2 cm , aproximadamente 1038 ± 2 cm" •1 r aproximadamente 1073 + 2 cm-1, aproximadamente 1108 ± 2 cm 1 aproximadamente 1122 + 2 cm ¦"¦, aproximadamente 1136 + 2 cm"1, aproximadamente 1161 ± 2 cm"1, aproximadamente 1171 ± 2 cm"1, aproximadamente 1190 ± 2 cm-1, aproximadamente 1201 + 2 cm"1, aproximadamente 1234 + 2 cm-1, aproximadamente 1260 ± 2 cm-1, aproximadamente 1338 ± 2 cm"1, aproximadamente 1373 ± 2 cm~ , aproximadamente 1629 + 2 era"1, aproximadamente 2777 ± 2 cm'1, aproximadamente 2815 ± 2 cm-1, aproximadamente 2841 ± 2 cm-1, aproximadamente 2862 ± 2 cm-1, aproximadamente 3156 ± 2 cm-1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina G, descrito anteriormente que comprende el paso de (a-1) suspender ( Ir, r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3, , b] indol] -4-amina en un solvente que comprende sulfóxido de dimetilo.

Preferentemente, el solvente es sulfóxido de dimetilo .

Preferentemente, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80 °C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

Preferentemente, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita por un periodo de tiempo de al menos 2 h, preferentemente al menos 4 h, más preferentemente al menos 8 h, todavía más preferentemente al menos 12 h, aún más preferentemente al menos 16 h, lo más preferentemente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separar, preferentemente separar por filtración el sólido obtenido en el paso (a-1).

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b- 1) · Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) se produce bajo el aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Preferentemente, el paso (c-1) se realiza a temperatura ambiente .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina G que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina H.

Preferentemente, la forma cristalina H de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 11.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 19.2 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 19.2 + 0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina H comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 11.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.0 ± 0.2 (2T) y opcionalmente 18.0 ± 0.2 (20).

La forma cristalina H de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 17.1 + 0.2 (2T) , aproximadamente 18.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 21.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.5 + 0.2 (2T) , aproximadamente 26.3 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 27.9 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina H de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 11.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.3 + 0.2 (2T) y aproximadamente 19.2 + 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 17.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.4 ± 0.2 (2T), aproximadamente 23.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.3 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 27.9 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 7.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 10.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 22.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 23.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.5 + 0.2 (2T) , aproximadamente 25.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.8 ± 0.2 (20), aproximadamente 29.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 31.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 33.3 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina H de acuerdo con la invención se puede caracterizar además por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 11.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 18.3 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 19.2 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 17.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 21.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.0 ± 0.2 (20), aproximadamente 25.5 ± 0.2 (2T), aproximadamente 26.3 ± 0.2 (29) y aproximadamente 27.9 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 7.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 10.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 20.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.3 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 29.4 ± 0.2 (2T), aproximadamente 30.0 ± 0.2 (2T), aproximadamente 31.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 33.3 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 8.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 9.0 ± 0.2 (2T), aproximadamente 9.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 12.2 ± 0.2 (2T), aproximadamente 12.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 13.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 14.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 16.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 32.7 ± 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma cristalina H de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 171 ± 2 cm"1, aproximadamente 203 ± 2 cm"1, aproximadamente 258 ± 2 cm-1, aproximadamente 918 + 2 cm"1, aproximadamente 1002 ± 2 cm-1, aproximadamente 1305 + 2 cm"1 y aproximadamente 1568 ± 2 cm-1.

La forma cristalina H de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar además por uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 171 ± 2 cm-1, aproximadamente 203 + 2 cm"1, aproximadamente 258 ± 2 cm"1, aproximadamente 918 ± 2 cm-1, aproximadamente 1002 ± 2 cm"1, aproximadamente 1305 ± 2 cm"1 y aproximadamente 1568 ± 2 cm"1; adicionalmente tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 369 ± 2 cm"1, aproximadamente 391 + 2 cm-1, aproximadamente 490 + 2 cirf1, aproximadamente 599 ± 2 cm"1, aproximadamente 685 + 2 cm"1, aproximadamente 828 + 2 cm"1, aproximadamente 1030 ± 2 cm-1, aproximadamente 1375 ± 2 cm"1, aproximadamente 1464 + 2 cm-1, aproximadamente 2989 ± 2 cm"1.

La forma cristalina H de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 517 ± 2 cm"1, aproximadamente 557 ± 2 cm aproximadamente 620 ± 2 cm"1, aproximadamente 713 ± 2 cm"1 aproximadamente 734 ± 2 cm-1, aproximadamente 787 ± 2 cm aproximadamente 889 ± 2 cm-1, aproximadamente 982 + 2 cm"1 aproximadamente 1048 ± 2 cm" , aproximadamente 1073 ± 2 cm-1, aproximadamente 1117 ± 2 cm-1, aproximadamente 1199 ± 2 cm"1, aproximadamente 1219 + 2 cm"1, aproximadamente 1263 + 2 cm-1, aproximadamente 1629 ± 2 cm"1, aproximadamente 2788 ± 2 cm"1, aproximadamente 2921 ± 2 cm"1, aproximadamente 2945 ± 2 cm"1 y aproximadamente 3069 ± 2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina H, descrito anteriormente que comprende el paso de (a-1) disolver ( Ir , r) -6' -fluoro-N, N-dimetil- 4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , , b] indol ] - -amina en un solvente orgánico.

En una modalidad preferida, el solvente orgánico es 1,4-dioxano. En otra modalidad preferida, el solvente orgánico contiene al menos 5% p, más preferentemente al menos 10% p, todavía más preferentemente al menos 20% p, aún más preferentemente al menos 30% p, lo más preferentemente al menos 40% p, y en particular al menos 50% p de 1,4-dioxano.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad preferida, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) separación por evaporación del solvente de la solución obtenida en el paso (a-1).

Los métodos adecuados para la separación por evaporación del solvente son conocidos por el experto en la técnica. Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el solvente se separa por evaporación en el aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, también es posible la separación por evaporación del solvente al vacio, por ejemplo por medio de un evaporador rotatorio.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el solvente se separa por evaporación a temperatura ambiente. Sin embargo, también es posible la separación por evaporación del solvente a una temperatura elevada, por ejemplo en el intervalo de 20°C a 60°C.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina H que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina I.

Preferentemente, la forma cristalina I de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 10.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 14.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.9 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 17.1 ± 0.2.

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina I comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 10.9 + 0.2 (2T) , aproximadamente 15.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.5 ± 0.2 (2T) y opcionalmente 18.8 ± 0.2 (2T) y/o 23.6 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina I de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 16.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 24.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 31.9 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina I de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 10.9 ± 0.2 (2T), aproximadamente 14.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 21.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.9 ± 0.2 (2T), y aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 16.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.1 ± 0.2 (2T), aproximadamente 24.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.8 + 0.2 (2T) , aproximadamente 30.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 31.9 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 19.4 + 0.2 (2T) , aproximadamente 19.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 22.8 ± 0.2 (2T), aproximadamente 23.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.2 ± 0.2 ? (2T) , aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.8 ± 0.2 (2T) .

La forma cristalina I de acuerdo con la invención se puede caracterizar además por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 10.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 14.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 15.5 ± 0.2 (2T), aproximadamente 17.1 ± 0.2 (2T), aproximadamente 18.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 25.9 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 16.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.1 + 0.2 (2T) , aproximadamente 24.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.6 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 31.9 + 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 19.4 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 19.9 ± 0.2 (2T), aproximadamente 20.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 22.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 25.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 30.0 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.8 ± 0.2 (2T), adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 9.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 10.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 13.9 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 27.6 + 0.2 (2T) , aproximadamente 29.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 33.1 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 34.2 ± 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma cristalina I de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 924 + 2 cm"1, aproximadamente 1001 ± 2 cm"1, aproximadamente 1305 ± 2 cm-1, aproximadamente 1572 + 2 cm"1, aproximadamente 2925 ± 2 cm-1, aproximadamente 3066 ± 2 cm"1.

La forma cristalina I de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar además por uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 924 ± 2 cm-1 1, aproximadamente 1001 ± 2 cm"1, aproximadamente 1305 + 2 cm"1, aproximadamente 1572 ± 2 cm'1, aproximadamente 2925 ± 2 cm'1, aproximadamente 3066 ± 2 cm"1; adicionalmente tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 155 ± 2 cm-1, aproximadamente 172 ± 2 cm-1, aproximadamente 256 ± 2 cm"1, aproximadamente 680 + 2 cm"1, aproximadamente 1031 + 2 cm"1, aproximadamente 1434 + 2 cm"1, aproximadamente 1459 ± 2 cm"1, aproximadamente 1474 ± 2 cm-1, aproximadamente 1589 + 2 cm-1, aproximadamente 1596 + 2 cm"1, aproximadamente 2911 ± 2 cm-1, aproximadamente 2964 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2984 ± 2 cm"1.

La forma cristalina I de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 202 + 2 cm" -1 aproximadamente 280 ± 2 cm" -1 aproximadamente 315 + 2 cm' -1 aproximadamente 367 ± 2 cm" -1 aproximadamente 392 ± 2 cm" -1 aproximadamente 421 + 2 cm" -1 aproximadamente 438 ± 2 cm" -1 aproximadamente 466 + 2 cm" -1 aproximadamente 489 ± 2 cm" -1 aproximadamente 519 + 2 cm" -1 aproximadamente 544 ± 2 cm" 1 aproximadamente 558 + 2 cm" ¦1 aproximadamente 605 ± 2 cm" 1 aproximadamente 621 ± 2 cm" 1 aproximadamente 636 ± 2 cm" 1 aproximadamente 697 + 2 cm" 1 aproximadamente 715 ± 2 cm" 1 aproximadamente 767 + 2 cm" 1 aproximadamente 784 ± 2 cm" 1 aproximadamente 810 ± 2 cm' 1 aproximadamente 825 ± 2 cm" 1 aproximadamente 895 + 2 cm" 1 aproximadamente 912 ± 2 cm" 1 aproximadamente 948 + 2 cm" 1 aproximadamente 983 ± 2 cm"" L aproximadamente 1047 ± 2 cm" 1 aproximadamente 1066 + 2 cm 1, aproximadamente 10 91 + 2 cm"1, 1113 ± 2 cm"3 aproximadamente 1123 ± 2 cm" 1 aproximadamente 1141 ± 2 cm 1, aproximadamente 1159 ± 2 cm , aproximadamente 1188 ± 2 cm , aproximadamente 1199 ± 2 cm"1, 1232 ± 2 cm"1, aproximadamente 1265 + 2 cm"1, aproximadamente 1291 ± 2 era , aproximadamente 1339 ± 2 cm"1, aproximadamente 1354 ± 2 cm"1, aproximadamente 1375 ± 2 errf1, 1404 ± 2 enf1, aproximadamente 1417 ± 2 cm"1, aproximadamente 1630 ± 2 cm-1, aproximadamente 2699 ± 2 cm"1, aproximadamente 2775 ± 2 cm"1, aproximadamente 2787 ± 2 cm-1, 2820 ± 2 cm"1, aproximadamente 2845 ± 2 cm-1, aproximadamente 2875 ± 2 cm"1, aproximadamente 2953 ± 2 cm"1, aproximadamente 2998 ± 2 cm"1, aproximadamente 3011 ± 2 cm"1, 3051 ± 2 cm"1 y aproximadamente 3085 ± 2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina I, descrito anteriormente que comprende el paso de (a-1) disolver ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil- 4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente orgánico.

Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de los alcoholes de C4 a C6 tales como n-butanol, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tales como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona, hexan-3-ona; éteres tales como éter ter-butil-metilico, éter dietilico, tetrahidrofurano, éter diisopropilico y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos saturados tales como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; hidrocarburos clorados tales como diclorometano y cloroformo, y mezclas de los mismos.

Mezclas de hidrocarburos saturados, tales como n-pentano, n-hexano y n-heptano, que además contienen al menos un solvente seleccionado del grupo que consiste de cetonas, éteres e hidrocarburos clorados, son particularmente preferidas.

En algunas modalidades preferidas, el solvente orgánico es una mezcla de diclorometano y n-heptano. Preferentemente, la proporción entre diclorometano y n-heptano está en el intervalo de 10:1 a 1:10, más preferentemente en el intervalo de 7:1 a 1:7, todavía más preferentemente en el intervalo de 5:1 a 1:6, aún más preferentemente en el intervalo de 3:1 a 1:5, lo más preferentemente en el intervalo de 1:1 a 1:3, y en particular en el intervalo de 1:1.5 a 1:2.5 (volumen/volumen) .

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor a 80°C, más preferentemente no mayor a 60°C, aún más preferentemente no mayor a 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad preferida, el proceso de acuerdo con la invención comprende además el paso (b-1) evaporar el solvente de la solución obtenida en el paso (a-1) .

Los métodos adecuados para la separación por evaporación del solvente son conocidos por el experto en la técnica. Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el solvente se separa por evaporación en el aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, también es posible la separación por evaporación del solvente al vacio, por ejemplo por medio de un evaporador rotatorio.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el solvente se separa por evaporación a temperatura ambiente. Sin embargo, también es posible la separación por evaporación del solvente a una temperatura elevada, por ejemplo en el intervalo de 20°C a 60°C.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina I que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina L.

Preferentemente, la forma cristalina L de acuerdo con la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.6 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 10.3 ± 0.2 (2?) , aproximadamente 16.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.0 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 27.4 ± 0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina L comprende picos de difracción de rayos X a aproximadamente 16.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 + 0.2 (2T) , aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) y opcionalmente 10.3 ± 0.2 (2T).

La forma cristalina L de acuerdo con la invención adicionalmente puede tener al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 14.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 28.9 + 0.2 (2T) y aproximadamente 30.2 ± 0.2 (2T) .

Además, la forma cristalina L de acuerdo con la invención se puede caracterizar también por uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 8.6 ± 0.2 (2T), aproximadamente 10.3 ± 0.2 (2T), aproximadamente 16.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 17.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 18.8 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 21.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 26.0 ± 0.2 (2T) , y aproximadamente 27.4 ± 0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 14.0 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 20.7 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 23.0 + 0.2 (2T) , aproximadamente 28.9 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 30.2 ± 0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 9.1 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 9.5 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 12.2 ± 0.2 (2T) , aproximadamente 22.3 ± 0.2 (2T) y aproximadamente 24.5 + 0.2 (2T) .

Todos los valores 2T indicados anteriormente se refieren a un difractograma de rayos X medido utilizando radiación CUKOÍ que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma cristalina L de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 1001 ± 2 cm"1, aproximadamente 1577 ± 2 cirf1, aproximadamente 1590 ± 2 cm"1 y aproximadamente 3069 ± 2 cm"1.

La forma cristalina L de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 1001 ± 2 cm"1, aproximadamente 1577 ± 2 cm"1, aproximadamente 1590 ± 2 cirf1 y aproximadamente 3069 ± 2 cm"1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 172 ± 2 cm"1, aproximadamente 679 ± 2 cm"1, aproximadamente 924 + 2 cm-1, aproximadamente 1307 ± 2 cm"1, aproximadamente 1475 ± 2 cm"1, aproximadamente 2922 ± 2 cm"1, aproximadamente 2987 ± 2 cm"1; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 150 + 2 cm" ¦1 aproximadamente 199 + 2 cm"1, aproximadamente 249 ± 2 cm" ¦1 apro imadamente 488 + 2 cm-1, aproximadamente 620 ± 2 cm" -1 aproximadamente 693 ± 2 cm"1, aproximadamente 828 ± 2 cm 1 aproximadamente 913 + 2 cm"1, aproximadamente 985 + 2 cm" ¦1 aproximadamente 1029 + 2 cm 1, aproximadamente 1201 ± 2 cm"1, aproximadamente 1293 ± 2 cm"1, aproximadamente 1376 ± 2 cm"1, aproximadamente 1438 ± 2 cm"1, aproximadamente 1631 ± 2 cm"1, aproximadamente 2843 ± 2 cm , aproximadamente 2859 ± 2 cm"1, aproximadamente 2879 ± 2 cm"1 y aproximadamente 3042 ± 2 cm"1.

La forma cristalina L de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar también porque tiene uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de aproximadamente 362 + 2 cm"1, aproximadamente 390 + 2 cm"1 aproximadamente 423 ± 2 cm"1, aproximadamente 522 ± 2 cm"1 aproximadamente 544 ± 2 cm"1, aproximadamente 610 + 2 cm"1 aproximadamente 637 + 2 cm , aproximadamente 714 + 2 cm"1 aproximadamente 763 ± 2 cm"1, aproximadamente 784 ± 2 cm"1, aproximadamente 872 ± 2 cm"1, aproximadamente 950 ± 2 cm"1, aproximadamente 1049 ± 2 cm-1, aproximadamente 1077 ± 2 cm"1, aproximadamente 1129 ± 2 cm"1, aproximadamente 1157 ± 2 cm"1, aproximadamente 1186 ± 2 cm"1, aproximadamente 1235 ± 2 cm"1, aproximadamente 1267 ± 2 cm"1, aproximadamente 1338 ± 2 cm"1, aproximadamente 1353 ± 2 cm"1, aproximadamente 1418 + 2 cm"1, aproximadamente 2364 + 2 cm"1, aproximadamente 2787 ± 2 cm"1 y aproximadamente 2828 ± 2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina L, descrito anteriormente que comprende el paso de (a) secar la forma cristalina B en cristales de acuerdo con la invención al vacio, pre erentemente a un vacio como máximo de 0.0882 MPa (900 mbar) , más preferentemente a un vacío como máximo de 0.049 MPa (500 mbar), todavía más preferentemente a un vacio como máximo de 0.0294 MPa (300) mbar, aún más preferentemente a un vacío como máximo de 0.0196 MPa (200 mbar) , y lo más preferentemente a un vacío como máximo de 100 mbar.

Por consiguiente, la forma cristalina L se puede obtener de acuerdo al proceso para la producción de la forma cristalina B como se describió anteriormente, en donde el paso de secado (c-3) o respectivamente (d-4) se produce al vacío, es decir el respectivo paso de secado se puede reemplazar por el paso (a) .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina L que se puede obtener mediante el proceso como se describió anteriormente.

En algunas modalidades, las formas cristalinas hacen posible obtener ( Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4b] indol] -4-amina en la forma de la base libre con altos rendimientos y alta pureza. Estas formas se distinguen además en que tienen fundamentalmente diferentes propiedades, las cuales pueden proporcionar ventajas.

En algunas modalidades, las formas cristalinas de la presente invención se caracterizan por su simplicidad para el manejo y la dosificación del ingrediente activo, es decir de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3Aspiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4b] indol] -4-amina.

Para fines de la especificación, el término "ingrediente activo" preferentemente se refiere al ingrediente farmacológicamente activo ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimeti1-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina y sus sales fisiológicamente aceptables. A menos que se establezca expresamente lo contrario, éste preferentemente se refiere a la base libre.

En algunas modalidades, sorprendentemente se ha encontrado que ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina es capaz de formar dos formas de ansolvato (las formas cristalinas A e I) , dos diferentes hidratos (las formas cristalinas B y H) , una forma parcialmente deshidratada (la forma cristalina L) y cinco diferentes solvatos con solventes orgánicos (las formas cristalinas C, D, E, F, G) .

En algunas modalidades, sorprendentemente se ha encontrado que la forma cristalina A es termodinámicamente estable a una humedad relativa igual o inferior al 60%. En algunas modalidades, se ha encontrado que la forma cristalina B es la forma más termodinámicamente estable a una humedad relativa superior (h.r. = 40%).

En algunas modalidades, sorprendentemente se ha encontrado que las formas cristalinas de acuerdo con la invención son útiles para la separación de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina de su diastereoisómero, es decir (ls, 4s) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran-[ 3 , , b] indol ] -4-amina . La síntesis química de (lr,4r)-6'-fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?- espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , , ] indol ] -4-amina típicamente produce mezclas de ambos diastereoisómeros en varias proporciones y existe una demanda de métodos que permitan la purificación fácil y eficiente de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , ] indol] -4-amina .

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la separación de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina a partir de ( ls , 4 s ) -6 ' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran- [ 3 , , b] indol] -4-amina, que comprende el proceso para obtener una forma cristalina de ( Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina de acuerdo con la invención como se describió anteriormente, preferentemente para obtener cualquiera de las formas cristalinas C, D, E o F.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la preparación o para la purificación de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , , b] indol ] -4-amina, la base libre o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, el método comprende los pasos de (i) proporcionar una mezcla de diastereoisómeros que comprende ( Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil- -fenil-4 ', 9' - dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , ] indol] -4-amina y ( ls , 4s ) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, b] indol] -4-amina; preferentemente con un exceso de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1,1' -piran [3, 4 , b] indol] -4 -amina; y (ii) emplear la mezcla de diastereoisómeros obtenidos en el paso (i) como material inicial y preparar a partir de ésta la forma cristalina de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3^spiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina seleccionada del grupo que consiste de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L de acuerdo con cualquiera de los procesos de acuerdo con la invención como se describió anteriormente; y (iii) separar la forma cristalina de (lr,4r)- 6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina obtenida en el paso (ii) del resto de la mezcla de diastereoisómeros; preferentemente mediante precipitación y filtración; y (iv) opcionalmente, convertir la forma cristalina de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , , b] indol ] -4-amina en otra forma cristalina de la forma cristalina de (lr,4r)-6'-fluoro-N, -dimetil - -fenil-4' , 9' -dihidro-3 ?- espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol] - -amina obtenida en el paso, preferentemente mediante secado, preferentemente en la forma cristalina A.

Preferentemente, el paso (ii) implica los subpasos de (ii-a) disolver la mezcla de diastereoisómeros en un solvente o mezcla de solventes que comprende sulfóxido de dimetilo u otro solvente aprótico dipolar; (ii-b) agregar un alcohol, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, más preferentemente 2-propanol; (ii-c) precipitar el alcoholato de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] - -amina, preferentemente la forma cristalina C, D, E o F de acuerdo con la invención; y (ii-d) separar el precipitado obtenido en el paso (ii-c) del resto de la solución que contiene (ls,4s)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran[3, ,b] indol] -4-amina .

Sorprendentemente se ha encontrado que (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina forma alcoholatos cristalinos bajo condiciones en donde su diastereoisómero, ( ls , 4s ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- 4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3, b] indol] -4-amina, no forma alcoholatos o forma alcoholatos que tienen una solubilidad sustancialmente diferente, permitiendo asi la separación fácil y eficiente de diastereoisómeros . Además, se ha encontrado que la precipitación se puede efectuar al proporcionar soluciones de ambos diastereoisómeros en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y agregar el alcohol como antisolventes. Existe la indicación de que sorprendentemente, el solvato cristalino de alcohol de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran- [ 3, , b] indol] -4-amina se forma sin formar simultáneamente cantidades significativas de solvato cristalino de sulfóxido de dimetilo. Esto es ventajoso por varias razones, particularmente en vista del alto punto de ebullición de DMSO no hay necesidad de evaporar DMSO del precipitado.

Otro aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina de ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina que se puede obtener por el método descrito anteriormente.

Mezclas de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L, preferentemente mezclas de dos de estas formas cristalinas, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Por ejemplo, tales mezclas de dos formas cristalinas se pueden obtener de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I o L durante un proceso de cristalización (por ejemplo enfriamiento o evaporación) o respectivamente durante un proceso de separación (por ejemplo filtración) , o respectivamente durante un proceso en donde se aplica calor (por ejemplo secado) , o respectivamente durante un proceso en donde se inserta energía mecánica (por ejemplo molienda o trituración) .

Además, tales mezclas de dos formas cristalinas se pueden obtener de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I o L mediante una captación parcial de agua hidratada o respectivamente mediante una pérdida parcial de agua hidratada, o respectivamente mediante un intercambio de solvente/agua.

Las modificaciones A, B, C, D, E, F, G, H, I y L de acuerdo con la invención opcionalmente también pueden formar cocristales y/o clatratos. Éstas se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

En una modalidad preferida, la forma cristalina de acuerdo con la invención a continuación se convierte en una forma amorfa.

Métodos adecuados para la preparación de formas amorfas son conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, formas amorfas o mezclas amorfas se pueden obtener por medio de los siguientes métodos o combinaciones de los mismos : i) precipitación de solución, ii) liofilización, iii) secado por rociado, iv) extrusión de masas fundidas, v) evaporación instantánea, vi) enfriamiento brusco de la fusión, vii) trituración a temperaturas ambiente o de nitrógeno liquido, viii) trabajo bajo protección de una atmósfera inerte (por ejemplo nitrógeno gaseoso o argón), y/o ix) uso de tecnología de cristalización capilar. Otro aspecto de la invención se refiere a una forma amorfa, preferentemente a una forma amorfa que se puede obtener mediante cualquiera de los métodos anteriores o combinaciones de los mismos.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende una mezcla de al menos dos formas cristalinas como se describe en la presente; o una mezcla de al menos una forma cristalina como se describe en la presente con una forma amorfa; o una mezcla de al menos una forma cristalina como se describe en la presente con una sal de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro- 3 ?-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -piran [ 3 , , b] indol ] -4 -amina con ácido sulfúrico, preferentemente la sal de sulfato de hidrógeno; en cualquier proporción de mezcla.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un ansolvato cristalino de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina asi como un solvato cristalino de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina, preferentemente un solvato de alcohol, tal como un solvato de alcohol por ejemplo en donde el alcohol se selecciona de etanol e isopropanol (en algunas modalidades especialmente preferidas isopropanol) .

Preferentemente, el contenido del ansolvato cristalino de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -piran [3 , 4 , b] indol] -4-amina con respecto al contenido total de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , ' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, ] indol] -4-amina (ansolvato (s) + solvato(s)) es al menos del 40% p, más preferentemente al menos 60% p, todavía más preferentemente al menos 80% p, aún más preferentemente al menos 90% p, aún más preferentemente al menos 95% p, lo más preferentemente al menos 99% p, y en particular al menos 99.5% p.

Preferentemente, el contenido del ansolvato cristalino de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina con respecto al contenido total de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan- 1, 1' -piran [3, 4,b] indol] -4-amina (ansolvato (s) + solvato(s)) es como máximo del 99.5% p, más preferentemente como máximo 99% p, todavía más preferentemente como máximo 95% p, aún más preferentemente como máximo 90 % p, aún más preferentemente como máximo 80% p, lo más preferentemente como máximo 60% p, y en particular como máximo 40% p.

En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende la forma cristalina A de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] - -amina así como la forma cristalina I de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran[3, 4,b] indol] -4-amina.

En una modalidad preferida, el contenido en peso relativo de la forma cristalina A es mayor que el contenido en peso relativo de la forma cristalina I. En otra modalidad preferida, el contenido en peso relativo de la forma cristalina I es mayor que el contenido en peso relativo de la forma cristalina A.

Preferentemente, el contenido de la forma cristalina A de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1, -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina con respecto al contenido total de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina (la forma cristalina A + la forma cristalina I) es al menos del 40% p, más preferentemente al menos 60% p, todavía más preferentemente al menos 80% p, aún más preferentemente al menos 90% p, aún más preferentemente al menos 95% p, lo más preferentemente al menos 99% p, y en particular al menos 99.5% p.

Preferentemente, el contenido de la forma cristalina A de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina con respecto al contenido total de (Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3 , 4 , b] indol] -4-amina (la forma cristalina A + la forma cristalina I) es como máximo del 99.5% p, más preferentemente como máximo 99% p, todavía más preferentemente como máximo 95% p, aún más preferentemente como máximo 90% p, aún más preferentemente como máximo 80% p, lo más preferentemente como máximo 60% p, y en particular como máximo 40% p.

En otra modalidad más preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención adicionalmente comprende una sal de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina con ácido sulfúrico, preferentemente la sal de sulfato de hidrógeno o la sal de sulfato, más preferentemente la sal de sulfato de hidrógeno. Por lo tanto, de acuerdo con esta modalidad, la composición farmacéutica comprende una mezcla de ambas, la forma cristalina de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro- [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina (base libre), preferentemente seleccionada del grupo que consiste de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L, asi como una sal de ácido sulfúrico de las mismas, preferentemente la sal de sulfato de hidrógeno.

Preferentemente, el contenido total de la sal de ácido sulfúrico de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1, -piran [ 3 , 4 , ] indol ] -4-amina en la composición farmacéutica, forma de dosificación o ingrediente activo, tal como la sal de sulfato de hidrógeno, es como máximo 2000 ppm, más preferentemente como máximo 1000 ppm, todavía más preferentemente como máximo 750 ppm, aún más preferentemente como máximo 500 ppm, aún más preferentemente como máximo 250 ppm, lo más preferentemente como máximo 100 ppm, y en particular como máximo 50 ppm, con respecto a la cantidad total de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina (base libre + sales).

Preferentemente, el contenido total de la sal de ácido sulfúrico de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina en la composición farmacéutica, forma de dosificación o ingrediente activo, preferentemente la sal de sulfato de hidrógeno, está en el intervalo de 1 ppm a 500 ppm, más preferentemente 4 ppm a 440 ppm, todavía más preferentemente 7 ppm a 380 ppm, aún más preferentemente 10 ppm a 300 ppm, aún más preferentemente 13 ppm a 220 ppm, lo más preferentemente 17 ppm a 140 ppm, y en particular 20 ppm a 60 ppm, con respecto a la cantidad total de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ', 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina (base libre + sales) .

Los métodos adecuados para determinar el contenido de la sal de ácido sulfúrico de (lr,4r)-6'~ fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , , b] indol ] -4-amina son conocidos por el experto en la técnica e incluyen por ejemplo XRPD, análisis elemental, espectroscopia Raman, espectroscopia de infrarrojo, métodos cromatográficos, espectroscopia de RMN, análisis térmico, electroforesis, espectroscopia de absorción atómica, rayos X de dispersión métodos térmicos de espectroscopia de energía comprenden, entre otros, por ejemplo DSC, TGA, DSC de temperatura modulada, DSC de alta velocidad, punto de fusión, XRPD de fase caliente, microscopía en fase caliente, el calor de la solución, análisis microtérmico, calorimetría, microcalorimetría .

En otra modalidad preferida adicional, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una forma cristalina de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina, preferentemente seleccionada del grupo que consiste de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L, así como una forma amorfa de (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina .

Preferentemente, el grado de cristalinidad, es decir el contenido de forma o formas cristalinas de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina con respecto al contenido total de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro- [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina (forma o formas cristalinas + forma o formas amorfas) es al menos del 40% p, más preferentemente al menos 60% p, todavía más preferentemente al menos 80% p, aún más preferentemente al menos 90% p, aún más preferentemente al menos 95% p, lo más preferentemente al menos 99% p, y en particular al menos 99.5% p.

Preferentemente, el grado de cristalinidad, es decir el contenido de forma o formas cristalinas de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , , b] indol ] -4-amina con respecto al contenido total de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro- [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4 -amina (forma o formas cristalinas + forma o formas amorfas) es como máximo del 99.5% p, más preferentemente como máximo 99% p, todavía más preferentemente como máximo 95% p, aún más preferentemente como máximo 90% p, aún más preferentemente como máximo 80% p, lo más preferentemente como máximo 60% p, y en particular como máximo 40% p.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento del dolor, que comprenden administrar una forma cristalina como se describe en la presente a un paciente que lo necesita (por ejemplo, un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno de dolor) .

En algunas modalidades preferidas, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor en un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno de dolor, que comprende administrarle oralmente al paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende uno o más aditivos o adyuvantes y un ingrediente activo que comprende la forma cristalina descrita en la presente. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 40 ± 20 ug del ingrediente activo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 400 ± 50 µg del ingrediente activo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 200 ± 50 ]ig del ingrediente activo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende 600 ± 50 g del ingrediente activo. En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina está presente en el ingrediente activo en forma sustancialmente pura (por ejemplo, el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 50%, aproximadamente al menos aproximadamente 60%, aproximadamente al menos aproximadamente 70%, aproximadamente al menos aproximadamente 80%, aproximadamente al menos aproximadamente 90%, aproximadamente al menos aproximadamente 95%, o incluso aproximadamente al menos aproximadamente 99% de la forma cristalina) .

En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de tratamiento del dolor, que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina como se describe en la presente a un paciente que lo necesita (por ejemplo, un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno de dolor) .

El término dolor como se usa en la presente preferentemente incluye sin restricción un dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor neuropático, dolor neuropático diabético, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor de la migraña y el dolor por cáncer.

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina de acuerdo con la invención es para usarse en el tratamiento del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico ver el documento WO 2008/040481) .

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina como se describe en la presente y opcionalmente uno o más aditivos y/o adyuvantes adecuados tales como los descritos más adelante.

En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 40% en peso de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 20% en peso de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 10% en peso de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 5% en peso de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 1% en peso de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.01% en peso y aproximadamente 1% en peso de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.01% en peso y aproximadamente 1% en peso de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente.

Preferentemente, la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento del dolor.

En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende una forma cristalina como se describe en la presente, preferentemente una composición farmacéutica como se describe en la presente. En una modalidad preferida, el medicamento es una forma sólida de fármaco. El medicamento preferentemente se fabrica para la administración oral. Sin embargo, también son posibles otras formas de administración, por ejemplo para la aplicación bucal, sublingual, transmucosa, rectal, intralumbar, intraperitoneal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intraglútea, intracutánea y subcutánea.

Dependiendo de la configuración, el medicamento (forma de dosificación) preferentemente contiene aditivos y/o adyuvantes adecuados. Los aditivos y/o adyuvantes adecuados en el sentido de la invención son todas las sustancias conocidas por la persona experta en la técnica para la formación de formulaciones galénicas. La elección de estos adyuvantes y también de las cantidades que se usarán dependen de cómo se administrará el medicamento, es decir oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradérmicamente, intramuscularmente , intranasalmente, bucalmente o localmente.

En algunas modalidades preferidas, la forma de dosificación comprende 40 ± 35 g, más preferentemente 40 + 30 µ?, todavía más preferentemente 40 ± 25 µg, aún más preferentemente 40 ± 20 µ?, aún más preferentemente 40 ± 15 µg, lo más preferentemente 40 ± 10 g, y en particular 40 ± 5 pg de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente. En otras modalidades preferidas, la forma de dosificación comprende 400 ± 375 pg o 400 ± 350 pg, más preferentemente 400 + 300 pg, todavía más preferentemente 400 ± 250 pg, aún más preferentemente 400 ± 200 pg, aún más preferentemente 400 ± 150 pg, lo más preferentemente 40 ± 100 pg, y en particular 400 ± 50 pg de una o más de las formas cristalinas como se describe en la presente. En otras modalidades preferidas, la forma de dosificación comprende 40 + 5 pg de la forma cristalina o (o de un ingrediente activo que comprende la forma cristalina). En otras modalidades preferidas, la forma de dosificación comprende 100 + 10 pg de la forma cristalina o (o de un ingrediente activo que comprende la forma cristalina) . En otras modalidades preferidas, la forma de dosificación comprende 200 ± 50 pg de la forma cristalina o (o de un ingrediente activo que comprende la forma cristalina) . En otras modalidades preferidas, la forma de dosificación comprende 400 ± 50 pg de la forma cristalina o (o de un ingrediente activo que comprende la forma cristalina). En otras modalidades preferidas, la forma de dosificación comprende 600 ± 50 pg de la forma cristalina o (o de un ingrediente activo que comprende la forma cristalina) .

Las preparaciones adecuadas para la administración oral son aquellas en la forma de tabletas, tabletas masticables, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, líquidos o jarabes, y las que son adecuadas para la administración parenteral, tópica y por inhalación son soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituidas y aerosoles. Una posibilidad adicional son los supositorios para la administración rectal. La aplicación en un depósito en forma disuelta, un parche o un yeso, posiblemente con la adición de agentes promotores de penetración en la piel, son ejemplos de formas adecuadas de aplicación percutánea.

Los ejemplos de adyuvantes y aditivos para las formas orales de aplicación son desintegradores, lubricantes, aglutinantes, rellenos, agentes de liberación del molde, posiblemente solventes, saborizantes , azúcar, en particular portadores, diluyentes, agentes colorantes, antioxidantes, etc.

Las ceras o ésteres de ácidos grasos, entre otros, se pueden usar para supositorios y sustancias portadoras, conservadores, auxiliares de la suspensión, etc. se pueden utilizar para formas parenterales de aplicación.

Los adyuvantes pueden ser, por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol , polietilenglicol , polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetil-celulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetilico, polivinilpirrolidona , parafinas, ceras, cauchos naturales y sintéticos, goma de acacia, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerilo, lauril-sulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de soya, lecitina, lactato de sodio, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno y propileno, ásteres de ácidos grasos de sorbitán, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

La producción de estos medicamentos y composiciones farmacéuticas se lleva a cabo utilizando los medios, dispositivos, métodos y procesos que son bien conocidos en la técnica de la tecnología farmacéutica, como se describe, por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular en la parte 8, capítulos 76 a 93.

De este modo, por ejemplo, para una formulación sólida tal como una tableta, la sustancia activa del fármaco se puede granular con una sustancia portadora farmacéutica, por ejemplo constituyentes convencionales de tabletas tales como almidón de maiz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o cauchos farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos tales como agua, por ejemplo, con el fin de formar una composición sólida gue contiene la sustancia activa en una dispersión homogénea. La dispersión homogénea se entiende aquí que significa que las sustancias activas se dispersan uniformemente por toda la composición, de modo que ésta puede ser dividida fácilmente en formas de dosificación estándar idénticamente eficaces tales como tabletas, cápsulas, grageas. La composición sólida es entonces dividida en formas de dosificación estándar. Las tabletas o pildoras también pueden recubrirse o componerse de otra forma para preparar una forma de dosificación de liberación lenta. Agentes de recubrimiento adecuados incluyen ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa, por ejemplo.

En una modalidad de la presente invención, la forma cristalina como se describe en la presente se encuentra en forma de liberación inmediata.

En otra modalidad de la presente invención, la forma cristalina como se describe en la presente está al menos parcialmente presente en forma de liberación controlada. En particular, el ingrediente activo puede ser liberado lentamente de preparaciones que se pueden aplicar oralmente, rectalmente o percutáneamente .

El medicamento preferentemente se puede fabricar para la administración una vez al dia, dos veces al día (bid) , o tres veces al dia, siendo preferida la administración una vez al dia o dos veces al dia (bid) .

El término liberación controlada como se usa en la presente se refiere a cualquier tipo de liberación diferente a la liberación inmediata tal como la liberación retardada, liberación sostenida, liberación lenta, liberación prolongada y similares. Estos términos son muy conocidos por cualquier persona experta en la técnica porque son los medios, dispositivos, métodos y procesos para obtener tal tipo liberación.

En otra modalidad de la presente invención el medicamento se fabrica para la administración oral; y/o • el medicamento es una forma de fármaco sólida y/o comprimida y/o recubierto con película; y/o el medicamento libera la forma cristalina como se describe en la presente lentamente de una matriz; y/o • el medicamento contiene la forma cristalina en una cantidad de 0.001 a 99.999% en peso, más preferida de 0.1 a 99.9% en peso, aún más preferida de 1.0 a 99.0% en peso, incluso más preferida de 2.5 a 80% en peso, la más preferida de 5.0 a 50% en peso y en particular de 7.5 a 40% en peso, con base en el peso total del medicamento; y/o • el medicamento contiene un portador compatible y/o adyuvantes farmacéuticamente compatibles; y/o • el medicamento tiene una masa total en el intervalo de 25 a 2000 mg, más preferida de 50 a 1800 mg, aún más preferida de 60 a 1600 mg, más preferida de 70 a 1400 mg, la más preferida de 80 a 1200 mg y en particular de 100 a 1000 mg; y/o • el medicamento se selecciona del grupo que comprende tabletas, cápsulas, pellas y gránulos.

El medicamento se puede proporcionar como una tableta simple y como una tableta recubierta (por ejemplo como tableta recubierta con película o gragea) . Las tabletas usualmente son redondas y biconvexas, pero también son posibles formas oblongas. También son posibles los gránulos, esferas, pellas o microcápsulas , que están contenidos en saquillos o cápsulas o se comprimen para formar tabletas desintegrables .

En otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de la forma cristalina como se describe en la presente para la producción de un medicamento. Preferentemente el medicamento es adecuado para el tratamiento del dolor.

En otro más de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de la forma cristalina como se describe en la presente para el tratamiento del dolor.

La frase "que consiste esencialmente de," cuando se usa en referencia a la composición farmacéutica significa que la composición no contiene ingredientes farmacéuticos activos diferentes a los especificados, sino que puede contener componentes o excipientes inactivos adicionales. Por ejemplo, si se describe que una composición farmacéutica consiste esencialmente de (lr,4r)-6-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'H-espiro- [ciclohexan-1, 1 , -piran- [ 3 , , b] indol] - -amina, debe entenderse que la composición farmacéutica contiene (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ ciclohexan-1 , 1' -piran [3, 4, b] indol] -4 -amina (es decir, forma o formas cristalinas y/o amorfas de la misma) y ningún otro ingrediente farmacéutico activo pero que la forma de dosificación puede contener cualquier número de componentes o excipientes inactivos adicionales. La frase "que consiste de", cuando se usa en referencia a la composición farmacéutica, significa que la composición no contiene otro ingrediente farmacéutico activo diferente al que se especificó pero puede contener componentes adicionales que no estén relacionados con la invención y/o impurezas asociadas comúnmente con los componentes indicados. De manera similar, cuando la frase "que consiste de" se usa para definir el ingrediente activo, significa que el ingrediente activo no contiene sustancialmente otra forma cristalina diferente a la que se especificó pero puede contener componentes adicionales que no estén relacionados con la invención y/o impurezas asociadas comúnmente con los componentes indicados.

Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor en un paciente, preferentemente en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de una forma cristalina como se describe en la presente, a un paciente.

Modalidades preferidas adicionales de la invención (Emb-1 a Emb-37) son las siguientes: Emb-1. Una forma cristalina de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-feni1-4 ' , ' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3 , 4 , ] indol] -4-amina que tiene un patrón de difracción de rayos X por polvos que comprende picos característicos a aproximadamente 18.3 + 0.2 grados 2T, aproximadamente 18.6 i 0.2 grados 2T y aproximadamente 26.3 ± 0.2 grados 2T.

Emb-2. La forma cristalina de Emb-1, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además un pico característico a aproximadamente 31.6 ± 0.2 grados 2T.

Emb-3. La forma cristalina de Emb-1, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además un pico característico a aproximadamente 11.7 ± 0.2 grados 29.

Emb-4. La forma cristalina de Emb-1, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 11.7 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 31.6 ± 0.2 grados 2T.

Emb-5. La forma cristalina de Emb-1, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además un pico característico a aproximadamente 7.8 + 0.2 grados 2T.

Emb-6. La forma cristalina de Emb-1, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además un pico característico a aproximadamente 33.6 ± 0.2 grados 2T.

Emb-7. La forma cristalina de Emb-1, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 7.8 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 33.6 ± 0.2 grados 2T.

Emb-8. La forma cristalina de Emb-1, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a (i) uno o ambos de aproximadamente 11.7 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 31.6 ± 0.2 grados 2T, y (ii) uno o ambos de 7.8 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 33.6 + 0.2 grados 2T.

Emb-9. La forma cristalina de Emb-8, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 7.8 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 31.6 ± 0.2 grados 2T.

Emb-10. La forma cristalina de Emb-1, en donde el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 1*7.6 ± 0.2 grados 2T y/o aproximadamente 19.4 ± 0.2 grados 2T.

Emb-11. La forma cristalina de cualquiera de Embs-1-10, en donde la forma cristalina tiene un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 298-308°C, según lo determinado por DSC.

Emb-12. La forma cristalina de cualquiera de Embs-1-10, en donde la forma cristalina tiene un pico Raman a aproximadamente 1569± 2 cm"1 y/o a aproximadamente 1002± 2 Emb-13. Un método de tratamiento del dolor en un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno de dolor, que comprende administrarle oralmente al paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende uno o más aditivos o adyuvantes y un ingrediente activo que comprende la forma cristalina de cualquiera de Embs-1-10.

Emb-14. El método de Emb-13, en donde el trastorno de dolor es dolor crónico.

Emb-15. El método de Emb-13, en donde el trastorno de dolor es un trastorno de dolor neuropático.

Emb-16. El método de Emb-13, en donde la composición farmacéutica comprende 40 ± 20 pg del ingrediente activo.

Emb-17. El método de Emb-13, en donde la composición farmacéutica comprende 400 ± 50 µg del ingrediente activo.

Emb-18. El método de Emb-13, en donde la forma cristalina está presente en el ingrediente activo en forma sustancialmente pura.

Emb-19. El método de Emb-18, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 50% de la forma cristalina.

Emb-20. El método de Emb-18, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 70% de la forma cristalina.

Emb-21. El método de Emb-18, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 90% de la forma cristalina.

Emb-22. El método de Emb-18, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 95% de la forma cristalina.

Emb-23. El método de Emb-18, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 99% de la forma cristalina.

Emb-24. Una composición farmacéutica que comprende uno o más aditivos y/o adyuvantes y un ingrediente activo que comprende la forma cristalina de Emb-1.

Emb-25. La composición farmacéutica of Emb-24, en donde la composición farmacéutica consiste de uno o más aditivos y/o adyuvantes y el ingrediente activo.

Emb-26. La composición farmacéutica de cualquiera de Embs-24-25, en donde la forma cristalina está presente en el ingrediente activo en forma sustancialmente pura .

Emb-27. La composición farmacéutica de cualquiera de Embs-24-25, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 50% de la forma cristalina .

Erab-28. La composición farmacéutica de cualquiera de Embs-24-25, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 70% de la forma cristalina .

Emb-29. La composición farmacéutica de cualquiera de Embs-24-25, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 90% de la forma cristalina .

Emb-30. La composición farmacéutica de cualquiera de Embs-24-25, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 95% de la forma cristalina .

Emb-31. La composición farmacéutica de cualquiera de Embs-24-25, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 99% de la forma cristalina .

Emb-32. La composición farmacéutica de cualquiera de Embs-24 y 26-31, en donde la composición farmacéutica comprende además una sal de ( Ir , 4r ) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina con ácido sulfúrico.

Emb-33. La composición farmacéutica de cualquiera de Embs-25-31, en donde el ingrediente activo comprende además una sal de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil- 4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3, , b] indol] -4-amina con ácido sulfúrico.

Emb-34. La composición farmacéutica de Emb-32, en donde la composición farmacéutica comprende de 1 ppm a 500 ppm de la sal de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , , b] indol ] -4-amina con ácido sulfúrico, con respecto a la cantidad total de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3, 4 , b] indol ] -4-amina .

Emb-35. La composición farmacéutica de Emb-33, en donde el ingrediente activo comprende de 1 ppm a 500 ppm de la sal de ( Ir , 4r ) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran[3, 4,b] indol] -4-amina con ácido sulfúrico, con respecto a la cantidad total de (Ir, r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina .

Emb-36. Un proceso para obtener una forma cristalina de ( Ir , 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina de acuerdo con cualquiera de Embs-1 a 8, que comprende los pasos de a-1) suspender ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro- [ ciclohexan-1 , -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina en un solvente, y agitar la suspensión resultante; y b-1) separar, preferentemente separar por filtración el sólido; o a-2) disolver (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3, , ] indol] -4-amina en un solvente; y b-2) separar por evaporación el solvente de la solución; o b-2') precipitar (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, ] indol] -4-amina de la solución, preferentemente mediante la adición de un precipitante.

Emb-37. Un método para la separación de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina de (ls, 4s) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4b] indol] -4-amina, que comprende el proceso de Emb-36.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención con mayor detalle, pero no se deben interpretar como restrictivos.

Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos: iBuOAc acetato de iso-butilo lBuOH n-butanol (1-butanol) DMSO sulfóxido de dimetilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Ex ejemplo FT-Raman Espectroscopia Raman por transformación de Fourier IPE éter diisopropilico Am cambio en masa MeCN acetonitrilo MEK 2-butanona MeOH metanol min minuto NMP N-metil-2-pirrolidona lPrOH n-propanol (l-propanol) 2PrOH iso-propanol (2-propanol) PXRD difracción de rayos X por polvos h. r. humedad relativa RT temperatura ambiente, preferentemente 20-25°C SCXRD difracción de rayos X por cristales simples Sec segundos t tiempo (duración) TBME éter ter-butil-metílico TG-FTIR termogravimetría acoplada con espectroscopia infrarroja por transformación de Fourier THF tetrahidrofurano XRPD difracción de polvo de rayos X Salvo que se especifique de otro modo, las mezclas de solventes son siempre volumen/volumen.

A) Síntesis de la forma cristalina A 100 mg de (Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , , b] indol] -4-amina [la forma cristalina D de acuerdo a D) ] se suspendió en 0.5 mi de TBME. La suspensión se agitó a RT durante seis días. El sólido resultante se separó por filtración y se secó en el aire. Se obtuvo un sólido cristalino de la forma cristalina A y se caracterizó mediante FT Raman, TG-FTIR y PXRD.

B) Síntesis de la forma cristalina B 100 mg de la forma cristalina D [de acuerdo a D) ] se suspendió en 0.5 mi THF/H20. La suspensión se agitó a RT durante seis días. El sólido resultante se separó por filtración y se secó en el aire. Se obtuvo un sólido cristalino de la forma cristalina B y se caracterizó mediante FT Raman, TG-FTIR y PXRD.

C) Síntesis de la forma cristalina C 107.5 g de 5-Fluorotriptofol se cargaron en un recipiente. Posteriormente, se agregaron 138.7 g de DMAPh-ciclohexanona (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona) y 8.40 kg de diclorometano . En el recipiente se montó un embudo de goteo y el recipiente se enjuagó con nitrógeno gaseoso. La mezcla se agitó y se calentó a 39.4°C. 160.0 g de triflato de TMS ( trifluorometano-ácido sulfónico-éster trimetilsililico) se llenaron bajo atmósfera de nitrógeno en el embudo y posteriormente se agregaron 0.2 kg de diclorometano al embudo de goteo y se mezclaron con el triflato de TMS. Esta mezcla se dosificó en el recipiente durante 2 hrs . Después, la mezcla de reacción se agitó durante 23 hrs a 40 ± 5°C y 40 hrs a 22 ± 2°C. Se preparó una solución de solución de hidróxido de sodio 1 N mediante dilución de 224 g de una solución de hidróxido de sodio (30%) con 1.45 kg de agua desionizada. Esta solución de hidróxido de sodio 1 N se agregó a 21-22 °C a la mezcla de reacción hasta que el producto ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina cristalizó como un sólido amarillento. La solución se enfrió de 21.5°C a 4.3°C en 1 hr y se agitó durante 3.5 hrs a l a 5°C. La suspensión resultante se transfirió a un filtro de aspiración, se separó por filtración mediante la aplicación de presión y se lavó 2 veces con 0.65 L de Etanol durante 15-20 min. Después de la filtración se aplicó presión durante otros 5 min .

Pureza del producto (HPLC) : 99.5% Luego el producto se secó al vacio (50°C, 17.5 hrs, 2 bar) hasta que la masa permaneció constante.

Rendimiento: 206.9 g, 91% D) Síntesis de la forma cristalina D (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (3 g, 13.82 mmol), 2- ( 5-fluoro-lH-indol-3-il) etanol (2.47 g, 13.82 mmol) y 150 mi de diclorometano se cargaron a un matraz a 0°C. Una solución de trifluorometano-ácido sulfónico-éster trimetilsilílico (3 mi, 15.5 mmol) en 3 mi diclorometano se agregó rápidamente. La mezcla de reacción cambió de color a violeta y la temperatura se elevó a 10°C. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 20 min. Mientras tanto, precipitó un sólido. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 3 a 3.5 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se agregaron 50 mi de NaOH (1 N) y la mezcla de reacción se agitó otros 10 min. El color cambió a amarillo y precipitó un sólido. Con el fin de completar la precipitación, la mezcla de reacción (dos fases líquidas) se agitó durante otros 20 min, mientras se enfriaba en un baño de hielo. Finalmente, el sólido se separó por filtración. El sólido resultante (4.2 g) posteriormente se recristalizó en 800 mi de 2-Propanol.

Rendimiento: 3.5 g.

Para mejorar el rendimiento, el filtrado liquido (Agua y Diclorometano ) se separó. La solución acuosa se extrajo 3 veces con 20 mi de Diclorometano. Las fases orgánicas se unieron y se secaron con MgS04 y posteriormente el solvente se quitó hasta la sequedad. El sólido resultante (1,7 g) posteriormente se recristalizó bajo reflujo en 800 mi de 2-Propanol.

Pruebas de cristalización Ejemplo 1 La forma cristalina C [de acuerdo a C) ] se suspendió en diferentes solventes y la suspensión se agitó a RT durante ocho días. Los sólidos resultantes se separaron por filtración, se secaron en el aire y se caracterizaron mediante FT Raman. Una muestra de cada forma obtenida después se caracterizó mediante TG-FTIR y PXRD.

Las condiciones experimentales detalladas y los resultados se resumen en la tabla aquí a continuación. Para detalles de la caracterización de las formas obtenidas, ver la Sección "Análisis".

Tabla 1 Ej. Solvente Cantidad t Resultado TG-FTIR Modificación forma [día cristalina cristalina s] C/cantidad solvente Sólido cristalino Libre de 1-1 Acetona 120 mg/5 mi 8 blanco solvente A Sólido cristalino - 1-2 CH2C12 120 mg/5 mi 8 blanco A Sólido cristalino - 1-3 EtOAC 120 mg/5 mi 8 blanco A Sólido cristalino - 1-4 Tolueno 120 mg/5 mi 8 amarillento A Sólido cristalino - 1-5 MeCN 120 mg/5 mi 8 amarillento A Sólido cristalino Contiene 1-6 EtOH 120 mg/5 mi 8 amarillento EtOH C Sólido cristalino Contiene 1-7 MeOH 120 mg/5 mi 8 amarillento MeOH E Sólido cristalino Contiene 1-8 2PrOH 120 mg/5 mi 8 blanco 2PrOH D Sólido cristalino Contiene 1-9 H20 120 mg/5 mi 8 amarillento H20 B Sólido cristalino - 1-10 TBME 120 mg/5 mi 8 blanco A Sólido cristalino - 1-11 lBuOH 150 mg/4 mi 4 blanco A Sólido cristalino Contiene 1-12 lPrOH 150 mg/4 mi 4 amarillento lPrOH F Sólido cristalino - 1-13 iBuOAc 150 mg/4 mi 4 blanco A No se obtuvo 1-14 NMP 150 mg/4 mi 4 precipitado - Sólido cristalino Contiene 1-15 DMSO 150 mg/4 mi 4 amarillento DMSO G Sólido cristalino Contiene 1-16 H20 400 mg/5 mi amarillento H20, "K" EtOH 2 (trazas ) "K" : se obtuvo un nuevo espectro FT Raman, que difiere ligeramente con el de la forma cristalina B 1-17) La nueva "forma cristalina K" (muestra de Ej.1-16) después se analizó mediante los siguientes experimentos : 100 mg de la "forma cristalina K" se almacenaron a RT al vacio (100 mbar) antes de caracterizarse mediante FT Raman, TG-FTIR y PXRD. Los análisis revelaron la presencia de una nueva forma cristalina (la forma cristalina L) , una forma desolvatada. Después estuvieron disponibles los datos de la forma cristalina L, el material inicial ("la forma cristalina K") se identificó como una mezcla de las formas cristalinas B y L mediante FT Raman.

La TG-FTIR después de cuatro semanas de almacenamiento (RT, 100 mbar) reveló que la muestra aún contenia H20. Adicionalmente, la muestra que contenia EtOH, indicó que el hidrato usado (muestra 1-16) se contaminó con trazas de EtOH del material inicial. Mientras la mayor parte del agua se retiró al vacio (reducción de 9% a 1.5% H20) , el contenido de EtOH restante cambió menos (reducción de 1.8% a 0.8% EtOH). Ni FT Raman ni PXRD mostraron alguna indicación para la presencia de la forma C (solvato de EtOH) .

La forma cristalina L es probablemente metaestable. En condiciones ambientales (RT, 40-60% h.r.) la forma cristalina L se reconvierte lentamente en la forma cristalina B.

Ejemplo 2 Soluciones de la forma cristalina C [de acuerdo a C) , 50 mg] se prepararon en THF, 1,4-dioxano y DMSO. 6 mi de precipitante (H20, EtOH, BME, IPE) se agregó rápidamente .

Se realizó un segundo grupo de experimentos usando acetona, MEK, CH2C12 y THF como solventes y heptano, hexano y EtOH como precipitantes (antisolventes) . Los solventes y precipitantes se seleccionaron con base en la determinación de la solubilidad aproximada en la fase A. Los sólidos resultantes se separaron por filtración, se secaron en el aire y se caracterizaron mediante FT Raman.

Las condiciones experimentales detalladas y los resultados se resumen en la tabla aquí a continuación. Para detalles de la caracterización de las formas obtenidas, ver la Sección "Análisis".

Tabla 2 Solvente/ Cantidades Resultado/ Forma precipitante solvente/ caracterización cristalina precipitante 2-1 THF/H20 (McOH) 3 ml/6 mi Sólido cristalino 2-2 THF/EtOH 3 ml/6 mi Sólido cristalino 2-3 THF/TBME 3 ml/6 mi Solución clara 2-4 THF/IPE 3 ml/6 mi Solución clara 2-5 1, 4-dioxano/H20 3 ml/6 mi Sólido cristalino (MeOH) 2-6 1, 4-dioxano/EtOH 3 ml/6 ml Sólido cristalino 2-7 1, 4-dioxano/TBME 3 ml/6 ml Sólido cristalino 2-8 1, 4-dioxano/IPE 3 ml/6 ml Sólido cristalino 2-9 DMSO/H20 3 ml/6 ml Sólido cristalino 2-10 DMSO/EtOH (MeOH) 3 ml/6 ml Sólido cristalino 2-11 DMSO/TBME 3 ml/6 ml Solución clara 2-12 DMSO/IPE 3 ml/6 ml Solución clara 2-13 Acetona/n-heptano 12 ml/20 ml Solución clara 2-14 EK/n-heptano 10 ml/20 ml Solución clara 2-15 CH2Cl2/n-heptano 10 ml/20 ml Solución clara 2-16 THF/n-heptano + 3 ml/15 ml/5 ml Sólido cristalino EtOH 2-17 Acetona/n-hexano 12 ml/20 ml Solución clara 2-18 MEK/n-hexano 10 ml/20 ml Solución clara 2-19 CH2Cl2/n-hexano 10 ml/20 ml Solución clara 2-20 THF/n-hexano 3 ml/15 ml Sólido cristalino (MeOH) : las muestras se lavaron con 0.5 ml de MeOH Se obtuvo suficiente precipitado para la caracterización de experimentos con H20 o EtOH como precipitante y de THF/hexano. Mientras que la adición de agua dio por resultado la precipitación inmediata, en el caso de EtOH o n-alcanos se obtuvieron soluciones claras. La precipitación inició con un retraso de 10 seg (THF/EtOH) a varios minutos (DMSO/EtOH; THF/n-hexano; THF/n- heptano+EtOH) .

Algunos sólidos obtenidos fueron muy húmedos y duros para filtrarse. Las muestras se lavaron con 0.5 mi de MeOH con el fin de mejorar la capacidad de filtración. La filtración se aceleró, pero los sólidos se convirtieron en el solvato de MeOH (la forma cristalina E) , indicando un tiempo de conversión muy corto.

A partir de THF/n-hexano se obtuvo un hidrato (identificado mediante FT Raman) . La formación del hidrato se debe originar por el agua residual en los solventes usados o por la gran humedad en el dia de preparación durante la filtración.

Cuando se usó TBME o IPE como precipitante se obtuvieron muy pequeñas cantidades o nada de sólido (lo que ocurrió después de días) , que no fueron suficientes para la caracterización.

Ejemplo 3 La forma cristalina C [de acuerdo a C) ] se disolvió en diferentes solventes. El solvente se evaporó a RT bajo flujo de nitrógeno (8-10 ml/min) . Se usaron soluciones claras o suspensiones obtenidas de los experimentos de precipitación con material no suficiente para la caracterización para el experimento de evaporación posterior a aproximadamente 50 °C.

El tiempo de evaporación se ajustó lo más corto posible con el fin de aprovechar las formas metaestables . Debido a la más bien baja solubilidad en la mayor parte del solvente o debido a la baja presión del vapor, el tiempo de evaporación fue de al menos un día.

Se obtuvieron sólidos cristalinos en todos los casos y se caracterizaron mediante FT Raman. En la mayoría de los casos, se obtuvo material de la forma cristalina A.

Se obtuvieron formas con nuevos espectros Raman de dioxano (o mezclas que contienen dioxano, la forma cristalina H, hemihidratada) y de CH2Cl2/heptano (la forma cristalina I, ansolvato 2, que contienen trazas de agua) . Estas dos muestras se caracterizaron después mediante TG-FTIR y PXRD.

Las condiciones experimentales detalladas y los resultados se resumen en la tabla aquí a continuación. Para detalles de la caracterización de las formas obtenidas, ver la Sección "Análisis".

Tabla 3 Ej Solvente T Cantidad fo TG-FTIR Modificación (evap. ) cristalina cristalina C/cantidad solvente 3-1 THF RT 40 mg/10 mi 3-2 1, 4-dioxano RT 40 mg/10 mi contiene H,0 3-3 MEK RT 40 mg/10 mi 3-4 acetona RT 40 mg/10 mi - A 3-5 CH2C12 RT 40 mg/10 mi - A 3-6 THF/TBME 50 °C 50 mg/3 ml/6 mi - A 3-7 THF/IPE 50°C 50 mg/3 ml/6 mi - A 3-8 1,4- 50°C 50 mg/3 ml/6 mi - H dioxano/TBME 3-9 1, -dioxano/IPE 50°C 50 mg/3 ml/6 mi - H 3-10 CH2Cl2/n-heptano 50°C 50 mg/10 ml/20 Contiene H20 I mi 3-11 CH2Cl2/n-hexano 50°C 50 mg/10 ml/20 - A mi 3-12 acetona/n- 50°C 50 mg/12 ml/20 - A heptano mi 3-13 acetona/n- 50°C 50 mg/12ml/20 - A hexano mi 3-14 MEK/n-hexano 50°C 50 mg/10 ml/20 - A mi Ejemplo 4 Se analizó el efecto de la tensión mecánica de la trituración con un mortero ágata. 4-1) 30 mg de la forma cristalina A se trituró en un mortero de ágata durante 10 min. El sólido resultante se caracterizó mediante FT Raman. No se observó algún efecto. 4-2) 30 mg de la forma cristalina C se trituró en un mortero de ágata durante 10 min. El sólido resultante se caracterizó mediante FT Raman . No se observó algún efecto.

Ejemplo 5 Se realizaron siete experimentos con el objetivo de obtener cristales simples de la forma cristalina A (ansolvato) , la forma cristalina (dihidrato) y la forma cristalina (solvato de EtOH) . Se usaron difusión de vapor y enfriamiento lento de soluciones saturadas como técnicas confiables para el desarrollo de cristales simples. 5-1) 17 mi acetona se agregó a 179 mg de la forma cristalina C [de acuerdo a C) ] y la mezcla se agitó a 45°C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró (caliente) y la solución obtenida se enfrió de 40°C a 5°C con 0.5°C/h y luego se almacenó a 5°C durante dos semanas. Se obtuvieron cristales pequeños. 5-2) 2 mi de THF se agregó a 179 mg de la forma cristalina C [de acuerdo a C) ] y la mezcla se agitó a 45°C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró (caliente) y la solución obtenida se enfrió de 40°C a 5°C con 0.5°C/h y luego se almacenó a 5°C durante dos semanas. Se obtuvieron cristales pequeños. 5-3) 9 mi DMSO se agregó a 179 mg de la forma cristalina C [de acuerdo a C) ] y la mezcla se agitó a 45°C durante 30 min. La suspensión resultante se filtró (caliente) y la solución obtenida se enfrió de 40°C a 5°C con 0.5°C/h y luego se almacenó a 5°C durante dos semanas. Se obtuvieron cristales pequeños de acuerdo a la forma cristalina G de y se caracterizaron mediante FT Raman . 5-4) 12 mi DMSO se agregó a 179 mg de la forma cristalina C [de acuerdo a C) ] y la mezcla se agitó a RT durante 30 min. La suspensión resultante se filtró. 4 mi de la solución obtenida se almacenó a RT en una atmósfera saturada de H20 durante dos semanas. Se obtuvieron cristales como agujas de acuerdo a la forma cristalina G y se caracterizaron mediante FT Raman y SCXRD. 5-5) 12 mi DMSO se agregó a 179 mg de la forma cristalina C [de acuerdo a C) ] y la mezcla se agitó a RT durante 30 min. La suspensión resultante se filtró. 4 mi de la solución obtenida se almacenó a RT en una atmósfera saturada de EtOH durante dos semanas. Se obtuvieron cristales como agujas, largos de acuerdo a la forma cristalina C y se caracterizaron mediante FT Raman y SCXRD. 5-6) 12 mi DMSO se agregó a 179 mg de la forma cristalina C [de acuerdo a C) ] y la mezcla se agitó a RT durante 30 min. La suspensión resultante se filtró. 4 mi de la solución obtenida se almacenó a RT en una atmósfera saturada de TBME durante dos semanas. No se observó precipitación . 5-7) 2 mi THF se agregó a 77 mg de la forma cristalina A [de acuerdo con A) ] y la mezcla se agitó a RT durante 30 min. La suspensión resultante se filtró. La solución obtenida se almacenó a RT en una atmósfera saturada de n-hexano durante dos semanas. Se obtuvieron cristales pequeños de acuerdo con la forma cristalina A y se caracterizaron mediante FT Raman y SCXRD.

Análisis XRPD (Difracción de Polvo de Rayos X) o PXRD (Difracción de rayos X por polvos) Se llevaron a cabo análisis XRPD en geometría de transmisión con un difractómetro de polvo de rayos X Philips X'pert PW 3040, se usó radiación CuKa monocromati zada por medio de un monocristal de germanio. Se calcularon las distancias d de los valores 2T, la longitud de onda de 1.54060 Á se tomó como base. Se realizó el análisis del valor d con el software EVA versión 10, 0, 0, 0. El CuKc<2 se retiró mediante el software y solamente se listaron las líneas hasta 35° 2T. En general, los valores 2T tienen una proporción de error de + 0.2° en 2T. Por lo tanto el error experimental en los valores de la distancia d depende del sitio del pico. Los valores 2T se pueden convertir en valores de la distancia d usando la ley de Bragg .

Las muestras se midieron sin ningún tratamiento especial diferente a la aplicación de ligera presión para obtener una superficie plana. Se usó una atmósfera de aire ambiental .

Las Figuras la a lj muestran los patrones de PXRD superpuestos de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L.

Forma cristalina A La Tabla 4 muestra la lista de picos para la forma cristalina A. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 4 2 T Valor d Intensidad Reí 7.8 11 .3 324 16 8.8 10 .1 156 8 9.1 9. 7 120 6 10.5 8. 4 40 2 11.1 8. 0 300 15 11.7 7. 6 64 3 12.2 7. 3 280 14 13.5 6. 5 343 17 15.2 5. 8 140 7 16.0 5. 5 134 7 16.8 5.3 347 17 17.6 5.1 735 36 18.3 4.9 2044 100 18.6 4.8 1295 63 19.4 4.6 474 23 19.7 4.5 346 17 20.6 4.3 214 11 20.8 4.3 308 15 21.5 4.1 178 9 22.0 4.0 135 7 22.3 4.0 199 10 22.6 3.9 227 11 23.5 3.8 263 13 23.9 3.7 208 10 24.2 3.7 176 9 25.0 3.6 292 14 25.8 3.5 505 25 26.3 3.4 564 28 27.2 3.3 180 9 27.6 3.2 442 22 28.3 3.2 360 18 29.1 3.1 249 12 29.5 3.0 115 6 30.0 3.0 256 13 31.6 2.8 147 7 32 9 32 7 33 Forma cristalina B La Tabla 5 muestra la lista de picos para la forma cristalina B. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 5 2 T Valor d Intensidad Reí. I 8.9 9.9 524 36 9.8 9.0 1241 86 10.5 8.4 59 4 12.0 7.4 189 13 14.2 6.2 91 6 14.6 6.1 85 6 15.7 5.6 485 34 16.2 5.5 142 10 16.7 5.3 798 55 17.8 5.0 1440 100 18.4 4.8 466 32 19.2 4.6 672 47 19.7 4.5 503 35 20.0 4.5 330 23 20.4 4.4 413 29 21.4 4.2 159 11 21.8 4.1 566 39 22.6 3.9 168 12 23.5 3.8 124 9 24.1 3.7 715 50 25.1 3.6 352 25 25.4 3.5 267 19 26.0 3.4 451 31 26.7 3.3 190 13 27.1 3.3 322 22 27.9 3.2 144 10 28.1 3.2 297 21 29.2 3.1 271 19 29.7 3.0 182 13 30.3 2.9 204 14 31.1 2.9 627 44 31.8 2.8 111 8 32.7 2.7 176 12 32.9 2.7 164 11 33.5 2.7 163 11 33.9 2.6 130 9 34.9 2^6 161 11 Forma cristalina C La Tabla 6 muestra la lista de picos para la forma cristalina C. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 6 2 ? Valor d Intensidad Reí. I 7.8 11 ..4 46 3 9.1 9. 7 1188 76 9.5 9. 3 939 60 10.4 8. 5 52 3 11.1 8. 0 55 4 12.2 7. 3 97 6 13.5 6. 6 86 6 14.3 6. 2 292 19 14.8 6. 0 156 10 15.3 5. 8 118 8 16.1 5. 5 143 9 16.8 5. 3 772 49 17.5 5. 1 238 15 18.2 4. 9 1572 100 18.6 4. 8 508 32 19.0 4. 7 518 33 19.3 4.6 731 47 19.5 4.5 387 25 20.7 4.3 259 17 21.7 4.1 240 15 22.2 4.0 605 39 22.5 3.9 210 13 23.6 3.8 256 16 24.2 3.7 254 16 24.9 3.6 328 21 25.4 3.5 586 37 25.8 3.5 329 21 26.2 3.4 198 13 26.5 3.4 186 12 27.5 3.2 634 40 28.1 3.2 222 14 28.7 3.1 206 13 29.4 3.0 158 10 30.3 3.0 322 21 32.3 2.8 151 10 33.6 2.7 209 13 34.5 2.6 143 9 Forma cristalina D La Tabla 7 muestra la lista de picos para la forma cristalina D. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 7 2 T Valor d Intensidad Reí. I Á Cps o. o 8.4 10.5 1238 88 8.8 10.1 1207 86 11.2 7.9 67 5 12.1 7.3 122 9 13.7 6.5 76 5 15.0 5.9 760 54 15.2 5.8 760 54 16.1 5.5 114 8 17.0 5.2 699 50 17.6 5.0 1408 100 18.1 4.9 297 21 18.9 4.7 690 49 19.4 4.6 157 11 19.8 4.5 239 17 20.9 4.3 281 20 21.2 4.2 399 28 21.6 4.1 286 20 22.4 4.0 1009 72 22.8 3.9 317 23 23.2 3.8 711 51 24.9 3 .6 280 20 25.2 3 .5 162 12 25.7 3 .5 336 24 26.0 3 .4 564 40 26.6 3. .4 237 17 27.5 3, .2 188 13 28.0 3. .2 177 13 28.5 3. .1 176 13 29.5 3. .0 346 25 30.3 3. ,0 331 24 30.7 2. 9 359 26 31.3 2. 9 201 14 31.9 2. 8 171 12 32.2 2. 8 154 11 32.8 2. 7 148 11 33.6 2. 7 129 9 34.0 2. 6 178 13 34.9 2. 6 266 19 Forma cristalina E La Tabla 8 muestra la lista de picos para la forma cristalina E. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos• La intensidad máxima es de 100.

Tabla 8 2 ? Valor d Intensidad Reí. I Á Cps o 8.8 10.1 899 33 10.7 8 .3 249 9 11.3 7 .8 74 3 11.9 7 .5 794 29 12.2 7 .2 103 4 13.8 6 .4 174 6 15.2 5 .8 146 5 15.8 5 .6 245 9 16.3 5 .4 261 10 17.0 5 .2 796 29 17.7 5 .0 1594 59 18.2 4 .9 314 12 18.7 4 .7 2708 100 19.4 4 .6 209 8 19.7 4 .5 178 7 20.4 4 .4 298 11 21.1 4 .2 170 6 21.9 4 .1 230 9 22.6 3 .9 450 17 23.3 3 .8 410 15 23.9 3.7 304 11 24.1 3 .7 262 10 24.7 3 .6 186 7 25.0 3, .6 253 9 25.7 3, .5 415 15 26.1 3. .4 555 21 26.6 3. .4 330 12 26.9 3. .3 577 21 27.6 3. ,2 507 19 27.8 3. ,2 340 13 28.2 3. 2 295 11 28.7 3. 1 167 6 29.4 3. 0 309 11 30.3 3. 0 434 16 30.8 2. 9 291 11 31.2 2. 9 325 12 31.5 2. 8 146 5 33.0 2. 7 264 10 34.4 2. 6 168 6 Forma cristalina F La Tabla 9 muestra la lista de picos para la forma cristalina F. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 9 2 T Valor d Intensidad Reí. I Á Cps % 8.0 11.1 53 4 9.0 9.8 828 69 10.6 8.4 84 7 14.5 6.1 144 12 15.4 5.7 304 25 16.1 5.5 591 49 17.9 4.9 658 55 18.2 4.9 443 37 18.7 4.8 1068 89 19.4 4.6 544 46 20.1 4.4 1196 100 20.6 4.3 333 28 21.8 4.1 294 25 21.9 4.1 244 20 22.9 3.9 166 14 23.5 3.8 157 13 24.0 3.7 111 9 24.6 3.6 411 34 25.0 3.6 188 16 25.6 3.5 328 27 27.1 3.3 315 26 27.4 3.3 357 30 27.9 3.2 190 16 29.3 3.1 328 27 30.0 3.0 163 14 30.3 3.0 249 21 30.8 2.9 128 11 31.4 2.9 140 12 31.6 2.8 122 10 32.2 2.8 122 10 32.8 2.7 106 9 33.3 2.7 100 34.4 2.6 82 35.0 2.6 99 Forma cristalina G La Tabla 10 muestra la lista de picos para la forma cristalina G. La incertidumbre en los valores 2T en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 10 2 T Valor d Intensidad Reí 8.1 10.9 66 14 8.9 10.0 31 6 11.1 8.0 48 10 11.5 7.7 96 20 13.5 6.5 88 18 15.1 5.9 108 22 15.4 5.7 195 40 15.9 5.6 132 27 16.3 5.4 256 53 17.2 5.1 147 30 10 17.4 5.1 199 41 17.8 5.0 204 42 18.8 4.7 458 94 19.1 4.7 488 100 19.4 4.6 353 72 15 20.3 4.4 279 57 20.7 4.3 213 44 21.0 4.2 205 42 22.2 4.0 326 67 22.6 3.9 172 35 20 24.2 3.7 157 32 24.7 3.6 227 47 25.4 3.5 171 35 25.9 3.4 231 47 26.6 3.4 161 33 25 28.0 3.2 135 28 28 ,.3 3.2 157 32 28 , .8 3, .1 134 28 29. .1 3, .1 299 61 29. .4 3. .0 152 31 30. .2 3. .0 113 23 31. .6 2. .8 104 21 32. .3 2. .8 98 20 33. .0 2. .7 130 27 33. 5 2. ,7 93 19 33. 9 2. .6 101 21 34. 7 2. .6 06 22 Forma cristalina ? La Tabla 11 muestra la lista de picos para la forma cristalina H. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 11 Valor d Intensidad 7.4 12.0 145 10 8.5 10.4 52 3 9.0 9.9 76 5 9.8 9.1 50 3 10.8 8.2 154 10 11.4 7.7 687 45 12.2 7.2 74 5 12.8 6.9 104 7 13.1 6.8 130 9 14.8 6.0 102 7 15.7 5.6 153 10 16.2 5.5 147 10 16.6 5.3 134 9 17.1 5.2 340 22 18.0 4.9 352 23 18.3 4.8 569 38 19.2 4.6 1515 100 19.8 4.5 211 14 20.3 4.4 219 14 20.6 4.3 261 17 21.4 4.1 252 17 22.2 4.0 205 14 23.0 3.9 354 23 23.8 3.7 152 10 24.5 3.6 154 10 25.5 3.5 235 16 25.8 3.5 218 14 26.3 3.4 220 15 27.0 3.3 149 10 27.6 3.2 138 9 27.9 3. 2 335 22 28.3 3. 2 159 11 28.8 3. 1 161 11 29.4 3. 0 203 13 30.0 3. 0 159 11 31.0 2. 9 184 12 32.7 2. 7 141 9 33.3 2. 7 150 10 Forma cristalina I La Tabla 12 muestra la lista de picos para la forma cristalina I. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 12 2 T Valor d Intensidad Reí 9.5 9.3 48 3 10.1 8.7 73 4 10.9 8.1 1092 58 13.9 6.4 197 10 14.6 6.1 498 26 15.5 5.7 1188 63 16.5 5.4 436 23 17.1 5.2 1898 100 18.1 4.9 379 20 18.5 4.8 1207 64 18.8 4.7 744 39 19.4 4.6 229 12 19.9 4.5 273 14 20.2 4.4 268 14 21.1 4.2 503 27 10 21.9 4.1 501 26 22.3 4.0 349 18 22.8 3.9 267 14 23.0 3.9 240 13 23.6 3.8 735 39 15 24.0 3.7 391 21 25.2 3.5 227 12 25.9 3.4 486 26 26.6 3.4 229 12 27.6 3.2 144 8 20 28.0 3.2 474 25 28.8 3.1 442 23 29.1 3.1 154 8 30.0 3.0 223 12 30.6 2.9 443 23 25 31.9 2.8 408 22 33.1 2.7 192 10 34.2 2.6 150 8 34.8 2JL6 247 13 Forma cristalina L La Tabla 13 muestra la lista de picos para la forma cristalina L. La incertidumbre en los valores 2T es ± 0.2° en 2T; reí. I es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es de 100.

Tabla 13 2 T Valor d Intensidad Reí. I 8.6 10.3 319 27 9.1 9. 7 109 9 9.5 9. 3 64 6 10.3 8. 6 422 36 12.2 7. 3 66 6 14.0 6. 3 192 17 16.7 5. 3 428 37 17.2 5. 2 474 41 18.2 4. 9 548 47 18.8 4. 7 1165 100 20.7 4. 3 256 22 21.2 4. 2 316 27 22.3 4.0 154 13 23.0 3.9 187 16 24.5 3.6 140 12 26.0 3.4 286 25 27.4 3.3 334 29 28.9 3.1 269 23 30.2 3.0 235 20 Análisis-Espectroscopia FT Raman Los espectros FT Raman se registraron en un espectrómetro Bruker RFS100 Raman (Nd-YAG 100 m láser, excitación 1064 nm, detector Ge, 64 escaneos, 25-3500 cm"1, resolución 2 cm"1) .

Las Figuras 2a a 2j muestran los espectros Raman superpuestos de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L.

Las tablas de los picos Raman se generaron usando el software OPUS, versión 3.1, fabricación: 3, 0, 17 (20010216). La sensibilidad de la función de selección de picos se eligió de una manera que se encontraran la mayoría de los picos (típicamente entre 0.5% a 3%). Las características que se atribuyeron accidentalmente a picos y que obviamente eran interferencias, se eliminaron manualmente. Los picos se listan en una región espectral entre 3200 cm"1 y 150 cm-1. Para la clasificación de la intensidad, se usó la intensidad absoluta y el pico más intenso se escaló al 100%. La clasificación es como sigue: muy fuerte (vs) : I >80%; fuerte (s) : 80%> I >60%; media (m) : 60%> I > 40%; débil (w) : 40% > I >20%; y muy débil (vw) : 20%> I.

Forma cristalina A 3066 (w) ; 3057 (m) ; 2960 (w) ; 2947 (w) ; 2921 (w) ; 2871 (vw) ; 2851 (vw); 2793 (vw) ; 1628 (vw) ; 1583 (m) ; 1569 (vs) ; 1475 (w) ; 1453 (w) ; 1420 (vw) ; 1405 (vw); 1370 (vw) ; 1337 (vw) ; 1308 (m) ; 1289 (w) ; 1265 (vw) ; 1235 (vw) ; 1200 (vw) ; 1188 (vw) ; 1156 (vw) ; 1128 (vw) ; 1111 (vw) ; 1067 (vw) ; 1049 (vw) ; 1031 (w) ; 1002 (s); 981 (w) ; 943 (vw) ; 921 (ra) ; 911 (w) ; 872 (vw) ; 828 (w) ; 785 (vw) ; 714 (vw) ; 694 (vw) ; 679 (w) ; 636 (vw) ; 620 (vw) ; 609 (vw) ; 544 (vw) ; 519 (vw) ; 488 (w); 420 (vw) ; 365 (vw) ; 254 (w) ; 202 (w) ; 184 (w) ; 170 (w) ; 152 (w) .

Forma cristalina B 3072 (m) ; 3064 (m) ; 2984 (w) ; 2965 (w) ; 2950 (w) ; 2911 (w) ; 2879 (vw) ; 2846 (vw) ; 2794 (vw) ; 1630 (vw) ; 1581 (s) ; 1571 (vs); 1476 (m) ; 1460 (w) ; 1433 (w) ; 1374 (w) ; 1356 (vw); 1341 (vw) ; 1299 (m) ; 1268 (w) ; 1233 (vw) ; 1204 (w) ; 1191 (vw) ; 1174 (vw) ; 1163 (vw) ; 1141 (vw) ; 1119 (vw) ; 1110 (vw) ; 1074 (vw) ; 1053 (vw) ; 1039 (vw) ; 1028 (w) ; 1003 (s) ; 983 (vw) ; 947 (vw) ; 923 (m) ; 865 (vw) ; 825 (w) ; 785 ( w) ; 764 (vw) ; 716 (vw) ; 683 (w) ; 633 (vw) ; 621 (vw) ; 607 ( v ) ; 560 (vw) ; 545 (vw) ; 518 (vw) ; 492 (w) ; 437 (vw) ; 395 ( vw) ; 370 (w) ; 318 (vw) ; 301 (vw) ; 259 (w) ; 217 (w) ; 173 (m) ; 154 (m) .

Forma cristalina C 3070 (m) ; 2990 (w) ; 2977 (w) ; 2951 (m) ; 2932 (m) ; 2890 (w) ; 2856 (w) ; 2845 (w) ; 2794 (vw) ; 1630 (vw) ; 1587 (s) ; 1570 (vs) ; 1478 (m) ; 1462 (w) ; 1435 (w) ; 1373 (w) ; 1339 (vw) ; 1299 (m) ; 1265 (vw) ; 1231 (vw) ; 1203 (w) ; 1189 (vw) ; 1157 (vw¡ i ; 1119 (vw) ; 1111 ( w) ; 1077 (vw) ; (vw) ; 1028 (w) ; 1003 (s) ; 983 (vw) ; 948 (vw) ; 922 (m) ; (w) ; 885 (vw) ; 829 (w) ; 786 (vw) ; 712 (vw) ; 682 (w) ; (vw) ; 621 (vw) ; 608 (vw) ; 560 (vw) ; 542 (vw) ; 520 (vw) ; (w) ; 432 (vw) ; 394 (vw) ; 371 (vw) ; 253 (w) ; 210 (w) ; (m) ; 171 (m) ; 156 (m) Forma cristalina D 3067 (s) ; 2957 (s) : 2935 (m) ; 1570 (vs) ; 1479 (m) ; 1437 (m) ; 1377 (w) ; 1302 (m) ; 1264 (w) ; 1202 (w) ; 1158 (w) ; 1117 (w) ; 1028 (w) ; 100. l (s) ; 922 (s) ; 821 (w) ; 786 (w) ; 683 (m) ; 633 (w) ; 491 (m) ; 367 (m) ; 254 (m) ; 169 (s) .

Forma cristalina E 3070 (m) ; 3057 (w) ; 2994 (w) ; 2961 (m) ; 2943 (m) ; 2894 (w); 2860 (w) ; 2836 (w) ; 2791 (vw) ; 1629 (vw) ; 1585 (vs) ; 1570 (vs); 1476 (w) ; 1461 (m) ; 1434 (m) ; 1376 (vw) ; 1354 (vw) ; 1337 (vw) ; 1297 (s); 1262 (w) ; 1230 (vw) ; 1202 (w) ; 1192 (w) ; 1169 (w) ; 1135 (vw) ; 1117 (vw) ; 1075 (vw) ; 1049 (vw) / 1037 (w) ; 1027 (w) ; 1003 (s); 982 (w) ; 945 (vw) ; 923 (m) ; 913 (w) ; 870 (vw) ; 823 (w) ; 784 (vw); 760 (vw) ; 710 (vw) ; 680 (m) ; 632 (w) ; 621 (vw) ; 604 (vw) ; 557 (vw) ; 541 (vw) ; 518 (vw) ; 489 (w) ; 434 (vw) ; 423 (vw); 394 (vw) ; 370 (w) ; 315 (vw) ; 271 (vw) ; 257 (w) ; 188 (m) ; 174 (w) ; 159 (m) .

Forma cristalina F 3070 (s); 3058 (m) ; 2992 (w) ; 2977 (m) ; 2952 (s) ; 2932 (m) ; 2889 (m) ; 2860 (w) ; 2843 (w) ; 2795 (vw) ; 2748 ( vw) ; 2566 (vw) ; 1630 (vw) ; 1581 (vs); 1570 (vs) ; 1498 ( vw) ; 1477 (m) ; 1463 (m) ; 1453 (w) ; 1438 (w) ; 1373 (w) ; 1353 (vw) ; 1338 (vw) ; 1299 (s); 1263 (vw) ; 1229 (vw) ; 1202 (w) ; 1189 (w) ; 1172 (vw) ; 1159 (w) ; 1146 (vw) ; 1119 (vw) ; 1110 (w) ; 1076 (vw) ; 1056 (w) ; 1050 (w) ; 1036 (w) ; 1027 (w) ; 1002 (s); 982 (w) ; 970 (vw) ; 946 (vw) ; 921 (s) ; 912 (w) ; 894 (vw) ; 870 (vw) ; 848 (vw) ; 828 (w) ; 786 ( w) ; 762 ( vw) ; 712 (vw) ; 682 (m) ; 632 (w) ; 620 (w) ; 607 (vw) ; 602 ( vw) ; 560 (vw) ; 542 (vw) ; 519 (vw) ; 491 (w) ; 471 (vw) ; 424 ( vw) ; 394 (vw) ; 370 (w) ; 291 (vw) ; 253 (w) ; 212 (w) ; 183 (m) ; 171 (s) ; 157 (m) .

Forma cristalina G 3156 (vw) ; 3069 (m) ; 3058 (w) ; 2999 (w) ; 2960 (w) ; 2945 (w) ; 2917 (vs) ; 2862 (vw) ; 2841 (vw) ; 2815 (vw) ; 2777 (vw) ; 1629 (vw) ; 1597 (w) ; 1569 (vs) ; 1475 (w) 1437 (w) ; 1418 (w) ; 1373 (vw) ; 1338 (vw) ; 1309 (w) ; 1292 (w) ; 1260 (vw) ; 1234 (vw) ; 1201 (vw) ; 1190 (vw) ; 1171 ( w) ; 1161 ( w) ; 1136 (vw) ; 1122 (vw) ; 1108 (vw) ; 1073 (vw) ; 1047 (w) ; 1038 (vw) ; 1029 (w) ; 1002 (m) ; 982 (vw) ; 948 (vw) ; 921 (m) ; 868 (vw) ; 830 (vw) ; 786 (vw) ; 769 (vw) ; 706 (w) ; 675 (s) ; 638 (vw) ; 621 (vw) ; 608 (vw) ; 546 (vw) ; 522 (vw) ; 491 (vw) ; 438 (vw) ; 424 (vw) ; 387 (vw) ; 365 (vw) ; 334 (vw) ; 306 (w) ; 254 (w) ; 202 (w) ; 180 (w) ; 169 (m) .

Forma cristalina H 3069 (w) ; 2989 (m) ; 2945 (w) ; 2921 (w) ; 2788 ( vw) ; 1629 (w) ; 1568 (vs) ; 1464 (m) ; 1375 (m) ; 1305 (s) ; 1263 (w) ; 1219 (w) ; 1199 (w) ; 1117 (w) ; 1073 (w) ; 1048 (w) ; 1030 (m) ; 1002 (s) ; 982 (w) ; 918 (s) ; 889 (w) ; 828 (m) ; 787 (w) ; 734 (w) ; 713 (w) ; 685 (m) ; 620 (w) ; 599 (m) ; 557 (w) ; 517 (w) ; 490 (m) ; 391 (m) ; 369 (m) ; 258 (s) ; 203 (s) , ' 171 ( s) .

Forma cristalina I 3085 (vw) ; 3066 (m) ; 3051 i (vw) ; 3011 (vw) ; 2998 (vw) ; 2984 (w) ; : 2964 (w) ; 2953 (vw) ; 2925 (m) ; 2911 (w) ; 2875 (vw) ; 2845 (vw) ; 2820 (vw) ; 2787 (vw) ; 2775 (vw) ; 2699 ( vw) ; 1630 (vw) ; 1596 (w) ; 1589 (w) ; 1572 (vs) ; 1474 (w) ; 1459 (w) ; 1434 (w) ; 1417 (vw) ; 1404 (vw) ; 1375 (vw) ; 1354 ( vw) ; 1339 (vw) ; 1305 (m) ; 1291 (vw); 1265 (vw) ; 1232 (vw) ; 1199 (vw) ; 1188 (vw) ; 1159 (vw) ; 1141 (vw) ; 1123 (vw) ; 1113 ( w) ; 1091 (vw) ; 1066 (vw) ; 1047 (vw) ; 1031 (w) ; 1001 (m) ; 983 (vw) ; 948 (vw); 924 (m) ; 912 (vw) ; 895 (vw) ; 825 (vw) ; 810 (vw) ; 784 (vw) ; 767 (vw) ; 715 (vw ) ; 697 ( vw) ; 680 (w) ; 636 (vw) ; 621 (vw) ; 605 (vw) ; 558 (vw) ; 544 (vw) ; 519 (vw) ; 489 (vw) ; 466 (vw) ; 438 (vw) ; 421 (vw) ; 392 (vw) ; 367 (vw) ; 315 (vw) ; 280 (vw) ; 256 (w) ; 202 (vw) ; 172 ( w) ; 155 (w) Forma cristalina L 3069 ( s) ; 3042 (w) ; 2987 (m) ; 2922 (m) ; 2897 (w) ; 2859 (w) ; 2843 (w) ; 2828 (vw) ; 2787 (vw) ; 2364 (vw) ; 1631 (w) ; 1590 (vs) ; 1577 (vs) ; 1475 (m) ; 1438 (w) ; 1418 (vw) ; 1376 (w) ; 1353 (vw) ; 1338 (vw) ; 1307 (m) ; 1293 (w) ; 1267 (vw) ; 1235 (vw) ; 1201 (w) ; 1186 (vw) ; 1157 (vw) ; 1129 (vw); 1077 (vw) ; 1049 (vw) ; 1029 (w) ; 1001 (s) ; 985 (w) ; 950 (vw) ; 924 (m) ; 913 (w) ; 872 (vw) ; 828 (w) ; 784 (vw); 763 (vw) ; 714 (vw) ; 693 (w) ; 679 (m) ; 637 (vw ) ; 620 (w) ; 610 (vw) ; 544 (vw) ; 522 (vw) ; 488 (w) ; 423 (vw) ; 390 (vw) ; 362 (vw) ; 249 (w); 199 (w) ; 172 (m) ; 150 (w) .

Análisis - DSC Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) : referencia del dispositivo Perkin Elmer DSC 7 o Perkin Elmer Pyris 1. Salvo que se especifique de otro modo, las muestras se pesaron en un crisol de oro sellado. La medición se realizó en un flujo de nitrógeno en un intervalo de temperatura de -50°C hasta 350°C con una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Las temperaturas especificadas en relación a los análisis DSC, salvo que se especifique de otro modo, son las temperaturas de los máximos picos.

En las siguientes tablas, "??" significa "calentamiento específico", y "pico" significa que se observó un evento térmico a la temperatura con la temperatura pico dada.

Tabla 14 Forma Cristalina A pico, 305°C, ?? = 137 J/g Forma cristalina B pico, 113°C, ?? = 49 J/g pico, 189°C, ?? = 102 J/g pico, 208°C, ?? = -13 J/g Forma cristalina C evento, 115°C, 51 m pico, 135°C, ?? = 80 J/g Forma cristalina D pico, 112°C, ?? = 27 pico, 123°C, ?? = 46 pico, 214°C, ?? = 23 Análisis - TG-FTIR Los experimentos analíticos de termogravimetría acoplados con los espectros infrarrojos de transformación de Fourier (TG-FTIR) se registraron con un aparato de Termo-Microondas Netzsch TG 209 y un espectrómetro Bruker FT-IR Vector 22 (crisol de aluminio (abierto o con microabertura) , atmósfera de nitrógeno, velocidad de calentamiento 10°C/min, 25 hasta 350°C) .

El análisis TG-FTIR mostró que la forma cristalina A no contiene algún solvente incluido y es por lo tanto una forma de ansolvato.

Los análisis TG-FTTR realizados con muestras de la forma cristalina B revelaron que estas muestras contenían 8-9% de agua, que coincide con un dihidrato.

Los análisis TG-FTIR realizados con muestras de la forma cristalina C revelaron que estas muestras contenían 6-22% de EtOH. Se obtuvieron cualesquiera de los diferentes tiempos de secado después de que la filtración causó la variación en el contenido de EtOH o solvatos diferentes pero isomórficos (contenido de EtOH: ~ 6%-hemisolvato, ~ 12%-monosolvato ) .

Los análisis TG-FTIR realizados con muestras de la forma cristalina D revelaron que estas muestras contenían 12-13% de 2PrOH que coinciden con un monosolvato.

El análisis TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina E reveló que esta muestra contenía 7.2% de MeOH que coincide con un hemisolvato.

El análisis TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina F reveló que esta muestra contenía 13% de 1 PrOH que coincide con un hemisolvato.

El análisis TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina G reveló que esta muestra contenía 40% de DMSO. Este contenido de DMSO es muy alto, lo que probablemente indica solvente incluido y adsorbido.

El análisis TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina H reveló que esta muestra contenía 2.8% de agua, que coincide con el hemihidrato.

El análisis TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina I reveló que esta muestra contenía 0.5% de agua. Esta podría ser una segunda forma de ansolvato.

Análisis - DVS Cada una de las formas cristalinas A, B, C y D se caracterizó mediante sorción dinámica de vapor (DVS) usando un analizador de sorción dinámica de vapor de agua de múltiples muestras Projekt Messtechnik SPS ll-100n. Para el análisis DVS, cada muestra se dejó equilibrar al 50% de h.r. (humedad relativa) antes de empezar un programa de humedad predefinido durante el cual se determina el cambio en el peso de la muestra. Todas las mediciones se realizaron de acuerdo al siguiente programa: 2 h a 50% de h.r.; 50% h.r. ? 0% de h.r. (10%/h); 5 h a 0% de h.r.; 0 ? 95% de h.r. (5%/h); 3 h a 95% de h.r.; 95 ? 50% (10%/h), y 2 h a 50% de h.r.

Aunque se midió la higroscopicidad de una manera ligeramente diferente, se clasificó de acuerdo a la Farmacopea Europea de la siguiente manera: muy higroscópica (vh) : incremento de la masa = 15%; higroscópica (h) : el incremento de la masa es menor al 15% e igual o mayor del 2%; ligeramente higroscópica (sh): el incremento de la masa es menor al 2% e igual o mayor al 0.2%; no higroscópica (nh) : el incremento de la masa es menor al 0.2%; delicuescente (d) : se absorbe suficiente agua para formar un líquido.

Forma cristalina A DVS con dos ciclos se realizó en una muestra de la forma cristalina A. El primer ciclo no fue simétrico, la muestra todavía contenía agua cuando el ciclo de DVS regresó al 50% de h.r. (humedad relativa en % ) . El segundo ciclo fue reversible. Inferior al 40% de h.r. la masa relativa regresó a -100% (contenido de agua = 0%) . La histéresis entre 40% y 70% de h.r. indica una zona metaestable. El segundo ciclo indicó las siguientes transformaciones: hemihidrato ? ansolvato (< 38% h.r.) ? hemihidrato (> 70% h.r.). La muestra se clasificó como higroscópica (?p? = 3-4% a 85% h.r.; ?p?: cambio en la masa).

Forma cristalina B DVS con dos ciclos se realizó en una muestra de la forma cristalina B. La DVS mostró dos ciclos reversibles con cambios de masa de 8-9% a 20% h.r. y 80% h. r; es decir indicando las siguientes transformaciones: dihidrato ? forma desolvatada (< 20% h.r./-8% cambio de masa) ? dihidrato (> 80% h.r.; +8% cambio de masa). La muestra se clasificó como ligeramente higroscópica (Am = 0.5% a 85% h.r.) .

Forma cristalina C DVS con dos ciclos se realizó en una muestra de la forma cristalina C. El primer ciclo no fue simétrico e indicó una transformación del solvato de EtOH (la forma cristalina C) en el hemihidrato. El segundo ciclo fue reversible e indicó las siguientes transformaciones: hemihidrato ? ansolvato (< 20% h.r.) ? hemihidrato (> 65% h.r.). La muestra se clasificó como higroscópica (Am = 2% a 85% h.r.).

Forma cristalina D Se encontró que el ciclo de DVS de una muestra de la forma cristalina D no es reversible y a 80-85% h.r. se observó un cambio de masa de 3-4%. La muestra se clasificó como higroscópica (??? = 3-4% a 85% h.r.) . La captación de agua -probablemente combinada con el intercambio de 2PrOH/H20 empieza a aproximadamente 65% h.r.

Análisis - "forma cristalina K" (mezcla de la forma cristalina B y L) 60 mg de la "forma cristalina K" (muestra 1-16; mezcla de modificaciones B y L) se almacenó durante dos semanas a RT sobre Mg(NC>3)2 saturado (55% h.r.) durante dos semanas. De acuerdo a FT Raman, se obtuvo una mezcla de la forma cristalina B y "la forma cristalina K" . 60 mg de la "forma cristalina K" (muestra 1-16; mezcla de modificaciones B y L) se almacenó durante dos semanas a RT sobre NH4CI saturado (79% h.r.) durante dos semanas. De acuerdo a FT Raman, se obtuvo una mezcla de la forma cristalina B y "la forma cristalina K" . 60 mg de la "forma cristalina K" (muestra 1-16; mezcla de modificaciones B y L) se almacenó durante dos semanas a RT sobre K2S04 saturado (97% h.r.) durante dos semanas. De acuerdo a FT Raman, se obtuvo la forma cristalina B.

Una comparación de los tres espectros FT Raman reveló que la "forma cristalina K" se convierte en la forma cristalina B con el incremento de la h.r.

Los análisis TG-FTIR de las tres muestras revelaron solamente pequeños cambios en el contenido de agua (7.8% a 55% de h.r. a 9.0% a 97% de h.r.).

Análisis - higroscopicidad de la forma cristalina A La higroscopicidad de la forma cristalina A se estudió adicionalmente mediante el almacenamiento de muestras de la forma cristalina a diferentes valores de humedad relativa antes de analizarlas mediante TG-FTIR. 7-1) 54 mg de la forma cristalina A se almacenó durante dos semanas a RT sobre Mg(N03)2 saturado (55% h.r.) durante dos semanas. 7-2) 52 mg de la forma cristalina A se almacenó durante dos semanas a RT sobre NH4C1 saturado (79% h.r.) durante dos semanas. 7-3) 51 mg de la forma cristalina A se almacenó durante dos semanas a RT sobre K2SO4 saturado (97% h.r.) durante dos semanas .

El TG-FTIR confirmó que el contenido de agua de las muestras a 55% (0.7%) y 79% de h.r. (1.1%) coincide con el resultado de DVS. A 97% de h.r. se observó un mayor contenido de agua (16.5%), probablemente causado por la condensación de agua en la superficie del polvo. El análisis FT Raman reveló que el contenido de agua no cambió la forma del cristal o que la conversión no es detectable por Raman.

Análisis -difracción de cristal simple Se realizaron mediciones usando radiación ???a (? = 0.71073 Á) y un goniómetro Bruker D8 equipado con un detector APEX-CCD.

Los datos de los cristales de las formas cristalinas A, C, D, G e I se resumen en las siguientes tablas 15-39.

Forma cristalina A Tabla 15: Datos de los cristales y refinamiento de la estructura para la forma cristalina A.

Tabla 16: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir (x 10 )) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir ( ?2 x 10A3)) para la forma cristalina A. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado .

Tabla 17A: Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] para la forma cristalina A.

Tabla 17B: (Tabla 17A continuación) Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] para la forma cristalina A.

Tabla 18: Coordenadas del hidrógeno (x 104) (es decir (x 10 ?4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 103) (es decir ( 2 x 10?3)) para la forma cristalina A.

Tabla 19: Parámetros de desplazamiento anisotrópico ( x 10 ) (es decir ( 2 x 10?3) ) para la forma cristalina A. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2 ???2 [??2 3*?2 Ull +... + 2 h k a* b* U12] .

Forma cristalina C Tabla 20: Datos de los cristales y refinamiento de la estructura para la forma cristalina C.

Tabla 21: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir (x 10 )) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir (?2 x 10?3) ) para la forma cristalina C. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado .

Tabla 22A: Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] para la forma cristalina C.

Tabla 22B: (Tabla 22A continuación) Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] para la forma cristalina C.

Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes : Tabla 23: Coordenadas del hidrógeno (x 104) (es decir (x 10 4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 103) (es decir (?2 x 10 3)) para la forma cristalina C.

Tabla 24: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (2x 103) (es decir (?2 x 10A3)) para la forma cristalina C. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2 piA2 [hA2 a*A2 Ull +... + 2 h k a* b* U12] .

Forma cristalina D Tabla 25: Datos de los cristales y refinamiento de la estructura para la forma cristalina D.

Tabla 26: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir (x 10 4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir (?2 x 10?3) ) para la forma cristalina D. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado . 27A: Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] la forma cristalina D.

Tabla 27B: (Tabla 27A continuación) Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] para la forma cristalina D.

Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes : Tabla 28: Coordenadas del hidrógeno (x 104) (es decir ( 10?4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 103 (es decir (?2 x 10?3)) para la forma cristalina D.

Tabla 29: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (2x 103) (es decir (?2 x 10A3)) para la forma cristalina D. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2 piA2 [hA2 a*A2 Ull +... + 2 h k a* b* U12] .

Forma cristalina G Tabla 30: Datos de los cristales y refinamiento de la estructura para la forma cristalina G.

Tabla 31: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir (x 10' y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente 103) (es decir (?2 x 10?3)) para la forma cristalina U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor ortogonalizado .

Tabla 32A: Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] para la forma cristalina G.

Tabla 32B: (Tabla 32A continuación) Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] para la forma cristalina G.

Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes : Tabla 33: Coordenadas del hidrógeno (x 104) (es decir ( 10?4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 10 (es decir (?2 x 10?3)) para la forma cristalina G.

Tabla 34: Parámetros de desplazamiento anisotropico (2x 103) (es decir (?2 x 10?3)) para la forma cristalina G. El exponente del factor de desplazamiento anisotropico toma la forma: -2 piA2 [??2 a*A2 Ull +... + 2 h k a* b* U12].

Forma cristalina I Tabla 35: Datos de los cristales y refinamiento de la estructura para la forma cristalina I.

Tabla 36: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir (x 10?4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir (?2 x 10?3)) para la forma cristalina I. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado . para la forma cristalina I.

Tabla 37B: (Tabla 37A continuación) Longitudes de enlaces [Á] y ángulos [grados] para la forma cristalina I.

Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes : Tabla 38: Coordenadas del hidrógeno (x 104) (es decir ( 10?4) ) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 10 (es decir ( 2 x 10 3) ) para la forma cristalina I.

Tabla 39: Parámetros de desplazamiento anisotropico (2x 103) (es decir (A2 x 10?3) ) para la forma cristalina I. El exponente del factor de desplazamiento anisotropico toma la forma: -2 ???2 [??2 a*A2 Ull +... + 2 h k a * b * U12].

Claims (52)

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina de (Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1,1' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina .

2. La forma cristalina según la reivindicación 1, caracterizada además porque tiene un pico de difracción de rayos X (radiación CuKx) a 18.9 + 0.5 (2T) .

3. La foorma cristalina según la reivindicación 1 ó 2 , caracterizada además porue tiene un pico Raman a 921 ± 5 cm"1, a 1002 ± 5 cm"1 y a 1572 ± 5 cnf1.

4. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque es un ansolvato o un solvato.

5. La forma cristalina según la reivindicación 4, caracterizada además porque es un solvato de alcohol.

6. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque tiene A: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CUKOÍ) seleccionados entre el grupo que consiste de 17.6 ± 0.2 (2T), 18.3 ± 0.2 (2T), 18.6 ± 0.2 (2T) , 25.8 ± 0.2 (2T) y 26.3 ± 0.2 (2T) ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 921 ± 2 cm"1, 1002 ± 2 cm"1, 1308 ± 2 cm"1, 1569 ± 2 cm"1, 1583 ± 2 cm-1, 3057 ± 2 cm"1; o B: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuKa) seleccionados entre el grupo que consiste de 8.9 ± 0.2 (2T) , 9.8 ± 0.2 (2T) , 15.7 ± 0.2 (2T) , 16.7 ± 0.2 (2T), 17.8 ± 0.2 (2?) , 18.4 ± 0.2 (20), 19.2 ± 0.2 (2T), 19.7 ± 0.2 (20), 20.4 ± 0.2 (20), 21.8 ± 0.2 (20), 24.1 ± 0.2 (20), 25.1 ± 0.2 (20), 26.0 ± 0.2 (20), y 31.1 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 154 ± 2 cm"1, 173 ± 2 cm"1, 923 ± 2 cnf1, 1003 ± 2 cm"1, 1299 ± 2 cm"1, 1476 ± 2 cm"1, 1571 ± 2 cm"1, 1581 ± 2 cm"1, 3064 ± 2 cm"1, 3072 ± 2 cm"1; o C: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuKa) seleccionados entre el grupo que consiste de 9.1 + 0.2 (20), 9.5 ± 0.2 (20), 16.8 ± 0.2 (20), 18.2 ± 0.2 (20), 18.6 ± 0.2 (2T), 19.0 ± 0.2 (20), 19.3 ± 0.2 (2T) , 19.5 + 0.2 (20), 22.2 ± 0.2 (2T), 25.4 ± 0.2 (20), y 27.5 ± 0.2 (20) ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 156 ± 2 cm"1, 171 ± 2 cm"1, 183 ± 2 cm"1, 922 ± 2 cm"1, 1003 ± 2 cm"1, 1299 ± 2 cm"1, 1478 ± 2 cm"1, 1570 ± 2 cm"1, 1587 ± 2 cm"1, 2932 ± 2 cm"1, 2951 ± 2 cm"1, 3070 ± 2 cm"1; o D: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuKa) seleccionados entre el grupo que consiste de 8.4 ± 0.2 (2T) , 8.8 ± 0.2 (20), 15.0 ± 0.2 (20). 15.2 ± 0.2 (20), 17.0 ± 0.2 (20). 17.6 ± 0.2 (20), 18.9 ± 0.2 (20), 21.2 ± 0.2 (20), 22.4 ± 0.2 (20), 23.2 ± 0.2 (20), 26.0 ± 0.2 (20), 29.5 ± 0.2 (20), y 30.7 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 169 ± 2 cm"1, 254 ± 2 cm"1, 367 ± 2 cm"1, 491 ± 2 cm"1, 683 ± 2 cm"1, 922 ± 2 cm"1, 1002 ± 2 cm"1, 1302 ± 2 cm"1, 1437 ± 2 cm"1, 1479 ± 2 cm"1, 1570 ± 2 cm"1, 2935 ± 2 cm"1, 2957 ± 2 cm"1, 3067 ± 2 cm"1; o E: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuKoc) seleccionados entre el grupo que consiste de 8.8 ± 0.2 (2T) , 11.9 ± 0.2 (2T) , 17.0 ± 0.2 (2T), 17.7 + 0.2 (2T), y 18.7 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 159 ± 2 cm"1, 188 ± 2 cm"1, 680 ± 2 cm"1, 923 + 2 cm"1, 1003 + 2 cm"1, 1297 ± 2 cm"1, 1434 ± 2 cm"1, 1461 ± 2 cm"1, 1570 ± 2 cm"1, 1585 ± 2 cm"1, 2943 + 2 cm"1, 2961 + 2 cm"1 \ 3070 + 2 cm"1; o F: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuK ) seleccionados entre el grupo que consiste de 9.0 ± 0.2 (2T), 15.4 ± 0.2 (2T) , 16.1 ± 0.2 (2T) , 17.9 ± 0.2 (20), 18.2 ± 0.2 (2T), 18.7 ± 0.2 (2T) , 19.4 ± 0.2 (2T) , 20.1 ± 0.2 (2T), 20.6 ± 0.2 (2T) , 21.8 ± 0.2 (2T) , 24.6 ± 0.2 (2T), 25.6 ± 0.2 (2T), 27.1 ± 0.2 (2T) , 27.4 ± 0.2 (2T) , y 29.3 ± 0.2 (2T); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 157 ± 2 cm"1, 171 ± 2 cm"1, 183 + 2 cm"1, 682 + 2 cm"1, 921 + 2 cm"1, 1002 ± 2 cm" 1, 1299 ± 2 cm"1, 1463 ± 2 cm"1, 1477 ± 2 cm"1, 1570 ± 2 cm"1, 1581 ± 2 cm"1, 2889 ± 2 cm"1, 2932 ± 2 cm"1, 2952 ± 2 cm"1, 2977 ± 2 cm"1, 3058 ± 2 cm"1, 3070 ± 2 cm"1; o G: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuKa) seleccionados entre el grupo que consiste de 15.4 + 0.2 (2T), 15.9 ± 0.2 (2T) , 16.3 ± 0.2 (26), 17.2 ± 0.2 (2T) , 17.4 ± 0.2 (2T), 17.8 ± 0.2 (2T), 18.8 ± 0.2 (2T), 19.1 ± 0.2 (2T), 19.4 ± 0.2 (2T) , 20.3 ± 0.2 (2T) , 20.7 ± 0.2 (2T), 21.0 ± 0.2 (2T), 22.2 ± 0.2 (2T) , 22.6 ± 0.2 (2T) , 24.2 ± 0.2 (2T), 24.7 ± 0.2 (2T), 25.4 + 0.2 (2T) , 25.9 ± 0.2 (2T), 26.6 ± 0.2 (2T) , 28.0 + 0.2 (2T) , 28.3 ± 0.2 (2T) , 28.8 ± 0.2 (2T) , 29.1 ± 0.2 (2T) , 29.4 ± 0.2 (2T) , y 33.0 ± 0.2 (2T) ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 169 ± 2 cnf1, 675 ± 2 cm"1, 921 ± 2 cm"1, 1002 ± 2 cm"1, 1569 ± 2 cm"1, 2917 ± 2 cm"1, 3069 ± 2 cm"1; o H: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuKa) seleccionados entre el grupo que consiste de 11.4 ± 0.2 (2T) , 18.3 ± 0.2 (2T) , y 19.2 ± 0.2 (2T) ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 171 ± 2 cm"1, 203 ± 2 cm"1, 258 + 2 cm"1, 369 ± 2 cm"1, 391 ± 2 cm"1, 490 ± 2 cm"1, 599 ± 2 cm"1, 685 ± 2 cm"1, 828 ± 2 cm"1, 918 ± 2 cm"1, 1002 ± 2 cm"1, 1030 ± 2 cm"1, 1305 ± 2 cm" 1, 1375 ± 2 cirf1, 1464 ± 2 cm"1, 1568 ± 2 cm"1, 2989 ± 2 cm"1; o I: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuKa) seleccionados entre el grupo que consiste de 10.9 ± 0.2 (2T), 14.6 ± 0.2 (2T) , 15.5 ± 0.2 (2T) , 17.1 ± 0.2 (2T), 18.5 ± 0.2 (2T), 18.8 ± 0.2 (2T) , 21.1 ± 0.2 (2T), 21.9 ± 0.2 (2T), 23.6 + 0.2 (2T) , 25.9 ± 0.2 (2T) , y 28.0 ± 0.2 (2T) ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 924 ± 2 cm"1, 1001 + 2 cm"1, 1305 + 2 cm"1, 1572 ± 2 cm"1, 2925 ± 2 cm"1, 3066 ± 2 cm"1; o L: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuKa) seleccionados entre el grupo que consiste de 8.6 + 0.2 (2T), 10.3 ± 0.2 (2T), 16.7 ± 0.2 (2T) , 17.2 ± 0.2 (2T) , 18.2 ± 0.2 (2T), 18.8 ± 0.2 (2T), 21.2 ± 0.2 (2T), 26.0 + 0.2 (2T), y 27.4 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 172 + 2 cnf1, 679 ± 2 cnf1, 924 ± 2 cnf1, 1001 ± 2 cnf1, 1307 ± 2 cnf1, 1475 ± 2 cm"1, 1577 ± 2 cnf1, 1590 ± 2 cnf1, 2922 ± 2 can"1, 2987 ± 2 cnf1, 3069 + 2 cm-1.

7. La forma cristalina A según la reivindicación 6, caracterizada además porque en el análisis DSC presenta un evento endotérmico con una temperatura inicial o una temperatura máxima en el intervalo de 298-308°C.

8. La forma cristalina B según la reivindicación 6, caracterizada además porque en el análisis DSC presenta un evento endotérmico con una temperatura inicial o una temperatura máxima en el intervalo de 108-118°C y/o un evento endotérmico con una temperatura inicial o una temperatura máxima en el intervalo de 184-194°C.

9. La forma cristalina de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3'H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [ 3 , , b] indol ] -4-amina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque tiene un patrón de difracción de rayos X por polvos que comprende picos característicos a aproximadamente 18.3 ± 0.2 grados 2T, aproximadamente 18.6 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 26.3 ± 0.2 grados 20.

10. La forma cristalina según la reivindicación 9, caracterizada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además un pico característico a aproximadamente 31.6 ± 0.2 grados 2T.

11. La forma cristalina según la reivindicación 9, caracterizada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además un pico característico a aproximadamente 11.7 ± 0.2 grados 2T.

12. La forma cristalina según la reivindicación 9, caracterizada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 11.7 + 0.2 grados 2T y aproximadamente 31.6 ± 0.2 grados 2T.

13. La forma cristalina según la reivindicación 9, caracte izada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además un pico característico a aproximadamente 7.8 ± 0.2 grados 2T.

14. La forma cristalina según la reivindicación 9, caracterizada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además un pico característico a aproximadamente 33.6 ± 0.2 grados 2T.

15. La forma cristalina según la reivindicación 9, caracterizada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 7.8 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 33.6 ± 0.2 grados 2T.

16. La forma cristalina según la reivindicación 9, caracterizada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a (i) uno o ambos de aproximadamente 11.7 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 31.6 + 0.2 grados 2T, y (ii) uno o ambos de 7.8 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 33.6 + 0.2 grados 2T.

17. La forma cristalina según la reivindicación 16, caracterizada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 7.8 ± 0.2 grados 2T y aproximadamente 31.6 ± 0.2 grados 2T.

18. La forma cristalina según la reivindicación 9, caracterizada además porque el patrón de difracción de rayos X por polvos comprende además picos característicos a aproximadamente 17.6 ± 0.2 grados 2T y/o aproximadamente 19.4 i 0.2 grados 2T.

19. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 9-18, caracterizada además porque la forma cristalina tiene un evento endotérmico con una temperatura máxima a aproximadamente 298-308 °C, según lo determinado por DSC.

20. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 9-18, caracterizada además porque la forma cristalina tiene un pico Raman a aproximadamente 1569+ 2 cnT1 y/o a aproximadamente 1002± 2 crrf1.

21. La forma cristalina de (Ir, r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan- 1, 1' -piran [3, 4 , b] indol] -4-amina según la reivindicación 1, caracterizada además porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos característicos a 17.6 ± 0.2 (2T), 18.3 ± 0.2 (2T) , 18.6 ± 0.2 (2T) , 26.3 ± 0.2 (2T), y opcionalmente 25.8 ± 0.2 (2T) .

22. La forma cristalina según la reivindicación 21, caracterizada además porque la forma cristalina tiene un evento endotérmico con una temperatura máxima a 298-308°C, según lo determinado por DSC.

23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos una forma cristalina como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

24. La composición farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada además porque comprende uno o más aditivos y/o adyuvantes y un ingrediente activo que comprende una forma cristalina como la que se reclama en la reivindicación 9.

25. La composición farmacéutica según la reivindicación 24, caracterizada además porque la composición farmacéutica consiste de uno o más aditivos y/o adyuvantes y el ingrediente activo.

26. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 24-25, caracterizada además porque la forma cristalina está presente en el ingrediente activo en forma sustancialmente pura.

27. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 24-25, caracterizada además porque el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 50% de la forma cristalina.

28. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 24-25, caracterizada además porque el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 70% de la forma cristalina.

29. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 24-25, caracterizada además porque el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 90% de la forma cristalina.

30. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 24-25, caracterizada además porque el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 95% de la forma cristalina.

31. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 24-25, caracterizada además porque el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 99% de la forma cristalina.

32. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 24 y 26-31, caracterizada además porque la composición farmacéutica comprende además una sal de (Ir, r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina con ácido sulfúrico .

33. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 25-31, caracterizada además porque el ingrediente activo comprende además una sal de (lr,4r)-6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina con ácido sulfúrico .

34. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, caracterizada además porque la composición farmacéutica comprende de 1 ppm a 500 ppm de la sal de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4 , b] indol ] -4-amina con ácido sulfúrico, con respecto a la cantidad total de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , , b] indol ] -4-amina .

35. La composición farmacéutica según la reivindicación 33, caracterizada además porque el ingrediente activo comprende de 1 ppm a 500 ppm de la sal de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , ] indol ] -4-amina con ácido sulfúrico, con respecto a la cantidad total de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina .

36. La composición farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizada además porque comprende una forma cristalina como la que se reclama en la reivindicación 21 ó 22.

37. La composición farmacéutica según la reivindicación 36, caracterizada además porque comprende entre 0.001% en peso y 20% en peso de la forma cristalina.

38. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 23, 36 ó 37, caracterizada además porque adicionalmente comprende una sal de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro-[ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina con ácido sulfúrico, preferentemente la sal de sulfato de hidrógeno.

39. La composición farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada además porque el contenido total de la sal de ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina con ácido sulfúrico está en el intervalo de 1 ppm a 500 ppm, con respecto a la cantidad total de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' - dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3 , 4 , b] indol ] -4-amina .

40. Un proceso para obtener una forma cristalina de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-diraetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque comprende los pasos de a-1) suspender ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -piran [3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente, y agitar la suspensión resultante; y b-1) separar el sólido; o a-2) disolver (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro- [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina en un solvente; y b-2) separar por evaporación el solvente de la solución; o b-2' ) precipitar ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3' H-espiro- [ciclohexan-1 , 1' -piran [3, 4 , b] indol ] -4-amina de la solución, preferentemente mediante la adición de un precipitante.

41. Un método para la separación de (lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -piran [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina de (ls, 4s) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1, 1' -piran [3, 4, b] indol] -4-amina, caracterizado porque comprende un proceso como el que se reclama en la reivindicación 40.

42. Una composición oral, caracterizada porque comprende un ingrediente activo que comprende una forma cristalina como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-22, y uno o más aditivos o adyuvantes, para usarse en el tratamiento del dolor en un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno de dolor.

43. La composición según la reivindicación 42, en donde el trastorno de dolor es dolor crónico.

44. La composición según la reivindicación 42, en donde el trastorno de dolor es un trastorno de dolor neuropático .

45. La composición según la reivindicación 42, en donde la composición farmacéutica comprende 40 ± 20 µg del ingrediente activo.

46. La composición según la reivindicación 42, en donde la composición farmacéutica comprende 400 ± 50 g del ingrediente activo.

47. La composición según la reivindicación 42, en donde la forma cristalina está presente en el ingrediente activo en forma sustancialmente pura.

48. La composición según la reivindicación 47, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 50% de la forma cristalina.

49. La composición según la reivindicación 47, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 70% de la forma cristalina.

50. La composición según la reivindicación 47, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 90% de la forma cristalina.

51. La composición según la reivindicación 47, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 95% de la forma cristalina.

52. La composición según la reivindicación 47, en donde el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente 99% de la forma cristalina.