CN103649094A

CN103649094A - 晶态的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺

Info

Publication number: CN103649094A
Application number: CN201280032432.XA
Authority: CN
Inventors: M.格鲁斯; S.克卢格; S.普吕斯
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Parker Therapeutics
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2014-03-19
Anticipated expiration: 2032-07-06
Also published as: CN106939005A; LT2729470T; JP2017081981A; TWI585092B; DK2729470T3; US20130012563A1; CN103649094B; WO2013007361A1; EP2729470A1; EA201400120A1; TW201311694A; JP2014518226A; MX2014000297A; RS56343B1; JP6276689B2; PL2729470T3; US20130231381A1; US8618156B2; CA2841032A1; CY1120525T1

Abstract

本发明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形，含这些改形的药物组合物和药物，这些改形的用途及它们的富集方法。

Description

晶态的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺

发明的领域

本发明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的各种晶形，含这些改型的药物组合物和药品，这些改型的应用及其富集方法。

发明的背景

药学活性药物可以以不同的固体形式存在。例如，药物可以以具有不同物理和化学性质的不同晶形存在。

不同的物理性质会使同一药物的不同晶形具有很不相同的加工和贮存性能。这些物理性质包括，例如，热力学稳定性、结晶形态[晶形、形状、结构、粒度大小、粒度分布、结晶度、颜色]、涟纹行为、流动性、密度、堆密度、粉末密度、表观密度、振实密度、可耗尽性（depletability）、可排空性（emptyability）、硬度、变形能力、可磨性、压缩性、压实性、脆性、弹性、热量性质[特别是熔点]、溶解度[特别是平衡溶解度、溶解度的pH依赖性]、溶解[特别是溶解速率、特性溶解速率]、复水性、吸湿性、粘着性、粘附性、带静电的倾向等。

此外，不同的化学性质会使同一药物的不同晶形具有很不同的工作性能。例如，具有低吸湿性的晶形（相对于其它晶形）会有优越的化学稳定性和更长的贮存寿命稳定性（参见R. Hilfiker，Polymorphism，2006 Wiley VCH，pp 235-242）。

对用于治疗癌症疼痛（以及其它的急性、内脏、神经及慢性疼痛病症）很有意义的一种具体药物是(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺。此药物用下面的式(I)化合物表示。

迄今已知的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的固体形式在每一方面都不令人满意，需要更优越的固体形式。

特别是，需要有固体形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，其性质与相应的固体形式或其它固体形式的非对映体（即，(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺）不同。这两种非对映体之一的、与这两种非对映体的另一非对映体的相应性质不同的任一种性质都可用于使两种非对映体彼此分离。(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的纯固体形式的分离从药学观点来看是很合乎要求的。

本发明的目的之一是提供比先有技术的晶形或变型优越的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形或改型。

此目标已被本发明实现。业已令人惊奇地发现，可以制备出具有根本不同的性质的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的不同晶形。本文描述了本发明的这些晶形。

图1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i和1l表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的PXRD谱图。

图2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i和2l表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的拉曼光谱。

发明详述

通式(I)化合物可以系统地分别称作“1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)”或“(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。

通式(I)化合物可以以游离碱形式存在。在本文中使用时，通式(I)化合物的游离碱形式的定义包括溶剂化物、共晶和晶态形式。就本说明书而言，“游离碱”优选意味着通式(I)化合物不是以盐的形式、尤其不是以酸加成盐的形式存在。通式(I)化合物的最具碱性的官能基团是其N,N-二甲基氨基部分，因此，根据本发明，该部分优选是既不质子化、也不季铵化。换言之，该N,N-二甲基氨基部分的氮原子的自由电子对以Lewis碱的形式存在。确定化学物质是以游离碱还是以盐的形式存在的方法是熟练的技术人员已知的，例如¹⁴N或¹⁵N固态NMR、x-射线衍射、IR、拉曼光谱、XPS。溶液中记录的¹H-NMR也可用来考察质子化的存在。

除非另外明确指出，所有的2Θ值均指用波长为1.54060Å的CuKα辐射测得的x-射线衍射图。术语2Θ值和度2Θ是同义词。

除非另外明确指出，所有的ppm值均指重量ppm，即，ppmw。

本发明的一个优选的方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的晶形。

在一些优选的实施方案中，本发明的晶形在约18.9±0.5(2Θ)处有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，本发明的晶形在约18.9±0.4(2Θ)处有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，本发明的晶形在约18.9±0.3(2Θ)处有X射线衍射峰。所有的2Θ值均指用波长为1.54060Å的CuKα辐射测得的X射线衍射图。

优选的是，所述的X射线衍射峰显示出相对强度为至少30%，更优选至少35%，还更优选至少40%，又更优选至少45%，最优选至少50%，特别是至少55%。

优选的是，本发明的晶形在约921±5 cm^-1、约1002±5 cm^-1和约1572±5 cm^-1有拉曼峰。

本发明的晶形可以是非溶剂化物或溶剂化物。

在一项优选的实施方案中，该晶形是非溶剂化物。

在另一优选的实施方案中，该晶形是溶剂化物。优选的是，该溶剂化物是选自水合物、低级醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇）的溶剂化物和二甲基亚砜（DMSO）的溶剂化物，或是溶剂混合物的溶剂化物。溶剂化物优选选自一溶剂化物、半溶剂化物、二溶剂化物、三溶剂化物，及它们的混合物。

在一项优选的实施方案中，该晶形是水合物，优选选自一水合物、半水合物、二水合物、三水合物，及它们的混合物。在一些优选的实施方案中，该晶形是二水合物。

在另一优选的实施方案中，晶形是醇化物，优选选自甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物（1-丙醇化物或2-丙醇化物），及它们的混合物，特别优选的是2-丙醇化物。

业已出乎意料地发现，本文披露的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的一些晶形，如实施例中所证实的，比其它形式具有令人惊奇的更高的稳定性。例如，晶形A具有比其它形式显著和令人惊奇的更高稳定性。

另外，业已令人惊奇地发现，在一些溶剂中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的醇化物的溶解度可以分别地与非对映体及其溶剂化物（即，(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺）的溶解度显著不同。因此，这种不同的溶解度可以用来将两种非对映体彼此分离。例如，当(1r,4r)-非对映体形成溶解度较低的醇化物，而(1s,4s)-非对映体完全不形成醇化物或形成溶解度高得多的醇化物时，(1r,4r)-非对映体可以非对映异构选择性地被沉淀和滤出，从而容易完成(1r,4r)-非对映体的大规模纯化。

本发明的另一方面涉及本发明的晶形的制备方法。

在优选的实施方案中，该方法包括以下步骤

(a-1)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在溶剂中。

本领域技术人员已知的常规溶剂可以在这类悬浮液中作为溶剂使用，例如水或有机溶剂，所述有机溶剂选自：醇类（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇）；酯类（例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯）；酮类（例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮）；醚类（例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环）；腈类（例如乙腈）；芳烃（例如甲苯）；饱和烃类（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）；氯化烃类（例如二氯甲烷和氯仿）；还有N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；及它们的混合物。

在一项优选的实施方案中，溶剂包含水。

在另一优选的实施方案中，溶剂包含选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的至少一种有机溶剂。

在又一优选的实施方案中，溶剂包含至少一种有机溶剂，选自：C4至C6醇类，例如正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；腈类，例如乙腈；芳烃类，例如甲苯；氯化烃类，例如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。在一项优选的实施方案中，溶剂既不含水，也不含选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的任何溶剂。

优选的是，在本发明方法中，步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选温度在不高于80℃，更优选不高于60℃，更加优选不高于40℃，特别是在15-35℃的温度范围内。

优选的是，在本发明方法中，将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天的时段。

优选的是，本发明方法还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)得到的固体分离，优选滤出。

本发明方法还优选包括以下步骤

(c-1)　将步骤(b-1)中得到的固体干燥。

优选的是，在本发明的方法中，步骤(c-1)在空气中进行。然而，也可以在真空下干燥，更优选在0-900毫巴的真空下干燥，甚至更优选在1-500毫巴的真空下干燥，特别是在10-200毫巴的真空下干燥。

在本发明的方法中，优选步骤(c-1)在0-60℃、优选10℃-50℃、更优选20-40℃的温度范围内进行。

在另一优选的实施方案中，本发明方法包括以下步骤

(a-2)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在溶剂中。

本领域技术人员已知的常规溶剂可以在此类悬浮液中作为溶剂使用，特别是有机溶剂，该溶剂选自：醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；腈类，例如乙腈；芳烃类，例如甲苯；氯化烃类，例如二氯甲烷和氯仿；还有N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；以及它们的混合物。

饱和烃（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）及水不太合适，化合物(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在这些物质中仅能较差地溶解。但是，这些物质和至少一种上面列出的溶剂的混合物，例如含有饱和烃和其它至少一种选自酮、醚和氯化烃的溶剂的混合物，也可以使用。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氢呋喃、正己烷/丁酮、正己烷/二氯甲烷、正己烷/丙酮和正己烷/四氢呋喃混合物也是优选的。

在本发明的方法中，步骤(a-2)优选在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选在不高于80℃的温度，更优选不高于60℃，还更优选不高于40℃，特别是在20-40℃的温度范围。

在一项优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤

(b-2)　蒸发掉步骤(a-2)中得到的溶液中的溶剂。

合适的蒸发溶剂的方法是本领域技术人员已知的。在本发明方法中，溶剂优选在空气、空气流或惰性气流中蒸发，特别是氩气或氮气流。但是，根据要得到的晶形，也可以在真空下蒸发溶剂，例如使用旋转蒸发器蒸发。

在本发明方法中，溶剂优选在室温下蒸发。但是，根据要得到的晶形，也可以在高温，例如在20℃-60℃的范围蒸发溶剂。

在另一优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤

(b-2')　从步骤(a-2)中得到的溶液中沉淀出(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。

合适的沉淀方法是本领域技术人员已知的。在本发明方法中，步骤(b-2')可通过减小步骤(a-2)中得到的溶液的体积和/或冷却该溶液来进行，优选冷却到至多15℃的温度，更优选至多10℃，甚至更优选至多4-8℃，和/或将该溶液冷却，优选到低于步骤(a-2)的温度至少10℃，更优选至少低30℃，甚至更优选至少低60℃。

在一项优选的实施方案中，步骤(b-2')优选通过向步骤(a-2)得到的溶液中加入(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在其中溶解差的介质（“抗溶剂”）来进行。所述的介质优选选自饱和烃（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）、醚（例如叔丁基甲基醚和二异丙基醚）、乙醇和水。

(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在其中溶解差的介质（沉淀剂或抗溶剂）的数量优选如此选择，即，刚加入它，溶解的组分就开始沉淀。溶解的组分的沉淀优选在该沉淀剂加入时立即开始，或是延迟2秒到120分钟。优选的是，溶解组分的沉淀在最多60分钟的时限内开始，更优选至多30分钟，还更优选至多10分钟，又更优选至多5分钟，最优选至多2分钟，特别是至多30秒。在一项特别优选的实施方案中，溶解组分在加入沉淀剂时立即开始沉淀。

另外，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺于其中溶解很差的介质（沉淀剂或抗溶剂）优选如此选择，即，在该抗溶剂完全加入后，溶解组分在最多90分钟时限内、更优选最多80分钟内、还更优选至多70分钟内、最优选至多60分钟内完全沉淀或至少高达初始量的90%沉淀。

在本发明方法中，在步骤(b-2)或分别地(b-2')之后，优选所有其它步骤均在40℃和0℃之间、优选在35℃和5℃之间、更优选在25℃和15℃之间的温度进行。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(c-2')　分离，优选滤出步骤(b-2')中得到的沉淀。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(d-2')　将步骤(c-2')中得到的固体干燥。

优选的是，在本发明方法中，步骤(d-2')在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。但是，依据要得到的晶形，也可以在高温（例如20-60℃）范围内蒸发溶剂。

下面，提到的任何“晶形”均指(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形。

本发明的另一方面涉及晶形A。

优选本发明的晶形A有选自以下位置的一个或多个X射线衍射峰：约17.6 ±0.2 (2Θ)、约18.3 ±0.2 (2Θ)、约18.6 ±0.2 (2Θ)、约25.8 ±0.2 (2Θ)和约26.3 ±0.2 (2Θ)。在一些优选的实施方案中，该晶形在约18.3 ±0.2 (2Θ)处含有一个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约18.3 ±0.2 (2Θ)和约18.6 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形A的特征是其X射线粉末衍射图在约18.3 ±0.2度2θ、约18.6 ±0.2度2θ和约26.3 ±0.2度2θ处含有特征峰。在一些实施方案中，该X射线粉末衍射图还在约11.7 ±0.2度2θ和约31.6 ±0.2度2θ处含有特征峰。在一些优选的实施方案中，晶形A的特征是其X射线粉末衍射图在约18.3 ±0.2度2θ、约18.6 ±0.2度2θ、约26.3 ±0.2度2θ和任选地在约17.6 ±0.2度2θ及/或约19.4 ±0.2度2θ处含有特征峰。

在一些优选的实施方案中，晶形A在约17.6 ±0.2 (2Θ)、约18.3 ±0.2 (2Θ)、约18.6 ±0.2 (2Θ)、约26.3 ±0.2 (2Θ)和任选地在约25.8 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形A另外还可以有至少一个X射线衍射峰，选自：约7.8 ±0.2 (2Θ)、约13.5 ±0.2 (2Θ)、约16.8 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约19.7 ±0.2 (2Θ)、约27.6 ±0.2 (2Θ)和约28.3 ±0.2 (2Θ)。

另外，本发明的晶形A还可具有以下特征：除了选自约17.6 ±0.2 (2Θ)、约18.3 ±0.2 (2Θ)、约18.6 ±0.2 (2Θ)、约25.8 ±0.2 (2Θ)和约26.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约7.8 ±0.2 (2Θ)、约13.5 ±0.2 (2Θ)、约16.8 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约19.7 ±0.2 (2Θ)、约27.6 ±0.2 (2Θ)和约28.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约12.2 ±0.2 (2Θ)、约20.6 ±0.2 (2Θ)、约22.3 ±0.2 (2Θ)、约22.6 ±0.2 (2Θ)、约23.5 ±0.2 (2Θ)、约23.9 ±0.2 (2Θ)、约25.0 ±0.2 (2Θ)、约29.1 ±0.2 (2Θ)和约30.0 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形A还可具有以下特征：除了选自约17.6 ±0.2 (2Θ)、约18.3 ±0.2 (2Θ)、约18.6 ±0.2 (2Θ)、约25.8 ±0.2 (2Θ)和约26.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约7.8 ±0.2 (2Θ)、约13.5 ±0.2 (2Θ)、约16.8 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约19.7 ±0.2 (2Θ)、约27.6 ±0.2 (2Θ)和约28.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，以及任选地选自约12.2 ±0.2 (2Θ)、约20.6 ±0.2 (2Θ)、约22.3 ±0.2 (2Θ)、约22.6 ±0.2 (2Θ)、约23.5 ±0.2 (2Θ)、约23.9 ±0.2 (2Θ)、约25.0 ±0.2 (2Θ)、约29.1 ±0.2 (2Θ)和约30.0 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另外还有至少一个选自约8.8 ±0.2 (2Θ)、约9.1 ±0.2 (2Θ)、约10.5 ±0.2 (2Θ)、约11.7 ±0.2 (2Θ)、约15.2 ±0.2 (2Θ)、约16.0 ±0.2 (2Θ)、约21.5 ±0.2 (2Θ)、约22.0 ±0.2 (2Θ)、约24.2 ±0.2 (2Θ)、约27.2 ±0.2 (2Θ)、约29.5 ±0.2 (2Θ)、约31.6 ±0.2 (2Θ)、约32.3 ±0.2 (2Θ)、约32.6 ±0.2 (2Θ)和约33.8 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

以上列出的所有2Θ值均指用波长为1.54060 Å的CuKα辐射测定的X射线衍射图。

在DSC分析中，本发明的晶形A优选显示一个峰温在约295-310℃的吸热过程（即，该晶形在约295-310℃熔化吸热），例如在约298-308℃，或者甚至在约300-306℃，或在约302-305℃。在一些优选的实施方案中，该晶形显示一个峰温为约303-304℃的吸热过程。

本发明的晶形A还可具有以下特征：在约1569±2 cm^-1处有至少一个拉曼峰和/或在约1002±2 cm^-1处有至少一个拉曼峰。在这方面应当清楚，这里所述的所有拉曼峰都应理解为还另外包括所述数值的近似值（或约值）。例如，当本文披露晶形在1569±2 cm^-1处有拉曼峰时，应当理解为该晶形在约1569±2 cm^-1处有拉曼峰。

本发明的晶形A还可具有以下特征：它在约1569±2 cm^-1处有拉曼峰和/或在约1002±2 cm^-1处有拉曼峰；以及/或者一个或多个选自以下位置的拉曼峰：约921 ±2 cm^-1、约1308 ±2 cm^-1、约1583 ±2 cm^-1和约3057 ±2 cm^-1；和/或一个或多个选自以下位置的拉曼峰：约152 ±2 cm^-1、约170 ±2 cm^-1、约184 ±2 cm^-1、约202 ±2 cm^-1、约254 ±2 cm^-1、约488 ±2 cm^-1、约679 ±2 cm^-1、约828 ±2 cm^-1、约911 ±2 cm^-1、约981 ±2 cm^-1、约1031 ±2 cm^-1、约1289 ±2 cm^-1、约1453 ±2 cm^-1、约1475 ±2 cm^-1、约2921 ±2 cm^-1、约2947 ±2 cm^-1、约2960 ±2 cm^-1和约3066 ±2 cm^-1。

本发明的晶形A还可具有以下特征：它具有一个或多个选自以下位置的拉曼峰：约365 ±2 cm^-1、约420 ±2 cm^-1、约519 ±2 cm^-1、约544 ±2 cm^-1、约609 ±2 cm^-1、约620 ±2 cm^-1、约636 ±2 cm^-1、约694 ±2 cm^-1、约714 ±2 cm^-1、约785 ±2 cm^-1、约8、约872 ±2 cm^-1、约943 ±2 cm^-1、约1049 ±2 cm^-1、约1067 ±2 cm^-1、约1111 ±2 cm^-1、约1128 ±2 cm^-1、约1156 ±2 cm^-1、约1188 ±2 cm^-1、约1200 ±2 cm^-1、约1235 ±2 cm^-1、约1265 ±2 cm^-1、约1337 ±2 cm^-1、约1370 ±2 cm^-1、约1405 ±2 cm^-1、约1420 ±2 cm^-1、约1628 ±2 cm^-1、约2793 ±2 cm^-1、约2851 ±2 cm^-1和约2871 ±2 cm^-1。

本发明的另一方面涉及上述晶形A的制备方法。

在一项优选的实施方案中，该方法包括以下步骤：

优选的是，所述溶剂选自：C4至C6醇类，例如正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；腈类，例如乙腈；芳烃类，例如甲苯；氯化烃类，例如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。

所述溶剂优选既不含水，也不含选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的任何溶剂。

在本发明的方法中，优选步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选在不高于80℃的温度进行，更优选不高于60℃，甚至更优选不高于40℃，特别是在15-35℃的温度范围内。

优选将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时的一段时间，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)中得到的固体分离，优选滤出。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(c-1)　将步骤(b-1)中得到的固体干燥。

在本发明方法中，优选步骤(c-1)在空气中进行。但是，也可以在真空下，更优选在0-900毫巴，还更优选在1-500毫巴的真空下，特别是在10-200毫巴的真空下干燥。

在本发明的方法中，步骤(c-1)优选在0-60℃的温度范围内进行，优选10-50℃，更优选20-40℃。

本发明的另一方面涉及上述晶形A的制备方法，包括以下步骤：

饱和烃（例如正戊烷、正己烷和正庚烷，进一步含有选自酮、醚和氯化烃的至少一种溶剂）的混合物也可以使用。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氢呋喃、正己烷/丁酮、正己烷/二氯甲烷、正己烷/丙酮和正己烷/四氢呋喃混合物也是优选的溶剂。

所述溶剂优选既不含水，也不含任何选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的溶剂。

在本发明的方法中，步骤(a-2)优选在不高于80℃的温度进行，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在20-40℃的温度范围内进行。

在一项优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤：

(b-2)　蒸发步骤(a-2)中得到的溶液中的溶剂。

蒸发溶剂的合适方法是本领域技术人员已知的。优选的是，在本发明方法中，溶剂是在空气、空气流或惰性气体流中蒸发，特别是氩气或氮气流。但是，也可以在真空下，例如用旋转蒸发器，蒸发溶剂。

在本发明方法中，优选在室温下蒸发溶剂。但是，也可以在高温下，例如在20-60℃的范围内蒸发溶剂。

在另一优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤：

(b-2')　从步骤(a-2)中得到的溶液中沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。

合适的沉淀方法是本领域技术人员已知的。优选的是，在本发明方法中，步骤(b-2')可通过减小步骤(a-2)得到的溶液的体积和/或通过将该溶液冷却来进行，优选冷却到最高15℃，更优选最高10℃，还更优选最高4-8℃，和/或优选将该溶液冷却到比步骤(a-2)的温度至少低10℃，更优选至少低30℃，还更优选至少低60℃的温度。

优选的是，在本发明方法中，在步骤(b-2')中沉淀之后，所有其它步骤均在40℃和0℃之间的温度进行，优选在35和5℃之间，更优选在25和15℃之间。

利用上述方法，任何形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，包括根据本发明的晶形B、C、D、E、F、G、H、I和L，都可以转化成本发明的晶形A。

本发明的另一方面涉及能用上述方法得到的晶形A。

晶形A在室温下在最高达60%的相对温度都是热力学稳定的。它能通过将任何其它形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在室温下悬浮于多种有机溶剂（例如醚类，如叔丁基甲基醚；酮类，如丙酮；酯类，如乙酸乙酯；1BuOH或甲苯）中得到。

热力学稳定性是重要的。在药物中使用最稳定的变型，可以特别地保证其在存贮期间药物制剂中的活性成分不发生晶体转化或多晶形转化。这是有利的，因为，不然的话，药物的性质会由于不太稳定的变型转化成更稳定的变型而发生变化。就服用形式的药理性质而言，这会造成例如活性成分的溶解度改变，伴随着释放特性变化并因此还引起生物利用度改变。最后，这会引起药物的存贮稳定性不足。

本发明的又一方面涉及晶形B。

优选的是，本发明的晶形B具有选自以下位置的一个或多个X射线衍射峰：约8.9 ±0.2 (2Θ)、约9.8 ±0.2 (2Θ)、约15.7 ±0.2 (2Θ)、约16.7 ±0.2 (2Θ)、约17.8 ±0.2 (2Θ)、约18.4 ±0.2 (2Θ)、约19.2 ±0.2 (2Θ)、约19.7 ±0.2 (2Θ)、约20.4 ±0.2 (2Θ)、约21.8 ±0.2 (2Θ)、约24.1 ±0.2 (2Θ)、约25.1 ±0.2 (2Θ)、约26.0 ±0.2 (2Θ)和约31.1 ±0.2 (2Θ)。在一些优选的实施方案中，该晶形在约17.8 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约9.8 ±0.2 (2Θ)和约17.8 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形B在约9.8 ±0.2 (2Θ)、约16.7 ±0.2 (2Θ)、约17.8 ±0.2 (2Θ)、约24.1 ±0.2 (2Θ)和任选地在19.2 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形B可以另外有至少一个选自约20.0 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)、约27.1 ±0.2 (2Θ)、约28.1 ±0.2 (2Θ)和约29.2 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

另外，本发明的晶形B还可具有以下特征：除了选自约8.9 ±0.2 (2Θ)、约9.8 ±0.2 (2Θ)、约15.7 ±0.2 (2Θ)、约16.7 ±0.2 (2Θ)、约17.8 ±0.2 (2Θ)、约18.4 ±0.2 (2Θ)、约19.2 ±0.2 (2Θ)、约19.7 ±0.2 (2Θ)、约20.4 ±0.2 (2Θ)、约21.8 ±0.2 (2Θ)、约24.1 ±0.2 (2Θ)、约25.1 ±0.2 (2Θ)、约26.0 ±0.2 (2Θ)和约31.1 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约20.0 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)、约27.1 ±0.2 (2Θ)、约28.1 ±0.2 (2Θ)和约29.2 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另外还有至少一个选自约12.0 ±0.2 (2Θ)、约16.2 ±0.2 (2Θ)、约21.4 ±0.2 (2Θ)、约22.6 ±0.2 (2Θ)、约26.7 ±0.2 (2Θ)、约27.9 ±0.2 (2Θ)、约29.7 ±0.2 (2Θ)、约30.3 ±0.2 (2Θ)、约32.7 ±0.2 (2Θ)、约32.9 ±0.2 (2Θ)、约33.5 ±0.2 (2Θ)和约34.9 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形B还可具有以下特征：除了选自约8.9 ±0.2 (2Θ)、约9.8 ±0.2 (2Θ)、约15.7 ±0.2 (2Θ)、约16.7 ±0.2 (2Θ)、约17.8 ±0.2 (2Θ)、约18.4 ±0.2 (2Θ)、约19.2 ±0.2 (2Θ)、约19.7 ±0.2 (2Θ)、约20.4 ±0.2 (2Θ)、约21.8 ±0.2 (2Θ)、约24.1 ±0.2 (2Θ)、约25.1 ±0.2 (2Θ)、约26.0 ±0.2 (2Θ)和约31.1 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约20.0 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)、约27.1 ±0.2 (2Θ)、约28.1 ±0.2 (2Θ)和约29.2 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，以及任选地选自约12.0 ±0.2 (2Θ)、约21.4 ±0.2 (2Θ)、约22.6 ±0.2 (2Θ)、约26.7 ±0.2 (2Θ)、约29.7 ±0.2 (2Θ)、约30.3 ±0.2 (2Θ)、约32.7 ±0.2 (2Θ)、约32.9 ±0.2 (2Θ)、约33.5 ±0.2 (2Θ)和约34.9 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另外还有至少一个选自约10.5 ±0.2 (2Θ)、约14.2 ±0.2 (2Θ)、约14.6 ±0.2 (2Θ)、约16.2 ±0.2 (2Θ)、约23.5 ±0.2 (2Θ)、约27.9 ±0.2 (2Θ)、约31.8 ±0.2 (2Θ)和约33.9 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

以上列出的所有2Θ值均指用波长1.54060 Å的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

在DSC分析中，本发明的晶形B优选显示一个峰温在约108-118℃的吸热过程，更优选在约109-117℃，还更优选在约110-116℃，又更优选在约111-115℃，特别是在约111-114℃。

在DSC分析中，本发明的晶形B优选显示一个峰温在约184-194℃的吸热过程，更优选在约185-193℃，还更优选在约186-192℃，又更优选在约187-191℃，特别是在约187-190℃。

在DSC分析中，本发明的晶形B还可以显示一个峰温在约202-204℃的放热过程，更优选在约203-213℃，还更优选在约204-212℃，又更优选在约205-211℃，特别是在约206-210℃。

本发明的晶形B还可以显示一个峰温在约290-300℃的吸热过程，更优选在约291-299℃，还更优选在约292-298℃，又更优选在约293-297℃，特别是在约294-297℃。

本发明的晶形B还可具有以下特征：它至少有一个在约1003±2 cm^-1的拉曼峰，和/或至少一个在约1571±2 cm^-1的拉曼峰，和/或至少一个在约1581±2 cm^-1的拉曼峰。

本发明的晶形B还可具有以下特征：它在约1003±2 cm^-1处有一个拉曼峰和/或在约1571±2 cm^-1处有至少一个拉曼峰和/或在约1581±2 cm^-1处有至少一个拉曼峰；和/或有一个或多个选自约154 ±2 cm^-1、约173 ±2 cm^-1、约923 ±2 cm^-1、约1299 ±2 cm^-1、约1476 ±2 cm^-1、约3064 ±2 cm^-1和约3072 ±2 cm^-1处的拉曼峰；和/或选自约217 ±2 cm^-1、约259 ±2 cm^-1、约370 ±2 cm^-1、约492 ±2 cm^-1、约683 ±2 cm^-1、约825 ±2 cm^-1、约1028 ±2 cm^-1、约1204 ±2 cm^-1、约1268 ±2 cm^-1、约1374 ±2 cm^-1、约1433 ±2 cm^-1、约1460 ±2 cm^-1、约2911 ±2 cm^-1、约2950 ±2 cm^-1、约2965 ±2 cm^-1和约2984 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形B还可具有以下特征：它有一个或多个拉曼峰，这些峰选自：约301 ±2 cm^-1、约318 ±2 cm^-1、约395 ±2 cm^-1、约437 ±2 cm^-1、约518 ±2 cm^-1、约545 ±2 cm^-1、约560 ±2 cm^-1、约607 ±2 cm^-1、约621 ±2 cm^-1、约633 ±2 cm^-1、约716 ±2 cm^-1、约764 ±2 cm^-1、约785 ±2 cm^-1、约865 ±2 cm^-1、约947 ±2 cm^-1、约983 ±2 cm^-1、约1039 ±2 cm^-1、约1053 ±2 cm^-1、约1074 ±2 cm^-1、约1110 ±2 cm^-1、约1119 ±2 cm^-1、约1141 ±2 cm^-1、约1163 ±2 cm^-1、约1174 ±2 cm^-1、约1191 ±2 cm^-1、约1233 ±2 cm^-1、约1341 ±2 cm^-1、约1356 ±2 cm^-1、约1630 ±2 cm^-1、约2794 ±2 cm^-1、约2846 ±2 cm^-1和约2879 ±2 cm^-1。

本发明的另一方面涉及制备上述晶形B的方法，包括以下步骤

在用于制备本发明的晶形B的方法中，溶剂优选含水。

在一项优选的实施方案中，该溶剂是水。

在另一优选的实施方案中，该溶剂含有水以及至少一种有机溶剂，优选该有机溶剂选自：C4至C6醇类，例如正丁醇；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮类，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚类，例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环；特别优选的是THF/水混合物。

优选的是，步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选在不超过80℃、更优选不超过60℃、甚至更优选不超过40℃的温度、特别是在15-35℃的温度范围内进行。

优选的是，将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天的时段。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(b-1)　分离、优选滤出步骤(a-1)中得到的固体。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(c-1)　将步骤(b-1)中得到的固体干燥。

在本发明的方法中，步骤(c-1)优选在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）中进行。

步骤(c-1)优选在环境温度进行。

本发明的另一方面涉及制备上述晶形B的方法，包括以下步骤：

(a-2)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在有机溶剂中。

在一些优选的实施方案中，该有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基亚砜。

优选的是，步骤(a-2)在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选在不超过80℃、更优选不超过60℃、还更优选不超过40℃的温度、特别是在20-40℃的温度范围内进行。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(b-2')　通过加水，使步骤(a-2)中得到的溶液中的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺沉淀。

水的数量可以优选地如此选择，即，刚一加入水，溶解组分就开始沉淀。

优选的是，在加水后至多5分钟开始沉淀，特别是加水后立即沉淀。

优选的是，在本发明方法中，沉淀步骤(b-2')之后的所有其它步骤均在40和0℃之间的温度进行，优选在35和5℃之间，更优选在25和15℃之间。

本发明方法还优选包括以下步骤：

(c-2')　将步骤(b-2')中得到的沉淀分离，优选滤出。

本发明方法还优选包括以下步骤：

(d-2')　将步骤(c-2')中得到的固体干燥。

在本发明方法中，步骤(d-2')优选在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）下进行。

本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形B。

结晶的晶形B在室温和≥ 40%相对湿度下是热力学稳定的。它可以通过将其它形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在水中得到。

本发明的另一方面涉及晶形C。

优选的是，本发明的晶形C有一个或多个选自以下位置的X射线衍射峰：约9.1 ±0.2 (2Θ)、约9.5 ±0.2 (2Θ)、约16.8 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.6 ±0.2 (2Θ)、约19.0 ±0.2 (2Θ)、约19.3 ±0.2 (2Θ)、约19.5 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)和约27.5 ±0.2 (2Θ)。在一些优选的实施方案中，该晶形在约18.2 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形C在约9.1 ±0.2 (2Θ)、约9.5 ±0.2 (2Θ)、约16.8 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)和任选地在19.3 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形C还可另有至少一个选自以下位置的X射线衍射峰：约14.3 ±0.2 (2Θ)、约17.5 ±0.2 (2Θ)、约20.7 ±0.2 (2Θ)、约21.7 ±0.2 (2Θ)、约23.6 ±0.2 (2Θ)、约24.2 ±0.2 (2Θ)、约24.9 ±0.2 (2Θ)、约25.8 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)。

另外，本发明的晶形C可具有以下特征：除了选自约9.1 ±0.2 (2Θ)、约9.5 ±0.2 (2Θ)、约16.8 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.6 ±0.2 (2Θ)、约19.0 ±0.2 (2Θ)、约19.3 ±0.2 (2Θ)、约19.5 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)和约27.5 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约14.3 ±0.2 (2Θ)、约17.5 ±0.2 (2Θ)、约20.7 ±0.2 (2Θ)、约21.7 ±0.2 (2Θ)、约23.6 ±0.2 (2Θ)、约24.2 ±0.2 (2Θ)、约24.9 ±0.2 (2Θ)、约25.8 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自以下位置的X射线衍射峰：约14.8 ±0.2 (2Θ)、约22.5 ±0.2 (2Θ)、约26.2 ±0.2 (2Θ)、约26.5 ±0.2 (2Θ)、约28.1 ±0.2 (2Θ)、约28.7 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)、约32.3 ±0.2 (2Θ)和约33.6 ±0.2 (2Θ)。

本发明的晶形C还可具有以下特征：除了选自约9.1 ±0.2 (2Θ)、约9.5 ±0.2 (2Θ)、约16.8 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.6 ±0.2 (2Θ)、约19.0 ±0.2 (2Θ)、约19.3 ±0.2 (2Θ)、约19.5 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)和约27.5 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约14.3 ±0.2 (2Θ)、约17.5 ±0.2 (2Θ)、约20.7 ±0.2 (2Θ)、约21.7 ±0.2 (2Θ)、约23.6 ±0.2 (2Θ)、约24.2 ±0.2 (2Θ)、约24.9 ±0.2 (2Θ)、约25.8 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，以及任选地选自约14.8 ±0.2 (2Θ)、约22.5 ±0.2 (2Θ)、约26.2 ±0.2 (2Θ)、约26.5 ±0.2 (2Θ)、约28.1 ±0.2 (2Θ)、约28.7 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)、约32.3 ±0.2 (2Θ)和约33.6 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另外还有至少一个选自以下位置的X射线衍射峰：约7.8 ±0.2 (2Θ)、约10.4 ±0.2 (2Θ)、约11.1 ±0.2 (2Θ)、约12.2 ±0.2 (2Θ)、约13.5 ±0.2 (2Θ)、约15.3 ±0.2 (2Θ)、约16.1 ±0.2 (2Θ)和约34.5 ±0.2 (2Θ)。

上面列出的所有2Θ值均指用波长1.54060 Å的CuKα辐射测定的X射线衍射图。

在DSC分析中，本发明的晶形C优选显示一个峰温在约130-140℃的吸热过程，更优选在约131-139℃，还更优选在约132-138℃，又更优选在约133-137℃，特别是在约133-136℃。

在DSC分析中，本发明的晶形C还可以显示一个峰温在约110-120℃的吸热过程，更优选在约111-119℃，还更优选在约112-118℃，又更优选在约113-117℃，特别是在约113-116℃。

本发明的晶形C还可显示一个峰温在约243-253℃的吸热过程，更优选在约244-252℃，还更优选在约245-251℃，又更优选在约246-250℃，特别是在约246-249℃。

本发明的晶形C还可显示一个峰温在约292-302℃的吸热过程，更优选在约293-301℃，还更优选在约294-300℃，特别是在约295-299℃。

本发明的晶形C还可具有以下特征：它在约1003±2 cm^-1处有至少一个拉曼峰和/或在约1570±2 cm^-1处含有至少一个拉曼峰和/或在约1587±2 cm^-1处含有至少一个拉曼峰。

本发明的晶形C还可具有以下特征：它在约1003±2 cm^-1处含有一个拉曼峰和/或在约1570±2 cm^-1处含有至少一个拉曼峰和/或在约1587±2 cm^-1处含有至少一个拉曼峰；和/或有选自约156 ±2 cm^-1、约171 ±2 cm^-1、约183 ±2 cm^-1、约922 ±2 cm^-1、约1299 ±2 cm^-1、约1478 ±2 cm^-1、约2932 ±2 cm^-1、约2951 ±2 cm^-1和约3070 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约210 ±2 cm^-1、约253 ±2 cm^-1、约491 ±2 cm^-1、约682 ±2 cm^-1、约829 ±2 cm^-1、约913 ±2 cm^-1、约1028 ±2 cm^-1、约1203 ±2 cm^-1、约1373 ±2 cm^-1、约1435 ±2 cm^-1、约1462 ±2 cm^-1、约2845 ±2 cm^-1、约2856 ±2 cm^-1、约2890 ±2 cm^-1、约2977 ±2 cm^-1和约2990 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形C还可具有以下特征：它有选自以下位置的一个或多个拉曼峰：约371 ±2 cm^-1、约394 ±2 cm^-1、约432 ±2 cm^-1、约520 ±2 cm^-1、约542 ±2 cm^-1、约560 ±2 cm^-1、约608 ±2 cm^-1、约621 ±2 cm^-1、约633 ±2 cm^-1、约712 ±2 cm^-1、约786 ±2 cm^-1、约885 ±2 cm^-1、约948 ±2 cm^-1、约983 ±2 cm^-1、约1051 ±2 cm^-1、约1077 ±2 cm^-1、约1111 ±2 cm^-1、约1119 ±2 cm^-1、约1157 ±2 cm^-1、约1189 ±2 cm^-1、1231 ±2 cm^-1、约1265 ±2 cm^-1、约1339 ±2 cm^-1、约1630 ±2 cm^-1和约2794 ±2 cm^-1。

本发明的另一方面涉及制备上述晶形C的方法，包括以下步骤

(a-1)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在含乙醇的溶剂中。

该溶剂优选是乙醇。

优选步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选该温度不超过80℃，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在15-35℃的温度范围。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)中得到的固体分离，优选滤出。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(c-1)　将步骤(b-1)中得到的固体干燥。

优选的是，在本发明方法中，步骤(c-1)在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）下进行。步骤(c-1)优选在环境温度进行。

本发明的另一方面涉及上述晶形C的制备方法，包括以下步骤

(a-2)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解在有机溶剂中。

在一些优选的实施方案中，该有机溶剂选自丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基亚砜。

优选的是，步骤(a-2)在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选该温度不超过80℃，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在20-40℃的温度范围内。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(b-2')　通过加入乙醇，使步骤(a-2)中得到的溶液中的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺沉淀。

乙醇的数量可优选地如此选择，即，刚加入它，溶解的组分就开始沉淀。

优选在加入乙醇后至多90分钟开始沉淀，更优选至多75分钟，最优选至多60分钟。

在本发明方法中，优选在步骤(b-2')后的所有其它步骤都在40和0℃之间的温度进行，优选在35和5℃之间，更优选在25和15℃之间。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(c-2')　将步骤(b-2')中得到的沉淀分离，优选滤出。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(d-2')　将步骤(c-2')中得到的固体干燥。

优选的是，在本发明方法中，步骤(d-2')在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）下进行。

本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形C。

本发明的又一方面涉及晶形D。

优选的是，本发明的晶形D具有选自以下位置的一个或多个X射线衍射峰：约8.4 ±0.2 (2Θ)、约8.8 ±0.2 (2Θ)、约15.0 ±0.2 (2Θ)、约15.2 ±0.2 (2Θ)、约17.0 ±0.2 (2Θ)、约17.6 ±0.2 (2Θ)、约18.9 ±0.2 (2Θ)、约21.2 ±0.2 (2Θ)、约22.4 ±0.2 (2Θ)、约23.2 ±0.2 (2Θ)、约26.0 ±0.2 (2Θ)、约29.5 ±0.2 (2Θ)和约30.7 ±0.2 (2Θ)。在一些优选的实施方案中，该晶形在约17.6 ±0.2 (2Θ)处含有一个X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形D在约8.4 ±0.2 (2Θ)、约8.8 ±0.2 (2Θ)、约17.6 ±0.2 (2Θ)、约22.5 ±0.2 (2Θ)和任选地在15.0 ±0.2 (2Θ)和/或15.2 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形D可以另有至少一个X射线衍射峰，该峰选自约18.1 ±0.2 (2Θ)、约20.9 ±0.2 (2Θ)、约21.6 ±0.2 (2Θ)、约22.8 ±0.2 (2Θ)、约24.9 ±0.2 (2Θ)、约25.7 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)。

另外，本发明的晶形D可具有以下特征：除了选自约8.4 ±0.2 (2Θ)、约8.8 ±0.2 (2Θ)、约15.0 ±0.2 (2Θ)、约15.2 ±0.2 (2Θ)、约17.0 ±0.2 (2Θ)、约17.6 ±0.2 (2Θ)、约18.9 ±0.2 (2Θ)、约21.2 ±0.2 (2Θ)、约22.4 ±0.2 (2Θ)、约23.2 ±0.2 (2Θ)、约26.0 ±0.2 (2Θ)、约29.5 ±0.2 (2Θ)和约30.7 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约18.1 ±0.2 (2Θ)、约20.9 ±0.2 (2Θ)、约21.6 ±0.2 (2Θ)、约22.8 ±0.2 (2Θ)、约24.9 ±0.2 (2Θ)、约25.7 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约19.4 ±0.2 (2Θ)、约19.8 ±0.2 (2Θ)、约25.2 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约27.5 ±0.2 (2Θ)、约28.0 ±0.2 (2Θ)、约28.5 ±0.2 (2Θ)、约31.3 ±0.2 (2Θ)、约31.9 ±0.2 (2Θ)、约32.2 ±0.2 (2Θ)、约32.8 ±0.2 (2Θ)、约34.0 ±0.2 (2Θ)和约34.9 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形D还可具有以下特征：除了选自约8.43 ±0.2 (2Θ)、约8.77 ±0.2 (2Θ)、约15.0 ±0.2 (2Θ)、约15.2 ±0.2 (2Θ)、约17.0 ±0.2 (2Θ)、约17.6 ±0.2 (2Θ)、约18.9 ±0.2 (2Θ)、约21.2 ±0.2 (2Θ)、约22.4 ±0.2 (2Θ)、约23.2 ±0.2 (2Θ)、约26.0 ±0.2 (2Θ)、约29.5 ±0.2 (2Θ)和约30.7 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约18.1 ±0.2 (2Θ)、约20.9 ±0.2 (2Θ)、约21.6 ±0.2 (2Θ)、约22.8 ±0.2 (2Θ)、约24.9 ±0.2 (2Θ)、约25.7 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰以及任选地选自约19.4 ±0.2 (2Θ)、约19.8 ±0.2 (2Θ)、约25.2 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约27.5 ±0.2 (2Θ)、约28.0 ±0.2 (2Θ)、约28.5 ±0.2 (2Θ)、约31.3 ±0.2 (2Θ)、约31.9 ±0.2 (2Θ)、约32.2 ±0.2 (2Θ)、约32.8 ±0.2 (2Θ)、约34.0 ±0.2 (2Θ)和约34.9 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰以外，它另有至少一个选自约11.19 ±0.2 (2Θ)、约12.05 ±0.2 (2Θ)、约13.65 ±0.2 (2Θ)、约16.13 ±0.2 (2Θ)和约33.55 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

在DSC分析中，本发明的晶形D优选显示一个峰温在约107-117℃的吸热过程，更优选在约108-116℃，还更优选在约109-115℃，又更优选在约110-114℃，特别是在约110-113℃。

在DSC分析中，本发明的晶形D优选还显示一个峰温在约118-128℃的吸热过程，更优选在约119-127℃，还更优选在约120-126℃，又更优选在约121-125℃，特别是在约122-125℃。

本发明的晶形D还可具有以下特征：它有选自约169 ±2 cm^-1、约922 cm^-1、约1002±2 cm^-1、约1570±2 cm^-1、约2957±2 cm^-1和约3067 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形D还可具有以下特征：它有选自约169 ±2 cm^-1、约922 cm^-1、约1002±2 cm^-1、约1570±2 cm^-1、约2957±2 cm^-1和约3067 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约254 ±2 cm^-1、约367 ±2 cm^-1、约491 ±2 cm^-1、约683 ±2 cm^-1、约1302 ±2 cm^-1、约1437 ±2 cm^-1、约1479 ±2 cm^-1和约2935 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约633 ±2 cm^-1、约786 ±2 cm^-1、约821 ±2 cm^-1、约1028 ±2 cm^-1、约1117 ±2 cm^-1、约1158 ±2 cm^-1、约1202 ±2 cm^-1、约1264 ±2 cm^-1和约1377 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的另一方面涉及制备上述晶形D的方法，包括以下步骤：

(a-1)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在含异丙醇的溶剂中。

该溶剂优选是异丙醇。

优选的是，步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点的温度进行，优选该温度不超过80℃，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在15-35℃的温度范围内。

优选的是，将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少4小时一段时间，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)中得到的固体分离，优选滤出。

本发明方法优选还包括以下步骤：

(c-1)　将步骤(b-1)中得到的固体干燥。

本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形D。

本发明的又一方面涉及晶形E。

优选的是，本发明的晶形E具有选自约8.8 ±0.2 (2Θ)、约11.9 ±0.2 (2Θ)、约17.0 ±0.2 (2Θ)、约17.7 ±0.2 (2Θ)和约18.7 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约18.7 ±0.2 (2Θ)处含有一个X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形E在约8.8 ±0.2 (2Θ)、约17.0 ±0.2 (2Θ)、约17.7 ±0.2 (2Θ)、约18.7 ±0.2 (2Θ)和任选地在11.9 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形E还可另有选自约22.6 ±0.2 (2Θ)、约23.3 ±0.2 (2Θ)、约25.7 ±0.2 (2Θ)、约26.1 ±0.2 (2Θ)、约26.9 ±0.2 (2Θ)、约27.6 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的至少一个X射线衍射峰。

另外，本发明的晶形E可具有以下特征：除了选自约8.8 ±0.2 (2Θ)、约11.9 ±0.2 (2Θ)、约17.0 ±0.2 (2Θ)、约17.7 ±0.2 (2Θ)和约18.7 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约22.6 ±0.2 (2Θ)、约23.3 ±0.2 (2Θ)、约25.7 ±0.2 (2Θ)、约26.1 ±0.2 (2Θ)、约26.9 ±0.2 (2Θ)、约27.6 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约16.3 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约20.4 ±0.2 (2Θ)、约23.9 ±0.2 (2Θ)、约24.1 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约27.8 ±0.2 (2Θ)、约28.2 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)、约30.8 ±0.2 (2Θ)、约31.2 ±0.2 (2Θ)和约33.0 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形E还可具有以下特征：除了选自约8.8 ±0.2 (2Θ)、约11.9 ±0.2 (2Θ)、约17.0 ±0.2 (2Θ)、约17.7 ±0.2 (2Θ)和约18.7 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约22.6 ±0.2 (2Θ)、约23.3 ±0.2 (2Θ)、约25.7 ±0.2 (2Θ)、约26.1 ±0.2 (2Θ)、约26.9 ±0.2 (2Θ)、约27.6 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰以及任选地选自约16.3 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约20.4 ±0.2 (2Θ)、约23.9 ±0.2 (2Θ)、约24.1 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约27.8 ±0.2 (2Θ)、约28.2 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)、约30.8 ±0.2 (2Θ)、约31.2 ±0.2 (2Θ)和约33.0 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约10.7 ±0.2 (2Θ)、约11.3 ±0.2 (2Θ)、约12.2 ±0.2 (2Θ)、约13.8 ±0.2 (2Θ)、约15.2 ±0.2 (2Θ)、约15.8 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约19.7 ±0.2 (2Θ)、约21.1 ±0.2 (2Θ)、约21.9 ±0.2 (2Θ)、约24.7 ±0.2 (2Θ)、约25.0 ±0.2 (2Θ)、约28.7 ±0.2 (2Θ)、约31.5 ±0.2 (2Θ)和约34.4 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形E还可具有以下特征：它有选自约1003 ±2 cm^-1、约1297 ±2 cm^-1、约1570 ±2 cm^-1和约1585 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形E还可具有以下特征：它有选自约1003 ±2 cm^-1、约1297 ±2 cm^-1、约1570 ±2 cm^-1和约1585 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约159 ±2 cm^-1、约188 ±2 cm^-1、约680 ±2 cm^-1、约923 ±2 cm^-1、约1434 ±2 cm^-1、约1461 ±2 cm^-1、约2943 ±2 cm^-1、约2961 ±2 cm^-1、约3070 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；以及/或选自约174 ±2 cm^-1、约257 ±2 cm^-1、约370 ±2 cm^-1、约489 ±2 cm^-1、约632 ±2 cm^-1、约823 ±2 cm^-1、约913 ±2 cm^-1、约982 ±2 cm^-1、约1027 ±2 cm^-1、约1037 ±2 cm^-1、约1169 ±2 cm^-1、约1192 ±2 cm^-1、约1202 ±2 cm^-1、约1262 ±2 cm^-1、约1476 ±2 cm^-1、约2836 ±2 cm^-1、约2860 ±2 cm^-1、约2894 ±2 cm^-1、约2994 ±2 cm^-1和约3057 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形E还可具有以下特征：它具有选自以下位置的一个或多个拉曼峰：约271 ±2 cm^-1、约315 ±2 cm^-1、约394 ±2 cm^-1、约423 ±2 cm^-1、约434 ±2 cm^-1、约518 ±2 cm^-1、约541 ±2 cm^-1、约557 ±2 cm^-1、约604 ±2 cm^-1、约621 ±2 cm^-1、约710 ±2 cm^-1、约760 ±2 cm^-1、约784 ±2 cm^-1、约870 ±2 cm^-1、约945 ±2 cm^-1、约1049 ±2 cm^-1、约1075 ±2 cm^-1、约1117 ±2 cm^-1、约1135 ±2 cm^-1、约1230 ±2 cm^-1、约1337 ±2 cm^-1、约1354 ±2 cm^-1、约1376 ±2 cm^-1、约1629 ±2 cm^-1和约2791 ±2 cm^-1。

本发明的另一方面涉及上述晶形E的制备方法，包括以下步骤

(a-1)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在含甲醇的溶剂中。

该溶剂优选是甲醇。

优选将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少5分钟一段时间，优选至少10分钟，更优选至少15分钟，还更优选至少30分钟，又更优选至少1小时，最优选至少2小时。

本发明的方法优选还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)中得到的固体分离，优选滤出。

本发明的方法优选还包括以下步骤：

(c-1)　将步骤(b-1)中得到的固体干燥。

优选的是，在本发明方法中，步骤(c-1)在空气或惰性气体流（例如氩气或氮气流）下进行。步骤(c-1)优选在环境温度进行。

本发明的另一方面涉及上述晶形E的制备方法，包括以下步骤：

(a-3)　用甲醇洗涤(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。

就本说明书而言，“用甲醇洗涤(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”被认为是“使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与过量的甲醇接触”的同义语。

优选的是，每mg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺用至少0.5 µL，更优选1.0 µL，还更优选至少2 µL，又更优选至少3 µL，最优选至少4 µL，特别是至少5 µL甲醇洗涤(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺（与其接触）。

步骤(a-2)中使用的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺优选是水合物或溶剂化物的形式。

本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形E。

本发明的又一方面涉及晶形F。

优选的是，本发明的晶形F具有选自约9.0 ±0.2 (2Θ)、约15.4 ±0.2 (2Θ)、约16.1 ±0.2 (2Θ)、约17.9 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.7 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约20.1 ±0.2 (2Θ)、约20.6 ±0.2 (2Θ)、约21.8 ±0.2 (2Θ)、约24.6 ±0.2 (2Θ)、约25.6 ±0.2 (2Θ)、约27.1 ±0.2 (2Θ)、约27.4 ±0.2 (2Θ)和约29.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约20.1 ±0.2 (2Θ)处含有一个X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形F在约9.0 ±0.2 (2Θ)、约17.9 ±0.2 (2Θ)、约18.7 ±0.2 (2Θ)、约20.1 ±0.2 (2Θ)和任选地16.1 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形F可以另有至少一个选自约21.9 ±0.2 (2Θ)、约25.0 ±0.2 (2Θ)、约27.9 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

另外，本发明的晶形F可具有以下特征：除了选自约9.0 ±0.2 (2Θ)、约15.4 ±0.2 (2Θ)、约16.1 ±0.2 (2Θ)、约17.9 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.7 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约20.1 ±0.2 (2Θ)、约20.6 ±0.2 (2Θ)、约21.8 ±0.2 (2Θ)、约24.6 ±0.2 (2Θ)、约25.6 ±0.2 (2Θ)、约27.1 ±0.2 (2Θ)、约27.4 ±0.2 (2Θ)和约29.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，和任选地选自约21.9 ±0.2 (2Θ)、约25.0 ±0.2 (2Θ)、约27.9 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约14.5 ±0.2 (2Θ)、约22.9 ±0.2 (2Θ)、约23.5 ±0.2 (2Θ)、约30.0 ±0.2 (2Θ)、约30.8 ±0.2 (2Θ)、约31.4 ±0.2 (2Θ)、约31.6 ±0.2 (2Θ)和约32.2 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形F还可具有以下特征：除了选自约9.0 ±0.2 (2Θ)、约15.4 ±0.2 (2Θ)、约16.1 ±0.2 (2Θ)、约17.9 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.7 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约20.1 ±0.2 (2Θ)、约20.6 ±0.2 (2Θ)、约21.8 ±0.2 (2Θ)、约24.6 ±0.2 (2Θ)、约25.6 ±0.2 (2Θ)、约27.1 ±0.2 (2Θ)、约27.4 ±0.2 (2Θ)和约29.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，和任选地选自约21.9 ±0.2 (2Θ)、约25.0 ±0.2 (2Θ)、约27.9 ±0.2 (2Θ)和约30.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰，以及任选地选自约14.5 ±0.2 (2Θ)、约22.9 ±0.2 (2Θ)、约23.5 ±0.2 (2Θ)、约30.0 ±0.2 (2Θ)、约30.8 ±0.2 (2Θ)、约31.4 ±0.2 (2Θ)、约31.6 ±0.2 (2Θ)和约32.2 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约8.0 ±0.2 (2Θ)、约10.6 ±0.2 (2Θ)、约24.0 ±0.2 (2Θ)、约32.2 ±0.2 (2Θ)、约32.8 ±0.2 (2Θ)、约33.3 ±0.2 (2Θ)、约34.4 ±0.2 (2Θ)和约34.4 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形F还可具有以下特征：它有选自约171 ±2 cm^-1、约921 ±2 cm^-1、约1002 ±2 cm^-1、约1299 ±2 cm^-1、约1570 ±2 cm^-1、约1581 ±2 cm^-1、约2952 ±2 cm^-1和约3070 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形F还可具有以下特征：它有选自约171 ±2 cm^-1、约921 ±2 cm^-1、约1002 ±2 cm^-1、约1299 ±2 cm^-1、约1570 ±2 cm^-1、约1581 ±2 cm^-1、2952 ±2 cm^-1和约3070 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约157 ±2 cm^-1、约183 ±2 cm^-1、约682 ±2 cm^-1、约1463 ±2 cm^-1、约1477 ±2 cm^-1、2889 ±2 cm^-1、约2932 ±2 cm^-1、约2977 ±2 cm^-1和约3058 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约212 ±2 cm^-1、约253 ±2 cm^-1、约370 ±2 cm^-1、约491 ±2 cm^-1、约620 ±2 cm^-1、约632 ±2 cm^-1、约828 ±2 cm^-1、约912 ±2 cm^-1、约982 ±2 cm^-1、约1027 ±2 cm^-1、约1036 ±2 cm^-1、约1050 ±2 cm^-1、约1056 ±2 cm^-1、约1110 ±2 cm^-1、约1159 ±2 cm^-1、约1189 ±2 cm^-1、约1202 ±2 cm^-1、约1373 ±2 cm^-1、约1438 ±2 cm^-1、约1453 ±2 cm^-1、约2843 ±2 cm^-1、约2860 ±2 cm^-1和约2992 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形F还可具有以下特征：它有选自约291 ±2 cm^-1、约394 ±2 cm^-1、约424 ±2 cm^-1、约471 ±2 cm^-1、约519 ±2 cm^-1、约542 ±2 cm^-1、约560 ±2 cm^-1、约602 ±2 cm^-1、约607 ±2 cm^-1、约712 ±2 cm^-1、约762 ±2 cm^-1、约786 ±2 cm^-1、约848 ±2 cm^-1、约870 ±2 cm^-1、约894 ±2 cm^-1、约946 ±2 cm^-1、约970 ±2 cm^-1、约1076 ±2 cm^-1、约1119 ±2 cm^-1、约1146 ±2 cm^-1、约1172 ±2 cm^-1、约1229 ±2 cm^-1、约1263 ±2 cm^-1、约1338 ±2 cm^-1、约1353 ±2 cm^-1、约1498 ±2 cm^-1、约1630 ±2 cm^-1、约2566 ±2 cm^-1、约2748 ±2 cm^-1和约2795 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的另一方面涉及上述晶形F的制备方法，包括以下步骤：

(a-1)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在含正丙醇的溶剂中。

该溶剂优选是正丙醇。

优选的是，将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时一段时间，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天。

本发明的方法优选还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)中得到的固体分离，优选滤出。

本发明的方法优选还包括以下步骤：

(c-1)　将步骤(b-1)中得到的固体干燥。

在本发明的方法中，步骤(c-1)优选在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）下进行。步骤(c-1)优选在环境温度进行。

本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形F。

本发明的又一方面涉及晶形G。

优选的是，本发明的晶形G有选自约16.3 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)、约19.1 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约20.3 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)和约29.1 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约19.1 ±0.2 (2Θ)处含有一个X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形G在约18.8 ±0.2 (2Θ)、约19.1 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)、约29.1 ±0.2 (2Θ)和任选地在20.3 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形G可以另有至少一个选自约15.4 ±0.2 (2Θ)、约15.9 ±0.2 (2Θ)、约17.2 ±0.2 (2Θ)、约17.4 ±0.2 (2Θ)、约17.8 ±0.2 (2Θ)、约20.7 ±0.2 (2Θ)、约21.0 ±0.2 (2Θ)、约22.6 ±0.2 (2Θ)、约24.2 ±0.2 (2Θ)、约24.7 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)、约25.9 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约28.0 ±0.2 (2Θ)、约28.3 ±0.2 (2Θ)、约28.8 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)和约33.0 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

另外，本发明的晶形G可具有以下特征：除了选自约16.3 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)、约19.1 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约20.3 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)和约29.1 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约15.4 ±0.2 (2Θ)、约15.9 ±0.2 (2Θ)、约17.2 ±0.2 (2Θ)、约17.4 ±0.2 (2Θ)、约17.8 ±0.2 (2Θ)、约20.7 ±0.2 (2Θ)、约21.0 ±0.2 (2Θ)、约22.6 ±0.2 (2Θ)、约24.2 ±0.2 (2Θ)、约24.7 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)、约25.9 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约28.0 ±0.2 (2Θ)、约28.3 ±0.2 (2Θ)、约28.8 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)和约33.0 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约11.5 ±0.2 (2Θ)、约15.1 ±0.2 (2Θ)、约30.2 ±0.2 (2Θ)、约31.6 ±0.2 (2Θ)、约32.3 ±0.2 (2Θ)、约33.9 ±0.2 (2Θ)和约34.7 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形G还可具有以下特征：除了选自约16.3 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)、约19.1 ±0.2 (2Θ)、约19.4 ±0.2 (2Θ)、约20.3 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)和约29.1 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约15.4 ±0.2 (2Θ)、约15.9 ±0.2 (2Θ)、约17.2 ±0.2 (2Θ)、约17.4 ±0.2 (2Θ)、约17.8 ±0.2 (2Θ)、约20.7 ±0.2 (2Θ)、约21.0 ±0.2 (2Θ)、约22.6 ±0.2 (2Θ)、约24.2 ±0.2 (2Θ)、约24.7 ±0.2 (2Θ)、约25.4 ±0.2 (2Θ)、约25.9 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约28.0 ±0.2 (2Θ)、约28.3 ±0.2 (2Θ)、约28.8 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)和约33.0 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰以及任选地选自约11.5 ±0.2 (2Θ)、约15.1 ±0.2 (2Θ)、约30.2 ±0.2 (2Θ)、约31.6 ±0.2 (2Θ)、约32.3 ±0.2 (2Θ)、约33.9 ±0.2 (2Θ)和约34.7 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约8.1 ±0.2 (2Θ)、约8.9 ±0.2 (2Θ)、约11.1 ±0.2 (2Θ)、约13.5 ±0.2 (2Θ)和约33.5 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

以上列出的所有2Θ值均指用波长1.54060 Å的CuKα辐射测定的X射线衍射图。

本发明的晶形G还可具有以下特征：它有选自约675 ±2 cm^-1、约1569 ±2 cm^-1和约2917 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形G还可具有以下特征：它有选自约675 ±2 cm^-1、约1569 ±2 cm^-1和约2917 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约169 ±2 cm^-1、约921 ±2 cm^-1、约1002 ±2 cm^-1、约3069 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；以及/或选自约180 ±2 cm^-1、约202 ±2 cm^-1、约254 ±2 cm^-1、约306 ±2 cm^-1、约706 ±2 cm^-1、约1029 ±2 cm^-1、约1047 ±2 cm^-1、约1292 ±2 cm^-1、约1309 ±2 cm^-1、约1418 ±2 cm^-1、约1437 ±2 cm^-1、约1475 ±2 cm^-1、约1597 ±2 cm^-1、约2945 ±2 cm^-1、约2960 ±2 cm^-1、约2999 ±2 cm^-1、约3058 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形G还可具有以下特征：它有选自约334 ±2 cm^-1、约365 ±2 cm^-1、约387 ±2 cm^-1、约424 ±2 cm^-1、约438 ±2 cm^-1、约491 ±2 cm^-1、约522 ±2 cm^-1、约546 ±2 cm^-1、约608 ±2 cm^-1、约621 ±2 cm^-1、约638 ±2 cm^-1、约769 ±2 cm^-1、约786 ±2 cm^-1、约830 ±2 cm^-1、约868 ±2 cm^-1、约948 ±2 cm^-1、约982 ±2 cm^-1、约1038 ±2 cm^-1、约1073 ±2 cm^-1、约1108 ±2 cm^-1、约1122 ±2 cm^-1、约1136 ±2 cm^-1、约1161 ±2 cm^-1、约1171 ±2 cm^-1、约1190 ±2 cm^-1、约1201 ±2 cm^-1、约1234 ±2 cm^-1、约1260 ±2 cm^-1、约1338 ±2 cm^-1、约1373 ±2 cm^-1、约1629 ±2 cm^-1、约2777 ±2 cm^-1、约2815 ±2 cm^-1、约2841 ±2 cm^-1、约2862 ±2 cm^-1、约3156 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的另一方面涉及制备上述晶形G的方法，包括以下步骤：

(a-1)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在含二甲基亚砜的溶剂中。

该溶剂优选是二甲基亚砜。

优选的是，步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选该温度不超过80℃，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在15-35℃的温度范围内。

优选的是，将步骤(a-1)中得到的悬浮液搅拌至少2小时的时段，优选至少4小时，更优选至少8小时，还更优选至少12小时，又更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天。

本发明的方法优选还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)中得到的固体分离，优选滤出。

本发明的方法优选还包括以下步骤：

(c-1)　将步骤(b-1)中得到的固体干燥。

在本发明的方法中，步骤(c-1)优选在空气或惰性气流（例如氩气或氮气流）下进行。优选步骤(c-1)在环境温度进行。

本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形G。

本发明的又一方面涉及晶形H。

优选的是，本发明的晶形H有选自约11.4 ±0.2 (2Θ)、约18.3 ±0.2 (2Θ)和约19.2 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约19.2 ±0.2 (2Θ)处含有一个X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形H在约11.4 ±0.2 (2Θ)、约18.3 ±0.2 (2Θ)、约19.2 ±0.2 (2Θ)、约23.0 ±0.2 (2Θ)以及任选地18.0 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形H可以另有至少一个选自约17.1 ±0.2 (2Θ)、约18.0 ±0.2 (2Θ)、约20.6 ±0.2 (2Θ)、约21.4 ±0.2 (2Θ)、约23.0 ±0.2 (2Θ)、约25.5 ±0.2 (2Θ)、约26.3 ±0.2 (2Θ)和约27.9 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

另外，本发明的晶形H可有以下特征：除了选自约11.4 ±0.2 (2Θ)、约18.3 ±0.2 (2Θ)和约19.2 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约17.1 ±0.2 (2Θ)、约18.0 ±0.2 (2Θ)、约20.6 ±0.2 (2Θ)、约21.4 ±0.2 (2Θ)、约23.0 ±0.2 (2Θ)、约25.5 ±0.2 (2Θ)、约26.3 ±0.2 (2Θ)和约27.9 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约7.4 ±0.2 (2Θ)、约10.8 ±0.2 (2Θ)、约15.7 ±0.2 (2Θ)、约16.2 ±0.2 (2Θ)、约19.8 ±0.2 (2Θ)、约20.3 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)、约23.8 ±0.2 (2Θ)、约24.5 ±0.2 (2Θ)、约25.8 ±0.2 (2Θ)、约27.0 ±0.2 (2Θ)、约28.3 ±0.2 (2Θ)、约28.8 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)、约30.0 ±0.2 (2Θ)、约31.0 ±0.2 (2Θ)和约33.3 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形H还可以具有以下特征：除了选自约11.4 ±0.2 (2Θ)、约18.3 ±0.2 (2Θ)和约19.2 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约17.1 ±0.2 (2Θ)、约18.0 ±0.2 (2Θ)、约20.6 ±0.2 (2Θ)、约21.4 ±0.2 (2Θ)、约23.0 ±0.2 (2Θ)、约25.5 ±0.2 (2Θ)、约26.3 ±0.2 (2Θ)和约27.9 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约7.4 ±0.2 (2Θ)、约10.8 ±0.2 (2Θ)、约15.7 ±0.2 (2Θ)、约16.2 ±0.2 (2Θ)、约19.8 ±0.2 (2Θ)、约20.3 ±0.2 (2Θ)、约22.2 ±0.2 (2Θ)、约23.8 ±0.2 (2Θ)、约24.5 ±0.2 (2Θ)、约25.8 ±0.2 (2Θ)、约27.0 ±0.2 (2Θ)、约28.3 ±0.2 (2Θ)、约28.8 ±0.2 (2Θ)、约29.4 ±0.2 (2Θ)、约30.0 ±0.2 (2Θ)、约31.0 ±0.2 (2Θ)和约33.3 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约8.5 ±0.2 (2Θ)、约9.0 ±0.2 (2Θ)、约9.8 ±0.2 (2Θ)、约12.2 ±0.2 (2Θ)、约12.8 ±0.2 (2Θ)、约13.1 ±0.2 (2Θ)、约14.8 ±0.2 (2Θ)、约16.6 ±0.2 (2Θ)、约27.6 ±0.2 (2Θ)和约32.7 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

以下列出的所有2Θ值均指用波长为1.54060 Å的CuKα辐射测定的X射线衍射图。

本发明的晶形H还可以具有以下特征：它有选自约171 ±2 cm^-1、约203 ±2 cm^-1、约258 ±2 cm^-1、约918 ±2 cm^-1、约1002 ±2 cm^-1、约1305 ±2 cm^-1和约1568 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形H还可以具有以下特征：除了选自约171 ±2 cm^-1、约203 ±2 cm^-1、约258 ±2 cm^-1、约918 ±2 cm^-1、约1002 ±2 cm^-1、约1305 ±2 cm^-1和约1568 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰之外，它另有选自约369 ±2 cm^-1、约391 ±2 cm^-1、约490 ±2 cm^-1、约599 ±2 cm^-1、约685 ±2 cm^-1、约828 ±2 cm^-1、约1030 ±2 cm^-1、约1375 ±2 cm^-1、约1464 ±2 cm^-1、约2989 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形H还可具有以下特征：它有选自约517 ±2 cm^-1、约557 ±2 cm^-1、约620 ±2 cm^-1、约713 ±2 cm^-1、约734 ±2 cm^-1、约787 ±2 cm^-1、约889 ±2 cm^-1、约982 ±2 cm^-1、约1048 ±2 cm^-1、约1073 ±2 cm^-1、约1117 ±2 cm^-1、约1199 ±2 cm^-1、约1219 ±2 cm^-1、约1263 ±2 cm^-1、约1629 ±2 cm^-1、约2788 ±2 cm^-1、约2921 ±2 cm^-1、约2945 ±2 cm^-1和约3069 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的另一方面涉及上述晶形H的制备方法，包括以下步骤：

(a-1)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶在有机溶剂中。

在优选的实施方案中，该有机溶剂是1,4-二氧六环。在另一优选的实施方案中，该有机溶剂含至少5 wt.%的1,4-二氧六环，更优选至少10 wt.%，还更优选至少20 wt.%，又更优选至少30 wt.%，最优选至少40 wt.%，特别是至少50 wt.%的1,4-二氧六环。

优选的是，在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选该温度不超过80℃，更优选不超过60℃，又更优选不超过40℃，特别是在20-40℃的温度范围内。

在优选的实施方案中，本发明的方法还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)中得到的溶液中的溶剂蒸发。

合适的蒸发溶剂的方法是本领域技术人员已知的。优选的是，按照本发明的方法，将溶剂在空气、空气流或惰性气流中，特别是在氩气或氮气流中蒸发。但是，也可以在真空下（例如利用旋转蒸发器）蒸发溶剂。

在本发明的方法中，优选在室温下蒸发溶剂。但是，也可以在高温下，例如在20-60℃的温度范围内，蒸发溶剂。

本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形H。

本发明的又一方面涉及晶形I。

优选的是，本发明的晶形I有选自约10.9 ±0.2 (2Θ)、约14.6 ±0.2 (2Θ)、约15.5 ±0.2 (2Θ)、约17.1 ±0.2 (2Θ)、约18.5 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)、约21.1 ±0.2 (2Θ)、约21.9 ±0.2 (2Θ)、约23.6 ±0.2 (2Θ)、约25.9 ±0.2 (2Θ)和约28.0 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约17.1 ±0.2处含有一个X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形I在约10.9 ±0.2 (2Θ)、约15.5 ±0.2 (2Θ)、约17.1 ±0.2 (2Θ)、约18.5 ±0.2 (2Θ)和任选地在18.8 ±0.2 (2Θ)和/或23.6 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形I可以另有至少一个选自约16.5 ±0.2 (2Θ)、约18.1 ±0.2 (2Θ)、约24.0 ±0.2 (2Θ)、约28.0 ±0.2 (2Θ)、约28.8 ±0.2 (2Θ)、约30.6 ±0.2 (2Θ)和约31.9 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

另外，本发明的晶形I可具有以下特征：除了选自约10.9 ±0.2 (2Θ)、约14.6 ±0.2 (2Θ)、约15.5 ±0.2 (2Θ)、约17.1 ±0.2 (2Θ)、约18.5 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)、约21.1 ±0.2 (2Θ)、约21.9 ±0.2 (2Θ)、约23.6 ±0.2 (2Θ)、约25.9 ±0.2 (2Θ)和约28.0 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约16.5 ±0.2 (2Θ)、约18.1 ±0.2 (2Θ)、约24.0 ±0.2 (2Θ)、约28.0 ±0.2 (2Θ)、约28.8 ±0.2 (2Θ)、约30.6 ±0.2 (2Θ)和约31.9 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约19.4 ±0.2 (2Θ)、约19.9 ±0.2 (2Θ)、约20.2 ±0.2 (2Θ)、约22.3 ±0.2 (2Θ)、约22.8 ±0.2 (2Θ)、约23.0 ±0.2 (2Θ)、约25.2 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约30.0 ±0.2 (2Θ)和约34.8 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形I还可以具有以下特征：除了选自约10.9 ±0.2 (2Θ)、约14.6 ±0.2 (2Θ)、约15.5 ±0.2 (2Θ)、约17.1 ±0.2 (2Θ)、约18.5 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)、约21.1 ±0.2 (2Θ)、约21.9 ±0.2 (2Θ)、约23.6 ±0.2 (2Θ)、约25.9 ±0.2 (2Θ)和约28.0 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰和任选地选自约16.5 ±0.2 (2Θ)、约18.1 ±0.2 (2Θ)、约24.0 ±0.2 (2Θ)、约28.0 ±0.2 (2Θ)、约28.8 ±0.2 (2Θ)、约30.6 ±0.2 (2Θ)和约31.9 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰以及任选地选自约19.4 ±0.2 (2Θ)、约19.9 ±0.2 (2Θ)、约20.2 ±0.2 (2Θ)、约22.3 ±0.2 (2Θ)、约22.8 ±0.2 (2Θ)、约23.0 ±0.2 (2Θ)、约25.2 ±0.2 (2Θ)、约26.6 ±0.2 (2Θ)、约30.0 ±0.2 (2Θ)和约34.8 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约9.5 ±0.2 (2Θ)、约10.1 ±0.2 (2Θ)、约13.9 ±0.2 (2Θ)、约27.6 ±0.2 (2Θ)、约29.1 ±0.2 (2Θ)、约33.1 ±0.2 (2Θ)和约34.2 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形I可以进一步地具有以下特征：它有选自约924 ±2 cm^-1、约1001 ±2 cm^-1、约1305 ±2 cm^-1、约1572 ±2 cm^-1、约2925 ±2 cm^-1、约3066 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形I还可具有以下特征：除了选自约924 ±2 cm^-1、约1001 ±2 cm^-1、约1305 ±2 cm^-1、约1572 ±2 cm^-1、约2925 ±2 cm^-1、约3066 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰以外，它另有选自约155 ±2 cm^-1、约172 ±2 cm^-1、约256 ±2 cm^-1、约680 ±2 cm^-1、约1031 ±2 cm^-1、约1434 ±2 cm^-1、约1459 ±2 cm^-1、约1474 ±2 cm^-1、约1589 ±2 cm^-1、约1596 ±2 cm^-1、约2911 ±2 cm^-1、约2964 ±2 cm^-1和约2984 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形I还可具有以下特征：它有选自约202 ±2 cm^-1、约280 ±2 cm^-1、约315 ±2 cm^-1、约367 ±2 cm^-1、约392 ±2 cm^-1、约421 ±2 cm^-1、约438 ±2 cm^-1、约466 ±2 cm^-1、约489 ±2 cm^-1、约519 ±2 cm^-1、约544 ±2 cm^-1、约558 ±2 cm^-1、约605 ±2 cm^-1、约621 ±2 cm^-1、约636 ±2 cm^-1、约697 ±2 cm^-1、约715 ±2 cm^-1、约767 ±2 cm^-1、约784 ±2 cm^-1、约810 ±2 cm^-1、约825 ±2 cm^-1、约895 ±2 cm^-1、约912 ±2 cm^-1、约948 ±2 cm^-1、约983 ±2 cm^-1、约1047 ±2 cm^-1、约1066 ±2 cm^-1、约1091 ±2 cm^-1、1113 ±2 cm^-1、约1123 ±2 cm^-1、约1141 ±2 cm^-1、约1159 ±2 cm^-1、约1188 ±2 cm^-1、约1199 ±2 cm^-1、1232 ±2 cm^-1、约1265 ±2 cm^-1、约1291 ±2 cm^-1、约1339 ±2 cm^-1、约1354 ±2 cm^-1、约1375 ±2 cm^-1、1404 ±2 cm^-1、约1417 ±2 cm^-1、约1630 ±2 cm^-1、约2699 ±2 cm^-1、约2775 ±2 cm^-1、约2787 ±2 cm^-1、2820 ±2 cm^-1、约2845 ±2 cm^-1、约2875 ±2 cm^-1、约2953 ±2 cm^-1、约2998 ±2 cm^-1、约3011 ±2 cm^-1、3051 ±2 cm^-1和约3085 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的另一方面涉及上述晶形I的制备方法，包括以下步骤：

优选的是，该溶剂选自C4至C6醇（例如正丁醇）、酯类（例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯）、酮类（例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮、己-3-酮）、醚类（例如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、二异丙基醚和1,4-二氧六环）、腈类（例如乙腈）、饱和烃类（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）、芳烃类（例如甲苯）、氯化烃类（例如二氯甲烷和氯仿），以及它们的混合物。

特别优选的是其中另含至少一种选自酮、醚和氯化烃的溶剂的饱和烃（例如正戊烷、正己烷和正庚烷）混合物。

在一些优选的实施方案中，该有机溶剂是二氯甲烷和正庚烷的混合物。二氯甲烷和正庚烷的比例优选在从10:1至1:10的范围内，更优选在从7:1至1:7的范围内，还更优选在从5:1至1:6的范围内，又更优选在从3:1至1:5的范围内，最优选在从1:1至1:3的范围内，特别是从1:1.5至1:2.5(体积/体积)的范围内。

优选的是，在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处在各自溶剂的沸点温度进行，优选该温度不超过80℃，更优选不超过60℃，还更优选不超过40℃，特别是在20-40℃的温度范围内。

在优选的实施方案中，本发明方法还包括以下步骤：

(b-1)　将步骤(a-1)中得到的溶液中的溶剂蒸发。

合适的蒸发溶剂的方法是本领域技术人员已知的。在本发明方法中，溶剂优选在空气、空气流或惰性气流（特别是氩气或氮气流）中蒸发。但是，也可以在真空下，例如利用旋转蒸发器，蒸发溶剂。

在本发明的方法中，优选在室温下蒸发溶剂。但是，也可以在高温下，例如在20-60℃的范围内，蒸发溶剂。

本发明的另一方面涉及可用上述方法得到的晶形I。

本发明的又一方面涉及晶形L。

优选的是，本发明的晶形L有选自约8.6 ±0.2 (2Θ)、约10.3 ±0.2 (2Θ)、约16.7 ±0.2 (2Θ)、约17.2 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)、约21.2 ±0.2 (2Θ)、约26.0 ±0.2 (2Θ)和约27.4 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，该晶形在约18.8 ±0.2 (2Θ)处含有一个X射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，晶形L在约16.7 ±0.2 (2Θ)、约17.2 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)和任选地在10.3 ±0.2 (2Θ)处含有X射线衍射峰。

本发明的晶形L可以另有至少一个选自约14.0 ±0.2 (2Θ)、约20.7 ±0.2 (2Θ)、约23.0 ±0.2 (2Θ)、约28.9 ±0.2 (2Θ)和约30.2 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

另外，本发明的晶形L可具有以下特征：除了选自约8.6 ±0.2 (2Θ)、约10.3 ±0.2 (2Θ)、约16.7 ±0.2 (2Θ)、约17.2 ±0.2 (2Θ)、约18.2 ±0.2 (2Θ)、约18.8 ±0.2 (2Θ)、约21.2 ±0.2 (2Θ)、约26.0 ±0.2 (2Θ)和约27.4 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰以及任选地选自约14.0 ±0.2 (2Θ)、约20.7 ±0.2 (2Θ)、约23.0 ±0.2 (2Θ)、约28.9 ±0.2 (2Θ)和约30.2 ±0.2 (2Θ)的一个或多个X射线衍射峰之外，它另有至少一个选自约9.1 ±0.2 (2Θ)、约9.5 ±0.2 (2Θ)、约12.2 ±0.2 (2Θ)、约22.3 ±0.2 (2Θ)和约24.5 ±0.2 (2Θ)的X射线衍射峰。

本发明的晶形L还可以具有以下特征：它有选自约1001 ±2 cm^-1、约1577 ±2 cm^-1、约1590 ±2 cm^-1和约3069 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形L可以进一步表征如下：它有选自约1001 ±2 cm^-1、约1577 ±2 cm^-1、约1590 ±2 cm^-1和约3069 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；和/或选自约172 ±2 cm^-1、约679 ±2 cm^-1、约924 ±2 cm^-1、约1307 ±2 cm^-1、约1475 ±2 cm^-1、约2922 ±2 cm^-1、约2987 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰；以及/或选自约150 ±2 cm^-1、约199 ±2 cm^-1、约249 ±2 cm^-1、约488 ±2 cm^-1、约620 ±2 cm^-1、约693 ±2 cm^-1、约828 ±2 cm^-1、约913 ±2 cm^-1、约985 ±2 cm^-1、约1029 ±2 cm^-1、约1201 ±2 cm^-1、约1293 ±2 cm^-1、约1376 ±2 cm^-1、约1438 ±2 cm^-1、约1631 ±2 cm^-1、约2843 ±2 cm^-1、约2859 ±2 cm^-1、约2879 ±2 cm^-1和约3042 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的晶形L可以进一步表征如下：它有选自约362 ±2 cm^-1、约390 ±2 cm^-1、约423 ±2 cm^-1、约522 ±2 cm^-1、约544 ±2 cm^-1、约610 ±2 cm^-1、约637 ±2 cm^-1、约714 ±2 cm^-1、约763 ±2 cm^-1、约784 ±2 cm^-1、约872 ±2 cm^-1、约950 ±2 cm^-1、约1049 ±2 cm^-1、约1077 ±2 cm^-1、约1129 ±2 cm^-1、约1157 ±2 cm^-1、约1186 ±2 cm^-1、约1235 ±2 cm^-1、约1267 ±2 cm^-1、约1338 ±2 cm^-1、约1353 ±2 cm^-1、约1418 ±2 cm^-1、约2364 ±2 cm^-1、约2787 ±2 cm^-1和约2828 ±2 cm^-1的一个或多个拉曼峰。

本发明的另一方面涉及上述晶形L的制备方法，包括以下步骤：

(a)　将本发明结晶的晶形B在真空下干燥，优选在最高900毫巴的真空下，更优选在最高500毫巴的真空下，还要优选在最高300毫巴的真空下，又更优选在最高200毫巴的真空下，最优选在最高100毫巴的真空下干燥。

因此，晶形L可按照如上所述的制备晶形B的方法得到，其中干燥步骤(c-3)或者(d-4)分别地在真空下进行，即各自的干燥步骤可以用步骤(a)代替。

本发明的另一方面涉及可用上述的方法得到的晶形L。

在一些实施方案中，这些晶形使得有可能以高产率和高纯度得到游离碱形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。这些晶形的进一步的特点是，它们有很不相同的性质，这些性质可提供优点。

在一些实施方案中，本发明的晶形的特点在于处理和计量活性成分（即，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺）的简单性。

就本说明书而言，术语“活性成分”优选指药理活性成分(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺及其生理上可接受的盐。除非另外特地说明，它优选指游离碱。

在一些实施方案中，业已令人惊奇地发现，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺能形成两种非溶剂化形式（晶形A和I）、两种不同的水合物（晶形B和H）、一种部分脱水的形式（晶形L）和与有机溶剂形成五种不同的溶剂化物（晶形C、D、E、F、G）。

在一些实施方案中，业已令人惊奇地发现，晶形A在相对湿度等于或低于60%时是热力学稳定的。在一些实施方案中，业已发现，晶形B在较高的相对湿度(r.h. ≥ 40%)下是热力学最稳定的形式。

在一些实施方案中，业已令人惊奇地发现，本发明的晶形适用于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与其非对映体（即，(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺）的分离。(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的化学合成通常产生两种非对映体以各种比例的混合物，这需要有一种能容易和有效地纯化(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的方法。

本发明的另一方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的分离方法，包括如上所述地得到按照本发明的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形，优选得到晶形C、D、E或F中的任何一种。

本发明的又一方面涉及用于制备或纯化(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺（其游离碱或生理上可接受的盐）的方法，该方法包括以下步骤：

(i) 形成含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺和(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的非对映体混合物；优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺过量；和

(ii) 使用步骤(i)中得到的所述非对映体混合物作为起始物，按照如上所述的本发明的任何方法，由其制备选自晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的某种晶形；和

(iii) 将步骤(ii)中得到的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形与该非对映体混合物的其余部分分离；优选利用沉淀法和过滤法；和

(iv) 任选地，在步骤中将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形转化成得到的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的另一晶形，优选利用干燥方法，优选转化成晶形A。

优选的是，步骤(ii)包括以下子步骤：

(ii-a) 将所述的非对映体混合物溶解在含有二甲基亚砜或其它偶极性非质子溶剂的溶剂或溶剂混合物中；

(ii-b) 加入醇，优选该醇选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，更优选2-丙醇；

(ii-c) 沉淀出(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的醇化物，优选是本发明的晶形C、D、E或F；和

(ii-d) 将步骤(ii-c)中得到的沉淀与含(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的溶液剩余物分离。

业已令人惊奇地发现，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在某条件下形成晶态的醇化物，而在该条件下其非对映体（(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺）不形成醇化物或形成溶解度显著不同的醇化物，从而可以容易和有效地分离非对映体。另外，已经发现，通过形成两种非对映体在二甲基亚砜（DMSO）中的溶液并加入醇作为抗溶剂，能够发生沉淀。令人惊奇的是，有迹象表明，形成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶态醇溶剂化物时并不同时形成显著数量的晶态二甲基亚砜溶剂化物。由于几个原因，这是有利的，特别是鉴于DMSO的高沸点，因为不再需要从沉淀中蒸发掉DMSO。

本发明的另一方面涉及用上述方法可得到的晶形的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。

晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的混合物，优选这些晶形中的两种的混合物，也包括在本发明的范围内。

例如，两种晶形的这类混合物可以由晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I或L在结晶过程（例如冷却或蒸发）中，或分别地在分离过程（例如过滤）中，或分别地在加热的过程（例如干燥）中，或分别地在施加机械能的过程（例如研磨或磨细）中得到。

再者，两种晶形的这类混合物可以由晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I或L通过部分吸收水合物水，或分别地部分失去水合物水，或分别地通过溶剂/水交换得到。

根据本发明的改型A、B、C、D、E、F、G、H、I和L还可任选地形成共晶和/或包合物。这都被包括在本发明的范围内。

在优选的实施方案中，本发明的晶形随后被转化成无定形形式。

制备无定形形式的合适方法是本领域技术人员已知的。例如，无定形形式或无定形混合物可以通过以下方法或其组合得到：

i)　从溶液中沉淀，

ii)　冷冻干燥，

iii) 　喷雾干燥，

iv)　熔体挤出，

v)　闪蒸，

vi)　熔体的骤冷，

vii)　在室温或液氮温度研磨，

viii)　在惰性气氛（例如气态氮或氩）保护下加工，和/或

ix)　采用毛细管结晶技术。

本发明的另一方面涉及无定形形式，优选可用以上方法或其组合得到的无定形形式。

本发明的另一方面涉及组合物，其中含有至少两种本文所述晶形的混合物；或至少一种本文所述晶形与无定形形式的混合物；或至少一种本文所述晶形与(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺和硫酸形成的盐（优选硫酸氢盐）的混合物；可以按照任何混合比例。

在优选的实施方案中，本发明的药物组合物含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶态非溶剂化物以及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶态溶剂化物，优选醇溶剂化物，例如其中醇选自乙醇和异丙醇（在一些特别优选的实施方案中是异丙醇）的醇溶剂化物。

优选的是，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶态非溶剂化物的含量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总含量（非溶剂化物+溶剂化物）为至少40 wt.%，更优选至少60 wt.%，还更优选至少80 wt.%，又更优选至少90 wt.%，进一步优选至少95 wt.%，最优选至少99 wt.%，特别是至少99.5 wt.%。

优选的是，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶态非溶剂化物的含量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总含量（非溶剂化物+溶剂化物）最多为99.5 wt.%，更优选最多99 wt.%，还更优选最多95 wt.%，又更优选最多90 wt.%，进一步优选最多80 wt.%，最优选最多60 wt.%，特别是最多40 wt.%。

在另一优选的实施方案中，本发明的药物组合物含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形A及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形I。

在优选的实施方案中，晶形A的相对重量含量大于晶形I的相对重量含量。在另一优选的实施方案中，晶形I的相对重量含量大于晶形A的相对重量含量。

优选的是，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形A的含量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总含量（晶形A+晶形I）为至少40 wt.%，更优选至少60 wt.%，还更优选至少80 wt.%，又更优选至少90 wt.%，进一步优选至少95 wt.%，最优选至少99 wt.%，特别是至少99.5 wt.%。

优选的是，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形A的含量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总含量（晶形A+晶形I）为至多99.5 wt.%，更优选至多99 wt.%，还更优选至多95 wt.%，又更优选至多90 wt.%，进一步优选至多80 wt.%，最优选至多60 wt.%，特别是至多40 wt.%。

在又一优选的实施方案中，本发明的药物组合物另外含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐，优选硫酸氢盐或硫酸盐，更优选硫酸氢盐。于是，根据此实施方案，药物组合物中含有结晶形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺（游离碱，优选选自晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L）及其硫酸盐（优选硫酸氢盐）这二者的混合物。

优选的是，药物组合物、剂型或活性成分中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的硫酸盐（例如硫酸氢盐）的总量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺（游离碱+盐）的总量，至多为2000 ppm，更优选至多1000 ppm，还更优选至多750 ppm，又更优选至多500 ppm，进一步优选至多250 ppm，最优选至多100 ppm，特别是至多50 ppm。

优选的是，药物组合物、剂型或活性成分中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的硫酸盐（优选硫酸氢盐）的总量，相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺（游离碱+盐）的总量，是在1-500 ppm的范围内，更优选4-440 ppm，还更优选7-380 ppm，又更优选10-300 ppm，进一步优选13-220 ppm，最优选17-140 ppm，特别是20-60 ppm的范围内。

确定(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的硫酸盐的含量的合适方法是本领域技术人员已知的，包括例如XPRD、元素分析、拉曼光谱、红外光谱、色谱法、NMR谱、热分析、电泳、原子吸收光谱、X－射线能谱法（energy dispersive X-ray spectroscopy）热学方法（ thermal methods）（其中包括例如DSC、TGA、温度调制式DSC、高速DSC、熔点、热台XRPD、热台显微镜法（hot-stage microscopy）、溶解热、显微热分析、量热法、微量热技术）。

在另一优选的实施方案中，本发明的药物组合物含有结晶形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，优选选自晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L，以及无定形的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。

优选的是，结晶度，即，结晶形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的含量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总含量（结晶形式+无定形形式）至少为40 wt.%，更优选至少60 wt.%，还更优选至少80 wt.%，又更优选至少90 wt.%，进一步优选至少95 wt.%，最优选至少99 wt.%，特别是至少99.5 wt.%。

优选的是，结晶度，即，结晶形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的含量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总含量（结晶形式+无定形形式）至多为99.5 wt.%，更优选至多99 wt.%，还更优选至多95 wt.%，又更优选至多90 wt.%，进一步优选至多80 wt.%，最优选至多60 wt.%，特别是至多40 wt.%。

本发明的又一方面涉及治疗疼痛的方法，包括向有需要的患者（例如，被诊断患有疼痛病症的患者）给予本文中所述的晶形。

在一些优选的实施方案中，本发明涉及治疗经诊断患有疼痛病症的患者的方法，包括向患者口服给予有效数量的药物组合物，其中含有一种或多种添加剂或辅剂和含本文公开的结晶形式的活性成分。在一些实施方案中，该药物组合物含有40 ± 20 µg活性成分。在一些实施方案中，药物组合物含400 ± 50 µg的活性成分。在一些实施方案中，药物组合物中含200 ± 50 µg活性成分。在一些实施方案中，药物组合物中含600 ± 50 µg活性成分。在一些优选的实施方案中，所述的晶形以基本上纯的形式存在于活性成分中（例如，活性成分中含至少约50%、约至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、或者甚至至少约99%的所述晶形）。

本发明的另一方面涉及治疗疼痛的方法，包括向有需要的患者（例如，诊断患有疼痛病症的患者）给予含有本文所述结晶形式的药物组合物。

这里使用的疼痛一词，优选包括但不限于，选自炎症疼痛、术后疼痛、神经痛、糖尿病神经痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌痛的各种疼痛。

在一些优选的实施方案中，本发明的晶形是用于治疗急性、内脏、神经或慢性疼痛（参见WO 2008/040481）。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其中含有本文披露的一种晶形和任选地一种或多种如下所述的合适的添加剂以及/或辅剂。

在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-40%重量的一种或多种本文所述的晶形。在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-20%重量的一种或多种本文所述的晶形。在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001%-10%重量的一种或多种本文所述的晶形。在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001%-5%重量的一种或多种本文所述的晶形。在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.001-1%重量的一种或多种本文所述的晶形。在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.01-1%重量的一种或多种本文所述的晶形。在一些优选的实施方案中，药物组合物含有约0.01-1%重量的一种或多种本文所述的晶形。

所述的药物组合物可优选地用于治疗疼痛。

在又另一方面，本发明涉及一种药物，其中含有本文中所述的晶形，优选本文所述的药物组合物。在优选的实施方案中，该药物是固体药物形式。该药物优选被制成用于口服给药。但是也可以是其它的服药形式，例如，颊含、舌下、透粘膜、直肠、腰内、腹膜内、透皮、静脉内、肌内、臀内、皮内和皮下给予。

取决于构型，药物（剂型）中优选含有合适的添加剂和/或辅剂。就本发明而言，合适的添加剂和/或辅剂是本领域技术人员已知的用于形成盖伦制剂的所有物质。这些辅剂的选择及其用量取决于该药物要如何给予，即，口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊含或局部给予。

在一些优选的实施方案中，该剂型含有40 ± 35 µg、更优选40 ± 30 µg、还更优选40 ± 25 µg、又更优选40 ± 20 µg、进一步优选40 ± 15 µg、最优选40 ± 10 µg，特别是40 ± 5 µg的一种或多种本文所述的晶形。在其它一些优选的实施方案中，剂型中含有400 ± 375 µg或400 ± 350 µg、更优选400 ± 300 µg、还更优选400 ± 250 µg、又更优选400 ± 200 µg、进一步优选400 ± 150 µg、最优选400 ± 100 µg，特别是400 ± 50 µg的一种或多种本文所述的晶形。在其它一些优选的实施方案中，剂型中含有40 ± 5 µg的所述晶形或（或含该晶形的活性成分）。在其它一些优选的实施方案中，该剂型含100 ± 10 µg的晶形或（或含该晶形的活性成分）。在其它一些优选的实施方案中，剂型中含200 ± 50 µg的晶形或（或含该晶形的活性成分）。在其它一些优选的实施方案中，剂型中含400 ± 50 µg的晶形或（或含该晶形的活性成分）。在其它一些优选的实施方案中，剂型中含有600 ± 50 µg的晶形或（或含该晶形的活性成分）。

适合口服给药的制剂是片剂、咀嚼片剂、锭剂、胶囊剂、粒剂、滴剂、液体或糖浆剂等形式，适合非肠道、局部和吸入给药的形式是溶液剂、混悬剂、易重构的干制剂和喷雾剂。也可以是用于直肠给药的栓剂。以溶解形式的贮库剂、贴剂或硬膏剂施用，可以加有促进皮肤穿透的试剂，是合适的透皮施用形式的实例。

用于口服施药形式的辅剂和添加剂的实例是崩解剂、润滑剂、粘合剂、填料、脱模剂、可能的溶剂、增香剂、糖，特别是载体、稀释剂、着色剂、抗氧化剂等。

蜡或脂肪酸酯特别可以用于栓剂，而载体物质、防腐剂、悬浮助剂等可用于非肠道施药形式。

辅剂可以是例如：水，乙醇，2-丙醇，甘油，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，葡萄糖，果糖，乳糖，蔗糖，右旋糖，糖蜜，淀粉，改性淀粉，明胶，山梨醇，肌醇，甘露醇，微晶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙酸纤维素，虫胶，十六醇，聚乙烯吡咯烷酮，石蜡，蜡，天然和合成橡胶，阿拉伯胶，藻酸盐，葡聚糖，饱和和不饱和脂肪酸，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸锌，硬脂酸甘油酯，十二烷基硫酸钠，食用油，芝麻油，椰子油，花生油，大豆油，卵磷脂，乳酸钠，聚氧乙烯和聚氧丙烯脂肪酸酯，失水山梨醇脂肪酸酯，山梨酸，苯甲酸，柠檬酸，抗坏血酸，鞣酸，氯化钠，氯化钾，氯化镁，氯化钙，氧化镁，氧化锌，二氧化硅，氧化钛，二氧化钛，硫酸镁，硫酸锌，硫酸钙，钾碱（potash），磷酸钙，磷酸二钙，溴化钾，碘化钾，滑石，高岭土，果胶，交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂和膨润土。

这些药物和药物组合物的制备用药物技术领域中已知的手段、装置、方法和工艺进行，例如在“Remington's 　 Pharmaceutical 　 Sciences”, A.R. Gennaro，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)中所述，特别是part 8中第76-93章。

于是，例如，对于固体制剂如片剂，可以将药物的活性物质与药物载体物质（例如常规的片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学上可接受的橡胶）以及药物稀释剂（例如水）一起研磨，以便形成在均匀的分散体中包含活性物质的固体组合物。均匀的分散体在这里应理解为活性物质在整个组合物内均匀分散，于是容易分割成同样有效的标准剂量形式，诸如片剂、胶囊剂、锭剂等。然后将该固体组合物分割成标准的剂量形式。片剂或丸剂也可以包衣或者复合以制备缓慢释放剂型。合适的包衣剂包括聚合酸（polymeric acids）和聚合酸与诸如虫胶、十六醇和/或乙酸纤维素等材料的混合物。

在本发明的一项实施方案中，本文所述的晶形以即释形式存在。

在本发明的另一实施方案中，本文所述的晶形至少部分地以控释形式存在。具体地说，活性成分能由制剂中缓慢释放，它可以口服、直肠或透皮施用。

药物可以优选地制成每天给予一次，每天2次（bid），或每天3次，优选的是每天1次或每天2次（bid）用药。

这里使用的术语“受控释放”是指立即释放以外的任何类型的释放，例如延迟释放、持久释放、缓慢释放、延长释放等。这些术语是本领域任何技术人员都熟知的，用于得到这类释放的手段、装置、方法和工艺一样是本领域任何技术人员都熟知的。

在本发明的另一实施方案中

● 药物被制成用于口服给药；和/或

● 药物是固体和/或压制的和/或包衣的药物形式；和/或

● 药物从基质中缓慢释放出本文所述的晶形；和/或

● 药物中包含的结晶形式的数量，按照该药物的总重量计，为0.001-99.999%重量，更优选0.1-99.9%重量，还更优选1.0-99.0%重量，又更优选2.5-80%重量，最优选5.0-50%重量，特别是7.5-40%重量；和/或

● 药物中包含药学上相容的载体和/或药学上相容的辅剂；和/或

● 药物的总质量为25-2000 mg，更优选50-1800 mg，还更优选60-1600 mg，又更优选70-1400 mg，最优选80-1200 mg，特别是100-1000 mg；和/或

● 该药物选自片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂。

药物可以以简单的片剂和包衣片剂（例如包膜片剂或锭剂）提供。片剂通常是圆形和双凸的，但也可以是椭圆形的。也可以是装在小药囊或胶囊中的颗粒、球、丸粒或微胶囊，或是将它们压制成崩解片剂。

在另一方面，本发明涉及本文所述的晶形在制造药物中的用途。优选该药物适合治疗疼痛。

在其又另一方面，本发明涉及本文所述的晶形用于治疗疼痛的用途。

短语“基本上由……组成”，当联系药物组合物提到时，意味着该组合物不含所指出的那些成分之外的其它活性药物成分，但可以包含另外的非活性组分或赋形剂。例如，如果药物组合物被说成基本上由(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺组成时，应理解为该药物组合物含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺（即，其晶态和/或无定形形式），没有其它活性药物成分，但该剂型可以含有任何数目的其它非活性组分或赋形剂。短语“由……组成”当联系药物组合物使用时，意味着该组合物不含指定成分之外的其它活性药物成分，但可以含有与本发明无关的另外组分和/或通常与所述组分结合的杂质。类似地，当短语“由……组成”用来定义活性成分时，意味着该活性成分，除指定晶形之外，基本上没有其它晶形，但可以包含与本发明无关的另外组分和/或通常与所述组分结合的杂质。

另外，本发明涉及治疗患者（优选哺乳动物）中的疼痛的方法，包括向患者给予有效数量的本文所述的晶形。

本发明的其它优选的实施方案(Emb-1至Emb-37)如下：

Emb-1.　(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的一种晶形，其X射线粉末衍射图在约18.3 ±0.2度(2θ)、约18.6 ±0.2度(2θ)和约26.3 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-2.　Emb-1的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约31.6 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-3.　Emb-1的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约11.7 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-4.　Emb-1的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约11.7 ±0.2度(2θ)和约31.6 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-5.　Emb-1的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约7.8 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-6.　Emb-1的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约33.6 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-7.　Emb-1的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约7.8 ±0.2度(2θ)和约33.6 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-8.　Emb-1的晶形，其中X射线粉末衍射图还在以下位置处含有特征峰：(i) 约11.7 ±0.2度(2θ)和约31.6 ±0.2度(2θ)中之一或二者，和(ii) 7.8 ±0.2度(2θ)和约33.6 ±0.2度(2θ)中之一或二者。

Emb-9.　Emb-8的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约7.8 ±0.2度(2θ)和约31.6 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-10.　Emb-1的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约17.6 ±0.2度(2θ)和/或约19.4 ±0.2度(2θ)处含有特征峰。

Emb-11.　Emb-1-10中任一项的晶形，其中该晶形有一个由DSC测得的峰温在约298-308℃的吸热过程。

Emb-12.　Emb-1-10中任一项的晶形，其中该晶形在约1569±2 cm^-1和/或在约1002±2 cm^-1有拉曼峰。

Emb-13.　一种治疗被诊断患有疼痛病症的患者中的疼痛的方法，包括向患者口服给予有效数量的药物组合物，其中含有一种或多种添加剂或辅剂及含有Emb-1-10中任一项的晶形的活性成分。

Emb-14.　Emb-13的方法，其中的疼痛病症是慢性疼痛。

Emb-15.　Emb-13的方法，其中的疼痛病症是神经疼痛病症。

Emb-16.　Emb-13的方法，其中药物组合物含有40 ± 20 µg的活性成分。

Emb-17.　Emb-13的方法，其中药物组合物含有400 ± 50 µg活性成分。

Emb-18.　Emb-13的方法，其中的晶形以基本上纯的形式存在于活性成分中。

Emb-19.　Emb-18的方法，其中活性成分含有至少约50%的所述晶形。

Emb-20.　Emb-18的方法，其中活性成分含有至少约70%的所述晶形。

Emb-21.　Emb-18的方法，其中活性成分含有至少约90%的所述晶形。

Emb-22.　Emb-18的方法，其中活性成分含有至少约95%的所述晶形。

Emb-23.　Emb-18的方法，其中活性成分含有至少约99%的所述晶形。

Emb-24.　一种药物组合物，其中含有一种或多种添加剂和/或辅剂，以及含Emb-1的晶形的活性成分。

Emb-25.　Emb-24的药物组合物，其中该药物组合物由一种或多种添加剂和/或辅剂及活性成分组成。

Emb-26.　Emb-24和25中任一项的药物组合物，其中的晶形以基本上纯的形式存在于活性成分中。

Emb-27.　Emb-24和25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约50%的所述晶形。

Emb-28.　Emb-24和25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约70%的所述晶形。

Emb-29.　Emb-24和25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约90%的所述晶形。

Emb-30.　Emb-24和25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约95%的所述晶形。

Emb-31.　Emb-24和25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约99%的所述晶形。

Emb-32.　Emb-24和26-31中任一项的药物组合物，其中的药物组合物还含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐。

Emb-33.　Emb-25至31中任一项的药物组合物，其中的活性成分还含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐。

Emb-34.　Emb-32的药物组合物，其中该药物组合物含有，相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总量，1-500 ppm的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐。

Emb-35.　Emb-33的药物组合物，其中的活性成分含有，相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总量，1-500 ppm的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐。

Emb-36.　一种得到Emb-1至8中任一项的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形的方法，包括以下步骤：

a-1) 　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在溶剂中，搅拌所形成的悬浮液；和

b-1)　将固体分离，优选滤出；或

a-2)　将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解在溶剂中；和

b-2)　蒸除溶液中的溶剂；或

b-2')　使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺从溶液中沉淀，优选通过加入沉淀剂沉淀。

Emb-37.　用于将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺分离的方法，包括Emb-36的方法。

实施例

以下实施例用来更详细地解释本发明，但不应理解成为限制。

在实施例中使用以下缩写：

iBuOAc 　乙酸异丁酯

1BuOH 　正丁醇（1-丁醇）

DMSO 　二甲基亚砜

EtOAc 　乙酸乙酯

EtOH 　乙醇

Ex　实施例

FT-Raman　傅里叶变换拉曼光谱

IPE 　二异丙基醚

Δm　质量变化

MeCN 　乙腈

MEK 　2-丁酮

MeOH 　甲醇

min 　分钟

NMP 　N-甲基-2-吡咯烷酮

1PrOH 　正丙醇（1-丙醇）

2PrOH 　异丙醇（2-丙醇）

PXRD　粉末X射线衍射

r.h. 　相对湿度

RT 　室温，优选20-25℃

SCXRD　单晶X射线衍射

sec 　秒

t　时间（持续时间）

TBME 　叔丁基甲基醚

TG-FTIR　与傅里叶变换红外光谱偶合的热重分析

THF 　四氢呋喃

XRPD　X射线粉末衍射。

除非另外指定，溶剂混合物总是体积/体积。

A) 晶形A的合成

将100 mg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺 [根据D的晶形D)]悬浮在0.5 mL TBME中。室温下搅拌该悬浮液6天。滤出形成的固体，在空气中干燥。得到晶形A的晶态固体并用FT拉曼、TG-FTIR和PXRD鉴定。

B) 晶形B的合成

将100 mg晶形D [根据D)] 悬浮在0.5 mL THF/H₂O中。将该悬浮液在室温下搅拌6天。滤出形成的固体并在空气中干燥。得到晶形B的晶态固体并用FT拉曼、TG-FTIR和PXRD鉴定。

C) 晶形C的合成

在容器中加入107.5 g 5-氟色醇。随后，加入138.7 g DMAPh-环己酮 (4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮)和8.40 kg二氯甲烷。在容器上装上滴液漏斗，用气体氮冲洗容器。将该混合物搅拌并加热至39.4℃。在氮气氛下将160.0 g TMS-triflate (三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯)加入到漏斗中，接着向滴液漏斗中加入0.2 kg二氯甲烷并与TMS-triflate混合。将此混合物于2小时内加到容器中，然后将反应混合物在40 ± 5℃搅拌23小时，在22 ± 2℃搅拌40小时。用1.45 kg去离子水稀释224 g氢氧化钠溶液(30%)，制备成1N氢氧化钠溶液。将此1N氢氧化钠溶液在21 - 22℃加到反应混合物中，直到产物(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺以浅黄色固体的形式结晶。将此溶液于1小时内从21.5℃冷却至4.3℃并在1至5℃搅拌3.5小时。将形成的悬浮液转移到吸滤器中，加压过滤并用0.65 L乙醇洗涤15－20分钟共2次。在过滤后再施压5分钟。

产物的纯度 (HPLC)：99.5%。

然后将产物真空干燥 (50℃, 17.5小时, 2巴)，直到质量保持恒定。

产率：206.9 g, 91%。

D) 晶形D的合成

将(4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮 (3 g, 13.82 mmol) 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇(2.47 g, 13.82 mmol)和150 mL 二氯甲烷在0℃下装入烧瓶中。快速加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(3 mL, 15.5 mmol)在3 mL二氯甲烷中的溶液。该反应混合物的颜色变紫，温度升至10℃。将反应混合物在冰浴中冷却，搅拌20分钟。此时有固体沉淀。撤除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌3至3.5小时。随后加入50 mL NaOH (1N)，将反应混合物再搅拌10分钟。颜色变黄并沉淀出固体。为了完成沉淀，将该反应混合物（两个液相）再搅拌20分钟，同时在冰浴中冷却。最后将固体滤出。形成的固体(4.2 g)随后在800 mL 2-丙醇中重结晶。产量：3.5 g。

为提高产量，将液体（水和二氯甲烷）滤液分离。水溶液用20 mL二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，用MgSO₄干燥，随后蒸除溶剂至干。随后将形成的固体(1.7 g)在800 mL 2-丙醇中于回流下重结晶。

结晶试验

实施例 1

将晶形C [根据C)] 悬浮在不同的溶剂中并在室温下搅拌悬浮液8天。滤出形成的固体，在空气中干燥并用FT拉曼鉴定。所得的晶形各取一个样品用TG-FTIR和PXRD鉴定。

详细的实验条件和结果总结在下面的表中。关于所得形式的鉴定详情参见“分析”部分。

1-17) 新的“晶形K”（实施例1-16的样品）进一步用以下实验分析：

在用FT拉曼、TG-FTIR和PXRD鉴定之前，将100 mg“晶形K”在室温和真空（100毫巴）下贮存。分析指示有新的晶形（晶形L，一种去溶剂化形式）存在。在得到了晶形L的数据之后，起始物（“晶形K”）经FT拉曼确认为晶形B和L的混合物。

贮存4周（RT，100毫巴）后的TG-FTIR揭示样品中仍含水。另外，样品中含EtOH，指示所用的水合物（样品1-16）被来自起始物的痕量乙醇污染。而大部分水在真空中被去除（从9%减至1.5%水），但残余的EtOH含量变化较小（从1.8%减至0.8%乙醇）。FT拉曼和PXRD都没有显示晶形C（EtOH溶剂化物）存在的任何征兆。

晶形L大概是介稳的。在环境条件（RT，40-60% r.h.）下，晶形L慢慢再转变成晶形B。

实施例 2

制备晶形C [根据C), 50 mg] 在THF、1,4-二氧六环和DMSO中的溶液。快速加入6 mL沉淀剂(H₂O, EtOH, TBME, IPE)。

第二组试验用丙酮、MEK、CH₂Cl₂和THF作为溶剂，庚烷、己烷和EtOH作为沉淀剂（抗溶剂）进行。溶剂和沉淀剂依据在A相中的近似溶解度测定来选择。滤出得到的固体，在空气中干燥，用FT拉曼鉴定。

详细的实验条件和结果总结在下面的表中。关于所得结晶形式的鉴定详情可参见“分析”部分。

从用水或EtOH作为沉淀剂和从THF/己烷体系的实验中得到足够用于鉴定的沉淀。在加水时立即产生沉淀，而在EtOH或正烷烃的情形则得到透明溶液。开始沉淀会延迟10秒(THF/EtOH)到几分钟(DMSO/EtOH；THF/正己烷；THF/正庚烷+EtOH)。

一些得到的固体很湿并且很难过滤。将这些样品用0.5 mL甲醇洗涤以改善过滤性。过滤加快了，但固体转化成MeOH溶剂化物（晶形E），指示转化时间很短。

从THF/正己烷中得到水化物（用FT拉曼确认）。该水化物的形成必定是由所用溶剂中的残留水引起或由制备当天过滤期间的高湿度引起。

当使用TBME或IPE作为沉淀剂时，得不到或只得到很少量的固体（数天后产生），不足以进行鉴定。

实施例 3

将晶形C [根据C)] 溶于不同溶剂中。将溶剂在室温和氮气流(8-10 mL/分)下蒸发。由沉淀实验得到的透明溶液或悬浮液没有足够的物质用于鉴定，将其用于在约50℃下进一步蒸发实验。

蒸发时间被调节成尽可能短以有利于介稳形式。因为在大多数溶剂中溶解度相当低或是因为蒸汽压低，蒸发时间至少要一天。

在所有情形均得到晶态固体并用FT拉曼鉴定。在大多数情形得到晶形A的物质。

从二氧六环（或含二氧六环的混合物）和CH₂Cl₂/庚烷中得到具有新拉曼谱的晶形：二氧六环（晶形H，半水合物）；CH₂Cl₂/庚烷（晶形I，非溶剂化物2，含痕量水）。这两种样品用TG-FTIR和PXRD作进一步鉴定。

详细的实验条件和结果总结在下面表中。关于所得到的晶形的鉴定详情，参见“分析”部分。

实施例 4

分析了使用玛瑙研钵研磨的机械应力的影响。

4-1) 30 mg的晶形A在玛瑙研钵中研磨10分钟。形成的固体用FT拉曼鉴定。没有观察到有影响。

4-2) 30 mg的晶形C在玛瑙研钵中研磨10分钟。形成的固体用FT拉曼鉴定。没有观察到有影响。

实施例 5

进行7个实验，目的在于得到晶形A（非溶剂化物）、晶形（二水合物）和晶形（EtOH溶剂化物）的单晶。使用饱和溶液的蒸汽扩散和缓慢冷却作为单晶生长的可靠技术。

5-1) 将17 mL丙酮加到179 mg晶形C [根据C)] 中，将混合物在45℃搅拌30分钟。将形成的悬浮液热过滤，得到的溶液以0.5℃/h的速度从40℃冷却至5℃，然后在5℃存放2周。得到了小晶体。

5-2) 将2 ml THF加到179 mg晶形C [根据C)] 中，将混合物在45℃搅拌30分钟。将形成的悬浮液热过滤，得到的溶液以0.5℃/h的速度从40℃冷却至5℃，然后在5℃存放两周。得到了小晶体。

5-3) 将9 mL DMSO加到179 mg晶形C [根据C)] 中，将混合物在45℃搅拌30分钟。将形成的悬浮液热过滤，得到的溶液以0.5℃/h的速度从40℃冷却至5℃，然后在5℃下存放两周。得到符合晶形G的小晶体并用FT拉曼鉴定。

5-4) 将12 mL DMSO加到179 mg晶形C [根据C)] 中，混合物在室温下搅拌30分钟。将形成的悬浮液过滤。取4 mL得到的溶液在室温下于饱和的水气氛中存放2周。得到符合晶形G的针形晶体并用FT拉曼和SCXRD鉴定。

5-5) 将12 mL DMSO加到179 mg晶形C [根据C)]中，在室温下搅拌该混合物30分钟。将形成的悬浮液过滤。取4 mL得到的溶液在室温和饱和的EtOH气氛下存放两周。得到符合晶形C的长针形晶体，用FT拉曼和SCXRD鉴定。

5-6) 将12 mL DMSO加到179 mg晶形C [根据C)]中，室温下搅拌该混合物30分钟。将形成的悬浮液过滤。取4 mL得到的溶液在室温和饱和TBME气氛下存放两周。没有观察到沉淀。

5-7) 将2 mL THF加到77 mg晶形A [根据A)] 中，室温下搅拌该混合物30分钟。将形成的悬浮液过滤。得到的溶液在室温和正己烷气氛下存放两周。得到符合晶形A的小晶体并用FT拉曼和SCXRD鉴定。

分析 –－XRPD (X射线粉末衍射)或PXRD (粉末X射线衍射)

XRPD分析按透射几何学（transmission geometry）的方式用一台Philips X'pert PW 3040 X-射线粉末衍射仪进行，借助于锗单晶使用单色化的CuKα辐射。d距离（d-distance）由2θ值计算，采用1.54060 Å的波长作为基础。d值分析用软件EVA（版本10, 0, 0, 0）完成。利用该软件除去CuKα₂，只列出最高达35° 2θ的线。通常，2θ值有±0.2°2θ的误差率。因此，d距离值的实验误差取决于峰的位置。2θ值可以用Brgg定律转化成d-距离值。

除了轻微施压以得到平的表面以外，未作任何特殊处理即测量样品。使用环境空气气氛。

图1表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的叠合的PXRD图谱。

晶形 A

表4列出了晶形A的峰值一览表。2θ值的不确定度是±0.2°2θ；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 B

表5列出了晶形B的峰值一览表。2θ值的不确定度是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 C

表6列出了晶形C的峰值一览表。2θ值的不确定度是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 D

表7列出了晶形D的峰值一览表。2θ值的不确定度是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 E

表8列出了晶形E的峰值一览表。2θ值的不确定度是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 F

表9列出了晶形F的峰值一览表。2θ值的不确定性是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 G

表10列出了晶形G的峰值一览表。2θ值的不确定性是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 H

表11列出了晶形H的峰值一览表。2θ值的不确定性是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 I

表12列出了晶形I的峰值一览表。2θ值的不确定性是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

晶形 L

表13列出了晶形L的峰值一览表。2θ值的不确定性是2θ中±0.2°；rel. I是各个峰的相对强度。最大强度为100。

分析 – FT拉曼光谱

FT拉曼光谱用Bruker RFS100拉曼光谱仪(Nd-YAG 100 mW激光, 激发1064 nm, Ge检测器, 64次扫描, 25-3500 cm^-1, 分辨率2 cm^-1)测定。

图2表示晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I和L的叠合拉曼光谱。

拉曼峰值表用软件OPUS, version 3.1, build：3, 0, 17 (20010216)产生。峰采集函数（peak picking function）的敏感性选择方式使得大多数峰被发现(通常0.5%-3%)。手工去除偶然认为是峰而显然是噪音的那些特征。列出了在3200 cm^-1和150 cm^-1之间的光谱区内的峰。为按强度分类，使用绝对强度，最大强度峰被标度为100%。分类进行如下：很强(vs)：I >80%；强(s)：80% ≥ I >60%；中等(m)：60% ≥ I > 40%；弱(w)：40% ≥ I >20%；很弱(vw)：20% ≥ I。

晶形 A

3066 (w)；3057 (m)；2960 (w)；2947 (w)；2921 (w)；2871 (vw)；2851 (vw)；2793 (vw)；1628 (vw)；1583 (m)；1569 (vs)；1475 (w)；1453 (w)；1420 (vw)；1405 (vw)；1370 (vw)；1337 (vw)；1308 (m)；1289 (w)；1265 (vw)；1235 (vw)；1200 (vw)；1188 (vw)；1156 (vw)；1128 (vw)；1111 (vw)；1067 (vw)；1049 (vw)；1031 (w)；1002 (s)；981 (w)；943 (vw)；921 (m)；911 (w)；872 (vw)；828 (w)；785 (vw)；714 (vw)；694 (vw)；679 (w)；636 (vw)；620 (vw)；609 (vw)；544 (vw)；519 (vw)；488 (w)；420 (vw)；365 (vw)；254 (w)；202 (w)；184 (w)；170 (w)；152 (w)。

晶形 B

3072 (m)；3064 (m)；2984 (w)；2965 (w)；2950 (w)；2911 (w)；2879 (vw)；2846 (vw)；2794 (vw)；1630 (vw)；1581 (s)；1571 (vs)；1476 (m)；1460 (w)；1433 (w)；1374 (w)；1356 (vw)；1341 (vw)；1299 (m)；1268 (w)；1233 (vw)；1204 (w)；1191 (vw)；1174 (vw)；1163 (vw)；1141 (vw)；1119 (vw)；1110 (vw)；1074 (vw)；1053 (vw)；1039 (vw)；1028 (w)；1003 (s)；983 (vw)；947 (vw)；923 (m)；865 (vw)；825 (w)；785 (vw)；764 (vw)；716 (vw)；683 (w)；633 (vw)；621 (vw)；607 (vw)；560 (vw)；545 (vw)；518 (vw)；492 (w)；437 (vw)；395 (vw)；370 (w)；318 (vw)；301 (vw)；259 (w)；217 (w)；173 (m)；154 (m)。

晶形 C

3070 (m)；2990 (w)；2977 (w)；2951 (m)；2932 (m)；2890 (w)；2856 (w)；2845 (w)；2794 (vw)；1630 (vw)；1587 (s)；1570 (vs)；1478 (m)；1462 (w)；1435 (w)；1373 (w)；1339 (vw)；1299 (m)；1265 (vw)；1231 (vw)；1203 (w)；1189 (vw)；1157 (vw)；1119 (vw)；1111 (vw)；1077 (vw)；1051 (vw)；1028 (w)；1003 (s)；983 (vw)；948 (vw)；922 (m)；913 (w)；885 (vw)；829 (w)；786 (vw)；712 (vw)；682 (w)；633 (vw)；621 (vw)；608 (vw)；560 (vw)；542 (vw)；520 (vw)；491 (w)；432 (vw)；394 (vw)；371 (vw)；253 (w)；210 (w)；183 (m)；171 (m)；156 (m)。

晶形 D

3067 (s)；2957 (s)；2935 (m)；1570 (vs)；1479 (m)；1437 (m)；1377 (w)；1302 (m)；1264 (w)；1202 (w)；1158 (w)；1117 (w)；1028 (w)；1002 (s)；922 (s)；821 (w)；786 (w)；683 (m)；633 (w)；491 (m)；367 (m)；254 (m)；169 (s)。

晶形 E

3070 (m)；3057 (w)；2994 (w)；2961 (m)；2943 (m)；2894 (w)；2860 (w)；2836 (w)；2791 (vw)；1629 (vw)；1585 (vs)；1570 (vs)；1476 (w)；1461 (m)；1434 (m)；1376 (vw)；1354 (vw)；1337 (vw)；1297 (s)；1262 (w)；1230 (vw)；1202 (w)；1192 (w)；1169 (w)；1135 (vw)；1117 (vw)；1075 (vw)；1049 (vw)；1037 (w)；1027 (w)；1003 (s)；982 (w)；945 (vw)；923 (m)；913 (w)；870 (vw)；823 (w)；784 (vw)；760 (vw)；710 (vw)；680 (m)；632 (w)；621 (vw)；604 (vw)；557 (vw)；541 (vw)；518 (vw)；489 (w)；434 (vw)；423 (vw)；394 (vw)；370 (w)；315 (vw)；271 (vw)；257 (w)；188 (m)；174 (w)；159 (m)。

晶形 F

3070 (s)；3058 (m)；2992 (w)；2977 (m)；2952 (s)；2932 (m)；2889 (m)；2860 (w)；2843 (w)；2795 (vw)；2748 (vw)；2566 (vw)；1630 (vw)；1581 (vs)；1570 (vs)；1498 (vw)；1477 (m)；1463 (m)；1453 (w)；1438 (w)；1373 (w)；1353 (vw)；1338 (vw)；1299 (s)；1263 (vw)；1229 (vw)；1202 (w)；1189 (w)；1172 (vw)；1159 (w)；1146 (vw)；1119 (vw)；1110 (w)；1076 (vw)；1056 (w)；1050 (w)；1036 (w)；1027 (w)；1002 (s)；982 (w)；970 (vw)；946 (vw)；921 (s)；912 (w)；894 (vw)；870 (vw)；848 (vw)；828 (w)；786 (vw)；762 (vw)；712 (vw)；682 (m)；632 (w)；620 (w)；607 (vw)；602 (vw)；560 (vw)；542 (vw)；519 (vw)；491 (w)；471 (vw)；424 (vw)；394 (vw)；370 (w)；291 (vw)；253 (w)；212 (w)；183 (m)；171 (s)；157 (m)。

晶形 G

3156 (vw)；3069 (m)；3058 (w)；2999 (w)；2960 (w)；2945 (w)；2917 (vs)；2862 (vw)；2841 (vw)；2815 (vw)；2777 (vw)；1629 (vw)；1597 (w)；1569 (vs)；1475 (w)；1437 (w)；1418 (w)；1373 (vw)；1338 (vw)；1309 (w)；1292 (w)；1260 (vw)；1234 (vw)；1201 (vw)；1190 (vw)；1171 (vw)；1161 (vw)；1136 (vw)；1122 (vw)；1108 (vw)；1073 (vw)；1047 (w)；1038 (vw)；1029 (w)；1002 (m)；982 (vw)；948 (vw)；921 (m)；868 (vw)；830 (vw)；786 (vw)；769 (vw)；706 (w)；675 (s)；638 (vw)；621 (vw)；608 (vw)；546 (vw)；522 (vw)；491 (vw)；438 (vw)；424 (vw)；387 (vw)；365 (vw)；334 (vw)；306 (w)；254 (w)；202 (w)；180 (w)；169 (m)。

晶形 H

3069 (w)；2989 (m)；2945 (w)；2921 (w)；2788 (vw)；1629 (w)；1568 (vs)；1464 (m)；1375 (m)；1305 (s)；1263 (w)；1219 (w)；1199 (w)；1117 (w)；1073 (w)；1048 (w)；1030 (m)；1002 (s)；982 (w)；918 (s)；889 (w)；828 (m)；787 (w)；734 (w)；713 (w)；685 (m)；620 (w)；599 (m)；557 (w)；517 (w)；490 (m)；391 (m)；369 (m)；258 (s)；203 (s)；171 (vs)。

晶形 I

3085 (vw)；3066 (m)；3051 (vw)；3011 (vw)；2998 (vw)；2984 (w)；2964 (w)；2953 (vw)；2925 (m)；2911 (w)；2875 (vw)；2845 (vw)；2820 (vw)；2787 (vw)；2775 (vw)；2699 (vw)；1630 (vw)；1596 (w)；1589 (w)；1572 (vs)；1474 (w)；1459 (w)；1434 (w)；1417 (vw)；1404 (vw)；1375 (vw)；1354 (vw)；1339 (vw)；1305 (m)；1291 (vw)；1265 (vw)；1232 (vw)；1199 (vw)；1188 (vw)；1159 (vw)；1141 (vw)；1123 (vw)；1113 (vw)；1091 (vw)；1066 (vw)；1047 (vw)；1031 (w)；1001 (m)；983 (vw)；948 (vw)；924 (m)；912 (vw)；895 (vw)；825 (vw)；810 (vw)；784 (vw)；767 (vw)；715 (vw)；697 (vw)；680 (w)；636 (vw)；621 (vw)；605 (vw)；558 (vw)；544 (vw)；519 (vw)；489 (vw)；466 (vw)；438 (vw)；421 (vw)；392 (vw)；367 (vw)；315 (vw)；280 (vw)；256 (w)；202 (vw)；172 (w)；155 (w)。

晶形 L

3069 (s)；3042 (w)；2987 (m)；2922 (m)；2897 (w)；2859 (w)；2843 (w)；2828 (vw)；2787 (vw)；2364 (vw)；1631 (w)；1590 (vs)；1577 (vs)；1475 (m)；1438 (w)；1418 (vw)；1376 (w)；1353 (vw)；1338 (vw)；1307 (m)；1293 (w)；1267 (vw)；1235 (vw)；1201 (w)；1186 (vw)；1157 (vw)；1129 (vw)；1077 (vw)；1049 (vw)；1029 (w)；1001 (s)；985 (w)；950 (vw)；924 (m)；913 (w)；872 (vw)；828 (w)；784 (vw)；763 (vw)；714 (vw)；693 (w)；679 (m)；637 (vw)；620 (w)；610 (vw)；544 (vw)；522 (vw)；488 (w)；423 (vw)；390 (vw)；362 (vw)；249 (w)；199 (w)；172 (m)；150 (w)。

分析 – DSC

示差扫描量热法(DSC)：装置参看Perkin Elmer DSC 7或Perkin Elmer Pyris 1。除非另外指出，均将样品在密封的金坩埚内称重。测量在氮气流下进行，温度范围为-50℃直至350℃，加热速率10℃/分。除非另外说明，规定与DSC分析有关的温度是峰最高点的温度。

在下面的表中，“ΔH”指“比热”，“峰”意味着在具有给定的峰温温度点观察到热过程。

分析– TG-FTIR

与傅里叶变换红外(TG-FTIR)光谱偶合的热重分析实验用Netzsch Thermo-Microwaage TG 209和Bruker FT-IR光度计Vector 22记录（铝坩锅（开口或者有微孔），氮气氛，加热速率10℃/分，25至350℃）。

TG-FTIR分析表明，晶形A不含任何包封的溶剂，因此是非溶剂化物形式。

用晶形B的样品进行的TG-FTIR分析揭示，这些样品含有8-9%的水，与二水合物一致。

用晶形C的样品进行的TG-FTIR分析表明，这些样品含6-22%的EtOH。或是过滤后不同的干燥时间引起了EtOH含量的变化，或是得到了不同的但同晶的溶剂化物（EtOH含量：～6%为半溶剂化物，～12%为一溶剂化物）。

用晶形D的样品进行的TG-FTIR分析表明，这些样品含12-13%的2PrOH，与一溶剂化物一致。

用晶形E的样品进行的TG-FTIR分析表明，该样品含7.2%的甲醇，与半溶剂化物一致。

用晶形F的样品进行的TG-FTIR分析表明，该样品含13%的1PrOH，与半溶剂化物一致。

用晶形G的样品进行的TG-FTIR分析表明，该样品含40%的DMSO。此DMSO含量很高，大概表示有包封的和吸附的溶剂。

用晶形H的样品进行的TG-FTIR分析表明，该样品含2.8%水，与半水合物一致。

用晶形I的样品进行的TG-FTIR分析表明，该样品含0.5%水。这可能是第二种非溶剂化物形式。

分析 – DVS

晶形A、B、C和D均使用Projekt Messtechnik SPS 11-100n多样品水蒸汽吸收分析仪进行动态蒸汽吸附法（DVS）表征。为进行DVS分析，将各样品在50% r.h.（相对湿度）下平衡，然后开始预定的湿度程序，在此期间测定样品重量的变化。所有的测量均按照以下程序进行：在50% r.h. 2小时；50% r.h. → 0% r.h. (10%/h)；在0% r.h. 5小时；0 → 95% r.h. (5%/h)；在95% r.h. 3小时；95 → 50% (10%/h)，和在50% r.h.2小时。

虽然吸湿性是以略微不同的方式测量，但按照欧洲药典将其分类如下：很吸湿(vh)：质量增加≥ 15%；吸湿(h)：质量增加小于15%，且等于或大于2%；轻微吸湿(sh)：质量增加小于2%且等于或大于0.2%；不吸湿(nh)：质量增加小于0.2%；潮解(d)：吸收足量的水以形成液体。

晶形 A

对晶形A的样品进行两个循环的DVS。第一个循环不是对称的，当DVS循环回到50% r.h. (相对湿度%)时，样品仍含水。第二个循环是可逆的。低于40% r.h. 时相对质量回到～100% (水含量 = 0%)。40%和70% r.h. 之间的滞后指示有一个介稳区。第二个循环指示出以下转化：半水合物 → 非溶剂化物 (< 38% r.h.) → 半水合物 (> 70% r.h.)。该样品归类为吸湿的(在85% r.h.下Δm = 3-4%；Δm：质量变化)。

晶形 B

对晶形B的样品进行两个循环的DVS。该DVS显示两个可逆的循环，在20% r.h.和80% r.h.下质量变化为8-9%；即，指示有以下转化：二水化物 → 去溶剂化形式 (< 20% r.h.；-8%质量变化) → 二水合物 (> 80% r.h.；+8% 质量变化)。该样品被归类为轻微吸湿(在 85% r.h.下Δm = 0.5%)。

晶形 C

对晶形C的样品进行两个循环的DVS。第一个循环不对称，指示EtOH溶剂化物（晶形C）向半水合物的转化。第二个循环是可逆的，指示以下转化：半水合物→ 非溶剂化物(< 20% r.h.) → 半水合物 (> 65% r.h.)。该样品被归类为吸湿的(在85% r.h.下，Δm = 2%)。

晶形 D

晶形D的样品的DVS循环发现是不可逆的，在80-85% r.h.下观察到3-4%的质量变化。该样品被归类为吸湿(在85% r.h.下Δm = 3-4%)。水的吸收（可能与2PrOH/H₂O交换相结合）在约65% r.h.下开始。

分析 – “晶形K” (晶形B和L的混合物)

将60 mg“晶形K”(样品1-16；改形B和L的混合物)在室温下于饱和的Mg(NO₃)₂上方(55% r.h.)贮存2周。根据FT拉曼，得到晶形B和“晶形K”的混合物。

将60 mg“晶形K”(样品1-16；改形B和L的混合物)在室温下于饱和的NH₄Cl上方(79% r.h.)贮存2周。根据FT拉曼，得到晶形B和“晶形K”的混合物。

将60 mg“晶形K”(样品1-16；改形B和L的混合物)在室温下于饱和K₂SO₄的上方(97% r.h.)贮存2周。根据FT拉曼，得到晶形B。

比较这三个FT拉曼光谱显示，“晶形K”随r.h.增加而转化成晶形B。

三个样品的TG-FTIR分析表明，水含量只有很少的变化（在55% r.h.下的7.8%至97% r.h.下的9.0%)。

分析 – 晶形A的吸湿性

通过将晶形A的样品在不同的相对湿度值下贮存，然后对其用TG-FTIR分析，进一步研究晶形A的吸湿性。

7-1) 54 mg的晶形A在室温下于饱和的Mg(NO₃)₂的上方(55% r.h.)贮存2周。

7-2) 52 mg的晶形A在室温下于饱和的NH₄Cl的上方(79% r.h.)贮存2周。

7-3) 51 mg的晶形A在室温下于饱和的K₂SO₄的上方(97% r.h.)贮存2周。

TG-FTIR证实，在55%和79% r.h.下的样品水含量（分别为0.7%和1.1%）与DVS的结果一致。在97% r.h.观察到较高的水含量(16.5%)，大概是由于水在粉末表面上凝结。FT拉曼分析表明，水含量不改变晶形，或者转化不能用拉曼谱检测到。

分析 – 单晶衍射

测定用MoKα辐射 (λ = 0.71073 Å)和一台装有APEX-CCD检测器的Bruker D8-测角仪完成。

晶形A、C、D、G和I的晶体数据总结在下面的表15-39中。

晶形 A

。

晶形 C

。

使用对称变换产生等效原子：

。

晶形 D

。

使用对称变换得到等效原子：

。

晶形 G

。

利用对称变换得到等效原子：

。

晶形 I

。

利用对称变换得到等效原子：

。

Claims

1. (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形。

2. 权利要求1的晶形，它在18.9±0.5(2Θ)处有X射线衍射峰(CuKα辐射)。

3. 权利要求1或2的晶形，它在921±5cm^-1，1002±5cm^-1和1572±5cm^-1有拉曼峰。

4. 前述任何权利要求的晶形，它是非溶剂化物或溶剂化物。

5. 权利要求4 的晶形，它是醇溶剂化物。

6. 前述任何权利要求的晶形，它有：

A．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：17.6±0.2(2Θ)，18.3±0.2(2Θ)，18.6±0.2(2Θ)，25.8±0.2(2Θ)，和26.3±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：921±2cm^-1，1002±2cm^-1，1308±2cm^-1，1569±2cm^-1，1583±2cm^-1，3057±2cm^-1；或

B．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：8.9±0.2(2Θ)，9.8±0.2(2Θ)，15.7±0.2(2Θ)，16.7±0.2(2Θ)，17.8±0.2(2Θ)，18.4±0.2(2Θ)，19.2±0.2(2Θ)，19.7±0.2(2Θ)，20.4±0.2(2Θ)，21.8±0.2(2Θ)，24.1±0.2(2Θ)，25.1±0.2(2Θ)，26.0±0.2(2Θ)和31.1±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：154±2cm^-1，173±2cm^-1，923±2cm^-1，1003±2cm^-1，1299±2cm^-1，1476±2cm^-1，1571±2cm^-1，1581±2cm^-1，3064±2cm^-1，3072±2cm^-1；或

C．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：9.1±0.2(2Θ)，9.5±0.2(2Θ)，16.8±0.2(2Θ)，18.2±0.2(2Θ)，18.6±0.2(2Θ)，19.0±0.2(2Θ)，19.3±0.2(2Θ)，19.5±0.2(2Θ)，22.2±0.2(2Θ)，25.4±0.2(2Θ)和27.5±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：156±2cm^-1，171±2cm^-1，183±2cm^-1，922±2cm^-1，1003±2cm^-1，1299±2cm^-1，1478±2cm^-1，1570±2cm^-1，1587±2cm^-1，2932±2cm^-1，2951±2cm^-1，3070±2cm^-1；或

D．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：8.4±0.2(2Θ)，8.8±0.2(2Θ)，15.0±0.2(2Θ)，15.2±0.2(2Θ)，17.0±0.2(2Θ)，17.6±0.2(2Θ)，18.9±0.2(2Θ)，21.2±0.2(2Θ)，22.4±0.2(2Θ)，23.2±0.2(2Θ)，26.0±0.2(2Θ)，29.5±0.2(2Θ)和30.7±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：169±2cm^-1，254±2cm^-1，367±2cm^-1，491±2cm^-1，683±2cm^-1，922±2cm^-1，1002±2cm^-1，1302±2cm^-1，1437±2cm^-1，1479±2cm^-1，1570±2cm^-1，2935±2cm^-1， 2957±2cm^-1，3067±2cm^-1，或

E．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自： 8.8±0.2(2Θ)，11.9±0.2(2Θ)，17.0±0.2(2Θ)，17.7±0.2(2Θ)和18.7±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：159±2cm^-1，188±2cm^-1，680±2cm^-1，923±2cm^-1，1003±2cm^-1，1297±2cm^-1，1434±2cm^-1，1461±2cm^-1，1570±2cm^-1，1585±2cm^-1，2943±2cm^-1，2961±2cm^-1，3070±2cm^-1；或

F．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：9.0±0.2(2Θ)，15.4±0.2(2Θ)，16.1±0.2(2Θ)，17.9±0.2(2Θ)，18.2±0.2(2Θ)，18.7±0.2(2Θ)，19.4±0.2(2Θ)，20.1±0.2(2Θ)，20.6±0.2(2Θ)，21.8±0.2(2Θ)，24.6±0.2(2Θ)，25.6±0.2(2Θ)，27.1±0.2(2Θ)，27.4±0.2(2Θ)和29.3±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：157±2cm^-1，171±2cm^-1，183±2cm^-1，682±2cm^-1，921±2cm^-1，1002±2cm^-1，1299±2cm^-1，1463±2cm^-1，1477±2cm^-1，1570±2cm^-1，1581±2cm^-1，2899±2cm^-1， 2932±2cm^-1，2952±2cm^-1，2977±2cm^-1，3058±2cm^-1，3070±2cm^-1; 或

G．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：15.4±0.2(2Θ)，15.9±0.2(2Θ)，16.3±0.2(2Θ)，17.2±0.2(2Θ)，17.4±0.2(2Θ)，17.8±0.2(2Θ)，18.8±0.2(2Θ)，19.1±0.2(2Θ)，19.4±0.2(2Θ)，20.3±0.2(2Θ)，20.7±0.2(2Θ)，21.0±0.2(2Θ)，22.2±0.2(2Θ)，22.6±0.2(2Θ)，24.2±0.2(2Θ)，24.7±0.2(2Θ)，25.4±0.2(2Θ)，25.9±0.2(2Θ)，26.6±0.2(2Θ)，28.0±0.2(2Θ)，28.3±0.2(2Θ)，28.8±0.2(2Θ)，29.1±0.2(2Θ)，29.4±0.2(2Θ)和33.0±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：169±2cm^-1，675±2cm^-1，921±2cm^-1，1002±2cm^-1，1569±2cm^-1，2917±2cm^-1，3069±2cm^-1; 或

H．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：11.4±0.2(2Θ)，18.3±0.2(2Θ)，和19.2±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：171±2cm^-1，203±2cm^-1，258±2cm^-1，369±2cm^-1，391±2cm^-1，490±2cm^-1，599±2cm^-1，685±2cm^-1，828±2cm^-1，918±2cm^-1，1002±2cm^-1，1030±2cm^-1，1305±2cm^-1，1375±2cm^-1，1464±2cm^-1，1568±2cm^-1，2989±2cm^-1; 或

I．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：10.9±0.2(2Θ)，14.6±0.2(2Θ)，15.5±0.2(2Θ)，17.1±0.2(2Θ)，18.5±0.2(2Θ)，18.8±0.2(2Θ)，21.1±0.2(2Θ)，21.9±0.2(2Θ)，23.6±0.2(2Θ)，25.9±0.2(2Θ)和28.0±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自： 924±2cm^-1，1001±2cm^-1，1305±2cm^-1，1572±2cm^-1，2925±2cm^-1，3066±2cm^-1; 或

L．一个或多个X射线衍射峰(CuKα辐射)，选自：8.6±0.2(2Θ)，10.3±0.2(2Θ)，16.7±0.2(2Θ)，17.2±0.2(2Θ)，18.2±0.2(2Θ)，18.8±0.2(2Θ)，21.2±0.2(2Θ)，26.0±0.2(2Θ)，和27.4±0.2(2Θ)；和/或一个或多个拉曼峰，选自：172±2cm^-1，679±2cm^-1，924±2cm^-1，1001±2cm^-1，1307±2cm^-1，1475±2cm^-1，1577±2cm^-1，1590±2cm^-1，2922±2cm^-1，2987±2cm^-1，3069±2cm^-1。

7. 权利要求6的晶形A，它在DSC分析中显示一个起始温度或峰温在298-308℃的吸热过程。

8. 权利要求6的晶形B，它在DSC分析中显示一个起始温度或峰温在108-118℃的吸热过程，和/ 或起始温度或峰温在184-194℃的吸热过程。

9. 前述任一权利要求的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形，其具有X射线粉末衍射图在约18.3±0.2度(2Θ)，约18.6±0.2度(2Θ)，和约26.3±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

10. 权利要求9的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约31.6±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

11. 权利要求9的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约11.7±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

12. 权利要求9的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约11.7±0.2度(2Θ)和约31.6±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

13. 权利要求9的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约7.8±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

14. 权利要求9的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约33.6±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

15. 权利要求9的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约7.8±0.2度(2Θ)和约33.6±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

16. 权利要求9的晶形，其中X射线粉末衍射图还在(1)约11.7±0.2度(2Θ)和约31.6±0.2度(2Θ)之一或二者处，和(2) 约7.8±0.2度(2Θ)和约33.6±0.2度(2Θ) 之一或二者处含有特征峰。

17. 权利要求16的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约7.8±0.2度(2Θ)和约31.6±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

18. 权利要求9的晶形，其中X射线粉末衍射图还在约17.6±0.2度(2Θ)和约19.4±0.2度(2Θ)处含有特征峰。

19. 权利要求9-18中任一项的晶形，其中该晶形有一个由DSC测得的峰温在约298-308℃的吸热过程。

20. 权利要求9-18中任一项的晶形，其中该晶形在约1569±2cm^-1和/或约1002±2cm^-1有拉曼峰。

21. 权利要求1的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形，其具有X射线粉末衍射图在约17.6±0.2(2Θ)，18.3±0.2(2Θ)，18.6±0.2(2Θ)和约26.3±0.2度(2Θ)以及任选地在25.8±0.2(2Θ)处含有特征峰。

22. 权利要求21的晶形，其中该晶形有一个由DSC测得的峰温在约298-308℃的吸热过程。

23. 药物组合物，其中含有至少一种权利要求1-22中任一项的晶形。

24. 权利要求23的药物组合物，其中含有一种或多种添加剂和/或辅剂以及含有权利要求9的晶形的活性成分。

25. 权利要求24的药物组合物，其中该药物组合物由一种或多种添加剂和/或辅剂以及活性成分组成。

26. 权利要求24-25中任一项的药物组合物，其中该晶形以基本上纯的形式存在于活性成分中。

27. 权利要求24-25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约50%的所述晶形。

28. 权利要求24-25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约70%的所述晶形。

29. 权利要求24-25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约90%的所述晶形。

30. 权利要求24-25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约95%的所述晶形。

31. 权利要求24-25中任一项的药物组合物，其中的活性成分含有至少约99%的所述晶形。

32. 权利要求24和26-31中任一项的药物组合物，其中该药物组合物还含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐。

33. 权利要求25-31中任一项的药物组合物，其中的活性成分还含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐。

34. 权利要求32的药物组合物，其中，相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总量，该药物组合物含有的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐为1ppm-500ppm。

35. 权利要求33的药物组合物，其中，相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总量，活性成分含有的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐为1ppm-500ppm。

36. 权利要求23的药物组合物，其中含有权利要求21或22的晶形。

37. 权利要求36的药物组合物，其中含有0.001%重量至20%重量的所述晶形。

38. 权利要求23、36或37中任一项的药物组合物，其中还含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐，优选硫酸氢盐。

39. 权利要求38的药物组合物，其中，相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的总量，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的盐的总量在1ppm-500ppm的范围内。

40. 得到权利要求1-22中任一项的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的晶形的方法，包括以下步骤：

a-1) 将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺悬浮在溶剂中，并搅拌得到的悬浮液；和

b-1) 将固体分离；或

a-2) 将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解于溶剂中；和

b-2) 蒸除溶液中的溶剂；或

b-2’) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺从溶液中沉淀，优选用加入沉淀剂的方法。

41. 将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与(1s,4s)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺分离的方法，包括权利要求40的方法。

42. 一种治疗经诊断患有疼痛病症的患者的疼痛的方法，包括向该患者口服给予有效数量的药物组合物，该药物组合物中含有一种或多种添加剂或辅剂以及含权利要求1-22中任一项的晶形的活性成分。

43. 权利要求42的方法，其中的疼痛病症是慢性疼痛。

44. 权利要求42的方法，其中的疼痛病症是神经疼痛病症。

45. 权利要求42的方法，其中的药物组合物含有40±20μg的活性成分。

46. 权利要求42的方法，其中的药物组合物含有400±50μg的活性成分。

47. 权利要求42的方法，其中的晶形在活性成分中以基本上纯的形式存在。

48. 权利要求47的方法，其中的活性成分含至少约50%的所述晶形。

49. 权利要求47的方法，其中的活性成分含至少约70%的所述晶形。

50. 权利要求47的方法，其中的活性成分含至少约90%的所述晶形。

51. 权利要求47的方法，其中的活性成分含至少约95%的所述晶形。

52. 权利要求47的方法，其中的活性成分含至少约99%的所述晶形。