TR201808244T4 - Nöropatik ağrının tedavisi için 6'-floro-(n-metil- veya n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro[siklohekzan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin içeren farmasötik dozaj formu. - Google Patents
Nöropatik ağrının tedavisi için 6'-floro-(n-metil- veya n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro[siklohekzan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin içeren farmasötik dozaj formu. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808244T4 TR201808244T4 TR2018/08244T TR201808244T TR201808244T4 TR 201808244 T4 TR201808244 T4 TR 201808244T4 TR 2018/08244 T TR2018/08244 T TR 2018/08244T TR 201808244 T TR201808244 T TR 201808244T TR 201808244 T4 TR201808244 T4 TR 201808244T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- range
- dosage form
- active agent
- pharmacologically active
- general formula
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims description 50
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 178
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 143
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 88
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 79
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 49
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 37
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 32
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 30
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 30
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- -1 alkyl acetates Chemical class 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 23
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 16
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 11
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 8
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 5
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 4
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001046 rapid expansion of supercritical solution Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 4
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000517 particles from gas-saturated solution Methods 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJJRXQKRTYZXDU-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1COCC2 BJJRXQKRTYZXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Polymers 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGLITUFXHVRMGV-UHFFFAOYSA-M sodium;tetratriacontyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O QGLITUFXHVRMGV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 2
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- WZUNUACWCJJERC-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)(CO)CO WZUNUACWCJJERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULHFMYCBKQGEE-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-1-Decanol Chemical compound CCCCCCCCC(CO)CCCCCC XULHFMYCBKQGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 206010000090 Abdominal rigidity Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241001463143 Auca Species 0.000 description 1
- 201000004538 Bacteriuria Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000005922 Glossalgia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 206010033314 Ovulation pain Diseases 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 1
- 206010061339 Perineal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- OCRUMFQGIMSFJR-FSAWCSQFSA-N [(2s,3s,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCRUMFQGIMSFJR-FSAWCSQFSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010415 colloidal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 206010018388 glossodynia Diseases 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013562 matrix core tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000023482 precordial pain Diseases 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
6'-floro-(N-metil- veya N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, günde iki, günde bir veya daha az kez uygulanmaya yönelik farmasötik dozaj formudur.
Description
TARIFNAME
NÖROPATIK AGRININ TEDAVISI IÇIN 6'-FLORO-(N-METIL- VEYA N,N-
DIMETIL-)-4-FENIL-4',9'-DIHIDRO-3'H-SPIRO[SIKLOHEKZAN-1,1'-
PIRANO[3,4,B]INDOL]-4-AMIN IÇEREN FARMASÖTIK DOZAJ FORMU
BULUSUN ALANI
Bulus, nöropatik agrinin, tercihen kronik nöropatik agrinin,
tedavisinde kullanim için günde bir kere oral uygulama için,
genel formül (I)'e göre bir farmakolojik olarak aktif ajan veya
bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir
farmasötik dozaj formu ile ilgilidir, burada R, -H'dir veya -
CH3'tür:
Genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanlar
ayrica, 6'-floro-(N-metil- veya N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-
dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin
olarak da ifade edilebilir. Açik bir sekilde aksi ifade
edilmedikçe, bu terim ayrica, fizyolojik olarak kabul edilebilir
tuzlari da içerir.
BULUSUN ALT-YAPISI
Bulusa göre farmakolojik olarak aktif ajanlar, önceki teknikten
bilinir ve oral, peroral, parenteral, intravenöz,
intraperitoneal, intradermal, intramüsküler, intratekal,
epidural, intranazal, bukkal, rektal veya lokal olarak, örnegin,
cilde, muköz membranlara veya gözlerin içine, uygulanabilir.
Bilesikler analjezik özellikler gösterir ve akut, Viseral,
nöropatik veya kronik agrinin tedavisi için özellikle uygundur
Geleneksel analjezikler tipik olarak, hemen salim saglayan
formülasyonlar olarak veya uzatilmis salim saglayan
formülasyonlar olarak mevcuttur.
Diger taraftan, oral uygulama üzerine hemen salim saglayan
formülasyonlar, bunlarin gastrointestinal yolda analjezigin bir
çabuk salimina yol açmasi avantajina sahiptir. Sonuç olarak,
analjezigin bir karsilastirilabilir bir sekilde yüksek dozu
çabuk. bir sekilde emilir, bu kisa bir zaman periyodu içinde
yüksek plazma düzeylerine yol açar ve agri rahatlatilmasinin bir
çabuk baslamasi ile sonuçlanir, yani, analjezik etkisi,
uygulamadan kisa bir süre sonra baslar. Bu, akut agrida
özellikle arzu edilebilir.
Bununla birlikte, ayni zamanda, analjezigin metabolizasyonu
ve/Veya dagilimi ve/veya atilimi bunun plazma düzeylerinde bir
düsüse neden oldugundan, analjezik etkisinde bir çabuk düsüs
genel olarak gözlenir. Bu nedenle, analjezigin hemen salimini
saglayan formülasyonlarin tipik olarak, siklikla, örnegin günde
sekiz kere, uygulanmasi gerekir. Bu yalnizca hasta uyumu
açisindan zararli degildir ayni zamanda karsilastirilabilir bir
sekilde yüksek pik plazma ilaç konsantrasyonlarina ve pik ve dip
plazma ilaç konsantrasyonlari arasinda yüksek dalgalanmalara da
neden olabilir, bu nihayetinde tolerabiliteyi bozabilir.
Diger taraftan, oral uygulama üzerine uzatilmis salim saglayan
formülasyonlar, bunlarin daha az sik, tipik. olarak. günde bir
kere veya günde iki kere, uygulanmasini gerektirmesi avantajina
sahiptir. Bu, hasta uyumu iyilestirebilir ve ayrica pik plazma
ilaç konsantrasyonlarini ve pik ve dip plazma ilaç
konsantrasyonlari arasinda dalgalanmalari azaltabilir, bu
nihayetinde tolerabiliteyi iyilestirebilir.
Bununla birlikte, ayni zamanda, analjezigin gastrointestinal
yolda salimi uzatilir. Bunun sonucu olarak, analjezigin bir
karsilastirilabilir bir sekilde düsük dozu çabuk bir sekilde
emilir, bu düsük plazma düzeylerine yol açar ve agri
rahatlatilmasinin bir geciktirilmesi baslamasi ile sonuçlanir,
yani, analjezigin etkisi birinci uygulamadan uzun bir süre sonra
Dahasi, uzatilmis salim saglayan formülasyonlar tipik olarak
hemen salim saglayan formülasyonlara kiyasla analjeziklerin daha
yüksek dozlarini içerdiginden, bunlar bir daha yüksek. yanlis-
kullanilma riski tasir. Özellikle yasli hastalar siklikla, kati
farmasötik dozaj formlarini almada zorluklar yasar. Ilaveten,
çogu yasli, yas açisindan farkli ADME (absorption, distribution,
metabolism, excretion (emilim, dagilim, metabolizma, atilim))
karakteristiginden dolayi dozajlarda adaptasyonlara ihtiyaç
duyar, bu kirilabilen tabletlere yönelik ihtiyacin bir baska
nedenidir. Bu probleme karsilik vermek için, bu vasitasiyla kati
farmasötik dozaj formlarinin ufalanabilecegi veya toz hâline
getirilebilecegi çesitli aparatlar ("tablet eziciler")
gelistirilmistir. Bu tarz aparatlar, örnegin, yasli insanlarin
evlerindeki bakini personeli tarafindan, kullanilir. Farmasötik
dozaj formlari akabinde, bakilmakta olan insanlara, örnegin,
tabletleri yutma ile ilgili olan zorluklarin üstesinden gelmek
için, tabletler, vb. olarak degil, daha ziyade toz olarak
uygulanir. Bununla birlikte, farmasötik dozaj formlarinin bu
tarz aparatlar ile ufalanmasi, farmasötik dozaj formlari
uzatilmis salimli formülasyonlar oldugunda problematiktir. Bir
kural olarak, akabinde ufalama, farmasötik dozaj formunun
uzatilmis salimdan sorumlu olan içyapisinin bozulmasi ile
sonuçlanir, böylece uzatilmis-salim etkisi kaybolur. Sonuç
olarak, uygulamadan sonra, siklikla farmasötik dozaj formuna
orijinal olarak dâhil edilen tüm fizyolojik olarak etken madde
bir görece kisa sürede salinir, böylece maddenin bir
karsilastirilabilir bir sekilde Çok yüksek plazma
konsantrasyonuna bir görece kisa periyot boyunca aniden ulasilir
(doz bosaltma). Bu sekilde, orijinal uzatilmis-salimli
formülasyonlar, hemen-salimli formülasyonlar hâline gelir.
Maddenin fizyolojik aktivitesine bagli olarak, bu kayda deger
yan-etkilere neden olabilir, bununla birlikte ve ekstrem
olgularda hastanin ölümüne bile yol açabilir (örnegin J. E.
Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be
Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller et al.,
To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al.,
Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof.
Nurse 2003, kaynaklarini karsilastirin). Uzatilmis-salimli
formülasyonlarin kasitli çignenmesi ayrica, buna dâhil edilen
maddenin bir asiri-dozuna da yol açabilir. Bazen, hastalar, bir
daha çabuk etki umdugundan, siklikla bir uzatilmis-salimli
formülasyonun tipinin veya amacinin bir bilgisizligine ragmen,
farmasötik dozaj formunu kasitli olarak çigner.
Bir ikili salim modu, yani, hemen salimin uzatilmis salim ile
bir kombinasyonunu, saglayan formülasyonlar da bilinir (örnegin
C.M. Lopez et al.,Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow
Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS
PharmSciTech 2007; 8(3), El-E8, kaynaklarini karsilastirin).
Bununla. birlikte, bu formülasyonlar tipik olarak, birbirinden
lokal olarak ayrilmis olan hemen-salim birimlerine ve uzatilmis-
salim birimlerine dayanir ve böylelikle bu tarz farmasötik dozaj
formlari yalnizca spesifik ve maliyetli yöntemler ile
hazirlanabilir.
Kronik agrinin tedavisi, siklikla akut agri epizotlarinda
yeterli olanlara kiyasla daha yüksek dozlar gerektiren, uzun-
süreli analjezik tedavisi gerektirir. Advers olaylari bir tolere
edilebilir düzeyde tutmak amaciyla, analjezik dozunun titrasyonu
terapinin baslangicinda, özellikle yaygin u-opioid
analjezikleri, örnegin, morfin, kullanildiginda, gerekli
olabilir. Bu dogrultuda, titre edilmis uzun-süreli opioid
terapisi tipik olarak, yeterli analjezi bildirilene kadar
kademeli olarak arttirilan terapötik-alti dozlar ile baslar.
Bulusun bir amaci, önceki teknigin farmasötik dozaj formlarina
kiyasla avantajlara sahip olan 6'-floro-(N-metil- veya N,N-
dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,l'-
pirano[3,4,b]-indol]-4-amin içeren farmasötik dozaj formlari
saglamaktir. Özel olarak, farmasötik dozaj formlari, iyi
biyoyararlanim ve yeterli agri rahatlatmasi saglamalidir, ancak
ayni zamanda bir yüksek tolerabilite, iyi uyum ve güvenlik de
saglamalidir.
Bu amaç, bahse konu patent istemleri ile basarilmistir.
6'-floro-(N-metil- veya N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-
spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indolJ-4-aminin bir
karsilastirilabilir bir sekilde suda zayif çözünürlüge sahip
oldugu bulunmustur. Ilaveten, söz konusu suda zayif çözünürlüge
ragmen, 6'-floro-(N-metil- veya N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-
dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-aminin
hemen salimini saglayan ve iyi biyoyararlanim saglayan
farmasötik dozaj formlarinin hazirlanabilecegi bulunmustur. Daha
ilaveten, sürpriz bir sekilde, 6'-floro-(N-metil- veya N,N-
dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,l'-
pirano[3,4,b]-indol]-4-aminin bir görece büyük farmakokinetik
terminal yari ömre (tuz z 60-90 saat) sahip oldugu ve böylece
uygulamadan sonra bir karsilastirilabilir bir sekilde uzatilmis
zaman periyodu boyunca farmakolojik aktivite sagladigi
(operasyonel yari ömrünün, yaklasik 24 saat oldugu) bulunmustur.
Terminal yari ömre ve operasyonel yari ömre iliskin detaylar
2877, kaynagina basvurulabilir.
Bundan dolayi, sürpriz bir sekilde, bulusa göre kullanini için
farmakolojik olarak aktif ajani içeren farmasötik dozaj formunun
tercihen oral uygulamasi üzerine, farmasötik dozaj formunun
hemen salim saglamasina ragmen veya farmasötik dozaj formu hemen
salim sagladiginda bile, agri rahatlatmanin bir çabuk
baslamasinin, akabinde bir uzatilmis analjezik etkisinin
basarilabilecegi bulunmustur. Bundan dolayi, bulusa göre
kullanim için farmasötik dozaj formu, hemen salim saglayan
geleneksel formülasyonlarin avantajli özelliklerini - farmasötik
bilesimin uygulanmasindan kisa bir süre, örnegin yaklasik. bir
saat, sonra etken maddenin yeterli bir sekilde yüksek
konsantrasyonundan dolayi çabuk agri rahatlatilmasini -
uzatilmis salim saglayan geleneksel formülasyonlarin avantajli
özellikleri - bir uzatilmis süre boyunca etken maddenin bir
yeterli sekilde yüksek düzeyinden dolayi uzun-süreli analjezik
etkisini - birlestirir ve hatta ayni zamanda söz konusu
geleneksel formülasyonlarin dezavantajlarinin üstesinden gelir.
Bulusa göre kullanim için formülasyon içinde farmakolojik olarak
aktif ajani alma ile, hasta agrisi ile etkili bir sekilde akut
olarak savasabilir ve ayni zamanda ilave tedbirler olmadan ve
yalnizca 24 saatlik araliklarla düzenli uygulama ile bir
uzatilmis periyot boyunca agrisini etkili bir sekilde tedavi
edebilir.
Bulusa göre kullanim için farmasötik dozaj formunun, farmasötik
dozaj formu ilk olarak uygulandiginda, farmakolojik olarak aktif
ajanin plazma içine çabuk bir sekilde akmaya baslamasina izin
vermesi, böylece hemen salimdan dolayi hastada agri
rahatlatilmasinin bir çabuk baslatilmasina yol açmasi, ancak
ayni zamanda bir görece uzun periyot (en az 24 saat) boyunca
uzun-süreli terapötik etkinligi temin etmesi özellikle
ilginçtir. Bundan dolayi, bir hasta tarafindan muzdarip olunan
agri, analjezik etkisi yeniden çabuk bir sekilde geçmeden,
bulusa göre kullanim için farmasötik dozaj formu uygulandiginda,
çabuk bir sekilde hafifletilebilir.
Ilaveten, sürpriz bir sekilde, bunun büyük farmakokinetik yari-
ömründen dolayi, 6'-floro-(N-metil- veya N,N-dimetil-)-4-fenil-
4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-
aminin en yüksek plazma konsantrasyonlari (pik plazma
konsantrasyonlari), sabitlenmis dozajlarin günde bir kere
uygulanmasi üzerine arttirilir. Pik konsantrasyon (me), sürpriz
bir sekilde geç, yani uygulamadan yaklasik 4 ila 6 saat sonra,
gözlenmistir. Sürpriz bir sekilde, 6'-floro-(N-metil- veya N,N-
dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,l'-
pirano-[3,4,b]indol]-4-aminin sabitlenmis, karsilastirilabilir
bir sekilde küçük dozlarinin günde bir kere uygulanmasi, örnegin
40 ug'lik günlük, dozlar, terapinin. birinci gününde terapötik-
alti pik plazma konsantrasyonlarina yol açar, ancak daha sonra
terapötik pik plazma konsantrasyonlarina yol açar. Örnegin, 40
ug'lik bir günlük doz durumunda, bir kayda deger analjezik etki,
günde bir kere uygulamanin dördüncü, ve besinci gününde agrili
diyabetik nöropatisi olan hastalarda gözlenmistir.
Dahasi, sürpriz bir sekilde, bu tarz karsilastirilabilir bir
sekilde küçük dozlarda, morfine kiyasla yan etkilerin meydana
gelisinin ekuianaljezik kosullari altinda büyük ölçüde
düsürüldügü bulunmustur.
Bu sürpriz etkiler, nöropatik agrinin, tercihen kronik nöropatik
agrinin, uzun-süreli terapisi sirasinda, 6'-floro-(N-metil- veya
N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,l'-
pirano[3,4,b]indol]-4-aminin dozunun genel olarak, yalnizca
baslangiçta degil ayni zamanda tüm analjezik terapi boyunca ve
bu dogrultuda, düsük bir düzeyde tutulabilecegini, arzu
edilmeyen yan-etkilerin azaltilabilecegini veya hatta tam olarak
baskilanabilecegini öne sürer. Baslangiç uygulama fazi sirasinda
doz titrasyonu mümkün olabilir, ancak zorunlu bir sekilde
gerekli degildir.
Bulusa göre kullanim için farmasötik dozaj formu, iyi hasta
uyumuna ve güvenlige sahiptir. Bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu ile, örnegin tablet eziciler vasitasiyla,
oynandiginda bile, doz bosaltma gerçeklesmeyebilir - farmasötik
dozaj formunu ezme hemen salim profilini ilaveten hizlandirmaz.
Bu bulgu, üç farkli galenik formülasyonun (makrogol içinde
çözelti, bir sivi ile doldurulmus kendi-emülsifiye etme
kapsülleri ve tabletler) farmakokinetik profilleri ile
desteklenir.
Sekil 1, ortopedik cerrahiyi (bunionektomiyi) takiben akut post-
operatif agrisi olan hastalarda morfin yavas salimina ve
plaseboya kiyasla formül (I'b)'ye göre bilesigin farkli tek
saatlik periyot boyunca ölçülen ortalamasi alinmis sayisal
derecelendirme ölçegi (NRS) degerlerini gösterir.
Sekil 2, agrili diyabetik nöropatisi olan hastalarda plaseboya
kiyasla formül (I'b)'ye göre bilesigin günlük dozlarinin (40 ug,
120 ug) uygulanmasindan sonra bir 5-günlük periyot boyunca
ortalama günlük agri degisimlerini (NRS degerinin degisimini)
gösterir.
Sekil 3, agrili diyabetik nöropatisi olan hastalarda plaseboya
kiyasla formül (I'b)'ye göre bilesigin günlük dozlarinin (80 ug,
200 ug) uygulanmasindan sonra bir 5-günlük periyot boyunca
ortalama günlük agri degisimlerini (NRS degerinin degisimini)
gösterir.
Sekil 4, agrili diyabetik nöropatisi olan hastalarda plaseboya
ve morfin yavas salimina (60 mg) kiyasla formül (I'b)'ye göre
bilesigin günlük dozlarinin (lOO ug) uygulanmasindan sonra bir
-günlük periyot boyunca ortalama günlük agri degisimlerini (NRS
degerinin degisimini) gösterir.
Sekil 5, formül (I'b)'ye göre bilesigin, bir arinma fazinin
sonunda 8 ila 10 gün sonra ölçülen plazma konsantrasyonuna
kiyasla bir 5-günlük günde bir kere dozlam periyodunun son
gününde ölçülen ortalama maksimum plazma konsantrasyonunu
gösterir.
Bulus, nöropatik agrinin, tercihen kronik nöropatik agrinin,
burada farmasötik dozaj formunun oral olarak günde bir kere
uygulandigi, tedavisinde kullanim için genel formül (I)'e göre
bir farmakolojik olarak aktif ajan veya bunun bir fizyolojik
olarak kabul edilebilir tuzunu içeren asagidaki sekilde bir
farmasötik dozaj formu ile ilgilidir,
burada, R, -H'dir veya -CH3'tür,
- lOO rpm'de batirici ile pedal yöntemine göre 30 dakika
sonra pH l,2'de 900 mL yapay mide suyu içinde
37±O,5°C'de in vitro kosullar altinda dozaj formuna
orijinal olarak dâhil edilen genel formül (l)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin toplam miktarina göre,
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajanin en az agirlikça %80'ini salar;
- serbest. baza göre agirlik es-deger doz olarak ifade
edilen, 10 ug ila 190 ug araligindaki bir dozda
farmakolojik olarak aktif ajan içerir; ve
- burada bir ortalama deger olarak ifade edilen,
farmakokinetik parametre bmx, 0,5 ila 16 saat
araligindadir
Açik bir sekilde aksi ifade edilmedikçe, bulusa göre kullanim
için farmakolojik olarak aktif ajana iliskin tüm dozajlar,
serbest baza göre agirlik es-deger dozajlar olarak ifade edilir.
Genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan ayrica,
R, -H oldugunda, "6'-floro-N-metil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-
spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indolJ-4-amin" ve R, -CH3
oldugunda, "6'-floro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-
spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin" olarak da
ifade edilebilir; spesifikasyonun amaci için, gene formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajan ayrica, "6'-floro-(N-metil-
veya N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro-[siklohekzan-
l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin" olarak da ifade edilebilir.
Bir tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan, genel formül (I')'ne göre bir
stereokimyaya veya bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir
tuzuna sahiptir, burada R, -H'dir veya -CH3'tÜr.
Bulusa göre farmasötik dozaj formunun bir baska uygulamasinda,
formül (I)'in bilesigi, serbest baz formunda asagidakilerden
veya bunlarin bir fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzundan
seçilir.
Genel formül (I'a)'ya göre serbest baz sistemikr olarak
sirasiyla, "1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-6-floro-
l,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indole (trans)" olarak veya
spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indolJ-4-amin" olarak ifade
edilebilir.
Genel formül (I'b)'ye göre serbest baz sistemik olarak
sirasiyla, "l,l-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-floro-
l,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]indole (trans)" olarak veya
spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indolJ-4-amin" olarak ifade
edilebilir.
Burada kullanildigi sekliyle genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin tanimi, 6'-floro-(N-metil- veya
N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,l'-
pirano[3,4,b]indol]-4-amini, herhangi bir mümkün formda, böylece
özel olarak solvatlar ve polimorflar, tuzlar, özel olarak asit
ilaveli tuzlar ve karsilik gelen solvatlar ve polimorflar dâhil
olmak üzere, bunlarin türevlerini ve bunlarin stereoizomerlerini
Bir tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan, genel formül (I')'ne göre tek
diastereomer olarak bulunur.
Bir baska tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan, diastereomerlerin karisimi
olarak bulunur. Bu tarz bir karisim, herhangi bir oranda
diastereomerleri içerebilir. Bir diastereomerik karisim,
oranda diastereomerleri, içerebilir. Tercihen, bulusa göre
farmasötik dozaj formu, baska diastereomer açisindan (yani,
sirasiyla cis'e kiyasla trans ve syn'ye kiyasla anti) en az
bir diastereomerik fazlada (de) genel formül (I')'ne göre
diastereomer içerir.
6'-floro-(N-metil- veya N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-
spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin, serbest baz
formunda veya bir asit ilaveli tuz formunda bulusa göre
farmasötik dozaj formunda bulunabilir, böylece bu tarz bir
ilaveli tuzu olusturabilen herhangi bir uygun asit
kullanilabilir.
6'-floro-(N-metil- veya N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-
spiro-[siklohekzan-l,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-aminin, örnegin,
bir uygun asit ile reaksiyon yoluyla bir karsilik gelen ilaveli
tuza dönüstürülmesi, teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan
iyi bilinen bir sekilde etkilenebilir. Uygun asitler, bunlarla
sinirli kalmamak kaydiyla, hidroklorik asidi, hidrobromik asidi,
sülfürik asidi, metansülfonik asidi, formik asidi, asetik asidi,
okzalik asidi, süksinik asidi, tartarik asidi, mandelik asidi,
fumarik asidi, laktik asidi, sitrik asidi, glutamik asidi
ve/veya aspartik asidi, içerir. Tuz olusumu tercihen, bir
çözücü, örnegin, dietil eter, diizopropil eter, alkil asetatlar,
aseton ve/veya 2-bütanon, içinde etkilenir. Dahasi, sulu çözelti
içinde trimetilklorosilan ayrica, hidroklorurlerin preparasyonu
için de uygundur.
Genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, bir
terapötik olarak etkili miktarda, yani, nöropatik agrinin,
tercihen kronik nöropatik agrinin, tedavisinde dozaj formunun
bir günlük uygulamasi açisindan terapötik olarak etkili olan bir
miktarda, farmasötik dozaj formuna dâhil edilir. Bir terapötik
olarak etkili miktari olusturan miktar, bilesige, tedavi
edilmekte olan rahatsizliga, söz konusu rahatsizligin siddetine
ve tedavi edilmekte olan hastaya göre çesitlilik gösterir. Bir
tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajan, dozaj formunun tek uygulamasinin herhangi bir
analjezik etkiye yol açmadigi bir miktarda dozaj formuna dâhil
edilir, yani, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan, dozaj formunun bir tek uygulamasi açisindan terapötik-alti
olan bir miktarda dozaj formuna dâhil edilir. Bununla birlikte,
tercihen, dozaj formunun günde bir kere uygulamasi, günde bir
kere uygulamanin en geç, besinci gününde, daha tercihen en geç
dördüncü gününde ve hatta daha tercihen en geç üçüncü gününde
Bir özel olarak tercih edilen uygulamada, nöropatik agrinin,
tercihen kronik nöropatik agrinin, tedavisi açisindan, dozaj
formunun günde bir kere uygulamasi, uygulamanin birinci gününde
farmakolojik olarak aktif ajanin bir terapötik-alti plazma
konsantrasyonuna, ancak en az 3 veya en az 4 veya en az 5
ardisik gün boyunca dozaj formunun günde bir kere
uygulanmasindan sonra farmakolojik olarak aktif ajanin terapötik
plazma konsantrasyonlarina yol açar.
Bir tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan, dozaj formunun akut agrinin
tedavisinde etkili olmadigi bir miktarda dozaj formuna dâhil
edilir, yani, farmakolojik olarak aktif ajan, akut agir tedavisi
açisindan terapötik-alti olan bir miktarda dâhil edilir.
Tercihen, miktarin, ardisik birkaç gün, örnegin 2 5 gün, boyunca
tekrarli uygulamadan sonra. bile, akut agrinin tedavisinde bir
anlamli etkinin basarilmadigi kadar düsüktür.
Tercihen, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan, baslangiç doz titrasyonunun gerekli olmadigi bir miktarda
dozaj formuna dâhil edilir.
Tercihen, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan, dozaj formunun uygulanmasi sirasinda gerçeklesen advers
olaylarin bir saf u-opioid reseptörü agonisti, örnegin,
ekuianaljetik dozlarda morfin, içeren bir dozaj formu ile
karsilastirildiginda azaltildigi bir miktarda dozaj formuna
dâhil edilir.
Bir tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, en çok agirlikça
tercihen en çok agirlikça %25'tir, daha da tercihen en çok
agirlikça %lO'dur, daha daha da tercihen en çok agirlikça
çok agirlikça %O,5'tir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, en az agirlikça
tercihen en az agirlikça %0,01'dir, daha da tercihen en az
agirlikça %0,05'tir, daha daha da tercihen en az agirlikça
az agirlikça %1,0'dir.
Açik bir sekilde aksi ifade edilmedikçe, mevcut bulusun
anlaminda, "agirlikça %" gösterimi, farmasötik dozaj formunun
her bir toplam agirligi için ilgili içerik maddesinin agirligi
anlamina gelmelidir. Farmasötik dozaj formunun film` ile
kaplandigi veya genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin herhangi bir miktarini içermeyen ve nihayetinde
genel formül (I)'e göre farmakolojik aktif ajanin toplam
miktarini içeren bir çekirdegi çevreleyen bir enkapsüle etme
vasati ile enkapsüle edildigi durumda, "agirlikça %" gösterimi,
söz konusu çekirdegi olusturan bilesimin her bir toplam agirligi
için ilgili içerik maddesinin agirligi anlamina gelmelidir.
Farmasötik dozaj formu enkapsüle edildiginde veya film ile
kaplandiginda, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan tercihen, farmasötik dozaj formunun çekirdegi içinde
homojen olarak dagitilir. Tercihen, enkapsüle etme vasati veya
film kaplama genel formül (I)'e göre herhangi bir farmakolojik
olarak aktif ajan içermez.
Bulusa göre kullanim için dozaj formu, günde bir kere uygulama
için uyarlanir ve 10 ug ila 190 ug araligindaki bir dozda genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan içerir, yani,
bulusa göre dozaj formu, lO ug ila 190 ug araligindaki bir
günlük dozda genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan içerir.
Bir tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin dozu tercihen, 10 ug ila 180 ug
araligindadir, tercihen 12, 5 ug ila 150 ug araligindadir, daha
tercihen 15 ug ila 120 ug araligindadir, hatta daha tercihen
ug araligindadir, en tercihen 25 ug ila 80 ug araligindadir ve
özel olarak 30 ug ila 75 ug araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin dozu, 10 ug ila 50 ug
araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin dozu, 1,0 ug ila 100 ug
araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin
ve özel olarak 30±5 ug araligindadir. Bir tercih edilen
uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, 35±25 ug, daha
tercihen 35±20 ug, hatta daha tercihen, 35±15 ug, en tercihen
±1O ug ve Özel olarak 35±5 ug araligindadir. Bir tercih edilen
uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, 40±3O ug, daha
tercihen 40±25 ug, hatta daha tercihen 40±20 ug, daha da
tercihen 40±l5 ug, en tercihen 40±lO ug ve özel olarak 40±5 ug
araligindadir. Bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik
dozaj formu içinde genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin içerigi, 45±35 ug, daha tercihen 45±30 ug, hatta
daha tercihen 45±25 ug, daha da tercihen 45±20 ug, daha daha da
araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen uygulamada,
farmasötikr dozaj formu içinde genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, 50±35 ug, daha
tercihen 50±3O ug, hatta daha tercihen 50±25 ug, daha da
50±lO ug ve özel olarak 50±5 ug araligindadir. Daha bir baska
tercih. edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi,
daha da tercihen 55±20 ug, daha daha da tercihen 55±15 ug, en
tercihen 55±lO ug ve özel olarak 55±5 ug araligindadir. Bir
tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi,
tercihen 60±25 ug, daha da tercihen 60±20 ug, daha daha da
tercihen 60±15 ug, en tercihen 60±lO ug ve özel olarak 60±5 ug
araligindadir. Bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik
dozaj formu içinde genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin içerigi, 65±4O ug veya 65±35 ug, daha tercihen
ug, daha daha da tercihen 65±15 ug, en tercihen 65±lO ug ve özel
olarak 65±5 ug araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen
uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, 70±4O ug veya
daha da tercihen 70±20 ug, daha daha da tercihen 70±15 ug, en
tercihen 70±lO ug ve özel olarak 70±5 ug araligindadir. Daha bir
baska tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin
daha tercihen 75±25 ug, daha da tercihen 75±20 ug, daha daha da
tercihen 75±15 ug, en tercihen 75±lO ug ve özel olarak 75±5 ug
araligindadir. Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj
formu içinde genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
veya 80±3O ug, hatta daha tercihen 80±25 ug, daha da tercihen
ve özel olarak 80±5 ug araligindadir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, 85±45 ug veya
tercihen 85±25 ug, daha da tercihen 85±20 ug, daha daha da
tercihen 85±15 pg, en tercihen 85±lO ug ve özel olarak 85±5 ug
araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen uygulamada,
farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, 90±45 ug veya 90±4O
ug, daha tercihen 90±35 ug veya 90±3O ug, hatta daha tercihen
pg, en tercihen 90±10 ug ve özel olarak 90±5 ug araligindadir.
Daha bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu
içinde genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin
içerigi, 95±35 ug, daha tercihen 95±30 ug, hatta daha tercihen
ug, en tercihen 95±lO ug ve özel olarak 95±5 ug araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin
içerigi, 100±8O ug, daha tercihen lOO±6O ug, hatta daha tercihen
ug ve özel olarak lOO±5 ug araligindadir. Bir baska tercih
edilen uygulamada, farmasötik. dozaj formu içinde genel formül
(I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, llO±35 ug,
daha tercihen llO±3O ug, hatta daha tercihen llO±25 ug, daha da
tercihen llO±20 ug, daha daha da tercihen llO±15 ug, en tercihen
llO±10 ug ve özel olarak llO±5 ug araligindadir. Hatta bir baska
tercih. edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi,
ug, daha da tercihen 120±3O ug, daha daha da tercihen l20±20 ug,
en tercihen 120±lO ug' ve özel olarak 120±5 ug araligindadir.
Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu
içinde genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin
içerigi, l30±60 ug, daha tercihen l30±50 ug, hatta daha tercihen
130±4O ug, daha da tercihen l30±30 ug, daha daha da tercihen
l30±20 ug, en tercihen l30±lO ug ve özel olarak l30±5 ug
araligindadir. Daha bir baska tercih edilen uygulamada,
farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, l40±5O ug, daha
tercihen 140±50 ug, hatta daha tercihen 140±4O ug, daha da
tercihen 140±3O ug, daha daha da tercihen l40±20 ug, en tercihen
l40±lO ug ve özel olarak 140±5 ug araligindadir. Hatta bir baska
tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi,
pg, daha da tercihen 150±3O ug, daha daha da tercihen 150±2O ug,
en tercihen 150±lO ug ve özel olarak 150±5 ug araligindadir. Bir
tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi,
ug, daha da tercihen 160±15 ug, en tercihen 160±1O ug ve özel
olarak l60±5 ug araligindadir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, farmasötik dozaj formu içinde genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, l70±20 ug, daha
tercihen 170±lO ug ve özel olarak 170±5 ug araligindadir. Bulusa
göre kullanimi için farmasötik dozaj formu, oral uygulama için
uyarlanir.
Bulusa göre kullanim için farmasötik dozaj formunun, günde bir
kere uygulanmasi amaçlanir.
Spesifikasyonun amaci için, "günde bir kere uygulama" (sid, OD)
tercihen, farmasötik dozaj formunun, bulusa göre bir birinci
farmasötik dozajin uygulamasini ve bulusa göre bir ikinci
farmasötik dozaj formunun müteakip uygulamasini içeren bir
rejime göre uygulanmaya uyarlanmasi anlamina gelir, burada hem
birinci hem de ikinci farmasötik dozaj formu yaklasik 48 saatlik
bir zaman araligi boyunca uygulanir, ancak burada ikinci
farmasötik dozaj formu, birinci farmasötik dozaj formunun
uygulanmasindan en erken 18 saat, tercihen en erken 20 saat,
daha tercihen en erken 22 saat ve özel olarak yaklasik 24 saat
sonra uygulanir.
Uzmanligi olan bir kisi, "günde bir kere" uygulama rejimlerinin,
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin
uygulanacak olan tam miktarini içeren bir tek farmasötik dozaj
formunu zaman içinde Özel bir noktada uygulama ile
gerçeklestirildiginin tamamen farkindadir. Bulusa göre dozaj
formu, nöropatik agrinin, tercihen kronik nöropatik agrinin,
örnegin, agrili diyabetik nöropatinin, tedavisinde kullanim
içindir. Tercihen, agri, orta-derecededir, siddetli-derecededir
veya orta ila siddetli-derecededir.
Spesifikasyonun amaci için, nöropatik agri, sinir hasarindan
veya sinir malfonksiyonundan köken alan agridir. Tercihen,
nöropatik agri, akut nöropatik agri ve kronik nöropatik agri
arasindan seçilir. Nöropatik agri, sinir sisteminin bedensel
hisler ile ilgili olan santral veya periferik kisimlarini
(somatosensori sistemi) etkileyen hasardan veya hastaliktan
kaynaklanabilir. Tercihen, bulusa göre dozaj formu, kronik
nöropatik agrinin veya akut nöropatik agrinin, periferik
nöropatik agrinin veya santral nöropatik agrinin, mononöropatik
agrinin veya polinöropatik agrinin tedavisinde kullanim içindir.
Nöropatik agri kronik oldugunda, bu, kronik periferik nöropatik
agri veya kronik santral nöropatik agri, bir tercih edilen
uygulamada, kronik periferik mononöropatik agri veya kronik
santral mononöropatik agri, bir baska tercih edilen uygulamada,
kronik periferik polinöropatik agri veya kronik santral
polinöropatik agri, olabilir. Nöropatik agri akut oldugunda, bu,
akut periferik nöropatik agri veya akut santral nöropatik agri,
bir tercih edilen uygulamada, akut periferik mononöropatik agri
veya akut santral nwnonöropatik agri, bir baska tercih edilen
uygulamada, akut periferik polinöropatik agri veya akut santral
polinöropatik agri, olabilir. Bulus ayrica, tercihen bulusa göre
farmasötik. dozaj formunu. günde bir kere uygulama vasitasiyla,
yukarida tarif edildigi üzere nöropatik agrinin tedavisinde
kullanim için genel formül (I)'e göre bir farmakolojik olarak
aktif ajan veya bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir
tuzu ile de ilgilidir.
Santral nöropatik agri, omurilik hasarinda, multipl sklerozda ve
bazi inmelerde bulunur. Fibromiyalji potansiyel olarak, bir
santral agri bozuklugudur ve nöropatik agri içi etkili olan
ilaçlara yanit verir. Diyabetik nöropati ve diger metabolik
rahatsizliklar bir yana, agrili periferik nöropatilerin yaygin
nedenleri, herpes zoster enfeksiyonudur, HIV-iliskili
nöropatilerdir, besinsel eksikliklerdir, toksinlerdir,
malignitelerin uzak bulgularidir, genetik ve immün aracili
bozukluklardir veya bir sinir gövdesine fiziksel travmadir.
Nöropatik agri, periferik sinirlerde kanserin (örnegin bir tümör
tarafindan kompresyonun) bir dogrudan sonucu olarak veya
kemoterapinin, radyasyon yaralanmasinin veya cerrahinin bir yan
etkisi olarak yaygindir. Zorunlu bir sekilde bulusun parçasi
olmamasi kaydiyla, panik bozuklugu [epizodik paroksismal
anksiyete] [F4l.O]; disosiyatif [dönüsüm] bozukluklari [F44];
inatçi somatoform agri bozuklugu [F45.4]; özellikle psikolojik
faktörler ile ilgili olan agri bozukluklari [F45.4l]; organik-
olmayan disparüni [F52.6]; diger sürekli kisilik degisimleri
nedenler için elaborasyonu [F68.0]; migren [G43]; diger bas
agrisi sendromlari [G44]; trigeminal nöralji [G50.0]; atipik
fasiyal agri [G50.1]; agrili fantom uzuV sendromu [G54.6];
agrisiz fantom uzuv sendromu [G54.7]; baska yerde
siniflandirilmayan, akut ve kronik agri [G89]; oküler agri
burnun ve nazal sinüslerin diger tanimlanmis bozukluklari
eklem bozukluklari [KO7.6]; dislerin ve destekleyen yapilarin
diger tanimlanmis bozukluklari [KO8.8]; çenenin diger
tanimlanmis hastaliklari [KlO.8]; oral mukozanin diger ve
tanimlanmamis lezyonlari [K13.7]; glosodini [K14.6]; anüsün ve
rektumun diger tanimlanmis hastaliklari [K62.8]; eklemde agri
sakrokoksigeal bozukluklar [M53.3]; omur agrisi [M54.];
sirt agrisi [M54.5]; torakik omurda agri [M54.6]; diger
dorsaljiler [M54.8]; dorsalji, tanimlanmamis [M54.9]; diger omuz
lezyonlari [M75.8]; baska yerde siniflandirilmamis, diger
yumusak doku bozukluklari [M79]; miyalji [M79.l]; nöralji ve
nörit, tanimlanmamis [M79.2]; uzuvda agri [M79.6]; kemigin diger
tanimlanmis bozukluklari [M89.8]; tanimlanmamis renal kolik
genital organlarinin diger tanimlanmis bozukluklari [N50.8];
mastodini [N64.4]; disi genital organlari ve menstrüel siklus
ile iliskili agri ve diger rahatsizliklar [N94]; Hdttelschmerz
(ovulasyon agrisi) [N94.0]; disi genital organlari ve menstrüel
siklus ile iliskili diger tanimlanmis rahatsizliklar [N94.8];
bogazda ve gögüste agri [RO7]; bogazda agri [RO7.0]; soluk
alirken gögüste agri [RO7.l]; prekordiyal agri [RO7.2]; diger
gögüs agrisi [RO7.3]; gögüs agrisi, tanimlanmamis [RO7.4];
abdominal ve pelvik agri [RlO]; akut abdomen agrisi [Rl0.0]; üst
abdomene lokalize olmus agri [RlO.l]; pelvik ve perineal agri
diger ve tanimlanmamis abdominal agri [RlO.4]; flatulans ve
ilgili rahatsizliklar [Rl4]; abdominal rijidite [Rl9.3]; cilt
algisinin diger ve tanimlanmamis bozukluklari [R20.8];
miktürisyon ile iliskili agri [R30]; üriner sistemi tutan diger
ve tanimlanmamis semptomlar ve bulgular [R39.8]; bas agrisi
agri, tanimlanmamis [R52.9]; kardiyak ve vasküler prostetik
cihazlarin, implantlarin ve greftlerin diger komplikasyonlari
greftlerin diger komplikasyonlari [T83.8]; iç ortopedik
prostetik cihazlarin, implantlarin ve greftlerin diger
komplikasyonlari [T84.8]; baska yerde siniflandirilmamis, iç
prostetik cihazlarin, implantlarin ve greftlerin diger
komplikasyonlari [T85.8] olan veya bunlar ile iliskili olan
agridan olusan gruptan seçilen agri açiklanir, burada köseli
parantezler içindeki bilgi, ICD-lO'a göre siniflandirmayi ifade
eder. Açiklanan bu agri rahatsizliklarindan, yalnizca nöropatik
agri rahatsizliklari bulusa göredir. Bulusa göre kullanim için
farmasötik, dozaj formu, genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajanin hemen salimini saglar. Farmasötik dozaj
formu, Ph. Eur.'ye uygun sekilde genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin in vitro hemen salimini
saglamak için spesifik olarak tasarlanmistir. Farmasötik dozaj
formu, örnegin mide suyunda çözünebilen bir kaplama ile,
kaplandigina, salim kinetigi tercihen bu tarz kaplama
çözündükten sonra izlenir.
Spesifikasyonun amaci için, "hemen salim" terimi, asagidaki
gerekliliklerin en az birini, tercihen her ikisini, karsilayan
herhangi bir salim profilini ifade eder. Ilk olarak, farmasötik
dozaj formu, bir parçalama vasatina maruziyeti takiben 10 dakika
veya daha kisa süre içinde parçalanir. Parçalanma süresini
belirlemek için yöntemler teknikte uzmanligi olan bir kisi
tarafindan bilinir. Örnegin, bunlar, örnegin, bir Erweka ZT-7l
parçalanma test edicisi, kullanilarak USP XXIV parçalanma test
prosedürüne göre belirlenebilir. Ikinci olarak, farmasötik dozaj
formu, bir çözünme vasatina maruziyeti takiben 15 dakika içinde
ilacin en az agirlikça %70'ini salar. Tercihen, bulusa göre
farmasötik dozaj formunun in vitro salim özellikleri, tercihen
pH 1,2'de 900 mL yapay Inide suyu içinde 37±O,5°C'de in vitro
kosullar altinda veya yapay-olmayan mide suyu içinde ayni
kosullar altinda 50, 75 veya 100 rpm'de batirici ile pedal
yöntemine göre belirlenir. Farmasötik. dozaj formu, 100 rpm'de
batirici ile pedal yöntemine göre 30 dakika sonra pH 1,2'de ve
37±0,5°C'de 900 mL yapay mide suyunda in vitro kosullar altinda
farmasötik dozaj formuna orijinal olarak dâhil edilen genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin toplam
miktarina göre, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin en az agirlikça %80'ini, tercihen en az agirlikça
Bulusa göre kullanim için farmasötik dozaj formu, mükemmel raf-
ömrü ve saklama kararliligi gösterir, yani, farmasötik dozaj
formunun ne kimyasal bilesimi ne fiziksel karakteristikleri ne
de çözünme profili saklama üzerine anlamli olarak degistirilmez.
Bir tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu, buna dâhil edilen genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajana yeterli kararlilik saglar,
böylece farmasötik dozaj formunun 40±2°C'de %75 RH ±%5'te bir
minimum 6 haftalik, tercihen 3 aylik, bir zaman periyodu boyunca
saklanmasindan sonra, böylelikle tercihen sirasiyla genel formül
(I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin bir parçalanmasindan
veya bozunmasindan kaynaklanan arzu edilmeyen parçalama
ürünlerinin ve safsizliklarin konsantrasyonlari, farmasötik
dozaj formu içinde genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin orijinal içerigine, yani, farmasötik dozaj formunu
saklamaya tabi tutmadan önce bunun içerigine, göre en çok
agirlikça %l,O'dir, daha tercihen en çok agirlikça %O,8'dir,
hatta daha tercihen en çok agirlikça %O,6'dir, daha da tercihen
en çok agirlikça %0,4'tür, daha da tercihen. en çok agirlikça
en çok agirlikça %0,05'tir.
belirlenmesi için bir genel olarak kabul edilen hizlandirilmis
test, (örnegin bunun kabi ve ambalaji içinde) ilaci içeren bir
farmasötik formülasyonun saklanmasi ile ilgilidir. ICH
kilavuzlarina göre, bir hizlandirilmis olarak adlandirilan
saklama testleri, 40±2°C'de %75 RH ±%5'te bir ndnimum 6 aylik
zaman periyodu boyunca farmasötik formülasyonlar için
yürütülmelidir. Ilave olarak, bir uzun-süreli olarak
adlandirilan saklama testleri, 25±2°C'de en az %60 RH ±%5'te bir
minimum 12 aylik zaman periyodu boyunca farmasötik
formülasyonlar için yürütülmelidir. 6-aylik periyot boyunca
hizlandirilmis saklama testleri ve uzun-süreli saklama testleri
için tüm kriterlerin karsilandigi durumda, uzun-süreli saklama
testleri, 6 aya kisaltilabilir ve karsilik gelen veriler 12-
aylik periyot için tahmin edilen verileri elde etmek amaciyla
iki katina çikarilabilir.
Saklama sirasinda, farmasötik formülasyonun örnekleri belirtilen
zaman araliklarinda geri çekilir ve bunlar ilaç içerigi,
safsizliklarin varligi, bunlarin salim profili ve uygulanabilir
oldugunda diger parametreler açisindan analiz edilir. ICH
kilavuzlarina göre, tüm örneklerde, ilacin safligi, 2 %98
olmalidir, ilaç içerigi, %95-105 olmalidir (FDA kilavuzlari:
ilacin >%80'ini salmalidir.
Bir ilacin 50 mg'indan daha azini içeren dozaj formlari
durumunda, bir içerik tekdüzeligi testi ilave olarak, 10
rastgele seçilen dozaj formu için yürütülmelidir. Hiçbir
münferit içerik ortalama içerigin %85'i ila %115'i limitlerinin
disinda kalmadiginda, farmasötik formülasyon uyumludur. Bir
münferit içerigin bu limitlerin disinda kaldigi durumda, bir
baska 30 dozaj formu› analiz edilecektir. 3'ten fazla münferit
içerik ortalama içerigin %85'i ila 115'i limitlerinin disinda
kaldiginda veya bir veya birden fazla münferit içerik ortalama
içerigin %75'i ila %125'i limitlerinin disinda kaldiginda,
preparasyon test ile uyumlu degildir.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formunun bir
sizdirmaz hâle getirilmis cam kap içinde uzun-süreli saklama
kosullari (25°C ve %60 bagil nemlilik) altinda 6 ay boyunca
saklanmasindan sonra, genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajanin parçalanmasi, %2,0'yi, daha tercihen %l,5'i,
hatta daha tercihen %l,O'i ve en tercihen %O,5'i asmaz.
Bir` baska tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formunun
bir sizdirmaz hâle getirilmis cam kap içinde hizlandirilmis
saklama kosullari (40°C ve %75 bagil nemlilik) altinda 6 ay
boyunca saklanmasindan sonra, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin parçalanmasi, %4'ü, daha
tercihen %3'ü, hatta daha tercihen %Z'yi, daha da tercihen %l'i
ve en tercihen %O,5'i asmaz.
Tercihen, farmasötik dozaj formunun uzun-süreli saklama
kosullari (25°C ve %60 bagil nemlilik) altinda 6 ay boyunca
saklanmasindan sonra, farmasötik dozaj formu, 100 rpm'de
batirici ile pedal yöntemine göre 30 dakika sonra pH 1,2'de ve
37±O,5°C'de 900 mL yapay mide suyunda in vitro kosullar altinda
farmasötik dozaj formuna orijinal olarak dâhil edilen genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin toplam
miktarina göre, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin en az agirlikça %SO'sini, daha tercihen en az
agirlikça %60'ini, hatta daha tercihen en az agirlikça %70'ini
ve en tercihen en az agirlikça %80'ini salar.
Tercihen, farmasötik dozaj formunun hizlandirilmis saklama
kosullari (40°C ve %75 bagil nemlilik) altinda 6 ay boyunca
saklanmasindan sonra, farmasötik dozaj formu, 100 rpm'de
batirici ile pedal yöntemine göre 30 dakika sonra pH 1,2'de ve
37±O,5°C'de 900 mL yapay mide suyunda in vitro kosullar altinda
farmasötik dozaj formuna orijinal olarak dâhil edilen genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin toplam
miktarina göre, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin en az agirlikça %50'sini, daha tercihen en az
agirlikça %60'ini, hatta daha tercihen en az agirlikça %70'ini
ve en tercihen en az agirlikça %80'ini salar.
Bir farmasötik dozaj formu tarafindan uygulanan bir farmakolojik
olarak aktif ajanin emilim özellikleri, farmakokinetik
parametreler Cmxi tmx ve AUC0± ile tarif edilebilir. Cmm'in ve
nwx'in belirlenmesi ayni zamanda bir AUC'nin hesaplanmasi
teknikte uzmanligi olan bir kisi tarafindan iyi bilinir ve
örnegin, Bauer, Frömming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen
Technologie," 6th Edition (1999), kaynaginda tarif edilir. Açik
bir sekilde aksi ifade edilmedikçe, tüm farmakokinetik
parametreler, süjelerin bir popülasyonu boyunca ortalama
degerler olarak ifade edilir.
Genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin AUCoq,Ve
Spesifikasyonun amaci için, Cm”, farmakolojik olarak aktif
ajanin, farmasötik dozaj formunun tek uygulamasindan sonra
ulasilan en yüksek plazma konsantrasyonudur.
Spesifikasyonun amaci için, tmm” meç 'a ulasmak için gerekli
olan süredir. Tercihen, açik bir sekilde aksi ifade edilmedikçe,
tmm( ve Cmmu bulusa göre dozaj formunun, önceden genel formül
(1)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan ile tedavi edilmemis
olan bir süjeye bir tek uygulamasindan sonra gözlenen
farmakokinetik parametreleri ifade eder (yani, &mx = Gm& igmive
tmax = tmax, 1 gün) .
Spesifikasyonun amaci için, Cmax,n mm, farmakolojik olarak aktif
ajanin ardisik n gün boyunca farmasötik dozaj formunun günde bir
kere uygulanmasindan sonra ulasilan en yüksek plazma
konsantrasyonudur, buradar n, örnegin 1, 2, 3, 4, 5, 6, vb.,
olabilir.
Spesifikasyonun amaci için, Cmmh g @mi farmakolojik olarak aktif
ajanin ardisik. en az 5 gün boyunca farmasötik dozaj formunun
günde bir kere uygulanmasindan sonra ulasilan en yüksek plazma
konsantrasyonudur. Bir tercih edilen uygulamada, kararli hal
fazla gün sonra ulasilir, yani, ardisik ilave günlerde bulusa
göre bulusa göre dozajin uygulamasina devam etme büyük ölçüde,
Spesifikasyonun amaci için, iha& n gm” GM& n mm'e (doz-sonrasi)
ulasmak için gerekli olan süredir, burada n, örnegin 1, 2, 3, 4,
, 6, Vb., olabilir.
Spesifikasyonun amaci için, tmmg & mm, Chan & mm'e (doz-sonrasi)
ulasmak için gerekli olan süredir.
Spesifikasyonun amaci için, AUC0%, farmakolojik olarak aktif
ajanin bir analitik olarak kantifiye edilebilen konsantrasyonunu
içeren son örnegin tek 'uygulamasindan sonra zaman t'ye kadar
egri altinda kalan alandir.
Spesifikasyonun amaci için, AUCmqkaM, tek uygulamadan sonra
taban degeri ila bundan 72 saat sonrasi için egri altinda kalan
alandir.
Tercihen, &mx, 1 ila 250 ug/m3 araligindadir, daha tercihen 5 ila
araligindadir, en tercihen 15 ila 120 ug/m3araligindadir ve özel
olarak 20 ila 100 ug/m3 araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, Cmmi 20±17,5 ug/m3 araligindadir,
daha tercihen 20±15 ug/m3 araligindadir, hatta daha tercihen
araligindadir ve en tercihen 20±5 ug/nß araligindadir. Bir baska
tercih. edilen 'uygulamada, Cmm, 25±20 ug/m3 araligindadir, daha
ug/m3araligindadir, daha da tercihen 25±12,5 ug/m3araligindadir,
en tercihen 25±10 pg/m3 araligindadir ve özel olarak 25±5 ug/m3
araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, Cm“,
araligindadir, hatta daha tercihen 30±15 ug/m3 araligindadir,10
daha da tercihen 30±12,5 ug/m3 araligindadir, en tercihen 30±lO
ug/m3 araligindadir ve özel olarak 30±5 ug/m3araligindadir. Daha
bir baska tercih edilen uygulamada, me, 35±20 ug/m3
araligindadir, daha tercihen 35±17,5 ug/m3 araligindadir, hatta
ug/m3 araligindadir, en tercihen 35±10 ug/nß araligindadir ve
özel olarak 35±5 ug/m3 araligindadir. Bir tercih edilen
uygulamada, Cmmi 40±35 ug/m3 araligindadir, daha tercihen 40±30
ug/m3 araligindadir, hatta daha tercihen 40±25 ug/m3
araligindadir, daha da tercihen 40±20 ug/m3 araligindadir, en
tercihen 40±15 ug/nß araligindadir' ve özel olarak 40±lO ug/m3
araligindadiru Bir* baska tercih edilen uygulamada, Cmmu 50±4O
ug/m3 araligindadir, daha tercihen 50±30 ug/m3 araligindadir,
hatta daha tercihen 50±25 ug/m3 araligindadir, daha da tercihen
50±2O ug/Hß araligindadir, en tercihen 50±l5 ug/m3 araligindadir
ve özel olarak 50±1O ug/m3araligindadir. Hatta bir baska tercih
edilen uygulamada, Cm“, 60±4O ug/nß araligindadir, daha tercihen
araligindadir, daha da tercihen 60±20 ug/m3 araligindadir, en
tercihen 60±l5 ug/nß araligindadir ve özel olarak 60±10 ug/m3
araligindadir. Daha bir baska tercih edilen uygulamada, Cm”,
70±45 ug/m3 araligindadir, daha tercihen 70±4O ug/m3
araligindadir, hatta daha tercihen 70±3O ug/nß araligindadir,
daha da tercihen 70±25 ug/m3araligindadir, daha daha da tercihen
ve özel olarak 70±lO ug/m3araligindadir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, Cmm, 80±50 ug/m3 araligindadir, daha tercihen 80±40
ug/m3 araligindadir, hatta daha tercihen 80±30 ug/m3
araligindadir, daha da tercihen 80±25 ug/m3 araligindadir, daha
daha da tercihen 80±20 ug/m3 araligindadir, en tercihen 80±15
ug/m3 araligindadir ve özel olarak 80±lO ug/m3araligindadir. Bir
tercih edilen uygulamada, Cmxi 90±5O ug/m3 araligindadir, daha
tercihen 90±3O ug/m3 araligindadir, hatta daha tercihen 90±25
ug/m3 araligindadir, daha da tercihen 90±20 ug/m3 araligindadir,
araligindadir. Bir baska tercih edilen uygulamada, QMX,100±50
ug/m3 araligindadir, daha tercihen 100±30 ug/m3 araligindadir,
ug/m3 araligindadir, en tercihen lOO±15 ug/m3 araligindadir ve
özel olarak lOO±lO ug/m3 araligindadir. Hatta bir baska tercih
edilen uygulamada, Cmm,120±50 ug/m3 araligindadir, daha tercihen
araligindadir, daha da tercihen 120±20 ug/m3 araligindadir, en
araligindadir.
Tercihen, Cmm/doz orani, 0,01 ila 3,00 m"3 araligindadir, daha da
araligindadir ve en tercihen 0,06 ila l,69 m<3araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, me/doz orani, O,30±O,25 mâ, daha
Bir baska tercih edilen uygulamada, &mx/doz orani, 0,40±0,35 m4,
daha tercihen O,40±O,3O m4, hatta daha tercihen O,40±O,25 m4,
daha da tercihen O,40±O,20 m4, daha daha da tercihen O,40±O.l5
araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, CmM/doz
tercihen O,50±O,25 m4, daha da tercihen O,50±O,20 mâ, daha daha
da, tercihen O,50±O,15 mü, en tercihen O,50±O,lO m"3 ve özel
olarak O,50±0,05 m'3 araligindadir. Daha bir baska tercih edilen
uygulamada, CmM/doz orani, O,60±O,4O mü, daha tercihen O,60±O,30
m4, hatta daha tercihen O,60±O,25 m4, daha da tercihen O,60±O,2O
m%, en tercihen O,60±O,l5 m_3 ve özel olarak O,60±O,lO m_3
araligindadir. Daha daha bir baska uygulamada, CMK/doz orani,
O,70±O,3O m%, daha da tercihen O,70±O,25 m4, daha daha da
O,70±O,10 m"3 araligindadir. Bir tercih edilen uygulamada,
daha tercihen O,80±O,50 ma, daha da tercihen O,80±O,4O m4, daha
olarak 0,80±0,1O m'3 araligindadir. Bir baska tercih edilen
m4, hatta daha tercihen O,90±O,50 mâ, daha da tercihen O,90±O,4O
m4, daha daha da tercihen O,90±O,30 mâ, en tercihen O,90±O,20 m'
3 ve özel olarak O,90±O,1O m'3 araligindadir. Hatta bir` baska
tercih edilen uygulamada, &mx/doz orani, 1,00±O,7O m4, daha
Bir baska tercih edilen uygulamada, Cmm/doz orani, 1,10±O,7O m4,
daha tercihen 1,10±O,6O m4, hatta daha tercihen 1,10±O,5O mü,
mü, en tercihen l,lO±O,20 m-3 ve özel olarak l,lO±O,lO m'3
araligindadir. Daha bir baska tercih edilen uygulamada, CMK/doz
olarak 1,20±O,15 mî3ara1igindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, Cm“, 25 gm, 1 ila 150 ug/m3
araligindadir, daha tercihen 10 ila 120 ug/m3 araligindadir,
hatta daha tercihen 15 ila 100 ug/m3 araligindadir, daha da
tercihen 20 ila 80 'ug/m3 araligindadiry en tercihen 20 ila 70
ug/m3 araligindadir ve özel olarak 25 ila 60 ug/m3araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada Gmx,25gmi 25±20 ug/m3araligindadir,
daha tercihen 25±15 ug/m3 araligindadir, hatta daha tercihen
araligindadir, en tercihen 25±7,5 ug/Hß araligindadir ve özel
olarak 25±5 ug/m3 araligindadir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, me, 5 gün 30±20 ug/m3 araligindadir, daha tercihen
araligindadir, daha da tercihen 30±lO ug/m3 araligindadir, en
tercihen 30±7,5 ug/m3 araligindadir ve özel olarak 30±5 ug/m3
araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, Qmx,25
hatta daha tercihen 35±12,5 ug/m3araligindadir, daha da tercihen
±lO ug/m3araligindadir, en tercihen 35±7,5 ug/m3 araligindadir
ve özel olarak 35±5 ug/m3 araligindadir. Daha bir baska tercih
edilen uygulamada, Cmax, 25 gün, 40±20 ug/m3 araligindadir, daha
ug/m3 araligindadir, daha da tercihen 40±lO ug/m3 araligindadir,
en tercihen 40±7.5 ug/m3 araligindadir ve özel olarak 40±5 ug/m3
araligindadir. Bir tercih edilen uygulamada, GMX, 25 mm, 45±3O
ug/m3 araligindadir, daha tercihen 45±25 ug/m3 araligindadir,
hatta daha tercihen 45±20 ug/m3 araligindadir, daha da tercihen
45±15 ug/Hß araligindadir, en tercihen 45±l0 ug/m3 araligindadir
ve özel olarak 45±5 ug/m3araligindadir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, Cmm, ö gm, 50±3O ug/m3 araligindadir, daha tercihen
araligindadir, daha da tercihen 50±15 ug/m3 araligindadir, en
tercihen 50±1O ug/nß araligindadir ve özel olarak 50±5 ug/m3
araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, Qmx,25
araligindadir, hatta daha tercihen 55±20 ug/m3 araligindadir,
daha da tercihen 55±15 ug/m3 araligindadir, en tercihen 55±1O
ug/m3 araligindadir ve özel olarak 55±5 ug/m3araligindadir. Daha
bir baska tercih edilen uygulamada, Cm“, 25 gm, 60±3O ug/m3
araligindadir, daha tercihen 60±25 ug/m3 araligindadir, hatta
daha tercihen 60±20 ug/m3 araligindadir, daha da tercihen 60±15
ug/m3 araligindadir, en tercihen 60±lO ug/HP araligindadir ve
Özel olarak 60±5 ug/m3 araligindadir. Bir tercih edilen
uygulamada, Cmm, 5 gm, 65±3O ug/m3 araligindadir, daha tercihen
araligindadir, daha da tercihen 65±15 ug/Hß araligindadir, en
tercihen 65±lO ug/HP araligindadir ve özel olarak 65±5 ug/m3
araligindadir. Bir baska tercih edilen uygulamada, Cm“, 25 mm,
araligindadir, hatta daha tercihen 70±20 ug/m3 araligindadir,
daha da tercihen 70±l5 pg/m3 araligindadir, en tercihen 70±10
ug/m3 araligindadir ve özel olarak 70±5 ug/m3 araligindadir.
Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, CMXIZng, 75±30 ug/m3
araligindadir, daha tercihen 75±25 ug/nß araligindadir, hatta
daha tercihen 75±20 ug/m3 araligindadir, daha da tercihen 75±15
ug/m3 araligindadir, en tercihen 75±10 ug/m3 araligindadir ve
özel olarak 75±5 ug/nß araligindadir. Daha bir baska tercih
edilen uygulamada, Cm”, 25 @Mi 80±30 ug/m3 araligindadir, daha
tercihen 80±25 ug/m3 araligindadir, hatta daha tercihen 80±20
ug/m3 araligindadir, daha da tercihen 80±15 ug/m3 araligindadir,
en tercihen 80±1O ug/m3 araligindadir ve özel olarak 80±5 ug/m3
araligindadir. Bir tercih edilen uygulamada, Cm“, 25 mm, 85±50
ug/Hß araligindadir, daha tercihen 85±4O ug/Hß araligindadir,
hatta daha tercihen 85±30 ug/m3 araligindadir, daha da tercihen
ve özel olarak 85±5 ug/m3 araligindadir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, Cmm, % mm, 90±50 ug/m3 araligindadir, daha tercihen
90±4O ug/m3 araligindadir, hatta daha tercihen 90±3O ug/m3
araligindadir, daha da tercihen 90±20 ug/m3 araligindadir, en
tercihen 90±10 ug/HP araligindadir ve özel olarak 90±5 ug/m3
araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, Cmx,25
gm, lOO±50 ug/m3 araligindadir, daha tercihen lOO±4O ug/m3
araligindadir, hatta daha tercihen lOO±3O ug/m3 araligindadir,
daha da tercihen lOO±20 ug/m3 araligindadir, en tercihen lOO±lO
ug/nß araligindadir ve özel olarak lOO±5 ug/m3 araligindadir.
Daha bir baska tercih edilen uygulamada, Gm& Zng, 120±30 ug/m3
araligindadir, daha tercihen 120±25 ug/m3 araligindadir, hatta
ug/m3 araligindadir, en tercihen 120±lO ug/m3 araligindadir ve
Özel olarak 120±5 ug/m3araligindadir.
Tercihen, Gm& 25gmudoz orani, 0,25 ila l,50 m_3 araligindadir,
daha tercihen 0,40 ila 1,10 m_3 araligindadir, hatta daha10
araligindadir ve özel olarak 0,60 ila 0,85 m43araligindadir.
Tercihen, Cmx,5 gün/Cmax,1 gm orani, 2 1,00'dir, daha tercihen >
Bir tercih edilen uygulamada, Gmx, 5 .mn/Gmx, 1 @m orani, 2
l,00'dir, daha tercihen 2 1,10'dur, hatta daha tercihen 2
l,20'dir, daha da tercihen Z 1,30'dur, en tercihen 2 1,40'tir ve
özel olarak 2 l,50'dir. Bir baska tercih edilen uygulamada, Cm“,
gm/GmX,i mm orani, 2 1,60'tir, daha tercihen Z 1,70'tir, hatta
daha tercihen 2 1,80'dir, daha da tercihen 2 1,90'dir, en
tercihen 2 2,00'dir ve Özel olarak 2 2,10'dur.
Bir tercih edilen uygulamada, Cm“, 5 gm/Cmm, 1 mm orani, S
3,10'dur, daha tercihen S 3,00'dir, hatta daha tercihen S
2,90'dir, daha da tercihen S 2,80'dir, en tercihen S 2,70'tir ve
özel olarak S 2,60'tir. Bir baska tercih edilen uygulamada, Cm“,
mm/Qmx,l am orani, S 2,50'dir, daha tercihen S 2,40'tir, hatta
daha tercihen S 2,30'dur, daha da tercihen S 2,20'dir, en
tercihen S 2,10'dur ve özel olarak S 2,00'dir.
Spesifikasyonun amaci için, Cmgüam uygulamadan sonraki ilk 3
saat içinde farmasötik dozaj formunun bir tek uygulamasindan
sonra farmakolojik olarak aktif ajanin ulasilan en yüksek plazma
konsantrasyonudur. Bu dogrultuda, Coßswt, i gm, bir uygulama
araliginin en birinci gününde farmasötik dozaj formunun günde
bir kere uygulanmasindan sonraki ilk 3 saat içinde farmakolojik
olarak aktif ajanin ulasilan en yüksek. plazma konsantrasyonu
iken, CoaSNI, 5 mm, burada dozaj formunun günde bir kere
uygulandigi, ardisik 5 gün içeren söz konusu uygulama araliginin
besinci gününde farmasötik dozaj formunun günde bir kere
uygulanmasindan sonraki ilk 3 saat içinde farmakolojik olarak
aktif ajanin ulasilan en yüksek plazma konsantrasyonudur.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu,
farmakolojik olarak aktif ajani Cdswatsmm î Cogswt,1mm, olacak
sekildeki bir miktarda içerir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, farmasötik dozaj formu, farmakolojik olarak aktif
ajani Cmaüaß Smm Z Cmgüan ]gmw olacak sekildeki bir miktarda
içerir. Bir tercih edilen uygulamada, (Consüt,5mm)/(Cm3man lwn)
orani, en fazla 2,5'tir veya 2,4'tür veya 2,3'tür, daha tercihen
en fazla 2,2'dir veya 2,1'dir veya 2.0'dir, hatta daha tercihen
en fazla l,9'dur veya 1,8'dir veya 1,7'dir, daha da tercihen en
fazla l,6'dir veya l,5'tir veya 1,4'tür, en tercihen en fazla
l,3'tür veya l,2'dir veya l,l'dir ve özel olarak en fazla
l,0'dir veya 0,9'dur veya O,8'dir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, (C0_3saat, 5gün)/(CO-3saat, igün) orani, en az O,8'dir veya
0,9'dur veya 1,0'dir, daha tercihen en az l,l'dir veya l,2'dir
veya l,3'tür, hatta daha tercihen en az 1,4'tür` veya l,5'tir
veya 1,6'dir, daha da tercihen en az 1,7'dir veya 1,8'dir veya
1,9'dur, en tercihen en az 2,0'dir veya 2,1'dir veya 2,2'dir ve
özel olarak en az 2,3'tür veya 2,4'tür veya 2,5'tir.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik. dozaj formunun günde
bir kerelik uygulamasinin bir 5 günlük periyodunun gün 5'inde
farmakolojik olarak aktif ajanin ulasilan en yüksek plazma
konsantrasyonu, söz konusu periyodun birinci ve/veya ikinci
ve/Veya üçüncü ve/Veya dördüncü gününde ulasilan en yüksek
plazma konsantrasyonlarina kiyasla daha yüksektir.
Bir tercih edilen uygulamada, farmakolojik olarak aktif ajanin
günlük ortalama plazma konsantrasyonu, farmasötik dozaj formunun
günde bir kerelik uygulamasinin en az 5 günlük periyodunun ilk 5
günü boyunca istikrarli bir sekilde arttirilir.
Tercihen, farmakolojik olarak aktif ajanin, farmasötik dozaj
formunun tek uygulamasindan 10 gün sonra ölçülen plazma
konsantrasyonu hâlâ, en az 0,5 pg/mL'dir, daha tercihen en az
1,0 pg/mL'dir, hatta daha tercihen 1,25 pg/mL'dir, daha da
tercihen en az 1,5 pg/mL'dir, en tercihen en az 1,75 pg/mL'dir
ve Özel olarak en az 2,0 pg/mL'dir.
Tercihen, farmakolojik olarak aktif ajanin, ardisik en az 5 gün
boyunca farmasötik dozaj formunun günde bir kere uygulanmasindan
ilaçsiz gün sonra ölçülen plazma konsantrasyonu hâlâ, en az
0,5 pg/mL'dir, daha tercihen en az 1,0 pg/mL'dir, hatta daha
tercihen 1,25 pg/mL'dir, daha da tercihen en az 1,5 pg/mL'dir,
en tercihen en az 1,75 pg/mL'dir ve Özel olarak en az 2,0
pg/mL'dir.
Bulusa göre, farmakokinetik parametre tmm, 0,5 ila 16 saat
araligindadir. Tercihen, tmm” 1 ila 12 saat araligindadir ve
özel olarak 2 ila 10 saat araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, tmm, 4±3,5 saat araligindadir,
daha tercihen 4±3 saat araligindadir, hatta daha tercihen 4±2,5
saat araligindadir, daha da tercihen 4±2 saat araligindadir,
daha daha da tercihen 4±1,5 saat araligindadir, en tercihen 4±1
saat araligindadir ve özel olarak 4±O,5 saat araligindadir. Bir
baska tercih edilen uygulamada, tmx, 5±3,5 saat araligindadir,
daha tercihen 5±3 saat araligindadir, hatta daha tercihen 5±2,5
saat araligindadir, daha da tercihen 5±2 saat araligindadir,
daha daha da tercihen 5±1,5 saat araligindadir, en tercihen 5±1
saat araligindadir ve özel olarak 5±O,5 saat araligindadir.
Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, bmx, 6±4 saat
araligindadir, daha tercihen 6±3 saat araligindadir, hatta daha
tercihen 6±2,5 saat araligindadir, daha da tercihen 6±2 saat
araligindadir, daha daha da tercihen 6±l,5 saat araligindadir,
en tercihen 6±1 saat araligindadir` ve özel olarak 6±O,5 saat
araligindadir. Daha bir baska tercih edilen uygulamada, wa, 8±7
saat araligindadir, daha tercihen 8±6 saat araligindadir, hatta
daha tercihen 8±5 saat araligindadir, daha da tercihen 8±4 saat
araligindadir, daha daha da tercihen 8±3 saat araligindadir, en
tercihen 8±2 saat araligindadir ve özel olarak 8±l saat
araligindadir. Daha daha bir baska tercih edilen uygulamada,
bmx, 12±3 saat araligindadir, daha tercihen 12±2 saat
araligindadir ve en tercihen 12±1 saat araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, tmx, 25 gm, 1 ila 12 saat
araligindadir, daha tercihen 1,5 ila 10 saat araligindadir,
hatta daha tercihen 2 ila 9 saat araligindadir, daha da tercihen
2,5 ila 8 saat araligindadir, en tercihen 3 ila 7 saat
araligindadir ve özel olarak 4 ila 6 saat araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, Lüx, 25 mm, 4±3,5 saat
araligindadir, daha tercihen 4±3 saat araligindadir, hatta daha
tercihen 4±2,5 saat araligindadir, daha da tercihen 4±2 saat
araligindadir, daha daha da tercihen 4±1,5 saat araligindadir,
en tercihen 4±1 saat araligindadir ve özel olarak 4±0,5 saat
araligindadir. Bir baska tercih edilen uygulamada, tmm, 25 gün
±3,5 saat araligindadir, daha tercihen 5±3 saat araligindadir,
hatta daha tercihen 5±2,5 saat araligindadir, daha da tercihen
±2 saat araligindadir, daha daha da tercihen 5±1,5 saat
araligindadir, en tercihen 5±1 saat araligindadir ve özel olarak
±O,5 saat araligindadir. Hatta bir baska tercih edilen
uygulamada, bmx,25gm, 6±4 saat araligindadir, daha tercihen 6±3
saat araligindadir, hatta daha tercihen 6±2,5 saat
araligindadir, daha da tercihen 6±2 saat araligindadir, daha
daha da tercihen 6±1,5 saat araligindadir, en tercihen 6±1 saat
araligindadir ve özel olarak 6±O,5 saat araligindadir.
Tercihen, AUCmt/doz orani, 0,3 ila 20 saat/m3 araligindadir, daha
tercihen 0,4 ila 18 saat/m3 araligindadir, hatta daha tercihen
saat/m3 araligindadir. Bir tercihi edilen uygulamada, AUCom/doz
orani, 3±2,5 saat/HQ, daha tercihen 3±2 saat/Hß, hatta daha
tercihen 3±1.5 saat/m3, daha da tercihen 3±l saat/m3, daha daha
da tercihen 3±O,75 saat/m& en tercihen 3±O,5 saat/m3 ve özel
olarak 3±O,25 saat/m3 araligindadir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, AUCmt/doz orani, 6±5 saat/m3, daha tercihen 6±4
saat/m3, hatta daha tercihen 6±3 saat/m% daha da tercihen 6±2
saat/nm, daha daha da tercihen 6±1,5 saat/HQ, en tercihen 6±l
saat/m3 ve özel olarak 6±O,5 saat/m3 araligindadir. Hatta bir
baska tercih edilen uygulamada, AUCox/doz orani, 7,5±7 saat/m2
daha tercihen 7,5±6 saat/m3, hatta daha tercihen 7,5±5 saat/mâ
daha da tercihen 7,5±4 saat/m3, daha daha da tercihen 7,5±3
saat/m3, en tercihen 7,5±2 saat/m3 ve özel olarak 7,5±1 saat/m3
araligindadir. Daha bir baska tercih edilen uygulamada, AUCo_
t/doz orani, 9±8 saat/m3, daha tercihen 9±7 saat/m3, hatta daha
tercihen 9±5 saat/m3, daha da tercihen 9±4 saat/m3, daha daha da
tercihen 9±3 saat/m3, en tercihen 9±2 saat/m3 ve özel olarak 9±l
saat/m3 araligindadir. Bir baska tercih edilen uygulamada, AUCa
Uswt/dOZ orani, 10±7 saat/m3, daha tercihen 10±6 saat/m3, hatta
daha tercihen lO±5 saat/m3, daha da tercihen lO±4 saat/m3, daha
daha da tercihen lO±3 saat/m3, en tercihen 10±2 saat/m3 ve özel
olarak 10±l saat/m3 araligindadir.
Tercihen, AUCw7kaü/d02 orani, 0,3 ila 20 saat/HP araligindadir,
daha 0,4 ila 18 saathü araligindadir, hatta daha tercihen 0,5
saat/m3araligindadir. Bir tercih edilen uygulamada, AUCm7kaü/doz
orani, 3±2,5 saat/HP, daha tercihen 3±2 saat/HF, hatta daha
tercihen 3±l,5 saat/m3, daha da tercihen 3±1 saat/m3, daha daha
da tercihen 3±O,75 saat/mâ en tercihen 3±O,5 saat/m3 ve özel
olarak 3±O,25 saat/m3 araligindadir. Bir baska tercih edilen
uygulamada, AUCw7%&N/doz orani, 6±5 saat/m3, daha tercihen 6±4
saat/m3, hatta daha tercihen 6±3 saat/mâ daha da tercihen 6±2
saat/nm, daha daha da tercihen 6±1,5 saat/HQ, en tercihen 6±l
saat/m3 ve özel olarak 6±O,5 saat/m3 araligindadir. Hatta bir
baska tercih edilen uygulamada, AUCmahau/doz orani, 7,5±7
saat/m3, daha tercihen 7,5±6 saat/m3, hatta daha tercihen
7,5±58a/m3, daha da tercihen 7,5±4 saat/m3, daha daha da tercihen
7,5±3 saat/mâ en tercihen 7,5±2 saat/m3 ve özel olarak 7,5±l
saat/m3 araligindadir. Daha bir baska tercih edilen uygulamada,
AUCwaham/doz orani, 9±8 saat/m3 araligindadir, daha tercihen 9±7
saat/m3 araligindadir, hatta daha tercihen 9±5 saat/m3
araligindadir, daha da tercihen 9±4 saat/m3 araligindadir, daha
daha da tercihen 9±3 saat/m3 araligindadir, en tercihen 9±2
saat/m3 araligindadir ve özel olarak 9±1 saat/m3 araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik› dozaj formu, bu sirada› plazma konsantrasyonu zaman
profilinin günden günde büyük Ölçüde degistigi bir baslangiç
fazini ve bu sirada plazma konsantrasyonu zaman profilinin
günden güne büyük ölçüde degismedigi bir kararli hâl fazini
içeren bir uygulama araligi süresince günde bir kere uygulanir.
Bu baglamda, kararli hâl fazi süresince, plazma konsantrasyonu
zaman profili bir gün boyunca hâlâ degismeyebilir, yani, örnegin
uygulamadan 1 saat sonra, ölçülen plazma konsantrasyonu, örnegin
ayni gün ayni uygulamadan 2, 3, 4, 6, 12 veya 20 saat sonra,
ölçülen plazma konsantrasyonundan büyük ölçüde farklilik
gösterebilir. Bununla birlikte, kararli hâl fazi süresince, gün
N'de uygulamadan X saat sonra ölçülen plazma konsantrasyonu,
sonraki gün N+l'de uygulamayi takiben X saat sonra ölçülen
plazma konsantrasyonundan büyük ölçüde farklilik göstermez.
Tercihen, baslangiç fazi, kararli hâl fazi baslayana kadar
ardisik 1, 2, 3, 4 veya 5 gün sürer. Bir tercih edilen
uygulamada, kararli hâl fazi süresince, farmasötik dozaj formu,
günde bir kere uygulama üzerine genel formül (1)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin farmakolojik olarak etkili
plazma konsantrasyonlarini en az 12 saat, tercihen en az 18
saat, daha tercihen en az 20 saat, daha da tercihen en az 22
saat ve Özel olarak 24 saatin tümü boyunca genel formül (1)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajanin en az 1,0 pg/mL, en az 2,0
pg/mL veya en az 3,0 pg/mL, daha tercihen en az 4,0 pg/mL, en az
,0 pg/mL veya en az 6,0 pg/mL, hatta daha tercihen en az 7,0
pg/mL, en az 8,0 pg/mL veya en az 9,0 pg/mL, daha da tercihen en
az 10 pg/mL, en az 12,5 pg/mL veya en az 15 pg/mL, daha daha da10
tercihen en az 17,5 pg/mL, en az 20 pg/mL veya en az 22.5 pg/mL,
en tercihen en az 25 pg/mL, en az 27,5 pg/mL veya en az 30 pg/mL
ve özel olarak en az 35 pg/mL, en az 40 pg/mL veya en az 50
pg/mL olan farmakolojik olarak etkili plazma konsantrasyonlarini
saglar ve idame ettirir.
Bir tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu, monolitiktir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu, bir kaplama ile veya bir enkapsüle etme
materyali ile çevrelenmis bir çekirdek içerir. Bir tercih edilen
uygulamada, çekirdek sividir ve genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan dagitilir, tercihen sivi içinde
çözünür.
Bir tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu, kendi-(mikro) emulsifiye etme ilaç
aktarim sistemleri, kati çözeltiler, nano-parçaciklar,
siklodekstrin kompleksleri, lipozomlar, miseller, mikronize
edilmis ve/Veya amorf hâller formunda genel fOrmül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan saglar.
Genel terimlerde, zayif bir sekilde suda-çözünebilen ilaçlarin
formülasyonu için opsiyonlar, kristalli kati, amorf ve lipit
formülasyonu içerir.
Kristalli formülasyonlardan farmakolojik olarak aktif ajanin
çözünme hizi, parçacik boyutu düsüsü ile arttirilabilir,
böylece, örnegin farmakolojik olarak aktif ajanin yaklasik 2-5
um olan parçacik boyutlarina geleneksel mikronizasyonu ile,
çözünme için yüzey alanini arttirabilir. Bazi durumlarda, bu
yeterli degildir ve nano-kristal teknolojisi uygulanir. Nano-
kristaller, bilyeli. ögütme ile veya yogun. gaz teknolojisi ile
elde edilebilen 100-250 nm'lik bir parçacik boyutu gösterir.
Kati çözeltiler, bir polimer içinde immobilize edilmis bir amorf
hâlde farmakolojik olarak aktif ajan saglar. Amorf çözeltiler,
sürfaktanlar ve polimerler içerebilir, böylece su ile temas
üzerine dispersiyon sirasinda yüzey-aktivitesi saglar. Kati
çözeltiler, çesitli teknolojiler, örnegin, sprey ile kurutma ve
erime ekstrüzyonu, kullanilarak olusturulabilir.
Farkli karakteristikler gösteren lipit formülasyonu, basit
çözeltileri ve kendi-emülsifiye etme ilaç aktarini sistemlerini
(SEDDS) içeren, miseller çözeltileri dagitmak ve olusturmak için
kullanilabilir. Eksipiyanlara bagli olarak, bazilari sindirme
gerektirir (örnegin basit sivi yagli sivilar), digerler sindirme
olmadan kolaylikla emilebilir. Son bahsedilenler, asagida oldugu
üzere lipit formülasyonu siniflandirma sistemine (LFCS) göre
siniflandirilmistir:
Formülasyon içindeki Formülasyonun içerigi
eksipiyanlar (agirlikça %)
Sivi yag: trigliseritler
40- 40-
digliseritler
Suda-çözünemeyen 20-
sürfaktanlar (HLB < 12) 60
Suda-çözünebilen 20- 20- 30-
sürfaktanlar (HLB > 12) 40 50 80
Hidrofilik ko-çözucü - - 0-40 0 0-50
Bir baska opsiyon, burada farmakolojik olarak aktif ajanin
siklodekstrinin kavitesi içinde yer aldigi ve böylece sulu
vasatlar' varliginda bir daha çok çözünebilen formda moleküler
olarak bulundugu siklodekstrin komplekslerinin olusumudur.
Uygunlugun basarisi güçlü bir sekilde, siklodekstrinlerin10
kalitesine ayni zamanda farmakolojik olarak aktif ajanin
fizikokimyasal özelliklerine ve boyutuna baglidir.
Bir tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu, bir kendi emülsifiye etme ilaç aktarim
sistemi (SEDDS) olarak addedilebilir.
Bu amaçla, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan tercihen, bir kendi-emülsifiye etme formülasyonu içine
gömülür. Bir kendi-emülsifiye etme olarak adlandirilan ilaç
aktarim sistemi (SEDDS), mekanik araçlardan ziyade kimyasal
araçlar ile basarilan bir emülsiyon kullanan bir ilaç aktarim
sistemidir. Bu, özel karistirma ve ambalajlama ile olmaktan
ziyade ilaç formülasyonunun bir içsel özelligi iledir. Söz
konusu formülasyon, sulu vasatlar içinde seyrelir ve bir
emülsiyon ile sonuçlanir. Ortalama damlacik boyutunun 50 nm'den
daha küçük veya 50 nm'ye esit oldugu durumda, kendi emülsifiye
etme ilaç aktarim sistemi, kendi-mikro emülsifiye etme ilaç
aktarim sistemi (SMEDDS) olarak ifade edilir. Lipit formülasyonu
siniflandirma sistemine göre, bu formülasyonlar tipik olarak tip
SEDDS'lerin bir tercih edilen alt-grubu, kendi-emülsifiye etme
sivi yagli formülasyonlaridir (SEOF). SEOF'ler tipik olarak, bir
dogal veya sentetik sivi yag, sürfaktan ve hidrofilik çözücü ve
bazen ko-çözücüler içerir. SEOF'lerin esas karakteristigi,
bunlarin sulu fazlar ile seyreltmeyi takiben. hafif ajitasyonu
üzerine ince su içinde sivi yag emülsiyonlari veya mikro
emülsiyonlar olusturma yetisidir. Bu formülasyonlar,
gastrointestinal sivilar ile seyreltme üzerine, mikro
emülsiyonlar veya ince emülsiyonlar olusturmak için
gastrointestinal lümen içine dagitilabilir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu, bir
kati çözelti formunda, yani, bir kati matriks içinde moleküler
olarak dagitilmis olarak, genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajanlar içerir. Kati çözelti tercihen, bir
moleküler dagitma formunda ve bir karsilastirilabilir bir
sekilde büyük spesifik yüzeye sahip olan bir amorf polimer
matriks içinde genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan içerir. Genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan tercihen, bir moleküler dagitma formuna bulunur, yani,
bilesik kati hâle getirilmis çözelti içinde gerçekten çözünür ve
esit bir sekilde yayilir. Bilesik parçacik boyutu, mikro-
kristalli de degildir, ince kristalli de degildir. Tipik
parçacik boyutu tercihen, O,l - l nm araligindadir.
Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajan, tercihen l um'den daha az
bir ortalama nano-parçaciklar boyutu olan bir nano-teknolojik
formülasyon vasitasiyla saglanir. Genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan tercihen, söz konusu nano-
parçaciklar ile karistirilir ve böylelikle parçaciklarin
yüzeyine adsorbe edilir. Nano-parçaciklar tercihen organik nano-
parçaciklar ve inorganik nano-parçaciklar arasindan seçilir.
Organik nano-parçaciklar tercihen, küçük proteinlerin,
oligopeptitlerin veya lipitlerin bir kümesi veya bir aglomerati
olarak bulunan küçük proteinler içerir.
Inorganik nano-parçaciklar tercihen kristalli silikatlar içerir.
Bu silikatlar, mineral orijinlidir veya metallosilikatlar
(örnegin zeolitler) gibi yapay silikatlardir. Bir tercih edilen
uygulamada, nano-parçaciklar, bunlarin bir elektrostatik yük
tasidigi sekilde modifiye edilir. Nano-parçaciklar tercihen,
ultra ince bir sekilde ögütülmüs silikatlardir ve genel formül
(I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan tercihen nano-
parçaciklarin mikro poröz yüzeyine baglanir.
Nano-parçaciklarin olusumu teknikte uzmanligi olan bir kisi
tarafindan bilinir. Bir yöntem, bir tanimlanmis sicaklikta
basinç altinda genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajani, protamin gibi bir uygun tasiyici materyal ile birlikte,
perfore edilmis süzgeçler` ile donatilmis jetler yoluyla güçlü
bir sekilde sogutulmus kulelere püskürtme ile oral ilaç salimi
için tasiyicilar olarak kolloidal nano-parçaciklar üretmektir.
Çabuk sogutmanin sonucu, nano-parçaciklardan olusan bir amorf
fazdir. Bir baska yöntem, genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajani çözelti içinde uygun makro-moleküller ile
karistirmaktir. Hidrofobik bilesikler ekleme ile, çözücü
moleküller çözeltiden uzaklastirilir ve desolvasyon gerçeklesir.
Bu nedenle, çok ince parçaciklarin olusumu gerçeklesir, burada
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan entegre
edilir. Olusturulan nano-parçaciklarin bir sertlestirilmesi
için, bir çapraz-baglayici çözeltiye eklenebilir.
Örnegin, bir kati lipit nano-parçacik üretmek için, yüksek-
basinçli-homojenizasyon ve müteakip sprey ile sogutma yöntemi
kullanilabilir. Tercihen, genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajan bir uygun çözücü içinde çözünür veya mikro-
alti parçaciklar formundadir. Uygulanabilir oldugunda, bir lipit
vehikül ve bir sürfaktan çözeltiye eklenebilir. Son olarak, dis
faz olarak ince dolgu Hateryalleri ayni zamanda glidantlar ve
ilave sürfaktanlar, elde edilen formülasyonu, örnegin kapsüller,
örnegin, sert jelatinli kapsüller, içine doldurmak için
eklenebilir.
Daha bir baska tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan, siklodekstrin (inklüzyon)
kompleksleri olarak saglanir.
Siklodekstrinler, bir halka olusturan ve tipik olarak 1-4
pozisyonu vasitasiyla baglanan 5 veya daha fazla d-D-
glikopiranosid birimi içeren seker moleküllerinden olusur.
Baglanmis seker monomerlerinin tipik sayisi, 6 ila 8 birim
araligindadir. Bir alti üyeli seker halkasi molekülü, d-
siklodekstrin olarak adlandirilir. Bir yedi üyeli seker halkasi
molekülü, ß-siklodekstrin olarak adlandirilir ve bir sekiz üyeli
seker halkasi molekülü, y-siklodekstrin olarak adlandirilir. Bu
bilesiklerin sekli, çözücüye temas eden daha büyük ve daha küçük
açikliklari olan bir toroiddir. Bu olusumdan dolayi, toroidin iç
kismi, hidrofobik degildir, ancak sulu ortama kiyasla kayda
deger ölçüde daha az hidrofiliktir ve böylelikle hidrofobik
molekülleri barindirabilir. Toroidin dis kismi,
siklodekstrinlere suda çözünürlük saglamak için yeterince
hidrofiliktir.
Genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak etken maddenin
siklodekstrinlere dâhil edilmesi, fiziksel ve kimyasal
özellikleri büyük ölçüde Hmdifiye eder. Çogu durumda, bu tarz
komplekslerin kontrollü parçalanma mekanizmasi ve elde edilen
ilaç salimi, sulu çözeltilerine pH degisimine dayanir, bu
siklodektrinler ve dâhil edilen moleküller arasindaki hidrojen
baglarinin veya iyonik baglarin klevajina yol açar.
Komplekslerin bozulmasi için alternatif araçlar, isitmadan veya
enzimlerin d-D-glikopiranosidler arasindaki d-l-4 baglantilarini
yarabilmesi etkisinden yararlanir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan, lipozomlar formunda saglanir.
Bir lipozom tercihen, fosfolipitlerden olusturulur Ve tercihen
küresel sekillidir. Bu seklin kilifi tercihen, bir lameller veya
iki-katmanli yapidir. Fosfolipit diziliminin bir baska tipi, bir
tek-katmandir.
Fosfolipitler, bir amfifilik karakteri olan molekülleri içerir,
yani, moleküller bir hidrofobik (lipofilik) ve bir hidrofilik
(lipofobik) kisma sahiptir. Su varliginda, hidrofilik kisim suya
çekilir ve suya bakan bir yüzey olustururken, hidrofobik kisim
su tarafindan itilir ve sudan uzak bir yüzey olusturur.
Böylelikle, amfifilik moleküller, kendilerini bahsedilen
tiplerin biri hâlinde dizer.
Iki-katmanli yüzeyler tercihen, bir küresel sekilde dizilir,
burada iç kisim bir sulu çözelti ile doldurulur. Bu tip,
kisimlari, katmanin ortasina birbirine bakar ve moleküllerin
hidrofilik kisimlari lipozomun disinda su nwleküllerine bakar.
Lipozom içindeki sulu çözelti, lipozomun disindaki ile aynidir.
Bu sulu çözelti içinde çözünen içerik maddeleri, örnegin genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanlar, bu sekilde
lipozomun içindedir. Lipozomlarin bir tipik çapi, 25 nm ila l um
araligindadir. Daha küçük olanlar (25 nm - 200 nm), bir tek
katmandan yapilirken, daha büyük olanlar (200 nm - l um),
birbirinin üstünde daha çok iki-katmanli kilif içerir.
Tek-katmanli yapilar ayrica, küresel sekillerde de dizilir.
Moleküllerin amfifilik karakterinden ve tek-katmanli yapilarin
küresel seklinden dolayi, küresel yapilarin iç kismi,
moleküllerin hidrofobik kisimlari ile doldurulur/olusturulur. Bu
tipler, miseller olarak adlandirilir. Burada yapi içinde çözücü
yoktur. Bir tercih edilen uygulamada, misellerin iç kisimlari,
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanlar
Bir baska tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan bir mikronize edilmis hâlde
saglanir. Mikronizasyon teknigi vasitasiyla, nano-metre
ölçeginde bir çapi olan genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajanin parçaciklari hazirlanabilir. Söz konusu
parçaciklar, bir büyük yüzey ila hacim oranina sahiptir.
Ögütme ve Hßlleme, nano-metre ölçeginde parçaciklar elde etmek
için kullanisli bir yöntemdir. Mikronizasyon için sofistike
teknikler, RESS'i (rapid expansion of supercritical solutions
(süper-kritik çözeltilerin çabuk genislemesini)), SAS'i
(supercritical anti solvent (süper-kritik anti-çözücüyü)) ve
PGSS'yi (particles from gas saturated solutions (gaz satüre
edilmis çözeltilerden parçaciklari)) içerir.
RESS yöntemi, bir süper-kritik sivi kullanir, burada genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, yüksek basinç
ve sicaklik altinda çözünür, böylece bir homojen süper-kritik
faz üretilir. Bir püskürtücü baslik yoluyla çözeltiyi
genislettikten sonra, küçük parçaciklar olusturulur. Püskürtücü
basligin ucunda genislemeden dolayi, çözünmüs genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajan, kristaller olarak çöker ve
çözücünün küçük miktarlarini çevreler Çözücü, süper-kritik sivi
hâlinden normal hâle, tercihen gaz hâline, degisir ve
kristalleri içten disa dogru kirar. Böylece ve kristallerin
birbirine çarpmasindan dolayi, nano-metre ölçeginde bir çapi
olan parçaciklar olusturulur.
SAS yönteminde, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajan, bir tercihen organik çözücü içinde çözünür. Bir
süper-kritik sivi basinç altinda çözeltiye eklenir` ve böylece
ayrica çözücü içinde çözünmeye de zorlanir. Sonuç olarak, tam
sistemin hacmi arttirilir ve genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin çözünürlügü azaltilir. Bunun
düsürülmüs çözünürlügünden dolayi, genel formül (I)'e göre
bilesik çöker ve bir küçük çapa sahip olan parçaciklar
olusturur.
PGSS yöntemi, SAS yöntemine benzer. Burada, genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajan eritilir ve bir süper-kritik
sivi eriyik içinde çözünür. Bir püskürtücü baslik yoluyla
genislemeden dolayi, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajan çöker ve bir nano-metre ölçegine parçaciklar
olusturur.
Bir tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu asagidakileri içerir
- bir iyonik-olmayan sürfaktan (örnegin Cremophor® EL,
Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60, dralfa-tokoferol10
polietilen glikol l000 süksinat, polisorbat 20, polisorbat
80, Solutol® HS 15, sorbitan monooleat, poloksamer 407,
Labrafil® M-l944CS, Labrafil® M-2125CS, Labrasol®, Gelucire®
mono- ve di-yag asidi esterleri); ve/Veya
- bir anyonik sürfaktan, örnegin, sodyum lauril sülfat
(sodyum dodesil sülfat, örnegin Texapon® KlZ), sodyum setil
sülfat (örnegin Lanette E®), sodyum setilstearil sülfat,
sodyum stearil sülfat, sodyum dioktilsülfosüksinat (dokusat
sodyum); ve/veya
- bir suda çözünmeyen lipit (örnegin kastor yagi, misir yagi
pamuk tohumu yagi, zeytinyagi, yer fistigi yagi, tibbi nane
yagi, aspir yagi, susam yagi, soya fasulyesi yagi,
hidrojenlenmis bitkisel yaglar, hidrojenlenmis soya
fasulyesi yagi ve hindistan cevizi yaginin ve palmiye
tohumu yaginin orta-uzunluktaki Zincirli trigliseritleri);
- bir organik sivi/yari-kati madde (örnegin balmumu, d-alfa-
tokoferol, oleik asit, orta-uzunluktaki Zincirli mono- ve
digliseritler); ve/Veya
- bir siklodekstrin (örnegin alfa-siklodekstrin, beta-
siklodekstrin, hidroksipropil-beta-siklodekstrin ve
sülfobütileter-beta-siklodekstrin); ve/Veya
- bir fosfolipit (örnegin hidrojenlenmis soya
fosfatidilkolini, distearoilfosfatidil-gliserol, L-alfa-
dimiristoilfosfatidilkolin ve L-alfa-dimiristoilfosfatidi-
gliserol).
Tercihen, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan, bir matriks içinde moleküler olarak dagitilir.
Bir tercih edilen uygulamada, genel formül (1)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan, bir kristalli-olmayan matriks
içinde moleküler olarak dagitilir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan, bir amorf-olmayan matriks içinde
moleküler olarak dagitilir.
Tercihen, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajan, bulusa göre farmasötik dozaj formu içinde homojen bir
sekilde dagitilir. Her biri 1,0 mm3'lük bir hacme sahip olan
farmasötik dozaj formunun iki segmentinin genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajan içerigi, bir digerinden
tercihen en fazla ±%lO, daha tercihen en fazla ±%7,5, hatta daha
tercihen en fazla ±%5,0, en tercihen en fazla ±%2,5 ve özel
olarak en fazla ±%l,O sapar. Farmasötik dozaj formu enkapsüle
edildiginde veya film ile kaplandiginda, her biri l,O mm3'luk bir
hacme sahip olan farmasötik dozaj formunun söz konusu iki
segmenti tercihen, çekirdegin segmentleridir, yani, sirasiyla
herhangi bir enkapsüle etme vasati veya film kaplama içermez.
Tercihen, bulusa göre farmasötik dozaj formu, yogunlugun bir
karsilastirilabilir bir sekilde homojen dagilimi ile karakterize
edilir. Tercihen, her biri 1,0 mm3'lük bir hacme sahip olan
farmasötik dozaj formunun iki segmentinin yogunluklari, bir
digerinden en fazla ±%lO, daha tercihen en fazla ±%7,5, hatta
daha tercihen en fazla ±%5,0, en tercihen en fazla ±%2,5 ve özel
olarak en fazla ±%l,O sapar. Farmasötik dozaj formu enkapsüle
edildiginde veya film ile kaplandiginda, her biri l,0 mm3'lük bir
hacme sahip olan farmasötik dozaj formunun söz konusu iki
segmenti tercihen, çekirdegin segmentleridir, yani, sirasiyla
herhangi bir enkapsüle etme vasati veya film kaplama içermez.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik. dozaj formu ilaveten
bir sürfaktan içerir. Tercihen, sürfaktan, burada genel formül
(I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin, tercihen moleküler
olarak, dagitildigi bir matrikse dâhil edilir.
Bir tercih edilen uygulamada, genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajan ve sürfaktan bir matriks içinde
iç içe homojen bir sekilde dagitilir, böylece netriks, burada
sürfaktan yoklugunda genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin bulundugu veya genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajan yoklugunda sürfaktanin bulundugu herhangi bir
segment içermez.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu bir
sürfaktan içerir. Bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik
dozaj formu, iki veya daha fazla sürfaktanin bir karisimini
Bir tercih edilen uygulamada, sürfaktan, bir O/W emülsifiye
edici olarak etki eder. Bir baska tercih edilen uygulamada,
sürfaktan, bir W/O emülsifiye edici olarak etki eder.
Tercihen, farmasötik dozaj formu, en az 10 veya en az ll olan
bir hidrofilik-lipofilik dengeye (HLB) sahip olan bir sürfaktan
içerir. Daha tercihen, hidrofilik-lipofilik denge (HLB), en az
lZ'dir veya en az l3'tür. En tercihen, hidrofilik-lipofilik
denge (HLB), 14 ila 16 araligindadir.
Tercihen, sürfaktanin hidrofilik-lipofilik dengesi (HLB), en
fazla 30'dur, daha tercihen en fazla 28'dir, hatta daha tercihen
en fazla 26'dir, daha da tercihen en fazla 24'tür, daha daha da
tercihen en fazla 22'dir, en tercihen en fazla 20'dir ve özel
olarak en fazla 18'dir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, sürfaktanin hidrofilik-
lipofilik dengesi (HLB), en az 27'dir, daha tercihen en az
29'dur, hatta daha tercihen en az 31'dir, daha da tercihen en az
33'tür, daha daha da tercihen en az 35'tir, en tercihen en az
37'dir ve özel olarak en az 39'dur.
Bir tercih edilen uygulamada, surfaktanin HLB degeri, lO±3,5,
lO±2, daha daha› da tercihen lO±l,5, en tercihen› lO±l ve özel
olarak lO±O,5 araligindadir. Bir baska tercih edilen uygulamada,
sürfaktanin HLB degeri, l2±3,5, daha tercihen 12±3, hatta daha
l2±l,5, en tercihen 12±l ve özel olarak 12±O,5 araligindadir.
Hatta bir baska tercih edilen uygulamada, sürfaktanin HLB
daha da tercihen l4±2, daha daha da tercihen l4±l,5, en tercihen
l4±l ve özel olarak l4±O,5 araligindadir. Bir baska tercih
edilen uygulamada, sürfaktanin HLB degeri, 15±3,5, daha tercihen
l5±3, hatta daha tercihen l5±2,5, daha da tercihen 15±2, daha
daha da tercihen l5±l,5, en tercihen l5±1 ve özel olarak 15±O,5
araligindadir. Daha bir baska tercih edilen uygulamada,
sürfaktanin HLB degeri, l6±3,5, daha tercihen l6±3, hatta daha
tercihen l6±2,5, daha da tercihen l6±2, daha daha da tercihen
l6±l,5, en tercihen l6±l ve özel olarak 16±O,5 araligindadir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, sürfaktanin HLB degeri,
tercihen 18±2, daha daha da tercihen l8±1,5, en tercihen l8±l ve
özel olarak l8±O,5 araligindadir.
Sürfaktan, iyonik, amfoterik olabilir veya iyonik-olmayabilir.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu, bir iyonik
sürfaktan, özel olarak bir anyonik sürfaktan, içerir.
Uygun anyonik sürfaktanlar, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla,
sülfürik asit esterlerini, örnegin, sodyum lauril sülfati
(sodyum. dodesil sülfati, örnegin Texapon® K12), sodyum setil
sülfati (örnegin Lanette E®), sodyum setilstearil sülfati, sodyum
stearil sülfati, sodyum dioktilsülfosüksinati (dokusat sodyumu):
ve bunlarin karsilik gelen potasyum veya kalsiyum tuzlarini,
Tercihen, anyonik sürfaktan, genel formül (II-a)'ya sahiptir
CnH2n+10_SO3_ M+ (II-a) ,
araligindaki bir tam sayidir; ve M, Li+, Na*, K*, NHU 1/2 Mgß've
1/2 Caß'arasindan seçilir.
Ilaveten uygun anyonik sürfaktanlar, kolik asidin, sodyum
glikokolati (örnegin Konakion® MM, Cernevit®), sodyum taurokolati
ve karsilik gelen potasyum veya amonyum tuzlarini içeren
tuzlarini içerir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu, bir
iyonik-olmayan sürfaktan içerir. Uygun iyonik-olmayan
sürfaktanlar, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakileri
- 1ineer veya dallanmis olabilen yagli alkol1er, örnegin,
okildodekan-l-ol ve 2-hekzildekan-l-ol;
- steroller, örnegin, kolesterol;
- sorbitanin parsiyel yag asidi esterleri, örnegin,
sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat,
sorbitanmonostearat, sorbitantristearat, sorbitanmonooleat,
sorbitanseskuioleat ve sorbitantrioleat;
- polioksietilen sorbitanin parsiyel yag asidi esterleri
(polioksietilen-sorbitan-yag asidi esterleri), tercihen
polioksietilen sorbitanin bir yag asidi monoesteri,
polioksietilen sorbitanin bir yag asidi diesteri veya
polioksietilen sorbitanin bir yag asidi triesteri; örnegin
mono- ve tri-lauril, palmitil, stearil ve oleil esterler,
örnegin, "polisorbat" adi altinda bilinen ve Tween® 20'yi
ticari adi altinda piyasada satilan tip; tercihen genel
formül (II-b)'ye göre polioksietilensorbitanin bir yag
asidi monoesteri
HO(Czl-I4O)W (OCzH4)xOH
Hzc _(0C2H4ho_ C _ Alkilen _CH3
burada (w+x+y+z), 15 ila 100, tercihen 16 ila 80, daha
tercihen 17 ila 60, hatta daha tercihen 18 ila 40 ve en
tercihen 19 ila 21 araligindadir;s ve alkilen 6 ila 30
karbon atomu, daha tercihen. 8 ila 24 karbon atomu. ve en
tercihen 10 ila 16 karbon atomu içeren bir opsiyonel olarak
doymamis alkilen grubudur;
polioksietilengliserol yag asidi esterleri, örnegin,
gliserolün mono-, di- ve triesterlerinin karisimlari ve 200
ila 4000 g/mol araliginda moleküler agirliklara sahip olan
makrogollerin monoesterleri, örnegin
makrogolgliserolkaprilokaprat, makrogolgliserollaurat,10
makrogolgliserolokokoat, makrogolgliserollinoleat,
makrogol-ZO-gliserolmonostearat, makrogol-6-
gliserolkaprilokaprat, makrogolgliserololeat;
makrogolgliserolstearat, makrogolgliserolhidroksistearat
(örnegin Cremophor® RH 40) ve makrogolgliserolrizinoleat
(örnegin Cremophor® EL);
polioksietilen yag asidi esterleri, tercihen yaklasik 8 ila
yaklasik 18 karbon atomuna sahip olan yag asidi, örnegin
makrogololeat, makrogolstearat, makrogol-lS-
hidroksistearat, 12-hidroksistearik asidin polioksietilen
esterleri, örnegin, tercihen genel formül (II-c)'ye göre,
satilan tip
burada n, 6 ila 500, tercihen 7 ila 250, daha tercihen 8
ila 100, hatta daha tercihen 9 ila 75, daha da tercihen 10
ila 50, daha daha da tercihen 11 ila 30, en tercihen 12 ila
ve özel olarak 13 ila 20 araligindaki bir tam sayidir;s
burada m, 6 ila 28; daha tercihen. 6 ila 26, hatta daha
tercihen 8 ila 24, daha da tercihen 10 ila 22, daha daha da
tercihen 12 ila 20, en tercihen 14 ila 18 araligindaki bir
tam sayidir ve özel olarak 16'dir;
polioksietilen yagli alkol eterleri, örnegin
makrogolsetilstearileter, makrogollarileter,
makrogololeileter, makrogolstearileter;
polioksipropilen-polioksietilen blok kopolimerleri
(poloksamerler);
sakkarozun yag asidi esterleri; örnegin sakkarozun
distearat, sakkarozun dioleat, sakkarozun dipalmitat,
sakkarozun monostearat, sakkarozun monooleat, sakkarozun
monopalmitat, sakkarozun monomiristat ve sakkarozun
monolaurat;
poligliserolün yag asidi esterleri, örnegin
poligliserololeat;
alfa-tokoferil süksinatin polioksietilen esterleri, örnegin
D-alfa-tokoferil-PEG-lOOO-süksinat (TPGS);
poliglikolize edilmis gliseritler, örnegin, "Gelucire
44/14", "Gelucire 50/13" ve "Labrasol" ticari adlari
altinda bilinen ve piyasada satilan tipler;
bir dogal veya hidrojenlenmis kastor yaginin ve etilen
oksidin reaksiyon ürünleri, örnegin, "Cremophor" ticari adi
altinda bilinen ve piyasada satilan çesitli sivi
sürfaktanlar; ve
multi-fonksiyonel alkollerin parsiyel yag asidi esterler,
örnegin, gliserol yag asidi esterleri, örnegin mono- ve
tri-lauril, palmitil, stearil ve oleil esterler, örnegin,
gliserol monostearat, gliserol monooleat, örnegin "Peceol"
ticari adi altinda bilinen ve piyasada satilan, gliseril
monooleat 40; gliserol dibehenat, gliserol distearat,
gliserol monolinoleat; etilenglikol monostearat,
etilenglikol monöpalmitostearat, pentaeritritol
monostearat.
tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj formu, asagidakiler ile elde edilebilen bir
sürfaktan veya farkli sürfaktanlarin bir karisimini içerir
(i) opsiyonel olarak, bir hidroksil grubu barindiran, doymus
veya doymamis Cn-Cm-yag asitlerini bir polietilen glikol ve
opsiyonel olarak, gliserol, ile esterleme; burada polietilen
glikol tercihen, 10 ila 40 araliginda etilen oksit birimi (-
CHxühO-) içerir; ve/Veya
(ii) bir hidroksil grubu tasiyan doymus veya doymamis Cu-Cm-yag
asitlerinin trigliseritlerini etilen oksit ile eterleme, böylece
bir polietilen glikol kismi, (hg-Cw-yag asitlerinin hidroksil
grubuna› bir eter` bagi vasitasiyla› baglanir; burada polietilen
glikol kismi tercihen, 30 ila 50 araliginda etilen oksit birimi
(-CHÄHhO-) içerir.
Tercihen, sürfaktan, makrogolhidroksistearattan,
makrogolgliserilhidroksistearattan ve makrogolgliserillaurattan
olusan gruptan seçilir, burada makrogol kismi tercihen, 15 ila
45 araliginda etilen oksit birimi içerir.
Bu sinifin, bulusa göre farmasötik dozaj formuna dâhil edilen,
özel olarak tercih edilen sürfaktanlari, en az 10'luk bir
hidrofilik-lipofilik dengeye (HLB) sahip olan iyonik-olmayan
sürfaktanlardir, özel olarak en az 12'lik bir HLB degerine sahip
olan iyonik-olmayan sürfaktanlardir, daha özel olarak l4'lük ve
16'lik bir HLB degerine sahip olan iyonik-olmayan
sürfaktanlardir. Sürfaktanlarin bu tipi için örnekler, yukarida-
listelenen "Tween® 80" ve "Solutol® HS 15" sürfaktanlaridir.
Solutol® HS-15, polietilenglikol 660 12-hidroksistearatin ve
polietilen glikolün bir karisimidir. Bu, yaklasik 30°C'de sivi
hâle gelen ve yaklasik 15 olan bir HLB'ye sahip olan, oda
sicakliginda bir beyaz renkli macundur.
Tween® 80 [polioksietilen(20)sorbitan monooleat] oda sicakliginda
sividir, 375-480 mPa.s olan bir Viskoziteye sahiptir ve yaklasik
olan bir HLB'ye sahiptir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik dozaj, en az 10 olan bir HLB degerine sahip olan en
az bir sürfaktanin (hidrofilik sürfaktan) ve lO'un altinda bir
HLB degerine sahip olan en az bir sürfaktanin (lipofilik
sürfaktan) bir karisimini içerir. Örnegin, dozaj formu,
hidrofilik sürfaktan bileseni olarak makrogol-
gliserolhidroksistearat 40 (örnegin Cremophor® RH 40) ve
lipofilik sürfaktan bileseni olarak gliseril monooleat 40
(örnegin Peceol®> içerebilir.
Tercihen, en az 10 olan bir HLB degerine sahip olan sürfaktanin
(hidrofilik sürfaktan) ve lO'un altinda bir HLB degerine sahip
olan sürfaktanin (lipofilik sürfaktan) bagil agirlik orani, 15:1
ila 1:20, daha tercihen 10:l ila 1:15, hatta aha tercihen 8:l
ila 1:12, daha da tercihen 6:1 ila 1:10, daha daha da tercihen
araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, sürfaktanin içerigi, farmasötik
dozaj formunun toplam agirligina göre en az agirlikça %0,00l'dir
veya en az agirlikça %0,005'dir, daha tercihen en az agirlikça
az agirlikça %0,1'dir, en az agirlikça %0,2'dir veya en az
agirlikça %0,3'tür, daha da tercihen en az agirlikça %O,4'tür,
en az agirlikça %0,5'tir veya en az agirlikça %O,6'dir ve özel
olarak en az agirlikça %O,7'dir, en az agirlikça %O,8'dir, en az
agirlikça %O,9'dur veya en az agirlikça %1,0'dir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, özel olarak farmasötik dozaj
formu bir enkapsüle edilmis çekirdek içerdiginde, sürfaktanin
içerigi, çekirdegi olusturan bilesimin toplam agirligina göre en
az agirlikça %10'dur, daha tercihen en az agirlikça %15'tir,
hatta daha tercihen en az agirlikça %20'dir, daha da tercihen en
az agirlikça %25'tir ve özel olarak en az agirlikça %30'dur. Bir
tercih edilen uygulamada, sürfaktanin içerigi, çekirdegi
olusturan bilesimin toplam agirligina göre, tercihen agirlikça
tercihen agirlikça %10 ila agirlikça %80, en tercihen agirlikça
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu, bir
enkapsüle etme vasati tarafindan enkapsüle edilmis bir çekirdek
içerir. Çekirdek, sivi, yari-sivi veya kati madde olabilir.
Tercihen, söz konusu enkapsüle etme vasati, bir yumusak
jelatinli kapsüldür veya bir sert jelatinli kapsüldür, özel
olarak bir sert jelatinli kapsüldür.
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu, bir kati
materyal tarafindan enkapsüle edilmis bir sivi çekirdek içerir,
burada genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan,
sivi çekirdek içinde dagitilir. Tercihen, kati materyal bir sert
jelatinli kapsüldür.
Bir tercih edilen uygulamada, bulusa göre kullanim için
farmasötik. dozaj formu, burada genel formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajanin tercihen gömüldügü bir kendi-
emülsifiye etme formülasyonu içerir. Tercihen, genel formül
(I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, sivi çekirdegin diger
içerik maddeleri içinde moleküler olarak dagitilir.
Spesifikasyonun amaci için, örnegin sivi çekirdegin diger içerik
maddeleri içinde, "bir sivi çekirdek içinde moleküler olarak
dagitilmis", genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif
ajanin toplam içeriginin büyük bir kisminin kristalli-olmayan
formda bulundugu, yani, X-isini yansimalari saglamadigi,
anlamina gelir. Tercihen, genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajan, çekirdegin diger içerik maddeleri içinde
çözünür. Tercihen, genel formül (I)'e göre kristalli-olmayan
farmakolojik olarak aktif ajanin içerigi, genel formül (I)'e
göre farmakolojik olarak aktif ajanin toplam içerigine göre en
az agirlikça %60'tir, daha tercihen en az agirlikça %65'tir,
hatta daha tercihen en az agirlikça %70'tir, daha da tercihen en
az agirlikça %75'tir, daha daha da tercihen en az agirlikça
az agirlikça %90'dir.
Bir tercih edilen uygulamada, kendi-emülsifiye etme
formülasyonu, sürfaktan ve bir sivi yag içerir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, kendi-emülsifiye etme
formülasyonu, bir kendi-emülsifiye etme yagli formülasyonu
(SEOF) içerir, yani, bu sürfaktan, sivi yag ve ilave olarak bir
hidrofilik çözücü içerir.
Spesifikasyonun amaci için, bir sivi yag tercihen, ortam
sicakliklarinda sivi olan veya 70°C'nin altinda bir erime
noktasina sahip olan ve hidrofobik olan, ancak organik
çözücülerde çözünebilen herhangi bir madde olarak
affedilecektir.
Tercihen, sivi yag, bir monoalkolün bir Cn-Cm-yag asidi
esteridir (örnegin Ci-Cu-alkilalkollerdir), bir dialkolün bir
di-Cm-Cm-yag asidi esteridir (örnegin etilen glikoldür) veya bir
trialkolün tri-C1T4hg-yag asidi esteridir (örnegin gliseroldür).
Tercihen, sivi yag, 60°C'nin altinda, daha tercihen 55°C'nin
altinda, hatta daha tercihen 50°C'nin altinda, daha da tercihen
45°C'nin altinda, daha daha da tercihen 40°C'nin altinda, en
tercihen 35°C'nin altinda ve özel olarak 30°C'nin altinda olan
bir erime noktasina sahiptir.
g/cnß, hatta daha tercihen O,94±0,05 g/cm3, daha da tercihen
araligindaki bir yogunluga sahiptir.
Tercihen, saf sivi yag, Ph.Eur. 2.2.8'e göre 20°C'de ölçülen,
±9 mPas, daha tercihen› 30±8 mPas, hattar daha tercihen 30±7
mPas, daha da tercihen 30±6 mPas, daha daha da tercihe 30±5
mPas, en tercihen 30±4 mPas ve özel olarak 30±3 mPas araliginda
bir Viskoziteye sahiptir.
Bir tercih edilen uygulamada, sivi yag asagidakilerden olusan
gruptan seçilir
4* doymus C8 ila CM yag asitleri, örnegin, miristik asit;
- doymamis C8 ila Cm yag asitleri ve bunlarin esterleri,
örnegin, oleik asit ve etil oleat;
- doymus ve doymamis C8 ila (he yag' asitlerinin› karisimlari,
örnegin, soya fasulyesi yagi ve yer fistigi yagi; ve
- yag' asitlerinin, tercihen C6 ila (hz yag' asitlerinin, daha
tercihen C6 ila Cm yag asitlerinin trigliseritleri,
örnegin, kaprilik/kaprik trigliserit karisimlari, en
tercihen Ph.Eur.'ye veya USP'ye göre orta-uzunluktaki
Zincirli trigliseritler, örnegin "Captex 355" ve "Miglyol
812" ticari adlari altinda bilinen ve piyasada satilanlar;
- propilen glikol yag asidi esterleri, örnegin, propilen
glikol monokaprilat ("Capryol 90" ticari adi altinda
bilinir ve piyasada satilir);
Özellikle, Ph.Eur.'ye veya USP'ye göre orta-uzunluktaki Zincirli
trigliseritler, örnegin, söz konusu kaprilik/kaprik trigliserit
karisimlari, tercih edilir.
Bir* tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu içindeki
sivi yagin içerigi, tercihen çekirdegin toplam agirligina göre
agirlikça %1 ila agirlikça %90, tercihen, agirlikça %2 ila
agirlikça %80, daha tercihen, agirlikça %5 ila agirlikça %60,
hatta daha tercihen agirlikça %10 ila agirlikça %50 ve en
tercihen agirlikça %15 ila agirlikça %30 araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, sürfaktanin sivi yaga bagil oran,
7,5:1 ila l:5, daha da tercihen 721 ila lzl, en tercihen 5:1 ila
1,5:1 ve özel olarak 421 ila 2:1 araligindadir.
Tercihen, kendi-emülsifiye etme formülasyonu, bir sert jelatinli
kapsül tarafindan enkapsüle edilmis, sivi çekirdek olarak
Bir tercih edilen uygulamada, kendi-emülsifiye etme formülasyonu
ilaveten, bir hidrofilik çözücü içerir.
Tercihen, hidrofilik çözücü, bir organik alkoldür, örnegin, bir
organik monoalkoldür, organik dialkoldür veya organik
trialkoldür.
Tercihen, saf hidrofilik çözücü, ortam basincinda 78±22°C, daha
tercihen 78±18°C, hatta daha tercihen 78±15°C, daha da tercihen
özel olarak 78±2°C araliginda bir kaynama noktasina sahiptir.
Tercihen, hidrofilik çözücü, etanol, izopropanol, gliserol ve
propilen glikol grubundan seçilir; özellikle etanol tercih
edilir. Tercihen, hidrofilik çözücünün içerigi, tercihen
çekirdegin toplam agirligina göre yaklasik agirlikça %1 ila
yaklasik agirlikça %90, tercihen yaklasik agirlikça %2 ila
yaklasik agirlikça %80, daha tercihen yaklasik agirlikça %5 ila
yaklasik agirlikça %60, hatta daha tercihen yaklasik agirlikça
Bir tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu, genel
formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, bir sürfaktan,
bir sivi yag ve bir hidrofilik çözücü içeren bir sivi çekirdek
içerir, burada sürfaktanzsivi yag:hidrofilik çözücü bagil
araligindadir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu,
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, en az 10
olan bir HLB degerine sahip olan bir sürfaktan (hidrofilik
sürfaktan), bir sivi yag ve lO'un altinda olan bir HLB degerine
sahip olan bir sürfaktan (lipofilik sürfaktan) içeren bir sivi
çekirdek içerir, burada hidrofilik:sivi yag:lipofilik çözücü
araligindadir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, farmasötik dozaj formu,
genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, en az 10
olan bir HLB degerine sahip olan bir sürfaktan (hidrofilik
sürfaktan), bir sivi yag ve lO'un altinda olan bir HLB degerine
sahip olan bir sürfaktan (lipofilik sürfaktan) içeren bir sivi
çekirdek içerir, burada hidrofilikzsivi yagzlipofilik çözücü
araligindadir.
Bulusa göre kullanim için farmasötik dozaj formunun sivi
çekirdeginin, yani, bir enkapsüle etme materyali tarafindan
enkapsüle edilmis sivi çekirdegin, A1 ila A20 arasindaki tercih
edilen uygulamalari, burada asagidaki tabloda özetlenir:
uygulam
maddesi
formül
farmako
sürfakt
bilesen
uygulam
maddesi
formül
farmako
içerik dogasi içerik
O.50± O.50±
W1 W1 W1
0.49 0.49
X1 30±25 Xl 45±3O X1
Z1 30±25 Zl 15±l0 Zl
içerik dogasi içerik
O.50± O.25±
W1 W1 W2
0 49 0.24
O.50+
60±40 X1
±10 Y1
±20 Zl
O.25+
60±4O
±20
±lO
uygulam
maddesi
sürfakt
bilesen
uygulama
maddesi
formül
farmakolo
sürfaktan
sivi yag
bilesen
uygulama
maddesi
içerik dogasi içerik
X1 60±4O
Y1 20±15
Z1 20±15
X2 50±15
Y2 25±7.5
22 25±7.5
X2 60±20 X2
Y2 10±5 Y2
Z2 30±15 22
X3 40±1O X3
Y3 30±1O Y3
Z3 30±1O Z3
60±20
±15
50±lO
±lO
uygulama
maddesi
formül
farmakolo
sürfaktan
sivi yag
bilesen
uygulama
maddesi
formül
farmakolo
sürfaktan
sivi yag
O.10±O.
w2X3 60±lO
Y3 20±10
Z3 20±20
O.10±O.
w3X4 60±5
Y4 25±2.5
Z4 15±2.5
w3X3 70±lO
Y3 15±5
Z3 15±5
w3X4 60±5
Y4 25±2.5
Z4 15±2.5
uygulama A9 Alo A11 A12
içerik doga doga doga doga
maddesi si si si si
bilesen
dogasi, içerik maddesinin kimyasal dogasini ifade eder;
içerik, çekirdegin toplam agirligina göre agirlikça 6 cinsinden
içerik maddesinin içerigini ifade eder;
Wl, genel formül (l)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan veya
bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu anlamina
WZ, genel formül (I')'ne göre farmakolojik olarak aktif ajan veya
bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzu anlamina
W3, (1r,4r)-6'-floro-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-
spiro[siklohekzan-l,l'-pirano[3,4,b]indolJ-4-amin veya (lr,4r)-
6'-floro-N-metil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-
l,l'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin veya bunlarin bir fizyolojik
olarak kabul edilebilir tuzu anlamina gelir;
X1, en az 10 olan bir HLB degerine sahip olan sürfaktan anlamina
X2, 14 ila 16 araliginda bir HLB degerine sahip olan bir iyonik-
olmayan sürfaktan anlamina gelir;
X3, poliglikolize edilmis gliserit anlamina gelir;
X4, polioksietilen yag asidi esteri, tercihen yaklasik 8 ila
yaklasik 18 karbon atomuna sahip olan yag asidi, anlamina gelir;
Yl, C6 ila Cm yag asitlerinin mono-, di- veya triesteri anlamina
Y2, C6 ila Chz yag asitlerinin trigliseritleri (orta-uzunluktaki
Zincirli trigliseritler) anlamina gelir;
Y3, propilen glikol yag asidi esteri anlamina gelir;
YÂ, kaprilik/kaprik trigliserit karisimi anlamina gelir;
Zl, hidrofilik çözücü anlamina gelir;
ZZ, organik monoalkol, dialkol veya trialkol arasindan seçilen
hidrofilik çözücü anlamina gelir;
Z3, lO'un altinda olan bir HLB degerine sahip olan sürfaktan
anlamina gelir;
Z4, etanol anlamina gelir.
Örnegin, yukaridaki tabloya göre, uygulama A9, sivi çekirdegin
toplam agirligina göre, agirlikça %O,25±O,24 olan bir miktarda
genel formül (I')'ne göre bir farmakolojik. olarak aktif ajan
veya bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunu,
agirlikça %50±15 olan bir miktarda 14 ila 16 araliginda bir HLB
degerine sahip olan bir iyonik-olmayan sürfaktan, %25±7,5 olan
bir miktarda C6 ila Cm yag asitlerinin trigliseritlerini ve
trialkol arasindan seçilen bir hidrofilik çözücü içeren, bulusa
göre bir farmasötik dozaj ile ilgilidir.
Tercihen, kendi-emülsifiye etme formülasyonu, lipit formülasyonu
siniflandirma sistemine (LFCS) göre, tip IIIA veya tip IIIB olan
bir lipit formülasyonudur.
Tercihen, kendi emülsifiye etme formülasyonu, sulu vasatlara
maruz birakildiginda, lO mikrometreden daha küçük veya esit,
daha tercihen lOOO nanometreden daha küçük veya esit, en
tercihen 100 nanometreden daha küçük veya esit olan bir ortalama
damlacik boyutu olan emülsiyonlar verir.
Bir baska tercih edilen uygulamada, kendi-emülsifiye etme
formülasyonu, bir kendi-mikro emülsifiye etme ilaç aktarim
sistemidir (SMEDDS), yani, sulu vasatlara maruz birakildiginda,
formülasyon, 50 nanometreden daha küçük veya esit olan bir
formül (I)'e göre
farmakolojik olarak aktif ajani içeren mikro-emülsiyonlar verir.
Bir baska tercih edilen uygulamada,
nanometreden daha küçüktür veya esittir.
ortalama damlacik boyutu, 10
Bir tercih edilen uygulamada, ortalama parçacik boyutu, 50±7O
nm, daha tercihen 50±6O nm, hatta daha tercihen 50±50 nm, daha
da tercihen 50±4O nm, daha daha da tercihen 50±30 nm, en
tercihen 50±20 nm ve özel olarak 50±10 nm araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, ortalama damlacik boyutu, 75±7O
nm, daha tercihen 75±6O nm, hatta daha tercihen 75±50 nm, daha
da tercihen 75±4O nm, daha daha da tercihen 75±3O nm, en
tercihen 75±20 nm ve özel olarak 75±lO nm araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, ortalama damlacik boyutu, lOO±7O
nm, daha tercihen lOO±6O nm, hatta daha tercihen lOO±50 nm, daha
da tercihen lOO±4O nm daha daha da tercihen lOO±3O nm, en
tercihen lOO±20 nm ve özel olarak lOO±lO nm araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, ortalama damlacik boyutu, 125±70
nm, daha tercihen 125±6O nm, hatta daha tercihen 125±50 nm, daha
da tercihen 125±4O nm daha daha da tercihen 125±3O nm, en
tercihen 125±20 nm ve Özel olarak 125±lO nm araligindadir.
Bir tercih edilen uygulamada, ortalama damlacik boyutu, 150±7O
nm, daha tercihen 150±6O nm, hatta daha tercihen 150±50 nm, daha
da tercihen 150±4O nm, daha daha da tercihen l50±30 nm, en
tercihen l50±20 nm ve özel olarak 150±lO
Bir özel tercih edilen uygulamada,
- farmasötik dozaj formu,
farmakolojik olarak aktif ajanin
nm araligindadir.
- farmasötik dozaj formu, 0,1 mg ila 2.000 mg araliginda bir
agirliga sahiptir,s ve/Veya
- farmasötik dozaj formu, 10 ug ila 50 pg veya 25 ug ila 80 ug
araligindaki bir dozda genel formül (I)'e göre farmakolojik
olarak aktif ajan içerir; ve/Veya
- genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan,
dozaj formunun bir tek uygulamasi açisindan terapötik-alti
olan bir miktarda dozaj formuna dâhil edilir; ve/veya
- genel formül (1)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, akut
agri tedavisi açisindan terapötik-alti olan bir miktarda
dozaj formuna dâhil edilir,s ve/veya
- genel formül (1)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan,
baslangiç doz titrasyonunun gerekli olmadigi bir ndktarda
dozaj formuna dâhil edilir; ve/veya
- genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan,
dozaj formunun uygulanmasi sirasinda gerçeklesen advers
olaylarin sayisinin bir terapötik olarak esit sekilde
etkili miktarda bir saf u-opioid reseptöru agonisti,
örnegin, morfin, içeren bir dozaj formuna kiyasla
azaltildigi, bir miktarda dozaj formuna dâhil edilir;
tmx, 2 ila 10 saat, tercihen 2 ila 6 saat, araligindadir
- ,AUCmi/doz orani, 0,5 ila 16,5 saat/HF, tercihen 6 ila 12
- Cmm/doz orani, 0,06 ila 1,69 m*3 araligindadir, tercihen
0,30 ila 1,30 m_3 araligindadir; ve/Veya
- farmakolojik ajanin, ardisik en az 5 gün boyunca farmasötik
dozaj formunun günlük uygulamasindan sonra ulasilan, en
yüksek plazma konsantrasyonu 10 ila 120 ug/m3, tercihen 20
ila 80 ug/m3 araligindadir.
Bilesimler, nöropatik agriyi, tercihen kronik nöropatik agriyi
tedavi etmenin, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak
aktif ajanin veya bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir
tuzunun bir farmakolojik olarak etkili miktarinin buna ihtiyaci
olan bir süjeye uygulanmasini; günde bir kere, bulusa göre
farmasötik dozaj formunun oral uygulamasini; içeren bir
yönteminde kullanimi içindir.
Tercihen, agri, kronik nöropatik agridir veya akut nöropatik
agridir, periferik nöropatik agridir veya santral nöropatik
agridir, mononöropatik agridir veya nöropatik agridir. Nöropatik
agri kronik oldugunda, bu, kronik periferik nöropatik agri veya
kronik santral nöropatik agri, bir tercih edilen uygulamada,
kronik periferik mononöropatik agri veya kronik santral
mononöropatik agri, bir baska tercih edilen uygulamada, kronik
periferik polinöropatik agri veya kronik santral polinöropatik
agri, olabilir. Nöropatik agri akut oldugunda, bu, akut
periferik nöropatik agri veya akut santral nöropatik agri, bir
tercih edilen uygulamada, akut periferik mononöropatik agri veya
akut santral mononöropatik agri, bir baska tercih edilen
uygulamada, periferik polinöropatik agri veya akut santral
polinöropatik agri, olabilir.
Tercihen, agri, kronik nöropatik agridir. Spesifikasyonun amaci
için, nöropatik agri, sinir hasarindan veya sinir
malfonksiyonundan köken alan agridir. Bu, 3 aydan daha uzun süre
mevcut oldugunda, kronik nöropatik agri olarak siniflandirilmis
hâle gelir.
ÖRNEKLER
Asagidaki örnekler ilaveten, bulusu açiklar, ancak bunu
kapsamini sinirlandirdigi seklinde anlam çikarilmaz.
ÖRNEK 1 (REFERANS ÖRNEK):
Klinik çalismalar, formül (I'b)'ye göre bilesigin (200 ug, 400
ug ve 600 ug; Macrogol 400 içinde bilesik (I'b)'nin hemisitrat
oral çözeltisinin; tüm dozajlar ilacin serbest bazinda göredir)
tek dozlarinin ve morfininkine (60 mg, kontrollü-salimli
formunkinin) ve plasebonunkinin ortopedik cerrahiyi
(bunionektomiyi) takiben akut post-operatif agrisi olan
hastalarda analjezik etkinligini ve tolerabilitesini belirlemek
için yürütülmüstür.
Bu amaç için, her iki cinsiyetteki 258 hasta, paralel gruplarda
bir randomize edilmis, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik
çalismaya dâhil edilmistir. Tedavi gruplari, taban degeri agrida
ve etnisitede hafif bir dengesizlik ile demografikler ve taban
degeri karakteristikleri açisindan iyi-dengelenmistir.
Cerrahiden sonra, tüm hastalara ilk olarak, bir popliteal blok
yoluyla lokal post-operatif anestezi ile muamele edilmistir.
Formül (I'b)'ye göre bilesigin ve morfinin farkli
kinetiklerinden dolayi, hastalara akabinde iki ilacin biri ile
veya plasebo ile çok az farkli zamanlarda muamele edilmistir:
Popliteal blok durdurulmadan bir saat önce, hastalar randomize
edilmistir ve bunlarin bir kismi, formül (I'b)'ye göre bilesigin
bir tek dozu (200 ug, 400 ug veya 600 Pg) veya. plasebo ile
dozlanirken, digerler popliteal blok durdurulduktan 2 saat sonra
morfin veya plasebo almistir.
Primer etkinlik degerlendirme sonlanim-noktasi, bir 24 saatlik
periyodu boyunca mutlak agri yogunlugudur. Agri yogunlugu, bir
ll-puanlik sayisal derecelendirme ölçegi (NRS) kullanilarak
ölçülmüstür. Her bir zaman noktasinda, hastalar bir ll-puanlik
sayisal derecelendirme ölçegine kiyasla bunlarin güncel agri
yogunlugunu degerlendirmeleri talimatini almistir. Sifirlik bir
skor, agri olmadigini temsil etmistir ve lO'luk bir skor olasi
en kötü agriyi temsil etmistir. Hastalar için planlanmis eksik
agri degerlendirmeleri, yapilan son gözlem (LOCF) ile
verilmistir. 24 saatlik periyot boyunca elde edilen ortalamasi
alinmis NRS degerleri Sekil 1'de gösterilir.
Farkli zaman periyotlari boyunca agri yogunlugu farkliliklarinin
toplami, tedavi ve yer için faktörler ile kovaryans (ANCOVA)
modelinin bir analizi ve (agri yogunlugu NPRS skoru
kullanilarak) taban degeri agri yogunlugu skoru kullanilarak
analiz edilmistir. Yalnizca taban degeri agri yogunlugu eksik-
olmayan süjeler dâhil edilmistir. 2 ila 10 saatlik periyot
boyunca analizin bir özeti, Tablo 1'de sunulur.
ortalama ortalama degeri
Aplasebo
plasebo 45 49.13 2.85
salim 60 mg
LS ortalama: en küçük kareler ortalamalari; SE:
istatistiksel hata
Degerlendirilen tüm zaman pencerelerinin analizinin elde edilen
p-degerleri Tablo 2'de özetlenir.
(agri yogunlugu saat saat saat saat saat saat
farkliliklarinin
toplami)
(agri yogunlugu saat saat saat saat saat saat
farkliliklarinin
toplami)
200 ug
400 ug 0.0001
kontrollü-salim
Bu dogrultuda, primer parametrede, bir istatistiksel
anlamli farklilik, bilesik (I'b)'nin bir 400 ug'lik veya 600
ug'lik dozunu alan gruplar ve plasebo gruplari
gözlenmis iken, bilesik (I'b)'nin. bir 200 ug'lik. dozunu alan
gruplar için istatistiksel olarak anlamli
gözlenmemistir.
Tablolar 3 ve 4, bes tedavi grubu tarafindan yasanan tedavi
kaynakli advers olaylari
TEAE(ler)'i olan
(90))
süjeler (n
(TEAE(ler))
özetler.
Plasebo bilesik bilesik bilesik morfin
200 ug 400 ug 600 ug
arasinda
farklilik
Plasebo bilesik bilesik bilesik morfin
200 ug 400 ug 600 ug
SAE'leri olan 1 (2.1) 0 0 0 0
süjeler
ölümler 0 0 0 0 0
TEAE: tedavi kaynakli advers olay; SAE: ciddi advers olay
Plasebo bilesik bilesik bilesik morfin
200 ug 400 ug 600 ug
Ani ates 0 1.8 4.1 7.0 4.0
Pruritus 0 0 6.1 3.5 2.0
Hiperhidroz 0 0 0 5.3 6.0
Plasebo bilesik bilesik bilesik morfin
200 ug 400 ug 600 ug
Tablolar 3'ten ve 4'ten, dört aktif tedavinin tümünün bu
kosullar altinda iyi tolere edildigi ve en sik ortaya çikan
advers olaylarin u-opioid reseptörü agonistlerinden
beklenebilenler ile uyumlu oldugu anlasilir hale gelir. Bilesik
(I'b) ile tedavi edilmis olan hasta grubu için, advers olaylarin
insidansi doz ile artmistir ve 400 ug'lik dozun hâlihazirda
etkinlik açisindan karsilastirilabilir olmasina ragmen, 600
pg'lik bir dozda, advers olaylarin insidansi morfin hasta
grubununki ile karsilastirilabilir.
ÖRNEK 2 (REFERANS ÖRNEK):
Bilesik (I'b)'nin (400 ug, 400 ug/mL oral çözelti) bir Macrogol
400 formülasyonu içindeki bir hemisitrat oral çözeltisine
kiyasla 400 ug'lik bir doz yitiliginde bilesik (I'b) içeren bir
sivi doldurulmus kapsül formülasyonunun tek oral uygulamadan
sonra biyoyararlanimini belirlemek için klinik çalismalar
yürütülmüstür. 24 saglikli beyaz erkek süje, bir randomize
edilmis, açik-etiketli, 3-yollu çapraz, tek-merkezli klinik
çalismaya dâhil edilmistir. Ana farmakokinetik parametreler,
AUCOf, AUCoqgmatve Cmax degerleridir.
Sonuçlar, 5 ila 7 arasindaki Tablolar'da özetlenir.
farmakokinetik tmax* Cmax[pg/mL] AUCO- AUCO-
parametre [saat] nsü±[saat-pg/mL] t[saat pg/mL]
farmakokinetik tmax* Cmax [pg/mL] AUCO- AUCO-
6.00)
400 ug kapsül (2.08:
(%44.2) (%58.2) (%60.7)
.0)
N = 24; Tablo aritmetik ortalamalar +/- standart sapmayi
(varyasyon katsayisi) temsil eder.
kapsüller/oral çözelti &mx AUCw7kam AUCmt
karsilastirmasi
400 mg kapsül/400
(%94,4- (%96- (%91,0-
pg/mL oral Çözelti
Süjelerin TEAE(ler)'i TEAE(ler)
toplam sayisi olan süjeler
çözelti
n: en az bir TEAE'si (tedavi kaynakli advers olayi)
olan süjelerin sayisi; %: TEAE(ler) yasayan süjelerin
karsilik gelen orani; e: TEAE(ler)'in sayisi
Bu dogrultuda, AUvakau'e göre 400 mg kapsülün ve 400 pg/mL oral
çözeltinin bagil biyoyararlanimi, biyo-es-degerliligi
degerlendirmek için geleneksel olarak kullanilan aralik içinde
Bilesik (I'b)'nin 400 ug'inin tek doz oral uygulamalari, galenik
formülasyondan bagimsiz olarak güvenlidir ve iyi tolere
edilmistir. Ciddi advers olay gerçeklesmemistir.
Agrili diyabetik nöropatisi olan hastalarda morfininkine (60 mg,
kontrollü-salim) ve plasebonunkine kiyasla bilesik (I'b)'nin
çoklu dozlarinin analjezik etkinligini ve tolerabilitesini (40
formunda, serbest baza kiyasla agirlik es-deger dozajlar olarak
verilir) belirlemek için klinik çalismalar yürütülmüstür.
Bu amaçla, her iki cinsiyetteki 86 hasta paralel gruplarda bir
randomize edilmis, plasebo- ve doz-kontrollü, çift-kör, üçlü-
çapraz klinik çalismaya dâhil edilmistir.
Bir randomize edilmis, çift-kör ve çapraz tasarimli üç çalisma
yürütülmüstür:
Çalisma Her bir hasta, bilesik (I'b)'nin 2 farkli
A: dozunu (40 ve 120 ug) ve plasebo almistir.
Çalisma Her bir hasta, bilesik (I'b)'nin 2 farkli
B: dozunu (80 ve 200 ug) ve plasebo almistir.
Çalisma Her bir hasta bilesik (I'b)'nin 100 ug'ini,
C: 60 mg morfin ve plasebo almistir.
Çalismalar A'da ve B'de, yalnizca 'düsük doz' maruziyetinden
sonra 'yüksek doz' uygulamaya yönelik CA talebinden dolayi, alti
olasi dizinin yalnizca üçü uygulanmisken, çalisma C'de, alti
dizinin tümü bir çift plasebo uygulamasi ile kullanilmistir.
Çalismanin ilk 14 ila 18 arasindaki günlerinde, hastalar önceki
tedaviden herhangi bir ilaçtan arindirmak amaciyla herhangi bir
tedavi almamistir. Bu baslangiç fazinin sonunda, agri
yogunluklari belirlenmistir ve hastalar olasi dizilerin birine
randomize edilmistir. Akabinde, her bir hasta 5 gün boyunca
günlük olarak bilesik (I'b)'nin, morfinin veya plasebonun ilgili
dozlarini içeren doz preparasyonlari almistir. Bu fazi, bir 8
ila 10 günlük arinma fazi izlemistir. Kalan iki doz preparasyonu
bu dogrultuda uygulanmistir, yani, 5 gün boyunca günde bir kere,
akabinde bir arinma fazi (8 ila 10 gün).
Tüm. tedavi gruplari, demografikler~ ve taban degeri
karakteristikleri açisindan iyi-dengelenmistir, yalnizca
cinsiyet dagilimi ilgili varyasyonlar göstermistir.
Primer sonlanim-noktasi kriteri, plaseboya kiyasla her bir
tedavi periyodunun nihai tedavi gününde son 24 saat boyunca 11-
puanlik sayisal derecelendirme ölçegi (NRS) ile ölçülen ortalama
agri yogunlugu skorunda taban degerine göre düsüstür. Agri
degerlendirmeleri, sabah saat 7'de baslayarak neredeyse her 4
saatte bir günde 5 kere yapilmistir. Her bir zaman noktasinda,
hastalar, e-günlük yoluyla ll-puanlik sayisal derecelendirme
ölçegine göre bunlarin güncel agri yogunlugunu degerlendirme
talimati almistir. Sifirlik bir skor agri olmadigini temsil
etmistir ve lO'luk bir skor olasi en kötü agriyi temsil
etmistir. Hastalar için planlanmis eksik agri degerlendirmeleri,
yapilan son gözlem (LOCF) ile verilmistir. 5-günlük tedavi
periyotlari boyunca elde edilen ortalama günlük agri degisimleri
(NRS degerinin ortalama degisimi) 2 ila 4 arasindaki Sekillerde
gösterilir.
Periyot taban degerine kiyasla ve genel taban degerine kiyasla
agri yogunlugu degisimleri, tanimlayici istatistik ve tedavi ve
yer etkileri, tedavi dizisi ve periyot etkileri ve taban degeri
agri etkileri için faktörler ile kovaryans (ANCOVA) modelinin
bir analizi kullanilarak analiz edilmistir. Çalismalar I& ve C
için, bir periyot etkisi tanimlanmistir. Tanimlayici
istatistigin ve ANCOVA analizlerinin bir özeti, Tablolar 8'de,
9'da ve 10'da sunulur.
Periyot taban degerine Genel taban degerine
kiyasla degisim kiyasla degisim
Tedavi tanimlayici tanimlayici
40 pg -2.25 -2.37
bilesik -1.74 (p = -1.63 (p =
120 pg -1.78 -2.04
bilesik -2.18 (p = -2.55 (p =
TRT etkisi:
TRT dizi etkisi:
Periyot etkisi:
Taban degeri agri p : p :
Merkez (yer) etkisi:
Tedavi
Plasebo
bilesik
200 mg
bilesik
Periyot taban
degerine kiyasla
degisim
tanimlayici
-1.01 -0.99
-1.78
-1.91 (p =
-1.63 (p =
TRT etkisi:
TRT dizi etkisi:
Periyot etkisi:
Taban degeri agri
Tedavi
Plasebo
100 mg
bilesik
Periyot taban degerine
kiyasla degisim
tanimlayici
-2.01 (p =
Genel taban degerine
kiyasla degisim
tanimlayici
-1.51 -1.54
-2.39
-2.35 (p =
-2.74 (p =
Genel taban degerine
kiyasla degisim
tanimlayici
-2.07 (p -
0.1118)
Periyot taban degerine
Tedavi kiyasla degisim
tanimlayici
-2.04 (p <
morfin
TRT etkisi: _
TRT dizi etkisi: _
0.1674
Periyot etkisi: _
Taban degeri agri p =
Bu sonuçlara göre,
Genel taban degerine
kiyasla degisim
tanimlayici
-2.27
ortalama
yogunlugu degisimi' parametresinde, 80 ug ila 200 ug araliginda
bilesik (I'b) alan tüm gruplar, (120 ug grubu disinda, büyük
olasilikla güçlü bir tedavisi dizisi etkisinden dolayi)
plaseboya kiyasla istatistiksel olarak anlamli farkliliklar
göstermistir. Bu dozlar için, plasebodan ayirma, günlük
uygulamanin ardisik 5 günü boyunca artan etki
gün l'inde baslar. Bilesik
100 ug'lik dozu
ile uygulamanin
analjezik etkinin 60 mg morfininkine benzer oldugu Tablo 10'dan
ve Sekil 4'ten anlasilir hale gelir. Dahasi, bilesik (I'b)'nin
40 ug'lik dozunun gün 1'den itibaren plasebodan farklilik
göstermedigi, ancak gün 5'te plasebodan farklilastigi Sekil
Bu sonuç, düzenli zaman araliklari ile ölçülen farmakokinetik
parametreler ile uyumludur. Gün 5'te bilesik (I'b)'nin
uygulanmasindan sonra gözlenen en yüksek plazma
konsantrasyonunun aritmetik ve geometrik ortalamalari (Gmx, sgw)
ayni zamanda bu besinci ardisik günlük dozun uygulanmasindan
sonra buna ulasmak için gerekli olan sürenin aritmetik ve
geometrik ortalamalari (bmx, 5gm) Tablo 11'de özetlenir.
aritmetik ortalama geometrik ortalama
C1 . Cmax, tmax, Cmax, tmax,
ozaj Cmax, Sgün Cmax, Sgün
Gün 1'de uygulamadan 0-3 saat sonra, yani, Coßswt,1gm ve gün 5'te
uygulamadan 0-3 saat sonra, yani, Cogsüt, @um ölçülen plazma
konsantrasyonlarinin sonuçlari Tablo 12'de gösterilir (ortalama
± standart sapma, süjelerin sayisi N):
ortalama
C0-3saat, lgün [pg/mL1 CO-SSaat, Sgün [pg/mL]
40 ug 18.5 ±
ortalama
C0-3saat, lgün [pg/mL1 CO-3saat, Sgün [pg/mL]
80 ug 26.5 ±
100 mg 24.6 ±
120 pg 34-7 ±
200 pg 53.3 ±
Tablo 13, bes günlük uygulama rejimi sirasinda zaman içinde
farkli noktalarda ölçülen plazma konsantrasyonlari özetlemistir:
dozaj aritmetik ortalama [pg/ml] geometrik ortalama [pg/ml]
dozaj morfin aritmetik ortalama geometrik ortalama
kontrollü salim [ng/ml] [ng/ml]
dozaj aritmetik ortalama [pg/ml] geometrik ortalama [Pg/ml]
Sekil 5, sonraki doz uygulanmadan önce, yani, arinma fazinin
sonunda besinci dozun uygulanmasindan 8 ila 10 gün sonra,
gözlenen plazma konsantrasyonuna (Cymmkiön
ölçülen ortalama Cmm degerlerinin bir karsilastirmasini gösterir
Bilesik (I'b) ile Önceki tedaviden 8-10 gün sonra alinan
örneklerin bu ilaci hâlâ saptanabilen (ve istatistiksel olarak
ilgili) konsantrasyonlarda içerdigi Sekil 5'ten anlasilir hale
gelir. Bilesik (I'b) ile önceki tedaviden 10-15 gün sonra alinan
örnekler bile hâlâ > 2,0 pg/mL olan konsantrasyonlara sahiptir.
Tablolar 14 ve 15, tedavi gruplarinin yasadigi tedavi kaynakli
advers olaylari (TEAE(ler)'i) özetler.
on bo bo bo Çalis Çalis ug ug ug Morfi
n toplam
Popülasy
TEAE'ler
toplam
TEAE'ler
Çekilmey
olaylari
TEAE'lerm:
bo bo bo Çalis Çalis pg pg pg Morfi
0 0 1* 0 0 0 O 0 O
0 0 1 0 0 O 0 O 3
tedavi kaynakli advers olay (az azindan büyük
olasilikla ilgili);
*: vitröz hemoraj,
TEAE'ler
Bulanti
diyabetik retinopati tibbi öyküsü olan hasta
bo bo bo Çalis Çalis pg pg pg' Morfi
TEAE'ler
Sersemlik
Konstipas
Yorgunluk
Bulanik
bozuklugu
Pruritus
Hiperglis
uzatilmis
bakteriür
Periferik
rahatsizl
Plase Plase Plase 40 ug 80 ug
bo bo bo Çalis Çalis
ug ug ug Morfi
3 8 0 8-3 0 4
O 4 3 0 O 4
0 4 3 0 0 O
0 0 2.8 0 0
0 4 3 0 O 8
0 4 3 0 O 8
0 0 13.9 0 8
3 8 0 2.8 7 7 O
3 8 0 0 7 7 O
ma C ma A ma B Çalis
2 7 O 13 0 0
2 7 0 8.7 0
8 0 O 13 9
2 7 0 4 3 0
2 7 3.8 0 2 8
0 3.8 0 0
.8 0 0 13.9
0 3.8 0 0
) bo bo bo Çalis Çalis ug ug ug Morfi
iyal Agri
Bilesik (I'b)'nin 120 ug'ina kadarki dozlarin, incelenen tüm
dozlarda plaseboya kiyasla daha sik bildirilen sersemlik hissi
algisi disinda plaseboya benzer tedavi kaynakli advers olaylarin
(TEAE'ler) bir insidasina sahip oldugu Tablolar l4'ten ve 15'ten
anlasilir hale gelir. u-opioid reseptörü agonistlerinden
beklenen tipik advers olaylar, yalnizca. 200 ug'lik üst dozda
mevcut olmaya baslamistir. Bir karsilastirilabilir analjezik
etkinlik ile eslesmis 100 ug bilesik (I'b)'ye kiyasla 60 mg
Morfinin uygulanmasini takiben bildirilen açik bir sekilde daha
fazla TEAE vardir (Tablo 10'u ve Sekil 4'ü karsilastirin).
Claims (1)
- ISTEMLER .Kronik nöropatik agrinin, farmasötik dozaj formunun oral olarak günde bir kere uygulandigi, tedavisinde kullanim için genel formül (I)'e göre bir farmakolojik olarak aktif ajan veya bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren asagidaki sekilde bir farmasötik dozaj formu burada, R, -H'dir veya -CHg'tür, - 100 rpm'de batirici ile pedal yöntemine göre 30 dakika sonra pH 1,2'de 900 mL yapay mide suyu içinde 37 ±O,5°C'de in vitro kosullar altinda dozaj formuna orijinal olarak dâhil edilen genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin toplam miktarina göre, genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajanin en az agirlikça %80'ini salar; - serbest baza göre agirlik es-deger doz olarak ifade edilen, l0 ug ila 190 ug araligindaki bir dozda farmakolojik olarak aktif ajan içerir; ve - burada bir ortalama deger olarak ifade edilen, farmakokinetik parametre bmx, 0,5 ila 16 saat araligindadir. 2.Istem l'e göre kullanim için farmasötik dozaj formu olup, serbest baza göre agirlik es-deger doz olarak ifade edilen, 25 ug ila 80 ug araliginda bir dozda farmakolojik olarak aktif ajan içerir. . Istem l'e veya Z'ye göre kullanim için farmasötik dozaj formu olup, serbest baza göre agirlik es-deger doz olarak ifade edilen, 10 ug ila 50 mg araliginda bir dozda farmakolojik olarak aktif ajan içerir. .Önceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için farmasötik dozaj formu olup, burada genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, genel formül (I')'ne göre bir stereokimyaya sahiptir burada, R, istem 1'de tanimlandigi sekildedir. .Önceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için farmasötik dozaj formu olup, burada genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan, (lr,4r)-6'-floro-N,N- dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-l,l'- pirano[3,4,b]-indol]-4-amindir, (1r,4r)-6'-floro-N-metil-4- fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[siklohekzan-1,l'- pirano[3,4,b]indol]-4-amindir veya bunun bir fizyolojik olarak kabul edilebilir tuzudur. .Önceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için farmasötik dozaj formu olup, dozaj formunun bir tek uygulamasi açisindan terapötik-alti olan bir miktarda genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan içerir. 7.Önceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için farmasötik dozaj formu olup, akut agri tedavisi açisindan terapötik-alti olan bir miktarda genel formül (I)'e göre farmakolojik olarak aktif ajan içerir.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37063410P | 2010-08-04 | 2010-08-04 | |
| US37064310P | 2010-08-04 | 2010-08-04 | |
| US37064810P | 2010-08-04 | 2010-08-04 | |
| EP10008115 | 2010-08-04 | ||
| EP10008117 | 2010-08-04 | ||
| EP10008116 | 2010-08-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201808244T4 true TR201808244T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=45556332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/08244T TR201808244T4 (tr) | 2010-08-04 | 2011-08-04 | Nöropatik ağrının tedavisi için 6'-floro-(n-metil- veya n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro[siklohekzan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin içeren farmasötik dozaj formu. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20120034297A1 (tr) |
| EP (3) | EP2600851B1 (tr) |
| JP (2) | JP5792298B2 (tr) |
| KR (2) | KR20130137600A (tr) |
| CN (2) | CN103260610A (tr) |
| AU (2) | AU2011287955B2 (tr) |
| BR (2) | BR112013002734A2 (tr) |
| CA (2) | CA2805523C (tr) |
| CL (2) | CL2013000218A1 (tr) |
| CO (2) | CO6670579A2 (tr) |
| DK (2) | DK2600850T3 (tr) |
| EC (2) | ECSP13012423A (tr) |
| ES (1) | ES2675316T3 (tr) |
| HR (2) | HRP20180904T1 (tr) |
| HU (1) | HUE039328T2 (tr) |
| IL (2) | IL224155A (tr) |
| LT (2) | LT2600851T (tr) |
| MX (2) | MX350154B (tr) |
| NZ (2) | NZ605887A (tr) |
| PE (2) | PE20131096A1 (tr) |
| PL (2) | PL2600850T3 (tr) |
| PT (1) | PT2600851T (tr) |
| RS (2) | RS57344B1 (tr) |
| RU (2) | RU2638818C2 (tr) |
| SI (2) | SI2600850T1 (tr) |
| TR (1) | TR201808244T4 (tr) |
| WO (2) | WO2012016697A2 (tr) |
| ZA (1) | ZA201300655B (tr) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112013002734A2 (pt) | 2010-08-04 | 2016-06-07 | Gruenenthal Gmbh | uso de agente farmacologicamente ativo e forma de dosagem farmacêutica |
| US8614245B2 (en) | 2011-07-08 | 2013-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Crystalline (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
| MX2014000297A (es) * | 2011-07-08 | 2014-01-31 | Grünenthal GmbH | (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4´,9´dihidro-3´h-espiro[cic lohexan-1,1´-piran[3,4,b]indol]-4-amina cristalina. |
| GB2514054A (en) | 2011-09-29 | 2014-11-12 | Gw Pharma Ltd | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) |
| US20130310435A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
| US9308196B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
| US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| US8912226B2 (en) * | 2012-05-18 | 2014-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR |
| US9345689B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
| US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
| US9855286B2 (en) * | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
| CA2896871A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Kerry L. Spear | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
| KR102354582B1 (ko) * | 2014-08-12 | 2022-01-24 | 삼성전자 주식회사 | 전자 장치의 동작 방법 및 장치 |
| GB2531278A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| GB2531282A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2531281A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| DK3247352T3 (da) * | 2015-01-23 | 2020-09-07 | Gruenenthal Gmbh | Cebranopadol til behandling af smerter hos individer med forringet lever- og/eller forringet nyrefunktion |
| CN106278994B (zh) * | 2015-05-26 | 2019-06-21 | 复旦大学 | 螺环化合物及其制备方法和用途 |
| GB2539472A (en) | 2015-06-17 | 2016-12-21 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2541191A (en) | 2015-08-10 | 2017-02-15 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| BR112018017167A2 (pt) | 2016-02-29 | 2019-01-02 | Gruenenthal Gmbh | titulação de cebranopadol |
| GB2548873B (en) | 2016-03-31 | 2020-12-02 | Gw Res Ltd | Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome |
| GB2551987A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| GB2551986A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Parenteral formulations |
| GB2553139A (en) | 2016-08-25 | 2018-02-28 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma |
| GB2557921A (en) | 2016-12-16 | 2018-07-04 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome |
| GB2559774B (en) | 2017-02-17 | 2021-09-29 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| IT201700057899A1 (it) | 2017-05-29 | 2018-11-29 | Univ Degli Studi Di Camerino | Co-attivatori dei recettori MOP e NOP nel trattamento della dipendenza da droghe e/o psicostimolanti |
| CN109134479A (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-04 | 石家庄蒎格医药科技有限公司 | 结晶聚乙二醇纳洛酮草酸盐及制备方法 |
| GB2572125B (en) * | 2018-01-03 | 2021-01-13 | Gw Res Ltd | Pharmaceutical |
| GB2569961B (en) | 2018-01-03 | 2021-12-22 | Gw Res Ltd | Pharmaceutical |
| GB2584341B (en) | 2019-05-31 | 2023-03-01 | Gw Res Ltd | Cannabinoid formulations |
| GB202002754D0 (en) | 2020-02-27 | 2020-04-15 | Gw Res Ltd | Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus |
| US11160757B1 (en) | 2020-10-12 | 2021-11-02 | GW Research Limited | pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations |
| WO2024129782A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Park Therapeutics, Inc. | Regimens and compositions useful for alleviating pain |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU217629B (hu) * | 1991-12-12 | 2000-03-28 | Novartis Ag. | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására |
| IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
| FR2782006B1 (fr) | 1998-08-07 | 2002-04-19 | Gattefosse Ets Sa | Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| ATE442852T1 (de) | 2000-10-05 | 2009-10-15 | Usv Ltd | Trimetazidine enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe und verfahren zur herstellung |
| KR100441167B1 (ko) | 2001-12-27 | 2004-07-21 | 씨제이 주식회사 | 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물 |
| AR038681A1 (es) | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| ES2286177T3 (es) | 2002-06-17 | 2007-12-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Procedimiento para la preparacion de piroxicam: compuestos de inclusion de betaciclodextrina. |
| DE10252667A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| WO2005062722A2 (en) | 2003-11-21 | 2005-07-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Fexofenadine containing pharmaceutical formulation |
| DE10360793A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE602005014227D1 (de) | 2004-03-10 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Ag | Zusammensetzungen aus drospirenon in molekularer dispersion |
| WO2006063048A2 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Avigen, Inc. | Ibudilast for treating neuropathic pain and associated syndromes |
| DE102006046745A1 (de) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Grünenthal GmbH | Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz |
| HUE038022T4 (hu) * | 2006-10-02 | 2023-02-28 | Spepharm Ag | Nem mukoadhezív filmdózisformák |
| DK2260042T3 (da) | 2008-03-27 | 2011-10-31 | Gruenenthal Gmbh | Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater |
| CN100560061C (zh) | 2008-06-20 | 2009-11-18 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法 |
| RU2589830C2 (ru) | 2010-08-04 | 2016-07-10 | Грюненталь Гмбх | ЛЕКАРСТВЕННАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ 6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N, N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4', 9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1, 1'-ПИРАНО[3, 4, b]ИНДОЛ]-4-АМИН |
| WO2012016695A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cylohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
| BR112013002734A2 (pt) | 2010-08-04 | 2016-06-07 | Gruenenthal Gmbh | uso de agente farmacologicamente ativo e forma de dosagem farmacêutica |
-
2011
- 2011-08-04 BR BR112013002734A patent/BR112013002734A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-08-04 DK DK11745929.7T patent/DK2600850T3/en active
- 2011-08-04 MX MX2013001289A patent/MX350154B/es active IP Right Grant
- 2011-08-04 AU AU2011287955A patent/AU2011287955B2/en not_active Ceased
- 2011-08-04 CN CN2011800487676A patent/CN103260610A/zh active Pending
- 2011-08-04 DK DK11746174.9T patent/DK2600851T3/en active
- 2011-08-04 WO PCT/EP2011/003907 patent/WO2012016697A2/en active Application Filing
- 2011-08-04 EP EP11746174.9A patent/EP2600851B1/en active Active
- 2011-08-04 JP JP2013522135A patent/JP5792298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 TR TR2018/08244T patent/TR201808244T4/tr unknown
- 2011-08-04 AU AU2011287954A patent/AU2011287954B2/en not_active Ceased
- 2011-08-04 KR KR1020137005273A patent/KR20130137600A/ko active Search and Examination
- 2011-08-04 EP EP18199081.3A patent/EP3459533A1/en not_active Withdrawn
- 2011-08-04 PE PE2013000186A patent/PE20131096A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-04 PE PE2013000187A patent/PE20131084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-04 PL PL11745929T patent/PL2600850T3/pl unknown
- 2011-08-04 PL PL11746174T patent/PL2600851T3/pl unknown
- 2011-08-04 HU HUE11746174A patent/HUE039328T2/hu unknown
- 2011-08-04 US US13/198,182 patent/US20120034297A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-04 CA CA2805523A patent/CA2805523C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 PT PT117461749T patent/PT2600851T/pt unknown
- 2011-08-04 EP EP11745929.7A patent/EP2600850B1/en active Active
- 2011-08-04 RU RU2013109135A patent/RU2638818C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 RS RS20180688A patent/RS57344B1/sr unknown
- 2011-08-04 LT LTEP11746174.9T patent/LT2600851T/lt unknown
- 2011-08-04 MX MX2013001345A patent/MX354686B/es active IP Right Grant
- 2011-08-04 WO PCT/EP2011/003908 patent/WO2012016698A2/en active Application Filing
- 2011-08-04 ES ES11746174.9T patent/ES2675316T3/es active Active
- 2011-08-04 NZ NZ605887A patent/NZ605887A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 SI SI201131608T patent/SI2600850T1/sl unknown
- 2011-08-04 LT LTEP11745929.7T patent/LT2600850T/lt unknown
- 2011-08-04 RS RS20181455A patent/RS58017B1/sr unknown
- 2011-08-04 JP JP2013522136A patent/JP5792299B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 CN CN2011800487337A patent/CN103237545A/zh active Pending
- 2011-08-04 SI SI201131497T patent/SI2600851T1/en unknown
- 2011-08-04 BR BR112013003677A patent/BR112013003677A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 NZ NZ605888A patent/NZ605888A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 CA CA2805525A patent/CA2805525C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 RU RU2013109137A patent/RU2631481C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 KR KR1020137005301A patent/KR20130097173A/ko active Search and Examination
-
2013
- 2013-01-10 IL IL224155A patent/IL224155A/en active IP Right Grant
- 2013-01-10 IL IL224154A patent/IL224154B/en active IP Right Grant
- 2013-01-22 CL CL2013000218A patent/CL2013000218A1/es unknown
- 2013-01-23 CL CL2013000225A patent/CL2013000225A1/es unknown
- 2013-01-24 ZA ZA2013/00655A patent/ZA201300655B/en unknown
- 2013-01-30 CO CO13017257A patent/CO6670579A2/es unknown
- 2013-01-30 CO CO13017252A patent/CO6680626A2/es unknown
- 2013-02-04 EC ECSP13012423 patent/ECSP13012423A/es unknown
- 2013-02-04 EC ECSP13012422 patent/ECSP13012422A/es unknown
-
2014
- 2014-12-22 US US14/579,401 patent/US9289416B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-24 US US15/245,626 patent/US10912763B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-11 HR HRP20180904TT patent/HRP20180904T1/hr unknown
- 2018-11-07 HR HRP20181856TT patent/HRP20181856T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201808244T4 (tr) | Nöropatik ağrının tedavisi için 6'-floro-(n-metil- veya n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro[siklohekzan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin içeren farmasötik dozaj formu. | |
| CA2802767C (en) | Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
| CA2804878C (en) | Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
| ES2702528T3 (es) | Dosificación farmacéutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexano-1,-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento del dolor nociceptivo 1,-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento del dolor nociceptivo |