MX2013001289A - Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano [3, 4, b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor nociceptivo. - Google Patents

Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano [3, 4, b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor nociceptivo.

Info

Publication number
MX2013001289A
MX2013001289A MX2013001289A MX2013001289A MX2013001289A MX 2013001289 A MX2013001289 A MX 2013001289A MX 2013001289 A MX2013001289 A MX 2013001289A MX 2013001289 A MX2013001289 A MX 2013001289A MX 2013001289 A MX2013001289 A MX 2013001289A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dosage form
pharmaceutical dosage
range
active agent
pharmacologically active
Prior art date
Application number
MX2013001289A
Other languages
English (en)
Other versions
MX350154B (es
Inventor
John Bothmer
Marc Schiller
Nadja Gruening
Ashish Hemani
Ingo Friedrich
Chris Kirby
Andreas Scholz
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45556332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013001289(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of MX2013001289A publication Critical patent/MX2013001289A/es
Publication of MX350154B publication Critical patent/MX350154B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica para administración una vez al día, la cual contiene 6'-fluoro-(N-metil- o N, N-dimetil-)4-fenil-4', 9'-dihidro-3 'H-espiro [ciclohexano-1, 1'-pirano[3, 4,b]indol]-4-amina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de dolor nociceptivo, preferiblemente dolor nociceptivo agudo o dolor nociceptivo crónico.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE 61 -FLUORO (N-METIL- O N/N-DIMETIL)-4-FENIL-4' , 9 ' -D H DRO-3 ?- ESPIRO[CICLOHEXAN-l,l'-PIRANO[3,4,b3lNDOL]-4-AMINA PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR NOCICEPTIVO CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica preferiblemente para administración oral, una vez al día, la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (i) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de dolor nociceptivo, preferiblemente dolor nociceptivo agudo o dolor nociceptivo crónico.
Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) también se pueden denominar como 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, -dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] - -amina . A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, el término también incluye sales fisiológicamente aceptables .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la invención se conocen de la técnica anterior y se pueden administrar por via oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intratecal, epidural, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo a través de la piel, las membranas mucosas o dentro de los ojos. Los compuestos presentan propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (véase, por ejemplo, los documentos WO 2004/043967 y WO 2008/040481) .
Los analgésicos convencionales típicamente están disponibles como formulaciones que proporcionan liberación inmediata o como formulaciones que proporcionan liberación prolongada .
Por una parte, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata por administración oral tienen la ventaja de que generan una liberación rápida del analgésico en el tracto gastrointestinal. Como un resultado, una dosis relativamente alta del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones plasmáticas altas dentro de un periodo de tiempo breve y lo que resulta en un inicio rápido del alivio del dolor, es decir, la acción analgésica comienza poco después de la administración. Esto es particularmente deseable en dolor agudo.
No obstante, al mismo tiempo, habitualmente se observa una reducción rápida en la acción analgésica debido al metabolismo y/o distribución y/o excreción del analgésico lo que provoca una disminución en sus concentraciones en plasma. Por esta razón, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata de analgésicos típicamente necesitan ser administradas con frecuencia, por ejemplo ocho veces al día. Esto no sólo es perjudicial con respecto al cumplimiento del paciente sino que también puede provocar concentraciones plasmáticas del medicamento comparativamente elevadas y grandes fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede deteriorar la tolerabilidad.
Por otra parte, las formulaciones que proporcionan liberación prolongada cuando se administran oralmente tienen la ventaja de que son necesarias para ser administradas menos frecuentemente, de manera típica una vez al día o dos veces al día. Esto mejora el cumplimiento del paciente y también puede reducir las concentraciones máximas del medicamento en plasma y las fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad.
No obstante, al mismo tiempo, la liberación del analgésico en el tracto gastrointestinal es prolongada. Como resultado, una dosis comparativamente baja del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones bajas en plasma lo que resulta en un inicio retardado del alivio del dolor, es decir, la acción analgésica comienza cierto tiempo después de la primera administración.
Además, como las formulaciones que proporcionan una liberación prolongada típicamente contienen dosis más altas de los analgésicos que las formulaciones que proporcionan liberación inmediata, representan un más alto riesgo de ser utilizada de manera errónea. Los pacientes de edad más avanzada en particular con frecuencia tienen dificultades en ingerir forma de dosificación farmacéutica sólida. Además, la mayoría de los ancianos requieren adaptaciones en las dosis debido a las variaciones con la edad de las características ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) , lo cual es otra razón para la necesidad de tabletas escindibles. Para contrarrestar este problema, se han desarrollado diversos aparatos por medio de los cuales las formas de dosificación farmacéuticas sólidas se pueden triturar o pulverizar ("trituradores de tabletas"). Estos aparatos se utilizan, por ejemplo, por el equipo médico en casas de los ancianos. Las formas de dosificación farmacéutica después se administran a la persona que es cuidada no como tabletas, etc., sino más bien como un polvo, por ejemplo, para resolver las dificultades involucradas en deglutir tabletas. No obstante, el triturado de formas de dosificación farmacéutica con estos aparatos es problemático si las formas de dosificación farmacéuticas son formulaciones de liberación prolongada. Como una regla, el triturado después resulta en la destrucción de la estructura interna de la forma de dosificación farmacéutica, la cual es responsable de la liberación prolongada y de esta manera se aleja de una acción de liberación prolongada. En consecuencia, después de la administración, con frecuencia la totalidad de la sustancia fisiológicamente activa contenida originalmente en la forma de dosificación farmacéutica se libera en un tiempo relativamente breve, por lo que se alcanza de manera súbita una concentración en plasma relativamente muy alta por un periodo relativamente breve (salto de dosis) . De esta manera, las formulaciones originales de liberación prolongada se vuelven formulaciones de liberación inmediata. Dependiendo de la actividad fisiológica de la sustancia, esto puede provocar efectos secundarios considerables, no obstante y en casos extremos puede incluso llevar a la muerte del paciente (véase, por ejemplo J. E., Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed; 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003) . El masticado intencional de formulaciones de liberación prolongada también puede llevar a una sobredosis de la sustancia contenida en la misma. Algunas veces los pacientes mastican las formas de dosificación farmacéuticas deliberadamente, con frecuencia ignorando el tipo y propósito de la formulación de liberación prolongada, debido a que esperan un efecto más rápido.
Las formulaciones que proporcionan un modo de liberación doble, es decir, una combinación de liberación inmediata con liberación prolongada también son conocidas (véase, por ejemplo, C.M. López et al., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). No obstante, estas formulaciones típicamente se basan en unidades de liberación inmediata y unidades de liberación prolongada que están separadas físicamente una de otra y por lo tanto tales formas de dosificación farmacéutica únicamente se pueden preparar por métodos específicos y costosos .
El tratamiento de dolor crónico supone un tratamiento analgésico a largo plazo que a menudo requiere dosis más altas que aquellas que son suficientes en episodios de dolor agudo. A fin de mantener los eventos adversos a un nivel tolerable, puede ser requerida una prueba de valoración de la dosis de analgésico al comienzo de la terapia, especialmente cuando son empleados analgésicos µ-opioides comunes como la morfina. Por consiguiente, una terapia opioide valorada a largo plazo comienza típicamente con dosis subterapéuticas , las cuáles son aumentadas gradualmente hasta que la analgesia es declarada .
Un objetivo de la invención es proporcionar formas de dosificación farmacéutica que contengan 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] -indol] -4-amina la cual tenga las ventajas comparadas con las formas de dosificación farmacéutica de la técnica anterior. En particular, las formas de dosificación farmacéutica deben proporcionar buena biodisponibilidad y alivio adecuado del dolor, pero también deben presentar una tolerabilidad elevada, un buen cumplimiento y seguridad.
Este objetivo se obtiene por la materia objeto de las reivindicaciones de patente.
Se ha encontrado que la 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, -dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina tiene una hidrosolubilidad relativamente baja. Además, se ha encontrado que, pese a la baja hidrosolubilidad, las formas de dosificación farmacéutica se pueden preparar las cuales proporcionan liberación inmediata de 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil- 1 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [ 3 , , b] -indol ] -4-amina y proporcionan buena biodisponibilidad. Aún más, se ha encontrado sorprendentemente que la 61 -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 ,b] -indol] -4-amina tiene una vida media terminal (ti2¾ 60-90 h) farmacocinética relativamente grande y por lo tanto, proporciona actividad farmacológica por un periodo de tiempo relativamente extendido después de la administración (la vida media operativa es de aproximadamente 24 horas). Para consultar información detallada relativa a la vida media terminal y a la vida media operativa véase, por ejemplo, S. Sahin et al., Pharm. Res., 2008, 25(12), 2869-2877.
Por lo tanto, se ha encontrado sorprendentemente que preferiblemente ante administración oral de la forma de dosificación farmacéutica la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención, se puede obtener un inicio rápido de alivio de dolor seguido por un efecto analgésico prolongado, aunque, o incluso si la forma de dosificación farmacéutica proporciona liberación inmediata. Por lo tanto, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención combina las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación inmediata - alivio rápido del dolor debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo justo al poco después, por ejemplo una hora, de la administración de la composición farmacéutica -con las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación prolongada acción analgésica de larga duración debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo durante un tiempo prolongado -, y al mismo tiempo incluso corrige los inconvenientes de dichas formulaciones convencionales. Al tomar el agente farmacológicamente activo en la formulación de acuerdo con la invención, el paciente puede combatir eficazmente su dolor agudo y, al mismo tiempo, tratarlo eficazmente durante un periodo prolongado sin medidas adicionales y simplemente mediante la administración regular a intervalos de 24 horas.
Es particularmente sorprendente que la forma de dosificación farmacéutica adecuada con la invención no sólo permite que el agente farmacológicamente activo comience a fluir rápidamente en el plasma cuando la forma de dosificación farmacéutica se administra por primera vez, lo que genera un inicio rápido de alivio de dolor en el paciente debido a la liberación inmediata sino que al mismo tiempo asegura una eficacia terapéutica de larga duración durante un periodo relativamente prolongado (por lo menos 24 horas) . Por lo tanto, el dolor padecido por un paciente se puede aliviar rápidamente cuando la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se administra sin que se extinga nuevamente de manera rápida la acción analgésica .
Además, se ha encontrado sorprendentemente que debido a su larga vida media farmacocinética, las concentraciones más elevadas en plasma (máximas concentraciones en plasma) de 61 -fluoro- (N-metil- o N,N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4,b] -indol] -4-amina aumentan tras una administración diaria de dosis fijas. La concentración máxima (Cmax) fue observada sorprendentemente tarde, concretamente entre de 4 a 6 horas después de la administración.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene buen cumplimiento del paciente y seguridad. Incluso si la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es usada indebidamente por ejemplo por medio de trituradores de tabletas, no se produce el vaciado de dosis - el triturado de la forma de dosificación farmacéutica no acelera aún más el perfil de liberación inmediata. Este hallazgo está respaldado por los perfiles farmacocinéticos de tres formulaciones galénicas (solución en macrogol, cápsulas autoemulsificantes rellenas con un liquido, y tabletas) .
La figura 1 muestra los valores en escala de clasificación numérica (NRS) promediada medida durante un periodo de 24 horas después de la administración de dosis únicas diferentes del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200, 400 y 600 µg) en comparación con morfina de liberación lenta y placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo posterior a cirugía ortopédica (bunionectomía) .
La figura 2 muestra el promedio de los cambios de dolor (variación del valor NRS) sobre un periodo de 5 días después de una administración de una dosis diaria del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (40 g, 120 g) comparado con placebo en pacientes con neuropatía diabética dolorosa .
La figura 3 muestra el promedio de los cambios de dolor (variación del valor NRS) sobre un periodo de 5 días después de una administración de una dosis diaria del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (80 µ?, 200 µg) comparado con placebo en pacientes con neuropatía diabética dolorosa.
La figura 4 muestra el promedio de los cambios de dolor (variación del valor NRS) sobre un periodo de 5 días después de una administración de una dosis diaria del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (100 µq) comparado con placebo y morfina de liberación lenta (60 pg) en pacientes con neuropatía diabética dolorosa.
La figura 5 muestra el promedio de la concentración máxima en plasma del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) medida el último día de un periodo de dosificación de 5 días con una administración de una dosis diaria en comparación con la concentración de plasma medida de 8 a 10 días después de la finalización de una fase de lavado .
La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica para una administración de una vez al día y que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; la cual proporciona liberación inmediata in vitro del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en conformidad con Ph. Eur. ; y que contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 150 pg a 800 g; preferiblemente de 190 pg a 800 pg y el parámetro farmacocinético tmax está dentro del intervalo desde 0.5 a 16 h, para el uso para el uso en el tratamiento de dolor nociceptivo, preferiblemente dolor nociceptivo agudo o dolor nociceptivo crónico.
A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, todas las dosificaciones en relación con el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención son expresadas preferiblemente como dosificaciones en equivalente en peso basadas en la base libre.
El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como "6'-fluoro-N-metil-4-fenil-41 , 91 -dihidro-3 ' H-espiro-[ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina" cuando R es - H, y " 6 ' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" cuando R es CH3; para el propósito de la especificación, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como " 61 -fluoro- (N-metil- o N, -dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano- I, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" .
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula genera (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmul general ( I 1 ) d') en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de en forma de base libre o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'a) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans) " o como "(lr,4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1,1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" , respectivamente .
La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'b) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans)" o como "(lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4 -amina" , respectivamente .
La definición de un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como se utiliza en la presente incluye 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, -dimetil- ) -4-fenil- ' , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina, derivados de la misma y estereoisómeros de la misma en cualquier forma posible, por lo que incluye particularmente solvatos y formas polimórficas , sales, en particular sales de adición de ácido y solvatos y formas polimórficas correspondientes.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como un diastereoisómero único de acuerdo con la fórmula general (?') .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como una mezcla de diastereoisómeros . La mezcla puede contener los estereoisómeros en cualquier proporción. Una mezcla diastereoisomérica puede contener, por ejemplo, los diastereoisómeros en una relación de 60 ± 5:40 ± 5, 70 ± 5:30 ± 5, 80 ± 5:.20 ± 5 o 90 ± 5:10 ± 5. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el diastereoisómero de acuerdo con la fórmula general (?') en un exceso diastereomérico (de) de por lo menos 50%de, de manera más preferible por lo menos 60%de, de manera aún más preferible por lo menos 70%de, de manera aún más preferible por lo menos 80%de, incluso de manera más preferible por lo menos 90%de, de manera mucho más preferible por lo menos 95%de y en particular por lo menos 98%de, con respecto al otro diastereoisómero (es decir, trans versus cis y anti versus syn, respectivamente) .
La 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil- ' , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 11 -pirano [3, , ] -indol] -4-amina puede estar presente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en forma de la base libre o en forma de sal de adición de ácido, por lo que se puede utilizar cualquier ácido capaz de formar tal sal de adición.
La conversión de 61 -fluoro- (N-metil- o N,N-dimetil-) -4-fenil- 1 , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, vía reacción con un ácido adecuado se puede llevar a cabo de una manera bien conocida por aquellos expertos en el ámbito. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de sal preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de clorhidratos.
El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir en una cantidad que es terapéuticamente eficaz en relación a una administración de una vez al día de la forma de dosificación en el tratamiento de dolor dolor nociceptivo, preferiblemente dolor nociceptivo agudo o dolor nociceptivo crónico. La cantidad que constituye la cantidad terapéuticamente eficaz varia de acuerdo con el compuesto, la condición que es tratada, la gravedad de la condición, el paciente que es tratado y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para liberación inmediata o retardada .
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad tal que una única administración de la dosificación farmacéutica no conduce a algún efecto analgésico, es decir el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en una cantidad que es subterapéutica con respecto a una única administración de la forma de dosificación. Preferiblemente, sin embargo, la administración una vez al día de la forma de dosificación produce un efecto analgésico, por lo menos al quinto día, de manera más preferible al menos al cuarto día e incluso de manera más preferible al tercer día de una administración de una vez al día.
En una modalidad especialmente preferida, con respecto al tratamiento del dolor nociceptivo, preferiblemente dolor nociceptivo agudo o dolor nociceptivo crónico, la administración de una vez al día de la dosificación farmacéutica conduce a una concentración subterapéutica en plasma del agente farmacológicamente activo el primer día de la administración, pero a una concentración terapéutica en plasma del agente farmacológicamente activo después de la administración de una vez al día de la dosificación farmacéutica por lo menos los siguientes 3 días, o por lo menos los siguientes 4 dias, o por lo menos los siguientes 5 dias.
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad tal, que un estudio inicial de valoración de la dosis no es requerido.
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad tal, que los efectos adversos que se producen durante la administración de la forma de dosificación disminuyen en comparación a la forma de dosificación que contiene un agonista puro de los receptores µ-opioides, tal como la morfina en dosis equianalgésicas .
En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es como máximo 95% en peso, de manera más preferible como máximo 50% en peso, de manera aún más preferible como máximo 25% en peso, de manera aún más preferible como máximo 10% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 5% en peso y de manera mucho más preferible como máximo 1.0% en peso y en particular como máximo 0.5% en peso.
En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es de por lo menos 0.001% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.005% en peso y de manera aún más preferible por lo menos 0.01% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.05% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 0.1% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 0.5% en peso y en particular por lo menos 1.0% en peso.
A menos que se establezca de manera explícita en otro sentido, en el significado de la presente invención, la indicación "%" significa el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En el caso en el que la forma de dosificación farmacéutica está recubierta con una película o encapsulada por un medio encapsulante el cual no contiene cantidad alguna del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y rodea un núcleo que a su vez contiene la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), la indicación "%" en peso significará el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la composición que conforma el núcleo.
Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada o recubierta con una película, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está preferiblemente distribuido homogéneamente en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica. Preferiblemente, el medio encapsulante o el recubrimiento de película no contienen agente farmacológicamente activo alguno de acuerdo con la fórmula general (I).
La forma de dosificación de acuerdo con la invención está adaptada para una administración de una vez al día y contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis desde 150 pg hasta 800 pg, de manera más preferida desde 190 pg hasta 800 pg, es decir la forma de dosificación de acuerdo con la invención contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis diaria desde 150 pg hasta 800 pg.
En una modalidad preferida, la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 pg a 800 pg, de manera preferible en el intervalo de 210 pg a 750 pg, de manera más preferible en el intervalo de 220 pg a 700 pg, de manera aún más preferible en el intervalo de 230 yg a 650 yg, incluso de manera más preferible en el intervalo de 240 yg a 600 yg, y de manera mucho más preferible en el intervalo de 250 yg a 550 yg.
En una modalidad preferida, la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está en el intervalo de 200 yg a 600 yg. En una modalidad preferida, la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está en el intervalo de 300 yg a 500 yg.
En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 200 ± 50 yg, de manera más preferible 200 ± 40 yg, de manera mucho más preferible 200 ± 30 yg, y en particular 200 ± 20 yg. En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 250 ± 100 yg, de manera más preferible 250 ± 80 yg, de manera mucho más preferible 250 ± 60 yg, y en particular 250 ± 50 yg. En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 300 ± 150 yg, de manera más preferible 300 ± 125 µ?, de manera mucho más preferible 300 + 100 g, y en particular 300 ± 50 g. En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 350 ± 200 µ?, de manera más preferible 350 ± 175 µg, de manera aún más preferible 350 + 150 \ig, de manera mucho más preferible 350 ± 100 ]iq, y en particular 350 ± 50 µg. En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 400 ± 250 ug, de manera más preferible 400 ± 225 µg, de manera aún más preferible 400 ± 200 µ, incluso de manera más preferible 400 ± 150 ]ig y de manera mucho más preferible 400 ± 100 µg, y en particular 400 ± 50 µg . En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 450 ± 300 µg, de manera más preferible 450 ± 275 µg, de manera aún más preferible 450 ± 250 µg, de manera aún más preferible 450 ± 200 µg, incluso de manera más preferible 450 ± 150 µg, de manera mucho más preferible 450 ± 100 µg, y en particular 450 ± 50 µg. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo 500 ± 350 pg de manera más preferible 500 ± 300 pg, de manera aún más preferible 500 ± 250 pg, de manera aún más preferible 500 ± 200 pg, incluso de manera más preferible 500 ± 150 pg, de manera mucho más preferible 500 ± 100 pg, y en particular 500 ± 50 pg. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 550 ± 350 pg, de manera más preferible 550 ± 300 pg, de manera aún más preferible 550 ± 250 pg, de manera aún más preferible 550 ± 200 pg, incluso de manera más preferible 550 ± 150 pg, de manera mucho más preferible 550 ± 100 pg, y en particular 550 ± 50 pg. En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 600 ± 400 pg o 600 ± 350 pg, de manera más preferible 600 ± 300 pg, de manera aún más preferible 600 ± 250 pg, de manera aún más preferible 600 ± 200 pg, incluso de manera más preferible 600 ± 150 pg, de manera mucho más preferible 600 ± 100 pg, y en particular 600 ± 50 pg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para administración oral. Las vías de administración alternativas adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen pero no se limitan a administración vaginal y rectal .
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está destinada a ser administrada una vez al día.
Para el propósito de la especificación, la "administración una vez al día" (sid, OD) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en donde ambas, la primera y segunda forma de dosificación farmacéuticas se administran durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 48 horas, pero en donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 18 horas, preferiblemente no antes de 20 horas, de manera más preferible no antes de 22 horas y en particular aproximadamente 24 horas después de que se ha administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.
Una persona experta en el ámbito es plenamente consciente de que los regímenes de administración "una vez al día" se pueden llevar a cabo al administrar una forma de dosificación farmacéutica única que contiene la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en un punto de tiempo particular, o de manera alternativa, que se va a administrar una multitud de dosis unitarias, es decir, dos, tres o más dosis unitarias, cuya suma de multitud de dosis unitarias que contienen la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en ese punto en el tiempo particular, en donde las dosis unitarias individuales están adaptadas para administración simultánea o administración dentro de un periodo de tiempo breve, por ejemplo, en los siguientes 5, 10 o 15 minutos.
La forma de dosificación de acuerdo con la invención es para el uso en tratamiento del dolor nociceptivo, preferiblemente dolor nociceptivo agudo o dolor nociceptivo crónico. Preferiblemente, el dolor es moderado, severo, o de moderado a severo.
Dolor nociceptivo se refiere al malestar que resulta cuando un estimulo causa un daño a los tejidos musculares, huesos, piel o órganos internos. Para el propósito de la especificación, dolor nociceptivo es causado por estimulación de las fibras de los nervios periféricos que responden solamente a estímulos que se aproximan o exceden intensidad dañina (nociceptores) , y pueden ser clasificados de acuerdo al modo de estimulación nociva; siendo las categorías más comunes "térmica" (calor o frío) , "mecánica" (aplastamiento, desgarramiento, etc.) y "química" (yodo en un corte, chile en polvo en los ojos) . Dolor nociceptivo pueden ser también dividido en "visceral", dolor "somático profundo" y dolor "somático superficial".
Dolor visceral describe un tipo de dolor nociceptivo originado en los órganos internos del cuerpo o en sus tejidos envolventes. Esta forma de dolor resulta usualmente de la infiltración de células dañinas, así como por la compresión o extensión de células sanas.
Pacientes que sufren dolor visceral tienden a sentirse generalmente doloridos, dado que este dolor tiende a no estar localizada en un área específica. El cáncer es una fuente habitual de dolor visceral.
Dolor somático es dolor nociceptivo que resulta de alguna lesión en el cuerpo. Está generalmente localizado en el área afectada y disminuye cuando el cuerpo repara el daño en el área. Dolor somático profundo es iniciado por estimulación de nociceptores en ligamentos, tendones, huesos, vasos sanguíneos, fascias y músculos, y es un dolor sordo, doloroso, y no bien localizado. Ejemplos incluyen distensiones y roturas de huesos. Dolor superficial se inicia por la activación de nociceptores en la piel o tejidos superficiales, y es agudo, bien definido y claramente localizado.
De acuerdo con la invención, dolor nociceptivo es preferiblemente clasificado como crónico si existe desde por lo menos hace 3 meses. Preferiblemente, el dolor nociceptivo es seleccionado de dolor crónico visceral, dolor crónico somático profundo y dolor crónico somático superficial.
Causas preferidas de dolor nociceptivo de acuerdo con la invención incluyen roturas o fracturas de huesos, hematomas, quemaduras, cortes, inflamación (por infección o artritis), y distensiones. Además, dolor nociceptivo incluye dolor postoperatorio, dolor del cáncer, dolor lumbar y dolor inflamatorio .
En otra modalidad preferida, el dolor a ser tratado es seleccionado del grupo formado por dolor asociado con trastorno de pánico [ansiedad episódica paroxismal] [F41.0]; trastornos de conversión disociativo [F44]; trastorno de dolor persistente somatoformo [F45.4]; trastornos de dolor asociado exclusivamente a factores psicológicos [F45.41]; dispareunia no orgánica [F52.6]; otros cambios perdurables de personalidad [F62.8]; sadomasoquismo [F65.5]; elaboración de síntomas físicos por causas psicológicas [F68.0]; migraña [G43] ; otros síndromes de dolor de cefalea [G44]; trastorno del nervio trigémino [G50.0]; dolor facial atípico [G50.1]; síndrome del miembro fantasma con dolor [G54.6]; síndrome del miembro fantasma sin dolor [G54.7]; dolor agudo y crónico no clasificado en otra parte [G89] ; dolor ocular [H57.1]; otalgia [H92.0]; angina de pecho, no especificada [120.9]; otros trastornos especificados de la nariz y senos paranasales [J34.8]; otras enfermedades de la faringe [J39.2]; trastornos de la articulación temporomaxilar [K07.6]; otras afecciones de los dientes y sus estructuras de sostén [K08.8]; otras enfermedades especificadas de los maxilares [K10.8]; otras lesiones y las no especificadas de la mucosa bucal [K13.7]; glosodinia [K14.6]; otras enfermedades especificadas del ano y del recto [K62.8]; dolor en articulación [M25.5]; dolor en los hombros [M25.51]; trastornos sacrococcígeos , no clasificados en otra parte [M53.3]; dorsalgia [M54]; radiculopatía [M54.1]; cervicalgia [M54.2]; ciática [M54.3]; lumbago [M54.5]; dolor en columna dorsal [54.6]; otras dorsalgias [M54.8]; dorsalgia, no especificada [ 54.9]; otras lesiones de hombro [M75.8]; otros trastornos de los tejidos blandos, no clasificados en otra parte [M79] ; mialgia [M79.1]; neuralgia y neuritis, no especificadas [M79.2]; dolor en miembro [M79.6]; otros trastornos especificados del huesos [M89.8]; cólico renal no especificado [N23] ; otros trastornos especificados del pene [N48.8]; otros trastornos especificados de los órganos genitales masculinos [N50.8]; mastodinia [N64.4]; dolor y otras afecciones relacionadas con los órganos genitales femeninos y con el ciclo menstrual [N94]; dolor intermenstrual [N94.0]; otras afecciones especificadas asociadas con los órganos genitales femeninos y ciclo menstrual [N94.8]; dolor de garganta y en el pecho [R07]; dolor de garganta [R07.0]; dolor en el pecho al respirar [R07.1]; dolor precordial [R07.2]; otros dolores en el pecho [R07.3]; dolor en el pecho, no especificado [R07.4]; dolor abdominal y pélvico [RIO]; dolor abdominal agudo [R10.0]; dolor abdominal localizado en la parte superior [R10.1]; dolor pélvico y perineal [RIO.2]; dolor localizado en otras partes bajas del abdomen [RIO.3]; otros dolores del abdomen y los no especificados [RIO.4]; flatulencia y afecciones afines [R14]; rigidez abdominal [R19.3]; otras alteraciones de la sensibilidad cutánea y las no especificadas [R20.8]; dolor asociado con la micción [R30]; otros síntomas y signos que involucran al sistema urinario y los no especificados [R39.8]; cefalea [R51] ; dolor, no clasificado en otra parte [R52]; dolor agudo [R52.0]; dolor crónico intratable [R52.1]; otro dolor crónico [R52.2]; dolor, no especificado [R52.9]; otras complicaciones de dispositivos protésicos, implantes e injertos cardiovasculares [T82.8]; otras complicaciones de dispositivos protésicos, implantes e injertos genitourinarios [T83.8]; otras complicaciones de dispositivos protésicos, implantes e injertos ortopédicos internos [T84.8]; otras complicaciones de dispositivos protésicos, implantes e injertos internos, no clasificados en otra parte [T85.8]; en donde la información en corchetes está referida a la clasificación ICD-10. La invención está además referida a un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o a una sal fisiológicamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor neuropático como se ha descrito anteriormente, preferiblemente por medio de la administración de una vez al día de la dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I). La forma de dosificación farmacéutica está diseñada específicamente para proporcionar liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vitro de acuerdo con Ph. Eur. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está recubierta, por ejemplo con un recubrimiento que es soluble en jugo gástrico, la cinética de liberación preferiblemente se monitorea después de que se ha disuelto dicho recubrimiento.
Para el propósito de la especificación, el término "liberación inmediata" se refiere a cualquier perfil de liberación que satisfaga por lo menos uno, preferiblemente ambos de los siguientes requerimientos. En primer lugar, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra en los siguientes 10 minutos o menos después de su exposición a un medio de desintegración. Los métodos para determinar el tiempo de desintegración se conocen por las personas expertas en el ámbito. Por ejemplo, se pueden determinar de acuerdo con el procedimiento de prueba de desintegración de USP XXIV utilizando, por ejemplo un determinador de desintegración Erweka ZT-71. En segundo lugar, la forma de dosificación farmacéutica libera por lo menos 70% en peso del medicamento a los siguientes 15 minutos después de su exposición a un medio de disolución. Preferiblemente, las propiedades de liberación in vitro de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se determinan de acuerdo con el método de paleta con un remoj ador a 50, 75 ó 100 rpm, preferiblemente bajo condiciones in vitro a 37 + 0.5°C en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2, o bajo las mismas condiciones en jugo gástrico no artificial.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 80% en peso, de manera mucho más preferible por lo menos 90% en peso y en particular por lo menos 95% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención presenta excelente vida de caducidad y estabilidad al almacenamiento, es decir, ni la composición química ni las características físicas ni el perfil de disolución de la fórmula de dosificación farmacéutica son alteradas significativamente por el almacenamiento.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido en la misma suficiente estabilidad, de manera que después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un período mínimo de tiempo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de productos de descomposición indeseados e impurezas respectivamente, preferentemente resultado de una degradación o descomposición del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como tal, es como máximo 1.0% en peso, de manera más preferible como máximo 0.8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0.2% en peso, de manera mucho más preferida como máximo 0.1% en peso y en particular como máximo 0.05% en peso, relativo al contenido original de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.
Una prueba acelerada aceptada de manera general para la determinación de la estabilidad de un medicamento de acuerdo con las lineas de guia ICH y FDA se relaciona con el almacenamiento de una formulación farmacéutica que contiene al medicamento (es decir, en su recipiente y empaque) . De acuerdo con las lineas de guia de ICH, la prueba de almacenamiento denominada acelerada se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un periodo de tiempo mínimo de 6 meses. De modo adicional, la prueba de almacenamiento denominada a largo plazo se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 25 ± 2°C a no menos de 60% de h.r. ± 5% por un período de tiempo mínimo de 12 meses. En caso de que todos los criterios se hayan satisfecho para las condiciones de la prueba de almacenamiento acelerado y la prueba de almacenamiento a largo plazo durante el periodo de 6 meses, la prueba de almacenamiento a largo plazo se puede acortar a 6 meses y los datos correspondientes se duplican para obtener datos estimados para el periodo de 12 meses.
Durante el almacenamiento, las muestras de formulación farmacéutica se extraen a intervalos de tiempo especificados y se analizan en términos de contenido de medicamento, presencia de impurezas, su perfil de liberación y, si es aplicable, otros parámetros. De acuerdo con las lineas de guia ICH, en todas las muestras la pureza del medicamento debe ser = 98%, el contenido del medicamento debe ser 95-105% (linea de guia FDA: 90-110%) . Además, la formulación farmacéutica debe liberar >80% del medicamento en los siguientes 30 minutos.
En caso formas de dosificación que contienen menos de 50 mg de un medicamento, se debe llevar a cabo de manera adicional una prueba de uniformidad de contenido para 10 formas de dosificación seleccionadas de forma aleatoria. La formulación farmacéutica compila si ningún contenido individual está fuera de los limites de 85% a 115% del contenido promedio. En caso de que un contenido individual está fuera de estos limites, deberán analizarse otras 30 formas de dosificación. La preparación no cumple con la prueba si más de 3 contenidos individuales están fuera de los límites de 85 a 115% del contenido promedio o si uno o más contenidos individuales están fuera de los límites de 75% a 125% del contenido promedio.
En una modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25°C y 60% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general' (I) no excede de 2.0%, de manera más preferible 1.5%, de manera aún más preferible 1.0% y de manera mucho más preferible 0.5%.
En otra modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica para 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 4%, de manera más preferible 3%, de manera aún más preferible 2%, de manera aún mucho más preferible 1% y de modo mucho más preferible 0.5%.
Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica por 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25% y 60% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica libera bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 a 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remoj ador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica .
Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica liberada bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 a 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm, por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
Las propiedades de absorción de un agente farmacológicamente activo administrado por una forma de dosificación farmacéutica se pueden describir por los parámetros farmacocinéticos Cmax, tmax y AUC0-t- La determinación de Cmax y tmax asi como el cálculo de una AUC son bien conocidos por una persona experta en el ámbito y se describen, por ejemplo, en Bauer, Frómming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie" , sexta edición (1999) . A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, todos los parámetros farmacocinéticos son expresados como valores promedio sobre una población de sujetos .
Existen pruebas experimentales que AUC0-t y Cmax del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) son proporcionales a la dosis.
Para el propósito de la especificación, Cmax es la concentración más alta en plasma del agente farmacológicamente activo alcanzada después de administración única de la forma de dosificación farmacéutica .
Para el propósito de la especificación, tmax es el tiempo necesario con el fin de alcanzar Cmax. Preferiblemente, a menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, tmax y Cmax se refieren a parámetros farmacocinéticos que son observados después de una única administración de la forma de dosificación de acuerdo con la invención a un sujeto que no ha sido tratado con el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) anteriormente.
Para el propósito de la especificación, AUCo-t es el área bajo la curva después de la administración única en un tiempo t de la última toma que contiene una concentración analíticamente cuantificable del agente farmacológicamente activo .
Para el propósito de la especificación, AUC0-72h es el valor inicial de área bajo la curva después de administración única hasta 72 horas después.
Preferiblemente, Cmax está dentro del intervalo de 1 a 250 pg/rrf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 10 a 220 pg/rrf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo desde 40 a 200 pg/rrf3, de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 60 a 170 pg/rrf3, y en particular dentro del intervalo de 80 a 150 pg/nf3.
En una modalidad preferida, Cmax está dentro del intervalo de 90 ± 80 pg/rrf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 90 ± 70 pg/rrf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 90 ± 60 pg/rrf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 90 ± 50 pg/rrf3, incluso de manera más preferible dentro del intervalo de 90 ± 40 pg/rrf3, de manera mucho más preferida dentro del intervalo 90 ± 30 µ?/?tG3, y en particular dentro del intervalo de 90 ± 20 g/rn"3. En otra modalidad preferida, Cmax está dentro del intervalo de 100 ± 80 µ?/pG3, de manera más preferible dentro del intervalo de 100 ± 70 yg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 100 ± 60 µg/pf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 100 ± 50 µ?/p 3, incluso de manera más preferible dentro del intervalo de 100 ± 40 µg/rrf3, de manera mucho más preferida dentro del intervalo 100 ± 30 µg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 100 ± 20 µ?/?tG3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 110 ± 80 µg/m~3, de manera más preferible dentro del intervalo de 110 ± 70 µg/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 110 ± 60 µg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 110 ± 50 µg/m"3, incluso de manera más preferida dentro del intervalo 110 ± 40 µg/m~3, de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 110 ± 30 µg m~ y en particular dentro del intervalo de 110 ± 20 g/m~ 3. En otra modalidad preferida adicional, Craax está dentro del intervalo de 120 + 80 µg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 120 ± 70 µg/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 120 ± 60 µg/pf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 120 ± 50 µg/m~3 incluso de manera más preferida dentro del intervalo 120 ± 40 µg/m~3, de manera mucho más preferida dentro del intervalo 120 ± 30 µ?/pG3, y en particular dentro del intervalo de 120 ± 20 µg/ '3 . En una modalidad preferida, Cmax está dentro del intervalo de 130 ± 80 µ?/pG3, de manera más preferible dentro del intervalo de 130 ± 70 µ?/?t?~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 130 ± 60 µ?/?tG3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 130 ± 50 µq/ ~3, incluso de manera más preferida dentro del intervalo 130 ± 40 \iq/m~3 , de manera mucho más preferida dentro del intervalo 130 ± 30 µ?/pG3, y en particular dentro del intervalo de 130 ± 20 \iq/m~3 . En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 140 ± 80 µ?/pG3, de manera más preferible dentro del intervalo de 140 ± 70 µ?/p?"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 140 ± 60 \iq/m~3 , de manera aún más preferible dentro del intervalo de 140 ± 50 µ?/pG3, incluso de manera más preferida dentro del intervalo 140 ± 40 \iq/m~ 3, de manera mucho más preferida dentro del intervalo 140 ± 30 µ?/pG3, y en particular dentro del intervalo de 140 ± 20 µq/m.~3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 150 ± 80 µ?/??-3, de manera más preferible dentro del intervalo de 150 ± 70 µg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 150 ± 60 µq/ ~3 , de manera aún más preferible dentro del intervalo de 150 ± 50 µq/tv , incluso de manera más preferida dentro del intervalo 150 ± 40 g/m~3, de manera mucho más preferida dentro del intervalo 150 ± 30 µ?/pG3, y en particular dentro del intervalo de 150 ± 20 µ?/??"3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 160 ± 80 g/nf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 160 + 70 pg/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 160 ± 60 pg/nf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 160 ± 50 pg/m~3, incluso de manera más preferida dentro del intervalo 160 ± 40 g/m" 3, de manera mucho más preferida dentro del intervalo 160 ± 30 pg/m~3, y en particular dentro del intervalo de 160 ± 20 pg/irf3. En una modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 170 ± 80 pg/rrf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 170 ± 70 g/m-3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 170 ± 60 pg/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 170 ± 50 g/m~3, incluso de manera más preferida dentro del intervalo 170 ± 40 pg/m~3, de manera mucho más preferida dentro del intervalo 170 ± 30 g/m~3, y en particular dentro del intervalo de 170 ± 20 µq/m~3.
Preferiblemente, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.01 a 3.00 m"3, de manera aún más preferible, dentro del intervalo de 0.02 a 2.50 m~3, de manera más preferible dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 m"3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.06 a 1.69 rrf3.
En una modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.25 ± 0.20 rrf3, de manera más preferible 0.25 ± 0.15 m~3, de manera aún más preferible 0.25 ± 0.10 itT3, y de manera mucho más preferible 0.25 ± 0.15 rrf3. En una modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.30 ± 0.25 m"3, de manera más preferible 0.30 ± 0.20 m~3, de manera aún más preferible 0.30 ± 0.15 rrf3, de manera mucho más preferible 0.30 ± 0.10 rrf3, y en particular 0.30 ± 0.05 m"3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.40 + 0.35 rrf3, de manera más preferible 0.40 ± 0.30 nf3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.25 rrf 3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.20 rrf3, incluso de manera más preferible 0.40 ± 0.15 rrf3, de manera mucho más preferible 0.40 ± 0.10 rrf3 y en particular 0.40 ± 0.05 rrf3. En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.50 ± 0.35 rrf3, de manera más preferible 0.50 ± 0.30 rrf3, de manera aún más preferible 0.50 ± 0.25 rrf 3, de manera aún más preferible 0.50 ± 0.20 rrf3, de manera incluso más preferida 0.50 ± 0.15 rrf3, de manera mucho más preferida 0.50 ± 0.10 rrf3, y en particular 0.50 + 0.05 rrf3. En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.60 ± 0.40 rrf3, de manera más preferible 0.60 ± 0.30 irf3, de manera aún más preferible 0.60 ± 0.25 rrf 3, de manera aún más preferible 0.60 ± 0.20 m"3, de manera mucho más preferida 0.60 ± 0.15 rrf3, y en particular 0.60 ± 0.10 m"3. En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.70 ± 0.40 m~3, de manera más preferible 0.70 ± 0.35 m~3, de manera aún más preferible 0.70 ± 0.30 rrf3, de manera aún más preferible 0.70 ± 0.25 irf3, de manera incluso más preferida 0.70 ± 0.20 rrf3, de manera mucho más preferida 0.70 ± 0.15 m-3, y en particular 0.70 ± 0.10 m"3. En una modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.80 ± 0.70 m"3, de manera más preferible 0.80 ± 0.60 rrf3, de manera aún más preferible 0.80 ± 0.50 rrf3, de manera aún más preferible 0.80 ± 0.40 rrf3, de manera incluso más preferida 0.80 ± 0.30 rrf3, de manera mucho más preferida 0.80 ± 0.20 rrf 3, y en particular 0.80 ± 0.10 rrf3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.90 ± 0.70 rrf3, de manera más preferible 0.90 ± 0.60 rrf3, de manera aún más preferible 0.90 ± 0.50 rrf3, de manera aún más preferible 0.90 ± 0.40 rrf3, de manera incluso más preferida 0.90 ± 0.30 rrf3, de manera mucho más preferida 0.90 + 0.20 rrf3, y en particular 0.90 + 0.10 rrf3. En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1.00 ± 0.70 m"3, de manera más preferible 1.00 ± 0.60 m"3, de manera aún más preferible 1.00 ± 0.50 m"3, de manera aún más preferible 1.00 ± 0.40 rrf3, de manera incluso más preferida 1.00 ± 0.30 rrf3, de manera mucho más preferida 1.00 ± 0.20 irf3, y en particular 1.00 ± 0.10 rrf3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1.10 ± 0.70 rrf3, de manera más preferible 1.10 ± 0.60 m"3, de manera aún más preferible 1.10 ± 0.50 rrf3, de manera aún más preferible 1.10 ± 0.40 rrf3, de manera incluso más preferida 1.10 ± 0.30 m~3, de manera mucho más preferida 1.10 + 0.20 m~3, y en particular 1.10 ± 0.10 rrf3. En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1.20 ± 1.05 rrf3, de manera más preferible 1.20 ± 0.90 rrf3, de manera aún más preferible 1.20 ± 0.75 rrf3, de manera aún más preferible 1.20 + 0.60 rrf3, incluso de manera más preferible 1.20 ± 0.45 rrf3 y de manera mucho más preferible 1.20 ± 0.30 rrf3 y en particular 1.20 ± 0.15 m"3.
En una modalidad preferida, la concentración más alta en plasma de agente farmacológicamente activo alcanzada en el quinto día de un periodo de 5 días de una administración de la forma de dosificación farmacéutica de una vez al día es más alta que la concentración más alta en plasma alcanzada en el primer y /o en el segundo y / o en el tercer y / o cuarto dia de dicho periodo.
En una modalidad preferida, la concentración media diaria de agente farmacológicamente activo en plasma aumenta constantemente durante los 5 primeros días de un periodo de administración de por lo menos 5 días con una administración de la forma de dosificación farmacéutica de una vez al dia.
Preferiblemente, la concentración en plasma del agente farmacológicamente activo medida 10 dias después de una administración única de la forma de dosificación es por lo menos 0.5 pg / mL, de manera más preferible por lo menos 1.0 pg / mL, de manera aún más preferible 1.25 pg / mL, de manera aún más preferible por lo menos 1.5 pg / mL, de manera mucho más preferida por lo menos 1.75 pg / mL, y en particular por lo menos 2.0 pg / mL.
Preferiblemente, la concentración en plasma del agente farmacológicamente activo medida 10 dias libres de tratamiento después de una administración única de la forma de dosificación farmacéutica durante al menos 5 dias consecutivos es por lo menos 0.5 pg / mL, de manera más preferible por lo menos 1.0 pg / mL, de manera aún más preferible 1.25 pg / mL, de manera aún más preferible por lo menos 1.5 pg / mL, de manera mucho más preferida por lo menos 1.75 pg / mL, y en particular por lo menos 2.0 pg / mL .
De acuerdo con la invención, el parámetro farmacocinético tmax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 horas. Preferiblemente, tmax está dentro del intervalo de 1 a 12 horas, y en particular dentro del intervalo de 2 a 10 horas .
En una modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de 4 ± 3.5 h, de manera más preferible 4 ± 3 h, de manera aún más preferible 4 ± 2.5 h, de manera aún más preferible 4 ± 2 h, incluso de manera más preferible 4 ± 1.5 h, de manera mucho más preferida 4 ± 1 h, y en particular 4 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de 5 ± 3.5 h, de manera más preferible 5 ± 3 h, de manera aún más preferible 5 + 2.5 h, de manera aún más preferible 5 ± 2 h, incluso de manera más preferible 5 ± 1.5 h, de manera mucho más preferida 5 ± 1 h, y en particular 5 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo de 6 ± 4 h, de manera más preferible 6 ± 3 h, de manera aún más preferible 6 ± 2.5 h, de manera aún más preferible 6 ± 2 h, incluso de manera más preferible 6 ± 1.5 h, de manera mucho más preferida 6 ± 1 h, y en particular 6 + 0.5 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo de 7 + 6 h, de manera más preferible 7 ± 5 h, de manera aún más preferible 7 + 4 h, de manera aún más preferible 7 ± 4 h, incluso de manera más preferible 7 ± 2 h, de manera mucho más preferida 7 ± 1 h, y en particular 7 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo de 8 ± 7 h, de manera más preferible 8 ± 6 h, de manera aún más preferible 8 ± 5 h, de manera aún más preferible 8 ± 4 h, incluso de manera más preferible 8 ± 3 h, de manera mucho más preferida 8 ± 2 h, y en particular 8 ± 1 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo 12 ± 3 h, de manera más preferible 12 ± 2 h, y de manera aún más preferible 12 ± 1 h.
Preferiblemente la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.4 a 18 h/m3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.55 a 12.5 h/m3. En una modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 3 ± 2.5 h/m3, de manera más preferible 3 ± 2 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1.5 h/m3, de manera aún más preferible 3 + 1 h/m3, incluso de manera más preferible 3 ± 0.75 h/m3, de manera mucho más preferible 3 + 0.5 h/m3, y en particular 3 + 0.25 h/m3. En otra modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 6 ± 5 h/m3, de manera más preferible 6 ± 4 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 3 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 2 h/m3, incluso de manera más preferible 6 + 1.5 h/m3, de manera mucho más preferible 6 + 1 h/m3, y en particular 6 + 0.5 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 7.5 ± 7/h3, de manera más preferible 7.5 ± 6 h/m3, de manera aún más preferible 7.5 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 7.5 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 7.5 ± 3 h/m3, de manera mucho más preferible 7.5 ± 2 h/m3, y en particular 7.5 ± 1 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 9 + 8 h/m3, de manera más preferible 9 ± 7 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 9 ± 3 h/m3, de manera mucho más preferible 9 ± 2 h/m3, y en particular 9 ± 1 h/m3. En otra modalidad preferida, la relación AUCo-72h/dosis está dentro del intervalo de 10 ± 7 h/m3, de manera más preferible 10 + 6 h/m3, de manera aún más preferible 10 + 5 h/m3, de manera aún más preferible 10 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 10 + 3 h/m3, de manera mucho más preferible 10 ± 2 h/m3, y en particular 10 ± 1 h/m3.
En una modalidad preferida, AUC0-t está dentro del intervalo de 3750 + 3500 h-pg/mL, de manera más preferible 3750 + 3000 h-pg/mL, de manera aún más preferible 3750 + 2500 h-pg/mL, de manera aún más preferible 3750 ± 2000 h-pg/mL, de manera incluso más preferible 3750 ± 1500 h-pg/mL, de manera mucho más preferible 3750 ± 1000 h-pg/mL, y en particular 3750 + 500 h-pg/mL.
Preferiblemente la relación AUC0-72h/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.4 a 18 h/m3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.55 a 12.5 h/m3. En una modalidad preferida, la relación AUC0-72h/dosis está dentro del intervalo de 3 ± 2.5 h/m3, de manera más preferible 3 ± 2 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1.5 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1 h/m3, incluso de manera más preferible 3 ± 0.75 h/m3, de manera mucho más preferible 3 ± 0.5 h/m3, y en particular 3 + 0.25 h/m3. En otra modalidad preferida, la relación AUC0-72h/dosis está dentro del intervalo de 6 ± 5 h/m3, de manera más preferible 6 ± 4 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 3 h/m3, de manera aún más preferible 6 + 2 h/m3, incluso de manera más preferible 6 ± 1.5 h/m3, de manera mucho más preferible 6 ± 1 h/m3, y en particular 6 ± 0.5 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUC0-72h/dosis está dentro del intervalo de 7.5 + 7/h3, de manera más preferible 7.5 ± 6 h/m3, de manera aún más preferible 7.5 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 7.5 + 4 h/m3, incluso de manera más preferible 7.5 ± 3 h/m3, de manera mucho más preferible 7.5 ± 2 h/m3, y en particular 7.5 ± 1 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUC0-72h/dosis está dentro del intervalo de 9 ± 8 h/m3, de manera más preferible 9 ± 7 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 9 ± 3 h/m3, de manera mucho más preferible 9 ± 2 h/m3, y en particular 9 ± 1 h/m3.
En una modalidad preferida, AUC0-72 está dentro del intervalo de 2800 ± 2500 h-pg/mL, de manera más preferible 2800 ± 2250 h-pg/mL, de manera aún más preferible 2800 ± 2000 h-pg/mL, de manera aún más preferible 2800 ± 1750 h-pg/mL, de manera incluso más preferible 2800 ± 1500 h-pg/mL, de manera mucho más preferible 2800 ± 1000 h-pg/mL, y en particular 2800 ± 500 h-pg/mL.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es administrada una vez al dia incluyendo una fase inicial, durante la cual el perfil de la concentración en plasma con el tiempo cambia substancialmente dia a dia, y una fase de estado estable, durante la cual el perfil de la concentración en plasma con el tiempo no cambia substancialmente dia a dia. A este respecto, durante la fase de estado estable el perfil de la concentración en plasma con el tiempo puede todavía cambiar durante un día, es decir la concentración en plasma medida por ejemplo 1 hora después de la administración puede diferir substancialmente de la concentración en plasma medida por ejemplo 2, 3, 4, 6, 12 o 20 horas después de la misma administración en el mismo día.
No obstante, durante la fase de estado estable, la concentración en plasma medida X horas después de la administración en el día N no difiere substancialmente de la concentración en plasma medida X horas después de la siguiente administración en el siguiente día N+l. Preferiblemente, la fase inicial dura 1, 2, 3, 4 o 5 días consecutivos hasta que comienza la fase de estado estable. En una modalidad preferida, durante la fase de estado estable, la forma de dosificación farmacológica proporciona y mantiene después de una administración una vez al día concentraciones farmacológicamente efectivas del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) por lo menos 12 horas, de manera más preferible por lo menos 18 horas, más preferiblemente por lo menos 20 horas, de manera aún más preferible por lo menos 22 horas, y en particular 24 horas de por lo menos 25 pg / mL, por lo menos 30 pg / mL, o por lo menos 35 pg / mL, de manera más preferible por lo menos 40 pg / mL, por lo menos 45 pg / mL, o por lo menos 50 pg / mL, de manera aún más preferible por lo menos 60 pg / mL, por lo menos 70 pg / mL, o por lo menos 80 pg / mL, de manera aún más preferible por lo menos 90 pg / mL, por lo menos 100 pg / mL, o por lo menos 110 pg / mL, incluso de manera aún más preferible por lo menos 120 pg / mL, por lo menos 130 pg / mL, o por lo menos 140 pg / mL, de manera mucho más preferible por lo menos 150 pg / mL, por lo menos 160 pg / mL, o por lo menos 170 pg / mL, y en particular por lo menos 180 pg / mL, por lo menos 190 pg / mL, o por lo menos 200 pg / mL. En otra modalidad preferida, durante la fase de estado estable, la relación de la concentración máxima en plasma Cmax a la concentración en plasma medida 3 h después de la administración C3h, es decir Cmax/C3h no es mayor que 3.9, no mayor que 3.8, o no mayor que 3.7, preferiblemente no mayor que 3.6, no mayor que 3.5, no mayor que 3.4, de manera más preferible no mayor que 3.3, no mayor que 3.2, o no mayor que 3.1, de manera aún más preferible no mayor que 3.0, no mayor que 2.9, o no mayor que 2.8, de manera aún más preferible no mayor que 2.7, no mayor que 2.6, o no mayor que 2.5, incluso de manera más preferible no mayor que 2.4, no mayor que 2.3, o no mayor que 2.2, de manera mucho más preferida no mayor que 2.1, no mayor que 2.0, o no mayor que 1.9, y en particular no mayor que 1.8, no mayor que 1.7, o no mayor que 1.6.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es monolítica .
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un núcleo que está rodeado por un recubrimiento o por un material encapsulante. En una modalidad preferida, el núcleo es líquido y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado, preferiblemente disuelto en el líquido.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de sistemas de suministro de medicamento emulsificantes propios (micro) , soluciones sólidas, nanopartículas, complejos de ciclodextrina, liposomas, micelas, estados micronizados y/o amorfos .
En términos generales, las opciones para formulación de medicamentos poco hidrosolubles incluyen sólido cristalino, amorfo y formulaciones lipídicas.
La velocidad de disolución del agente farmacológicamente activo a partir de formulaciones cristalinas se puede incrementar por reducción del tamaño de partícula, con lo que se incrementa el área superficial para disolución, por ejemplo, mediante micronización convencional del agente farmacológicamente activo a tamaños de partícula de aproximadamente 2-5 µp?. En algunos casos, esto no es suficiente y se aplica tecnología de nanocristales . Los nanocristales muestran un tamaño de partícula de 100-250 nm, los cuales se pueden obtener mediante molino de bolas o tecnología de gas denso.
Las soluciones sólidas proporcionan el agente farmacológicamente activo en un estado amorfo inmovilizado en un polímero. Las soluciones amorfas pueden contener tensioactivos y polímeros, por lo que proporciona tensioactividad durante la dispersión ante el contacto con agua. Se pueden formar soluciones sólidas utilizando una diversidad de tecnologías tales como secado por aspersión y extrusión por fundido.
Las formulaciones lipidicas que muestran características diferentes se pueden utilizar para dispersar y formular soluciones micelares que incluyen soluciones simples y sistemas de suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) . Dependiendo de los excipientes, algunos requieren digestión (por ejemplo líquidos oleosos simples), otros se pueden absorber fácilmente sin digestión. Los últimos se han clasificado de acuerdo con el sistema de clasificación de formulaciones lipidicas (LFCS) como sigue: Excipientes en la formulación Contenido de la formulación % en peso) Tipo 1 Tipo II Tipo Tipo Tipo IV IIIA IIIB Aceite: triglicéridos o monoglicéridos y 100 40-80 40-80 < 20 diglicérídos mixtos Tensioactivos insoluoles en agua (HLB < 12) - 20-60 - - 0-20 Tensioactivos hidrosolubles (HLB > 12) - - 2040 20-50 30-80 Cosolvente hidrofílico - 040 20-50 0-50 Otra opción es la formación de complejos de ciclodextrina en los cuales el agente farmacológicamente activo en la cavidad de la ciclodextrina de esta manera está molecularmente presente en una forma más soluble en presencia de medios acuosos. El éxito del ajuste depende en gran medida de la calidad de las ciclodextrinas asi como de las propiedades fisicoquímicas del tamaño del agente farmacológicamente activo.
En una modalidad preferid, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se puede considerar como un sistema de suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) .
Para ése propósito, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se incrusta en una formulación autoemulsificante . Un sistema de suministro de medicamento denominado automulsificante (SEDDS) es un sistema de suministro de medicamento que utiliza una emulsión que se obtiene por medios químicos más que mecánicos. Es decir, mediante una propiedad intrínseca de la formulación de medicamento, en vez de por un mezclado y manejo especiales. La formulación se diluye en un medio acuoso y resulta en una emulsión. En el caso en que el tamaño de gotita promedio sea menor que o igual a 50 mm, el sistema de suministro de medicamento autoemulsificante se denomina como un sistema de suministro de medicamento auto-microemulsificante (SMEDDS) . De acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lipidos, estas formulaciones típicamente se asignan al grupo de formulaciones tipo III.
Un subgrupo preferido de los SEDDS son las formulaciones oleosas autoemulsificantes (SEOF) . Las SEOF típicamente comprenden un aceite natural o sintético, un tensioactivo y un solvente hidrofílico y algunas veces cosolventes. La característica principal de los SEOF es su capacidad para formar emulsiones aceite en agua finas o microemulsiones mediante agitación ligera seguido por dilución por fases acuosas. Estas formulaciones pueden dispersarse en el lumen gastrointestinal para formar microemulsiones de emulsiones finas, cuando se diluyen con fluidos gastrointestinales.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida. La solución sólida preferiblemente comprende al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una forma dispersa molecular y una matriz de polímero amorfo que tiene una superficie específica relativamente grande. El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está presente en una forma dispersa molecular, es decir, el compuesto está verdaderamente disuelto y se dispersa uniformemente en la solución solidificada. El tamaño de partícula del compuesto no es ni microcristalino ni cristalino fino. El tamaño de partícula típico preferiblemente es de 0.1-1 nm.
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona por medio de una formulación nanotecnológica con un tamaño promedio de las nanopartículas preferiblemente menor de 1 m. El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) es preferiblemente mezclado con dichas nanopartículas y y por lo tanto absorbidas a la superficie de las partículas. Las nanopartículas son preferiblemente seleccionanadas de nanopartículas orgánicas y nanopartículas inorgánicas.
Las nanopartículas orgánicas preferiblemente contienen proteínas pequeñas las cuales están presentes como un conjunto o un aglomerado de proteínas pequeñas, oligopéptidos o lípidos.
Las nanopartículas inorgánicas preferiblemente contienen silicatos cristalinos. Estos silicatos son de origen mineral o silicatos artificiales como metalosilicatos (por ejemplo zeolitas) . En una modalidad preferida, las nanopartículas se modifican de manera que presentan una carga electrostática. Las nanopartículas preferiblemente son silicatos molidos de manera ultrafina y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se une a la superficie microporosa de las nanoparticulas .
La formación de nanoparticulas se conoce por las personas expertas en el ámbito. Un método es producir nanoparticulas coloidales como portadores para liberación de medicamento oral por aspersión del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) bajo presión a una temperatura definida, junto con un material portador adecuado como protamina, a través de chorros, los cuales están equipados con coladores perforados, en torres fuertemente enfriadas. El resultado del enfriamiento rápido es una fase amorfa que consiste de nanoparticulas. Otro método es combinar el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con macromoléculas adecuadas en solución. Al agregar compuestos hidrofóbicos, las moléculas de solvente se separan de la solución y se produce la desolvatación . Por esta razón, la formación de partículas muy pequeñas se lleva a cabo, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se integra. Para el endurecimiento de las nanoparticulas formadas se puede agregar un reticulante a la solución.
Para producir, por ejemplo, una nanopartícula lipídica sólida, el método de homogeneizacion a alta presión y el enfriamiento por aspersión subsecuente se pueden utilizar. Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente adecuado o en forma sub-microparticulas . Si es aplicable, se pueden agregar a la solución un vehículo lipídico y un tensioactivo . Finalmente se pueden añadir finos materiales de relleno como fase externa asi como fluidizantes y tensioactivos adicionales para llenar la formulación obtenida en, por ejemplo, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura.
En otra modalidad preferida adicional, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona como complejos (de inclusión) de ciclodextrina .
Las ciclodextrinas están constituidas por moléculas de azúcar que forman un anillo y que típicamente comprenden 5 o más unidades -D-glucopiranósido las cuales están unidas vía una posición 1-4. El número típico de monómeros de azúcar conectados varía de 6 a 8 unidades. Una molécula de anillo de azúcar de seis miembros se denomina una o¡-ciclodextrina . Una molécula de anillo de azúcar de siete miembros se denomina ß-ciclodextrina y una molécula de anillo de azúcar de ocho miembros se denomina ?-ciclodextrina. La forma de estos compuestos es un toroide con las aberturas más grande y la más pequeña expuestas al solvente. Debido a esta formación, la parte interna del toroide no es hidrofóbica sino considerablemente menos hidrofilica que el ambiente acuoso y por lo tanto es capaz de albergar moléculas hidrofóbicas . La parte externa del toroide es suficientemente hidrofilica para volver a las ciclodextrinas hidrosolubles .
La inclusión del ingrediente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en ciclodextrinas modifica en gran medida las propiedades físicas y químicas. En la mayor parte de los casos, el mecanismo de degradación controlada de los complejos y la liberación de medicamento resultante se basa en cambio de pH de las soluciones acuosas, lo que genera la rotura de enlaces de hidrógeno o iónicos entre las ciclodextrinas y las moléculas incluidas. Los medios alternativos para la ruptura de los complejos aprovechan el calentamiento o la acción de las enzimas capaces de romper enlaces -1-4 entre a-D-glucopiranósidos .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en forma de liposomas. Un liposoma preferiblemente está constituido de fosfolípidos y preferiblemente es de forma esférica. La cubierta de esta forma preferiblemente es de una estructural laminar o de bicapas. Otro tipo de distribución de fosfolípidos es como una monocapa.
Los fosfolípidos comprenden moléculas con un carácter anfifílico, es decir, las moléculas tienen una parte hidrofóbica (lipofílica) y una hidrofilica (lipofóbica) . En presencia de agua, la parte hidrofilica es atraída al agua y forma una superficie orientada hacia el agua mientras que la parte hidrofóbica es repelida por el agua y forma una superficie alejándose del agua. Por lo tanto, las moléculas anfifílicas se distribuyen así mismas en uno de los tipos mencionados.
Las estructuras de bicapa preferiblemente se distribuyen en una forma esférica en donde la parte interna se rellena con una solución acuosa. Este tipo se denomina "liposoma". Las partes hidrofóbicas de las moléculas una orientada hacia la otra en la parte media de la capa y las partes hidrofílicas de las moléculas orientadas hacia las moléculas de agua fuera del liposoma. La solución acuosa dentro del liposoma es la misma que en el exterior del liposoma. Los ingredientes dispersos en esta solución acuosa, por ejemplo, los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I), de esta manera están dentro del liposoma. Un diámetro típico de los liposomas está entre 25 nm y 1 µp? Los más pequeños (25 nm - 200 nm) se elaboran de una bicapa única mientras que los más grandes (200 nm - 1 µ??) comprenden más cubiertas de bicapa una encima de la otra.
Las estructuras de monocapa también se distribuyen en formas esféricas. Debido al carácter anfifilico de las moléculas y a la forma esférica de las estructuras de monocapa, la parte interna de las estructuras esféricas se rellena con/se conforma por las partes hidrofóbicas de las moléculas. Estos tipos se denominan micelas. No hay solvente dentro de la estructura. En una modalidad preferida, las partes internas de las micelas contienen los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en un estado micronizado. Por medio de la técnica de micronización, las partículas del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con un diámetro a escala de nanómetro se pueden preparar. Las partículas tienen una relación grande de superficies respecto a volumen.
El molido y triturado es un método útil para obtener partículas a escala de nanómetros. Las sofisticadas técnicas para la micronización incluyen RESS (expansión rápida de soluciones supercríticas ) , SAS (antisolvente supercrítico) y las PGSS (partículas de soluciones saturadas de gas) .
El método de RESS utiliza un fluido supercritico en el que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve bajo presión y temperatura elevadas por lo que proporciona una fase supercritica homogénea. Después de expandir la solución a través de una boquilla, se forman partículas pequeñas. Debido a la expansión al final de la boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disuelto precipita como cristales y encierra cantidades pequeñas del solvente. El solvente cambia del estado de fluido supercritico al estado normal, preferida la fase gaseosa y descompone los cristales desde el interior hacia fuera. De esta manera y debido al hecho de que los cristales chocan entre sí, se forman partículas con un diámetro a escala de nanómetros.
En el método SAS, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente preferiblemente orgánico. Se agrega un fluido supercritico a la solución bajo presión y de esta manera es impulsada también para disolverse en el solvente. En consecuencia, el volumen del sistema completo se incrementa en la solubilidad del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disminuye. Debido a esta solubilidad disminuida, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas que tienen un diámetro pequeño.
El método PGSS es similar al método SAS . Aquí, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se funde y se disuelve en el fundido un fluido supercritico . Debido a la expansión a través de una boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas a escala de nanómetros.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene : un tensioactivo no iónico (por ejemplo Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60, succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, polysorbate 20, polysorbate 80, Solutol® HS 15, monooleato de sorbitán, poloxamer 407, Labrafil® M-1944CS, Labrafil® M-2125CS, Labrasol®, Gelucire® 44/14, Softigen® 767 y ésteres de ácido mono-graso y di-graso de PEG 300, 400 ó 1750); y/o un tensioactivo aniónico tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo Texapon® K12), cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®) , cetilestearilsulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y/o un lípido insoluble en agua (por ejemplo aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta piperita, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de frijol de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de frijol de soya hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma) ; y/o un líquido/semisólido orgánico (por ejemplo cera de abejas, d-a-tocoferol, ácido oleico, monoglicéridos y diglicéridos de cadena media) ; y/o una ciclodextrina (por ejemplo a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina) ; y/o un fosfolípido (por ejemplo fosfatidilcolina de soya hidrogenado, diestearoilfosfatadilglicerol , L-a-dimiristoilfosfatidilcolina y L- -dimiristoilfosfatidil-glicerol) .
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no cristalina .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no amorfa.
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está distribuido de manera homogénea en una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención. El contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) de dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tiene un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvia uno del otro preferiblemente en no más de ± 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de ± 5.0%, y de manera mucho más preferible no más de ± 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica es encapsulada o recubierta con una película, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno son preferiblemente segmentos de núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película, respectivamente.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está caracterizada por una distribución de densidad comparativamente homogénea. Preferiblemente, las densidades de los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvían uno del otro en no más de + 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de ± 5.0%, de manera mucho más preferible no más de + 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 son cada uno preferiblemente segmentos del núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene además un tensioactivo . Preferiblemente, el tensioactivo está contenido en una matriz en la cual el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso, preferiblemente de modo molecular.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y el tensioactivo están distribuidos de manera homogénea e íntima en una matriz de manera que la matriz no contiene segmento alguno en donde ya sea el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) esté presente en ausencia del tensioactivo o en donde el tensioactivo está presente en ausencia del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I).
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene una mezcla de dos o más tensioactivos .
En una modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante 0/W. En otra modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante W/0.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) de por lo menos 10 o por lo menos 11. De manera más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) es de por lo menos 12 o por lo menos 13. De manera mucho más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) varia entre 14 y 16.
Preferiblemente, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) del tensioactivo es como máximo 30, de manera más preferible como máximo 28, de manera aún más preferible como máximo 26, de manera aún más preferible como máximo 24, incluso de manera más preferible como máximo 22, de manera mucho más preferible como máximo 20 y en particular como máximo 18.
En otra modalidad preferida, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) del tensioactivo es por lo menos 27, de manera más preferible por lo menos 29, de manera aún más preferible por lo menos 31, de manera aún más preferible por lo menos 33, incluso de manera más preferible por lo menos 35, de manera mucho más preferible por lo menos 37 y en particular por lo menos 39.
En una modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 10 ± 3.5, de manera más preferible 10 ± 3, de manera aún más preferible 10 ± 2.5, de manera aún más preferible 10 ± 2, incluso de manera más preferible 10 ± 1.5, de manera mucho más preferible 10 ± 1, y en particular 10 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 12 ± 3.5, de manera más preferible 12 + 3, de manera aún más preferible 12 ± 2.5, de manera aún más preferible 12 ± 2, incluso de manera más preferible 12 + 1.5, de manera mucho más preferible 12 ± 1, y en particular 12 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 14 ± 3.5, de manera más preferible 14 ± 3, de manera aún más preferible 14 ± 2.5, de manera aún más preferible 14 ± 2, incluso de manera más preferible 14 ± 1.5, de manera mucho más preferible 14 ± 1, y en particular 14 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 15 ± 3.5, de manera más preferible 15 ± 3, de manera aún más preferible 15 ± 2.5, de manera aún más preferible 15 ± 2, incluso de manera más preferible 15 ± 1.5, de manera mucho más preferible 15 ± 1, y en particular 15 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 16 ± 3.5, de manera más preferible 16 ± 3, de manera aún más preferible 16 + 2.5, de manera aún más preferible 16 ± 2, incluso de manera más preferible 16 ± 1.5, de manera mucho más preferible 16 ± 1, y en particular 16 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 18 ± 3.5, de manera más preferible 18 ± 3, de manera aún más preferible 18 ± 2.5, de manera aún más preferible 18 ± 2, incluso de manera más preferible 18 ± 1.5, de manera mucho más preferible 18 + 1, y en particular 18 + 0.5.
El tensioactivo puede ser iónico, anfotérico o no iónico .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo iónico, en particular un tensioactivo aniónico.
Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ásteres de ácido sulfúrico tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo Texapon® K12), cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®) , cetilestearil sulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y las sales correspondientes de potasio o calcio de los mismos .
Preferiblemente, el tensioactivo aniónico tiene la fórmula general (Il-a) CnH2n+iO-S03" M+ (II-a) en donde n es un número entero de 8 a 30, preferiblemente 10 a 24, de manera más preferible 12 a 18; y M se selecciona de Li+, Na\ K+, NH4+ 1/2 Mg2+ y 1/2 Ca2+.
Los tensioactivos aniónicos adecuados adicionales incluyen sales de ácido cólico que incluyen glicolato de sodio (por ejemplo Konakion® MM, Cernevit®) , taurocolato de sodio y las sales correspondientes de potasio o amonio.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo no iónico. Los tensioactivos no iónicos adecuados, incluyen, pero no se limitan a: alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados tales como alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol cetilestearilico, 2-octildodecano-l-ol y 2-hexildecano-l-ol; esteróles, tales como colesterol; ásteres de ácido graso parcial de sorbitan tal como monolaurato de sorbitan, monopalmotato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan y triolato de sorbitan; ésteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitan (ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitan) , preferiblemente el monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan, un diéster de ácido graso de polioxietilensorbitan o un triéster de ácido graso de polioxietilensorbitan; por ejemplo ésteres mono, y tri-laurilico, palmitilico, estearilico y oleilico tales como el tipo conocido bajo el nombre "polysorbat" y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Tween" que incluye Tween® 20 [monolaurato de polioxietilen ( 20 ) sorbitan] , Tween® 21 [monolaurato de polioxietilen (4 ) sorbitan] , Tween® 40 [monopalmitato de polioxietilen (20 ) sorbitan] , Tween® 60 [monoestearato de polioxietilen (20 ) sorbitan] , Tween® 65 [triestearato de polioxietilen (20 ) sorbitan] , Tween® 80 [monooleato de polioxietilen (20 ) sorbitan] , Tween® 81 [monooleato de polioxietilen ( 5) sorbitan] y Tween® 85 [trioleato de polioxietilen (20) sorbitan] ; preferiblemente un monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan de acuerdo con la fórmula general (Il-b) (H-b) en donde (w+x+y+z) está dentro del intervalo de a 100, preferiblemente de 16 a 80, de manera más preferible 17 a 60, de manera aún más preferible 18 a 40 y de manera mucho más preferible 19 21; y alquileno es un grupo alquileno opcionalmente insaturado que comprende de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 10 a 16 átomos de carbono; ásteres de ácido graso de polioxietielnglicerol tales como mezclas de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol y diésteres y monoésteres de macrogoles que tienen pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4000 g/mol, por ejemplo glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerolaurato de macrogol, glicerolococoato de macrogol, glicerolinoleato de macrogol, 20-glicerolmonoestearato de macrogol, 6-glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerololeato de marogol; glicerolestearato de macrogol, glicerolhidroxiestearato de macrogol (por ejemplo, Cremophor® RH 40) y glicerolrizinoleato de macrogol (por ejemplo Cremophor® EL); ésteres de ácido graso de polioxietileno, el ácido graso preferiblemente tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, por ejemplo oleato de macrogol, estearato de macrogol, 15-hidroxiestearato de macrogol, ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Solutol HS 15"; preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (II-c) CH3CH2- (OCH2CH3)n-0-CO- (CH2)mCH3 (II-c) en donde n es un número entero de 6 a 500, preferiblemente de 7 a 250, de manera más preferible de 8 a 100, de manera aún más preferible 9 a 75, de manera aún más preferible 10 a 50, incluso de manera más preferible 11 a 30, de manera mucho más preferible 12 a 25 y en particular 13 a 20; y en donde m es un número entero de 6 a 28; de manera más preferible 6 a 26, de manera aún más preferible 8 a 24, de manera aún más preferible 10 a 22, incluso de manera más preferible 12 a 20, de manera mucho más preferible 14 a 18 y en particular 16; éteres de alcohol graso de polioxietileno, por ejemplo cetilesteariléter de macrogol, lariléter de macrogol, oleiléter de macrogol, esteariléter de macrogol; copolimeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (poloxameros) ; ásteres de ácido graso de sacarosa; por ejemplo diestearato de sacarosa, dioleato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monooleato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monomiristato de sacarosa y monolaurato de sacarosa; ésteres de ácido graso de poliglicerol, por ejemplo oleato de poliglicerol; ésteres de polioxietileno de succinato de a-tocoferilo, por ejemplo PEG-1000-succinato de D-a-tocoferilo (TPGS) ; glicéridos poliglucolizados tales como los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" y "Labrasol"; productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno tal como los diversos tensioactivos líquidos conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial "Cremophor" ; y ésteres de ácido graso parcial de alcoholes multifuncionales tales como ésteres de ácido graso de glicerol, por ejemplo ésteres mono y tri-laurílico, palmitírico, estearílico y oleilíco, por ejemplo monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, por ejemplo monooletato 40 de glicerilo, conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Peceol"; dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenglicol, monopalmitoestearato de etilenglicol, y monoestearato de pentaeritritol .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos diferentes que se pueden obtener al esterificar ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, que opcionalmente presentan un grupo hidroxilo, con un polietilenglicol y opcionalmente glicerol; en donde el polietilenglicol preferiblemente comprende 10 a 40 unidades de óxido de etileno (-CH2CH20-) ; y/o al esterificar triglicéridos de ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados que presentan un grupo hidroxilo con óxido de etileno de manera que la porción de polietilenglicol está unida al grupo hidroxilo de los ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono por medio de un enlace éter; en donde la porción de polietilenglicol preferiblemente comprende 30 a 50 unidades de óxido de etileno (-CH2CH20-) .
Preferiblemente, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de hidroxiesterato de macrogol, glicerilhidroxiestearato de macrogol y glicerilaurato de macrogol, en donde la porción macrogol preferiblemente comprende 15 a 45 unidades de óxido de etileno.
Los tensioactivos preferidos especialmente de esta clase que están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención son tensioactivos no iónicos que tienen un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) de por lo menos 10, en particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB de por lo menos 12, de manera más particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB dentro de 14 y 16. Los ejemplos de este tipo de tensioactivos son los tensioctivos incluidos antes "Tween® 80" y "Solutol® HS 15".
Solutol® HS-15 es una mezcla de 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 y polietilenglicol. Es una pasta blanca a temperatura ambiente que se vuelve liquida a aproximadamente 30 °C y tiene un HLB de aproximadamente 15.
Tween® 80 [monooleato de polioxietilen (20 ) sorbitan] es liquido a temperatura ambiente y tiene una viscosidad de 375-480 mPa . s y tiene un HLB de aproximadamente 15.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una mezcla de por lo menos un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofilico) y por lo menos un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) . Por ejemplo, la forma de dosificación puede contener glicerolhidroxiestearato 40 de macrogol (por Cremophor® RH 40) como el componente tensioactivo hidrofilico y monooleato 40 de glicerilo (por ejemplo Peceol®) como el componente de tensioactivo lipofilico.
Preferiblemente, la proporción en peso relativa del tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofílico) y el tensioctivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) está dentro del intervalo de 15:1 a 1:20, de manera más preferible 10:1 a 1:15, de manera más preferible 8:1 a 1:12, de manera aún más preferible 6:1 a 1:10, incluso de manera más preferible 5:1 a 1:7, de manera mucho más preferible 4:1 a 1:4 y en particular 2:1 a 1:2.
En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 0.001% en peso o por lo menos 0.005% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.01% en peso o por lo menos 0.05% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.1% en peso, por lo menos 0.2% en peso o por lo menos 0.3% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.4% en peso, por lo menos 0.5% en peso o por lo menos 0.6% en peso y en particular por lo menos 0.7% en peso, por lo menos 0.8% en peso, por lo menos 0.9% en peso o por lo menos 1.0% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida, particularmente cuando la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo encapsulado, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 10% en peso, de manera más preferible por lo menos 15% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 20% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 25% en peso y en particular por lo menos 30% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo. En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo varia preferiblemente de 0.1% en peso a 95% en peso, de manera más preferible de 1% en peso a 95% en peso, de manera aún más preferible de 5% en peso a 90% en peso, de manera aún más preferible de 10% en peso a 80% en peso, de manera mucho más preferible de 20% en peso a 70% en peso y en particular de 30% en peso a 75% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo que está encapsulado por un medio encapsulante . El núcleo puede ser liquido, semi-liquido o sólido.
Preferiblemente, el medio encapsulante es una cápsula de gelatina suave o una cápsula de gelatina dura, en particular una cápsula de gelatina dura.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica comprende un núcleo liquido encapsulado por un material sólido, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersada en el núcleo liquido. Preferiblemente, el material sólido es una cápsula de gelatina dura.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una formulación autoemulsificante en la cual el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está incrustado. De manera preferible, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en los otros ingredientes del núcleo liquido. Para el propósito de la especificación "dispersado molecularmente en un núcleo liquido" por ejemplo en los otros ingredientes del núcleo liquido significa que una porción sustancial del contenido general del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente en forma no cristalina, es decir, no proporciona reflejos de rayos X. Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en los otros ingredientes del núcleo. Preferiblemente, el contenido de agente farmacológicamente activo no cristalino de acuerdo con la fórmula general (I) es por lo menos 60% en peso, de manera más preferible por lo menos 65% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 75% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 80% en peso, y de manera mucho más preferible por lo menos 85% en peso, y en particular por lo menos 90% en peso, en base en el contenido total de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) .
En una modalidad preferida, la formulación autoemulsificante contiene el tensioactivo y un aceite.
En otra modalidad preferida, la formulación autoemulsificante es una formulación oleosa autoemulsificante (SEOF) es decir, comprende el tensioactivo, el aceite y adicionalmente un solvente hidrofilico .
Para el propósito de la especificación, un aceite preferiblemente se considera como cualquier sustancia que es liquida a temperatura ambiente o que tiene un punto de fusión inferior a 70°C y es hidrofóbica pero soluble en solventes orgánicos.
Preferiblemente, el aceite es un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un monoalcohol (por ejemplo, alcoholes alquilicos de 1 a 12 átomos de carbono) , un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un dialcohol (por ejemplo etilenglicol) o un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un trialcohol (por ejemplo glicerol) .
Preferiblemente, el aceite tiene un punto de fusión inferior a 60°C, de manera más preferible inferior a 55°C, de manera aún más preferible inferior a 50°C, de manera aún más preferible inferior a 45°C, incluso de manera más preferible inferior a 40 °C, y de manera mucho más preferible inferior a 35°C, y en particular inferior a 30°C.
Preferiblemente, el aceite puro tiene una densidad dentro del intervalo de 0.94+0.07 g/cm3, de manera más preferible 0.94±0.06 g/cm3, de manera aún preferible 0.94±0.05 g/cm3, de manera aún más preferible 0.94±0.04 g/cm3, incluso de manera más preferible 0.9410.03 g/cm3, de manera mucho más preferible 0.94+0.02 g/cm3, y en particular 0.94+0.01 g/cm3.
Preferiblemente, el aceite puro tiene una viscosidad, a 20°C, medida de acuerdo con Ph.Eur. 2.2.8, dentro del intervalo de 30±9 mPas, de manera más preferible 30±8 mPas, de manera aún más preferible 30±7 mPas, de manera aún más preferible 30±6 mPas, incluso de manera más preferible 30±5 mPas, de manera mucho más preferible 30+4 mPas, y en particular 30±3 mPas.
En una modalidad preferida, el aceite se selecciona del grupo que consiste de ácidos grasos saturados de 8 a 14 átomos de carbono, tales como ácido miristico; ácidos grasos insaturados de 8 a 18 átomos de carbono y sus ésteres, tales como ácido oleico y oleato de etilo; mezclas de ácidos grasos saturados e insaturados de 8 a 18 átomos de carbono tal como aceite de frijol de soya y aceite de cacahuate; y triglicéridos de ácidos grasos, preferiblemente de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono, de manera más preferible de ácidos grasos de 6 a 10 átomos de carbono tales como mezclas de triglicéridos caprilico/cáprico, de manera mucho más preferible triglicrideos de cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP, por ejemplo conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Captex 355" y Miglyol 812"; y ásteres de ácido graso de propilenglicol tales como monocaprilato de propilenglicol (conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales "Capryol 90") ; se prefieren especialmente los triglicéridos de cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP tales como mezclas de triglicéridos caprilicos/cápricos.
En una modalidad preferida, el contenido del aceite en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 1% en peso a 90% en peso, preferiblemente de 2% en peso a 80% en peso, de manera más preferible de 5% en peso a 60% en peso, de manera aún más preferible de 10% en peso a 50% en peso y de manera mucho más preferible de 15% en peso a 30% en peso, preferiblemente en base en el peso total del núcleo.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del tensioactivo respecto al aceite está dentro del intervalo desde 20:1 a 1:20, de manera más preferible 10:1 a 1:10, de manera aún más preferible 7.5:1 a 1.5, de maneras aún más preferible 7:1 a 1:1, de manera mucho más preferible 5:1 a 1.5:1 y en particular 4:1 a 2:1.
Preferiblemente, la formulación autoemulsificante está presente como el núcleo liquido, encapsulado por una cápsula de gelatina dura.
En una modalidad preferida, la formulación autoemulsificante contiene además un solvente hidrofilico.
Preferiblemente, el solvente hidrofilico es un alcohol orgánico tal como un monoalcohol orgánico, dialcohol orgánico o trialcohol orgánico.
Preferiblemente, el solvente hidrofilico puro tiene un punto de ebullición a presión ambiente dentro del intervalo de 78±22°C, de manera más preferible 78±18°C, de manera aún más preferible 78±15°C, de manera aún más preferible 78+12°C, incluso de manera más preferible 78±8°C y de manera mucho más preferible 78±5°C, y en particular 78±2°C.
Preferiblemente, el solvente hidrofilico se selecciona del grupo de etanol, isopropanol, glicerol y propilenglicol; se prefiere especialmente etanol. Preferiblemente, el contenido del solvente hidrofilico está dentro del intervalo desde aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 90% en peso, de manera preferible desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 80% en peso, de manera más preferible desde aproximadamente 5 % en peso hasta aproximadamente 60% en peso, de manera aún más preferible desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 50% en peso, de manera mucho más preferible desde aproximadamente 15% en peso hasta aproximadamente 30% en peso, preferiblemente en base en el peso total del núcleo.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo liquido que comprende un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), un tensioactivo, un aceite y un solvente hidrofilico, en donde la relación en peso relativa del tensioactivo: aceite: solvente hidrofilico está dentro del intervalo de 60 : 20+17.5 : 20±17.5, de manera más preferible 60 : 20±15 : 20±15, de manera aún más preferible 60: 20+12.5:20+12.5, de manera aún más preferible 60 : 20±10 : 20±10, incluso de manera más preferible 60:20+7.5:20+7.5, de manera mucho más preferible 60:20+5:20+5, y en particular 60:20+2.5:20+2.5.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo liquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la formula general (I), un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofilico) , un aceite y un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) , en donde la relación en peso relativa de solvente hidrofilico: aceite: solvente lipofilico está dentro del intervalo de 60 : 20±17.5 : 20+17.5, de manera más preferible 60:20+15:20+15, de manera aún más preferible 60 : 20±12.5 : 20±12.5, de manera aún más preferible 60:20110:20+10, incluso de manera más preferible 60 : 20±7.5 : 20±7.5, de manera mucho · más preferible 60:20+5:20+5, y en particular 60 : 20+2.5 : 20±2.5.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo liquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofilico) , un aceite y un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) , en donde la relación en peso relativa del solvente hidrofilico: aceite: solvente lipofilico está dentro del intervalo de 40:40135:20+17.5, de manera más preferible 40 : 40±30 : 20±15, de manera aún más preferible 40 : 40±25 : 20±12.5, de manera aún más preferible 40 : 0+20 : 20±10, incluso de manera más preferible 40:40+15:20+7.5, de manera mucho más preferible 40:40+10:20+5, y en particular 40:40+5:20+2.5.
Las modalidades preferidas A1 a A20 del núcleo liquido de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, es decir, del núcleo liquido que está encapsulado por un material encapsulante, se resumen en la tabla siguiente: En Donde natural se refiere a la naturaleza química del ingrediente; cont. se refiere al contenido del ingrediente, en % en peso en base en el peso total del núcleo; W1 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; W2 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; W3 significa ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1' -pirano-[3, 4 , b] indol] -4-amina, o ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4,b] -indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; X1 significa tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10; X2 significa tensioactivo no iónico que tiene un valor HLB de 14 y 16; X3 significa glicérido poliglicolizado; X4 significa éster de ácido graso de polioxietileno, el ácido graso preferiblemente tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 átomos de carbono; Y1 significa mono-, di- o triésteres de los ácidos grasos de 6 a 18 átomos de carbono; Y2 significa triglicéridos de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono (triglicéridos de cadena media) ; Y3 significa éster de ácido graso de propilenglicol; Y4 mezcla de triglicérido caprilico/cáprico; Z1 significa solvente hidrofilico; Z2 significa solvente hidrofilico que se selecciona de monoalcohol, dialcohol o trialcohol; Z3 significa tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10; Z4 significa etanol.
Por ejemplo, de acuerdo con la tabla anterior, la modalidad A9 se relaciona con una dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (?') o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en una cantidad de 0.25±0.24% en peso, un tensioactivo no iónico que tiene un valor HLB de entre 14 y 16 en una cantidad de 50+15% en peso, triglicéridos de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono en una cantidad de 25±7.5% y un solventre hidrofilico que se selecciona de monoalcohol orgánico, dialcohol o trialcohol en una cantidad de 25±7.5%, en base en el peso total del núcleo liquido.
Preferiblemente, la formulación autoemulsificante es una formulación lipidica de tipo IIIA o de tipo IIIB, de acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lipidos (LFCS) .
Preferiblemente, la formulación autoemulsificante proporciona emulsiones con un tamaño de gotita promedio menor que o igual a 10 micrómetros, de manera más preferible menor que o igual a 1000 nanometros, de manera más preferible menor que o igual a 100 nanometros, cuando se exponen a medios acuosos.
En otra modalidad preferida, la formulación autoemulsificante es un sistema de administración de medicamento auto-microemulsificante (SMEDDS) , es decir, cuando se expone a un medio acuoso, la formulación proporciona microemulsiones con un tamaño de gotita promedio menor que o igual a 50 nanometros, el cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I). En otra modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio es menor que o igual a 10 nanometros.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 50+70 nm, de manera más preferible 50±60 nm, de manera aún más preferible 50±50 nm, de manera aún más preferible 50+40 nm, incluso de manera más preferible 50±30 nm, de manera mucho más preferible 50±20 nm, y en particular 50±10 nm.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 75±70 nm, de manera más preferible 75±60 nm, de manera aún más preferible 75±50 nm, de manera aún más preferible 75±40 nm, incluso de manera más preferible 75±30 nm, de manera mucho más preferible 75+20 nm, y en particular 75+10 nm.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 100±70 nm, de manera más preferible 100±60 nm, de manera aún más preferible 100+50 nm, de manera aún más preferible 100±40 nm, incluso de manera más preferible 100130 nm, de manera mucho más preferible 100120 nm, y en particular 100110 nm.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 125±70 nm, de manera más preferible 125160 nm, de manera aún más preferible 125+50 nm, de manera aún más preferible 125+40 nm, incluso de manera más preferible 125130 nm, de manera mucho más preferible 125+20 nm, y en particular 125+10 nm.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 150±70 nm, de manera más preferible 150160 nm, de manera aún más preferible 150150 nm, de manera aún más preferible 150140 nm, incluso de manera más preferible 150+30 nm, de manera mucho más preferible 150120 nm, y en particular 150110 nm.
En una modalidad preferida particular, la forma de dosificación farmacéutica contiene 0.01% a 95% del agente (A) farmacológicamente activo; y/o la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso dentro del intervalo de 0.1 mg a 2,000 mg; y/o la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración oral; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 200 pg a 800 µg o de 300 g a 500 g; y/o el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad que es subterapéutica con respecto a una administración única de la forma de dosificación; y/o el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad tal que una valoración inicial de la dosis no es requerida; y/o el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad tal el número de eventos adversos ocurridos durante la administración de la forma de dosificación disminuyeron comparados con una forma de dosificación que contiene un agonista receptor µ-opioide puro, tal como la morfina en una cantidad terapéutica igualmente eficaz; y/o tmax está dentro del intervalo de 2 a 10 h, preferiblemente de 5 a 7 h; y/o la relación AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m3, preferiblemente de 6 a 12 h/m3; y/o la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.06 a 1.69 nf3, preferiblemente dentro del intervalo de 0.30 a 1.30 rrf3.
Un aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para tratar dolor nociceptivo, preferiblemente dolor nociceptivo agudo o dolor nociceptivo crónico que comprende la administración una vez al día, preferiblemente por vía oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención a un sujeto en necesidad del mismo.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se deben considerar como limitantes de su alcance .
EJEMPLO 1 Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la eficacia analgésica y tolerabilidad de dosis únicas del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 \jg, 400 ug y 600 µg; hemicitrato de solución oral del compuesto (I'b) en Macrogol 400; todas las dosificaciones relativas a la base libre del medicamento) en comparación con el de morfina (60 mg, forma de liberación controlada) en placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo después de cirugía ortopédica (extirpación de juanete) .
Para este propósito, 258 pacientes de los dos sexos se incluyeron en un ensayo clínico tipo doble ciego controlado por placebo, aleatorizado en grupos paralelos. Los grupos de tratamiento se encuentran bien equilibrados con respecto a datos demográficos y características de valores iniciales con un ligero desequilibrio en el dolor inicial y la raza.
Después de la cirugía, todos los pacientes fueron tratados inicialmente con anestesia postquirúrgica local por medio de un bloqueo poplíteo. Debido a la diferente cinética del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) y de la morfina, los pacientes después fueron tratados con uno de los dos medicamentos o con placebo en tiempos ligeramente diferentes : una hora antes de que se detuviera el bloqueo poplíteo, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente y una parte de los mismos se les dosificó con una dosis única del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 pg, 400 yg o 600 pg) o placebo, mientras que otros recibieron morfina o placebo dos horas después de que se había detenido el bloqueo poplíteo.
El criterio de valoración de determinación de eficacia primero fue que la intensidad de dolor absoluto después de un período de 24 horas. Se midió la intensidad de dolor utilizando una escala de clasificación numérica de 11 puntos (NRS) . En cada punto en el tiempo a los pacientes se les instruyó para evaluar su intensidad de dolor en ése momento en relación a una escala de clasificación numérica de 11 puntos. Una calificación de cero representa ausencia de dolor y una calificación de 10 representa el peor dolor posible. Las determinaciones de dolor programadas que no se tomaíron para los pacientes se introdujeron con la última observación llevada a cabo (LOCF) . Los valores NRS promediados resultantes durante un periodo de 24 horas se muestran en la figura 1.
La suma de diferencias de intensidad de dolor con respecto a los diferentes periodos de tiempo se analizaron utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para tratamiento y calificación de intensidad de dolor en el sitio y en un valor inicial (utilizando la calificación NPRS de intensidad de dolor) . Únicamente se incluyeron sujetos con intensidad de dolor de valor inicial no perdido. En la Tabla 1 se presenta un resumen del análisis del periodo de 2 a 10 horas.
TABLA 1 n media de SE media de LS SE valor P LS Aplacebo placebo 45 49.13 2.85 compuesto (l'b) 200 pg 52 46.05 2.78 -3.08 3.49 0.3776 compuesto (l'b) 400 \¡g 47 35.28 2.81 -13.85 3.57 0.0001 compuesto (l'b) 600 \ig 55 35.15 2.67 -13.98 3.45 <0.0001 morfina, liberación 49 42.01 2.83 -7.12 3.54 0.0454 controlada, 60 mg Media de LS: medias de mínimos cuadrados; SE: error estadístico Los valores p resultantes del análisis de todas las ventanas de tiempo evaluadas se resumen en la Tabla 2.
TABLA 2 valores p (suma de 2-6 h 2-10 h 2-12 h 2-14 h 2-18 h 2-24 h diferencias de intensidad de dolor) compuesto (l'b) 200 pg 0.4514 0.3776 0.3387 0.3427 0.3205 0.2923 compuesto (l'b) 400 pg 0.0009 0.0001 <0.0001 0.0001 0.0005 0.0008 compuesto (l'b) 600 pg 0.0009 <0.0001 <0.0001 <0.0001 O.0001 0.0001 morfina, liberación 0.4664 0.0454 0.0084 0.0036 0.0014 0.0005 controlada, 60 mg En consecuencia, en el parámetro primario, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre grupos que habían recibido una dosis de 400 pg o 600 pg del compuesto (l'b) y los grupos placebo, mientras que no se observó diferencia estadísticamente significativa para los grupos que recibieron una dosis de 200 pg del compuesto (l'b).
Las Tablas 3 y 4 resumen los eventos adversos que surgieron en el tratamiento (TEAE) experimentados por los cinco grupos del tratamiento.
TABLA 3 TEAE: evento adverso que surge del tratamiento; SAE evento adverso grave ·** TABLA 4 100% = número total de sujetos en el grupo de tratamiento correspondiente; ASAT: aspartato aminotransferasa Se vuelve evidente las Tablas 3 y 4 que la totalidad de los cuatro tratamientos activos son bien tolerados bajo estas circunstancias que los eventos adversos que se mostraron con mayor frecuencia concuerdan con lo que se esperarla de los agonistas receptores µ-opioides. Para el grupo de pacientes que habían sido tratados con el compuesto (I'b), la incidencia de eventos adversos aumentó con la dosis y a una dosis de 600 µ?, la incidencia de eventos adversos fue comparable con la del grupo del paciente con morfina, aunque la dosis de 400 µg fue comparable en eficacia .
EJEMPLO 2 Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la biodisponibilidad de una formulación en cápsulas rellenada con líquido que contiene el compuesto (I'b) en una fuerza de dosis de 400 iq en comparación con un hemicitrato de solución oral del compuesto (I'b) (400 pg, 400 pg/ml de solución oral) en una formulación de Macrogol 400 después de administración oral única. Se incluyeron 24 sujetos del género masculino, de la raza blanca, sanos en un ensayo clínico de un solo centro, entrecruzado de tres días, de etiqueta vieja, aleatorizado. Los parámetros farmacocinéticos principales fueron AüC0-tf AUC0-72 h y Cmax.
Los resultados se resumen en las Tablas 5 a 7.
TABLA 5 Parámetro tmax*[h] Cma [pg/ml] AUCo [h pg/ml] AUCo [h- pg/ml] farmacocinético 400 pg/ml 6.00 127 ± 52.4 2771 ± 1376 3843 ± 2081 solución oral (2.08; 6.00) (41.2%) (49.7%) (54.1 %) 400 pg 6.00 131 ± 58.1 2814 ± 1637 3733 ± 2265 cápsula (2.08; 10.0) (44.2%) (58.2%) (60.7%) N=24; La tabla presenta las medias aritméticas desviación estándar (coeficiente de variación) .
TABLA 6 TABLA 7 número total de sujetos Sujetos con TEAE(s) TEAE(S) (N) n % e 400 pg cápsula 24 14 58.3 32 400 pg/ml solución oral 24 18 75.0 43 n: número de sujetos con por lo menos un TEAE (evento adverso que surge en el tratamiento) ; %: relación correspondiente de sujetos que experimentan TEAE; e : número de TEAE En consecuencia, la biodisponibilidad relativa de una cápsula de 400 \ig y una solución oral de 400 pg/ml basada en AUC0-72h es de 105%, con 90% de CI en el intervalo utilizado de manera convencional para determinar bioequivalencia .
Las administraciones de dosis oral única de 400 ug del compuesto (I'b) son inocuas y bien toleradas independiente de la formulación galénica. No se presentaron eventos adversos graves.
EJEMPLO 3 Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la eficacia analgésica y tolerabilidad de dosis múltiples del compuesto (I'b) (40 ig, 80 µg/ 100 pg, 120 pg, y 200 µ?; todas las dosis como dosis equivalentes en peso relativas a la base libre, en forma de hemicitrato) en comparación con elde morfina (60 mg, forma de liberación controlada) en placebo en pacientes con neuropatía diabética dolorosa .
Para este propósito, 86 pacientes de los dos sexos se incluyeron en un ensayo clínico tipo doble ciego triple cruzado controlado por placebo y dosis, aleatorizado en grupos paralelos.
Tres estudios aleotorizados con un diseño doble ciego y cruzado fueron llevados a cabo: Estudio A: Cada paciente recibió 2 diferentes dosis de compuesto (I'b) (40 y 120 pg) y placebo.
Estudio B: Cada paciente recibió 2 diferentes dosis de compuesto (I'b) (80 y 200 ug) y placebo.
Estudio C: Cada paciente recibió 100 g de compuesto (I'b), 60 mg de morfina y placebo.
Debido al requerimiento de CA de administrar "dosis altas" solamente después de exposición a la "dosis baja", en estudios A y B sólo fueron aplicadas tres de las seis posibles secuencias, mientras que en el estudio C todas las seis secuencias fueron usadas con una administración doble simulada.
En los primeros 14 a 18 días de los estudios, los pacientes no recibieron ningún tratamiento con el fin de lavar algún medicamento de tratamiento anterior. Al final de esta fase inicial, las intensidades de dolor fueron determinadas y los pacientes fueron asignados al azar a una de las posibles secuencias. Luego, cada paciente recibió preparaciones de dosis conteniendo la dosis respectiva de compuesto (I'b), morfina o placebo una vez al día por 5 días. Esta fase fue seguida por una fase de lavado de 8 a 10 días. Las dos restantes preparaciones de dosis fueron administradas en consecuencia, es decir una vez al día por 5 días seguido de una fase de lavado (de 8 a 10 días) .
Todos los grupos de tratamiento eran bien equilibrados con respecto a datos demográficos y características de valores iniciales, sólo la distribución de géneros mostró variaciones relevantes.
La variable principal de evaluación fue la disminución del valor inicial en el promedio de intensidad de dolor sobre las últimas 24 horas medido con la escala de clasificación numérica de 11 puntos (NRS) el día final de tratamiento de cada periodo de tratamiento, en comparación con el placebo. Las determinaciones de dolor fueron realizadas 5 veces un día comenzando a las 07 horas a.m casi cada 4 horas. En cada punto en el tiempo a los pacientes se les instruyó para evaluar su intensidad de dolor en ése momento en relación a una escala de clasificación numérica de 11 puntos vía e-agenda. Una calificación de cero representa ausencia de dolor y una calificación de 10 representa el peor dolor posible. Las determinaciones de dolor programadas gue no se tomaron para los pacientes se introdujeron con la última observación llevada a cabo (LOCF) . Los cambios resultantes en el dolor promedio diario (valores NRS promediados) sobre un periodo de 5 dias de tratamiento se muestran en las figuras 2 a 4.
Los cambios en la intensidad del dolor desde el periodo de referencia y el nivel básico general, fueron analizados usando estadísticas descriptivas y un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para tratamiento y efectos secundarios, secuencia de tratamiento y efectos de periodo, y efectos en medida inicial de dolor. Para los estudios A y C fue identificado un efecto del periodo.
Las tablas 8, 9 y 10 muestran un resumen de la estadística descriptiva y ANCOVA.
TABLA 8 Cambio en periodo de Cambio en nivel básico referencia general Tratamiento Estadística ANCOVA Estadística ANCOVA Descriptive descriptiva Placebo -1.32 -1.62 -1.65 -1.93 -2.25 -2.37 40 µg compuesto -1.74 -1.63 (l'b) (p = 0.1217) (p = 02647) -1.78 -2.04 120 g compuesto -2.18 -2.55 (l'b) (p = 0.7173) (p = 0.7954) TRT efecto: p = 0.2979 p 0.5334 TRT secuencia efecto: p = 0.7052 p 0.4140 Efecto Periodo: p = 0.0002 p 0.0002 Efecto dolor inicial: p = 0.0055 p 0.0053 Efecto central (de sitio) :p = 0.0277 p = 0.1982 TABLA 9 Cambio en periodo de Cambio en nivel básico referencia general Estadística ANCOVA Estadística ANCOVA Tratamiento descriptiva descriptiva Placebo -1.01 -0.99 -1.51 -1.54 80 pg -1.78 -2.39 compuesto -1.91 -2.35 (p = 0.073) (p = 0.048) (l'b) 200 -1.78 -2.68 compuesto -1.63 -2.74 (p = 0.076) (p = 0.010) (l'b) TRT efecto: p = 0.0836 p= 0.0156 TRT secuencia efecto: p = 0.6471 p= 0.6079 Efecto Periodo: p = 0.7325 p= 0.8158 Efecto dolor inicial: p = 0.3784 p= 0 .0781 TABLA 10 TRT efecto: P = 0. 0003 p= 0.013 TRT secuencia efecto: P = 0. 1674 p= 0.1803 Efecto Periodo: P = 0. 0769 p = 0.0004 Efecto dolor inicial: P = 0. 0600 p = 0.2223 De acuerdo con estos resultados, en el parámetro "promedio del cambio de la intensidad del dolor", todos los grupos que recibieron compuesto (l'b) en el intervalo de 80 \ig a 200 µ? mostraron estadísticamente diferencias significativas al placebo (excepto elgrupo 120 pg, lo más probablemente debido a un fuerte efecto del orden del tratamiento) . Para estas dosis, la separación del placebo comienza el día 1 de administración incrementándose el efecto a lo largo de los 5 días consecutivos de administración diaria. Resulta evidente de la tabla 10 y de la figura 4 que para la 100 \iq dosis de compuesto (I'b), el efecto analgésico fue similar que para aquella con 60 mg de morfina. Además, resulta evidente de la figura 2 que el efecto de 40 g dosis de compuesto (I'b) no se diferenció del placebo desde el día hacia adelante, pero se diferenció del placebo en el día 5.
Este resultado concuerda con los parámetros farmacocinéticos que fueron medidos en intervalos de tiempo regulares. Los valores medio aritméticos y geométricos de la concentración más alta en plasma observada después de la administración de compuesto (I'b) el día 5 (Cmax, 5d) asi como los valores medio aritméticos y geométricos de tiempo necesitado para alcanzarla después de la administración de esta quinta dosis diaria consecutiva (tmax,5 d) se muestran en la tabla 11.
TABLA 11 Los resultados de las concentraciones en plasma medidas 0-3 horas después de la administración en el día 1, es decir C0-3h, id y 3 0-3 h después de la administración en el dia 5, es decir C0-3h, 5d, se muestran en la tabla 12 (media ± desviación estándar, número de sujetos N) .
TABLA 12 promedio dosis Co id[pg/mL] Co [pg/mL] 40 9 18.5 ± 18.1 (N= =23) 14.8 ± 8.7 (N=26) 80 \ig 26.5 ± 15.4 (N= =21) 40.3 ± 16.4 (N=22) 100 jg 24.6 ± 19.7 (N= =33) 49.1 ± 27.9 (N=37) 120 µ9 34.7 ± 25.8 (N= =26) 50.0 ± 30.6 (N=25) 200 9 53.3 ± 40.1 (N= =22) 105.2 ± 34.6 (N=22) La tabla 13 resume las concentraciones en plasma que fueron medidas en distintos momentos durante los 5 días del régimen de administración: TABLA 13 Figura 5 muestra una comparación de los valores medios C medidos en el 5 dia en comparación con la concentración en plasma que fue observada antes de que la próxima dosis fue administrada ( Cnext predose ) , es decir 8 o 1 0 días después de la administración de la quinta dosis al final de la fase de lavado .
Resulta evidente de la figura 5 que muestras tomadas 8 - 10 días después previo tratamiento con el compuesto (I'b) todavía contienen este medicamento en concentraciones detectables (y estadísticamente relevantes). Incluso muestras tomadas 10 - 1 5 días después previo tratamiento con el compuesto (I'b) todavía tenían concentraciones de > 2 pg/ml.
Las Tablas 1 4 y 15 resumen los eventos adversos que surgieron en el tratamiento (TEAE(s)) experimentados por los grupos del tratamiento.
TABLA 1 Población Place Placebo Placebo 40 pg 80 9 100 pg 120 pg 200 pg 60 mg Estuc Estudio Estudio Estudio Estudio Estudio Estudio Estudio Morp ine A B C A B C A B Estudio C Número 26 23 36 26 23 37 26 23 36 total de sujetos Sujetos con 17 16 25 21 16 27 17 19 34 TEAEs (65.4· (69.6%) (69.4%) (80.8%) (69.6%) (73%) (65.4%) (82.6%) (94.4%) Número 62 42 69 65 53 91 54 91 209 total de (3; (21) (57) (39) (24) (52) (36) (76) (156) TEAEs» Número de 0 0 1* 0 0 0 0 0 0 TEAEs senos Número de 0 0 1 0 0 0 0 0 3 eventos que condujeron a la retirada TEAEs31 : eventos adversos que surgieron en el tratamiento (al menos posiblemente relacionados) *: hemorragia vitrea, paciente con historia médica de retinopatia diabética TABLA 15 TEAEs (%) Placeb Placebo Placebo 40 pg 80 µg 100 pg .120 pg 200 pg 60 mg 0 Estudio Estudio C Estudio Estudio Estudio Estudio Estudio B Morphine Estudio B A B C A Estudio C A Náusea 19.2 17.4 16.7 26.9 13.0 13.5 23.1 39.1 47.2 Dolor de cabeza 23.1 17.4 5.6 34.6 13.0 8.1 23.1 17.4 25.0 Mareo 11.5 13.0 11.1 26.9 26.1 18.9 23.1 34.8 19.4 Estreñimiento 11.5 8.7 8.3 23.1 0 16.2 7.7 4.3 25.0 Fatiga 19.2 4.3 2.8 11.5 4.3 13.5 3.8 21.7 19.4 Vómitos 3.8 0 8.3 0 4.3 13.5 7.7 13.0 52.8 Vision borrosa 0 4.3 0 0 4.3 2.7 0 13.0 0 Deficiencias 0 4.3 0 0 0 2.7 0 8.7 0 visuales Prurito 0 0 2.8 0 0 10.8 0 0 13.9 Sudor frío 0 0 0 0 8.7 2.7 0 4.3 0 Hyperglucemia 0 4.3 0 0 8.7 2.7 3.8 0 2.8 ECG QT 0 4.3 0 0 8.7 0 3.8 0 0 prolongada Bacteriuria 0 0 13.9 0 8.7 10.8 0 0 13.9 Edema periférico 3.8 0 2.8 7.7 0 0 3.8 0 0 .
Molestia orales 3.8 0 0 7.7 0 0 0 0 0 Dolor 3.8 0 2.8 0 0 5.6 0 0 8.1 orofaringeo Dispepsia 3.8 4.3 2.8 7.7 4.3 5.4 0 0 2.8 Dolor de espalda 0 0 2.8 7.7 0 0 0 0 5.6 Resulta evidente de las tablas 14 y 15 que dosis a partir de 120 µg compuesto (I'b) tiene una incidencia en los eventos adversos que surgieron en el tratamiento (TEAEs) similar al placebo con la excepción de mareos, lo cual ha sido reportado más frecuentemente comparado con el placebo en todas las dosis examinadas. Eventos adversos típicos esperados de los agonistas receptores µ-opioides empezaron a manifestarse solamente en la dosis más alta de 200 \iq. Hubo claramente más TEAEs reportados siguiendo la administración de 60 mg de morfina comparada con 100 pg de compuesto (I'b) con una eficacia analgésica comparable (compárese tabla 10 y figura 4 ) .

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación farmacéutica para administración oral de una vez al día, la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, la cual libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 después de 30 minutos por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) , en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación; y la cual contiene el agente farmacológicamente activo en una dosis de 150 µg a 800 pg, expresada como dosificaciones en equivalente en peso basadas en la base libre; y en donde el parámetro farmacocinético tmax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 h, para uso en el tratamiento del dolor nociceptivo.
2. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 1, la cual contiene el agente farmacológicamente activo en una dosis de 200 µg a 600 µg, expresada como dosificaciones en equivalente en peso basadas en la base libre.
3. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 1 ó 2, la cual contiene el agente farmacológicamente en una dosis de 300 g a 500 pg, expresada como dosificaciones en equivalente en peso basadas en la base libre.
4. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general (?') en donde R se define como la reivindicación 1.
5. La forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) es ( Ir, r) -6 ' -fluoro- , -dimetil-4-fenil-41 , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1,1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4 -amina, (lr,4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano- [ 3, 4 , b] indol ] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
6. La forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el parámetro farmacocinético tmax está dentro del intervalo de 2 a 10 h.
7. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el parámetro farmacocinético AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3.
8. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el parámetro farmacocinético Cmax/dosis está dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 m"3.
9. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dolor nociceptivo es seleccionado entre dolor nociceptivo agudo o dolor nociceptivo crónico.
10. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dolor nociceptivo es seleccionado entre dolor somático y dolor visceral.
MX2013001289A 2010-08-04 2011-08-04 Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano [3, 4, b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor nociceptivo. MX350154B (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37063410P 2010-08-04 2010-08-04
US37064810P 2010-08-04 2010-08-04
US37064310P 2010-08-04 2010-08-04
EP10008116 2010-08-04
EP10008115 2010-08-04
EP10008117 2010-08-04
PCT/EP2011/003907 WO2012016697A2 (en) 2010-08-04 2011-08-04 Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine for the treatment of nociceptive pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013001289A true MX2013001289A (es) 2013-03-22
MX350154B MX350154B (es) 2017-08-29

Family

ID=45556332

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013001345A MX354686B (es) 2010-08-04 2011-08-04 Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4'.9'-dihidro-3'h-espi ro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor neuropatico.
MX2013001289A MX350154B (es) 2010-08-04 2011-08-04 Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano [3, 4, b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor nociceptivo.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013001345A MX354686B (es) 2010-08-04 2011-08-04 Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4'.9'-dihidro-3'h-espi ro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor neuropatico.

Country Status (28)

Country Link
US (3) US20120034297A1 (es)
EP (3) EP2600850B1 (es)
JP (2) JP5792299B2 (es)
KR (2) KR20130097173A (es)
CN (2) CN103237545A (es)
AU (2) AU2011287954B2 (es)
BR (2) BR112013002734A2 (es)
CA (2) CA2805523C (es)
CL (2) CL2013000218A1 (es)
CO (2) CO6670579A2 (es)
DK (2) DK2600850T3 (es)
EC (2) ECSP13012423A (es)
ES (1) ES2675316T3 (es)
HR (2) HRP20180904T1 (es)
HU (1) HUE039328T2 (es)
IL (2) IL224155A (es)
LT (2) LT2600850T (es)
MX (2) MX354686B (es)
NZ (2) NZ605888A (es)
PE (2) PE20131096A1 (es)
PL (2) PL2600850T3 (es)
PT (1) PT2600851T (es)
RS (2) RS57344B1 (es)
RU (2) RU2638818C2 (es)
SI (2) SI2600850T1 (es)
TR (1) TR201808244T4 (es)
WO (2) WO2012016697A2 (es)
ZA (1) ZA201300655B (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE039328T2 (hu) 2010-08-04 2018-12-28 Gruenenthal Gmbh 6'-Fluor-(N-metil- vagy N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklohexán-1,1'pirano[3,4,B]indol]-4-amin összetételû gyógyszerészeti adagolási forma a neuropátiás fájdalom kezelésére
US8614245B2 (en) 2011-07-08 2013-12-24 Gruenenthal Gmbh Crystalline (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
US8618156B2 (en) * 2011-07-08 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Crystalline (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
GB2514054A (en) 2011-09-29 2014-11-12 Gw Pharma Ltd A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD)
US20130310385A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US9855286B2 (en) * 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US20130310435A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US9320725B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
US9345689B2 (en) * 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
US8912226B2 (en) * 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US9308196B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
US9884844B2 (en) 2012-12-31 2018-02-06 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
KR102354582B1 (ko) * 2014-08-12 2022-01-24 삼성전자 주식회사 전자 장치의 동작 방법 및 장치
GB2531278A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
TW201642853A (zh) 2015-01-23 2016-12-16 歌林達有限公司 用於治療肝功能之損傷及／或腎功能之損傷個體疼痛之西博帕多（Ｃｅｂｒａｎｏｐａｄｏｌ）
CN106278994B (zh) * 2015-05-26 2019-06-21 复旦大学 螺环化合物及其制备方法和用途
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2541191A (en) 2015-08-10 2017-02-15 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
BR112018017167A2 (pt) * 2016-02-29 2019-01-02 Gruenenthal Gmbh titulação de cebranopadol
GB2548873B (en) 2016-03-31 2020-12-02 Gw Res Ltd Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
GB2551987A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
GB2553139A (en) 2016-08-25 2018-02-28 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma
GB2557921A (en) 2016-12-16 2018-07-04 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome
GB2559774B (en) 2017-02-17 2021-09-29 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
IT201700057899A1 (it) 2017-05-29 2018-11-29 Univ Degli Studi Di Camerino Co-attivatori dei recettori MOP e NOP nel trattamento della dipendenza da droghe e/o psicostimolanti
CN109134479A (zh) * 2017-06-27 2019-01-04 石家庄蒎格医药科技有限公司 结晶聚乙二醇纳洛酮草酸盐及制备方法
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB2572125B (en) * 2018-01-03 2021-01-13 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB2584341B (en) 2019-05-31 2023-03-01 Gw Res Ltd Cannabinoid formulations
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
US11160757B1 (en) 2020-10-12 2021-11-02 GW Research Limited pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations
WO2024129782A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Park Therapeutics, Inc. Regimens and compositions useful for alleviating pain
WO2024173714A1 (en) 2023-02-15 2024-08-22 Park Therapeutics, Inc. Regimens and compositions useful for alleviating pain

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
FR2782006B1 (fr) 1998-08-07 2002-04-19 Gattefosse Ets Sa Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
PT1195160E (pt) 2000-10-05 2009-12-07 Usv Ltd Composições farmacêuticas de trimetazidina de libertação sustentada e método para a sua preparação
KR100441167B1 (ko) 2001-12-27 2004-07-21 씨제이 주식회사 마이크로에멀젼 예비 농축액 조성물
AR038681A1 (es) 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
SI1374906T1 (sl) 2002-06-17 2007-10-31 Chiesi Farma Spa Postopek za pripravo inkluzijskih spojin piroksakama: beta-ciklodekstrina
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
WO2005062722A2 (en) 2003-11-21 2005-07-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Fexofenadine containing pharmaceutical formulation
DE10360793A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
WO2005087194A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Schering Aktiengesellschaft Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed
JP4954085B2 (ja) * 2004-12-06 2012-06-13 メディシノバ， インコーポレイテッド 神経障害性疼痛及びその関連する症状を治療するためのイブジラスト
DE102006046745A1 (de) 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
PL2248519T3 (pl) * 2006-10-02 2018-04-30 Apr Applied Pharma Research S.A. Niemukoadhezyjne postaci dawkowania w postaci filmu
CN102046633B (zh) * 2008-03-27 2015-03-25 格吕伦塔尔有限公司 取代的螺环状环己烷衍生物
CN100560061C (zh) 2008-06-20 2009-11-18 海南锦瑞制药股份有限公司 一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法
WO2012016703A2 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
BR112013002696A2 (pt) 2010-08-04 2016-05-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica compreendendo 6'-fluor-(n-metil- ou n,n-dimetil-)4-fenil-4',9'-diidro-3'h-espiro[cicloexano-1,-1'-pirano[3,4-b]indol]-4 amina 13''
HUE039328T2 (hu) 2010-08-04 2018-12-28 Gruenenthal Gmbh 6'-Fluor-(N-metil- vagy N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklohexán-1,1'pirano[3,4,B]indol]-4-amin összetételû gyógyszerészeti adagolási forma a neuropátiás fájdalom kezelésére

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012016698A2 (en) 2012-02-09
US10912763B2 (en) 2021-02-09
KR20130097173A (ko) 2013-09-02
JP2013532697A (ja) 2013-08-19
LT2600850T (lt) 2018-12-10
US20150111939A1 (en) 2015-04-23
RU2631481C2 (ru) 2017-09-22
EP3459533A1 (en) 2019-03-27
WO2012016698A3 (en) 2012-08-16
CN103260610A (zh) 2013-08-21
EP2600850A2 (en) 2013-06-12
EP2600851A2 (en) 2013-06-12
HRP20181856T1 (hr) 2018-12-28
ES2675316T3 (es) 2018-07-10
ECSP13012423A (es) 2013-03-28
IL224154B (en) 2018-10-31
RU2638818C2 (ru) 2017-12-15
NZ605888A (en) 2014-08-29
IL224155A (en) 2017-05-29
RS57344B1 (sr) 2018-08-31
SI2600851T1 (en) 2018-07-31
LT2600851T (lt) 2018-06-25
KR20130137600A (ko) 2013-12-17
MX2013001345A (es) 2013-03-22
EP2600851B1 (en) 2018-05-02
AU2011287954A1 (en) 2013-01-31
CA2805523C (en) 2018-06-12
PL2600851T3 (pl) 2018-08-31
AU2011287954B2 (en) 2015-07-09
EP2600850B1 (en) 2018-10-17
RU2013109135A (ru) 2014-09-10
BR112013002734A2 (pt) 2016-06-07
RU2013109137A (ru) 2014-09-10
RS58017B1 (sr) 2019-02-28
ZA201300655B (en) 2013-09-25
WO2012016697A3 (en) 2012-08-16
CA2805523A1 (en) 2012-02-09
MX350154B (es) 2017-08-29
JP5792298B2 (ja) 2015-10-07
BR112013003677A2 (pt) 2016-09-06
US9289416B2 (en) 2016-03-22
TR201808244T4 (tr) 2018-07-23
CN103237545A (zh) 2013-08-07
SI2600850T1 (sl) 2018-12-31
CO6670579A2 (es) 2013-05-15
US20120034297A1 (en) 2012-02-09
US20160361294A1 (en) 2016-12-15
MX354686B (es) 2018-03-15
PL2600850T3 (pl) 2019-06-28
NZ605887A (en) 2014-08-29
JP2013532696A (ja) 2013-08-19
HUE039328T2 (hu) 2018-12-28
CL2013000218A1 (es) 2013-03-15
CO6680626A2 (es) 2013-05-31
PE20131084A1 (es) 2013-10-10
WO2012016697A2 (en) 2012-02-09
DK2600850T3 (en) 2018-12-03
PE20131096A1 (es) 2013-10-10
PT2600851T (pt) 2018-06-19
ECSP13012422A (es) 2013-03-28
CA2805525C (en) 2018-10-09
CL2013000225A1 (es) 2013-04-01
HRP20180904T1 (hr) 2018-08-24
CA2805525A1 (en) 2012-02-09
DK2600851T3 (en) 2018-06-25
AU2011287955B2 (en) 2015-07-09
AU2011287955A1 (en) 2013-02-07
JP5792299B2 (ja) 2015-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10912763B2 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
RU2589831C2 (ru) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ 6&#39;-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N, N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4&#39;, 9&#39;-ДИГИДРО-3&#39;Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1, 1&#39;-ПИРАНО[3, 4, b]ИНДОЛ]-4-АМИН
MX2013000980A (es) Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6&#39;-fluoro-(n-metil- o n, n-dimetil-)-4-fenil-4&#39;, 9&#39;-dihidro-3&#39;h-espiro [ciclohexan-1, 1&#39;-pirano[3, 4, b]indol]-4-amina.
AU2011287956B2 (en) Pharmaceutical dosage form comprising 6&#39;-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4,9&#39;-dihydro-3&#39;H-spiro[cyclohexane-1,1&#39;-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
ES2702528T3 (es) Dosificación farmacéutica que comprende 6&#39;-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4&#39;,9&#39;-dihidro-3&#39;h-espiro[ciclohexano-1,-1,1&#39;-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento del dolor nociceptivo 1,-1,1&#39;-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento del dolor nociceptivo

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration