JP2013532697A - 神経因性疼痛の治療のための6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 - Google Patents
神経因性疼痛の治療のための6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 Download PDFInfo
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Abstract
Description
−Ph.Eur.に基づき、前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質をin vitroで即時放出する;及び
−10μg〜190μgの用量で、前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を含有する;及び
−薬物動態パラメータtmaxが、0.5〜16時間の範囲内である、
医薬剤形に関する。
−非イオン性界面活性剤(例えば、Cremophor(登録商標)EL、Cremophor(登録商標)RH40、Cremophor(登録商標)RH60、d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Solutol(登録商標)HS15、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー407、Labrafil(登録商標)M−1944CS、Labrafil(登録商標)M−2125CS、Labrasol(登録商標)、Gelucire(登録商標)44/14、Softigen(登録商標)767、及びPEG300、400、又は1750のモノ−及びジ−脂肪酸エステル);及び/又は、
−陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム(ドデシル硫酸ナトリウム、例えばTexapon(登録商標)K12)、セチル硫酸ナトリウム(例えば、Lanette E(登録商標))、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(ドクサートナトリウム);及び/又は、
−水不溶性脂質(例えば、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、及びココナッツ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリド);及び/又は、
−有機性の液体/半固体(例えば、みつろう、d−α−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノ−及びジグリセリド);及び/又は、
−シクロデキストリン(例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン);及び/又は、
−リン脂質(例えば、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、L−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、及びL−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール)
を含有する。
CnH2n+1O−SO3 −M+(II−a)
を有し、
式中、nは8〜30、好ましくは10〜24、より好ましくは12〜18の整数であり、またMはLi+、Na+、K+、NH4+、1/2Mg2+、及び1/2Ca2+より選択される。
−直鎖状であっても、また分岐状であってもよい脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、2−オクチルドデカン−1−オール、及び2−ヘキシルデカン−1−オール等;
−ステロール、例えばコレステロール等;
−ソルビタンの部分的な脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、及びソルビタントリオレエート等;
−ポリオキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステル(ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル)、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸ジエステル、又はポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸トリエステル;例えば、モノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えば「polysorbat」の名称で公知であり、Tween(登録商標)20[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート]、Tween(登録商標)21[ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート]、Tween(登録商標)40[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート]、Tween(登録商標)60[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート]、Tween(登録商標)65[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート]、Tween(登録商標)80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート]、Tween81[ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート]、及びTween(登録商標)85[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート]を含む商標名「Tween」として市販されているタイプ等;好ましくは、一般式(II−b)によるポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル
−ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノ−、ジ−、及びトリエステル、及び200〜4000g/molの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−及びモノエステルからなる混合物等、例えばマクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールオココエート、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−20−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−6−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート;マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート(例えば、Cremophor(登録商標)RH40)、及びマクロゴールグリセロールリジノレート(例えば、Cremophor(登録商標)EL);
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、好ましくは約8〜約18個の炭素原子を有する脂肪酸、例えばマクロゴールオレエート、マクロゴールステアレート、マクロゴール−15−ヒドロキシステアレート、商標名「Solutol HS15」として公知のタイプであり、市販されているような12−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル等;好ましくは一般式(II−c)による:
CH3CH2−(OCH2CH3)n−O−CO−(CH2)mCH3(II−c)
式中、nは6〜500、好ましくは7〜250、より好ましくは8〜100、なおもより好ましくは9〜75、いっそうより好ましくは10〜50、なおいっそうより好ましくは11〜30、最も好ましくは12〜25、及びとりわけ13〜20の整数であり、またmは、6〜28、より好ましくは6〜26、なおもより好ましくは8〜24、いっそうより好ましくは10〜22、なおいっそうより好ましくは12〜20、最も好ましくは14〜18、及びとりわけ16の整数である;
−ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばマクロゴールセチルステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテル;
−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー(ポロキサマー);
−サッカロースの脂肪酸エステル、例えばサッカロースジステアレート、サッカロースジオレエート、サッカロースジパルミテート、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノオレエート、サッカロースモノパルミテート、サッカロースモノミリステート、及びサッカロースモノラウレート;
−ポリグリセロールの脂肪酸エステル、例えばポリグリセロールオレエート;
−α−トコフェニルコハク酸のポリオキシエチレンエステル、例えばD−α−トコフェニル−PEG−1000−スクシネート(TPGS);
−例えば商標名「Gelucire44/14」、「Gelucire50/13」、及び「Labrasol」として公知のタイプであり、市販されているようなポリグリコール化グリセリド;
−天然又は水添ひまし油とエチレンオキシドとの反応生成物、例えば商標名「Cremophor」として公知であり市販されている様々な液体界面活性剤等;及び
−グリセロール脂肪酸エステル等の多官能性アルコールの部分的な脂肪酸エステル、例えばモノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、例えば商標名「Peceol」として公知であり、市販されているグリセリルモノオレエート40;グリセロールジベヘネート、グリセロールジステアレート、グリセロールモノリノレート;エチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、ペンタエリトリトールモノステアレート。
(i)ヒドロキシル基を任意選択的に有する、飽和又は不飽和のC12〜C18−脂肪酸をポリエチレングリコール及び任意選択的にグリセロールと共にエステル化する、但しポリエチレングリコールは、好ましくは10〜40エチレンオキシド単位(−CH2CH2O−)を含む;及び/又は
(ii)ポリエチレングリコール部分がエーテル結合を介してC12〜C18−脂肪酸のヒドロキシル基と連結するように、ヒドロキシル基を有する飽和又は不飽和のC12〜C18−脂肪酸のトリグリセリドをエチレンオキシドとエーテル化させる、但しポリエチレングリコール部分は、好ましくは30〜50個のエチレンオキシド単位(−CH2CH2O−)を含む。
−飽和C8〜C14脂肪酸、例えばミリスチン酸;
−不飽和C8〜C18脂肪酸及びそのエステル、例えばオレイン酸及びエチルオレエート等;
−飽和及び不飽和C8〜C18脂肪酸の混合物、例えばダイズ油及びピーナッツ油等;及び
−脂肪酸、好ましくはC6〜C12脂肪酸、より好ましくはC6〜C10脂肪酸のトリグリセリド、例えばカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド混合物、最も好ましくは、例えば商標名「Captex355」及び「Miglyol812」として公知及び市販されている、Ph.Eur.又はUSPによる中鎖トリグリセリド、;及び
−プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノカプリレート(商標名「Capryol90」として公知であり及び市販されている);
からなる群より選択されるが、Ph.Eur.又はUSPによる中鎖トリグリセリド、例えば前記カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド混合物等が特に好ましい。
性質とは、成分の化学的性質を意味し;
含有量とは、コアの全重量を基準として、重量%で表示した成分含有量を意味し;
W1は、一般式(I)による薬理学的に活性な物質、又はその生理学的に許容可能な塩を意味し;
W2は、一般式(I’)による薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を意味し;
W3は、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、又は(1r,4r)−6’−フルオロ−N−メチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩を意味し;
X1は、HLB値が少なくとも10である界面活性剤を意味し;
X2は、HLB値が14〜16である非イオン性界面活性剤を意味し;
X3は、ポリグリコール化グリセリドを意味し;
X4は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを意味し、ここで、脂肪酸は、好ましくは約8〜約18個の炭素原子を有し;
Y1は、C6〜C18脂肪酸のモノ−、ジ−、又はトリエステルを意味し;
Y2は、C6〜C12脂肪酸のトリグリセリド(中鎖トリグリセリド)を意味し;
Y3は、プロピレングリコール脂肪酸エステルを意味し;
Y4は、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド混合物であり;
Z1は、親水性溶媒を意味し、
Z2は、有機モノアルコール、ジアルコール、又はトリアルコールより選択される親水性溶媒を意味し;
Z3は、HLB値が10未満の界面活性剤を意味し、
Z4は、エタノールを意味する。
−医薬剤形は、0.01%〜95%の薬理学的に活性な物質(A)を含有し;及び/又は
−医薬剤形は、0.1mg〜2,000mgの範囲内の重量を有し;及び/又は
−医薬剤形は、経口投与用に適合されており;及び/又は
−医薬剤形は、10μg〜50μg、又は25μg〜80μgの用量で、一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を含有し;及び/又は
−一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質は、剤形の単回投与に関する治療量以下の量となるような量で剤形に含まれる;及び/又は
−一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質は、急性疼痛の治療に関する治療量以下の量となるような量で剤形に含まれる;及び/又は
−一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質は、初期の用量漸増が不要であるような量で剤形に含まれる;及び/又は
−一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質は、μ−オピオイド受容体作動薬、例えばモルヒネを治療上等価に有効な量で含む剤形と比較して、剤形を投与中に生ずる有害事象の数が低下するような量で剤形に含まれる;及び/又は
−tmaxは、2〜10時間、好ましくは2〜6時間の範囲内である;及び/又は
−AUC0〜t/用量の比は、0.5〜16.5時間/m3、好ましくは6〜12時間/m3の範囲内である;及び/又は
−Cmax/用量の比は、0.06〜1.69m−3の範囲内、好ましくは0.30〜1.30m−3の範囲内である;及び/又は
−少なくとも連続5日間、医薬剤形を1日1回投与した後到達する薬理学的な物質の最高血漿濃度は、10〜120μg/m3、好ましくは20〜80μg/m3の範囲内である。
モルヒネ(60mg、制御放出形態)及びプラセボの場合と比較して、式(I’b)による化合物(200μg、400μg、及び600μg;マクロゴール400中の化合物(I’b)のヘミクエン酸経口溶液;全ての用量は薬剤の遊離塩基に対する)を単回投与したときの鎮痛効果及び忍容性を確認するために、整形手術(バニオン切除術)後の急性術後疼痛を有する患者を対象に臨床試験を実施した。
経口単回投与後に、化合物(I’b)を400μgの用量強度で含む液体充填型カプセル製剤の生物学的利用能を、マクロゴール400製剤中の化合物(I’b)のヘミクエン酸経口溶液(400μg、400μg/mL経口溶液)と比較して求めるために、臨床試験を実施した。ランダム化、非盲検、3方式交差、単一施設治験において、白人健常男性被験者24例を対象とした。主要な薬物動態パラメータは、AUC0−t、UC0〜72時間、及びCmaxであった。
痛みを伴う糖尿病性神経障害を有する患者を対象に、複数の用量の化合物(I’b)(40μg、80μg、100μg、120μg、及び200μg;すべての投与量は、遊離塩基と比較して重量等価用量のヘミクエン酸の形態)の鎮痛効果及び忍容性を、モルヒネ(60mg、制御放出)及びプラセボの場合と比較して測定するために、臨床試験を実施した。
試験A:各患者は、2つの異なる用量の化合物(I’b)(40及び120μg)、及びプラセボの投与を受けた。
試験B:各患者は、2つの異なる用量の化合物(I’b)(80及び200μg)、及びプラセボの投与を受けた。
試験C:各患者は、化合物(I’b)100μg、モルヒネ60mg、及びプラセボの投与を受けた。
Claims (15)
- 25μg〜80μgの用量で、前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を含有する、請求項1に記載の医薬剤形。
- 10μg〜50μgの用量で、前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を含有する、請求項1又は2に記載の医薬剤形。
- 前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質が、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、(1r,4r)−6’−フルオロ−N−メチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩である、請求項1〜4のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- pH1.2の人工的な胃液900mL中のin vitro条件下で30分後に、前記剤形に当初含有されていた、前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質の全量を基準として、少なくとも80重量%の前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を放出する、請求項1〜5のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を、前記剤形の単回投与に関する治療量以下の量で含有する、請求項1〜6のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を、急性疼痛の治療に関する治療量以下の量で含有する、請求項1〜7のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 前記一般式(I)で表される薬理学的に活性な物質を、初期の用量漸増が不要であるような量で含有する、請求項1〜8のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 前記薬物動態パラメータtmaxが、2〜10時間の範囲内である、請求項1〜9のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 薬物動態パラメータAUC0〜t/用量が、0.3〜20時間/m3の範囲内である、請求項1〜10のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 薬物動態パラメータCmax/用量が、0.04〜2.00m−3の範囲内である、請求項1〜11のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 少なくとも連続した5日間、前記医薬剤形を1日1回投与した後に到達する前記の薬理学的な物質の最高血漿濃度が、10〜120μg/m3の範囲内である、請求項1〜12のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 少なくとも連続した5日間、前記医薬剤形を1日1回投与した後に到達する前記の薬理学的な物質の最高血漿濃度が、20〜80μg/m3の範囲内である、請求項1〜13のいずれか一つに記載の医薬剤形。
- 少なくとも連続した5日間、前記医薬剤形を1日1回投与した後に到達する前記の薬理学的な物質の最高血漿濃度に到達するまでの時間が、2〜6時間の範囲内である、請求項13又は14に記載の医薬剤形。
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JP2021169472A (ja) * | 2016-02-29 | 2021-10-28 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | セブラノパドールの滴定 |
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