MX2013001345A - Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4'.9'-dihidro-3'h-espi ro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor neuropatico. - Google Patents

Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4'.9'-dihidro-3'h-espi ro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor neuropatico.

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Abstract

La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica para administración una vez al día, la cual contiene 6'-fluoro-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espi ro[ciclohexan-1,1'-pirano{3,4,b]indol]-4-amina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de dolor neuropático.

Description

FORMA. DE DOSIFICACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE 6 ' -FLUORO- (N-METIL- O N,N-DIMETIL-)-4-FENIL-4' , 9 ' -DIHIDRO-3 ' H- ESPIRO[CICLOHEXAN-l,l'-PIRANO[3,4,b]INDOL]-4-AMINA PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR NEUROPATICO CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona cón una forma de dosificación farmacéutica preferiblemente para administración oral, una vez al día, la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de dolor neuropático, preferiblemente dolor neuropático crónico.
Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) también se pueden denominar como 6' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro- 3 ?-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano [3, 4, ] indol] -4-amina. A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, el término también incluye sales , fisiológicamente aceptables.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la invención se conocen de la técnica anterior y se pueden administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, i intratecal, epidural, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo a través de la piel, las membranas mucosas o dentro de los ojos. Los compuestos presentan propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (véase, por ejemplo, los documentos WO 2004/043967 y O 2008/040481) .
Los analgésicos convencionales típicamente están disponibles como formulaciones que proporcionan liberación inmediata o como formulaciones que proporcionan nivelación prolongada.
Por una parte, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata por administración ' oral tienen la ventaja de que generan una liberación rápida del analgésico en el tracto gastrointestinal. Como un resultado, una dosis relativamente alta del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones plasmáticas altas dentro de un periodo de tiempo breve y lo que resulta en un inicio rápido del alivio del dolor, es decir, la acción analgésica comienza poco después de la administración. Esto es particularmente deseable en dolor agudo.
No obstante, al mismo tiempo, 1 habitualmente se observa una reducción rápida en la acción ianalgésica debido al metabolismo y/o distribución y/o excreción del analgésico lo que provoca una disminución en sus concentraciones en plasma. Por esta razón, las i formulaciones que proporcionan liberación inmediata de analgésicos típicamente necesitan ser administradas con frecuencia, por ejemplo ocho veces al día. Esto no sólo es perjudicial con respecto al cumplimiento del paciente sino que también puede provocar concentraciones plasmáticas del medicamento comparativamente elevadas y grandes fluctuaciones entre grandes fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede deteriorar la tolerabilidad.
Por otra parte, las formulaciones que proporcionan liberación prolongada cuando se administran oralmente tienen la ventaja de que son necesarias para ser administradas menos frecuentemente, de manera típica una vez al día o dos veces al día. Esto mejora el cumplimiento del paciente y también puede reducir las concentraciones máximas del medicamento en plasma y las fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad.
No obstante, al mismo tiempo, la liberación del analgésico en el tracto gastrointestinal es prolongado. Como un resultado, una dosis comparativamente baja del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones bajas en plasma lo que resulta en un inicio retardado de la línea del dolor, es decir, la acción analgésica comienza cierto tiempo después de la primera administración.
Además, como las formulaciones que proporcionan una liberación prolongada típicamente contienen dosis más altas de los analgésicos que las formulaciones que proporcionan liberación inmediata, represéntan un más alto riesgo de ser utilizada de manera errónea. Los pacientes de edad más avanzada en particular con frecuencia tienen dificultades en ingerir forma de dosificación farmacéutica sólida. Además, la mayoría de los ancianos requieren adaptaciones en las dosis debido a las variaciones con la edad de las características ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) , lo cual es otra razón para la necesidad de tabletas escindibles. Para contrarrestar este problema, se han desarrollado diversos aparatos por medio de los cuales las formas de dosificación farmacéuticas sólidas se pueden triturar o pulverizar ("trituradores de tabletas"). Estos aparatos se utilizan, por ejemplo, por el equipo médico en casas de los ancianos. Las formas de dosificación farmacéutica después se administran a la persona que es cuidada no como tabletas, etc., sino más bien como un polvo, por ejemplo, para resolver las dificultades involucradas en deglutir tabletas. No obstante, el triturado de formas ¡de dosificación farmacéutica con estos aparatos es problemático si las formas de dosificación farmacéuticas son formulaciones de liberación prolongada. Como una regla, el triturado después resulta en la destrucción de la estructura interna de la forma de dosificación farmacéutica, la cuál es responsable de la liberación prolongada y de esta manera se aleja de una acción de liberación prolongada. En consecuencia, después de la administración, con frecuencia la totalidad de la sustancia fisiológicamente activa contenida originalmente en la forma de dosificación farmacéutica se libera en un tiempo relativamente breve, por lo que se alcanza de manera súbita una concentración en plasma relativamente muy alta por un periodo relativamente breve (salto de dosis) . De esta manera, las formulaciones originales de liberación prolongada se vuelven formulaciones de liberación inmediata. Dependiendo de la actividad fisiológica de la sustancia, esto puede provocar efectos secundarios considerables, no obstante y en casos extremos puede incluso llevar a la muerte del paciente (véase, por ejemplo J. E . , Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed; 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003) . El masticado intencional de formulaciones de liberación prolongada también puede llevar a una sobredosis de la sustancia contenida en la misma. Algunas veces los pacientes mastican las formas de dosificación farmacéuticas deliberadamente, con frecuencia ignorando el tipo y propósito de la formulación de liberación prolongada, debido a que esperan un efecto más rápido.
Las formulaciones que proporcionan un modo de liberación doble, es decir, una combinación de liberación inmediata con liberación prolongada también son conocidas (véase, por ejemplo, C.M. López et al., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). No obstante, estas formulaciones típicamente se basan en unidades de liberación inmediata y unidades de liberación prolongada que están separadas físicamente una de otra y por lo tanto tales formas de dosificación farmacéutica únicamente se pueden preparar por métodos específicos y costosos.
El tratamiento de dolor crónico supone un tratamiento analgésico a largo plazo que a menudo requiere dosis más altas que aquellas que son suficientes en episodios de dolor agudo. A fin de mantener los eventos adversos a un nivel tolerable, puede ser requerida una prueba de valoración de la dosis de analgésico al comienzo de la terapia, especialmente cuando son empleados analgésicos µ-opioides comunes como = la morfina. Por consiguiente, una terapia opioide valorada a largo plazo comienza típicamente con dosis subterapéuticas , las cuáles son aumentadas gradualmente hasta que la analgesia es declarada .
Un objetivo de la invención es proporcionar formas de dosificación farmacéutica que contengan 6'-fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil- ) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina la cual tenga las ventajas comparadas con las formas de dosificación farmacéutica de la técnica anterior. En particular, las formas de dosificación farmacéutica deben proporcionar buena biodisponibilidad y alivio adecuado del dolor, pero también deben presentar uha tolerabilidad elevada, un buen cumplimiento y seguridad. ¡ Este objetivo se obtiene por la materia objeto de las reivindicaciones de patente.
Se ha encontrado que la 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-41 , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4,b] -indol] -4-amina tiene una hidrosolubilidad relativamente baja. ; Además, se ha encontrado que, pese a la baja hidrosolubilidad, las formas de dosificación farmacéutica se pueden preparar las cuales proporcionan liberación inmediata de 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] -indol] -4-amina y proporcionan buena biodisponibilidad. Aún más, se ha encontrado sorprendentemente que la 6 ' -fluoro- (N-metil- o N,N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [ 3, , b] -indol ] -4-amina tiene una vida media terminal (ti/2¾ 60-90 h) farmacocinética relativamente grande y por lo tanto, proporciona actividad farmacológica por un periodo de tiempo relativamente extendido después de la administración (la vida media operativa es de aproximadamente 24 horas). Para consultar información detallada relativa a la vida media terminal y a la vida media operativa véase, por ejemplo, S. Sahin et al., Pharm. Res., 2008, 25(12), 2869-2877. I Por lo tanto, se ha encontrado sorprendentemente I que preferiblemente ante administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención, se puede obtener un inicio rápido de alivio de dolor seguido por un efecto analgésico prolongado, aunque, o incluso si la forma de dosificación farmacéutica proporciona liberación inmediata. Por lo tanto, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención combina las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación inmediata - alivio rápido del dolor debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo justo al poco después, por ejemplo una hora, de la administración de la composición farmacéutica - con las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación prolongada - acción analgésica de larga duración debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo durante un tiempo prolongado -, y al mismo tiempo incluso corrige los inconvenientes de dichas formulaciones convencionales. Al tomar el agente farmacológicamente activo en la formulación de acuerdo con la invención, el paciente puede combatir eficazmente su dolor agudo y, al mismo tiempo, tratarlo eficazmente durante un periodo prolongado sin medidas adicionales y simplemente mediante la administración regular a intervalos de 24 horas.
Es particularmente sorprendente ! que la forma de dosificación farmacéutica adecuada con la invención no sólo permite que el agente farmacológicamente activo comience a fluir rápidamente en el plasma cuando la forma de dosificación farmacéutica se administra por primera vez, lo que genera un inicio rápido de alivio de dolor en el paciente debido a la liberación inmediata sino que al mismo tiempo asegura una eficacia terapéutica de larga duración durante un periodo relativamente prolongado (por lo menos 24 horas) . Por lo tanto, el dolor padecido por un paciente se puede aliviar rápidamente cuando la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se administra sin que se extinga nuevamente de manera rápida la acción analgésica.
I Además, se ha encontrado sorprendentemente que debido a su larga vida media farmácocinética, las concentraciones más elevadas en plasma (máximas I concentraciones en plasma) de 6' -fluoro- (N-metil- o N,N-dimetil-) -4-fenil- ' , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4,b] -indol] -4-amina aumentan tras una administración diaria de dosis fijas. La concentración máxima (Cmax) fue observada sorprendentemente tarde, concretamente entre de 4 a 6 horas después de la i administración. Se ha encontrado sorprendentemente que una administración diaria de una dosis fija y relativamente pequeña de 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, -dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] - indol] -4-amina, por ejemplo una dosis diaria de 40 pg, ocasionan concentraciones máximas en plasma sub-terapéuticas el primer dia de la terapia, pero concentraciones máximas en plasma terapéuticas posteriormente. Por jemplo, en el caso de, una dosis diaria de 40 pg, fue observado un efecto analgésico considerable en pacientes con neuropatía diabética dolorosa en el cuarto y en el quinto día de una administración al día.
Además, se ha encontrado sorprendentemente que a tales dosis relativamente pequeñas, la aparición de efectos secundarios disminuye considerablemente comparado con la morfina bajo condiciones equianalgésicas . ! Estos sorprendentes resultados sugieren que durante una terapia a largo plazo de dolor neuropático, preferiblemente dolor neuropático crónico, la dosis de 6'-fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil- ) -4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] -indol ] -4-amina puede ser mantenida a un nivel bajo, no sólo inicialmente sino a lo largo de toda la terapia analgésica y 1 en consecuencia, efectos secundarios no deseados pueden ser reducidos o totalmente suprimidos. Valoración de la dosis durante la fase inicial de administración puede ser ¡ posible pero no requerida necesariamente.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene buen cumplimiento del paciente y seguridad. Incluso si la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es usada indebidamente por ejemplo por medio de trituradores de tabletas, no se produce el vaciado de dosis - el triturado de la forma de dosificación farmacéutica no acelera aún más el perfil de liberación inmediata. Este hallazgo está respaldado por los perfiles farmacocinéticos de tres formulaciones galénicas (solución en macrogol, cápsulas autoemulsificantes rellenas con un liquido, y tabletas) .
La figura 1 muestra los valores en escala de clasificación numérica (NRS) promediada medida durante un periodo de 24 horas después de la administración de dosis únicas diferentes del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200, 400 y 600 µg) en comparación con morfina de liberación lenta y placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo posterior a cirugía ortopédica (bunionectomía) .
La figura 2 muestra el promedio de los cambios de dolor (variación del valor NRS) sobre un periodo de 5 días después de una administración de una dosis diaria del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (40 pg, 120 µq) comparado con placebo en pacientes con neuropatía diabética dolorosa .
La figura 3 muestra el promedio de los cambios de dolor (variación del valor NRS) sobre un periodo de 5 días después de una administración de una dosis diaria del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (80 \iq, 200 µ?) comparado con placebo en pacientes con neuropatía diabética dolorosa.
La figura 4 muestra el promedio de los cambios de dolor (variación del valor NRS) sobre un periodo de 5 días después de una administración de una dosis diaria del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (100 g) comparado con placebo y morfina de liberación lenta (60 \iq) en pacientes con neuropatía diabética dolorosa.
La figura 5 muestra el promedio de la concentración máxima en plasma del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) medida el último día de un periodo de dosificación de 5 días con una administración de una dosis diaria en comparación con la concentración de plasma medida de 8 a 10 días después de la finalización de una fase de lavado.
La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica para una administración de una vez al día y que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; la cual proporciona liberación inmediata in vitro del agente farmacológicamente activo de' acuerdo con la fórmula general (I) en conformidad con Ph. Eur.; y que contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 10 µg a 190 g; y el parámetro farmacocinético tmaj está dentro del intervalo desde 0.5 a 16 h, para el uso en el tratamiento de dolor neuropático, preferiblemente dolor neuropático crónico.
A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, todas las dosificaciones en relación con el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención son expresadas preferiblemente como dosificaciones en equivalente en peso basadas en la base libre .
El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como "6 ' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3;' H-espiro-[ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, , b] indol] -4-amina" cuando R es -H y "6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" cuando R es CH3; para el propósito de la especificación, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como " 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) - -fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina" .
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general ( I ' ) (?' ) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de en forma de base libre o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'a) se puede denominar sistemáticamentie como "1,1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans)" o como "(lr,4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1,1' -pirano [ 3 , , ] indol] -4-amina" , respectivamente .
La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'b) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans)" o como "(lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] - -amina" , respectivamente .
La definición de un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como se utiliza en la presente incluye 6 ' -fluoro- (N-metil- o N,N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [ 3, 4 , b] indol ] -4-amina, derivados de la misma y estereoisómeros de la misma en cualquier forma posible, por lo que incluye particularmente solvatos y formas polimórficas, sales, en particular sales de adición de ácido y solvatos y formas polimórficas correspondientes.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como un diastereoisómero único de acuerdo con la fórmula general (?').
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como una mezcla de diastereoisómeros . La mezcla puede contener los estereoisómeros en cualquier proporción. Una mezcla diastereoisomérica puede contener, por ejemplo, los diastereoisómeros en una relación de 60 ± 5:40 + 5, 70 + 5:30 ± 5, 80 ± 5:20 ± 5 o 90 ± 5:10 ± 5. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el diastereoisómero de acuerdo con la fórmula general (?') en un exceso diastereomérico (de) de por lo menos 50% de, de manera más preferible por lo menos 60% de, de manera aún más preferible por lo menos 70% de, de manera aún más preferible por lo menos 80% de, incluso de manera más preferible por lo menos 90% de, de manera mucho más preferible por lo menos 95% de y en particular por lo menos 98% de, con respecto al otro diastereoisómero (es decir, trans versus cis y anti versus syn, respectivamente) .
La 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina puede estar presente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en forma de la base libre o en forma de sal de adición de ácido, por lo que se puede utilizar cualquier ácido capaz de formar tal sal de adición.
La conversión de 6 ' -fluoro- (N-metil- o N,N-dimetil-) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano[3, 4, b] indol] -4-amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, vía reacción con un ácido adecuado se puede llevar a cabo de una manera bien conocida por aquellos expertos en el ámbito. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de sal preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2- butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de clorhidratos.
El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir en una cantidad que es terapéuticamente eficaz en relación a una administración de una vez al día de la forma de dosificación en el tratamiento de dolor neuropático, preferiblemente dolor neuropático crónico. La cantidad que constituye la cantidad terapéuticamente eficaz varia de acuerdo con el compuesto, la condición que es tratada, la gravedad de la condición, el paciente que es tratado y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para liberación inmediata o retardada.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad tal que una única administración de la dosificación farmacéutica no conduce a algún efecto analgésico, es decir el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en una cantidad que es subterapéutica con respecto a una única administración de la forma de dosificación. Preferiblemente, sin embargo, la administración una vez al día de la forma de dosificación produce un efecto analgésico, por lo menos al quinto día, de manera más preferible al menos al cuerto día e incluso de maera más preferible al tercer día de una administración de una vez al día.
En una modalidad especialmente preferida, con respecto al tratamiento del dolor neuropático, preferiblemente dolor neuropático crónico, la administración de una vez al dia de la dosificación farmacéutica conduce a una concentración subterapéutica en plasma del agente farmacológicamente activo el primer dia de la administración, pero a una concentración terapéutica en plasma del agente farmacológicamente activo después de la administración de una vez al dia de la dosificación farmacéutica por lo menos los siguentes 3 días, o por lo menos los siguentes 4 días, o por lo menos los siguentes 5 días.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad tal que la forma de dosificación no es efectiva en el tratamiento del dolor agudo, es decir, el agente farmacológicamente activo está contenido en una cantidad que es subterapéutica con respecto al tratamiento del dolor agudo. Preferiblemente, la cantidad es tan baja que incluso después de una administración repetida durante varios días consecutivos, por ejemplo =5 días, no se consigue un efecto considerable en el tratamiento del dolor agudo .
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad tal, que un estudio inicial de valoración de la dosis ño es requerido.
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad tal, que los efectos secundarios que se producen durante la administación de la forma de dosificación disminuyen en comparación a la forma de dosificación que contiene un agonista puro de los receptores µ-opioides, tal como la morfina en dosis equianalgésicas .
En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es como máximo 95% en peso, de manera más preferible como máximo 50% en peso, de manera aún más preferible como máximo 25% en peso, de manera aún más preferible como máximo 10% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 5% en peso y de manera mucho más preferible como máximo 1.0% en peso y en particular como máximo 0.5% en peso. i En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es de por lo menos 0.001% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.005% en peso y de manera aún más preferible por lo menos 0.01% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.05% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 0.1% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 0.5% en peso y en particular por lo menos 1.0% en peso.: A menos que se establezca de manera explícita en i otro sentido, en el significado de la presente invención, la indicación "%" significa el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En el caso en el que la forma de dosificación farmacéutica está recubierta con una película o encapsulada por un medio encapsulante el cual no contiene cantidad alguna del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y rodea un núcleo que a su vez contiene la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), la indicación "%" en peso significará el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la composición que conforma el núcleo.
Cuando la forma de dosificación farmacéutica está I encapsulada o recubierta con una película, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está preferiblemente distribuido homogéneamente en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica. i Preferiblemente, el medio encapsulante o el recubrimiento de película no contiene agente farmacológicamente activo alguno de acuerdo con la fórmula general (I) .
La forma de dosificación de : acuerdo con la invención está adaptada para una administración de una vez al día y contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis desde 10 iq hasta 190 \xq, es decir la forma de dosificación de acuerdo con la invención contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis diaria desde 10 g hasta 190 µ? .
En una modalidad preferida, la .dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 10 iq a 180 pg, de manera preferible en el intervalo de 12.5 µ? a 150 pg, de manera más preferible en el intervalo de 15 pg a 120 yg, de manera aún más preferible en el intercalo de 17.5 \iq a 100 µq , incluso de manera más preferible en el intervalo de 20 g a 90 iq, de manera mucho más preferible en el intervalo de 25 µq a 80 iq, y en particular en el intervalo de 30 µq a 75 µq . ' En una modalidad preferida, la ¡dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está en el intervalo de 10 µg a 50 µg.
En una modalidad preferida, la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está en el intervalo de 1.0 iq a 100 pg.
En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 30 ± 20 yg, de manera más preferible 30 ± 15 iq, de manera mucho más preferible 30 ± 10 g, y en particular 30 ± 5 yg. En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 35 ± 25 pg, de manera más preferible 35 ± 20 iq, de manera aún más preferible 35 ± 15 yg, de manera mucho más preferible 35 ± 10 µqf y en particular 35 ± 5 ]iq. En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 40 ± 30 iq, de manera más preferible 40 ± 25 iq, de manera aún más preferible 40 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 40 ± 15 iq y de manera mucho más preferible 40 ± 10 yg, y en particular 40 ± 5 µq. En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 45 ± 35 yg, de manera más preferible 45 + 30 yg, de manera aún más preferible 45 ± 25 yg, de manera aún más preferible 45 ± 20 yg, incluso de manera más preferible 45 ± 15 yg, de maera más preferible 45 ± 10 yg, y en particular 45 ± 5 yg. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo 50 ± 35 yg de manera más preferible 50 ± 30 yg, de manera aún más preferible 50 ± 25 yg, de manera aún más preferible 50 ± 20 yg, incluso de manera más preferible 50 ± 15 yg, de manera más preferible 50 + 10 yg, y en particular 50 ± 5 yg. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 55 ± 35 yg, de manera más preferible 55 + 30 yg, de manera aún más preferible 55 ± 25 yg, de manera aún más preferible 55 ± 20 yg, incluso de manera más preferible 55 ± 15 yg, de manera más preferible 55 ± 10 yg y en particular 55 ± 5 yg. En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 60 ± 40 yg o 60 ± 35 yg, de manera más preferible 60 ± 30 pg, de manera aún más preferible 60 ± 25 pg, de manera aún más preferible 60 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 60 ± 15 pg, de manera más preferible 60 í 10 pg y en particular 60 + 5 pg. En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 65 ± 40 g o 65 ± 35 pg, de manera más preferible 65 ± 30 pg, de manera aún más preferible 65 ± 25 pg, de manera aún más preferible 65 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 65 ± 15 pg, de manera más preferible 65 ± 10 pg y en particular 65 ± 5 pg. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 70 ± 40 pg o 70 ± 35 pg, de manera más preferible 70 ± 30 pg, de manera aún más preferible 70 ± 25 pg, de manera aún más preferible 70 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 70 ± 15 pg, de manera más preferible 70 ± 10 pg y en particular 70 + 5 pg. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 75 ± 40 pg o 75 ± 35 pg, de manera más preferible 75 ± 30 pg, de manera aún más preferible 75 ± 25 pg, de manera aún más preferible 75 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 75 ± 15 µg, de manera más preferible 75 ± 10 pg y en particular 75 ± 5 µg. En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 80 + 45 o 80 ± 40 pg, de manera más preferible 80 ± 35 pg o 80 ± 30 pg, de manera aún más preferible 80 ± 25 pg, de manera aún más preferible 80 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 80 ± 15 ]iq, de manera más preferible 80; ± 10 pg y en particular 80 ± 5 µ?. En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma1 de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 85 ± 45 \xq o 85 ± 40 pg, de manera más preferible 85 ± 35 pg o 85 ± 30 µq, de manera aún más preferible 85 ± 25 pg, dé manera aún más preferible 85 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 85 ± 15 pg, de manera más preferible 85 ± 10 pg y en particular 85 ± 5 pg. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de está dentro del intervalo de 90 ± 45 pg o 90 ±'40 pg, de manera más preferible 90 ± 35 pg o 90 ± 30 pg, de manera aún más preferible 90 ± 25 pg, de manera aún más preferible 90 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 90 ± 15 pg , de manera más preferible 90 ± 10 pg y en particular 90 ± 5 pg . En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 95 ± 35 µg, de manera más preferible 95 ± 30 pg, de manera aún más preferible 95 ± 25 pg , de manera aún más preferible 95 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 95 ± 15 pg , de manera más preferible 95 ± 10 pg y en particular 95 ± 5 pg . En una modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general. (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 100 ± 80 µq, de manera más preferible 100 ± 60 pg , de manera aún más preferible 100 ± 40 pg , incluso de manera más preferible 100 ± 20 pg, de manera más preferible 100 ± 10 pg y en particular 100 ± 5 pg . En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de está dentro del intervalo de 110 ± 35 pg , de manera más preferible 110 ± 30 pg, de manera aún más preferible 110 ± 25 pg, de manera aún más preferible 110 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 110 ± 15 pg , de manera más preferible 110 ± 10 pg y en particular 110 ± 5 g. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de está dentro del intervalo de 120 ± 60 µg, de manera más ferible 120 ± 50 µ?, de manera aún más preferible 120 ± µg, de manera aún más preferible 120 + 30 µg, incluso de manera más preferible 120 ± 20 µg, de manera más preferible 120 ± 10 \ig y en particular 120 ± 5 ]ig. Eri otra modalidad preferida adicional, el contenido; del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de está dentro del intervalo de 130 ± 60 µg, de manera más preferible 130 ± 50 µg, dé manera aún más preferible 130 ± 40 µg, de manera aún más preferible 130 ± 30 µg, incluso de manera más preferible 130 ± 20 µg, de manera más preferible 130 ± 10 y en particular 130 ± 5 g. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de : acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de está dentro del intervalo de 140 ± 50 µg, de manera más preferible 140 ± 50 µg, de manera aún más preferible 140 ± |40 µg, de manera aún más preferible 140 ± 30 µg, incluso de manera más preferible 140 ± 20 µg, de manera más preferible 140 ± 10 yg y en particular 140 ± 5 yg. En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de está dentro del intervalo de 150 ± 60 yg, de manera más preferible 150 ± 50 yg, de manera aún más preferible 150 ± 40 yg, de manera aún más preferible 150 ± 30 yg, incluso de manera más preferible 150 ± 20 yg, de manera más preferible 150 ± 10 yg y en particular 150 ± 5 yg. En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 160 ± 30 yg, de manera más preferible 160 ± 25 yg, de manera aún más preferible 160 ± 20 yg, incluso de manera más preferible 160 + 15 yg, de manera más preferible 160 ± 10 yg y en particular 160 ± 5 yg. En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 170 ± 20 yg, de manera más preferible 170 ± 10 yg, y en particular 170 ± 5 yg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está adaptada para administración oral. Las vías de administración alternativas adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen pero no se limitan a administración vaginal y rectal.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está destinada a ser administrada una vez al día.
Para el propósito de la especificación, la "administración una vez al día" (sid, OD) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con! la invención en donde ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas se administran durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 48 horas, pero en donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 18 horas, preferiblemente no antes de 20 horas, de manera más preferible no antes de 22 horas y en particular aproximadamente 24 horas después de que se ha administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.
Una persona experta en el ámbito es plenamente consciente de que los regímenes de administración "una vez al día" se pueden llevar a cabo al administrar una forma de dosificación farmacéutica única que contiene la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en un punto de tiempo particular, o de manera alternativa, que se va a administrar una multitud de dosis unitarias, es decir, dos, tres o más dosis unitarias, cuya suma de multitud de dosis unitarias que contienen la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en ¡ese punto en el tiempo particular, en donde las ;dosis unitarias individuales están adapatadas para , administración simultánea o administración dentro de un periodo de tiempo breve, por ejemplo, en los siguientes 5, 10 ó 15 minutos.
La forma de dosificación de acuerdo con la invención es para el uso en tratamiento del dolor neuropático, preferiblemente dolor neuropático crónico tal como neuropatía diabética dolorosa. Preferiblemente, el dolor es moderado, severo, o de moderado a severo.
Para el propósito de la especificación, dolor neuropático es dolor que se origina por lesión nerviosa o un mal funcionamiento de los nervios. Preferiblemente, el dolor neuropático es seleccionado entre dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico. El dolor neuropático puede ser causado por daño o trastorno que afecta a la parte periférica o central del sistema nervioso involucrado en las sensaciones corporales (sistema somatosensorial) . Preferiblemente, la forma de dosificación de acuerdo con la invención es para el uso en el tratamiento de dolor neuropático crónico o dolor neuropático agudo, dolor neuropático periférico o dolor neuropático central, dolor mononeuropatico o dolor polineuropático. Cuando el dolor neuropático es crónico, puede ser dolor neuropático periférico crónico o dolor neuropático central crónico, en una modalidad preferida dolor mononeuropático periférico crónico o dolor mononeuropático central crónico, en otra modalidad preferida dolor polineuropático periférico crónico o dolor polineuropático central crónico. Cuando el dolor neuropático es agudo, puede ser dolor neuropático periférico agudo o dolor neuropático central agudo, en una modalidad preferida dolor mononeuropático periférico agudo o dolor mononeuropático central agudo, en otra modalidad preferida dolor polineuropático periférico agudo o dolor polineuropático central agudo. La invención se relaciona con un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de dolor neuropático según se describe anteriomente, preferiblemente por í administración de una vez al día dé la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención.
El dolor neuropático central se presenta en lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, y algunos accidentes cerebrovasculares . Fibromialgia es potencialmente un trastorno de dolor central que responde a medicación que es eficaz para el dolor neuropático. Aparte de neuropatía diabética y otras afecciones metabólicas, las causas comunes de neuropatías periféricas dolorosas son infección por herpes zóster, neuropatías asociadas al VIH, carencias nutricionales, toxinas, manifestaciones de neoplasias, genéticas, y trastorno de origen inmunológico o trauma físico del tronco nervioso. El dolor neuropático es común en cáncer como resultado directo de cáncer en nervios periféricos (por ejemplo, como consecuencia de la compresión de los nervios por un tumor) , o como efecto secundario de quimioterapia, lesión por radiación o cirugía .
En otra modalidad preferida, el dolor a ser tratado es selecionado del grupo formado por dolor asociado con trastorno de pánico [ansiedad episódica paroxismal] [F41.0]; trastornos de conversión disociativo [F44]; trastorno de dolor persistente somatoformo [F45.4]; trastornos de dolor asociado exclusivamente a factores psicológicos [F45.41]; dispareunia no .orgánica [F52.6]; otros cambios perdurables de personalidad [F62.8]; sadomasoquismo [F65.5]; elaboración de síntomas físicos por causas psicológicas [F68.0]; migraña [G43] ; otros síndromes de dolor de cefalea [G44]; trastorno del nervio trigémino [G50.0]; dolor facial atipico [G50.1]; síndrome del miembro fantasma con dolor [G54.6]; síndrome del miembro fantasma sin dolor [G54.7]; dolor agudo y crónico no clasificado en otra parte [G89] ; dolor ocular [H57.1]; otalgia [H92.0]; angina de pecho, no especificada [120.9]; otros trastornos especificados de la nariz y senos paranasales [J34.8]; otras enfermedades de la faringe [J39.2]; trastornos de la articulación temporomaxilar [K07.6]; otras afeciones de los dientes y sus estructuras de sostén ' [K08.8]; otras enfermedades especificadas de los maxilares [K10.8]; otras lesiones y las no especificadas de la mucosa bucal [K13.7]; glosodinia [K14.6]; otras enfermedades especificadas del ano y del recto [K62.8]; dolor en articulación [M25.5]; dolor en los hombros [M25.51]; trastornos sacrococcígeos, no clasificados en otra parte [M53.3]; dorsalgia [M54]; radiculopatía [M54.1]; cervicalgia [M54.2]; ciática [M54.3]; lumbago [M54.5]; dolor en columna dorsal [54.6]; otras dorsalgias [ 54.8]; dorsalgia, no especificada [M54.9]; otras lesions de hombro [M75.8 ] ; ¡ otros trastornos de los tejidos blandos, no clasificados en otra parte [M79] ; mialgia [M79.1]; neuralgia y neuritis, no especificadas [M79.2]; dolor en miembro [M79.6]; otros trastornos especificados del huesos [M89.8]; cólico renal no especificado [N23] ; otros trastornos especificados del pene [N48.8]; otros trastornos especificados de los órganos genitales masculinos [N50.8]; mastodinia [N64.4]; dolor y otras afecciones relacionadas con los órganos genitales femeninos y con el ciclo menstrual [N94]; dolor intermenstrual [N94.0]; otras afecciones especificadas asociadas con los órganos genitales femeninos y ciclo menstrual [N94.8]; dolor de garganta y en el pecho [R07]; dolor de garganta [R07.0]; dolor en el pecho al respirar [R07.1]; dolor precordial [R07.2]; otros dolores en el pecho [R07.3]; dolor en el pecho, no especificado [R07.4]; dolor abdominal y pélvico [RIO] ; dolor abdominal agudo [R10.0]; dolor abdominal localizado en la parte superior [R10.1]; dolor pélvico y perineal [RIO.2]; dolor localizado en otras partes bajas del abdomen [RIO.3]; otros dolores del abdomen y los no especificados [RIO.4]; flatulencia y afecciones afines [R14]; rigidez abdominal [R19.3]; otras alteraciones de la sensibilidad cutánea y las no especificadas [R20.8]; dolor asociado con la micción [R30] ; otros síntomas y signos que involucran al sistema urinario y los no especificados [R39.8]; cefalea [R51] ; dolor, no clasificado en otra parte [R52]; dolor agudo [R52.0]; dolor crónico intratable [R52.1]; otro dolor crónico [R52.2] dolor, no especificado [R52.9]; otras complicaciones de dispositivos protésicos, implantes e injertos cardiovasculares [T82.8]; otras complicaciones de dispositivos protésicos, implantes e injertos genitourinarios [T83.8]; otras complicaciones de dispositivos protésicos, implantes e injertos ortopédicos internos [T84.8]; otras complicaciones de dispositivos protésicos, implantes e injertos internos, no clasificados en otra parte [T85.8]; en donde la información en corchetes está referida a la clasificación ICD-10. La invención está además referida a un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o a una sal fisiológicamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor neuropático como se ha descrito anteriomente, preferiblemente por medio de la administración de una vez al día de la dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) . La forma de dosificación farmacéutica está diseñada específicamente para proporcionar liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vi tro de acuerdo con Ph. Eur. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está recubierta, por ejemplo con un recubrimiento que es soluble en jugo gástrico, la cinética de liberación preferiblemente se monitorea después de que se ha disuelto dicho recubrimiento.
Para el propósito de la esjpecificación, el término "liberación inmediata" se refiere a cualquier perfil de liberación que satisfaga por lo menos uno, preferiblemente ambos de los siguientes requerimientos. En primer lugar, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra en los siguientes 10 minutos o menos después de su exposición a un medio de desintegración. Los métodos para determinar el tiempo de desintegración se conocen por las personas expertas en el ámbito. Por ejemplo, se pueden determinar de acuerdo con el procedimiento de prueba de desintegración de USP XXIV utilizando, por ejemplo un determinador de desintegración Erweka ZT-71. En segundo lugar, la forma de dosificación farmacéutica libera por lo menos 70% en peso del medicamento a los siguientes 15 minutos después de su exposición a un medio de disolución. Preferiblemente, las propiedades de liberación in vitro de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se determinan de acuerdo con el método de paleta con un remojador a 50, 75 ó 100 rpm, preferiblemente bajo condiciones in vitro a 37 ± 0.5°C en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2, o bajo las mismas condiciones en jugo gástrico no artificial.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remoj ador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 80% en peso, de manera mucho más preferible por lo menos 90% en peso y en particular por lo menos 95% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención presenta excelente vida de caducidad y estabilidad al almacenamiento, es decir, ni la composición química ni las características físicas ni el perfil de disolución de la fórmula de dosificación farmacéutica son alteradas significativamente por el almacenamiento En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido en la: misma suficiente I estabilidad, de manera que después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un período mínimo de tiempo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de productos de descomposición indesados e impurezas respectivamente, preferentemente resultado de una ¡ degadación o descomposición del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como tal, es como máximo 1.0% en peso, de manera más preferible como máximo 0.8% en i peso, de manera aún más preferible como máximo 0.6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0.2% en peso, de manera mucho más preferida como máximo 0.1% en peso y en particular como máximo 0.05% en peso, relativo al contenido original de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) én la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.
Una prueba acelerada aceptada de manera general para la determinación de la estabilidad de un medicamento de acuerdo con las lineas de guia ICH y FDA se relaciona con el almacenamiento de una formulación ¡farmacéutica que contiene al medicamento (es decir, en su recipiente y empaque) . De acuerdo con las lineas de guia de ICH, la prueba de almacenamiento denominada acelerada se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un periodo de tiempo mínimo de 6 meses. De modo adicional, la prueba de almacenamiento denominada a largo plazo se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 25 ± 2°C a no menos de 60% de h.r. ± 5% por un periodo de tiempo mínimo de 12 meses. En caso de que todos los criterios se hayan satisfecho para las condiciones de la prueba de almacenamiento acelerado y i la prueba de almacenamiento a largo plazo durante el periodo de 6 meses, la prueba de almacenamiento a largo plazo se puede acortar a 6 meses y los datos correspondientes se duplican para obtener datos estimados para el periodo de 12 meses. [ Durante el almacenamiento, las muestras de formulación farmacéutica se extraen a intervalos de tiempo especificados y se analizan en términos de contenido de medicamento, presencia de impurezas, ¡ su perfil de i liberación y, si es aplicable, otros parámetros. De acuerdo con las líneas de guía ICH, en todas las muestras la pureza del medicamento debe ser = 98%, el contenido del medicamento debe ser 95-105% (línea de guía FDA: 90-110%) . Además, la formulación farmacéutica debe liberar >80% del medicamento en los siguientes 30 minutos.
En caso formas de dosificación que contienen menos de 50 mg de un medicamento, se debe llevar a cabo de manera adicional una prueba de uniformidad de contenido para 10 formas de dosificación seleccionadas de forma aleatoria. La formulación farmacéutica compila si ningún contenido individual está fuera de los limites de 85% a 115% del contenido promedio. En caso de que un contenido individual está fuera de estos limites, deberán analizarse otras 30 formas de dosificación. La preparación no cumple con la prueba si más de 3 contenidos individuales están fuera de los limites de 85 a 115% del contenido promedio o si uno o más contenidos individuales están fuera de los limites de 75% a 125% del contenido promedio.
En una modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25°C y 60% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 2.0%, de manera más preferible 1.5%, de manera aún más preferible 1.0% y de manera mucho más preferible 0.5%.
En otra modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica para 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 4%, de manera más preferible 3%, de manera aún más preferible 2%, de manera aún mucho más preferible 1% y de modo mucho más preferible 0.5%.
Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica por 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25% y 60% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica libera bajo condiciones in vítro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica liberada bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm, por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica .
Las propiedades de absorción de un agente farmacológicamente activo administrado por una forma de dosificación farmacéutica se pueden describir por los parámetros farmacocinéticos Cmax, tmax y AUCo-t- La determinación de Cmax y tmax asi como el cálculo de una AUC son bien conocidos por una persona experta en el ámbito y se describen, por ejemplo, en Bauer, Frómming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", sexta edición (1999) . A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, todos los parámetros farmacocinéticos son expresados como valores promedio sobre una población de sujetos .
Existen pruebas experimentales que AUCo-t y Cmax del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) son proporcionales a la dosis.
Para el propósito de la especificación, Cmax es la concentración más alta en plasma del agente farmacológicamente activo alcanzada después de administración única de la forma de dosificación farmacéutica .
Para el propósito de la especificación, tmax es el tiempo necesario con el fin de alcanzar Craax. Preferiblemente, a menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, traax y Cmax se refieren a parámetros farmacocinéticos que son observados después de una única administración de la forma de dosificación de acuerdo con la invención a un sujeto que no ha sido tratado con el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) anterioremente (es decir, Cmax = Cmax, ldia y tmax ~ tmax, 1 dia) · Para el propósito de la especificación, Cmax, n días es la más alta concentración en plasma del agente farmacológicamente activo alcanzada después de una administración diaria de la forma de dosificación farmacéutica por n días consecutivos, en donde n puede ser por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, etc.
Para el propósito de la especificación, Cmax, =5 dias es la más alta concentración en plasma del agente farmacológicamente activo alcanzada después de una administración diaria de la forma de dosificación farmacéutica por al menos 5 días consecutivos. En una modalidad preferida, condiciones estables son alcanzadas después de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o más días, es decir, administración continuada de la forma de dosificación de acuerdo con la invención durante días consecutivos adicionales no aumenta sustaícialmente más la Cmax · Para el propósito de la especificación, tmax, n días es el tiempo necesario para alcanzar CmaX( n días (posterior a la dosis), en donde n puede ser por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, etc.
Para el propósito de la especificación, tmax, =5 días I es el teimpo necesario para alcanzar Cmax, =s días (posterior a la dosis) .
Para el propósito de la especificación, AUCo-t es el área bajo la curva después de la administración única en un tiempo t de la última toma que contiene una concentración analíticamente cuantificable del agente farmacológicamente activo. ; Para el propósito de la especificación, AUC0-72h es el valor inicial de área bajo la curva después de administración única hasta 72 horas después.
Preferiblemente, Cmax está dentro del intervalo de 1 a 250 pg/m~3, de manera más preferible dentro del intervalo de 5 a 200 µg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo desde 10 a 150 g/m"3, de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 15 a 120 \iq/ '3, y en particular dentro del intervalo de 20 a 100 pg/m"3.
En una modalidad preferida, Cmax está dentro del intervalo de 20 ± 17.5 pg/m-3, de manera más preferible dentro del intervalo de 20 ± 15 pg/nf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 20 ± 12.5 pg/rrf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 20 ± 10 pg/irf3, y de manera más preferida dentro del intervalo 20 ± 5 pg/itf3. En otra modalidad preferida, Cmax está dentro del intervalo de 25 ± 20 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 25 ±' 17.5 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 25 ± 15 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 25 ± 12.5 pg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 25 ± 10 pg/rn"3, y en particular dentro del intervalo de 25 ± 5 pg/m"3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 30 ± 20 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 30 ± 17.5 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 30 ± 15 pg/rn-3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 30 ± 12.5 pg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 30 ± 10 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 30 ± 5 pg/m"3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 35 ± 20 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 35 ± 17.5 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 35 ± 15 pg/m-3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 35 ± 12.5 pg/irf3, de manera más preferida dentro del intervalo 35 ± 10 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 35 ± 5 pg/m"3. En una modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 40 ± 35 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 40 ± 30 pg/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 40 ± 25 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 40 ± 20 pg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 40 ± 15 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 40 ± 10 pg/m"3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 50 ± 40 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 50 ± 30 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 50 ± 25 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 50 ± 20 pg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 50 ± 15 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 50 ± 10 pg/m"3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 60 ± 40 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 60 ± 30 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 60 ± 25 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 60 ± 20 pg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 60 ± 15 pg/m~3, y en particular dentro del intervalo de 60 ± 10 pg/m-3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 70 ± 45 µ?/???"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 70± 40 pg/nf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 70 ± 30 µg/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 70 ± 25 g/m"3, incluso de manera más preferida dentro del intervalo 70 ± 20 pg/rn"3, de manera más preferida dentro del intervalo 70 ± 15 µg m"3, y en particular dentro del intervalo de 70 ± 10 µg m~3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 80 ± 50 µg/m~3, de manera más preferible dentro del intervalo de 80 ± 40 µg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 80 ± 30 µg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 80 ± 25 µg/m"3, de manera incluso más preferida dentro del intervalo 80 ± 20 µg/pf3 de manera más preferida dentro del intervalo 80 ± 15 µg m_3, y en particular dentro del intervalo de 80 ± 10 µg/pf3. En una modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 90 ± 50 µg/m~3, de manera más preferible dentro del intervalo de 90 ± 30 µg/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 90 ± 25 µg m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 90 ± 20 µg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 90 ± 15 g/m"3, y en particular dentro del intervalo de 90 ± 10 µg m"3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 100 ± 50 µg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 100 ± 30 µg m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 100 ± 25 pg/irf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 100 ± 20 µ?/pG3, de manera más preferida dentro del intervalo 100 ± 15 pg/m~3, y en particular dentro del intervalo de 100 ± 10 g/m"3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax está dentro del intervalo de 120 ± 50 µ?/pG3, de manera más preferible dentro del intervalo de 120 ± 30 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 120 + 25 pg/nf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 120 ± 20 pg/nf3, de manera más preferida dentro del intervalo 120 ± ;15 pg/m~3, y en particular dentro del intervalo de 120 ± 10 pg/m~3.
Preferiblemente, la relación ¡ Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.01 a 3.00 m~3, de manera aún más preferible, dentro del intervalo de 0.02 a 2.50 m"3, de í manera más preferible dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 m"3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.06 a 1.69 m .
En una modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.30 ± 0.25 m~3, de manera más preferible 0.30 ± 0.20 m"3, de manera a n más preferible 0.30 ± 0.15 nf3, de manera más preferible 0.30 ± 0.10 m~3, y en particular 0.30 ± 0.05 m"3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.40 ± 0.35 m"3, de manera más preferible 0.40? ± 0.30 m"3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.25 nf3 , ¡de manera aún más preferible 0.40 ± 0.20 irf3, incluso de maneara más preferible 0.40 ± 0.15 nf3, de manera más preferible 0.40 ± 0.10 m"3 y i en particular 0.40 ± 0.05 nf3 . En otra modalidad preferida j adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.50 ± 0.35 m~3, de manera más preferible 0.50 + 0.30 nf3, de manera aún más preferible 0.50 ± 0.25 m"3, de manera aún más preferible 0.50 ± 0 J 20 m~3, de manera incluso más preferidaO .50 ± 0.15 nf3, de manera más ¡ preferida 0.50 ± 0.10 m"3, y en particular! 0.50 ± 0.05 m"3.
I En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.60 ± 0.40 nf3, de manera más preferible 0.60 ± 0.30 nf3 , de manera aún más preferible 0.60 ± 0.25 nf3, de manera aun más preferible 0.60 ± 0.20 nf3 , de manera más preferida 0.60 ± 0.15 nf3 , y en particular 0.60 + 0.10 nf3 . En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.70 ± 0.40 nf3 , de manera más preferible 0.70 ± 0.35 nf , de manera aún más preferible 0.70 ± 0.30 nf , de manera aún más preferible 0.70 ± 0.25 nf3, de manera incluso más preferida 0.70 ± 0.20 nf3 , de manera más ¡preferida 0.70 ± i 0.15 nf3 , y en particular 0.70 ± 0.10 nf3. ¡En una modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.80 ± 0.70 nf3, de manera más preferible 0.80 ± 0.60 nf 3, de manera aún más preferible 0.80 ± 0.50 nf3 , de manera aún más preferible 0.80 ± 0.40 rrf3, de manera incluso más preferida 0.80 ± 0.30 irf3, de manera más preferida 0.80 ± 0.20 rrf3, y en particular 0.80 ± 0.10 nf3. En otra modalidad preferida, la relación C /dosis está dentro del intervalo de 0.90 ± 0.70 m"3, de manera más preferible 0.90 ± 0.60 rrf 3, de manera aún más preferible 0.90 ± 0.50 rrf3, de manera aún más preferible 0.90 ± 0.40 rrf3, de manera incluso más preferida 0.90 ± 0.30 rrf3, de manera más preferida 0.90 ± 0.20 rrf3, y en particular 0.90 ± 0.10 rrf3. En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1.00 ± 0.70 rrf3, de manera más preferible 1.00 + 0.60 rrf3, de manera aún más preferible 1.00 ± 0.50 nf3, de manera aún más preferible 1.00 + 0.40 rrf3, de manera incluso más preferida 1.00 ± 0.30 nf3, de manera más preferida 1.00 ± 0.20 rrf3, y en particular 1.00 ± 0.10 rrf3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis, está dentro del intervalo de 1.10 ± 0.70 rrf3, de manera más preferible 1.10 ± 0.60 m"3, de manera aún más preferible 1.10 ± 0.50 rrf3, de manera aún más preferible 1.10 ± 0.40 rrf3, de manera incluso más preferida 1.10 ± 0.30 rrf3, de manera más preferida 1.10 ± 0.20 rrf3, y en particular 1.10 ± 0.10 rrf3. En otra modalidad preferida adicional, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1.20 + 1.05 rrf3:, de manera más preferible 1.20 ± 0.90 rrf3, de manera aún más preferible 1.20 ± 0.75 rrf3, de manera aún más preferible 1.20 ± 0.60 m" 3, incluso de manera más preferible 1.20 ± 0.45 m3 y de manera mucho más preferible 1.20 ± 0.30 m~3 y en particular 1.20 ± 0.15 rrf3.
En una modalidad preferida, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 1 a 150 pg/m~3, de manera más preferible dentro del intervalo de 10 a 120 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 15 a 100 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 20 a 80 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 20 a 70 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 25 a 60 pg/m"3.
En una modalidad preferida, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 25 ± 20 µg/pf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 25 + 15 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 25 ± 12.5 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 25 ± 10 pg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 25 ± 7.5 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 25 ± 5 pg/m"3. En otra modalidad preferida, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 30 ± 20 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 30 ± 15 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 30 ±; 12.5 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 30 ± 10 pg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 30 ± 7.5 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 30 ± 5 pg/m"3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 35 ± 20 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 35 ± 15 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 35 ± 12.5 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 35 ± 10 pg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 35 ± 7.5 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 35 ± 5 pg/m"3. En otra modalidad preferida adicional, max(-;5 días está dentro del intervalo de 40 ± 20 pg/m~3, de manera más preferible dentro del intervalo de 40 ± 15 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 40 ± 12.5 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 40 ± 10 pg/m~3, de manera más preferida dentro del intervalo 40 ± 7.5 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 40 ± 5 pg/m"3. En una modalidad preferida, CmaX(=5 días está dentro del intervalo de 45 ± 30 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 45 ± 25 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 45 ± 20 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 45 ± 15 pg/m-3, de manera más preferida dentro del intervalo 45 ± 10 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 45 + 5 pg/m"3. En otra modalidad preferida, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 50 ± 30 pg/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 50 ± 25 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 50 ± 20 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 50 ± 15 q/m.'3, de manera más preferida dentro del intervalo 50 ± 10 µ?/pG3, y en particular dentro del intervalo de 50 ± 5 pg/m~3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 55 ± 30 µ?/?t?'3, de manera más preferible dentro del intervalo de 55 ± 25 µ?/p?-3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 55 + 20 µg m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 55 + 15 g/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 55 ± 10 \iq/m~3, y en particular dentro del intervalo de 55 ± 5 µ?/p?-3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 60 ± 30 µ?/p?"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 60 ± 25 µ?/pG3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 60 ± 20 µ?/pG3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 60 ± 15 µ?/pG3, de manera más preferida dentro del intervalo 60 ± 10 µ?/p?"3, y en particular dentro del intervalo de 60 ± 5 µq/m~3. En una modalidad preferida, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 65 ± 30 µ?/pG3, de manera más preferible dentro del intervalo de 65 ± 25 µ?/pG3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 65 ± 20 µ?/p 3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 65 ± 15 vq/m~3, de manera más preferida dentro del intervalo 65 ± 10 µ?/ta'3, y en particular dentro del intervalo de 65 ± 5 µ?/pG3. En otra modalidad preferida, Cmax,=5 días está dentro del intervalo de 70 ± 30 pg/nf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 70 ± 25 pg/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 70 ± 20 pg/nf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 70 ± 15 pg/rrf3, de manera más preferida dentro del intervalo 70 ±: 10 pg/rrf3, y en particular dentro del intervalo de 70 ± 5 pg/rrf3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax,=5 dias : está dentro del intervalo de 75 ± 30 pg/rrf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 75 ± 25 pg/rrf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 75 ± 20 pg/rrf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 75 ± 15 pg/rrf3, de manera más preferida dentro del intervalo 75 ± 10 pg/rrf3, y en particular dentro del intervalo de 75 ± 5 pg/rrf3. En otra modalidad preferida adicional, Cmax,=5 dias está dentro del intervalo de 80 ± 30 pg/rrf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 80 ± 25 pg/rrf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 80 ± 20 pg/rrf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo dé 80 ± 15 pg/m~3, de manera más preferida dentro del intervalo 80 ± 10 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 80 ± 5 pg/m-3. En una modalidad preferida, Cmax,=5 dias está dentro del intervalo de 85 + 50 pg/m-3, de manera más preferible dentro del intervalo de 85 ± 40 pg/m-3, de manera aú más preferible dentro del intervalo de 85 ± 30 pg/m-3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 85 ± 20 pg/m-3, de manera más preferida dentro del intervalo 85 ± 10 g/rrf3, y en particular dentro del intervalo de 85 ± ¡5 µ?/p?"3. En otra modalidad preferida, Cmax,=5 dias está dentro1 del intervalo de 90 ± 50 pg/m-3, de manera más preferible dentro del intervalo de 90 ± 40 ug/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 90 ± 30 g/m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 90 ± 20 µg/m"3, de manera más preferida dentro del intervalo 90 10 pg/m"3, y en particular dentro del intervalo de 90 ± 5 pg/m"3. En otra modalidad preferida adicional, CmaXr=$ días está dentro del intervalo de 100 ± 50 g/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 100 + 40 pg/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 100 ± 30 g/rn"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 100 ± 20 pg/irf3, de manera más preferida dentro del intervalo 100 ± 10 µq/ ~3, y en particular dentro del intervalo de 100 ± 5 pg/rrf3. En otra modalidad preferida adicional, CmaX(=5 las está dentro del intervalo de 120 ± 30 g/m"3, de manera más preferible dentro del intervalo de 120 ± 25 g/m"3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 120 ± 20 pg/irf3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 120 ± 15 pg/rrf3, de manera más preferida dentro del intervalo 120 ± 10 pg/rn"3, y en particular dentro del intervalo de 120 ± 5 g/m"3. ; Preferiblemente, la relación Cmax,=5 días/dosis está dentro del intervalo de 0.25 a 1.50 nf3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.40 a 1.10 m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.45 a 1.00 m~3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.50 a 0.95 irf3, de manera más preferida dentro del intervalo de 0.55 a 0.90 m"3, y en particular dentro del intervalo de 0.60 a 0.85 m"3.
Preferiblemente, la relación Cmax, 5 días / Cmax, j. dia es = 1.00, de manera más preferible > 1.00.
En una modalidad preferida, la ¿elación Cmax, 5 días / Cmax, 1 día es = 1.00, de manera más preferible = 1.10, de manera aún más preferible = 1.20, de manera aún más preferible > 1.30, de manera más preferida = 1.40, y en particular = 1.50. En otra modalidad preferida, la relación ^max, 5 días / iax, 1 día es = 1.60, de manera más preferible = 1.70, de manera aún más preferible = 1.80, de manera aún más preferible = 1.90, de manera más preferida = 2.00, y en particular = 2.10.
En una modalidad preferida, la relación Cmax, 5 días / Cmax, i día es = 3.10, de manera más preferible =¦ 3.00, de manera aún más preferible = 2.90, de manera aún más preferible = 2.80, de manera más preferida = 2.70, y en particular = 2.60. En otra modalidad preferida, la relación Cmax, 5 días / Cmax, i día es = 2.50, de manera más preferible = 2.40, de manera aún más preferible = 2.30, de manera aún más preferible = 2.20, de manera más preferida = 2.10, y en particular = 2.00.
Para el propósito de la especificación, C0-3 es i la concentración más alta en plasma del agente farmacológicamente activo alcanzada después de una administración única de la forma ,de dosificación j farmacéutica dentro de las tres primeras horas después de la administración. Por consiguiente, para el propósito de la especificación, C0-3h, i día es la concentración más alta en plasma del agente farmacológicamente activo alcanzada dentro de las tres primeras horas después de una administración al día de la forma de dosificación farmacéutica en el primer día de un intervalo de administración, mientras que C0-3h, 5 día es la concentración más alta en plasma del agente farmacológicamente activo alcanzada dentro de las tres primeras horás después de una administración al día de la forma de dosificación farmacéutica en el quinto día de dicho intervalo de administración que comnprende 5 días, en los cuales la forma de dosificación es administrada una vez al día.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene el agente farmacológicamente activo en una cantidad tal que C0-3h, 5d = Co-3h, id- En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene el agente farmacológicamente activo en una cantidad tal que C0-3h, 5d ^ Co-3h, id- En una modalidad preferida, el cociente (C0-3h, 5d) / (C0-3 , id) -es como mucho 2.5 o 2.4 o 2.3, de manera más preferible como mucho 2.2 o 2.1 o 2.0, de manera aún más preferible como mucho 1.9 o 1.8 o 1.7, de manera aún más preferible como mucho 1.6 o 1.5 o 1.4, de manera más preferida como mucho 1.3 o 1.2 o 1.1, y en particular como mucho 1.0 o 0.9 o 0.8. En otra modalidad preferida, el cociente (Co-3h, 5d) / (C0-3h, id). es por lo menos 0.8 o 0.9 o 1.0, de manera más preferible por lo menos 1.1 o 1.2 o 1.3, de manera aún más preferible por lo menos 1.4 o 1.5 o 1.6, de manera aún más preferible por lo menos 1.7 o 1.8 o 1.9, de manera más preferida por lo menos 2.0 o 2.1 o 2.2, y en particular por lo menos 2.03 o 2.4 o 2.5.
En una modalidad preferida, la concentración más alta en plasma de agente farmacológicamente activo alcanzada en el quinto día de un periodo de 5 días de una administración de la forma de dosificación farmacéutica de una vez al día es más alta que la concentración más alta en plasma alcanzada en el primer y /o en el segundo y / o en el tercer y / o cuarto día de dicho periodo.
En una modalidad preferida, la concentración media diaria de agente farmacológicamente activo en plasma aumenta constantemente durante los 5 primeros días de un periodo de administración de por lo menos 5 días con una administración de la forma de dosificación farmacética de una vez al día.
Preferiblemente, la concentración en plasma del agente farmacológicamente activo medida 10 días después de una administración única de la forma de dosificación es por lo menos 0.5 pg / mL, de manera más preferible por lo menos 1.0 pg / mL, de manera aún más preferible 1.25 pg / mL, de manera aún más preferible por lo menos 1.5 pg / mL, de manera más preferida por lo menos 1.75 pg / mL, y en particular por lo menos 2.0 pg / mL.
Preferiblemente, la concentración en plasma del agente farmacológicamente activo medida 10 días libres de tratamiento después de una administración única de la forma de dosificación farmacética durante al menos 5 días consecutivos es por lo menos 0.5 pg / mL, de manera más preferible por lo menos 1.0 pg / mL, de manera aún más preferible 1.25 pg / mL, de manera aún más preferible por lo menos 1.5 pg / mL, de manera más preferida por lo menos 1.75 pg / mL, y en particular por lo menos 2.0 pg / mL.
De acuerdo con la invención, el parámetro farmacocinético tmax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 horas. Preferiblemente, tmax está dentro del intervalo de 1 a 12 horas, y en particular dentro del intervalo de 2 a 10 horas .
En una modalidad preferida, t^x está dentro del intervalo de 4 ± 3.5 h, de manera más preferible 4 ± 3 h, de manera aún más preferible 4 ± 2.5 h, de manera aún más preferible 4 + 2 h, incluso de manera más preferible 4 ± 1.5 h, de manera más preferida 4 ± 1 h, y en particular 4 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de 5 ± 3.5 h, de manera más preferible 5 ± 3 h, de manera aún más preferible 5 ± 2.5 h, de manera aún más preferible 5 ± 2 h, incluso de manera más preferible 5 ± 1.5 h, de manera más preferida 5 ± 1 h, y en particular 5 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo de 6 ± 4 h, de manera más preferible 6 ± 3 h, de manera aún más preferible 6 ± 2.5 h, de manera aún más preferible 6 ± 2 h, incluso de manera más preferible 6 ± 1.5 h, de manera más preferida 6 ± 1 h, y en particular 6 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo de 8 ± 7 h, de manera más preferible 8 ± 6 h, de manera aún más preferible 8 ± 5 h, de manera aún más preferible 8 ± 4 h, incluso de manera más preferible 8 ± 3 h, de manera más preferida 8 ± 2 h, y en particular 8 ± 1 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo 12 ± 3 h, de manera más preferible 12 ± 2 h, y de manera aún más preferible 12 ± 1 h.
En una modalidad preferida, tmax, = s días está dentro del intervalo de 1 a 12 horas, de manera más preferible dentro del intervalo de 1.5, a 10 horas, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 2 a 9 horas, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 2.5 a 8 horas, de manera más preferible dentro del intervalo de 3 a 7 horas, y en particular dentro del intervalo de 4 a 6 horas. i En una modalidad preferida, tmax, = s días está dentro del intervalo de 4 ± 3.5 h, de manera más preferible 4 ± 3 h, de manera aún más preferible 4 ± 2.5 h, de manera aún más preferible 4 ± 2 h, incluso de manera más preferible 4 ± 1.5 h, de manera más preferida 4 ± 1 h, y en particular 4 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida, tmax, = 5 días está dentro del intervalo de 5 ± 3.5 h, de manera más preferible 5 ± 3 h, de manera aún más preferible 5 ± 2.5 h, de manera aún más preferible 5 ± 2 h, inclpso de manera más preferible 5 ± 1.5 h, de manera más preferida 5 ± 1 h, y en particular 5 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax, = 5 días está dentro del intervalo de 6 ± 4 h, de manera más preferible 6 + 3 h, de manera aún más preferible 6 ± 2.5 h, de manera aún más preferible 6 + 2 h, incluso de manera más preferible 6 ± 1.5 h, de manera más preferida 6 ± 1 h, y en particular 6 ± 0.5 h.
Preferiblemente la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.4 a 18 h/m3, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m y de manera mucho más preferible dentro i del intervalo de 0.55 a 12.5 h/m3. En una modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de ! 3 ± 2.5 h/m3, de manera más preferible 3 ± 2 h/m3, de. manera aún más preferible 3 ± 1.5 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1 h/m3, incluso de manera más preferible 3 ± 0.75 h/m3, de manera más preferible 3 ± 0.5 h/m3, y en particular 3 ± 0.25 h/m3. En otra modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 6 + 5 h/m3, de manera más preferible 6 ± 4 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 3 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 2 h/m3, incluso de manera más preferible 6 + 1.5 h/m3, de manera más preferible 6 + 1 h/m3, y en particular 6 + 0.5 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación; AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 7.5 ± 7/h3, de manera más preferible 7.5 ± 6 h/m3, de manera aún más; preferible 7.5 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 7.5 + 4 h/m3, incluso de manera más preferible 7.5 + 3 h/m3, de manera más preferible 7.5 + 2 h/m3, y en particular ¡7.5 + 1 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 9 + 8 h/m3, de manera más preferible 9 ± 7 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 9 ± 3 h/m3, de manera más preferible 9 ± 2 h/m3, y en particular 9 ± 1 h/m3. En otra modalidad i preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 10 ± 7 h/m3, de manera más preferible 10 ± 6 h/m3, de manera aún más preferible 10 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 10 + 4 h/m3, incluso de manera más preferible 10 ± 3 h/m3, de manera más preferible 10 ± 2 h/m3, y en particular 10 ± 1 h/m3.
Preferiblemente la relación AÜC0-72h/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.4 a 18 h/m3, de manera aún más preferible dentro del intervalo dé 0.5 a 16.5 h/m3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.55 a 12.5 h/m3. En una modalidad preferida, la relación AUC0-72h/dosis está dentro del intervalo de 3 ± 2.5 h/m3, de manera más preferible 3 ± 2 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1.5 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1 h/m3, incluso de manera más preferible 3 ± 0.75 h/m3, de manera más preferible 3 ± 0.5 h/m3, y en particular 3 ± 0.25 h/m3. En otra modalidad preferida, la relación AUC0- 2h/dosis está dentro del intervalo de 6 ± 5 h/m3, de manera más preferible 6 + 4 h/m3, de manera aún más preferible 6 + 3 h/m3, de manera aún más preferible 6 + 2 h/m3, incluso de manera más preferible 6 ± 1.5 h/m3, ; de manera más preferible 6 ± 1 h/m3, y en particular 6 ± 0.5 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUC0-72h/dosis está dentro del intervalo de 7.5 ± 7/h3, de manera más preferible 7.5 ± 6 h/m3, de manera aún más preferible 7.5 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 7.5 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 7.5 ± 3 h/m3, de manera más preferible 7.5 ± 2 h/m3, y en particular 7.5 ± 1 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUCo-72h/dosis está dentro del intervalo de 9 ± 8 h/m3, de manera más preferible 9 + 7 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 9 ± 3 h/m3, de manera más preferible 9 + 2 h/m3, y en particular 9 ± 1 h/m3.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es administrada una vez al día incluyendo una fase inicial, durante la cual el perfil de la concentración en plasma con el tiempo cambia substancialmente día a día, y una fase de estado estable, durante la cual el perfil de la concentración en plasma con el tiempo no cambia substancialmente día a día. A este respecto, durante la fase de estado estable el perfil de la concentración en plasma con el tiempo puede todavía cambiar durante un día, es decir la concentración en plasma medida por ejemplo 1 hora después de la administración puede diferir substancialmente de la concentración en plasma medida por ejemplo 2, 3, 4, 6, 12 o 20 horas después de la misma administración en el mismo dia. No obstante, durante la fase de estado estable, la concentración en plasma medida X horas después de la administración en el dia N no difiere substancialmente de la concentración en plasma medida X horas después de la siguiente administración en el siguiente dia N+l. Preferiblemente, la fase inicial dura 1, 2, 3, 4 o 5 días consecutivos hasta que comienza la fase de estado estable. En una modalidad preferida, durante la fase de estado estable, la forma de dosificación farmacológica proporciona y mantiene después de una administración una vez al dia concentraciones farmacológicamente efectivas del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) por lo menos 12 horas, de manera más preferible por lo menos 18 horas, más preferiblemente por lo menos 20 horas, de manera aún más preferible por lo menos 22 horas, y en particular 24 horas de por lo menos 1.0 pg / mL, por lo menos 2.0 pg / mL, o por lo menos 3.0 pg / mL, de maera más preferible por lo menos 4.0 pg / mL, por lo menos 5.0 pg / mL, o por lo menos 6.0 pg / mL, de manera aún más preferible por lo menos 7.0 pg / mL, por lo menos 8.0 pg / mL, o por lo menos 9.0 pg / mL, de manera aún más preferible por lo menos 10 pg / mL, por lo menos 12.5 pg / mL, o por lo menos 15 pg / mL, incluso de manera más preferible de manera aún más preferible por lo menos 17.5 pg / mL, por lo menos 20 pg / mL, o por lo menos 22.5 pg / mL, de manera mucho más preferible por lo menos 25 pg / mL, por lo menos 27.5 pg / mL, o por lo menos 30 pg / mL, y en particular por lo menos 35 pg / mL, por lo menos 40 pg / mL, o por lo menos 50 pg / mL.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es monolítica .
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un núcleo que está rodeado por un recubrimiento o por un material encapsulante . En una modalidad preferida, el núcleo es líquido y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado, preferiblemente disuelto en el líquido.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de sistemas de suministro de medicamento emulsificantes propios (micro) , soluciones sólidas, nanopartículas, complejos de ciclodextrina, liposomas, micelas, estados micronizados y/o amorfos .
En términos generales, las opciones para formulación de medicamentos poco hidrosolubles incluyen sólido cristalino, amorfo y formulaciones lipídicas.
La velocidad de disolución del agente farmacológicamente activo a partir de formulaciones cristalinas se puede incrementar por reducción del tamaño de partícula, con lo que se incrementa el área superficial para disolución, por ejemplo, mediante micronización convencional del agente farmacológicamente activo a tamaños de partícula de aproximadamente 2-5 m. En algunos casos, esto no es suficiente y se aplica tecnología de nanocristales . Los nanocristales muestran un tamaño de partícula de 100-250 nm, los cuales se pueden obtener mediante molino de bolas o tecnología de gas denso.
Las soluciones sólidas proporcionan el agente farmacológicamente activo en un estado amorfo inmovilizado en un polímero. Las soluciones amorfas pueden contener tensioactivos y polímeros, por lo que proporciona tensioactividad durante la dispersión ante el contacto con agua. Se pueden formar soluciones sólidas utilizando una diversidad de tecnologías tales como secado por aspersión y extrusión por fundido.
Las formulaciones lipídicas que muestran características diferentes se pueden utilizar para dispersar y formular soluciones micelares que incluyen soluciones simples y sistemas de suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) . Dependiendo de los excipientes, algunos requieren digestión (por ejemplo líquidos oleosos simples) , otros se pueden absorber fácilmente sin digestión. Las últimos se han clasificado !de acuerdo con el sistema de clasificación de formulaciones: lipidicas (LFCS) como sigue: Excipientes en la formulación Contenido de la formulación (% en peso) Tipo l Tipo II Tipo MIA Tipo IIIB Tipo IV Aceite: triglicéridos o monoglicéridos y 100 40-80 40-80 < 20 diglicéridos mixtos Tensioactivos insolubles en agua (HLB — 20-60 0-20 < 12) Tensioactivos hidrosolubles (HLB > 12) — 20-40 20-50 30-80 Cosolvente hidrofllico 0-40 20-50 0-50 Otra opción es la formación de complejos de ciclodextrina en los cuales el agente farmacológicamente activo en la cavidad de la ciclodextrina de esta manera está molecularmente presente en una forma más soluble en presencia de medios acuosos. El éxito del ajuste depende en gran medida de la calidad de las ciclodextrinas asi como de las propiedades fisicoquímicas del tamaño del agente farmacológicamente activo.
En una modalidad preferid, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se puede considerar como un sistema de1 suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) . i Para ése propósito, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se incrusta en una formulación autoemulsificante . Un sistema de suministro de medicamento denominado automulsificante (SEDDS) es un sistema de suministro de medicamento que utiliza una emulsión que se obtiene por medios químicos más que mecánicos. Es decir, mediante una propiedad intrínseca de la formulación de medicamento, en vez de por un mezclado y manejo especiales. La formulación se diluye en un medio acuoso y resulta en una emulsión. En el caso en que el tamaño de gotita promedio sea menor que o igual a 50 mm, el sistema de suministro de medicamento autoemulsificante se denomina como un sistema de suministro de medicamento auto-microemulsificante (SMEDDS) . De acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lípidos, estas formulaciones típicamente se asignan¦ al grupo de formulaciones tipo III.
Un subgrupo preferido de los. SEDDS son las formulaciones oleosas autoemulsificantes ,(SEOF). Las SEOF típicamente comprenden un aceite natural: o sintético, un tensioactivo y un solvente hidrofílico ;y algunas veces cosolventes. La característica principal de los SEOF es su capacidad para formar emulsiones aceite en agua finas o microemulsiones mediante agitación ligera seguido por dilución por fases acuosas. Estas formulaciones pueden dispersarse en el lumen gastrointestinal para formar microemulsiones de emulsiones finas, cuando se diluyen con fluidos gastrointestinales.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida. La solución sólida preferiblemente comprende al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una forma dispersa molecular y una matriz de polímero amorfo que tiene una superficie específica relativamente grande. El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está presente en una forma dispersa molecular, es decir, el compuesto está verdaderamente disuelto y se dispersa uniformemente en la solución solidificada. El tamaño de partícula del compuesto no es ni microcristalino ni cristalino fino. El tamaño de partícula típico preferiblemente es de 0.1-1 nm.
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona por medio de una formulación nanotecnológica con un tamaño promedio de las nanopartículas preferiblemente menor de 1 µ?. El agente farmacológicamente activo de acuerdo con- la fórmula general (I) es preferiblemente mezclado con dichas nanopartículas y y por lo tanto absorbidas a la superficie de las partículas. Las nanoparticulas son preferiblemente seleccionanadas de nanoparticulas orgánicas y nanoparticulas inorgánicas.
Las nanoparticulas orgánicas preferiblemente contienen proteínas pequeñas las cuales están presentes como un conjunto o un aglomerado de proteínas pequeñas, oligopéptidos o lípidos.
Las nanoparticulas inorgánicas preferiblemente contienen silicatos cristalinos. Estos silicatos son de origen mineral o silicatos artificiales como metalosilicatos (por ejemplo zeolitas) . En una modalidad preferida, las nanoparticulas se modifican de manera que presentan una carga electrostática. Las nanoparticulas preferiblemente son silicatos molidos de manera ultrafina y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se une a la superficie microporosa de las nanoparticulas.
La formación de nanoparticulas se conoce por las personas expertas en el ámbito. Un método es producir nanoparticulas coloidales como portadores para liberación de medicamento oral por aspersión del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) bajo presión a una temperatura definida, junto con un material portador adecuado como protamina, a través de chorros, los cuales están equipados con coladores perforados, en torres fuertemente enfriadas. El resultado del enfriamiento rápido es una fase amorfa que consiste de nanoparticulas . Otro método es combinar el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con macromoléculas adecuadas en solución. Al agregar compuestos hidrofóbicos, las moléculas de solvente se separan de la solución y se produce la desolvatación . Por esta razón, la formación de partículas muy pequeñas se lleva a cabo, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se integra . Para el endurecimiento de las nanoparticulas formadas se puede agregar un reticulante a la solución.
Para producir, por ejemplo, una nanopartícula lipídica sólida, el método de homogeneización a alta presión y el enfriamiento por aspersión subsecuente se pueden utilizar. Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente adecuado ¡o en forma sub-micropartículas . Si es aplicable, se pueden agregar a la solución un vehículo lipídico y un ténsioactivo . Los materiales de relleno finos de manera fina como la fase externa así como los fluidizantes y tensioactivos adicionales se pueden agregar para llenar la formulación obtenida en, por ejemplo, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura.
En otra modalidad preferida adicional, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporcionan como complejos (de inclusión) de ciclodextrina .
Las ciclodextrinas están constituidas de moléculas de azúcar que forman un anillo y que típicamente comprenden 5 o más unidades oí-D-glucopiranósido las cuales están unidas vía una posición 1-4. El número típico de monómeros de azúcar conectados varía de 6 a 8 unidades. Una molécula de anillo de azúcar de seis miembros se denomina una a-ciclodextrina . Una molécula de anillo de azúcar de siete miembros se denomina ß-ciclodextrina y una molécula de anillo de azúcar de ocho miembros se denomina ?-ciclodextrina. La forma de estos compuestos es un toroide con las aberturas más grande y la más pequeña expuestas al solvente. Debido a esta formación, la parte interna del toroide no es hidrofóbica sino considerablemente menos hidrofílica que el ambiente acuoso y por lo tanto es capaz de albergar moléculas hidrofóbicas . La parte externa del toroide es suficientemente hidrofílica para volver a las ciclodextrinas hidrosolubles .
La inclusión del ingrediente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en ciclodextrinas modifica en gran medida las propiedades físicas y químicas. En la mayor parte |de los casos, el mecanismo de degradación controlada de los complejos y la liberación de medicamento resultante se basa en cambio de pH de las soluciones acuosas, lo que genera la separación de hidrógeno o enlaces iónicos entre las ciclodextrinas y las moléculas incluidas. Los medios alternativos para la ruptura de los complejos aprovechan el calentamiento o la acción de las enzimas capaces de romper enlaces ot-1-4 entre a-D-glucopiranósidos .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en forma de liposomas. Un liposoma preferiblemente está constituido de fosfolípidos y preferiblemente es de forma esférica. La¦ cubierta de esta forma preferiblemente es de una estructural lamelar o de bicapas. Otro tipo de distribución de fosfolípidos es como una monocapa.
Los fosfolípidos comprenden moléculas con un carácter anfifílico, es decir, las moléculas tienen una parte hidrofóbica (lipofílica) y una hidrofílica (lipofóbica) . En presencia de agua, la parte hidrofílica es atraída al agua y forma una superficie orientada hacia el agua mientras que la parte hidrofóbica es, repelida por el agua y forma una superficie alejándose del agua. Por lo tanto, las moléculas anfifílicas se distribuyen así mismas en uno de los tipos mencionados.
Las estructuras de bicapa preferiblemente se distribuyen en una forma esférica en donde la parte interna se rellena con una solución acuosa. Este, tipo se denomina "liposoma". Las partes hidrofóbicas de las moléculas una orientada hacia la otra en la parte media de la capa y las partes hidrofilicas de las moléculas orientadas hacia las moléculas de agua fuera del liposoma. La solución acuosa dentro del liposoma es la misma que en el exterior del liposoma. Los ingredientes dispersos en esta solución acuosa, por ejemplo, los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I), de esta manera están dentro del liposoma. Un diámetro típico ide los liposomas está entre 25 nm y 1 µt?. Los más pequeños (25 nm - 200 nm) se elaboran de una bicapa única mientras que los más grandes (200 nm - 1 µ??) comprenden más cubiertas de bicapa una encima de la otra.
Las estructuras de monocapa también se distribuyen en formas esféricas. Debido al carácter anfifílico de las moléculas y a la forma esférica de las estructuras de monocapa, la parte interna de las estructuras esféricas se rellena con/se conforma por las partes hidrofóbicas de las moléculas. : Estos tipos se denominan micelas. No hay solvente dentro de la estructura. En una modalidad preferida, las partes internas de las núcelas contienen los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en un estado micronizado. Por medio de la técnica de micronización, las partículas del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con un diámetro a escala de nanómetro se pueden preparar. Las partículas tienen una relación grande de superficies respecto a volumen.
El molido y triturado es un método útil para obtener partículas a escala de nanómetros. Las sofisticadas técnicas para la micronización incluyen RESS (expansión rápida de soluciones supercríticas) , SAS (antisolvente supercrítico) y las PGSS (partículas de soluciones' saturadas de gas) .
El método de RESS utiliza un fluido supercrítico en el que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve, bajo presión y temperatura elevadas por lo que proporciona una fase supercrítica homogénea. Después de expandir la solución a través de una boquilla, se forman partículas pequeñas. Debido a la expansión al final de la boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disuelto precipita como cristales y encierra cantidades pequeñas del solvente. El solvente cambia del estado de fluido supercritico al estado normal, preferida la fase gaseosa y descompone los cristales desde el interior hacia fuera. De esta manera y debido al hecho de que los cristales chocan entre si, se forman partículas con un diámetro a escala de nanómetros.
En el método SAS, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente preferiblemente orgánico. Se agrega un fluido supercritico a la solución bajo presión y de esta manera es impulsada también para disolverse en el solvente. En consecuencia, el volumen del sistema completo se incrementa en la solubilidad del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disminuye. Debido a esta solubilidad disminuida, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas que tienen un diámetro pequeño.
El método PGSS es similar al método SAS. Aquí, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se funde y se disuelve en el fundido un fluido supercritico. Debido a la expansión a través de una boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas a escala de nanómetros.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene : un tensioactivo no iónico (por ejemplo CremophorMR, EL, CremophorMR RH 40, CremophorMR RH 60, succinato de d- -tocoferol polietilenglicol 1000, polysorbate 20, polysorbate 80, SolutolMR HS 15, monooleato de sorbitán, poloxamer 407, LabrafilMR M-1944CS, LabrafilMR M-2125CS, LabrasolMR, GelucireMR 44/14, SoftigenMR 767 y ésteres de ácido mono-graso y di-graso de PEG 300, 400 ó 1750); y/o un tensioactivo aniónico tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo TexaponMR K12) , cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette EMR) , cetilestearilsulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y/o un lipido insoluble en agua (por ejemplo aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta piperita, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de frijol de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de frijol de soya hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma) ; y/o un líquido/semisólido orgánico (por ejemplo cera de abejas, d-a-tocoferol, ácido oleico, monoglicéridos y diglicéridos de cadena media) ; y/o una ciclodextrina (por ejemplo -ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina y sulfobutiléter- -ciclodextrina) ; y/o un fosfolipido (por ejemplo fosfatidilcolina de soya hidrogenado, diestearoilfosfatadilglicerol, L- -dimiristoilfosfatidilcolina y L-oí-dimiristoilfosfatidil-glicerol) .
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no cristalina .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no amorfa.
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está distribuido de manera homogénea en una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención. El contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) de dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tiene un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvia uno del otro preferiblemente en no más de + 10%, de manera más preferible no más ' de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de ± 5.0%, y de manera mucho más preferible no más de ± 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica es encapsulada o recubierta con una película, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno son preferiblemente segmentos de núcleo, es decir, no contiénen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película, respectivamente.
Preferiblemente, la forma de dosificación i farmacéutica de acuerdo con la invención está caracterizada por una distribución de densidad comparativamente homogénea. Preferiblemente, las densidades de los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvían uno del otro en no más de ± 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de ± 5.0%, de manera mucho más preferible no más de + 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 son cada uno preferiblemente segmentos del núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene además un tensioactivo . Preferiblemente, el tensioactivo está contenido en una matriz en la cual' el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso, preferiblemente de modo molecular.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y el tensioactivo están distribuidos de manera homogénea e íntima en una matriz de manera que la matriz no contiene segmento alguno en donde ya, sea el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) esté presente en ausencia del tensioactivo o en donde el tensioactivo está presente en ausencia del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) · En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene una mezcla de dos o más tensioactivos .
En una modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante 0/W. En otra modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante /0.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) de por lo menos 10 o por lo menos 11. De manera más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) es de por lo menos 12 o por lo menos 13. De manera más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) varia entre 14 y 16.
Preferiblemente, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) del tensioactivo es como máximo 30, de manera más preferible como máximo 28, de manera aún más preferible como máximo 26, de manera aún más preferible como máximo 24, incluso de manera más preferible como máximo 22, de manera más preferible como máximo 20 y en particular como máximo 18.
En otra modalidad preferida, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) del tensioactivo es por lo menos 27, de manera más preferible por lo menos 29, de manera aún más preferible por lo menos 31, de manera aún más preferible por lo menos 33, incluso de manera más preferible por lo menos 35, de manera más preferible por lo menos 37 y en particular por lo menos 39.
En una modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 10 ± 3.5, de manera más preferible 10 ± 3, de manera aún más preferible 10 ± 2.5, de manera aún más preferible 10 ± 2, incluso de manera más preferible 10 ± 1.5, de manera más preferible 10 ± 1, y en particular 10 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 12 ± 3.5, de manera más preferible 12 ± 3, de manera aún más preferible 12 ± 2.5, de manera aún más preferible 12 ± 2, incluso de manera más preferible 12 ± 1.5, de manera más preferible 12 ± 1, y en particular 12 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 14 ± 3.5, de manera más preferible 14 ± 3, de manera aún más preferible 14 ± 2.5, de manera aún más preferible 14 ± 2, incluso de manera más preferible 14 ± 1.5, de manera más preferible 14 ± 1, y en particular 14 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 15 ± 3.5, de manera más preferible 15 ± 3, de manera aún más preferible 15 ± 2.5, de manera aún más preferible 15 ± 2, incluso de manera más preferible 15 ± 1.5, de manera más preferible 15 ± 1, y en particular 15 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 16 + 3.5, de manera más preferible 16 ± 3, de manera aún más preferible 16 ± 2.5, de manera aún más preferible 16 ± 2, incluso de manera más preferible 16 ± 1.5, de manera más preferible 16 ± 1, y en particular 16 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 18 ± 3.5, de manera más preferible 18 ± 3, de manera aún más preferible 18 ± 2.5, de manera aún más preferible 18 ± 2, incluso de manera más preferible 18 ± 1.5, de manera más preferible 18 + 1, y en particular 18 ± 0.5.
El tensioactivo puede ser iónico, anfotérico o no iónico .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo iónico, en particular un tensioactivo aniónico.
Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ésteres de ácido sulfúrico tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo Texapon® K12), cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®) , cetilestearil sulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y las sales correspondientes de potasio o calcio de los mismos. ; Preferiblemente, el tensioactivo aniónico tiene la fórmula general (Il-a) C O-SC + (Il-a) en donde n es un número entero de 8 a 30, preferiblemente 10 a 24, de manera más preferible 12 a 18; y se selecciona de Li+, Na+, K+, NH4+ 1/2 Mg2+ y 1/2 Ca2+.
Los tensioactivos aniónicos adecuados adicionales incluyen sales de ácido cólico que incluyen glicolato de sodio (por ejemplo Konakion® MM, Cernevit®) , taurocolato de sodio y las sales correspondientes de potasio o amonio.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo no iónico. Los tensioactivos no iónicos adecuados, incluyen, pero no se limitan a: alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados tales como alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol cetilestearilico, 2-octildodecano-l-ol y 2-hexildecano-l-ol; esteróles, tales como colesterol; ésteres de ácido graso parcial de sorbitan tal como monolaurato de sorbitan, monopalmotato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan y triolato de sorbitan; ésteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitan (ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitan) , preferiblemente el monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan, un diéster de ácido graso de polioxietilensorbitan o un triéster de ácido graso de polioxietilensorbitan; por ejemplo ésteres mono, y tri-laurilico, palmitilico, estearilico y oleilico tales como el tipo conocido bajo el nombre "polysorbat" y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Tween" que incluye Tween® 20 [monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan] , Tween® 21 [monolaurato de polioxietilen ( ) sorbitan] , Tween® 40 [monopalmitato de polioxietilen (20 ) sorbitan] , Tween® 60 [monoestearato de polioxietilen (20 ) sorbitan] , Tween® 65 [triestearato de polioxietilen (20) sorbitan] , Tween® 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitan] , Tween® 81 [monooleato de polioxietilen (5) sorbitan] y Tween® 85 [trioleato de polioxietilen (20 ) sorbitan] ; preferiblemente un monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan de acuerdo con la fórmula general (Il-b) (H-b) en donde (w+x+y+z) está dentro del intervalo de 15 a 100, preferiblemente de 16 a 80, de manera más preferible 17 a 60, de manera aún más preferible 18 a 40 y de manera mucho más preferible 19 a 21; y alquileno es un grupo alquileno opcionalmente insaturado que comprende de ,6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 10 a 16 átomos de carbono; ésteres de ácido graso de polioxietielnglicerol tales como mezclas de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol y diésteres y monoésteres de macrogoles que tienen pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4000 g/mol, por ejemplo glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerolaurato de macrogol, glicerolococoato de macrogol, glicerolinoleato de macrogol, 20-glicerolmonoestearato de macrogol, 6-glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerololeato de marogol; glicerolestearato de macrogol, glicerolhidroxiestearato de macrogol (por ejemplo, Cremophor® RH 40) y glicerolrizinoleato de macrogol (por ejemplo Cremophor® EL) ; ésteres de ácido graso de pólioxietileno, el ácido graso preferiblemente tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, por ejemplo oleato de macrogol, estearato de macrogol, 15-hidroxiestearato de macrogol, ésteres de pólioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Solutol HS 15"; preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (II-c) CH3CH2- (OCH2CH3)n-0-CO- (CH2)raCH3 (II-c) en donde n es un número entero de 6 a 500, preferiblemente de 7 a 250, de manera más preferible de 8 a 100, de manera aún más preferible 9 a 75, de manera aún más preferible 10 a 50, incluso de manera más preferible 11 a 30, de manera más preferible 12 a 25 y en particular 13 a 20; y en donde m es un número entero de 6 a 28; de manera más preferible 6 a 26, de manera aún más preferible 8 a 24, de manera aún más preferible 10 a 22, incluso de manera más preferible 12 a 20, de manera más preferible 14 a 18 y en particular 16; éteres de alcohol graso de po.lioxietileno, por ejemplo cetilesteariléter de macrogol, lariléter de macrogol, oleiléter de macrogol, esteariléter de macrogol; copolímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (poloxameros) ; ásteres de ácido graso de sacarosa; por ejemplo diestearato de sacarosa, dioleato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monooleato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monomiristato de sacarosa y monolaurato de sacarosa; ésteres de ácido graso de poliglicerol, por ejemplo oleato de poliglicerol; ésteres de polioxietileno de succinato de a-tocoferilo, por ejemplo PEG-1000-succinato de D-a-tocoferilo (TPGS) ; glicéridos poliglucolizados talés como los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" y "Labrasol"; productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidragenado y óxido de etileno tal como los diversos tensioactivos líquidos conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial "Cremophor"; y ésteres de ácido graso parcial de alcoholes multifuncionales tales como ésteres de ácido graso de glicerol, por ejemplo ésteres mono y tri-laurílico, palmitírico, estearílico y oleilíco, por ejemplo monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, por ejemplo monooletato 40 de glicerilo, conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Peceol"; dibehenato de glicerol, diestearato' de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenglicol, monopalmitoestearato de etilenglicol, y monoestearato de pentaeritritol .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos diferentes que se pueden obtener al esterificar ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, que opcionalmente presentan un grupo hidroxilo, con un polietilenglicol y opcionalmente glicerol; en donde el polietilenglicol1 preferiblemente comprende 10 a 40 unidades de óxido de etileno (-CH2CH20-) ; y/o esterificar triglicéridos de ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados que presentan un grupo hidroxilo con óxido de etileno de manera que la porción de polietilenglicol está unida al grupo hidroxilo de los ácidos grasos de 12 a 18 átomos de carbono por medio de un enlace éter; en donde la porción de polietilenglicol preferiblemente comprende 30 a 50 unidades de óxido de etileno (-CH2CH20-) .
Preferiblemente, el tensioactiyo se selecciona del grupo que consiste de hidroxiesterato de macrogol, glicerilhidroxiestearato de macrogol y glicerilaurato de macrogol, en donde la porción macrogol preferiblemente comprende 15 a 45 unidades de óxido de etileno.
Los tensioactivos preferidos especialmente de esta clase que están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención son tensioactivos no iónicos que tienen un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) de por lo menos 10, en particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB de por lo menos 12, de manera más particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB dentro de 14 y 16. Los ejemplos de este tipo de tensioactivos son los tensioctivos 1 incluidos antes "Tween® 80" y "Solutol® HS 15".
Solutol® HS-15 es una mezcla de 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 y polietilenglicol. Es una pasta blanca a temperatura ambiente que se vuelve liquida a aproximadamente 30 °C y tiene un HLB de aproximadamente 15. 1 Tween® 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitan] es líquido: a temperatura ambiente y tiene una viscosidad de 375-480 mPa. s y tiene un HLB de aproximadamente 15.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una mezcla de por lo menos un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofílico) y por lo menos un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) . Por ejemplo, la forma de dosificación puede contener glicerolhidroxiestearato 40 de macrogol (por Cremophor® RH 40) como el componente tensioactivo hidrofílico y monooleato 40 de glicerilo (por ejemplo Peceol®) como el componente de tensioactivo lipofilico.
Preferiblemente, la proporción en peso relativa del tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofílico) y el tensioctivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) está dentro del intervalo de 15:1 a 1:20 de manera más preferible 10:1 a 1:15, de manera más preferible 8:1 a 1:12, de manera aún más preferible 6:1 a ¡1:10, incluso de manera más preferible 5:1 a 1:7, de manera más preferible 4:1 a 1:4 y en particular 2:1 a 1:2.
En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 0.001% :en peso o por lo menos 0.005% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.01% en peso o por lo menos 0.05% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.1% en peso, ^or lo menos 0.2% en peso o por lo menos 0.3% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.4% en peso, po lo menos 0.5% en peso o por lo menos 0.6% en peso y en particular por lo menos 0.7% en peso, por lo menos 0.8% en peso, por lo menos 0.9% en peso o por lo menos 1.0% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida, particularmente cuando la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo encapsulado, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 10% en peso, de manera más preferible por lo menos 15% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 20% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 25% en peso y en particular por lo menos 30% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo. En una modalidad preferida, el contenido del ténsioactivo varia preferiblemente de 0.1% en peso a 95% en1 peso, de manera más preferible de 1% en peso a 95% en peso, de manera aún más preferible de 5% en peso a 90% en peso, de manera aún más preferible de 10% en peso a 80% en peso, de manera más preferible de 20% en peso a 70% en peso y en particular de 30% en peso a 75% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo que está encapsulado por un medio encapsulante . El, núcleo puede ser liquido, semi-liquido o sólido.
Preferiblemente, el medio encapsulante es una cápsula de gelatina suave o una cápsula de gelatina dura, en particular una cápsula de gelatina dura'.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica comprende un núcleo liquido encapsulado por un material sólido, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersada en el núcleo liquido. Preferiblemente, el material sólido es una cápsula de gelatina dura.
En una modalidad preferida,; la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una formulación autoemulsificante en la cual el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está incrustado. De manera preferible , el agente farmacológicamente áctivo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en los otros ingredientes del núcleo liquido. Para el propósito de la especificación "dispersado molecularmente en un núcleo liquido" por ejemplo en los otros ingredientes del núcleo liquido significa que una porción sustancial del contenido general del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente en forma no cristalina, es decir, no proporciona reflejos de rayos X. Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en los otros ingredientes del núcleo. Preferiblemente, el contenido de agente farmacológicamente activo no cristalino de acuerdo con la fórmula general (I) es por lo menos 60% en peso, de manera más preferible por lo menos 65% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 75% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 80% en peso, y de manera mucho más preferible por lo menos 85% en peso, y en particular por lo menos 90% en peso, en base en el contenido total de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) .
En una modalidad preferida, la formulación autoemulsificante contiene el tensioactivo y un aceite.
En otra modalidad preferida, la formulación autoemulsificante es una formulación oleosa autoemulsificante (SEOF) es decir, comprende el tensioactivo, el aceite y adicionalmente un solvente hidrofilico.
Para el propósito de la especificación, un aceite preferiblemente se considera como cualquier sustancia que es liquida a temperatura ambiente o que tiene un punto de fusión inferior a 70°C y es hidrofóbica pero soluble en solventes orgánicos.
Preferiblemente, el aceite es un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un monoalcohol (por ejemplo, alcoholes alquilicos de 1 a 12 átomos de carbono), un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un dialcohol (por ejemplo etilenglicol) o un éster de ácido graso de 12 a 18 átomos de carbono de un trialcohol (por ejemplo glicerol) .
Preferiblemente, el aceite tiéne un punto de fusión inferior a 60°C, de manera más preferible inferior a 55°C, de manera aún más preferible inferior a 50°C, de manera aún más preferible inferior a 45°C, incluso de manera más preferible inferior a 40°C, y de manera mucho más preferible inferior a 35°C, y en particular inferior a 30°C.
Preferiblemente, el aceite puro tiene una densidad dentro del intervalo de 0.94±0.07 g/cm3, de manera más preferible 0.94+0.06 g/cm3, de manera aún preferible 0.94±0.05 g/cm3, de manera aún más preferible 0.94±0.04 g/cm3, incluso de manera más preferible 0.94±0.03 g/cm3, de manera más preferible 0.94±0.02 g/cm3, y en particular 0.9410.01 g/cm3.
I Preferiblemente, el aceite puro tiene una viscosidad, a 20°C, medida de acuerdo con Ph.Eur. 2.2.8, dentro del intervalo de 30+9 mPas, de manera más preferible 30±8 mPas, de manera aún más preferible 30±7 mPas, de manera aún más preferible 30±6 mPas, incluso de manera más preferible 30±5 mPas, de manera más preferible 30±4 mPas, y en particular 30±3 mPas.
En una modaliadd preferida, el aceite se selecciona del grupo que consiste de ¡ - ácidos grasos saturados de 8 a 14 átonmos de carbono, tales como ácido miristico; - ácidos grasos insaturados de 8 a 18 átomos de carbono y sus ésteres, tales como ácido oleico y oleato de etilo; mezclas de ácidos grasos saturados e insaturados de 8 a 18 átomos de carbono tal como aceite de frijol de soya y aceite de cacahuate; y - triglicéridos de ácidos grasos, preferiblemente de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono, de manera más preferible de ácidos grasos de 6 a 10 átomos de carbono i tales como mezclas de triglicéridos caprilico/cáprico, de manera más preferible triglicrideos de :cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP, por ejemplo conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Captex 355" y Miglyol 812"; y - ésteres de ácido graso de propilenglicol tales como monocaprilato de propilenglicol (conocido y disponible comercialmente bajo los nombres comerciales "Capryol 90") ; se prefieren especialmente los triglicéridos de cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP tales como mezclas de triglicéridos caprilicos/cápricos .
En una modalidad preferida, él contenido del aceite en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 1% en peso a 90% en peso, preferiblemente de 2% en peso a 80% en peso, de manera más preferible de 5% en peso a 60% en peso, de manera aún más preferible de 10% en peso a 50% en peso y de manera mucho más preferible de 5% en peso a 30% en peso, preferiblemente en base en el peso total del núcleo.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del tensioactivo respecto al aceite está dentro del intervalo desde 20:1 a 1:20, de manera más preferible 10:1 a 1:10, de manera aún más preferible 7.5:1 a 1.5, de maneras aún más preferible 7:1 a 1:1, de manera más preferible 5:1 a 1.5:1 y en particular 4:1 a 2:1.
Preferiblemente, la formulación autoemulsificante está presente como el núcleo liquido, encapsulado por una cápsula de gelatina dura.
En una modalidad preferida, la formulación autoemulsificante contiene además un solvente hidrofilico.
Preferiblemente, el solvente hidrofílico es un alcohol orgánico tal como un monoalcohol orgánico, dialcohol orgánico o trialcohol orgánico.
Preferiblemente, el solvente hidrofílico puro tiene un punto de ebullición a presión ambiente dentro del intervalo de 78±22°C, de manera más preferible 78±18°C, de manera aún más preferible 78±15°C, de manera aún más preferible 78±12°C, incluso de manera más preferible 78±8°C y de manera mucho más preferible 78±5°C, y en particular 78±2°C.
Preferiblemente, el solvente hidrofílico se selecciona del grupo de etanol, isopropanol, glicerol y propilenglicol; se prefiere especialmente etanol. Preferiblemente, el contenido del solvente hidrofílico está dentro del intervalo desde aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 90% en peso, de manera preferible desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 80% en peso, de manera más preferible desde aproximadamente 5 % en peso hasta aproximadamente 60% en peso, de manera aún más preferible desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 50% en peso, de manera más preferible desde aproximadamente 15% en peso hasta aproximadamente 30% en peso, preferiblemente en base en el peso total del núcleo.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo líquido que comprende un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), un tensioactivo, un aceite y un solvente hidrofilico, en donde la relación en peso relativa del tensioactivo : aceite : solvente hidrofilico está dentro del intervalo de 60 : 20±17.5 : 20±17.5, de manera más preferible 60 : 20±15 : 20±15, de manera aún más preferible 60: 20±12.5 : 20112.5, de manera aún más preferible 60 : 20±10 : 20+10, incluso de manera más preferible 60 : 20±7.5 : 20±7.5, de manera mucho más preferible 60:20±5:20±5, y en particular 60 : 20+2.5 : 20±2.5.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo liquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la formula general (I), un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofilico) , un aceite y un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) , en donde la relación en peso relativa de solvente hidrofilico: aceite : lipofilico está dentro del intervalo de 60 : 2011 .5 : 20±17.5, de manera más preferible 60:20+15:20+15, de manera aún más preferible 60 : 20±12.5 : 20+12.5, de manera aún más preferible 60 : 20±10 : 20110, incluso de manera más preferible 60 : 20±7.5 : 20±7.5, de manera mucho más preferible 60:20±5:20±5, y en particular 60 : 20±2.5 : 20±2.5.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo liquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo i con la fórmula general (I), un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 (tensioactivo hidrofilico) , un aceite y un tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10 (tensioactivo lipofilico) , en donde la relación en peso relativa del solvente hidrofilico: aceite : solvente lipofilico está dentro del intervalo de 40 : 0±35 : 20+1 .5, de manera más preferible 40 : 40±30 : 20±15, de manera aún más preferible 40 : 40±25 : 20±12.5, de manera aún más preferible 40 : 0±20 : 20±10, incluso de manera más preferible 40 : 40+15: 20±7.5, de manera mucho más preferible 40:40+10:20+5, y en particular 40:40+5:20+2i .5.
Las modalidades preferidas A1 a A20 del núcleo líquido de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, es decir, del núcleo líquido que está encapsulado por un material encapsulante, se resume en la tabla siguiente: en donde natural se refiere a la naturaleza química del ingrediente; cont. se refiere al contenido del ingrediente, en % en peso en base en el peso total del núcleo; W1 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; 2 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general : (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; W3 significa (Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano- [3, 4,b] indol] -4-amina, o ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3?-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [ 3, 4 , b] -indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; X1 significa tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10; X2 significa tensioactivo no iónico que tiene un valor HLB de 14 y 16; X3 significa glicérido poliglicolizado; X4 significa éster de ácido graso de polioxietileno, el ácido graso preferiblemente tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 átomos de carbono; Y1 significa mono-, di- o triésteres de los ácidos grasos de 6 a 18 átomos de carbono; Y2 significa triglicéridos de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono (triglicéridos de cadena media) ; Y3 significa éster de ácido graso de propilenglicol; Y4 mezcla de triglicérido caprílico/cáprico; Z1 significa solvente hidrofílico; Z2 significa solvente hidrofílico que se selecciona de monoalcohol, dialcohol o trialcohol; Z3 significa tensioactivo que tiene un valor HLB inferior a 10; Z4 significa etanol.
Por ejemplo, de acuerdo con la tabla anterior, la modalidad A9 se relaciona con una dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (?') o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en una cantidad de 0.25+0.24% en peso, un tensioactivo no iónico que tiene un valor HLB de entre 14 y 16 en una cantidad de 50±15% en peso, triglicéridos de ácidos grasos de 6 a 12 átomos de carbono en una cantidad de 25+7.5% y un solventre hidrofilico que se selecciona de monoalcohol orgánico, dialcohol o trialcohol en una cantidad de 25±7.5%, en base en el peso total del núcleo liquido.
Preferiblemente, la formulación autoemulsificante es una formulación lipidica de tipo IIIA o de tipo IIIB, de acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lipidos (LFCS) .
Preferiblemente, la formulación autoemulsificante proporciona emulsiones con un tamaño de gotita promedio menor que o igual a 10 micrómetros, de manera más preferible menor que o igual a 1000 nanómetros, de manera más preferible menor que o igual a 100 nanómetos, cuando se exponen a medios acuosos.
En otra modalidad preferida, la formulación autoemulsificante es un sistema de administración de medicamento auto-microemulsificante (SMEDDS) , es decir, cuando se expone a un medio acuoso,, la formulación proporciona microemulsiones con un tamaño de gotita promedio menor que o igual a 50 nanómetros, el cual contiene el agenté farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) . En otra modalidad preferida, el i tamaño de gotita promedio es menor qu|e o igual a 10 nanómetros.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 50±70 nm, de manera más preferible 50+60 nm, de manera aún más preferible 50±50 nm, de manera aún más preferible 50±40 nm, incluso de manera más preferible 50±30 nm, de maneíra más preferible 50±20 nm, y en particular 50±10 nm.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 75+70 nm, de manera más preferible 75±60 nm, de manera aún más preferible 75±50 nm, de manera aún más preferible 75±40 nm, incluso de manera más preferible 75±30 nm, de manera más preferible 75±20 nm, y en particular 75110 nm.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 100±70 nm, de manera más preferible 100±60 nm, de manera aún más preferible 100±50 nm, de manera aún más preferible 100±40 nm, incluso de manera más preferible 100+30 nm, de manera más preferible 100±20 nm, y en particular 100+10 nm.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 125±70 nm, de manera más preferible 125±60 nm, de manera aún más preferible 125+50 nm, de manera aún más preferible 125+40 nm, incluso de manera más preferible 125±30 nm, de manera más preferible 125±20 nm, y en particular 125±10 nm.
En una modalidad preferida, el tamaño de gotita promedio está dentro del intervalo de 150+70 nm, de manera más preferible 150+60 nm, de manera aún más preferible 150±50 nm, de manera aún más preferible 150±40 nm, incluso de manera más preferible 150±30 nm, de manera más preferible 150±20 nm, y en particular 150±10 nm.
En una modalidad preferida particular, - la forma de dosificación farmacéutica contiene 0.01% a 95% del agente (A) farmacológicamente activo; y/o - la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso dentro del intervalo de 0.1 mg a 2,000 mg; y/o la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración oral; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 10 µg a 50 yg o de 25 g a 80 g; y/o - el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad que es subterapéutica con respecto a una administración única de la forma de dosificación; y/o - el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad que es subterapéutica con respecto al tratamiento de dolor agudo; y/o - el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad tal que una valoración inicial de la dosis no es requerida; y/o - el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad tal el número de eventos adversos ocurridos durante la administración de la forma de dosificación disminuyeron comparados con una forma de dosificación que contiene un agonista receptor µ-opioide, tal como la morfina en una cantidad terapéutica igualmente eficaz; y/o - traax está dentro del intervalo de 2 a 10 h, preferiblemente de 2 a 6 h; y/o la relación AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m3, preferiblemente de 6 a 12 h/m3; y/o - la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.06 a 1.69 m-3, preferiblemente dentro del rango de 0.30 a 1.30 m~3; ylo ¡ la concentración más elevada en plasma del agente farmacológico alcanzada después de una administración al día por al menos 5 días ¡ consecutivos está dentro del intervalo de 10 a 120 µg m3, preferiblemente 20 a 80 pg/m3.
Un aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para tratar dolor neuropático, preferiblemente dolor neuropático crónico1 que comprende la administración de una cantidad farmacológicamente efectiva de el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; preferiblemente una vez al día, preferiblemente por vía oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención; a un sujeto en necesidad del mismo .
Preferiblemente, el dolor es dolor neuropático crónico o dolor neuropático agudo, dolor neuropático periférico o dolor neuropático central, dolor mononeuropático o dolor polineuropático . Cuando el dolor neuropático es crónico, puede ser dolor neuropático periférico crónico o dolor neuropático central crónico, en una modalidad preferida dolor mononeuropático periférico crónico o dolor mononeuropático central crónico, en otra modalidad preferida dolor polineuropático periférico crónico o dolor polineuropático central crónico. Cuando el dolor neuropático es agudo, puede ser dolor neuropático periférico agudo o dolor neuropático central agudo, en una modalidad preferida dolor mononeuropático periférico agudo o dolor mononeuropático central agudo, en otra modalidad preferida dolor polineuropático periférico agudo o dolor polineuropático central agudo. ! Preferiblemente, el dolor es dolor neuropático crónico. Para el propósito de la especificación dolor neuropático es dolor que se origina por daño nervioso o un mal funcionamiento de los nervios. Se considera como dolor neuropático crónico cuando persiste por más de 3 meses.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se deben considerar como limitantes de su alcance.
EJEMPLO 1 Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la eficacia analgésica y tolerábilidad de dosis únicas del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 \xq, 400 pg y 600 ig; hemicitrato de solución oral del compuesto (I'b) en Macrogol 400; todas las dosificaciones relativas a la base libre del medicamento) en comparación con el de morfina (60 mg, forma de liberación controlada) en placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo después de cirugía ortopédica (extirpación de juanete) .
Para este propósito, 258 pacientes de los dos sexos se incluyeron en un ensayo clínico tipo doble ciego controlado por placebo, aleatorizado en grupos paralelos. Los grupos de tratamiento se encuentran bien equilibrados i con respecto a datos demográficos y características de valores iniciales con un ligero desequilibrio en el dolor inicial y la raza.
Después de la cirugía, todos losi pacientes fueron tratados inicialmente con anestesia postquirúrgica local por medio de un bloqueo poplíteo. Debido a la diferente cinética del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) y de la morfina, los pacientes después fueron tratados con uno de los dos medicamentos o con placebo en tiempos ligeramente diferentes: una hora antes de que se detuviera el bloqueo poplíteo, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente y una parte de los mismos se les dosificó con una dosis única del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 g, 400 µ? o 600 µg) o placebo, mientras que otros recibieron morfina o placebo dos horas después de que se había detenido el bloqueo poplíteo.
El criterio de valoración de determinación de eficacia primero fue que la intensidad de dolor absoluto después de un período de 24 horas. Se midió la intensidad de dolor utilizando una escala de clasificación numérica de 11 puntos (NRS) . En cada punto en el tiempo a los pacientes se les instruyó para evaluar su intensidad de dolor en ése momento en relación a una escala de clasificación numérica de 11 puntos. Una calificación de cero representa ausencia de dolor y una calificación de 10 representa el peor dolor posible. Las determinaciones de dolor programadas que no se tomaron para los pacientes se introdujeron con la última observación llevada a cabo (LOCF) . Los valores NRS promediados resultantes durante un período de 24 horas se muestran en la figura 1.
La suma de diferencias de intensidad de dolor con respecto a los diferentes períodos de tiempo se analizaron utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para tratamiento y calificación de intensidad de dolor en el sitio y en un valor inicial (utilizando la calificación NPRS de intensidad de dolor) . Unicamente se incluyeron sujetos con intensidad de dolor de valor inicial no perdido. En la Tabla 1 se presenta un resumen del análisis del período de 2 a 10 horas.
TABLA 1 n media de SE media de LS SE valor P LS Aplacebo placebo 45 49.13 2.85 compuesto (l'b) 200 pg 52 46.05 2.78 -3.08 3.49 0.3776 compuesto (l'b) 400 pg 47 35.28 2.81 -13.85 3.57 0.0001 compuesto (l'b) 600 pg 55 35.15 2.67 -13.98 3.45 O.0001 morfina, liberación 49 42.01 2.83 -7.12 3.54 0.0454 controlada, 60 mg Media de LS : medias de mínimos cuadrados; SE: error estadístico Los valores p resultantes del análisis de todas las ventanas de tiempo evaluadas se resumen en la Tabla 2.
TABLA 2 valores p (suma de 2-6 h 2-10 h 2-12 h 2-14 h 2-18 h 2-24 h diferencias de intensidad de dolor) compuesto (l'b) 200 pg 0.4514 0.3776 0.3387 0.3427 0.3205 0.2923 compuesto (l'b) 400 pg 0.0009 0.0001 <0.0001 0.0001 0.0005 0.0008 compuesto (l'b) 600 pg 0.0009 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0001 morfina, liberación 0.4664 0.0454 0.0084 0.0036 0.0014 0.0005 controlada, 60 mg En consecuencia, en el parámetro primario, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre grupos que habían recibido una dosis de 400 µg o 600 pg del compuesto (l'b) y los grupos placebo, mientras que no se observó diferencia estadísticamente significativa para los grupos que recibieron una dosis de 200 pg del compuesto (l'b) .
Las Tablas 3 y 4 resumen los eventos adversos que surgieron en el tratamiento (TEAE) experimentados por los cinco grupos del tratamiento.
TABLA 3 TEAE: evento adverso que surge del tratamiento; SAE: evento adverso grave número total de sujetos en el grupo de tratamiento correspondiente; ASAT: aspartato aminotransferasa Se vuelve evidente las Tablas 3 y 4 que la totalidad de los cuatro tratamientos activos son bien tolerados bajo estas circunstancias que los eventos adversos que se mostraron con mayor frecuencia concuerdan con lo que se esperaría de los agonistas receptores µ-opioides. Para el grupo de pacientes que habían sido tratados con el compuesto (I'b), la incidencia de eventos adversos aumentó con la dosis y a una dosis de 600 g, la incidencia de eventos adversos fue comparable con la del grupo del paciente con morfina, aunque la dosis de 400 yg fue comparable en eficacia.
EJEMPLO 2 Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la biodisponibilidad de una formulación en cápsulas rellenada con líquido que contiene el compuesto (I'b) en una fuerza de dosis de 400 yg en comparación con un hemicitrato de solución oral del compuesto (I'b) (400 yg, 400 yg/ml de solución oral) en una formulación de Macrogol 400 después de administración . oral única. Se incluyeron 24 sujetos del género masculino, de la raza blanca, sanos en un ensayo clínico de un solo centro, entrecruzado de tres días, de etiqueta vieja, aleatorizado. Los parámetros farmacocinéticos principales fueron AUCo-tr AUCo-72 h y Cmax.
Los resultados se resumen en las Tablas 5 a 7.
TABLA 5 Parámetro [h] Cmax [pg/ml] AUCo.72h AUCo-t [h pg/ml] farmacocinético [h pg/ml] 400 pg/ml 6.00 127 ± 52.4 (41.2%) 2771 ± 1376 3843 ± 2081 solución oral (2.08; 6.00) (49.7%) (54.1 %) 400 pg 6.00 131 ± 58.1 (44.2%) 2814 ± 1637 3733 ± 2265 cápsula (2.08; 10.0) (58.2%) (60.7%) N = 24; La tabla presenta las medias aritméticas +/- la desviación estándar (coeficiente de variación) .
TABLA 6 TABLA 7 número total de Sujetos con TEAE(s) TEAE(S) sujetos (N) n % e 400 pg cápsula 24 14 58.3 32 400 pg/ml solución oral 24 18 75.0 43 n: número de sujetos con por lo menos un TEAE (evento adverso que surge en el tratamiento); %: relación correspondiente de sujetos que experimentan TEAE; e: número de TEAE En consecuencia, la biodisponibilidad relativa de una cápsula de 400 iq y una solución oral de 400 ug/ml basada en AUCo-72h es de 105%, con 90% de CI en el intervalo utilizado de manera convencional para determinar bioequivalencia .
Las administraciones de dosis oral única de 400 µ? del compuesto (I'b) son inocuas y bien toleradas independiente de la formulación galénica. No se presentaron eventos adversos graves. 1 EJEMPLO 3 Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la eficacia analgésica y tolerabilidad de dosis múltiples del compuesto (I'b) (40 ]iq, 80 µg 100 g, 120 pg, y 200 yg; todas las dosis como dosis equivalentes en peso relativas a la base libre, en forma de hemicitrato) en comparación con elde morfina (60 mg, forma de liberación controlada) en placebo en pacientes 1 con neuropatía diabética dolorosa. ¦ Para este propósito, 86 pacientes de los dos sexos se incluyeron en un ensayo clínico tipo doble ciego triple cruzado controlado por placebo y dosis, aleatorizado en grupos paralelos.
Tres estudios aleotorizados con un diseño doble ciego y cruzado fueron llevados a cabo: Estudio A: Cada paciente recibió 2 diferentes dosis de compuesto (I'b) (40 y 120 \iq) y placebo.
Estudio B: Cada paciente recibió 2 diferentes dosis de compuesto (I'b) (80 y 200 \iq) y placebo.
Estudio C: Cada paciente recibió 100 µg de compuesto (I'b), 60 mg de morfina y placebo.
Debido al requerimineto de CA de administrar "dosis altas" solamente después de exposicióna la "dosis baja", en estudios ? y B sólo fueron aplicadas tres de las seis posibles secuencias, mientras que en el estudio C todas las seis secuencias fueron usadas con una administración doble simulada.
En los primeros 14 a 18 días de los estudios, los pacientes no recibieron ningún tratamiento con el fin de lavar algún medicamento de tratamiento anterior. Al final de esta fase inicial, las intensidades de dolor fueron determinadas y los pacientes fueron asignados al azar a una de las posibles secuencias. Luego, cada paciente recibió preparaciones de dosis conteniendo la dosis respectiva de compuesto (I'b), morfina o placebo una vez al dia por 5 dias. Esta fase fue seguida por una fase de lavado de 8 a 10 dias. Las dos restantes preparaciones de dosis fueron administradas en consecuencia, es decir una vez al dia por 5 dias seguido de una fase de lavado (de 8 a 10 dias) .
Todos los grupos de tratamiento eran bien equilibrados con respecto a datos demográficos y características de valores iniciales, sólo la distribución de géneros mostró variaciones relevantes.
La variable principal de evaluación fue la disminución del valor inicial en el promedio de intensidad de dolor sobre las últimas 24 horas medido con la escala de clasificación numérica de 11 puntos (NRS) el día final de tratamiento de cada periodo de tratamiento, en comparación con el placebo. Las determinaciones de dolor fueron realizadas 5 veces un dia comenzando a las 7 horas a.m casi cada 4 horas. En cada punto en el tiempo a los pacientes se les instruyó para evaluar su intensidad de dolor en ése momento en relación a una escala de clasificación numérica de 11 puntos via e-agenda. Una calificación de cero representa ausencia de dolor y una calificación de 10 representa el peor dolor posible. Las determinaciones de dolor programadas que no se tomaron para los pacientes se introdujeron con la última observación llevada a cabo (LOCF) . Los cambios resultantes en el dolor promedio diario (valores NRS promediados) sobre un periodo de 5 días de tratamiento se muestran en las figuras 2 a 4.
Los cambios en la intensidad del dolor desde el periodo de referencia y el nivel básico general fueron analizados usando estadísticas descriptivas y un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para tratamiento y efectos secundarios, secuencia de tratamiento y efectos de periodo, y efectos en medida inicial de dolor. Para los estudios A y C fue identificado un efecto del periodo. Las tablas 8, 9 y 10 muestran un resumen de la estadística descriptiva y ANCOVA.
TABLA 8 Cambio en periodo de referencia Cambio en nivel básico general Tratamiento Estadística ANCOVA Estadística ANCOVA descriptiva descriptiva Placebo -1.32 -1.62 -1.65 -1.93 -2.25 -2.37 40 pg compuesto (l'b) -1.74 -1.63 (p = 0.1217) (p = 0.2647) -1.78 -2.04 120 pg compuesto (l'b) -2.18 -2.55 (p = 0.7173) (p = 0.7954) TRT efecto: p = 0.2979 P 0.5334 TRT secuencia efecto: p = 0.7052 P 0.4140 Efecto Periodo: p = 0.0002 P 0.0002 Efecto dolor inicial: p = 0.0055 P 0.0053 Efecto central (de sitio): p = 0.0277 P 0.1982 TABLA 9 Cambio en periodo de Cambio en nivel básico referencia general Tratamiento Estadística ANCOVA Estadística ANCOVA descriptiva descriptiva Placebo -1.01 -0.99 -1.51 -1.54 -1.78 -2.39 80 pg compuesto -1.91 -2.35 (l'b) (p = 0.073) (p = 0.048) -1.78 -2.68 200 pg compuesto -1.63 -2.74 (l'b) (p = 0.076) (p = 0.010) TRT efecto: P = 0.0836 P ;= 0.0156 TRT secuencia efecto: P = 0. 6471 P = 0. 6079 Efecto Periodo: P = 0. 7325 p - 0. 8158 Efecto dolor inicial: P = 0. 3784 P = 0. 0781 TABLA 10 Cambio en periodo de Cambio en nivel básico referencia general Tratamiento Estadística ANCOVA Estadística ANCOVA descriptiva descriptiva Placebo -0.93 -1.0 -1.59 -1.5 I -1.9 -2.0 100 pg compuesto -2.01 -2.07 (l'b) (p = 0.0034) (p = 0.1118) -2.2 -2.5 60 g morphine -2.04 -2.27 (p < 0.0001 ) (p = 0.0035) TRT efecto: P = 0. 0003 P = 0. 013 TRT secuencia efecto: P = 0. 1674 P = 0. 1803 Efecto Periodo: P = 0. 0769 P = 0. 0004 Efecto dolor inicial: P = 0. 0600 P = 0. 2223 De acuerdo con estos resultados, en el parámetro "promedio del cambio de la intensidad del dolor", todos los grupos que recibieron compuesto (l'b) en el intervalo de 80 µ? a 200 µg mostraron estadísticamente diferencias significativas al placebo (excepto elgrupó 120 µg, lo más probablemente debido a un fuerte efecto del orden del tratamiento) . Para estas dosis, la separación del placebo comienza el día 1 de administración incrementándose el efecto a lo largo de los 5 días consecutivos de administración diaria. Resulta evidente dé la tabla 10 y de la figura 4 que para la 100 µg dosis de compuesto (I'b), el efecto analgésico fue similar que para aquella con 60 mg de morfina. Además, resulta evidente de la figura 2 que el efecto de 40 µg dosis de compuesto (I'b) ¡no se diferenció del placebo desde el dia hacia adelante, pero se diferenció del placebo en el dia 5.
Este resultado concuerda con los parámetros farmacocinéticos que fueron medidos en intervalos de tiempo regulares. Los valores medio aritméticos y geométricos de la concentración más alta en plasma observada después de la administración de compuesto (I'b) el dia 5 (Cmax, 5d) asi como los valores medio aritméticos y geométricos de tiempo necesitado para alcanzarla después de la administración de esta quinta dosis diaria consecutiva se muestran en la tabla 11.
TABLA 11 Valor medio aritmético Valor medio geométrico dosis Cmax.Sd Cmax. 5d dOSIS -tnax,5d Cmax.Sd Cmax, 5d dOSIS tftiax.5d [pg/mL] [mL1] [h] [pg/mL] [mL1] [h] 40 pg 27.39 0.68 4.848 25.39 0.63 4.654 80 60.20 0.75 5.150 56.89 0.71 4.783 100 pg 75.24 0.75 5.125 69.17 Ó.69 4.658 120 pg 86.49 0.72 4.591 79.81 0.67 4.288 200 pg 160.38 0.80 5.745 154.68 0.77 5.269 Los resultados de las concentraciones en plasma medidas 0-3 horas después de la administración en el dia 1, es decir Co-3h, id y a 0-3 h después de la administración en el dia 5, es decir Co-3h, 5d, se muestran en la tabla 12 (media ± desviación estándar, número de sujetos N) .
TABLA 12 promedio dosis Co-3h. id [pg/mL] Co-3h. 5d [pg/mL] 40 pg 18.5 ± 18.1 (N=23) 14.8 ± 8.7 (N=26) 80 pg 26.5 ± 15.4 (N=21) 40.3 ± 16.4 (N=22) 100 pg 24.6 + 19.7 (N=33) 49.1 ± 27.9 (N=37) i 120 Mg 34.7 ± 25.8 (N=26) 50.0 ± 30.6 ( =25) 200 pg 53.3 ± 40.1 (N=22) 105.2 ± 34.6 (N=22) La tabla 13 resume las concentraciones en plasma que fueron medidas en distintos momentos durante los 5 días del régimen de administración: TABLA 13 Figura 5 muestra una comparación de los valores medios Cmax medidos en el 5 día en comparación con la concentración en plasma que fue observada antes de que la próxima dosis fue administrada ( Cnext predose ) , es decir 8 o 10 días después de la administración de la quinta dosis al final de la fase de lavado.
Resulta evidente de la figura 5 que muestras tomadas 8-10 días después previo tratamiento con el compuesto (I'b) todavía contienen este medicamento en concentraciones detectables (y estadísticamente relevantes) . Incluso muestras tomadas 10-15 días después previo tratamiento con el compuesto (I'b) todavía tenían concentraciones de > 2 pg/ml.
Las Tablas 14 y 15 resumen los eventos adversos que surgieron en el tratamiento (TEAE(s)) experimentados por los grupos del tratamiento.
TABLA 14 Población Place Place Place 40 pg 80 pg 100 pg, 120 pg 200 pg 60 mg bo bo bo Estudio Estudio Estudio Estudio Estudio Morfina EstuEstuEstudio A B C A B Estudio dio dio C C A B Número 26 23 36 26 23 37 26 23 36 total de sujetos Sujetos con 17 16 25 21 16 27 17 19 34 TEAEs (65.4%) (69.6%) (69.4%) (80.8%) (69.6%) (73%) (65.4%) (82.6%) (94.4%) Número 62 42 69 65 53 91 54 91 209 total de (34) (21) (57) (39) (24) (52) i (36) (76) (156) TEAEs0' Número de 0 0 1* 0 0 0 0 0 0 TEAEs serios Número de 0 0 1 0 0 0 0 0 3 eventos que condujeron a la retirada TEAEs : eventos adversos que surgieron en el tratamiento (al menos posiblemente relacionados) *: hemorragia vitrea, paciente con historia médica de retinopatia diabética TABLA 15 TEAEs (%) Place Place Place 40 pg 80 pg 100 pg 120 pg 200 pg 60 mg bo bo bo Estudio Estudio Estudio Estudio Estudio Morfina EstuEstuEstuA B C A B Estudio dio A dio B dio C C Náusea 19.2 17.4 16.7 26.9 13.0 13.5 23.1 39.1 47.2 Dolor de 23.1 17.4 5.6 34.6 13.0 8.1 23.1 17.4 25.0 cabeza Mareo 11.5 13.0 11.1 26.9 26.1 18.9 23.1 34.8 19.4 Estreñi11.5 8.7 8.3 23.1 0 16.2 7.7 4.3 25.0 miento Fatiga 19.2 4.3 2.8 11.5 4.3 13.5 3.8 21.7 19.4 Vómitos 3.8 0 8.3 0 4.3 13.5 13.0 52.8 Vision 0 4.3 0 0 4.3 2.7 0 13.0 0 borrosa Deficiencias 0 4.3 0 0 0 2.7 0 8.7 0 visuales Prurito 0 0 2.8 0 0 10.8 0 0 13.9 Sudor frío 0 0 0 0 8.7 2.7 Ó 4.3 0 Hyperglu- 0 4.3 0 0 8.7 2.7 3.8 0 2.8 cemia ECG QT 0 4.3 0 0 8.7 0 3.8 0 0 prolongada Bacteriuría 0 0 13.9 0 8.7 10.8 0 0 13.9 Edema 3.8 0 2.8 7.7 0 0 3.8 0 0 periférico Molestia 3.8 0 0 7.7 0 0 0 0 0 orales Dolor 3.8 0 2.8 0 0 5.6 0 0 8.1 orofaríngeo Dispepsia 3.8 4.3 2.8 7.7 4.3 5.4 0 0 2.8 Dolor de 0 0 2.8 7.7 0 0 0 0 5.6 espalda Resulta evidente de las tablas 14 y 15 que dosis a partir de 120 µg compuesto (I'b) tiene una incidencia en los eventos adversos que surgieron en el tratamiento (TEAEs) similar alplacebo con la excepción de mareos, lo cual ha sido reportado más frecuentemente comparado con el placebo i en todas las dosis examinadas. Eventos adversos típicos esperados de los agonistas receptores µ-opioides empezaron a manifestarse solamente en la dosis más alta de 200 \iq. Hubo claramente más TEAEs reportados siguiendo la administración de 60 mg de morfina comparada con 100 \iq de compuesto (I'b) con una eficacia analgésica comparable (compárese tabla 10 y figura 4).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación farmacéutica útil para administración oral una vez al día, útil en el tratamiento de dolor neuropático, caracterizada porque contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula ger en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, - la cual puede libera, bajo condiciones in vitro a 37 ±0.5 °C en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación; y - la cual contiene el agente farmacológicamente activo en una dosis de 10 µq a 190 µg, expresada como dosificaciones en equivalente en peso basadas en la base libre.; y - en donde el parámetro farmacocinético tmax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 h.
2. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque contiene el agente farmacológicamente activo en una dosis de 25 ]iq a 80 µg, expresada como dosificaciones en equivalente en peso basadas en la base libre.
3. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene el agente farmacológicamente activo en una dosis de 10 µg a 50 µg, expresada como dosificaciones en equivalente en peso basadas en la base libre.
4. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo1 con la fórmula general ( I ' ) en donde R se define como la reivindicación 1.
5. La forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) es (Ir, r) -6 ' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9'-dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano [3, , b] indol] -4 -amina, ( Ir, 4r) -6 ' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano- [ 3, 4 , b] indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
6. La forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una cantidad que es subterapética con repecto a una administración única de la forma de dosificación.
7. La forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una cantidad que es subterapética con respecto al tratamiento de dolor agudo.
8. La forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una cantidad tal que una valoración inicial de la dosis no es requerida. !
9. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las . reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el parámetro farmacocinético t está dentro del intervalo de 2 a 10 h.
10. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las : reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el parámetro I farmacocinético AUCo /dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3
11. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las ', reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el parámetro farmacocinético Cmax/dosis está dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 m"3.
12. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porqwue la más alta concentración en plasma del agente farmacológico alcanzada después de que se administrara una vez al día la forma de dosificación farmacéutica por al menos 5 días consecutivos está dentro del intervalo de 10 a 120 µg m3.
13. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la más alta concentración en plasma del agente farmacológico alcanzada después de que se administrara una vez al día la forma de dosificación farmacéutica por al menos 5 días consecutivos está dentro del intervalo de 20 a 80 pg/m3.
14. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 12 ó 13, caracterizada además porque el tiempo para alcanzar la más alta concentración en plasma del agente farmacológico alcanzada después de que se administrara una vez al día la forma de dosificación farmacéutica por al menos 5 días consecutivos está dentro del intervalo de 2 a 6 h.
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