TW201311694A - 晶狀（１ｒ，４ｒ）－６’－氟基－Ｎ，Ｎ－二甲基－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺［環己烷－１，１’－吡喃［３，４，ｂ］吲哚］－４－胺 - Google Patents

晶狀（１ｒ，４ｒ）－６’－氟基－Ｎ，Ｎ－二甲基－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺［環己烷－１，１’－吡喃［３，４，ｂ］吲哚］－４－胺 Download PDF

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Abstract

本發明涉及(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式，藥物組合物與藥劑，包含其改質、改質之使用及使其更加豐富之一種方法。

Description

晶狀(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺
本發明涉及(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式，藥物組合物與藥劑，包含其改質、改質之使用及使其更加豐富之一種方法。
具藥學活性之藥物可以數種不同固體形式存在。例如，一藥物可能以不同之結晶形式存在，其各自有不同之物理及化學性質。
不同之物理性質可造成同一藥物之不同結晶形式有極為不一樣之處理方法及儲存方法。例如，此類物理性質包括熱力學穩定性、結晶形態(形式、形狀、結構、粒子大小、粒子大小分布、結晶度、顏色)、波動行為、流動性、密度、容積密度、粉密度、表觀密度、震動密度、可耗竭性、可空性、硬度、可變形性、研磨性、可緊密性、可壓縮性、脆度、伸縮性、熱量屬性(尤其是熔點)、可溶性(尤其是平衡溶解度、取決於酸鹼值之溶解度)、溶出性(尤其是溶解率、內在溶解率)、可重組性、吸水性、膠黏性、黏合性、靜電充電趨勢及類似性質。
此外，不同化學性質可造成同一藥物之不同結晶形式有極不一樣之性能屬性。例如，具有低吸濕性(相較於其它結晶形式)之結晶形式有較佳之化學穩定性及較長之儲藏期限穩定性(參見R.Hilfiker，同質異形體(Polymorphism)，2006 Wiley VCH，第235至242頁)。
(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺係特別引人關注之一治療癌病疼痛(與其它急性、內臟性、神經性及慢性疼痛)之藥物。以下為該藥之描述並稱其為化學式(I)之化合物。
(1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H- spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺
目前已知之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺之固體形式於各方面皆不令人滿意，有發展更優越之固體形式之需求。
特別是對與(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺之固體形式具有不同性質之相應固體形式或其它非鏡像異構物之固體形式，即(1s,4s)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺之需求。若兩個非鏡像異構物其中一個之各個性質有別於兩種非鏡像異構物中另一個之相對性質，可能有助於分離兩種非鏡像異構物。就製藥觀點而言，分離純固體形式之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺有其必要性。
本發明之目的為提供優於先前所屬技術領域之形式或改質之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺之形式或改質。
本發明已達成此目的。意外地發現可將(1r,4r)-6’-氟基-N,N- 二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺製備成具有截然不同性質之結晶形式。以下為該發明性結晶形式之描述。
根據通式(I)之化合物可相對地系統性地稱為「1,1-(3-二甲胺基-3-苯基五亞甲基)-6-氟基-1,3,4,9-四氫吡喃[3,4-b]吲哚(反式)(1,1-(3-dimethylamino-3-phenylpenta-methylene)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole(trans))」或「(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺((1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4’,9’-dihydro-3’H-spiro[cyclohexane-1,1’-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine)」。
根據通式(I)之化合物可以自由鹼之形式存在。根據通式(I)化合物之自由鹼於此定義為包括溶劑化物、共晶化合物與結晶形式。因規範之目的，「自由鹼(free base)」之首選意義為根據通式(I)化合物非以鹽類之形式存在，尤其係非酸加成鹽。根據通式(I)之化合物之鹼性功能基係其N,N-二甲胺基偶族，因此根據本發明，其以未被質子化或季銨鹽化較佳。換言之，N,N-二甲胺基偶族中氮原子之游離電子對係以路易斯鹼之形式存在。判定一化學物質是否以自由鹼或鹽類形式存在之方法已為熟知此所屬技術領域者所知，例如14N或15N固態核磁共振、粉末X射線繞射、紅外光、拉曼與X射線光電子光譜。於液體中記錄到之1H-核磁共振亦可用於研究質子化之存在與否。
除非另有明確聲明，所有2 值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。2 值一詞與2 度(degrees 2 )於此做為同義詞使用。
除非另有明確聲明，所有以ppm為單位之值，係指以重量計之ppm，即ppmw.
本發明之一首選面係涉及一種(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺之結晶形式。
於部分較佳具體實施例中，根據本發明之結晶形式包括一約18.9±0.5(2 )之X射線繞射波峰。於部分較佳具體實施例中，根據本發明之結晶形式包括一約18.9±0.4(2 )之X射線繞射波峰。於部分較佳具體實施例中，根據本發明之結晶形式包括一約18.9±0.3(2 )之X射線繞射波峰。所有2 值係指以波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
上述之X射線繞射波峰之相對強度以至少30%較佳，以至少35%更佳，以至少40%再更佳，以至少45%有更佳，以至少50%最佳，又以至少55%為首選。
根據本發明之結晶形式以具有約921±5 cm-1、約1002±5 cm-1與約1572±5 cm-1之拉曼波峰較佳。
根據本發明之結晶形式可係一非溶劑化物(ansolvate)或一溶劑化物。
於一較佳具體實施例中，其結晶形式為非溶劑化物。
於另一較佳具體實施例中，其結晶形式為溶劑化物。該溶劑化物以選自水合物、低級醇之溶劑化物如甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇，及二甲基亞碸(DMSO)之溶劑化物，或一溶媒混合物之溶劑化物較佳。該溶劑化物以選自單溶劑化物(monosolvate)、半溶劑化物(hemi-solvate)、雙溶劑化物(disovate)、三溶劑化物(tri-solvate)與其混合物較佳。
於一較佳具體實施例中，其結晶形式為水合物，以選自單水 合物(monohydrate)、半水合物(hemi-hydrate)、雙水合物(dihydrate)、三水合物(trihydrate)與其混合物較佳。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式係雙水合物。
於另一較佳具體實施例中，其結晶形式為醇鹽，以選自甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽(1-丙醇鹽或2-丙醇鹽)與其混合物較佳，以2-丙醇鹽溶劑化物更佳。
意外地發現，如範例所示，於此揭露之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺之結晶形式中，有一部分形式之穩定度意外地較其它形式高。例如，結晶形式A之穩定度明顯地較其它形式令人意外地高出許多。
此外，意外地發現(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺之醇鹽於一些溶媒中之溶解度，可能分別與非鏡像異構物及其溶劑化物有實質上之差異，即(1s,4s)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺。因此，溶解度差異可用於分離兩種非鏡像異構物。例如，當(1r,4r)-非鏡像異構物形成一相對較低穩定度之醇鹽，而其(1s,4s)-非鏡像異構物不形成任何醇鹽或形成實質上溶解度較高之醇鹽時，該(1r,4r)-非鏡像異構物可被非鏡像選擇性地濾出，進而容易地純化大規模之(1r,4r)-非鏡像異構物。
本發明另一方面涉及生產根據本發明之結晶形式。
於一較佳具體實施例中，其處理過程包括下列步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺懸浮於一溶媒中。
熟知此所屬技術領域者所知之傳統溶媒可做為此類懸浮液之溶媒，例如水或選自醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁 醇，酯類如醋酸乙酯、正丙基醋酸、異丙基醋酸、正丁基醋酸與異丁基醋酸，酮類如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮，醚類如三級丁基甲基醚、二乙基醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜，腈類如乙腈，芳烴如甲苯，飽和烴類如正戊烷、正己烷與正庚烷，氯化烴如二氯甲烷與氯仿，以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺與二甲基亞碸，及其混合物等之有機溶劑。
於一較佳具體實施例中，其溶媒包含水。
於另一較佳具體實施例中，其溶媒包含至少一種選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺與二甲基亞碸之有機溶媒。
又於另一較佳具體實施例中，其溶媒包含至少一種選自C4至C6多醇類如正丁醇，酯類如醋酸乙酯、正丙基醋酸、異丙基醋酸、正醋酸丁酯與異醋酸丁酯，酮類如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮，醚類如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜，腈類如乙腈，芳烴類如甲苯，氯化烴類如二氯甲烷與氯仿，及其混合物等有機溶媒。於一較佳實施例中，其溶媒不含水或任何選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺與二甲基亞碸之溶媒。
根據本發明之處理過程，步驟(a-1)係以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於15至35℃之間之溫度最佳。
根據本發明之處理過程，步驟(a-1)之懸浮液經至少2小時之攪拌較佳，以至少4小時更佳，以至少8小時再更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時又更佳，以至少24小時最佳，又以至少2天為首選。
根據本發明之處理過程進一步包括下列步驟較佳：(b-1)分離於步驟(a-1)產生之固體，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程進一步包括下列步驟較佳：(c-1)將步驟(b-1)產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，步驟(c-1)於空氣中進行較佳。但亦可於真空環境乾燥，於0至900 mbar之真空環境較佳，於1至500 mbar之真空環境更佳，於10至200 mbar之真空環境最佳。
根據本發明之處理過程，於0至60℃之溫度範圍進行步驟(c-1)較佳，於10至50℃之溫度範圍更佳，於20至40℃之溫度範圍又更佳。
於另一較佳實施例中，其處理過程包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解於一溶媒中。
熟知此所屬技術領域者所知之傳統溶媒可做為此類懸浮液之溶媒，尤其是選自醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇，酯類如醋酸乙酯、正丙基醋酸、異丙基醋酸、正醋酸丁酯與異醋酸丁酯，酮類如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮，醚類如三級丁基甲基醚、二乙基醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜，腈類如乙腈，芳烴如甲苯，氯化烴如二氯甲烷與氯仿，及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺與二甲基亞碸，及其混合物之有機溶媒。
飽和烴類如正戊烷、正己烷與正庚烷，及水較不適用，(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺此化合物不易於這些物質中之溶解。然而，可使用這些物質與至少一種上列溶媒之混合物，如含有一種飽和烴與至少另一種選自酮類、醚類與氯化烴之混合物。例如，正庚 烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氫呋喃、正已烷/丁酮、正已烷/二氯甲烷、正已烷/丙酮與正已烷/四氫呋喃亦為首選。
根據本發明之處理過程，於低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-2)較佳，於不高於80℃之溫度更佳，於不高於60℃之溫度再更佳，於不高於40℃之溫度又更佳，又於介於20至40℃之間之溫度最佳。
於一較佳具體實施例中，根據本發明之處理過程進一步包含以下步驟：(b-2)蒸發步驟(a-2)產生之溶液中之溶媒。
適用之蒸發方法已為熟知此所屬技術領域者所知。根據本發明之處理過程，將溶媒於空氣、氣流或惰性氣流中蒸發較佳，特別是於氬氣或氮氣氣流。然而，取決於欲獲得之結晶形式，亦可於真空狀態蒸發溶媒，如使用旋轉蒸發器之方式。
根據本發明之處理過程，於室溫蒸發溶媒較佳。然而，取決於欲獲得之結晶形式，亦可於高溫狀態蒸發溶媒，例如20℃至60℃之溫度範圍。
於另一較佳具體實施例中，根據本發明之處理過程進一步包含以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺從步驟(a-2)產生之溶液沉澱出。
適用之沉澱方法已為熟知此所屬技術領域者所知。根據本發明之處理過程，可藉由降低由步驟(a-2)產生之溶液體積及/或降低溶液溫度進行步驟(b-2')，以最多15℃之溫度較佳，以最多10℃之溫度更佳，以低於4至8℃之溫度最佳，及/或將溶液之溫度降 低至低於根據步驟(a-2)之溫度，以至少較該溫度低10℃較佳，以至少低30℃更佳，以至少低60℃更佳。
於一較佳具體實施例中，步驟(b-2')係藉由於添加一種介質，使(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺於步驟(a-2)產生之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑(anti-solvent)」)。該介質以選自飽和羥如正戊烷、正已烷與正庚烷，醚類如三級丁基甲基醚與二異丙醚，乙醇與水較佳。
(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺於其中僅有些低溶解度之介質，沉澱地或反溶劑，其添加量選擇方式為使溶解成分於添加沉澱劑或反溶劑後開始沉澱較佳。溶解成分以添加沉澱劑或反溶劑後立即或於添加後2秒至120分鐘後開始沉澱較佳。溶解成分開始沉澱之時間以60分鐘以內較佳，以30分鐘以內更佳，以10分鐘以內再更佳，以5分鐘以內又更佳，以2分鐘以內特佳，又以30秒以內最佳。於一特佳之實施例中，溶解成分於添加沉澱劑後立即開始沉澱。
此外，(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺於其中僅有些低溶解度之介質，其添加量選擇方式，為使溶解成分完全地或至少90%之起始量於反溶劑全部添加後90分鐘以內沉澱較佳，以80分鐘以內更佳，以70分鐘以內又更佳，以60分鐘以內最佳。
根據本發明之處理過程，以介於40與0℃之間之溫度分別進行步驟(b-2)或(b-2')後之所有其它步驟進行較佳，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間最佳。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳： (c-2')分離步驟(b-2')產生之沉澱物，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(d-2')將由步驟(c-2')產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣或惰性氣流中進行步驟(d-2')較佳，例如氬氣或氮氣。但取決於欲獲得之結晶形式，亦可於高溫環境蒸發溶媒，例如，以介於20℃與60℃之間之溫度。
於下文中，所有關於「結晶形式(crystalline form)」之敘述係指(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式。
本發明另一方面涉及結晶形式A。
根據本發明之結晶形式A以具有一或多個選自約17.6±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)與約26.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰較佳。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式所包含之X射線繞射波峰係約18.3±0.2(2Θ)。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式所包含之X射線繞射波峰係約18.3±0.2(2Θ)與約18.6±0.2(2Θ)。
於部分較佳具體實施例中，結晶形式A之特徵為其X射線繞射模式所包含之特徵峰係約18.3±0.2 2θ度、約18.6±0.2 2θ度與約26.3±0.2 2θ度。於部分較佳具體實施例中，X射線繞射模式進一步包含之特徵峰係約11.7±0.2 2θ度與約31.6±0.2 2θ度。於部分較佳具體實施例中，結晶形式A之特徵為其X射線粉末繞射模式包含之特徵峰係約18.3±0.2 2θ度、約18.6±0.2 2θ度、約26.3±0.2 2θ度，與選擇性地約17.6±0.2 2θ度及/或約19.4±0.2 2θ度。
於部分較佳具體實施例中，結晶形式A所包含之X-射線繞射波峰係約17.6±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約26.3±0.2(2Θ)與選擇性地約25.8±0.2(2Θ)。
根據本發明之結晶形式A可另有至少一選自約7.8±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)與約28.3±0.2(2Θ)之X-射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式A之特徵亦可係一或多個，選自約17.6±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)與約26.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰及選擇性地一或多個選自包含約7.8±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)與約28.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另外具有至少一選自約12.2±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約22.3±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約23.5±0.2(2Θ)、約23.9±0.2(2Θ)、約25.0±0.2(2Θ)、約29.1±0.2(2Θ)與約30.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式A亦可進一步具有之特徵為一或多個選自約17.6±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)與約26.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰及選擇性地一或多個選自約7.8±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)與約28.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地一或多個選自約12.2±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約22.3±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約23.5±0.2(2Θ)、約23.9±0.2(2Θ)、約25.0±0.2(2Θ)、約29.1±0.2(2Θ)與約30.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約8.8±0.2(2Θ)、約9.1±0.2(2Θ)、約10.5±0.2(2Θ)、約11.7±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約16.0±0.2(2Θ)、約21.5±0.2(2Θ)、約22.0±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約27.2±0.2(2Θ)、約29.5±0.2(2Θ)、約31.6±0.2(2Θ)、約32.3±0.2(2Θ)、約32.6±0.2(2Θ)與約33.8±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
上述所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
於示差掃描熱分析中，根據本發明之結晶形式A以可產生波峰溫度約為295至310℃之吸熱反應較佳，(即該結晶形式之熔融吸熱約為295至310℃)，例如，約298至308℃，甚至約300至306℃，或約302至305℃。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式可產生波峰溫度約為303至304℃之吸熱反應。
根據本發明之結晶形式A之另一特徵為具有至少一約1569±2 cm-1之拉曼波峰及/或至少一約1002±2 cm-1之拉曼波峰。於此方面，需瞭解在此列舉之拉曼波峰需解讀為另外地包括所列舉值之近似值(或約略值)。例如，當在此揭露之結晶形式之拉曼波峰為1569±2 cm-1時，須將其解讀為該結晶形式之拉曼波峰係約1569±2 cm-1。
根據本發明之結晶形式A可進一步具有之特徵為其含有一約1569±2 cm-1之拉曼波峰及/或一約1002±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自921±2 cm-1、約1308±2 cm-1、約1583±2 cm-1與約3057±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約152±2 cm-1、約170±2 cm-1、約184±2 cm-1、約202±2 cm-1、約254±2 cm-1、約488±2 cm-1、約679±2 cm-1、約828±2 cm-1、約911±2 cm-1、約981±2 cm-1、約1031±2 cm-1、約1289±2 cm-1、約1453±2 cm-1、約1475±2 cm-1、約2921±2 cm-1、約2947±2 cm-1、約2960±2 cm-1與約3066±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式A之進一步特徵為其具有一或多個選自約365±2 cm-1、約420±2 cm-1、約519±2 cm-1、約544±2 cm-1、約609±2 cm-1、約620±2 cm-1、約636±2 cm-1、約694±2 cm-1、約714±2 cm-1、約785±2 cm-1、約8、約872±2 cm-1、約943±2 cm-1、 約1049±2 cm-1、約1067±2 cm-1、約1111±2 cm-1、約1128±2 cm-1、約1156±2 cm-1、約1188±2 cm-1、約1200±2 cm-1、約1235±2 cm-1、約1265±2 cm-1、約1337±2 cm-1、約1370±2 cm-1、約1405±2 cm-1、約1420±2 cm-1、約1628±2 cm-1、約2793±2 cm-1、約2851±2 cm-1與約2871±2 cm-1之拉曼波峰。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式A之處理過程。
於一較佳具體實施例中，該處理過程包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮於一溶媒中。
該溶媒以選自C4至C6多醇類如正丁醇，酯類如醋酸乙酯、正丙基醋酸、異丙基醋酸、正醋酸丁酯與異醋酸丁酯，酮類如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮，醚類如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜，腈類如乙腈，芳烴類如甲苯，氯化烴類如二氯甲烷與氯仿，及其混合物較佳。
該溶媒以不含水或任何選自由甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺與二甲基亞碸之溶媒較佳。
根據本發明之處理過程，以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於15至35℃之間之溫度範圍最佳。
步驟(a-1)產生之懸浮液經至少2小時之攪拌較佳，以至少4小時更佳，以至少8小時再更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時又更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(b-1)分離於步驟(a-1)產生之固體，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程進一步包括下列步驟較佳：(c-1)將步驟(b-1)產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣中進行步驟(c-1)較佳。但亦可於真空環境進行乾燥，於0至900 mbar之真空環境較佳，於1至500 mbar之真空環境更佳，於10至200 mbar之真空環境最佳。
根據本發明之處理過程，於0至60℃之溫度範圍進行步驟(c-1)較佳，於10至50℃之溫度範圍更佳，於20至40℃之溫度範圍又更佳。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式A之處理過程，其包含以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解於一溶媒中。
該溶媒以選自C4至C6多醇類如正丁醇，酯類如醋酸乙酯、正丙基醋酸、異丙基醋酸、正醋酸丁酯與異醋酸丁酯，酮類如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮，醚類如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜，腈類如乙腈，芳烴類如甲苯，氯化烴類如二氯甲烷與氯仿，及其混合物較佳。
亦可使用飽和烴如正戊烷、正己烷與之正庚烷及另含至少一種選自酮類、醚類與氯化烴類之混合物。例如，正庚烷/丁酮、正庚烷/二氯甲烷、正庚烷/丙酮、正庚烷/四氫呋喃、正已烷/丁酮、正已烷/二氯甲烷、正已烷/丙酮與正已烷/四氫呋喃亦為首選。
該溶媒以不含水或任何選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甲基甲醯胺與二甲基亞碸之溶媒較佳。
根據本發明之處理過程，以不高於80℃之溫度進行步驟(a-2)較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳， 又於介於20至40℃之間之溫度最佳。
於一較佳具體實施例中，根據本發明之處理過程進一步包含以下步驟：(b-2)將步驟(a-2)產生之溶液中之溶媒蒸發
適用之蒸發方法已為熟知此所屬技術領域者所知。根據本發明之處理過程，將溶媒於空氣、氣流或惰性氣流中蒸發較佳，以氬氣或氮氣氣流更佳。然而，取決於欲獲得之結晶形式，亦可於真空狀態蒸發溶媒，例如使用旋轉蒸發器之方式。
根據本發明之處理過程，於室溫蒸發溶媒較佳。但亦可於高溫狀態蒸發溶媒，例如20℃至60℃之溫度範圍，。
於另一較佳具體實施例中，根據本發明之處理過程進一步含以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺從步驟(a-2)產生之溶液沉澱出。
適用之沉澱方法已為熟知此所屬技術領域者所知。根據本發明之處理過程，以藉由降低步驟(a-2)產生之溶液體積及/或藉由降低溶液溫度進行步驟(b-2')較佳，以最多15℃之溫度較佳，以最多10℃之溫度更佳，以最多4至8℃之溫度最佳，及/或藉由將溶液之溫度降低至低於根據步驟(a-2)之溫度，以至少較該溫度低於10℃較佳，以至少低於30℃更佳，以至少低於60℃更佳。
根據本發明之處理過程，於步驟(b-2')之沉澱後，所有其它步驟以介於40與0℃之間之溫度進行較佳，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間最佳。
經過上述之處理過程，所有(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之形式，包 括根據本發明之結晶形式B、C、D、E、F、G、H、I與L，可被轉換為根據本發明之結晶形式A。
本發明另一方面涉及經上述處理步驟產生之結晶形式A。
結晶形式A於60%相對溼度之室溫中具熱力學穩定性。其可藉由於室溫將任何形式之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮於多種有機溶劑產生，例如醚類如三級丁基甲基醚、酮類如丙酮、酯類如醋酸乙酯、1BuOH或甲苯。
熱力學穩定性極為重要。藉由於藥劑中採用最穩定之改質劑可特別確保醫藥調配物於儲存時，其活性成分不會產生晶型轉變或多晶型轉變。此點極為有利，因否則藥劑之性質可能因其由較不穩定之改質轉變為較穩定之改質而產生變化。而於投藥形式之藥理性質方面，其可能引起如活性成分之溶解度產生變化，伴隨釋放特性變化，進而改變其生物可用率。最後，其可能導致該藥劑之儲存穩定性不足。
本發明另一方面涉及結晶形式B。
根據本發明之結晶形式B以具有一或多個選自約8.9±0.2(2Θ)、約9.8±0.2(2Θ)、約15.7±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約18.4±0.2(2Θ)、約19.2±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約20.4±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)、約25.1±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)與約31.1±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰較佳。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式包括一約17.8±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式包括約9.8±0.2(2Θ)與約17.8±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
於部分較佳具體實施例中，其結晶形式B包含約9.8±0.2 (2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)與選擇性地19.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式B可另具有一或多個選自約20.0±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)與約29.2±0.2(2Θ)所組成之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式B可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約8.9±0.2(2Θ)、約9.8±0.2(2Θ)、約15.7±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約18.4±0.2(2Θ)、約19.2±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約20.4±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)、約25.1±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)與約31.1±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約20.0±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)與約29.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約12.0±0.2(2Θ)、約16.2±0.2(2Θ)、約21.4±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約26.7±0.2(2Θ)、約27.9±0.2(2Θ)、約29.7±0.2(2Θ)、約30.3±0.2(2Θ)、約32.7±0.2(2Θ)、約32.9±0.2(2Θ)、約33.5±0.2(2Θ)與約34.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式B可進一步具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約8.9±0.2(2Θ)、約9.8±0.2(2Θ)、約15.7±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約18.4±0.2(2Θ)、約19.2±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約20.4±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)、約25.1±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)與約31.1±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約20.0±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)與約29.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地選自約12.0±0.2(2Θ)、約21.4±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約26.7±0.2 (2Θ)、約29.7±0.2(2Θ)、約30.3±0.2(2Θ)、約32.7±0.2(2Θ)、約32.9±0.2(2Θ)、約33.5±0.2(2Θ)與約34.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約10.5±0.2(2Θ)、約14.2±0.2(2Θ)、約14.6±0.2(2Θ)、約16.2±0.2(2Θ)、約23.5±0.2(2Θ)、約27.9±0.2(2Θ)、約31.8±0.2(2Θ)與約33.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
所有上述之2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
於示差掃描熱分析中，根據本發明之結晶形式B以具有波峰溫度為約108至118℃之吸熱反應較佳，以約109至117℃更佳，以約110至116℃又更佳，以約111至115℃再更佳，以約111至114℃最佳。
於示差掃描熱分析中，根據本發明之結晶形式B以具有波峰溫度為約184至194℃之吸熱反應較佳，以約185至193℃更佳，以約186至192℃又更佳，以約187至191℃再更佳，以約187至190℃最佳。
於示差掃描熱分析中，根據本發明之結晶形式B以另行具有波峰溫度為約202至204℃之吸熱反應較佳，以約203至213℃更佳，以約204至212℃又更佳，以約205至211℃再更佳，以約206至210℃最佳。
根據本發明之結晶形式B可進一步具有波峰溫度約為290至300℃之吸熱反應，以約291至299℃較佳，以約292至298℃更佳，以約293至297℃又更佳，以約294至297℃最佳。
根據本發明之結晶形式B可進一步具有之特徵為其含有至少一波長約1003±2 cm-1之拉曼波峰及/或至少一波長約1571±2 cm-1之拉曼波峰及/或至少一波長約1581±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式B可進一步具有之特徵為具有一約 1003±2 cm-1之拉曼波峰及/或至少一約1571±2 cm-1之拉曼波峰及/或至少一約1581±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約154±2 cm-1、約173±2 cm-1、約923±2 cm-1、約1299±2 cm-1、約1476±2 cm-1、約3064±2 cm-1與約3072±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約217±2 cm-1、約259±2 cm-1、約370±2 cm-1、約492±2 cm-1、約683±2 cm-1、約825±2 cm-1、約1028±2 cm-1、約1204±2 cm-1、約1268±2 cm-1、約1374±2 cm-1、約1433±2 cm-1、約1460±2 cm-1、約2911±2 cm-1、約2950±2 cm-1、約2965±2 cm-1 and about 2984±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式B可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，其拉曼波峰係選自約301±2 cm-1、約318±2 cm-1、約395±2 cm-1、約437±2 cm-1、約518±2 cm-1、約545±2 cm-1、約560±2 cm-1、約607±2 cm-1、約621±2 cm-1、約633±2 cm-1、約716±2 cm-1、約764±2 cm-1、約785±2 cm-1、約865±2 cm-1、約947±2 cm-1、約983±2 cm-1、約1039±2 cm-1、約1053±2 cm-1、約1074±2 cm-1、約1110±2 cm-1、約1119±2 cm-1、約1141±2 cm-1、約1163±2 cm-1、約1174±2 cm-1、約1191±2 cm-1、約1233±2 cm-1、約1341±2 cm-1、約1356±2 cm-1、約1630±2 cm-1、約2794±2 cm-1、約2846±2 cm-1與約2879±2 cm-1之拉曼波峰。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式B之處理過程，其包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺懸浮於一溶媒中。
根據本發明之結晶形式B之處理過程，該溶媒包括水。
於一較佳具體實施例中，其溶媒為水。
於另一較佳具體實施例中，其溶媒包含水及至少另一種有機 溶媒，以選自C4至C6多醇類如正丁醇，酯類如醋酸乙酯、正丙基醋酸、異丙基醋酸、正醋酸丁酯與異醋酸丁酯，酮類如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮，醚類如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜較佳；以四氫呋喃/水混合物更佳。
以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於15至35℃之間之溫度最佳。
步驟(a-1)產生之懸浮液經至少2小時之攪拌較佳，以至少4小時更佳，以至少8小時再更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時又更佳，以至少24小時最佳，又以至少2天為首選。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(b-1)分離於步驟(a-1)產生之固體，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程進一步包括下列步驟較佳：(c-1)將步驟(b-1)產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣或惰性氣流中進行步驟(c-1)較佳，例如氬氣或氮氣氣流。
於周圍溫度進行步驟(c-1)較佳。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式B之處理過程，其包含以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解於一有機溶媒中。
於部分較佳具體實施例中，其有機溶劑係選自四氫呋喃、1,4-二氧陸圜與二甲基亞碸。
以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-2)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃ 之溫度又更佳，又以介於20至40℃之間之溫度最佳。
根據本發明之處理過程以進一步包括以下步驟較佳：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺從步驟(a-2)產生之溶液中沉澱出。
水量之選擇以溶解成分於加入水後即開始沉澱之方式較佳。
以加入水後5分鐘內即開始沉澱較佳，以加入水後立即開始沉澱更佳。
根據本發明之處理過程，於步驟(b-2')後，所有其它步驟以介於40與0℃之間之溫度進行較佳，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間最佳。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(c-2')分離步驟(b-2')產生之沉澱物，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(d-2')將步驟(c-2')產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣或惰性氣流中進行步驟(d-2')較佳，例如氬氣或氮氣氣流。
本發明另一方面涉及以上述處理過程產生之結晶形式B。
結晶形式B於>40%相對溼度之室溫中具熱力學穩定性。可藉由將其它形式之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮於水中以產生結晶形式B。
本發明另一方面涉及結晶形式C。
根據本發明之結晶形式C以具有一或多個該X射線繞射波峰選自約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約19.0±0.2(2Θ)、約19.3±0.2(2Θ)、約 19.5±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)與約27.5±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰較佳。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式包含一約18.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
於部分較佳具體實施例中，結晶形式C包含約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)與選擇性地19.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式C可另行具有至少一選自約14.3±0.2(2Θ)、約17.5±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.7±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式C可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約19.0±0.2(2Θ)、約19.3±0.2(2Θ)、約19.5±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)與約27.5±0.2(2Θ)之群組，及/或選擇性地一或多個選自約14.3±0.2(2Θ)、約17.5±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.7±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有一或多個選自約14.8±0.2(2Θ)、約22.5±0.2(2Θ)、約26.2±0.2(2Θ)、約26.5±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)、約28.7±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)、約32.3±0.2(2Θ)與約33.6±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式C可進一步具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約16.8±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.6±0.2(2Θ)、約19.0±0.2(2Θ)、約19.3±0.2(2Θ)、約19.5±0.2(2Θ)、約22.2±0.2 (2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)與約27.5±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一多個選自約14.3±0.2(2Θ)、約17.5±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.7±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地一或多個選自約14.8±0.2(2Θ)、約22.5±0.2(2Θ)、約26.2±0.2(2Θ)、約26.5±0.2(2Θ)、約28.1±0.2(2Θ)、約28.7±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)、約32.3±0.2(2Θ)與約33.6±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約7.8±0.2(2Θ)、約10.4±0.2(2Θ)、約11.1±0.2(2Θ)、約12.2±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)、約15.3±0.2(2Θ)、約16.1±0.2(2Θ)與約34.5±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
所有2 值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
於示差掃描熱分析分析中，根據本發明之結晶形式C具有波峰溫度約為130至140℃之吸熱反應較佳，以約131至139℃更佳，以約132至138℃，更加以約133至137℃又更佳，以約133至136℃最佳。
於示差掃描熱分析中，根據本發明之結晶形式可進一步具有波峰溫度為約110至120℃之吸熱反應，以約111至119℃較佳，以約112至118℃更佳，以約113至117℃又更佳，以約113至116℃最佳。
根據本發明之結晶形式C可進一步具有波峰溫度約為243至253℃之吸熱反應，以約244至252℃較佳，以約245至251℃更佳，以約246至250℃又更佳，以約246至249℃最佳。
根據本發明之結晶形式C可進一步具有波峰溫度約為292至302℃之吸熱反應，以約293至301℃較佳，以約294至300℃ 更加，以約295至299℃最佳。
根據本發明之結晶形式C可進一步具有至少一約1003±2 cm-1之拉曼波峰及/或至少一約1570±2 cm-1之拉曼波峰及/或至少一約1587±2 cm-1之拉曼波峰之特徵。
根據本發明之結晶形式C可進一步具有一約1003±2 cm-1之拉曼波峰及/或一至少約1570±2 cm-1之拉曼波峰及/或一至少約1587±2 cm-1之拉曼波峰之特徵；及/或一或多個，選自約156±2 cm-1、約171±2 cm-1、約183±2 cm-1、約922±2 cm-1、約1299±2 cm-1、約1478±2 cm-1、約2932±2 cm-1、約2951±2 cm-1與約3070±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約210±2 cm-1、約253±2 cm-1、約491±2 cm-1、約682±2 cm-1、約829±2 cm-1、約913±2 cm-1、約1028±2 cm-1、約1203±2 cm-1、約1373±2 cm-1、約1435±2 cm-1、約1462±2 cm-1、約2845±2 cm-1、約2856±2 cm-1、約2890±2 cm-1、約2977±2 cm-1與約2990±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式C可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約371±2 cm-1、約394±2 cm-1、約432±2 cm-1、約520±2 cm-1、約542±2 cm-1、約560±2 cm-1、約608±2 cm-1、約621±2 cm-1、約633±2 cm-1、約712±2 cm-1、約786±2 cm-1、約885±2 cm-1、約948±2 cm-1、約983±2 cm-1、約1051±2 cm-1、約1077±2 cm-1、約1111±2 cm-1、約1119±2 cm-1、約1157±2 cm-1、約1189±2 cm-1,1231±2 cm-1、約1265±2 cm-1、約1339±2 cm-1、約1630±2 cm-1 and about 2794±2 cm-1之群組。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式C之處理過程，其包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺懸浮於一含乙醇之溶媒中。
該溶媒以乙醇較佳。
以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於15至35℃之間之溫度最佳。
步驟(a-1)產生之懸浮液經至少2小時之攪拌較佳，以至少4小時更佳，以至少8小時再更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時又更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(b-1)分離步驟(a-1)產生之固體，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程以進一步包括下列步驟較佳：(c-1)將步驟(b-1)產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣或惰性氣流中進行步驟(c-1)較佳，例如氬氣或氮氣氣流。於周圍溫度進行步驟(c-1)較佳。
本發明例一方面涉及生產上述結晶形式C之處理過程，其包含以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解於一有機溶媒中。
於部分較佳具體實施例中，該有機溶媒係選自丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧陸圜與二甲基亞碸。
以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-2)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於20至40℃之間之溫度最佳。
於另一較佳具體實施例中，根據本發明之處理過程進一步包含以下步驟：(b-2')藉由添加乙醇將步驟(a-2)產生之溶液中之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H--螺[環己烷-1,1’-吡喃 [3,4,b]吲哚]-4-胺沉澱。
乙醇用量之選擇方式，以令溶解成分於添加乙醇後即開始沉澱較佳。
於添加乙醇後90分鐘內開始沉澱較佳，以75分鐘內開始沉澱更佳，以60分鐘內開始沉澱最佳。
根據本發明之處理過程，以介於40與0℃之間之溫度進行步驟(b-2')後所有其它步驟較佳，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間最佳。
該處理過程以包含以下步驟較佳：(c-2')分離步驟(b-2')產生之沉澱物，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(d-2')將步驟(c-2')產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣或惰性氣流中進行步驟(d-2')較佳，例如氬氣或氮氣氣流。
本發明另一方面涉及由上述處理過程獲得之結晶形式C。
本發明另一方面涉及結晶形式D。
根據本發明之結晶形式D以具有一或多個選自包含約8.4±0.2(2Θ)、約8.8±0.2(2Θ)、約15.0±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.6±0.2(2Θ)、約18.9±0.2(2Θ)、約21.2±0.2(2Θ)、約22.4±0.2(2Θ)、約23.2±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)、約29.5±0.2(2Θ)與約30.7±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰較佳。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式包含一約17.6±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
於部分較佳具體實施例中，結晶形式D包含約8.4±0.2(2Θ)、約8.8±0.2(2Θ)、約17.6±0.2(2Θ)、約22.5±0.2(2Θ)與選擇性地15.0±0.2(2Θ)及/或15.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式D可另行具有一或多個選自約18.1±0.2(2Θ)、約20.9±0.2(2Θ)、約21.6±0.2(2Θ)、約22.8±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式D可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約8.4±0.2(2Θ)、約8.8±0.2(2Θ)、約15.0±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.6±0.2(2Θ)、約18.9±0.2(2Θ)、約21.2±0.2(2Θ)、約22.4±0.2(2Θ)、約23.2±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)、約29.5±0.2(2Θ)與約30.7±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約18.1±0.2(2Θ)、約20.9±0.2(2Θ)、約21.6±0.2(2Θ)、約22.8±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約19.4±0.2(2Θ)、約19.8±0.2(2Θ)、約25.2±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約27.5±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.5±0.2(2Θ)、約31.3±0.2(2Θ)、約31.9±0.2(2Θ)、約32.2±0.2(2Θ)、約32.8±0.2(2Θ)、約34.0±0.2(2Θ)與約34.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式D可進一步具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約8.43±0.2(2Θ)、約8.77±0.2(2Θ)、約15.0±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.6±0.2(2Θ)、約18.9±0.2(2Θ)、約21.2±0.2(2Θ)、約22.4±0.2(2Θ)、約23.2±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)、約29.5±0.2(2Θ)與約30.7±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約18.1±0.2(2Θ)、約20.9±0.2(2Θ)、約21.6±0.2(2Θ)、約22.8±0.2(2Θ)、約24.9±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地一或多個選自約19.4±0.2(2Θ)、約19.8±0.2 (2Θ)、約25.2±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約27.5±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.5±0.2(2Θ)、約31.3±0.2(2Θ)、約31.9±0.2(2Θ)、約32.2±0.2(2Θ)、約32.8±0.2(2Θ)、約34.0±0.2(2Θ)與約34.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有一或多個選自約11.19±0.2(2Θ)、約12.05±0.2(2Θ)、約13.65±0.2(2Θ)、約16.13±0.2(2Θ)與約33.55±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
上述所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
於示差掃描熱分析中，根據本發明之結晶形式D以具有波峰溫度約為107至117℃之吸熱反應較佳，以約108至116℃更佳，以約109至115℃又更佳，以約110至114℃再更佳，以約110至113℃最佳。
於示差掃描熱分析中，根據本發明之結晶形式D以進一步具有波峰溫度約為118至128℃之吸熱反應較佳，以約119至127℃更佳，以約120至126℃又更佳，以約121至125℃再更佳，以約122至125℃最佳。
根據本發明之結晶形式D可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約169±2 cm-1、約922 cm-1、約1002±2 cm-1、約1570±2 cm-1、約2957±2 cm-1與約3067±2 cm-1之群組。
根據本發明之結晶形式D可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約169±2 cm-1、約922 cm-1、約1002±2 cm-1、約1570±2 cm-1、約2957±2 cm-1及約3067±2 cm-1之群組；及/或一或多個選自約254±2 cm-1、約367±2 cm-1、約491±2 cm-1、約683±2 cm-1、約1302±2 cm-1、約1437±2 cm-1、約1479±2 cm-1與約2935±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約633±2 cm-1、約786±2 cm-1、約821±2 cm-1、約1028±2 cm-1、約1117±2 cm-1、 約1158±2 cm-1、約1202±2 cm-1、約1264±2 cm-1與約1377±2 cm-1之拉曼波峰。
本發明另一方面射及生產上述結晶形式D之處理過程，其包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺懸浮於一含異丙醇之溶媒中。
該溶媒以異丙酮較佳。
以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又於介於15至35℃之間之溫度最佳。
步驟(a-1)產生之懸浮液以經至少2小時之攪拌較佳，以至少4小時更佳，以至少8小時再更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時又更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。
根據本發明之處理過程以包含以下步驟較佳：(b-1)分離步驟(a-1)產生之固體，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程以進一步包括下列步驟較佳：(c-1)將步驟(b-1)產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣或惰性氣流中進行步驟(c-1)較佳，例如氬氣或氮氣氣流。於周圍溫度進行步驟(c-1)較佳。
本發明另一方面涉及以上述處理過程產生之結晶形式D。
本發明另一方面涉及結晶形式E。
根據本發明之結晶形式E以具有一或多個X射線繞射波峰較佳，該X射線繞射波峰係選自約8.8±0.2(2Θ)、約11.9±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.7±0.2(2Θ)與約18.7±0.2(2Θ)。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式包含約18.7±0.2(2Θ)之X射線繞射 波峰。
於部分較佳具體實施例中，結晶形式E包含約8.8±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.7±0.2(2Θ)、約18.7±0.2(2Θ)與選擇性地11.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式E可另行具有至少一選自約22.6±0.2(2Θ)、約23.3±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)、約26.1±0.2(2Θ)、約26.9±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式E可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約8.8±0.2(2Θ)、約11.9±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.7±0.2(2Θ)與約18.7±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約22.6±0.2(2Θ)、約23.3±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)、約26.1±0.2(2Θ)、約26.9±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另行具有至少一或多個選自約16.3±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約20.4±0.2(2Θ)、約23.9±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約27.8±0.2(2Θ)、約28.2±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)、約30.8±0.2(2Θ)、約31.2±0.2(2Θ)與約33.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式E可進一步具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約8.8±0.2(2Θ)、約11.9±0.2(2Θ)、約17.0±0.2(2Θ)、約17.7±0.2(2Θ)與約18.7±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約22.6±0.2(2Θ)、約23.3±0.2(2Θ)、約25.7±0.2(2Θ)、約26.1±0.2(2Θ)、約26.9±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地一或多個，選自約16.3±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約20.4±0.2(2Θ)、約23.9±0.2(2Θ)、約24.1±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約27.8±0.2 (2Θ)、約28.2±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)、約30.8±0.2(2Θ)、約31.2±0.2(2Θ)與約33.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另行具有至少一或多個選自約10.7±0.2(2Θ)、約11.3±0.2(2Θ)、約12.2±0.2(2Θ)、約13.8±0.2(2Θ)、約15.2±0.2(2Θ)、約15.8±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約19.7±0.2(2Θ)、約21.1±0.2(2Θ)、約21.9±0.2(2Θ)、約24.7±0.2(2Θ)、約25.0±0.2(2Θ)、約28.7±0.2(2Θ)、約31.5±0.2(2Θ)與約34.4±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
上述所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
根據本發明之結晶形式E可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約1003±2 cm-1、約1297±2 cm-1、約1570±2 cm-1與約1585±2 cm-1之群組。
根據本發明之結晶形式E可進一步具有或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約1003±2 cm-1、約1297±2 cm-1、約1570±2 cm-1與約1585±2 cm-1之群組；及/或一或多個選自約159±2 cm-1、約188±2 cm-1、約680±2 cm-1、約923±2 cm-1、約1434±2 cm-1、約1461±2 cm-1、約2943±2 cm-1、約2961±2 cm-1、約3070±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約174±2 cm-1、約257±2 cm-1、約370±2 cm-1、約489±2 cm-1、約632±2 cm-1、約823±2 cm-1、約913±2 cm-1、約982±2 cm-1、約1027±2 cm-1、約1037±2 cm-1、約1169±2 cm-1、約1192±2 cm-1、約1202±2 cm-1、約1262±2 cm-1、約1476±2 cm-1、約2836±2 cm-1、約2860±2 cm-1、約2894±2 cm-1、約2994±2 cm-1與約3057±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式E可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約271±2 cm-1、約315±2 cm-1、約394±2 cm-1、約423±2 cm-1、約434±2 cm-1、約518±2 cm-1、約541±2 cm-1、 約557±2 cm-1、約604±2 cm-1、約621±2 cm-1、約710±2 cm-1、約760±2 cm-1、約784±2 cm-1、約870±2 cm-1、約945±2 cm-1、約1049±2 cm-1、約1075±2 cm-1、約1117±2 cm-1、約1135±2 cm-1、約1230±2 cm-1、約1337±2 cm-1、約1354±2 cm-1、約1376±2 cm-1、約1629±2 cm-1與約2791±2 cm-1之群組。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式E之處理過程，其包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺懸浮於一含甲醇之溶媒中。
該溶媒以甲醇較佳。
以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又於介於15至35℃之間之溫度範圍最佳。
步驟(a-1)產生之懸浮液以經至少5分鐘之攪拌較佳，以至少10分鐘更佳，以至少15分鐘再更佳，以至少30分鐘又更佳，以至少1小時又更佳，又以至少2小時為首選。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(b-1)將步驟(a-1)產生之固體分離，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程以進一步包括下列步驟較佳：(c-1)將步驟(b-1)產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程中，於空氣或惰性氣流中進行步驟(c-1)較佳，例如氬氣或氮氣氣流。於周圍溫度進行步驟(c-1)較佳。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式E之處理過程，其包含以下步驟：(a-3)以甲醇清洗(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺。
因規範之目的，應將「以甲醇清洗(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺(washing(1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4’,9’-dihydro-3’H-spiro[cyclohexane-1,1’-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine with methanol)」視為與「使(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺與過量甲醇接觸(bringing(1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4’,9’-dihydro-3’H-spiro[cyclohexane-1,1’-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine into contact with an excess of methanol)」具同等涵義。
以使用至少0.5 μL之甲醇，相對於每毫克之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺，清洗(接觸)(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺較佳，以1.0 μL之甲醇更佳，以至少2 μL又更佳，以至少3 μL再更佳，以至少4 μL最佳，以至少5 μL之甲醇為首選。
步驟(a-2)所使用之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺，以水合物或溶劑化物之形式較佳。
本發明另一方面涉及上述處理過程所獲得之結晶形式E。
本發明另一方面涉及結晶形式F。
根據本發明之結晶形式F以具有一或多個選自約9.0±0.2(2Θ)、約15.4±0.2(2Θ)、約16.1±0.2(2Θ)、約17.9±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.7±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約20.1±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.6±0.2(2Θ)、約25.6±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約27.4±0.2(2Θ)與約29.3±0.2(2Θ) 之X射線繞射波峰較佳。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式之X射線繞射波峰係約20.1±0.2(2Θ)。
於部分較佳具體實施例中，其晶形式F包含約9.0±0.2(2Θ)、約17.9±0.2(2Θ)、約18.7±0.2(2Θ)、約20.1±0.2(2Θ)與選擇性地16.1±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式F可另行具有至少一選自約21.9±0.2(2Θ)、約25.0±0.2(2Θ)、約27.9±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式F可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約9.0±0.2(2Θ)、約15.4±0.2(2Θ)、約16.1±0.2(2Θ)、約17.9±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.7±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約20.1±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.6±0.2(2Θ)、約25.6±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約27.4±0.2(2Θ)與約29.3±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約21.9±0.2(2Θ)、約25.0±0.2(2Θ)、約27.9±0.2(2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另行具有至少一選自約14.5±0.2(2Θ)、約22.9±0.2(2Θ)、約23.5±0.2(2Θ)、約30.0±0.2(2Θ)、約30.8±0.2(2Θ)、約31.4±0.2(2Θ)、約31.6±0.2(2Θ)與約32.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式F可進一步具有一或多個X射線繞射波峰之特性，該X射線繞射波峰係選自約9.0±0.2(2Θ)、約15.4±0.2(2Θ)、約16.1±0.2(2Θ)、約17.9±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.7±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約20.1±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約21.8±0.2(2Θ)、約24.6±0.2(2Θ)、約25.6±0.2(2Θ)、約27.1±0.2(2Θ)、約27.4±0.2(2Θ)與約29.3±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約21.9±0.2(2Θ)、約25.0±0.2(2Θ)、約27.9±0.2 (2Θ)與約30.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地一或多個選自約14.5±0.2(2Θ)、約22.9±0.2(2Θ)、約23.5±0.2(2Θ)、約30.0±0.2(2Θ)、約30.8±0.2(2Θ)、約31.4±0.2(2Θ)、約31.6±0.2(2Θ)與約32.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另行具有至少一選自約8.0±0.2(2Θ)、約10.6±0.2(2Θ)、約24.0±0.2(2Θ)、約32.2±0.2(2Θ)、約32.8±0.2(2Θ)、約33.3±0.2(2Θ)、約34.4±0.2(2Θ)與約34.4±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
上述所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
根據本發明之結晶形式F可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約171±2 cm-1、約921±2 cm-1、約1002±2 cm-1、約1299±2 cm-1、約1570±2 cm-1、約1581±2 cm-1、約2952±2 cm-1與約3070±2 cm-1之群組。
根據本發明之結晶形式F可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約171±2 cm-1、約921±2 cm-1、約1002±2 cm-1、約1299±2 cm-1、約1570±2 cm-1、約1581±2 cm-1、2952±2 cm-1與約3070±2 cm-1之群組；及/或一或多個選自約157±2 cm-1、約183±2 cm-1、約682±2 cm-1、約1463±2 cm-1、約1477±2 cm-1、2889±2 cm-1、約2932±2 cm-1、約2977±2 cm-1與約3058±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約212±2 cm-1、約253±2 cm-1、約370±2 cm-1、約491±2 cm-1、約620±2 cm-1、約632±2 cm-1、約828±2 cm-1、約912±2 cm-1、約982±2 cm-1、約1027±2 cm-1、約1036±2 cm-1、約1050±2 cm-1、約1056±2 cm-1、約1110±2 cm-1、約1159±2 cm-1、約1189±2 cm-1、約1202±2 cm-1、約1373±2 cm-1、約1438±2 cm-1、約1453±2 cm-1、約2843±2 cm-、約2860±2 cm-1與約2992±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式F可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約291±2 cm-1、約394±2 cm-1、約424±2 cm-1、約471±2 cm-1、約519±2 cm-1、約542±2 cm-1、約560±2 cm-1、約602±2 cm-1、約607±2 cm-1、約712±2 cm-1、約762±2 cm-1、約786±2 cm-1、約848±2 cm-1、約870±2 cm-1、約894±2 cm-1、約946±2 cm-1、約970±2 cm-1、約1076±2 cm-1、約1119±2 cm-1、約1146±2 cm-1、約1172±2 cm-1、約1229±2 cm-1、約1263±2 cm-1、約1338±2 cm-1、約1353±2 cm-1、約1498±2 cm-1、約1630±2 cm-1、約2566±2 cm-1、約2748±2 cm-1與約2795±2 cm-1之群組。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式F之處理過程，其包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺懸浮於一含正丙醇之溶媒中。
該溶媒以正丙醇較佳。
以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於15至35℃之間之溫度最佳。
得自步驟(a-1)之懸浮液以經至少2小時之攪拌較佳，以至少4小時更佳，以至少8小時再更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時又更佳，以至少24小時又更佳，又以至少2天為首選。
根據本發明之處理過程以進一步包含以下步驟較佳：(b-1)分離步驟(a-1)產生之固體，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程以進一步包括下列步驟較佳：(c-1)將步驟(b-1)產生之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣或惰性氣流中進行步驟(c-1) 較佳，例如氬氣或氮氣氣流。於周圍溫度進行步驟(c-1)較佳。
本發另一方面涉及利用上述處理過程獲得之結晶形式F。
本發明另方面涉及一結晶形式G。
根據本發明之結晶形式G以具有一或多個選自約16.3±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)、約19.1±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約20.3±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)與約29.1±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰較佳。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式具有約19.1±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
於部分較佳具體實施例中，結晶形式G具有約18.8±0.2(2Θ),約19.1±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)、約29.1±0.2(2Θ)與選擇性地20.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式G另具有至少一選自約15.4±0.2(2Θ)、約15.9±0.2(2Θ)、約17.2±0.2(2Θ)、約17.4±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.0±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.7±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約25.9±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.3±0.2(2Θ)、約28.8±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)與約33.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式G可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約16.3±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)、約19.1±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約20.3±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)與約29.1±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約15.4±0.2(2Θ)、約15.9±0.2(2Θ)、約17.2±0.2(2Θ)、約17.4±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.0±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.7±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約25.9±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約28.0±0.2 (2Θ)、約28.3±0.2(2Θ)、約28.8±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)與約33.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約11.5±0.2(2Θ)、約15.1±0.2(2Θ)、約30.2±0.2(2Θ)、約31.6±0.2(2Θ)、約32.3±0.2(2Θ)、約33.9±0.2(2Θ)與約34.7±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式G可另進一步具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約16.3±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)、約19.1±0.2(2Θ)、約19.4±0.2(2Θ)、約20.3±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)與約29.1±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自包含約15.4±0.2(2Θ)、約15.9±0.2(2Θ)、約17.2±0.2(2Θ)、約17.4±0.2(2Θ)、約17.8±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約21.0±0.2(2Θ)、約22.6±0.2(2Θ)、約24.2±0.2(2Θ)、約24.7±0.2(2Θ)、約25.4±0.2(2Θ)、約25.9±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.3±0.2(2Θ)、約28.8±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)與約33.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地一或多個選自約11.5±0.2(2Θ)、約15.1±0.2(2Θ)、約30.2±0.2(2Θ)、約31.6±0.2(2Θ)、約32.3±0.2(2Θ)、約33.9±0.2(2Θ)與約34.7±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約8.1±0.2(2Θ)、約8.9±0.2(2Θ)、約11.1±0.2(2Θ)、約13.5±0.2(2Θ)與約33.5±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
上述所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
根據本發明之結晶形式G可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約675±2 cm-1、約1569±2 cm-1與約2917±2 cm-1之群組。
根據本發明之結晶形式G可進一步具有一或多個拉曼波峰之 特徵，該拉曼波峰係選自約675±2 cm-1、約1569±2 cm-1與約2917±2 cm-1之群組；及/或一或多個選自約169±2 cm-1、約921±2 cm-1、約1002±2 cm-1、與約3069±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約180±2 cm-1、約202±2 cm-1、約254±2 cm-1、約306±2 cm-1、約706±2 cm-1、約1029±2 cm-1、約1047±2 cm-1、約1292±2 cm-1、約1309±2 cm-1、約1418±2 cm-1、約1437±2 cm-1、約1475±2 cm-1、約1597±2 cm-1、約2945±2 cm-1、約2960±2 cm-1、約2999±2 cm-1、與約3058±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式G可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約334±2 cm-1、約365±2 cm-1、約387±2 cm-1、約424±2 cm-1、約438±2 cm-1、約491±2 cm-1、約522±2 cm-1、約546±2 cm-1、約608±2 cm-1、約621±2 cm-1、約638±2 cm-1、約769±2 cm-1、約786±2 cm-1、約830±2 cm-1、約868±2 cm-1、約948±2 cm-1、約982±2 cm-1、約1038±2 cm-1、約1073±2 cm-1、約1108±2 cm-1、約1122±2 cm-1、約1136±2 cm-1、約1161±2 cm-1、約1171±2 cm-1、約1190±2 cm-1、約1201±2 cm-1、約1234±2 cm-1、約1260±2 cm-1、約1338±2 cm-1、約1373±2 cm-1、約1629±2 cm-1、約2777±2 cm-1、約2815±2 cm-1、約2841±2 cm-1、約2862±2 cm-1與約3156±2 cm-1之群組。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式G之處理過程，其包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺懸浮於一含二甲基亞碸之溶媒中。
該溶媒以二甲基亞碸較佳。
以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不 高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於15至35℃之間之溫度最佳。
步驟(a-1)產生之懸浮液以經至少2小時之攪拌較佳，以至少4小時更佳，以至少8小時再更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時又更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。
根據本發明之處理過程以進一步包含一下步驟較佳：(b-1)將步驟(a-1)產生之固體分離，以過濾方式較佳。
根據本發明之處理過程以進一步包括下列步驟較佳：(c-1)將步驟(b-1)得到之固體乾燥。
根據本發明之處理過程，於空氣或惰性氣流中進行步驟(c-1)較佳，例如氬氣或氮氣氣流。於周圍溫度進行步驟(c-1)較佳。
本發明另一方面涉及藉由上述處理過程所產生之結晶形式G。
本發明另一方面涉及結晶形式H。
根據本發明之結晶形式H以具有一或多個選自約11.4±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)與約19.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰較佳。於部分較佳具體實施例中，其結晶形式包含一約19.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
於部分較佳具體實施例中，結晶形式H包含約11.4±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)、約19.2±0.2(2Θ)、約23.0±0.2(2Θ)與選擇性地18.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式H可另行具有一或多個選自約17.1±0.2(2Θ)、約18.0±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約21.4±0.2(2Θ)、約23.0±0.2(2Θ)、約25.5±0.2(2Θ)、約26.3±0.2(2Θ)與約27.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式H可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約11.4±0.2(2Θ)、約 18.3±0.2(2Θ)與約19.2±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約17.1±0.2(2Θ)、約18.0±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約21.4±0.2(2Θ)、約23.0±0.2(2Θ)、約25.5±0.2(2Θ)、約26.3±0.2(2Θ)與約27.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另行具有至少一選自約7.4±0.2(2Θ)、約10.8±0.2(2Θ)、約15.7±0.2(2Θ)、約16.2±0.2(2Θ)、約19.8±0.2(2Θ)、約20.3±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)、約23.8±0.2(2Θ)、約24.5±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)、約27.0±0.2(2Θ)、約28.3±0.2(2Θ)、約28.8±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)、約30.0±0.2(2Θ)、約31.0±0.2(2Θ)與約33.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式H可進一步具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約11.4±0.2(2Θ)、約18.3±0.2(2Θ)與約19.2±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約17.1±0.2(2Θ)、約18.0±0.2(2Θ)、約20.6±0.2(2Θ)、約21.4±0.2(2Θ)、約23.0±0.2(2Θ)、約25.5±0.2(2Θ)、約26.3±0.2(2Θ)與約27.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地一或多個選自約7.4±0.2(2Θ)、約10.8±0.2(2Θ)、約15.7±0.2(2Θ)、約16.2±0.2(2Θ)、約19.8±0.2(2Θ)、約20.3±0.2(2Θ)、約22.2±0.2(2Θ)、約23.8±0.2(2Θ)、約24.5±0.2(2Θ)、約25.8±0.2(2Θ)、約27.0±0.2(2Θ)、約28.3±0.2(2Θ)、約28.8±0.2(2Θ)、約29.4±0.2(2Θ)、約30.0±0.2(2Θ)、約31.0±0.2(2Θ)與約33.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另行具有至少一選自約8.5±0.2(2Θ)、約9.0±0.2(2Θ)、約9.8±0.2(2Θ)、約12.2±0.2(2Θ)、約12.8±0.2(2Θ)、約13.1±0.2(2Θ)、約14.8±0.2(2Θ)、約16.6±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)與約32.7±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
上述所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
根據本發明之結晶形式H可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約171±2 cm-1、約203±2 cm-1、約258±2 cm-1、約918±2 cm-1、約1002±2 cm-1、約1305±2 cm-1與約1568±2 cm-1之群組。
根據本發明之結晶形式H可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約171±2 cm-1、約203±2 cm-1、約258±2 cm-1、約918±2 cm-1、約1002±2 cm-1、約1305±2 cm-1與約1568±2 cm-1之群組；其另行具有一或多個選自約369±2 cm-1、約391±2 cm-1、約490±2 cm-1、約599±2 cm-1、約685±2 cm-1、約828±2 cm-1、約1030±2 cm-1、約1375±2 cm-1、約1464±2 cm-1與約2989±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式H可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約517±2 cm-1、約557±2 cm-1、約620±2 cm-1、約713±2 cm-1、約734±2 cm-1、約787±2 cm-1、約889±2 cm-1、約982±2 cm-1、約1048±2 cm-1、約1073±2 cm-1、約1117±2 cm-1、約1199±2 cm-1、約1219±2 cm-1、約1263±2 cm-1、約1629±2 cm-1、約2788±2 cm-1、約2921±2 cm-1、約2945±2 cm-1與約3069±2 cm-1之群組。
本發明另一方面涉及一生產上述結晶形式H之處理過程，其包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺溶解於一有機溶劑媒中。
於一較佳具體實施例，其有機溶劑係1,4-二氧陸圜。於另一較佳實施例中，其有機溶劑含有至少約5重量百分比之1,4-二氧陸圜，以至少10重量百分比較佳，以至少20重量百分比更佳，以至少30重量百分比又更佳，以至少40重量百分比再更佳，以 至少50重量百分比最佳。
根據本發明之處理過程，以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於20至40℃之間之溫度最佳。
於一較佳具體實施例中，根據本發明之處理過程包含以下步驟：(b-1)將由步驟(a-1)產生之溶液中之溶媒蒸發。
適用之蒸發方法已為熟知此所屬技術領域者所知。根據本發明之處理過程，將溶媒於空氣、氣流或惰性氣流中蒸發較佳，以氬氣或氮氣氣流更佳。但亦可於真空狀態蒸發溶媒，例如，使用旋轉蒸發器之方式。
根據本發明之處理過程，於室溫蒸發溶媒較佳。然亦可於高溫狀態蒸發溶媒，如20℃至60℃之溫度範圍。
本發明另一方面涉及藉由上述處理過程獲得之結晶形式H。
本發明另一方面涉及結晶形式I。
根據本發明之結晶形式I具有一或多個選自約10.9±0.2(2Θ)、約14.6±0.2(2Θ)、約15.5±0.2(2Θ)、約17.1±0.2(2Θ)、約18.5±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)、約21.1±0.2(2Θ)、約21.9±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約25.9±0.2(2Θ)與約28.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。於部分較佳實施例中，其結晶形式包含約17.1±0.2之X射線繞射波峰。
於部分較佳實施例中，結晶形式I包含約10.9±0.2(2Θ)、約15.5±0.2(2Θ)、約17.1±0.2(2Θ)、約18.5±0.2(2Θ)與選擇性地18.8±0.2(2Θ)及/或23.6±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式I可另行具有至少一，選自約16.5±0.2 (2Θ)、約18.1±0.2(2Θ)、約24.0±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.8±0.2(2Θ)、約30.6±0.2(2Θ)與約31.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式I可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約10.9±0.2(2Θ)、約14.6±0.2(2Θ)、約15.5±0.2(2Θ)、約17.1±0.2(2Θ)、約18.5±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)、約21.1±0.2(2Θ)、約21.9±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約25.9±0.2(2Θ)與約28.0±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約16.5±0.2(2Θ)、約18.1±0.2(2Θ)、約24.0±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.8±0.2(2Θ)、約30.6±0.2(2Θ)與約31.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約19.4±0.2(2Θ)、約19.9±0.2(2Θ)、約20.2±0.2(2Θ)、約22.3±0.2(2Θ)、約22.8±0.2(2Θ)、約23.0±0.2(2Θ)、約25.2±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約30.0±0.2(2Θ)與約34.8±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式I可進一步具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自包含約10.9±0.2(2Θ)、約14.6±0.2(2Θ)、約15.5±0.2(2Θ)、約17.1±0.2(2Θ)、約18.5±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)、約21.1±0.2(2Θ)、約21.9±0.2(2Θ)、約23.6±0.2(2Θ)、約25.9±0.2(2Θ)與約28.0±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約16.5±0.2(2Θ)、約18.1±0.2(2Θ)、約24.0±0.2(2Θ)、約28.0±0.2(2Θ)、約28.8±0.2(2Θ)、約30.6±0.2(2Θ)與約31.9±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，及選擇性地一或多個選自約19.4±0.2(2Θ)、約19.9±0.2(2Θ)、約20.2±0.2(2Θ)、約22.3±0.2(2Θ)、約22.8±0.2(2Θ)、約23.0±0.2(2Θ)、約25.2±0.2(2Θ)、約26.6±0.2(2Θ)、約30.0±0.2(2Θ)與約34.8±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一係選自約9.5±0.2(2Θ)、約10.1±0.2(2Θ)、 約13.9±0.2(2Θ)、約27.6±0.2(2Θ)、約29.1±0.2(2Θ)、約33.1±0.2(2Θ)與約34.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
上述所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
根據本發明之結晶形式I可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約924±2 cm-1、約1001±2 cm-1、約1305±2 cm-1、約1572±2 cm-、約2925±2 cm-1與約3066±2 cm-1之群組。
根據本發明之結晶形式I可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約924±2 cm-1、約1001±2 cm-1、約1305±2 cm-1、約1572±2 cm-1、約2925±2 cm-1、約3066±2 cm-1之群組；其另具有一或多個選自約155±2 cm-1、約172±2 cm-1、約256±2 cm-1、約680±2 cm-1、約1031±2 cm-1、約1434±2 cm-1、約1459±2 cm-1、約1474±2 cm-1、約1589±2 cm-1、約1596±2 cm-1、約2911±2 cm-1、約2964±2 cm-1與約2984±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式I可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約202±2 cm-1、約280±2 cm-1、約315±2 cm-1、約367±2 cm-1、約392±2 cm-1、約421±2 cm-1、約438±2 cm-1、約466±2 cm-1、約489±2 cm-1、約519±2 cm-1、約544±2 cm-1、約558±2 cm-1、約605±2 cm-1、約621±2 cm-1、約636±2 cm-1、約697±2 cm-1、約715±2 cm-1、約767±2 cm-1、約784±2 cm-1、約810±2 cm-1、約825±2 cm-1、約895±2 cm-1、約912±2 cm-1、約948±2 cm-1、約983±2 cm-1、約1047±2 cm-1、約1066±2 cm-1、約1091±2 cm-1、1113±2 cm-1、約1123±2 cm-1、約1141±2 cm-1、約1159±2 cm-1、約1188±2 cm-1、約1199±2 cm-1、1232±2 cm-1、約1265±2 cm-1、約1291±2 cm-1、約1339±2 cm-1、約1354±2 cm-1、約1375±2 cm-1、1404±2 cm-1、約1417±2 cm-1、約1630±2 cm-1、約2699±2 cm-1、約2775±2 cm-1、約2787±2 cm-1、2820±2 cm-1、約2845±2 cm-1、約2875±2 cm-1、約2953±2 cm-1、約2998±2 cm-1、約3011±2 cm-1、3051±2 cm-1與約3085±2 cm-1之群組。
本發明另一方面涉及生產上述結晶形式I之處理過程，其包含以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺懸浮於一有機溶劑中。
該溶媒以選自C4至C6多醇類如正丁醇，酯類如醋酸乙酯、正丙基醋酸、異丙基醋酸、正醋酸丁酯與異醋酸丁酯，酮類如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮，醚類如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜，腈類如乙腈，飽和烴類如正戊烷、正己烷與正庚烷，芳烴類如甲苯，氯化烴類如二氯甲烷與氯仿，及其混合物較佳。
飽和烴類之混合物，如正戊烷、正己烷與正庚烷，以進一步含有至少一種選自包含酮類、醚類與氯化烴之群組特佳。
於部分較佳具體實施例中，其有機溶劑係一種二氯甲烷與正庚烷之混合物。二氯甲烷與正庚烷之間之比例以介於10：1至1：10(體積/體積)之間之範圍較佳，以介於7：1至1：7之間之範圍更佳，以介於5：1至1：6之間之範圍再更佳，以介於3：1至1：5之間之範圍又更佳，以介於1：1至1：3之間之範圍又更佳，以介於1：1.5至1：2.5之間之範圍為首選。
根據本發明之處理過程，以低於或於溶媒之各自沸點之溫度進行步驟(a-1)較佳，以不高於80℃之溫度較佳，以不高於60℃之溫度更佳，以不高於40℃之溫度又更佳，又以介於20至40℃之間之溫度最佳。
於一較佳具體實施例中，根據本發明之處理過程進一步包含 以下步驟：(b-1)將步驟(a-1)產生之溶液中之溶媒蒸發。
適用之蒸發方法已為熟知此所屬技術領域者所知。根據本發明之處理過程，將溶媒於空氣、氣流或惰性氣流中蒸發較佳，以氬氣或氮氣氣流更佳。但亦可於真空狀態蒸發溶媒，例如，使用旋轉蒸發器之方式。
根據本發明之處理過程，於室溫蒸發溶媒較佳。但亦可於高溫環境蒸發溶媒，例如以介於20至60℃之溫度範圍。
本發明另一方面涉及藉由上述處理過程獲得之結晶形式I。
本發明另一方面涉及結晶形式L。
根據本發明之結晶形式L以具有一或多個選自約8.6±0.2(2Θ)、約10.3±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.2±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)、約21.2±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)與約27.4±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰較佳。於部分較佳實施例中，其結晶形式包含約18.8±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
於部分較佳實施例中，結晶形式L包含約16.7±0.2(2Θ)、約17.2±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)與約10.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
根據本發明之結晶形式L可另具有至少一選自約14.0±0.2(2Θ)、約20.7±0.2(2Θ)、約23.0±0.2(2Θ)、約28.9±0.2(2Θ)與約30.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
此外，根據本發明之結晶形式L可具有一或多個X射線繞射波峰之特徵，該X射線繞射波峰係選自約8.6±0.2(2Θ)、約10.3±0.2(2Θ)、約16.7±0.2(2Θ)、約17.2±0.2(2Θ)、約18.2±0.2(2Θ)、約18.8±0.2(2Θ)、約21.2±0.2(2Θ)、約26.0±0.2(2Θ)與約27.4±0.2(2Θ)之群組，及選擇性地一或多個選自約14.0±0.2(2Θ)、約20.7±0.2 (2Θ)、約23.0±0.2(2Θ)、約28.9±0.2(2Θ)與約30.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰，其另具有至少一選自約9.1±0.2(2Θ)、約9.5±0.2(2Θ)、約12.2±0.2(2Θ)、約22.3±0.2(2Θ)與約24.5±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰。
上述所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuK放射線所測得之X射線繞射圖。
根據本發明之結晶形式L可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約1001±2 cm-1、約1577±2 cm-1、約1590±2 cm-1與約3069±2 cm-1之群組。
根據本發明之結晶形式L可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約1001±2 cm-1、約1577±2 cm-1、約1590±2 cm-1與約3069±2 cm-1之群組；及/或一或多個選自約172±2 cm-1、約679±2 cm-1、約924±2 cm-1、約1307±2 cm-1、約1475±2 cm-1、約2922±2 cm-1與約2987±2 cm-1之拉曼波峰；及/或一或多個選自約150±2 cm-1、約199±2 cm-1、約249±2 cm-1、約488±2 cm-1、約620±2 cm-1、約693±2 cm-1、約828±2 cm-1、約913±2 cm-1、約985±2 cm-1、約1029±2 cm-1、約1201±2 cm-1、約1293±2 cm-1、約1376±2 cm-1、約1438±2 cm-1、約1631±2 cm-1、約2843±2 cm-1、約2859±2 cm-1、約2879±2 cm-1與約3042±2 cm-1之拉曼波峰。
根據本發明之結晶形式L可進一步具有一或多個拉曼波峰之特徵，該拉曼波峰係選自約362±2 cm-1、約390±2 cm-1、約423±2 cm-1、約522±2 cm-1、約544±2 cm-1、約610±2 cm-1、約637±2 cm-1、約714±2 cm-1、約763±2 cm-1、約784±2 cm-1、約872±2 cm-1、約950±2 cm-1、約1049±2 cm-1、約1077±2 cm-1、約1129±2 cm-1、約1157±2 cm-1、約1186±2 cm-1、約1235±2 cm-1、約1267±2 cm-1、約1338±2 cm-1、約1353±2 cm-1、約1418±2 cm-1、約2364±2 cm-1、 約2787±2 cm-1與約2828±2 cm-1之群組。
本發明另一方面涉及一生產上述結晶形式L之處理過程，其包含以下步驟：(a)將根據本發明之晶形結晶形式B於真空環境乾燥，其以不超過900 mbar之真空環境較佳，以不超過500 mbar之真空環境更佳，以不超過300mbar之真空環境較佳，以不超過200 mbar之真空環境又更佳，以不超過100 mbar之真空環境最佳。
藉此，可根據上述生產結晶形式B之處理過程生產結晶形式L，其中，乾燥步驟(c-3)或相應地步驟(d-4)係於真空環境進行，即相應之乾燥步驟可被步驟(a)取代。
本發明另一方面涉及以上述處理過程生產之結晶形式L。
於部分較佳實施例中，其結晶形式使其可獲得高產量及高純度之自由鹼形式之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺。因這些形式具有截然不同之性質，其可進一步提供辨別上之優勢。
於部分具體實施例中，本發明之結晶形式之特徵，即(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺之特徵，係其易於操作及測量活性成分。
因規範之目的，「活性成分(active ingredient)」一詞係指(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺藥理活性成分及其生理可接受之鹽。除非另有明確聲明，其以指自由鹼較佳。
於部分具體實施例中，意外地發現(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4b]吲哚]-4-胺可形成兩種非溶劑化物形式(結晶形式A與I)，兩種不同之水合物(結晶形式B與H)，一種部份去水合物形式(結晶形式L)，與五種含有 機溶劑之不同溶劑化物(結晶形式C、D、E、F與G)。
於部分較佳具體實施例中，意外地發現結晶形式A於相等或低於60%相對溼度之室溫中具熱力學穩定性。於部分具體實施例中，發現結晶形式B於較高相對濕度(40%之相對溼度)具有最高之熱力學穩定性。
於部分具體實施例中，意外地發現根據本發明之結晶形式對於分離(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺與其非鏡像異構物，即(1s,4s)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺極有幫助。化學合成之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺通常會產生各種比例之兩種非鏡像異構物，因此有必要發展可簡單地且有效率地純化(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之方法。
本發明另一方面涉及分離(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺與(1s,4s)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之方法，其包括根據上述本發明產生(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式，以獲得結晶形式C、D、E或F較佳。
本發明另一方面涉及製備或純化(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺、其自由鹼或生理可接受之鹽之方法，該方法包含以下步驟：(i)提供一種含有(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺與(1s,4s)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃 [3,4,b]吲哚]-4-胺之非鏡像異構物混合物；以含有過量(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺較佳；及(ii)使用步驟(i)產生之非鏡像異構物混合物作為起始原料，並根據任何上述本發明之處理程序，以其製備選自結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I與L之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺結晶形式；及(iii)將步驟(ii)產生之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺結晶形式從剩餘之非鏡像異構物混合物分離出；以沉澱及過濾之方式較佳；及(iv)選擇性地，將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺結晶形式轉化為步驟中產生之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之另一種結晶形式，以結晶形式A較佳，採用乾燥之方式較佳。
步驟(ii)以包含以下子步驟較佳：(ii-a)將非鏡像異構物混合物溶解於一溶媒或一含有二甲基亞碸或另一種偶極非質子溶劑之溶媒混合物；(ii-b)添加一種甲醇，以選自甲醇、乙醇、1-丙醇與2-丙醇較佳，以2-丙醇更佳；(ii-c)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺醇化物沉澱，以根據本發明之結晶形式C、D、E或F較佳；及(ii-d)將步驟(ii-c)產生之沉澱物從含有(1s,4s)-6’-氟基-N,N- 二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之剩餘溶液中分離出。
意外地發現，於其非鏡像異構物(1s,4s)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺不形成醇化物或形成具有截然不同溶解度之醇化物之條件下，(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺會形成晶形醇化物，因此使得此兩種非鏡像異構物可容易地且有效率地被分離。此外，亦發現對兩種非鏡像異構物溶液供給二甲基亞碸並添加醇類做為抗溶劑會影響沉澱。意外地，有跡象顯示可於不形成大量晶形二甲基亞碸溶劑化物之情況下形成(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形醇類溶劑化物。數個原因令此現象成為優勢，特別就二甲基亞碸之高沸點之觀點而言，無須將二甲基亞碸從沉澱物中蒸發。
本發明另一方面涉及以上述方法產生(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形形式。
本發明之範疇亦包含結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I與L之混合物，以這些結晶形式其中兩種之混合物較佳。
例如，可於結晶製程(如降溫或蒸發)，或分別地於分離製程(如過濾)，或分別地於用到加熱之製程(如乾燥)，或分別地於用到機械能之製程(如粉碎(milling)或研磨(grinding))產生該結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I或L類型之兩種結晶形式混合物。
此外，可藉由吸收部份水合水，或分別地耗損部分水合水，或分別地進行溶媒/水交換，以獲得結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I或L之此類兩種結晶形式之混合物。
根據本發明之A、B、C、D、E、F、G、H、I與L改質亦可選擇性地形成共結晶(co-crystal)及/或晶籠化合物。這些亦包含於本發明之範疇內。
於一較佳具體實施例中，根據本發明之結晶形式隨後被轉化成非晶形式。
適用於製備非晶形式之方法已為熟知此所屬技術領域者所知。例如，可採用下列方法或其組合獲得非晶形式或非晶混合物：i)從溶液中沉澱，ii)冷凍乾燥，iii)噴霧乾燥，iv)熔融擠製，v)驟蒸發，vi)淬火冷卻融化物，vii)於周圍溫度或液態氮溫度下研磨，viii)於惰性氣氛之保護下操作(如氣態氮或氬)，及/或ix)使用毛細管結晶技術。
本發明另一方面涉及非晶形式，以上述任何方法或其組合之方式獲得之非晶形式較佳。
本發明另一方面涉及一種由至少兩種本文描述之結晶形式之組成之組合物；或一種含有至少一種本文描述之結晶形式與一種非晶形式之混合物；或一種含有至少一種本文描述之結晶形式與具有(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺鹽與硫酸之混合物，以硫酸氫鹽較佳；於任何混合比例。
於一較佳具體實施例中，根據本發明之藥物組合物含有一(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’- 吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形非溶劑化物以及一(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形溶劑化物，以醇類溶劑合物較佳，如一種醇類溶劑化物，例如，其中，醇類係選自乙醇與異丙醇(於部分特佳之具體實施例為異丙醇)。
(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形非溶劑化物之含量，相較於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺總含量(非溶劑化物+溶劑化物)，以至少40 wt.-%較佳，以至少60 wt.-%更佳，以至少80 wt.-%又更佳，以至少90 wt.-%再更佳，以至少95 wt.-%再更佳，以至少99 wt.-%最佳，又以至少99.5 wt.-%為首選。
(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形非溶劑化物之含量，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺總含量(非溶劑化物+溶劑化物)，以最多99.5 wt.-%較佳，以最多99 wt.-%更佳，以最多95 wt.-%又更佳，以最多90 wt.-%再更佳，以最多80 wt.-%再更佳，以最多60 wt.-%以最多，又以最多40 wt.-%為首選。
於另一較佳具體實施例中，其根據本發明之藥物組合物含有(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形形式A，及(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形形式I。
於另一較佳具體實施例中，結晶形式A之相對重量之含量係大於結晶形式I之相對重量之含量。於另一較佳具體實施例中，結 晶形式I之相對重量之含量係大於結晶形式A之相對重量之含量。
(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形形式A之含量，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總含量(晶形形式A+結晶形式I)，以至少40 wt.-%較佳，以至少60 wt.-%更佳，以至少80 wt.-%又更佳，以至少90 wt.-%再更佳，以至少95 wt.-%再更佳，以至少99 wt.-%最佳，又以至少99.5 wt.-%為首選。
(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形形式A之含量，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總含量(晶形形式A+結晶形式I)，以不超過99.5 wt.-%較佳，不超過99 wt.-%更佳，不超過95 wt.-%又更佳，不超過90 wt.-%再更佳，不超過80 wt.-%再更佳，不超過60 wt.-%最佳，又不超過40 wt.-%為首選。
又於另一較佳具體實施例中，其根據本發明之藥物組合物另含有一含硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽，以硫酸氫鹽或硫酸鹽較佳，以硫酸氫鹽更佳。因此，根據該具體實施例，其藥物組合物含有(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式(自由鹼)，以選自結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I與L較佳，及其硫酸鹽，以硫酸氫鹽較佳，等二者之混合物。
於藥物組合物、劑量形式與活性成分中，(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽總含量，如硫酸氫鹽，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲 基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總量(自由鹼+鹽類)，以不超過2000 ppm較佳，以不超過1000 ppm更佳，以不超過750 ppm再更佳，以不超過500 ppm又更佳，以不超過250 ppm又更佳，以不超過100 ppm最佳，以不超過50 ppm為首選。
於藥物組合物、劑量形式與活性成分中，(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽之總含量，較佳為硫酸氫鹽，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總含量(自由鹼+鹽類)，以介於1 ppm至500 ppm之間之範圍較佳，以介於4 ppm至440 ppm之間更佳，以介於7 ppm至380 ppm之間再更佳，以介於10 ppm至300 ppm之間又更佳，以介於13 ppm至220 ppm之間又更佳，以介於17 ppm至140 ppm之間又更佳，又以介於20 ppm至60 ppm之間最佳。
適用於判定(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽含量之方法已為熟知此所屬技術領域者所知，包括粉末X射線繞射、元素分析、拉曼光譜、紅外光譜、層析法、核磁共振光譜、熱力分析、電泳、原子吸收光譜、能量擴散X射線光譜、與熱分析法，包括示差掃描熱分析、熱重分析、溫度調制型示差掃描熱分析、高速示差掃描熱分析、熔點、熱臺顯微鏡、溶解熱、微區熱分析(microthermal analysis)、熱量分析、微熱量分析等方法。
又於另一較佳具體實施例中，根據本發明之藥物組合物含有(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之一結晶形式，以選自結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I與L較佳，及(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4- 苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之一非晶形式。
其結晶程度，即(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式含量，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總含量(結晶形式+非晶形式)，以至少40 wt.-%較佳，以至少60 wt.-%更佳，以至少80 wt.-%再更佳、以至少90 wt.-%又更佳，以至少95 wt.-%又更佳，以至少99 wt.-%最佳，又以至少99.5 wt.-%為首選。
結晶程度，即(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式含量，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總含量(結晶形式+非晶形式)，以不超過99.5 wt.-%較佳，以不超過99 wt.-%更佳，以不超過95 wt.-%再更佳，以不超過90 wt.-%又更佳，以不超過80 wt.-%又更佳，以不超過60 wt.-%最佳，又以不超過40 wt.-%為首選。
本發明另一方面涉及治療疼痛之方法，其包括對給予有需要之患者(例如，被診斷出患有疼痛障礙之患者)本文描述之結晶形式。
於部分較佳具體實施例中，本發明涉及治療患有疼痛障礙患者之方法，其包括給予患者一有效劑量之藥物組合物，其包括一種或多種添加物或佐劑與一種含有本文揭露之結晶形式之活性成分。於部分具體實施例中，其藥物組合物含有40±20 μg之活性成分。於部分具體實施例中，其藥物組合物含有400±50 μg之活性成分。於部分具體實施例中，其藥物組合物含有200±50 μg之活性成分。於部分具體實施例中，其藥物組合物含有600±50 μg之 活性成分。於部分具體實施例中，結晶形式係以實質上純之形態(例如，該活性成分含有約至少50%、約至少60%、約至少70%、約至少80%、約至少90%、約至少95%或約至少99%之結晶形式)存在於活性成分中。
本發明另一方面涉及治療疼痛之方法，其包含給予有需要之患者(例如，被診斷出患有疼痛障礙之患者)一包含本文描述之結晶形式之藥物組合物。
本文中疼痛一詞以包括但不限於選自發炎疼痛、手術後疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛、急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、偏頭痛與癌症疼痛之群組較佳。
於部分較佳具體實施例中，根據本發明之結晶形式係用於治療急性、內臟性、神經性或慢性疼痛(參照WO 2008/040481)。
本發明另一方面涉及一藥物組合物，其包括一本文描述之結晶形式及選擇性地一或多種如下描述之適用添加劑及/或佐劑。
於部分較佳具體實施例中，其藥物組合物包含介於約0.001%以重量計與約40%以重量計之間之一或多種本文描述之結晶形式。於部分較佳具體實施例中，其藥物組合物包含介於約0.001%以重量計與約20%以重量計之間之一或多種本文描述之結晶形式。於部分較佳具體實施例中，其藥物組合物包含介於約0.001%以重量計與約10%以重量計之間之一或多種本文描述之結晶形式。於部分較佳具體實施例中，其藥物組合物包含介於約0.001%以重量計與約5%以重量計之間之一或多種本文描述之結晶形式。於部分較佳具體實施例中，其藥物組合物包含介於約0.001%以重量計與約1%以重量計之間之一或多種本文描述之結晶形式。於部分較佳具體實施例中，其藥物組合物包含介於約0.01%以重量計與約1%以重量計之間之一或多種本文描述之結晶形 式。於部分較佳具體實施例中，其藥物組合物包含介於約0.01%以重量計與約1%以重量計之間之一或多種本文描述之結晶形式。
所指稱之藥物組合物可以用於治療疼痛較佳。
本發明之又另一方面涉及一含有本文描述之結晶形式之藥劑，以如本文描述之藥物組合物較佳。於一較佳具體實施例中，其藥劑係固體劑型。該藥劑以製成口服投藥較佳。但其它投藥形式亦可行，例如經口腔、舌下、黏膜、直腸、腰內(intralumbal)、腹膜內、皮膚、靜脈內、肌內、臀肌內、皮內與皮下投藥。
取決於其形態，藥劑(劑型)以含有適合之添加劑及/或佐劑較佳。就本發明而言，適用之添加劑及/或佐劑係熟知此所屬技術領域者已知之組成蓋侖製劑(galenic formulation)配方之所有物質。佐劑與用量之選擇係取決於投送該藥劑之方式，即經口服、靜脈內、腹膜內、皮內、肌內、鼻內、口腔或局部投藥。
於部分較佳具體實施例中，其劑型以包含40±35 μg之本文描述之結晶形式較佳，以40±30 μg更佳，以40±25 μg再更佳，以40±20 μg又更佳，以40±15 μg又更佳，以40±10 μg最佳，又以40±5 μg為首選。於部分其它較佳具體實施例中，其劑型含有400±375 μg或400±350 μg之本文描述之一種或多種結晶形式，以400±300 μg較佳，以400±250 μg更佳，以400±200 μg再更佳，以400±150 μg又更佳，以40±100 μg又更佳，又以400±50 μg為首選。於部分其它較佳具體實施例中，其劑型含有40±5 μg之晶形(或一含有結晶形式之活性成分)。於部分其它較佳具體實施例中，其劑型包含100±10 μg之晶形(或一含有結晶形式之活性成分)。於部分其它較佳具體實施例中，其劑型含有200±50 μg之晶形(或一含有結晶形式之活性成分)。於部分其它較佳具體實施例中，其劑型含有400±50 μg之晶形(或一含有結晶形式之活性成 分)。於部分其它較佳具體實施例中，其劑型含有600±50 μg之晶形(或一含有結晶形式之活性成分)。
適用於口服給藥之製劑為錠劑、咀嚼錠、含片(lozenge)、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、溶液劑或糖漿等形式，適用於非經口給藥、局部性與吸入性之製劑為溶液劑、懸浮液、方便重組之乾燥製劑與噴劑。另一可行之形式為直腸給藥之塞劑。其於溶解形式、貼片或石膏中補給之用途，可能係藉由添加藥劑以提升皮膚滲透，係適用經皮形式用途之範例。
口服形式中佐劑與添加劑之用途範例包括崩解佐劑、潤滑劑、結合劑、充填劑與脫模劑，其可係溶媒、調味劑、糖，特別是載體、稀釋劑、著色劑與抗氧化劑等。
蠟或脂肪酸酯及其他物質，可做為塞劑與載體物質、防腐劑、懸浮劑輔助劑等使用，可用於塞劑形式之應用。
佐劑可以是，例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙烯二醇、聚丙烯乙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、廢糖蜜(molasses)、澱粉、改性澱粉、明膠、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、蟲膠、鯨蠟醇、聚乙烯吡咯啶酮，石蠟、蠟、天然與合成橡膠、阿拉伯膠(acacia gum)、藻朊酸鹽、葡聚糖、飽和與不飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulphate)、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、大豆卵磷脂、乳鈉酸、聚氧乙烯伸烷基與丙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、檸檬酸、抗壞血酸、單寧酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化矽、氧化釱、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、鉀鹼、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石、高嶺土、果膠、交 聯普維酮(crosspovidon)、瓊脂與皂土。
這些藥物與藥物組合物係以熟知製藥技術者已知之辦法、設備、方法與製程進行，例如「雷明頓之藥劑科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)」A.R.Gennaro，第17版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa.(1985)之描述，特別是第8部分，第76至93章。
因此，例如，固態調配物如錠劑，可利用藥物載體物質將其藥劑之活性物質顆粒化，例如使用傳統之錠劑成分如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸鎂、碳酸二鈣或藥學上可接受之橡膠，及製藥稀釋劑，例如，使用水使固體組成物所含之活性物質均勻分散。均勻分散於此係被解讀為活性物質係均勻地分散於組成物中，使其可容易地被分成具相同藥效之標準劑型，如錠劑、膠囊劑及含片。該固體組成物可隨後被分割成標準劑型。亦可對錠劑或丸劑進行塗覆或其它複合方式以製備緩釋劑型。適用之被覆劑包括例如聚合酸及聚合酸與其它物質之混合物，如蟲膠、鯨蠟醇及/或醋酸纖維素。
於本發明之一具體實施例中，其如本文描述之結晶形式係以立即釋放形式存在。
於本發明之另一具體實施例中，其如本文描述之結晶形式係至少部分地以控制釋放形式存在。尤其是其活性成分可被緩慢地由製劑中釋出，其可應用於口服、直腸或經皮投送。
該藥劑以製成每日投送一次、二次(bid)，或三次較佳，以每日投送一次或二次(bid)為首選。
控制釋放一詞在此係指除立即釋放以外之任何釋放類型，例如延遲釋放、持續釋放、緩慢釋放、延長釋放與其相似類型。這些名詞以及製造此類型釋放之辦法、設備、方法與製程已為熟知 此所屬技術領域者所知。
於本發明之另一具體實施例中
●該藥劑係製成經口服投送；及/或●該藥劑係一固體及/或壓縮及/或薄膜包覆劑型；及/或●該藥劑如本文所描述，緩慢地由基質中釋出結晶形式；及/或●相對於藥劑之總重量，該藥劑之結晶形式含量介於0.001至99.999%以重量計之間，以介於0.1至99.9%以重量計之間之含量較佳，以介於1.0至99.0%以重量計之間之含量更佳，以介於2.5至80%以重量計之間之含量再更佳，以介於5.0至50%以重量計之間之含量又更佳，以介於7.5至40%以重量計之間之含量最佳，及/或●該藥劑含有藥理上相容之載體及/或藥理上相容之佐劑；及/或●該藥劑之總質量介於25至2000 mg之間之範圍，以介於50至1800 mg之間較佳，以介於60至1600 mg之間更佳，以介於70至1400 mg之間再更佳，以介於80至1200 mg之間又更佳，以介於100至1000 mg之間最佳；及/或●該藥劑係選自錠劑、膠囊劑、丸劑與顆粒劑。
該藥劑可以簡單錠劑及包覆錠劑(如薄膜包覆錠劑或含片)之形式提供。該錠劑通常係圓形或雙凸形，但亦可以是橢圓形。亦可以是存在於囊室(sachet)或膠囊之顆粒狀、球狀、丸狀或微膠囊製劑，或壓縮成裂解錠劑。
本發明之又另一方面涉及使用本文描述之結晶形式製造藥劑。所指稱之藥劑以適用於治療疼痛較佳。
本發明之又另一方面涉及使用本文描述之結晶形式治療疼痛。
當指稱一藥物組合物「本質上由...組成(consisting essentially of)」時，係指該組合物除了指明之活性藥物成分以外不含其它活性藥物成分，但其可含有其它無活性成分或賦形劑。例如，若一藥物組合物之描述為本質上由(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃-[3,4,b]吲哚]-4-胺組成，應將該藥物組合物解讀為含有(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃-[3,4,b]吲哚]-4-胺(即晶形及/或其非晶形式)，且無其它活性藥物成分，但該劑型可另含有任何數目之無活性成分或賦形劑。當指稱一藥物組合物「由...組成(consisting of)」一詞時，係指該組合物除了指明之活性藥物成分以外不含其它活性藥物成分，但其可含有其它與本發明無關之成分及/或通常伴隨該成分相關之雜質。相同的，當指稱一活性物質「由...組成(consisting of)」時，係指該活性成分除了指明之晶形以外不含其它晶形，但可另含有與本發明無關之成分及/或通常伴隨該成分相關之雜質。
此外，本發明涉及一種治療患者，以哺乳動物較佳，之疼痛之方法，其包含給予患者一有效劑量之結晶形式。
本發明之其它較佳具體實施例(Emb-1至Emb-37)如下：
Emb-1. 一(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式，其具有一特徵峰約18.3±0.2 2θ度、約18.6±0.2 2θ度與約26.3±0.2 2θ度之粉末X射線繞射模式。
Emb-2. Emb-1之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含一約31.6±0.2 2θ度之特徵峰。
Emb-3. Emb-1之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含一約11.7±0.2 2θ度之特徵峰。
Emb-4. Emb-1之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含約11.7±0.2 2θ度與約31.6±0.2 2θ度之特徵峰。
Emb-5. Emb-1之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含一約7.8±0.2 2θ度之特徵峰。
Emb-6. Emb-1之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含一約33.6±0.2 2θ度之特徵峰。
Emb-7. Emb-1之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含約7.8±0.2 2θ度與約33.6±0.2 2θ度之特徵峰。
Emb-8. Emb-1之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含(i)約11.7±0.2 2θ度與約31.6±0.2 2θ度其中之一之特徵峰或兩者皆有，及(ii)約7.8±0.2 2θ度與約33.6±0.2 2θ度其中之一之特徵峰或兩者皆有。
Emb-9. Emb-8之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含約7.8±0.2 2θ度與約31.6±0.2 2θ度之特徵峰。
Emb-10. Emb-1之結晶形式，其中，該粉末X射線繞射模式進一步包含約17.6±0.2 2θ度及/或約19.4±0.2 2θ度之特徵峰。
Emb-11. Embs-1至10中任何一結晶形式，其中，該結晶型式經示差掃描熱分析判定具有波峰溫度約為298至308℃之吸熱反應。
Emb-12. Embs-1至10中任何一結晶形式，其中，該結晶型式晶具有一約1569±2 cm-1及/或約1002±2 cm-1之拉曼波峰。
Emb-13. 一種治療罹患疼痛障礙患者之方法，其包括給予患者一有效劑量之含有一或多種添加劑或佐劑及一含有Embs-1至10中任一結晶形式之活性成分之藥物組合物。
Emb-14. Emb-13之方法，其中，該疼痛障礙係慢性疼痛。
Emb-15. Emb-13之方法，其中，該疼痛障礙係神經性疼痛障礙。
Emb-16. Emb-13之方法，其中，該藥物組合物含有40±20 μg之活性成分。
Emb-17. Emb-13之方法，其中，該藥物組合物含有400±50 μg之活性成分。
Emb-18. Emb-13之方法，其中，該結晶形式係以實質上純的形態存在於活性成分中。
Emb-19. Emb-18之方法，其中，該活性成分含有至少約50%之該結晶形式。
Emb-20. Emb-18之方法，其中，該活性成分含有約至少70%之該結晶形式。
Emb-21. Emb-18之方法，其中，該活性成分含有至少約90%之該結晶形式。
Emb-22. Emb-18之方法，其中，該活性成分含有至少約95%之該結晶形式。
Emb-23. Emb-18之方法，其中，該活性成分含有至少約99%之該結晶形式。
Emb-24. 一種藥物組合物，其係由一或多種添加劑及/或佐劑與一含有Emb-1之結晶形式之活性成分所組成。
Emb-25. Emb-24之藥物組合物，其中，該藥物組合物，係由一或多種添加劑及/或佐劑與活形成分所組成。
Emb-26. 任何Embs-24至25之藥物組合物，其中，該結晶形式實質上係以純的型態存在於活性成分中。
Emb-27. 任何Embs-24至25之藥物組合物，其中，該活性成分含有至少約50%之該結晶形式。
Emb-28. 任何Embs-24至25之藥物組合物，其中，該活性成分含有至少約70%之該結晶形式。
Emb-29. 任何Embs-24至25之藥物組合物，其中，該活性成分含有至少約90%之該結晶形式。
Emb-30. 任何Embs-24至25之藥物組合物，其中，該活性成分含有至少約95%之該結晶形式。
Emb-31. 任何Embs-24至25之藥物組合物，其中，該活性成分含有至少約99%之該結晶形式。
Emb-32. 任何Embs-24與Embs-26至31之藥物組合物，其中，該藥物組合物進一步含有具有硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽。
Emb-33. 任何Embs-25至31之藥物組合物，其中，該活性物質進一步包含具有硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽。
Emb-34. Emb-32之藥物組合物，其中，該藥物組合物含有1 ppm至500 ppm，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基 -4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總量，之具有硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽。
Emb-35. Emb-33之藥物組合物，其中，該活性物質含有1 ppm至500 ppm，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總量，之具有硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽。
Emb-36. 一種根據Embs-1至8中任一種生產(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之方法，其包含以下步驟：a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮於一溶媒，並攪拌所產生之懸浮液；及b-1)將固體分離，以過濾方式較佳；或a-2)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解於一溶媒中；及b-2)將溶媒由液體中蒸發；或b-2')將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺由液體中沉澱出，以添加沉澱劑之方式較佳。
Emb-37. 一種將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫 -3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺由(1s,4s)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺分離出之方法，其包含Emb-36之處理過程。
範例
以下範例用於更詳盡地闡明本發明，但不應解讀為以此為限。
以下為範例中使用之縮寫：iBuOAc 乙酸異丁酯
1BuOH 正丁醇(1-丁醇)
DMSO 二甲基亞碸
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex 範例
FT-Raman 傅立葉轉換拉曼光譜
IPE 二異丙醚
△m 質量變化
MeCN 乙腈
MEK 2-丁酮
MeOH 甲醇
min 分鐘
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
1PrOH 正丙醇(1-丙醇)
2PrOH 異丙醇(2-丙醇)
PXRD 粉末X射線繞射
r.h. 相對溼度
RT 室溫，指20至25℃較佳
SCXRD X射線單晶繞射
sec 秒
t 時間(持續時間)
TBME 甲基叔丁基醚
TG-FTIR 熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術
THF 四氫呋喃
XRPD X射線粉末繞射
除非另有註明，溶媒混合物皆為體積/體積。
A)結晶形式A之合成
將100 mg之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺[根據D)]之結晶形式D]懸浮於0.5 mL之甲基叔丁基醚中。將該懸浮液於室溫攪拌6天。將產生之固體濾出並於空氣中乾燥。依此製程可得到一結晶形式A之晶質固體，並以傅立葉轉換拉曼光譜、熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術與粉末X射線繞射檢視其特徵。
B)結晶形式B之合成
將100 mg之結晶形式D[根據D)]懸浮於0.5 mL之四氫呋喃/水。將該懸浮液於室溫攪拌6天。將產生之固體濾出並於空氣中乾燥。依此製程可得到一結晶形式B之晶質固體，並以傅立葉轉換拉曼光譜、熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術與粉末 X射線繞射檢視其特徵。
C)結晶形式C之合成
將107.5 g之5-氟色醇(5-Fluorotryptophol)加至一容器(vessel)。隨後加入138.7 g之DMAPh-環己酮(4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮)與8.40 kg之二氯甲烷。將一滴液漏斗安裝於容器上，並以氣態氮沖洗該容器。將該混合物攪拌並加熱至39.4℃。於氮氣氣氛下將160.0 g之TMS-三氟甲磺酸(三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulfonic acid trimethylsilylester))加至該漏斗，隨後將0.2公斤之二氯甲烷加至該滴液漏斗，並與TMS-三氟甲磺酸混合。將該混合物於2小時之時間內分批加入容器中。隨後將該反應混合物於40±5℃攪拌23小時，及22±2℃攪拌40小時。將224 g之氫氧化鈉溶液(30%)以1.45 kg之去離子水稀釋，以製備1N之氫氧化鈉溶液。於21至22℃將該1N氫氧化鈉溶液加至反應混合物，直至(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺產物結晶成黃色固體。於1小時內將溶液由21.5℃降溫至4.3℃，並於1至5℃攪拌3.5小時。將所得之懸浮液轉移至一吸濾器，藉由施加壓力將其過濾，並以0.65 L之乙醇清洗15至20分鐘兩次。於過濾後再施壓5分鐘。
該產物之純度(高效能液相層析)：99.5%。
隨後於真空狀態(50℃，17.5小時，2 bar)乾燥至其質量維持穩定。
產量：206.9 g，91%。
D)結晶形式D之合成
於0℃將(4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(3 g，13.82 mmol),2-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙醇(2.47 g，13.82 mmol)與150 mL之二氯甲烷加入一燒瓶中。迅速加入溶於3 mL之二氯甲烷中之三氟甲磺酸三甲基矽酯溶液(3 mL，15.5 mmol)。該反應混合物之顏色會轉變為紫色，其溫度會上升至10℃。將該反應混合物於冰浴中降溫，並攪拌20分鐘。同時會產生固體沉澱物。移除冰浴並將該反應混合物於室溫攪拌3至3.5小時。隨後添加50 mL之NaOH(1N)，並將該反應混合物再攪拌10分鐘。其顏色會轉變為黃色並產生固體沉澱物。為完成沉澱，將該反應混合物(2液相)於冰浴降溫之同時，攪拌20分鐘。最後將固體濾出。隨後將產生之固體(4.2 g)以800 mL之2-丙醇再結晶。
產量：3.5 g。
為提高產量，將該溶液(水及二氯甲烷)濾液分離。以20 mL之二氯甲烷萃取該水溶液三次。將有機相合併並以MgSO4乾燥，隨後剝離溶媒直至乾燥。之後使產生之固體(1.7 g)於800 mL之2-丙醇回流下再結晶。
晶體測試
範例1
將結晶形式C[根據C)]懸浮於不同溶媒中，並於室溫將該懸浮液攪拌8天。將產生之固體濾出，於空氣中乾燥，並以傅立葉轉換拉曼光譜與粉末X射線繞射檢視其特徵。
詳細之實驗條件及結果總結於下表。所得之形式之特徵細節請參照「分析(Analysis)」部分。
表1
「K」：產生一新傅立葉轉換拉曼光譜，其與結晶形式B之傅立葉轉換拉曼紅外光譜有些微差異。
1-17)以下列實驗進一步分析該新「結晶形式K(crystalline form K)」(範例1-16之樣品)：於使用傅立葉轉換拉曼光譜、熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術與粉末X射線繞射檢視特徵前，將100 mg之「結晶形式K(crystalline form K)」以真空狀態儲存於室溫。分析結果發現一新結晶形式(結晶形式L)，一去溶劑化物(desolvate)形式之存在。於取得結晶形式L之數據後，該起始物質(「結晶形式K(crystalline form K)」)經傅立葉轉換拉曼光譜鑑定為結晶形式B與L之混合物。
於儲存4星期後(室溫，100 mbar)，熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析顯示該樣品仍含水。此外，該樣品亦含乙醇，顯示所使用之水合物(樣品1至16)已被源自起始原料之微量乙醇汙染。大部分之水於真空狀態被移除(由9%之水降低至1.5%)，而殘留之乙醇含量之變化較小(由1.8%之乙醇降低至0.8%)。傅立葉轉換拉曼光譜與粉末X射線繞射皆未顯示任何形式C(乙醇溶劑化物)存在之跡象。
結晶形式L可能係處於介穩(metastable)狀態。於周圍條件下(室溫，40至60%相對濕度)，結晶形式L緩慢地重新轉化為結晶形式B。
範例2
結晶形式C之溶液[根據C)，50 mg]係以四氫呋喃，1,4-二氧 陸圜與二甲基亞碸製備而成。迅速地添加6 mL之沉澱劑(水、乙醇、甲基叔丁基醚、二異丙醚)。
以丙酮、2-丁酮、CH2Cl2與四氫呋喃做為溶媒，並以庚烷、己烷與乙醇做為沉澱劑(反溶劑)進行第二組實驗係。溶媒與沉澱劑之選擇係基於其於均相(phase)A之近似溶解度判定。將產生之固體濾出，於空氣中乾燥，並以傅立葉轉換拉曼光譜檢視其特徵。
詳細之實驗條件及結果總結於下表。所得之形式之特徵細節請參照「分析(Analysis)」部分。
足以用於檢視特徵之沉澱物量，係由以水或乙醇做為沉澱劑及由四氫呋喃/己烷之實驗取得。而添加水產生立即沉澱，於乙醇或正烷烴之案例，得到清澈之溶液。其沉澱反應於延緩10秒(四氫呋喃/乙醇)至數分鐘(二甲基亞碸/乙醇；四氫呋喃/正己烷；四氫呋喃/正庚烷+乙醇)後開始。
所產生之固體中有部分極為潮濕且不易濾出。將該樣品以0.5 mL之甲醇清洗以改善其過濾性。過濾速度加快，但固體被轉化為甲醇溶劑化物(結晶形式E)，顯示其轉化時間極為短暫。
由四氫呋喃/正己烷產生一水合物(以傅立葉轉換拉曼光譜鑑定)。該水合物必定係由使用之溶媒中殘餘水分所形成，或由於製備當天過濾過程之高濕度所造成。
當使用甲基叔丁基醚或二異丙醚做為沉澱劑時，不會產生或僅產生極為小量之固體(於數天後)，其產量不足用於特徵檢視。
範例3
將結晶形式C[根據C)]溶解於不同溶媒中。將溶媒於室溫及氮氣氣流(8至10 mL/min)蒸發。由沉澱實驗產生之清澈溶液或懸浮液中之物質不足以用於檢定特徵，並將其於約50℃之溫度進行進一步蒸發實驗。
將蒸發時間長度調整為盡可能短暫以利介穩形式。因其於大部分溶媒之溶解度較低，或因汽壓較低，蒸發時間至少為1天。
所有案例皆產生晶質固體，並以傅立葉轉換拉曼光譜檢視其 特徵。大部分之案例皆產生結晶形式A之物質。
具有新拉曼光譜之形式係由二氧陸圜(或含有二氧陸圜、結晶形式H與半水合物之混合物)及由CH2Cl2/庚烷(結晶形式I，非溶劑化物2，含微量水)產生。進一步以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術與粉末X射線繞射檢視此二種樣品之特徵。
詳細之實驗條件及結果總結於下表。所得之形式之特徵細節請參照「分析(Analysis)」部分。
範例4
分析以瑪瑙乳缽進行研磨所造成之機械應力之影響。
4-1)將30 mg之結晶形式A以瑪瑙乳缽研磨10分鐘。以傅立葉轉換拉曼光譜檢視所產生之固體之特徵。結果並未發現有影響。
4-2)將30 mg之結晶形式C以瑪瑙乳缽研磨10分鐘。以傅立葉轉換拉曼光譜檢視所產生之固體之特徵。結果並未發現有影響。
範例5
以生產結晶形式A(非溶劑化物)、結晶形式(去水合物)與結晶形式(乙醇溶劑化物)之單晶為目的，進行了7項實驗。以飽和溶液之汽擴散與緩冷卻做為單晶生長之可靠技術。
5-1)將17 mL之丙酮加至179 mg之結晶形式C[根據C)]，並將該混合物於45℃攪拌30分鐘。將產生之懸浮液過濾(熱)，並將所得之溶液以0.5℃/小時之速度由40℃冷卻至5℃，隨後將其 於5℃儲存2星期，以獲得微小晶體。
5-2)將2 ml之四氫呋喃加至179 mg之結晶形式C[根據C)]，並將該混合物於45℃攪拌30分鐘。將產生之懸浮液過濾(熱)，並將所得之溶液以0.5℃/小時之速度由40℃冷卻至5℃，隨後將其於5℃儲存2星期，以獲得微小晶體。
5-3)將9 mL之二甲基亞碸加至179 mg之結晶形式C[根據C)]，並將該混合物於45℃攪拌30分鐘。將產生之懸浮液過濾(熱)，並將所得之溶液以0.5℃/小時之速度由40℃冷卻至5℃，隨後將其於5℃儲存2星期，以獲得根據結晶形式G之微小晶體，並以傅立葉轉換拉曼光譜檢視其特徵。
5-4)將12 mL之二甲基亞碸加至179 mg之結晶形式C[根據C)]，並將該混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾所得之懸浮液。於所得之溶液取出4 mL，將其儲存於室溫、飽和水氣大氣中2星期，以獲得根據結晶形式G之針狀晶體，再以傅立葉轉換拉曼光譜與X射線單晶繞射分析其特徵。
5-5)將12 mL之二甲基亞碸加至179 mg之結晶形式C[根據C)]，並將該混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾所得之懸浮液。於所得之溶液取出4 mL，將其儲存於室溫、飽和乙醇大氣中2星期，以獲得根據結晶形式C之長形、針狀晶體，再以傅立葉轉換拉曼光譜與X射線單晶繞射分析其特徵。
5-6)將12 mL之二甲基亞碸加至179 mg之結晶形式C[根據C)]，並將該混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾所得之懸浮液。於所得之溶液取出4 mL，將其儲存於室溫、飽和甲基叔丁基醚大氣中2星期。未發現有沉澱物產生。
5-7)將2 mL之四氫呋喃加至77 mg之結晶形式[根據A)]，並將該混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾所得之懸浮液。將所得之 溶液儲存於室溫、飽和之正己烷大氣中2星期，以產生根據結晶形式A之晶體，再以傅立葉轉換拉曼光譜與X射線單晶繞射分析其特徵。
分析-X射線粉末繞射(X-Ray Powder Diffraction)或粉末X射線繞射(Powder X-Ray Diffraction)
X射線粉末繞射分析係以飛利浦(Philips)公司生產之X'pert PW 3040 X射線粉末繞射儀進行傳輸幾何，及使用單色(monochromatised)CuK射線做為鍺單晶之方式進行分析。以1.54060 Å波長為基礎，由2θ值計算出d-距離。d-值係以EVA軟體10,0,0,0版本進行分析。利用軟體移除CuK2，並僅列出對齊35° 2θ之CuK2。2θ值通常與2θ有±0.2°之誤差率。因此，d-距離值之實驗誤差係取決於波峰之位置。可利用布拉格定律將2θ值轉換為d-距離值。
除施加些微壓力以獲得平坦表面外，於測量樣品之過程未進行其它特殊處理。過程使用周圍空氣氣氛。
圖1顯示結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I與L之重疊粉末X射線繞射模式。
結晶形式A
表4顯示結晶形式A之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
結晶形式B
表5顯示結晶形式B之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
結晶形式C
表6顯示結晶形式C之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
結晶形式D
表7顯示結晶形式D之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
Crystalline Form E
表8顯示結晶形式E之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
結晶形式F
表9顯示結晶形式F之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
結晶形式G
表10顯示結晶形式G之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
結晶形式H
表11顯示結晶形式H之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
結晶形式I
表12顯示結晶形式I之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
結晶形式L
表13顯示結晶形式L之波峰清單。2θ值於2θ之不確定性為±0.2°；rel.I係相應波峰之相對強度。最大強度為100。
分析-傅立葉轉換拉曼光譜
傅立葉轉換拉曼光譜係紀錄於一布魯克(Bruker)RFS100拉曼光譜儀(Nd-YAG 100 mW之雷射，激發波長1064 nm，鍺偵測器，64掃描(scans)，25至3500 cm-1，解析度2 cm-1)。
圖2顯示顯示結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I與L之重疊拉曼光譜。
拉曼波峰表格係使用OPUS軟體3.1版本所建立：3，0，17(20010216)。其波峰擷取功能之敏感度係以可搜尋最多波峰之方式選取(通常介於0.5%至3%之間)。被意外地歸納為波峰且明顯為雜訊之特性則以人工方式移除。波峰係列於介於3200 cm-1與150 cm-1之間之光譜區。於強度分級方面則使用絕對強度，將最強之波峰訂為100%。分級方式如下：非常強(vs)：I>80%，強(s)：80%I>60%，中(m)：60%I>40%；弱(w)：40%I>20%；即非常弱(vw)：20%I。
結晶形式A
3066(w)；3057(m)；2960(w)；2947(w)；2921(w)；2871(vw)；2851(vw)；2793(vw)；1628(vw)；1583(m)；1569(vs)；1475(w)； 1453(w)；1420(vw)；1405(vw)；1370(vw)；1337(vw)；1308(m)；1289(w)；1265(vw)；1235(vw)；1200(vw)；1188(vw)；1156(vw)；1128(vw)；1111(vw)；1067(vw)；1049(vw)；1031(w)；1002(s)；981(w)；943(vw)；921(m)；911(w)；872(vw)；828(w)；785(vw)；714(vw)；694(vw)；679(w)；636(vw)；620(vw)；609(vw)；544(vw)；519(vw)；488(w)；420(vw)；365(vw)；254(w)；202(w)；184(w)；170(w)；152(w)。
結晶形式B
3072(m)；3064(m)；2984(w)；2965(w)；2950(w)；2911(w)；2879(vw)；2846(vw)；2794(vw)；1630(vw)；1581(s)；1571(vs)；1476(m)；1460(w)；1433(w)；1374(w)；1356(vw)；1341(vw)；1299(m)；1268(w)；1233(vw)；1204(w)；1191(vw)；1174(vw)；1163(vw)；1141(vw)；1119(vw)；1110(vw)；1074(vw)；1053(vw)；1039(vw)；1028(w)；1003(s)；983(vw)；947(vw)；923(m)；865(vw)；825(w)；785(vw)；764(vw)；716(vw)；683(w)；633(vw)；621(vw)；607(vw)；560(vw)；545(vw)；518(vw)；492(w)；437(vw)；395(vw)；370(w)；318(vw)；301(vw)；259(w)；217(w)；173(m)；154(m)。
結晶形式C
3070(m)；2990(w)；2977(w)；2951(m)；2932(m)；2890(w)；2856(w)；2845(w)；2794(vw)；1630(vw)；1587(s)；1570(vs)；1478(m)；1462(w)；1435(w)；1373(w)；1339(vw)；1299(m)；1265(vw)；1231(vw)；1203(w)；1189(vw)；1157(vw)；1119(vw)；1111(vw)；1077(vw)；1051(vw)；1028(w)；1003(s)；983(vw)； 948(vw)；922(m)；913(w)；885(vw)；829(w)；786(vw)；712(vw)；682(w)；633(vw)；621(vw)；608(vw)；560(vw)；542(vw)；520(vw)；491(w)；432(vw)；394(vw)；371(vw)；253(w)；210(w)；183(m)；171(m)；156(m).
結晶形式D
3067(s)；2957(s)；2935(m)；1570(vs)；1479(m)；1437(m)；1377(w)；1302(m)；1264(w)；1202(w)；1158(w)；1117(w)；1028(w)；1002(s)；922(s)；821(w)；786(w)；683(m)；633(w)；491(m)；367(m)；254(m)；169(s)。
結晶形式E
3070(m)；3057(w)；2994(w)；2961(m)；2943(m)；2894(w)；2860(w)；2836(w)；2791(vw)；1629(vw)；1585(vs)；1570(vs)；1476(w)；1461(m)；1434(m)；1376(vw)；1354(vw)；1337(vw)；1297(s)；1262(w)；1230(vw)；1202(w)；1192(w)；1169(w)；1135(vw)；1117(vw)；1075(vw)；1049(vw)；1037(w)；1027(w)；1003(s)；982(w)；945(vw)；923(m)；913(w)；870(vw)；823(w)；784(vw)；760(vw)；710(vw)；680(m)；632(w)；621(vw)；604(vw)；557(vw)；541(vw)；518(vw)；489(w)；434(vw)；423(vw)；394(vw)；370(w)；315(vw)；271(vw)；257(w)；188(m)；174(w)；159(m)。
結晶形式F
3070(s)；3058(m)；2992(w)；2977(m)；2952(s)；2932(m)；2889(m)；2860(w)；2843(w)；2795(vw)；2748(vw)；2566(vw)； 1630(vw)；1581(vs)；1570(vs)；1498(vw)；1477(m)；1463(m)；1453(w)；1438(w)；1373(w)；1353(vw)；1338(vw)；1299(s)；1263(vw)；1229(vw)；1202(w)；1189(w)；1172(vw)；1159(w)；1146(vw)；1119(vw)；1110(w)；1076(vw)；1056(w)；1050(w)；1036(w)；1027(w)；1002(s)；982(w)；970(vw)；946(vw)；921(s)；912(w)；894(vw)；870(vw)；848(vw)；828(w)；786(vw)；762(vw)；712(vw)；682(m)；632(w)；620(w)；607(vw)；602(vw)；560(vw)；542(vw)；519(vw)；491(w)；471(vw)；424(vw)；394(vw)；370(w)；291(vw)；253(w)；212(w)；183(m)；171(s)；157(m)。
結晶形式G
3156(vw)；3069(m)；3058(w)；2999(w)；2960(w)；2945(w)；2917(vs)；2862(vw)；2841(vw)；2815(vw)；2777(vw)；1629(vw)；1597(w)；1569(vs)；1475(w)；1437(w)；1418(w)；1373(vw)；1338(vw)；1309(w)；1292(w)；1260(vw)；1234(vw)；1201(vw)；1190(vw)；1171(vw)；1161(vw)；1136(vw)；1122(vw)；1108(vw)；1073(vw)；1047(w)；1038(vw)；1029(w)；1002(m)；982(vw)；948(vw)；921(m)；868(vw)；830(vw)；786(vw)；769(vw)；706(w)；675(s)；638(vw)；621(vw)；608(vw)；546(vw)；522(vw)；491(vw)；438(vw)；424(vw)；387(vw)；365(vw)；334(vw)；306(w)；254(w)；202(w)；180(w)；169(m)。
結晶形式H
3069(w)；2989(m)；2945(w)；2921(w)；2788(vw)；1629(w)；1568(vs)；1464(m)；1375(m)；1305(s)；1263(w)；1219(w)； 1199(w)；1117(w)；1073(w)；1048(w)；1030(m)；1002(s)；982(w)；918(s)；889(w)；828(m)；787(w)；734(w)；713(w)；685(m)；620(w)；599(m)；557(w)；517(w)；490(m)；391(m)；369(m)；258(s)；203(s)；171(vs)。
結晶形式I
3085(vw)；3066(m)；3051(vw)；3011(vw)；2998(vw)；2984(w)；2964(w)；2953(vw)；2925(m)；2911(w)；2875(vw)；2845(vw)；2820(vw)；2787(vw)；2775(vw)；2699(vw)；1630(vw)；1596(w)；1589(w)；1572(vs)；1474(w)；1459(w)；1434(w)；1417(vw)；1404(vw)；1375(vw)；1354(vw)；1339(vw)；1305(m)；1291(vw)；1265(vw)；1232(vw)；1199(vw)；1188(vw)；1159(vw)；1141(vw)；1123(vw)；1113(vw)；1091(vw)；1066(vw)；1047(vw)；1031(w)；1001(m)；983(vw)；948(vw)；924(m)；912(vw)；895(vw)；825(vw)；810(vw)；784(vw)；767(vw)；715(vw)；697(vw)；680(w)；636(vw)；621(vw)；605(vw)；558(vw)；544(vw)；519(vw)；489(vw)；466(vw)；438(vw)；421(vw)；392(vw)；367(vw)；315(vw)；280(vw)；256(w)；202(vw)；172(w)；155(w)。
結晶形式L
3069(s)；3042(w)；2987(m)；2922(m)；2897(w)；2859(w)；2843(w)；2828(vw)；2787(vw)；2364(vw)；1631(w)；1590(vs)；1577(vs)；1475(m)；1438(w)；1418(vw)；1376(w)；1353(vw)；1338(vw)；1307(m)；1293(w)；1267(vw)；1235(vw)；1201(w)；1186(vw)；1157(vw)；1129(vw)；1077(vw)；1049(vw)；1029(w)； 1001(s)；985(w)；950(vw)；924(m)；913(w)；872(vw)；828(w)；784(vw)；763(vw)；714(vw)；693(w)；679(m)；637(vw)；620(w)；610(vw)；544(vw)；522(vw)；488(w)；423(vw)；390(vw)；362(vw)；249(w)；199(w)；172(m)；150(w)。
分析-示差掃描熱分析
示差掃描熱分析(DSC)：設備參考鉑金艾爾默(Perkin Elmer)之示差掃描熱分析儀7或鉑金艾爾默之Pyris 1。除非另有註明，樣品係置於密封之金坩堝中測重。測量係於介於氮氣氣流中進行，其溫度以10℃/分鐘之速度由-50℃上升至350℃。除非另有註明，示差掃描熱分析中指明之相關溫度係波峰最大值之溫度。
於下表中，「△H」係指「比熱(specific heat)」，「波峰(peak)」係指於一給定溫度峰值下所觀測到之熱效應溫度。
分析-熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術
熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術實驗(TG-FTIR)係以耐馳(Netzsch)生產之Thermo-Microwaage TG 209儀器與布魯克(Bruker)生產之Vector 22傅立葉轉換紅外光譜儀(FT-IR spectrometer Vector 22)(鋁坩堝(開放式或微穿孔)，氮氣氣氛，加熱速率10℃/min，由25至350℃)紀錄。
熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析顯示結晶形式A不含任何被封閉溶媒，也因此係一非溶劑化物形式。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析結晶形式B之樣品，結果發現其含8至9%之水，與去水合物相符。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析結晶形式C之樣品，結果發現其含6至22%之乙醇。造成乙醇含量差異之原因可能是過濾後之乾燥時間不同或產生不同但異質同形之溶劑化物(乙醇含量：約6%-半溶劑化物，約12%-單溶劑化物)。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析結晶形式D之樣品，結果發現其含12至13%之異丙醇，與單溶劑化物相符。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析結晶形式E之樣品，結果發現其含7.2%之甲醇，與半溶劑化物相符。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析結晶形式F之樣品，結果發現其含13%之正丙醇，與半溶劑化物相符。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析結晶形式G之樣品，結果發現其含40%之二甲基亞碸。其二甲基亞碸之含量相當高，可能象徵其被封閉或吸收溶媒。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析結晶形式H之樣品，結果發現其含2.8%之水，與半水合物相符。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析結晶形式I之樣品，結果發現其含0.5%之水。其可能係一第二非溶劑化物 形式。
分析-動態濕氣吸附分析
藉由動態濕氣吸附分析儀(DVS)以一Projekt Messtechnik SPS 11-100n多樣品水蒸氣吸附分析儀，分別分析結晶形式A、B、C與D之特徵。於動態濕氣吸附分析中，於開始進行預先設定之濕度程序前，先使各樣品於50%相對溼度之環境達到平衡，並於此過程中測量樣品之重量變化。所有測量係根據下列程序進行：50%相對溼度2小時；50%相對溼度→0%相對溼度度(10%/小時)；0%相對溼度5小時；0→95%相對溼度(5%/小時)；95%相對溼度3小時；95→50%(10%/小時)，及50%相對溼度2小時。
雖然吸濕性係以些微不同之方式測量，但根據歐洲藥典，仍將其做以下歸類：非常強吸濕性(vh)：所增加之質量15%；具吸濕性(h)：所增加之質量少於15%，但等於或大於2%；些微吸濕性(sh)：所增加之質量少於2%，但等於或大於0.2%；不具吸濕性(nh)：所增加之質量少於0.2%；易潮解(d)：吸收足量之水而形成液體。
結晶形式A
對結晶形式A之樣品進行兩次動態濕氣吸附循環分析。第一次循環為非對稱性，於動態濕氣吸附分析循環回歸至50%相對濕度時，該樣品仍含水(相對溼度以%表示)。第二次循環為可逆性。相對溼度低於40%時，相對質量回歸至約100%(水含量=0%)。滯後作用介於40%與70%相對濕度之間，顯示一介穩區。第二次循環顯示以下轉換現象：半水合物→非溶劑化物(<38%相對溼度)→半水合物(>70%相對溼度)。該樣品被歸類為具吸濕性(於85%相對溼度時△m=3-4%；△m：質量變化)。
結晶形式B
對結晶形式B之樣品進行兩次動態濕氣吸附循環分析。動態濕氣吸附分析顯示兩次可逆性循環，其質量變化於20%相對濕度與80%相對溼度之間為8至9%；即其顯示下列轉換現象：去水合物→去溶劑化物形式(<20%相對溼度；-8%質量變化)→水合物(>80%相對溼度；+8%質量變化)。該樣品被歸類為具些微吸濕性(85%相對溼度時△m=0.5%)。
結晶形式C
對結晶形式C之樣品進行兩次動態濕氣吸附循環分析。第一次循環為非對稱性，並顯示乙醇溶劑化物(結晶形式C)轉換為半水合物。第二次循環為可逆性，其顯示以下之轉換現象：半水合物→非溶劑化物(<20%相對溼度)→半水合物(>65%相對溼度)。該樣品被歸類為具吸濕性(於85%相對溼度時△m=2%)。
結晶形式D
對結晶形式D之樣品進行動態濕氣吸附循環分析，結果發現其不具可逆性，且於80-85%相對溼度時觀察到3至4%之質量變化。該樣品被歸類為具吸濕性(於85%相對溼度時△m=3至4%)。其吸水現象，可能結合異丙醇/水交換，於相對濕度約65%時開始。
分析-「結晶形式K(crystalline form K)」(結晶形式B與L之混合物)
將60 mg之「結晶形式K(crystalline form K)」(樣品1至16；經改質之B與L之混合物)於室溫與飽和Mg(NO3)2(55%相對溼度) 之條件下儲存2星期。根據傅立葉轉換拉曼光譜分析，此反應產生結晶形式B與「結晶形式K(crystalline form K)」之混合物。
將60 mg之「結晶形式K(crystalline form K)」(樣本1至16；經改質之B與L之混合物)於室溫與飽和NH4Cl(79%相對溫度)之條件下儲存2星期。根據傅立葉轉換拉曼光譜分析，此反應產生結晶形式B與「結晶形式K(crystalline form K)」之混合物。
將60 mg之「結晶形式K(crystalline form K)」(樣本1至16；經改質之B與L之混合物)於室溫與飽和K2SO4(97%相對溫度)之條件下儲存2星期。根據傅立葉轉換拉曼光譜分析，此反應產生結晶形式B。
經比對此三個傅立葉轉換拉曼光譜，結果發現「結晶形式K(crystalline form K)」隨著相對溼度升高而轉換為結晶形式B。
以熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術分析此三個樣品，結果發現水含量僅有微小變化(由55%相對濕度時之7.8%至97%相對溼度時之9.0%)。
分析-結晶形式A之吸溼性
於利用熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術進一步研究結晶形式A之吸濕性前，將結晶形式A之樣品儲存於不同相對濕度值。
7-1)將54 mg之結晶形式A於室溫與飽和Mg(NO3)2(55%相對溫度)之條件下儲存2星期。
7-2)將52 mg之結晶形式A於室溫與飽和NH4Cl(79%相對溫度)之條件下儲存2星期。
7-3)將51 mg之結晶形式A於室溫與飽和K2SO4(97%相對溫度)之條件下儲存2星期。
熱重分析-傅立葉轉換拉曼紅外光譜聯用技術確認這些樣品於相對溼度55%(0.7%)與79%(1.1%)狀況下之含水量與動態濕氣吸附分析之結果相符。於97%相對濕度下所觀測到之含水量較高(16.5%)，可能係因為水於粉末表面冷凝所造成。傅立葉轉換拉曼光譜分析結果發現水含量並不會改變結晶形式或拉曼光譜儀無法偵測到形式轉換。
分析-單晶繞射
使用MoKα-射線(λ=0.71073 Å)與布魯克生產，配有一APEX-電荷耦合偵測器之D8-測角器進行測量。
結晶形式A、C、D、G與I之晶體數據總結於表15至表39。
結晶形式A
結晶形式C
用於產生等效原子之對稱轉換：表23：結晶形式C之氫原子配位(x 104)(即(x 10^4))與各同向 性位移參數(2x 103)(即(^2 x 10^3))。
表24：結晶形式C之各向異性位移參數(2x 103)(即(^2 x 10^3))。其各向異性位移因子指數形式為：-2 pi^2[h^2 a＊^2 U11+...+2 h k a＊ b＊ U12].
結晶形式D
表27B：(延續表27A)鍵長[Å]與角度[deg]。
用於產生等效原子之對稱轉換：
結晶形式G
用於產生等效原子之對稱轉換：
結晶形式I
用於產生等效原子之對稱轉換：
圖1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i與1l顯示結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I與L之粉末X射線繞射模式。
圖2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i與2l顯示結晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I與L之拉曼光譜。

Claims (52)

  1. 一種(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之結晶形式，其具有一18.9±0.5(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之結晶形式，其具有一921±5 cm-1、1002±5 cm-1與1572±5 cm-1之拉曼波峰。
  4. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之結晶形式，其係一非溶劑化物或一溶劑化物。
  5. 根據申請專利範圍第4項所述之結晶形式，其係一醇類溶劑化物。
  6. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之結晶形式，其具有A：一或多個選自17.6±0.2(2Θ)、18.3±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、25.8±0.2(2Θ)與26.3±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自921±2 cm-1、1002±2 cm-1、1308±2 cm-1、1569±2 cm-1、1583±2 cm-1、3057±2 cm-1之拉曼波峰；或B：一或多個選自8.9±0.2(2Θ)、9.8±0.2(2Θ)、15.7±0.2(2Θ)、16.7±0.2(2Θ)、17.8±0.2(2Θ)、18.4±0.2(2Θ)、19.2±0.2(2Θ)、19.7±0.2(2Θ)、20.4±0.2(2Θ)、21.8±0.2(2Θ)、24.1±0.2(2Θ)、25.1±0.2(2Θ)、26.0±0.2(2Θ)與31.1±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自154±2 cm-1、173±2 cm-1、923±2 cm-1、1003±2 cm-1、1299±2 cm-1、1476±2 cm-1、1571±2 cm-1、1581±2 cm-1、3064±2 cm-1、3072±2 cm-1之拉曼波峰；或 C：一或多個選自9.1±0.2(2Θ)、9.5±0.2(2Θ)、16.8±0.2(2Θ)、18.2±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、19.0±0.2(2Θ)、19.3±0.2(2Θ)、19.5±0.2(2Θ)、22.2±0.2(2Θ)、25.4±0.2(2Θ)與27.5±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自156±2 cm-1、171±2 cm-1、183±2 cm-1、922±2 cm-1、1003±2 cm-1、1299±2 cm-1、1478±2 cm-1、1570±2 cm-1、1587±2 cm-1、2932±2 cm-1、2951±2 cm-1、3070±2 cm-1之拉曼波峰；或D：一或多個選自8.4±0.2(2Θ)、8.8±0.2(2Θ)、15.0±0.2(2Θ)、15.2±0.2(2Θ)、17.0±0.2(2Θ)、17.6±0.2(2Θ)、18.9±0.2(2Θ)、21.2±0.2(2Θ)、22.4±0.2(2Θ)、23.2±0.2(2Θ)、26.0±0.2(2Θ)、29.5±0.2(2Θ)與30.7±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自169±2 cm-1、254±2 cm-1、367±2 cm-1、491±2 cm-1、683±2 cm-1、922±2 cm-1、1002±2 cm-1、1302±2 cm-1、1437±2 cm-1、1479±2 cm-1、1570±2 cm-1、2935±2 cm-1、2957±2 cm-1、3067±2 cm-1之拉曼波峰；或E：一或多個選自8.8±0.2(2Θ)、11.9±0.2(2Θ)、17.0±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)與18.7±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自159±2 cm-1、188±2 cm-1、680±2 cm-1、923±2 cm-1、1003±2 cm-1、1297±2 cm-1、1434±2 cm-1、1461±2 cm-1、1570±2 cm-1、1585±2 cm-1、2943±2 cm-1、2961±2 cm-1、3070±2 cm-1之拉曼波峰；或F：一或多個選自9.0±0.2(2Θ)、15.4±0.2(2Θ)、16.1±0.2(2Θ)、17.9±0.2(2Θ)、18.2±0.2(2Θ)、18.7±0.2(2Θ)、19.4±0.2(2Θ)、20.1±0.2(2Θ)、20.6±0.2(2Θ)、21.8±0.2(2Θ)、24.6±0.2(2Θ)、25.6±0.2(2Θ)、27.1±0.2(2Θ)、27.4±0.2(2Θ)與29.3±0.2 (2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自157±2 cm-1、171±2 cm-1、183±2 cm-1、682±2 cm-1、921±2 cm-1、1002±2 cm-1、1299±2 cm-1、1463±2 cm-1、1477±2 cm-1、1570±2 cm-1、1581±2 cm-1、2889±2 cm-1、2932±2 cm-1、2952±2 cm-1、2977±2 cm-1、3058±2 cm-1、3070±2 cm-1之拉曼波峰；或G：一或多個選自15.4±0.2(2Θ)、15.9±0.2(2Θ)、16.3±0.2(2Θ)、17.2±0.2(2Θ)、17.4±0.2(2Θ)、17.8±0.2(2Θ)、18.8±0.2(2Θ)、19.1±0.2(2Θ)、19.4±0.2(2Θ)、20.3±0.2(2Θ)、20.7±0.2(2Θ)、21.0±0.2(2Θ)、22.2±0.2(2Θ)、22.6±0.2(2Θ)、24.2±0.2(2Θ)、24.7±0.2(2Θ)、25.4±0.2(2Θ)、25.9±0.2(2Θ)、26.6±0.2(2Θ)、28.0±0.2(2Θ)、28.3±0.2(2Θ)、28.8±0.2(2Θ)、29.1±0.2(2Θ)、29.4±0.2(2Θ)與33.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自169±2 cm-1、675±2 cm-1、921±2 cm-1、1002±2 cm-1、1569±2 cm-1、2917±2 cm-1、3069±2 cm-1之拉曼波峰；或H：一或多個選自11.4±0.2(2Θ)、18.3±0.2(2Θ)與19.2±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自171±2 cm-1、203±2 cm-1、258±2 cm-1、369±2 cm-1、391±2 cm-1、490±2 cm-1、599±2 cm-1、685±2 cm-1、828±2 cm-1、918±2 cm-1、1002±2 cm-1、1030±2 cm-1、1305±2 cm-1、1375±2 cm-1、1464±2 cm-1、1568±2 cm-1、2989±2 cm-1之拉曼波峰；或I：一或多個選自10.9±0.2(2Θ)、14.6±0.2(2Θ)、15.5±0.2(2Θ)、17.1±0.2(2Θ)、18.5±0.2(2Θ)、18.8±0.2(2Θ)、21.1±0.2(2Θ)、21.9±0.2(2Θ)、23.6±0.2(2Θ)、25.9±0.2(2Θ)與 28.0±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自924±2 cm-1、1001±2 cm-1、1305±2 cm-1、1572±2 cm-1、2925±2 cm-1、3066±2 cm-1之拉曼波峰；或L：一或多個選自8.6±0.2(2Θ)、10.3±0.2(2Θ)、16.7±0.2(2Θ)、17.2±0.2(2Θ)、18.2±0.2(2Θ)、18.8±0.2(2Θ)、21.2±0.2(2Θ)、26.0±0.2(2Θ)與27.4±0.2(2Θ)之X射線繞射波峰(CuK射線)；及/或一或多個選自172±2 cm-1、679±2 cm-1、924±2 cm-1、1001±2 cm-1、1307±2 cm-1、1475±2 cm-1、1577±2 cm-1、1590±2 cm-1、2922±2 cm-1、2987±2 cm-1、3069±2 cm-1之拉曼波峰。
  7. 根據申請專利範圍第6項所述之結晶形式A，其示差掃描熱分析顯示其熱效應起始溫度或波峰溫度之範圍介於298與308℃之間。
  8. 根據申請專利範圍第6項所述之結晶形式B，其示差掃描熱分析顯示其熱效應起始溫度或波峰溫度之範圍介於108與118℃之間及/或其熱效應起始溫度或波峰溫度之範圍介於184與194℃之間。
  9. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式，其X射線粉末繞射模式包含約18.3±0.2 2θ度、約18.6±0.2 2θ度與約26.3±0.2 2θ度之特徵峰。
  10. 根據申請專利範圍第9項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含一約31.6±0.2 2θ度之特徵峰。
  11. 根據申請專利範圍第9項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含一約11.7±0.2 2θ度之特徵峰。
  12. 根據申請專利範圍第9項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含約11.7±0.2 2θ度與約31.6±0.2 2θ度之特徵峰。
  13. 根據申請專利範圍第9項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含一約7.8±0.2 2θ度之特徵峰。
  14. 根據申請專利範圍第9項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含一約33.6±0.2 2θ度之特徵峰。
  15. 根據申請專利範圍第9項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含約7.8±0.2 2θ度與約33.6±0.22θ度之特徵峰。
  16. 根據申請專利範圍第9項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含(i)約11.7±0.2 2θ度與約31.6±0.2 2θ度其中之一或兩者，及(ii)約7.8±0.2 2θ度與約33.6±0.2 2θ度其中之一或兩者之特徵峰。
  17. 根據申請專利範圍第16項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含約7.8±0.2 2θ度與約31.6±0.2 2θ度之特徵峰。
  18. 根據申請專利範圍第9項所述之結晶形式，其中，該X射線粉末繞射模式進一步包含約17.6±0.2 2θ度及/或約19.4±0.2 2θ度之特徵峰。
  19. 根據申請專利範圍第9項至第18項中任何一項所述之結晶形式，其中，該結晶形式以示差掃描熱分析判定，具有波峰溫度約為298至308℃之熱效應。
  20. 根據申請專利範圍第9項至第18項中任何一項所述之結晶形式，其中，該結晶形式具有約1569±2 cm-1及/或約1002±2 cm-1之拉曼波峰。
  21. 根據申請專利範圍第1項所述之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式，其X射線粉末繞射模式包含約17.6±0.2(2Θ)、18.3±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、26.3±0.2(2Θ)與選擇性地25.8±0.2(2Θ)之特徵峰。
  22. 根據申請專利範圍第21項所述之結晶形式，其中，該結晶形式以示差掃描熱分析判定，具有波峰溫度約為298至308℃之熱效應。
  23. 一種含有根據申請專利範圍第1項至第22項中任何一項所述結晶形式之醫藥劑型。
  24. 根據申請專利範圍第23項所述之醫藥劑型，其含有一或多種添加劑及/或輔助劑及含有一根據申請專利範圍第9項之結晶形式之活性成分。
  25. 根據申請專利範圍第24項所述之醫藥劑型，其中，該藥物組合物係由一或多種添加劑及/或佐劑與活性成分組成。
  26. 根據申請專利範圍第24項或第25項中任何一項所述之藥物組合物，其中，該結晶形式係以實質上純的型態存在於活性物質中。
  27. 根據申請專利範圍第24項或第25項中任何一項所述之醫藥劑型，其中，該活性成分含有至少約50%之結晶形式。
  28. 根據申請專利範圍第24項或第25項中任何一項所述之醫藥劑型，其中，該活性成分含有至少約70%之結晶形式。
  29. 根據申請專利範圍第24項或第25項中任何一項所述之醫藥劑型，其中，該活性成分含有至少約90%之結晶形式。
  30. 根據申請專利範圍第24項或第25項中任何一項所述之醫藥劑型，其中，該活性成分含有至少約95%之結晶形式。
  31. 根據申請專利範圍第24項或第25項中任何一項所述之醫藥劑型，其中，該活性成分含有至少約99%之結晶形式。
  32. 根據申請專利範圍第24項與第26項至第31項中任何一項所述之醫藥劑型，其中，該醫藥劑型包含一含硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽。
  33. 根據申請專利範圍第25項至第31項中任何一項所述之醫藥劑型，其中，該活性成分進一步包含一含硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽。
  34. 根據申請專利範圍第32項所述之醫藥劑型，其中，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總量，該藥物組合物含有1 ppm至500 ppm之含硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽。
  35. 根據申請專利範圍第33項所述之醫藥劑型，其中，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總量，該活性成分含有1 ppm至500 ppm之含硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽。
  36. 根據申請專利範圍第23項所述之醫藥劑型，其含有根據申請專利範圍第21項或第22項所述之結晶形式。
  37. 根據申請專利範圍第36項所述之醫藥劑型，其含有介於0.001%以重量計與20%以重量計之間之結晶形式。
  38. 根據申請專利範圍第23項、第36項或第37項中任何一項所述之醫藥劑型，其另含有一含硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽，以硫酸氫鹽較佳。
  39. 根據申請專利範圍第38項所述之醫藥劑型，其中，相對於(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之總量，其含硫酸之(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽之含量係介於1 ppm與500 ppm之範圍之間。
  40. 一種根據申請專利範圍第1項至第22項中任何一項所述(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺之結晶形式製得之方法，其包括以下步驟a-1)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺懸浮於一溶媒中，並攪拌所產生之懸浮液；及b-1)將固體分離；或a-2)將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺溶解於一溶媒中；及b-2)將溶媒由溶液中蒸發；或b-2')將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺由溶液中沉澱出，以藉由添加一沉澱劑較佳。
  41. 一種將(1r,4r)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺由根據申請專利範圍 第40項所述之(1s,4s)-6’-氟基-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃[3,4,b]吲哚]-4-胺分離之方法。
  42. 一種治療被診斷出罹患疼痛障礙患者之疼痛之方法，其包含給予患者一有效劑量之口服藥物組合物，該藥物組合物含有一或多種添加劑或佐劑與一含有根據申請專利範圍第1項至第22項中任何一項所述之結晶形式之活性成分。
  43. 根據申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該疼痛障礙係慢性疼痛。
  44. 根據申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該疼痛障礙係神經性疼痛障礙。
  45. 根據申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該醫藥劑型含有40±20 μg之活性成分。
  46. 根據申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該醫藥劑型含有400±50 μg之活性成分
  47. 根據申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該結晶形式係以實質上純的形態存在於活性成分中。
  48. 根據申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該活性成分含有至少約50%之該結晶形式。
  49. 根據申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該活性成分含有至少約70%之該結晶形式。
  50. 根據申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該活性成分含有至少約90%之該結晶形式。
  51. 根據申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該活性成分含有至少約95%之該結晶形式。
  52. 根據申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該活性成分含有至少約99%之該結晶形式。
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