TWI567078B - （１ｒ，４ｒ）－６’－氟－（Ｎ，Ｎ－二甲基）－４－苯基－４’，９’－二氫－３’Ｈ－螺－［環己烷－１，１’－吡喃並－［３，４，b］吲哚］－４－胺及硫酸之固體形式 - Google Patents

Description

(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺-[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸之固體形式

本發明係關於(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺及硫酸之固體形式，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽(hemi-sulfate)，尤其係其結晶形態及/或非晶形態，含此固體形態之醫藥組成物及藥劑，此類固體形態之用途以及獲得此類固體形態之方法。

具藥理活性之藥物可以不同之固體形式存在。例如，一種藥物可存在於具有不同物理及化學特性之不同晶形中。

不同物理性質可造成同一藥物之不同晶形具有極大差別之處理及存儲性能。此類物理性質包括，列如熱力穩定性、結晶形態[形式、形狀、結構、粒子大小、粒子大小分布、結晶度、顏色]、波動行為、流動性、密度、容積比重、粉密度、表觀密度、振動密度、可耗竭性、可空性(emptyability)、硬性、可變形性、研磨性、可緊密性(compressability)、可壓縮性、脆度、伸縮性、熱量屬性[尤其係熔點]、可溶性[尤其係平衡溶解度、隨酸鹼值變化之可溶性]、溶出性[尤其係溶解率、特性溶出率]、復水性、吸水性、膠黏性、黏合性以及靜電充電度等類似性質。

此外，不同化學性質可造成同一藥物之不同晶形具有極大差異之性能屬性。例如，吸水性極低之晶形(相對於其它晶形)可具有優越之化學穩定性及更長之儲放安定性(參見R.Hilfiker，同質異形體(Polymorphism)，2006 Wiley VCH，第235至242頁)。

此外，一化合物之不同立體異構物可形成不同之晶形。於某些狀況下，可利用此差異將立體異構物相互分離。

如以下化學式(I)描述之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺(於下文亦簡稱為(1r,4r)-1)為特別引人關注之治療如急性、內臟、神經病性、癌症及慢性疼痛等疼痛類型之特定化合物

迄今已知之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺之固體形式於各方面並不令人滿意，因此需要優越之固體形式。

本發明之目的為提供優於先前技藝之形式或改質劑之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之形式或改質劑。

本發明已達成此目的，即藉由(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸之固體形式。

業已發現藉由將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺轉化為固體形式之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽，選擇性地於其溶劑化物之形式，可改善該化合物 之水性溶解度。

意外地發現將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺轉化為固體形式之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽，選擇性地於其溶劑化物之形式，及後續之結晶作用，可純化該化合物。

此外，意外地發現可將不同晶形之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺及硫酸，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽，選擇性地於其溶劑化物之形式，製備成具有完全不同性質。此類進步性晶形之描述如下。

根據通式(I)之化合物可系統性地分別稱為「1,1-(3-二甲胺基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃並[3,4-b]吲哚(反式)(1,1-(3-dimethylamino-3-phenylpentamethylene)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole)(trans)」或「(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺((1r,4r)-6’-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4’,9’-dihydro-3’H-spiro[cyclohexane-1,1’-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine)」。

於根據本發明之固體形式中，根據通式(I)之化合物係以根據通式(I)化合物之酸加成鹽及硫酸之形式存在。根據通式(I)化合物 之固體形式及硫酸之定義，即根據通式(I)化合物之酸加成鹽及硫酸，包括鹽類、溶劑化物、共晶體、同素異形體、非晶形式及多成分複合物等形式。根據通式(I)化合物之最基本功能基係其N,N-二甲胺基基元，因此根據本發明其以經質子化較佳。判定一化學物質是否以鹽類、共晶形、晶形或自由基等形式存在之方法，選擇性地於各例中其溶劑化物之形式，已為熟知此技術領域者所知，例如¹⁴N或¹⁵N固態核磁共振、X光繞射、紅外光光譜、示差掃描熱量分析、熱重分析、拉曼及X射線光電子光譜。於液體中記錄到之¹H-核磁共振亦可用於研究質子化之存在與否。

根據通式(I)化合物及硫酸之固體形式，即根據通式(I)化合物之酸加成鹽及硫酸，即根據通式(I)之化合物及硫酸之任何化學計量比，以涵蓋於進步性固體形式中較佳。

尤其，根據通式(I)之化合物與硫酸之固體形式，即根據通式(I)化合物之酸加成鹽與硫酸，係選自由硫酸鹽與半硫酸鹽組成之群組，即選自由(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸鹽及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽組成之群組。

為規範之目的，「硫酸鹽(sulfate)」於此方面以指根據通式(I)之化合物係以根據本發明之固體形式，以單質子化、單陽離子之形式與做為相對離子之硫酸氫陰離子(HSO₄ ^-)共同存在，以(1.0±0.2)：1.0之化學計量比較佳，以(1.0±0.1)：1.0之化學計量比更佳，以1.0：1.0之化學計量比特佳。

為規範之目的，「半硫酸鹽(hemi-sulfate)」於此方面以指根據通式(I)之化合物係以根據本發明之固體形式存在於單質子化、單陽離子之形式中，與相對離子之硫酸雙陰離子(SO₄ ^2-)共同存在，以 (2.0±0.2)：1.0之化學計量比較佳，以(2.0±0.1)：1.0之化學計量比更佳，以2.0：1.0之化學計量比特佳。

除非另有明確聲明，所有2Θ值係指利用波長為1.54060 Å之CuKα輻射，於298 K±5 K所測得之X射線繞射圖。

除非另有明確聲明，所有ppm值(百萬分之一)係指以重量計之ppm，即ppmw(按重量計之百萬分之一)。

本發明其中一方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸鹽之固體形式。

本發明另一方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽之固體形式。

根據本發明之固體形式可係晶形或非晶形，其可係非溶劑化物(ansolvate)之形式或溶劑化物之形式。

本發明之範疇亦涵蓋晶形及/或非晶形混合物。

於一較佳實施例中，根據本發明之固體形式為非晶形。

適用於製備非晶形之方法已為熟知此技術領域者所知。例如，可採用下列方法獲得晶形或非晶形混合物：i)由溶液中沉澱出，ii)冷凍乾燥，iii)噴霧乾燥，iv)熔融擠出，v)急驟蒸發，vi)淬火冷卻熔化物，vii)於周圍溫度或於液態氮中研磨，及/或viii)採用毛細管結晶技術。

於一較佳實施例中，根據本發明之固體形式為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4b]吲哚]-4-胺及硫酸之晶形，尤其係(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸鹽之晶形，或(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽之晶形，以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸鹽之晶形較佳。

於數個較佳實施例中，根據本發明之晶形具有一位於9.7±1.0(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於17.7±1.0(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於18.2±1.0(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於25.7±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。

如上文所述，2θ值於2θ之不確定度為±1.0°。於各例中2θ值於2θ之不確定度以±0.9°較佳；以±0.8°更佳；以±0.7°又更佳；以±0.6°再更佳；以±0.5°再更佳；以±0.4°再更佳；以±0.3°特佳，又以±0.2°為首選。

更佳地，根據本發明之晶形具有一位於9.7±0.7(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於17.7±0.7(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於18.2±0.7(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於25.7±0.7(2Θ)之X光繞射波峰。

又更佳地，根據本發明之晶形具有一位於9.7±0.5(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於17.7±0.5(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於18.2±0.5(2Θ)之X光繞射波峰，及/或一位於25.7±0.5(2Θ)之X光繞射波峰。

較佳地，該X光繞射波峰顯示至少20%之相對強度，以至少25%更佳，以至少30%又更佳，以至少40%再更佳，以至少45% 最佳，又以至少50%為首選。

於另一較佳實施例中，根據本發明之晶形具有一個或更多個選自由10±4(2Θ)、18±4(2Θ)、26±4(2Θ)與34±4(2Θ)等X光繞射波峰(CuKα輻射)組成之群組，以一個或更多個選自由10±3(2Θ)、18±3(2Θ)、26±3(2Θ)與34±3(2Θ)等X光繞射波峰(CuKα輻射)組成之群組較佳，以一個或更多個選自由10±2(2Θ)、18±2(2Θ)、26±2(2Θ)與34±2(2Θ)等X光繞射波峰(CuKα輻射)組成之群組更佳，以一個或更多個選自由10±1(2Θ)、18±1(2Θ)、26±1(2Θ)與34±1(2Θ)等X光繞射波峰(CuKα輻射)組成之群組又更佳，以一個或更多個選自由9.7±1.0(2Θ)、17.7±1.0(2Θ)、18.2±1.0(2Θ)與25.7±1.0(2Θ)等X光繞射波峰(CuKα輻射)組成之群組特佳。

較佳地，根據本發明之晶形具有一個或更多個位於916±5 cm^-1、1002±5 cm^-1、1028±5 cm^-1、1569±5 cm^-1、1583±5 cm^-1、2980±5 cm^-1及/或位於3076±5 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組，以具有至少2個選自由916±5 cm^-1、1002±5 cm^-1、1028±5 cm^-1、1569±5 cm^-1、1583±5 cm^-1、2980±5 cm^-1與3076±5 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組較佳。

於一較佳實施例中，根據本發明之晶形具有至少3個選自由916±5 cm^-1、1002±5 cm^-1、1028±5 cm^-1、1569±5 cm^-1、1583±5 cm^-1、2980±5 cm^-1與3076±5 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。於一特佳之實施例中，根據本發明之晶形以具有至少4個這些拉曼光譜帶較佳，以至少5個更佳，以至少6個又更佳，以具有全部7個光譜帶特佳。

於另一較佳實施例中，根據本發明之晶形具有一個或更多個位於1000±750 cm^-1及/或位於3000±750 cm^-1之拉曼 光譜帶，以具有一個或更多個位於1000±250 cm^-1、1500±250 cm^-1、及/或位於3000±250 cm^-1之拉曼光譜帶較佳，以具有一個或更多個位於916±40 cm^-1、1002±40 cm^-1、1028±40 cm^-1、1569±40 cm^-1、1583±40 cm^-1、2980±40 cm^-1及/或位於3076±40 cm^-1之拉曼光譜帶更佳，以具有一個或更多個位於916±5 cm^-1、1002±5 cm^-1、1028±5 cm^-1、1569±5 cm^-1、1583±5 cm^-1、2980±5 cm^-1及/或位於3076±5 cm^-1之拉曼光譜帶特佳。

根據本發明之固體形式可係一非溶劑化物或一溶劑化物。因此，根據本發明之晶形可係一非溶劑化物或一溶劑化物。

於一較佳實施例中，其固體形式，以晶形較佳，係一非溶劑化物。

於一較佳實施例中，其非溶劑化物形式不含任何溶媒。

於另一較佳實施例中，其非溶劑化物形式可含有高達1.5重量百分比之水分。

於另一較佳實施例中，其非溶劑化物形式不含任何雜質。

於本發明之意義，以將雜質解讀為試劑或其分解產物較佳，其被用於合成根據通式(I)之化合物及/或合成其進步性固體形式，或解讀為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4b]吲哚]-4-胺或硫酸之分解產物或反應產物。

於另一較佳實驗例中，其固體形式，以晶形較佳，係一溶劑化物。較佳地，該溶劑化物係選自水合物、1,4-二氧陸圜之溶劑化物、啶之溶劑化物、源自二甲亞碸、N-甲基咯烷酮、醋酸、丙酸、四氫呋喃及甲苯之溶劑化物，或其混合物。更佳地，該溶劑化物係選自由水合物、源自二甲亞碸、N-甲基咯烷酮、醋酸之溶劑化 物或其混合物。一特佳之溶劑化物係水合物。

於另一較佳實施例中，其溶劑化物形式不含任何雜質。

本發明另一方面涉及一種製造其固體形式之方法，尤其係根據本發明之晶形。

於另一較佳實施例中，其方法包括下列步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽由自由鹼之溶液或懸浮液中沉澱出。

為規範之目的，「自由鹼(free base)」以指根據通式(I)之化合物非以鹽之形式存在，尤其係非乙酸加成鹽之形式存在。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃(THF)、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，如乙腈；芳香族烴，如甲苯；飽和烴基，如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，如乙酸與丙酸；及N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)與二甲亞碸(DMSO)；及其混合物等組成群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物、丙酮與四氫呋喃之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物及四氫呋喃與二甲亞碸之混合物。

於一特佳實施例中，用於溶解根據通式(I)化合物之自由鹼之有機溶媒為丙酮與四氫呋喃之混合物。較佳地，丙酮與四氫呋喃之比例係介於30：1至1：30之範圍內；更佳地，係介於15：1至1：15 之範圍內(體積/體積比，即v/v)。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，所添加之硫酸為溶液之形式。

於一較佳實施例中，該溶液係一存在於水性溶媒之硫酸溶液，即硫酸水溶液。

於另一較佳實施例中，該硫酸溶液係一存在於有機溶媒中，以醇類，如乙醇、異丙醇與正丁醇，及醚類，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧陸圜，或碳酸，如乙酸與丙酸尤為首選。

於一較佳實施例中，該含硫酸之溶液及該自由鹼溶液含有相同溶媒。

於另一特佳實施例中，該含硫酸之溶液及該自由鹼溶液含有不同溶媒。

一特佳實施例中所含之溶液係一水性溶液，及自由鹼之溶液為有機溶媒，自由鹼已溶解於其中。

較佳地，該溶液所含之硫酸濃度係介於0.01 mol/L至15 mol/L之範圍之間，以介於0.02 mol/L至12.5 mol/L之範圍較佳，以介於0.05 mol/L至10 mol/L之範圍間更佳，以介於0.1 mol/L至7.5 mol/L之範圍間又更佳，以介於0.2 mol/L至10 mol/L之範圍間最佳，又以介於0.3 mol/L至5 mol/L之範圍為首選。

較佳地，該自由鹼之溶液或懸浮液中已添加莫耳過剩量之硫酸，尤其係為了形成硫酸鹽。

於另一較佳實施例中，該自由鹼之溶液或懸浮液中所添加之硫酸莫耳量小於自由基之莫耳量，尤其係為了形成半硫酸鹽。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點於度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以 不高於80℃之溫度更佳，以不高於60℃之溫度又更佳，又以介於20至40℃間之溫度為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘特佳，又以至少30分鐘為首選。

於一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，又以至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最多久2小時又更佳，以最久60分鐘再更佳，以最久45分鐘特佳，又以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法另包括以下步驟：(b-1)分離，以將於步驟(a-1)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法另包括以下步驟：(c-1)將於步驟(b-1)得到之固體乾燥。

於一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣、氮氣氣流或氬氣氣流下進行。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態進行，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於0至60℃之間之溫度範圍進行，以10至50℃之溫度範圍更佳，以20至40℃之溫度範圍又更佳。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽以一溶媒溶解。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，如乙腈；芳香族烴，如甲苯；飽和烴基，如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，如乙酸與丙酸；及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸；及其混合物等組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、乙酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃與二甲亞碸之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒或溶媒混合物之沸點溫度或更低之溫度下進行，以於不高於100℃之溫度較佳，以於不高於80℃之溫度更佳，以於不高於60℃之溫度進行又更佳，又以介於20至40℃間之溫度為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法另包括以下步驟：(b-2)將於步驟(a-2)得到之溶液中之溶媒蒸發。

適用於蒸發溶媒之方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根據本發明之方法中，溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣流下進行，尤其係氬氣或氮氣氣流。然而，亦可於真空狀態將溶媒蒸發，例如，使用旋轉蒸發器。

較佳地，於根據本發明之方法中，其溶媒係於室溫下蒸發。

於另一較佳實施例中，其方法另包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由從步驟(a-2)得到之溶液中沉澱出，以藉由添加沉澱劑較佳。

適用之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於根據本發明之方法中，可藉由減少由步驟(a-2)所得之溶液體積及/或藉由將該溶液冷卻進行步驟(b-2')，以冷卻至最高15℃之溫度較佳，以最高10℃更佳，以最高4至8℃又更佳，及/或藉由將該溶液冷卻，以冷卻至較根據步驟(a-2)之溫度低至少10℃之溫度較佳，以至少低30℃更佳，以至少低60℃又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加介質進行，於該介質中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於步驟(a-2)得到之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑(anti-solvent)」)。該介質以選自由酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，如乙腈；啶、乙酸、水以及二甲亞碸較佳。以選自二甲亞碸、2-丁酮、2-丙醇及水更佳；以選自2-丁酮及2-丙醇特佳。

對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑之用量選擇，以可使溶解成分於添加後即開始沉澱較佳。

亦可將對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低 溶解度之介質之總量分成數個份量，以分成2或3個份量較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一分量後開始沉澱較佳。

溶解成分之沉澱反應，以於添加沉澱劑後立即開始，以於添加以沉澱劑總量之後較佳，或者延遲2秒至120分鐘之後開始較佳。較佳地，溶解成分之沉澱反應以於最久90分鐘之期間內開始較佳，以最久60分鐘內更佳，以最久30分鐘內又更佳，以最久5分鐘內再更佳，以最久60秒內最佳，以最久10秒內特佳。

此外，對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑用量之選擇方式，以於完全地添加反溶劑後90分鐘之期間內，溶解分成被完全地或至少高達90%之初始量被式沉澱出較佳，以最久80分鐘內更佳，以最久70分鐘內又更佳，以最久60分鐘內最佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)得到之溶液暴露於含溶媒之周圍環境中進行步驟(b-2')，即利用蒸氣擴散結晶技術，於該溶液中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低之溶解度。

與此實施例中，以選擇二氯甲烷做為步驟(a-2)之溶媒較佳，及於步驟(a-2)得到之溶液以暴露於一含有己烷之周圍環境較佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(b-2')得到之懸浮液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘更佳，以至少3分鐘又更佳，以至少5分鐘最佳。

較佳地，根據本發明之方法另包括以下步驟： (c-2')分離，以將於步驟(b-2')得到之沉澱物過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法另包括下列步驟：(d-2')將於步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性氣體氣流下進行，如氬氣或氮氣氣流。然而，取決於欲獲得之晶形，亦可於較高溫度蒸發溶媒，例如於介於20℃與60℃之間之溫度範圍。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，如乙腈；芳香族烴，如甲苯；飽和烴基，如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸；及其混合物等組成之群組。較佳之溶媒為如甲醇之醇類，或水，以如甲醇之醇類特佳。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃之溫度更佳，以不高於80℃之溫度又更佳，以不高於60℃之溫度再更佳，以不高於40℃之溫度最佳，以介於15至35℃之間之溫度範圍特佳。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)以介於100至40℃之間之溫度範圍進行較佳，以90至50℃之間更佳，以85至60℃之間最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-3)得到之懸浮液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最佳，以至少2天特佳。

較佳地，根據本發明之方法另包括以下步驟：(b-3)分離，以將於步驟(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法另包括以下步驟：(c-3)將於步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，步驟(c-3)可於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，亦可於真空狀態乾燥，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，又以10至200 mbar之真空狀態為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於介於0至60℃之間之溫度範圍進行，以10至50℃更佳，以20至40℃又更佳。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-4)將2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，選擇性地於一酸加成鹽之形式，於硫酸存在之條件下以一碳酸做為反應介質中進行反應，以形成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽，以硫酸氫鹽較佳。

於本發明之意義，4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮之受保護衍生物以指一4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮之衍生物較佳，其中，該化合物之酮基係被一合適之保護基保護，例如，以一乙烯二醇基團之 形式存在。根據本發明之反應步驟(a-4)為一氧雜-皮克特-施彭格勒反應(oxa-Pictet-Spengler reaction)，其係，例如由S.-Y.Chou et al.,雜環(Heterocycles)2003,60,1095，與M.Zott et al.，四面體：非對稱性(Tetrahedron：Asymmetry)1993,4,2307所得知。

所有合適之碳酸皆可做為根據本發明步驟(a-4)之反應介質。該反應介質以可做為所使用之起始物質之溶媒較佳，即2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物等化合物之溶媒，以亦可做為硫酸之溶媒較佳。

較佳地，於根據本發明步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸於室溫呈液態。

較佳地，於根據本發明步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羥基丙酸、丁酸、異丁酸、丙烯酸與甲基丙烯酸或其混合物組成之群組。較佳地，於步驟(a)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸與乙酸或其混合物組成之群組。以乙酸與丙酸特佳。以乙酸最佳。

於本發明之一特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係乙酸。

於本發明之另一特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係丙酸。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸，其以重量計之量比4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之以重量計總量高出5至60倍。例如，若各起始原料之用量為200 mg，則做為反應介質之碳酸以重量計之用量係介於1 g至12 g之範圍。更佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸，其以重量計之用量比4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之以重量計之總量高出7至50倍，以10至45倍又更佳，以12至40倍再更 佳，以15至35倍特佳，又以高出20至30倍為首選。

較佳地，於各例中，於步驟(a-4)做為活性劑使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係1.05至2.00等量之範圍，以1.10至1.90等量較佳，以1.10至1.70等量更佳，以1.10至1.50等量又更佳，以1.10至1.40等量再更佳，又以1.10至1.30等量為首選。

較佳地，於根據本方法之步驟(a-4)使用之硫酸以可溶解於步驟(a-4)使用之反應介質中，以可於室溫溶解較佳。

取決於各種參數，例如溫度、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應時間可能不同，且熟知此技術領域者可利用初步測試判定存疑程序之反應時間。較佳地，執行步驟(a)之反應時間不超過24小時，以不超過18小時更佳。又更佳地，該反應時間為1至20小時之範圍內，以2至18小時之範圍更佳，以3至16小時之範圍又更佳，以4至10小時之範圍最佳。

較佳地，步驟(a-4)之反應混合物係經攪拌。

取決於各種參數，例如反應時間、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應溫度可能不同，且熟知此技術領域者可利用初步測試判定存疑程序之反應溫度。較佳地，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為20°至100℃之範圍，以30至90℃之範圍更佳，以40至80℃之範圍又更佳，以40至60℃之範圍再更佳。於本發明之另一較佳實施例中，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為至少30℃，以至少40℃較佳，以至少50℃更佳。

於一特佳實施例中， ˙步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10與1.30等量之範圍之間，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之總量高出5至60倍之範圍。

於一首選實施例中，˙於步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10至1.30等量之範圍，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之總量高出5至60倍之範圍，˙步驟(a)係以介於40至80℃範圍之反應溫度進行，以介於40至60℃之範圍更佳，及˙步驟(a)之反應時間係介於3至16小時之範圍之間。

較佳地，根據通式(I)化合物之固體形式及硫酸係於執行步驟(a-4)期間，由反應混合物中沉澱出，因此可由步驟(a-4)獲得一沉澱物，以藉由將該反應混合物過濾較佳，即藉由分離步驟，以藉由將沉澱物過濾出較佳。

因此，根據本發明之方法另包括以下步驟：(b-4)分離，以將於步驟(a-4)得到之固體過濾出較佳

可選擇性地將由步驟(b-4)獲得之固體純化，例如藉由(c-4)選擇性地進行步驟(a-2)與(b-2)或(b-2’)，或進行步驟(a-3)與(b-3)。

可選擇性地進一步採用熟知此技術領域者已知之方式，將由 步驟(b-4)獲得之固體再結晶，例如，由合適之溶媒中再結晶。或者，亦可對得到之固體進行層析分離。

熟知此技術領域者可採用初步測試判斷合適之溶媒，其包括例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，如乙腈；芳香族烴，如甲苯；飽和烴基，如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，如二氯甲烷與三氯甲烷；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸；碳酸，如乙酸與丙酸，及其混合物組成之群組。特佳之溶媒為乙酸、二甲亞碸與乙酸混合物、四氫呋喃與二甲亞碸混合物、及乙酸與二甲基乙醯胺混合物。再結晶技術已為熟知此技術領域者所知，例如，包括先將由步驟(a)得到之酸加成鹽以一合適之溶媒溶解，選擇性地將該混合物加熱，隨後將該酸加成鹽沉澱，以藉由添加另一介質較佳，或隨後將所使用之溶媒蒸發，以將其溶解。

本發明另一方面涉及一以如上描述之方法獲得之固體形式，以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽之晶形較佳，以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽之晶形更佳。

下文中任何關於「晶形(crystalline form)」之引述係指(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽之晶形或(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽 之晶形。

本發明另一方面涉及晶形A。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸之晶形A為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽較佳，以溶劑化物較佳，以水合物更佳，特別係其單水合物。

較佳地，根據本發明晶形A具有一個或更多個選自由7.3±0.2(2Θ)、9.2±0.2(2Θ)、18.0±0.2(2Θ)、18.5±0.2(2Θ)、21.3±0.2(2Θ)與25.6±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。於數個較佳實施例中，其晶形包含位於7.3±0.2(2Θ)、9.2±0.2(2Θ)、18.0±0.2(2Θ)、18.5±0.2(2Θ)及/或21.3±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，其晶形包含位於18.0±0.2(2Θ)、18.5±0.2(2Θ)及/或21.3±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，其晶形包含一位於18.5±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。

於數個較佳實施例中，晶形A含有位於7.3±0.2(2Θ)、9.2±0.2(2Θ)、18.0±0.2(2Θ)、18.5±0.2(2Θ)、21.3±0.2(2Θ)、25.6±0.2(2Θ)，及選擇性地位於14.6±0.2(2Θ)與30.0±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。

根據本發明之晶形A可額外地含有至少一選自由15.7±0.2(2Θ)、19.4±0.2(2Θ)、21.0±0.2(2Θ)、25.4±0.2(2Θ)、27.8±0.2(2Θ)、29.0±0.2(2Θ)與33.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。

此外，根據本發明晶形A之特徵可為其具有一個或更多個選自由7.3±0.2(2Θ)、9.2±0.2(2Θ)、18.0±0.2(2Θ)、18.5±0.2(2Θ)、21.3±0.2(2Θ)與25.6±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，及選擇性地一個或更多個選自由14.6±0.2(2Θ)、15.7±0.2(2Θ)、19.4 ±0.2(2Θ)、21.0±0.2(2Θ)、25.4±0.2(2Θ)、27.8±0.2(2Θ)、29.0±0.2(2Θ)、30.0±0.2(2Θ)與33.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組；其額外含有至少一選自由20.7±0.2(2Θ)、21.8±0.2(2Θ)、23.2±0.2(2Θ)、24.6±0.2(2Θ)、25.0±0.2(2Θ)、26.5±0.2(2Θ)、27.0±0.2(2Θ)與29.5±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。

根據本發明之晶形A之特徵可為其進一步為具有一或更多個選自由7.3±0.2(2Θ)、9.2±0.2(2Θ)、18.0±0.2(2Θ)、18.5±0.2(2Θ)、21.3±0.2(2Θ)與25.6±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，及選擇性地一個或更多個選自由14.6±0.2(2Θ)、15.7±0.2(2Θ)、19.4±0.2(2Θ)、21.0±0.2(2Θ)、25.4±0.2(2Θ)、27.8±0.2(2Θ)、29.0±0.2(2Θ)、30.0±0.2(2Θ)與33.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組；及進一步選擇性地一個或更多個選自由20.7±0.2(2Θ)、21.8±0.2(2Θ)、23.2±0.2(2Θ)、24.6±0.2(2Θ)、25.0±0.2(2Θ)、26.5±0.2(2Θ)、27.0±0.2(2Θ)與29.5±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組；其可額外含有至少一個選自由16.8±0.2(2Θ)、20.3±0.2(2Θ)、23.7±0.2(2Θ)、27.4±0.2(2Θ)、28.2±0.2(2Θ)、32.4±0.2(2Θ)、32.9±0.2(2Θ)與34.4±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。

所有2Θ值係指使用波長為1.54060 Å之CuKα輻射所判定之X射線繞射圖。

於示差掃描熱量分析中，根據本發明之晶形A具有多個吸熱事件較佳，以於169至179℃、205至215℃與231至241℃之尖峰溫度較佳，以於170至178℃、206至214℃與232至240℃之尖峰溫度更佳，以於171至177℃、207至213℃與233至239℃之尖峰溫度又更佳，以於172至176℃、208至212℃與234至238℃之尖峰溫度特佳； 及具有一尖峰溫度為237至247℃之範圍之吸熱事件，以介於238至246℃之間之溫度範圍較佳，以介於239至245℃之間之溫度範圍更佳，以介於240至244℃之間之溫度範圍又更佳，以介於241至243℃之間之溫度範圍再更佳。

根據本發明之晶形A之特徵可為其進一步具有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1028±2 cm^-1、1571±2 cm^-1、1583±2 cm^-1、2983±2 cm^-1與3074±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明之晶形A之特徵可為其進一步具有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1028±2 cm^-1、1571±2 cm^-1、1583±2 cm^-1、2983±2 cm^-1與3074±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組；及/或一個或更多個額外選自由173±2 cm^-1、684±2 cm^-1、925±2 cm^-1、1298±2 cm^-1與1464±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明之晶形A之特徵可為其進一步為具有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1028±2 cm^-1、1571±2 cm^-1、1583±2 cm^-1、2983±2 cm^-1、3074±2 cm^-1、173±2 cm^-1、684±2 cm^-1、925±2 cm^-1、1298±2 cm^-1與1464±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明之晶形A之特徵可為其進一步具有一個或更多個額外選自由204±2 cm^-1、370±2 cm^-1、490±2 cm^-1、597±2 cm^-1、620±2 cm^-1、826±2 cm^-1、886±2 cm^-1、1115±2 cm^-1、1164±2 cm^-1、1197±2 cm^-1、1219±2 cm^-1、1265±2 cm^-1、1374±2 cm^-1、1442±2 cm^-1、2906±2 cm^-1、2925±2 cm^-1與2957±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明之晶形A之特徵可為其進一步具有一個或更多個額外選自由538±2 cm^-1、786±2 cm^-1、1629±2 cm^-1與2852±2 cm^-1 等拉曼光譜帶組成之群組。

本發明另一方面涉及一種上述製備晶形A之方法。

於一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽由自由鹼溶液或懸浮液中沉澱出。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，如乙腈；芳香族烴，如甲苯；飽和烴基，如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。

較佳地，該溶媒係選自由水、醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；氯化烴，如二氯甲烷與三氯甲烷；及其混合物組成之群組。

特佳之溶媒係選自由四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、水，及其混合物組成之群組，尤其係四氫呋喃/水、四氫呋喃/丙酮與丙酮/水等混合物組成之群組。最佳之溶媒為四氫呋喃與丙酮之混合物。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，其溶液係存在於一水性溶媒之硫酸，即硫酸水溶液。

於另一較佳實施例中，其溶液係一溶於有機溶媒之硫酸，以醇類，如乙醇、異丙醇與正丁醇，及醚類，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃1,4-二氧陸圜，或碳酸，例如乙酸與丙酸丙酸特佳。

於另一較佳實施例中，其含硫酸之溶液及自由鹼溶液含有相同溶媒。

於另一特佳實施例中，其含硫酸之溶液及自由鹼溶液含有不同溶媒。

另一特佳實施例所含之溶液係一水性溶液及其自由鹼溶液為一有機溶媒，自由鹼係溶解於該溶液中。

特佳地，一含硫酸之水性溶液係添加於溶於丙酮與四氫呋喃之自由鹼溶液中。

較佳地，該水性溶液含有硫酸，其濃度係介於0.01 mol/L至15 mol/L之間，以介於0.02 mol/L至12.5 mol/L之間更佳，以介於0.05 mol/L至10 mol/L之間又更佳，以介於0.1 mol/L至7.5 mol/L之間再更佳，以介於0.2 mol/L至10 mol/L之間最佳，又以介於0.3 mol/L至5 mol/L之間為首選。

較佳地，該自由鹼之溶液或懸浮液中已添加莫耳過剩量之硫酸，尤其係為了形成硫酸鹽。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之溫度更佳，以不高於60℃之溫度又更佳，又以介於20至40℃之間之溫度範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，由步驟(a-1)得到之懸浮液 或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘最佳，以至少30分鐘特佳。

於一較佳實施例中，由步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，又以至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，由步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最久2小時又更佳，以最久60分鐘再更佳，以最久45分鐘最佳，又以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法包括以下步驟：(b-1)分離，以將由步驟(a-1)得到之固體分離出較佳。

較佳地，根據本發明之方法包括以下步驟：(c-1)將由步驟(b-1)所得之固體乾燥。

於一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣或惰性氣體氣流下進行，如氬氣或氮氣氣流。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態進行，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，又以10至200 mbar之真空狀態為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於介於0至60℃之溫度範圍進行，以10至50℃較佳，以20至40℃更佳。

於另一較佳實施例中，根據本發明之方法包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽以一溶媒溶解。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液之溶 媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸，及其混合物組成之群組。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒或溶媒混合物之沸點溫度或更低溫度中進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之更佳，以不高於60℃又更佳，又以20至40℃之溫度範圍為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-2)將由步驟(a-2)得到之溶液中之溶媒蒸發。

蒸發溶媒之合適方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根據本發明之方法中，該溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣流中蒸發，尤其係氬氣或氮氣氣流。然而亦可於真空狀態蒸發溶媒，例如使用旋轉蒸發器。

較佳地，根據本發明之方法中，該溶媒係於室溫蒸發。

於另一較佳實施例中，其進一步包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由步驟(a-2)得到之溶液沉澱出。

合適之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於根據本發明之方法中，可藉由縮減由步驟(a-2)得到之溶液體積及/或將該溶液 冷卻進行步驟(b-2')，以於最高15℃之溫度較佳，以最高10℃更佳，以最高4至8℃又更佳，及/或藉由將該溶液冷卻，以較根據步驟(a-2)之溫度低至少10℃之溫度較佳，以至少低30℃較佳，以至少低60℃又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加介質進行，於該介質中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於步驟(a-2)得到之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑(anti-solvent)」)。該介質以選自由酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，如乙腈；啶、乙酸、水以及二甲亞碸較佳。以選自二甲亞碸、2-丁酮(MEK)、2-丙醇及水更佳；以選自2-丁酮及2-丙醇特佳。

對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑之用量選擇，以可使溶解成分於添加後即開始沉澱較佳。

亦可將對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質之總量分成數個份量，以分成2或3個份量較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一分量後開始沉澱較佳。

溶解成分以添加沉澱劑總量後立即開始沉澱，或者於添加後延遲2秒至120分鐘之期間後開始沉澱較佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)獲得之溶液暴露於含溶媒之氣氛下進行步驟(b-2')，於該溶媒中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’- 二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低之溶解度。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(b-2')得到之懸浮液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘更佳，以至少3分鐘又更佳，以至少5分鐘最佳。

較佳地，根據本發明之方法另包括以下步驟：(c-2')分離，以將於步驟(b-2')得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法另包括以下步驟：(d-2')將由步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如氬氣或氮氣氣流。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以 及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為醇類，例如甲醇，或水，以醇類特佳，例如甲醇。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃更佳，以不高於80℃又更佳，以不高於60℃再更佳，以不高於40℃最佳，以介於15至35℃之間之溫度範圍為首選。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)係於介於100至40℃之間之溫度範圍進行，以90至50℃更佳，以85至60℃最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，由步驟(a-3)得到之懸浮液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。

較佳地，根據本發明之方法進另包括以下步驟：(b-3)分離，以將於步驟(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法另包括以下步驟：(c-3)將由步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，步驟(c-3)可於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，以於真空狀態進行較佳，以於0至900 mbar之真空狀態更佳，以1至500 mbar之真空狀態又更佳，以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係以介於0至60℃之溫度範圍進行，以10至50℃之範圍更佳，以20至40℃之範圍又更佳。

晶形A之製備方法以包括步驟(a-1)與(b-1)最佳。

本發明另一方面涉及藉由上述方法獲得之晶形A。

本發明另一方面涉及晶形B。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺與硫酸之晶形B係(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽，以其非溶劑化物較佳。

較佳地，根據本發明之晶形B含有一或多個選自由10.2±0.2(2Θ)、15.8±0.2(2Θ)、17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、18.4±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、22.8±0.2(2Θ)與25.9±0.2(2Θ)等X光繞射(CuKα輻射)組成之群組。於數個較佳實施例中，其晶形含有位於15.8±0.2(2Θ)、17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、18.4±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、22.8±0.2(2Θ)及/或25.9±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，晶形含有位於15.8±0.2(2Θ)、17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、18.4±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)及/或22.8±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，晶形含有位於15.8±0.2(2Θ)、17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)及/或22.8±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，晶形含有位於17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)及/或22.8±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，晶形含有位於17.5±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)及/或22.8±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，晶形含有位於17.7±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)及/或22.8±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，晶形含有位於17.5±0.2(2Θ)及/或22.8±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，晶形含有位於17.5±0.2(2Θ)及/或22.8±0.2(2Θ)之X光繞射波峰。

於數個較佳實施例中，晶形B含有一個或更多個選自由位於10.2±0.2(2Θ)、15.8±0.2(2Θ)、17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、 18.4±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、22.8±0.2(2Θ)與25.9±0.2(2Θ)，及選擇性地位於22.5±0.2(2Θ)、23.1±0.2(2Θ)與27.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰(CuKα輻射)組成之群組。

根據本發明之晶形B可額外含有至少一個選自由11.4±0.2(2Θ)、14.5±0.2(2Θ)、17.1±0.2(2Θ)、18.9±0.2(2Θ)、19.2±0.2(2Θ)、26.9±0.2(2Θ)與27.2±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。

此外，根據本發明之晶形B之特徵可為其具有一個或更多個選自由10.2±0.2(2Θ)、15.8±0.2(2Θ)、17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、18.4±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、22.8±0.2(2Θ)與25.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，及選擇性地一個或更多個選自由11.4±0.2(2Θ)、14.5±0.2(2Θ)、17.1±0.2(2Θ)、18.9±0.2(2Θ)、19.2±0.2(2Θ)、22.5±0.2(2Θ)、23.1±0.2(2Θ)、26.9±0.2(2Θ)、27.2±0.2(2Θ)與27.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組；其可額外含有至少一個選自由7.7±0.2(2Θ)、21.0±0.2(2Θ)、21.7±0.2(2Θ)、25.2±0.2(2Θ)、26.6±0.2(2Θ)、27.4±0.2(2Θ)、28.4±0.2(2Θ)與32.2±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。

根據本發明之晶形B之特徵可為其進一步含有一個或更多個選自由10.2±0.2(2Θ)、15.8±0.2(2Θ)、17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、18.4±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、22.8±0.2(2Θ)與25.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，及選擇性地一個或更多個選自由11.4±0.2(2Θ)、14.5±0.2(2Θ)、17.1±0.2(2Θ)、18.9±0.2(2Θ)、19.2±0.2(2Θ)、22.5±0.2(2Θ)、23.1±0.2(2Θ)、26.9±0.2(2Θ)、27.2±0.2(2Θ)與27.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組；及選擇性地一個或更多個選自由7.7±0.2(2Θ)、21.0±0.2(2Θ)、21.7±0.2(2Θ)、25.2±0.2(2Θ)、26.6±0.2(2Θ)、27.4±0.2(2Θ)、28.4±0.2(2Θ)與32.2±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組；其額外含有至 少一個選自由8.8±0.2(2Θ)、9.9±0.2(2Θ)、13.9±0.2(2Θ)、19.9±0.2(2Θ)、22.0±0.2(2Θ)、23.9±0.2(2Θ)、26.2±0.2(2Θ)、29.3±0.2(2Θ)、30.6±0.2(2Θ)、31.4±0.2(2Θ)、33.0±0.2(2Θ)、33.2±0.2(2Θ)與33.7±0.2(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。

所有2Θ值係指使用波長為1.54060 Å之CuKα輻射所判定之X射線繞射圖。

於示差掃描熱量分析中，根據本發明之晶形B較佳地含有尖峰溫度介於247至257℃範圍之間之吸熱事件，以248至256℃之間之範圍更佳，以介於249至255℃之範圍又更佳，以介於250至254℃之範圍再更佳，以介於251至253℃之範圍為首選，及具有尖峰溫度介於250至260℃範圍之間之放熱反應，以251至259℃之範圍較佳，以252至258℃之範圍更佳，以253至257℃之範圍又更佳，以254至256℃之範圍再更佳。

根據本發明晶形B之特徵可為其進一步含有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1028±2 cm^-1、1308±2 cm^-1、1567±2 cm^-1、1584±2 cm^-1、2978±2 cm^-1與3078±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形B之特徵可為其進一步含有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1028±2 cm^-1、1308±2 cm^-1、1567±2 cm^-1、1584±2 cm^-1、2978±2 cm^-1與3078±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組；及/或一個或更多個額外選自由175±2 cm^-1、686±2 cm^-1、928±2 cm^-1、1467±2 cm^-1與2985±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形B之特徵可為其進一步含有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1028±2 cm^-1、1308±2 cm^-1、1567 ±2 cm^-1、1584±2 cm^-1、2978±2 cm^-1、3078±2 cm^-1、175±2 cm^-1、686±2 cm^-1、928±2 cm^-1、1467±2 cm^-1與2985±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形B之特徵可為其進一步含有一個或更多個額外選自由187±2 cm^-1、205±2 cm^-1、370±2 cm^-1、599±2 cm^-1、621±2 cm^-1、821±2 cm^-1、1008±2 cm^-1、1221±2 cm^-1、1295±2 cm^-1、1370±2 cm^-1、1442±2 cm^-1、1452±2 cm^-1、1601±2 cm^-1、2913±2 cm^-1、2956±2 cm^-1、3038±2 cm^-1與3059±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形B之特徵可為其進一步含有一個或更多個額外選自由254±2 cm^-1、275±2 cm^-1、396±2 cm^-1、413±2 cm^-1、433±2 cm^-1、703±2 cm^-1、886±2 cm^-1、1050±2 cm^-1、1113±2 cm^-1、1133±2 cm^-1、1167±2 cm^-1、1201±2 cm^-1、1266±2 cm^-1、1625±2 cm^-1與2940±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

本發明另一方面涉及上述一種製備晶形B之方法。

於一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或辦硫酸鹽由自由鹼之溶液或懸浮液中沉澱出。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、 正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，所添加之硫酸為溶液形式。

於一較佳實施例中，其溶液係存在於一水性溶媒之硫酸溶液，即硫酸水溶液。

於另一較佳實施例中，其溶液係一存在於有機溶媒之硫酸溶液，以醇類，例如乙醇、異丙醇與正丁醇，及醚類，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧陸或碳酸，例如乙酸與丙酸特佳。

於一較佳實施例中，含硫酸之溶液及自由鹼溶液含有相同溶媒。

於另一特佳實施例中，含硫酸之溶液及自由鹼溶液含有不同溶媒。

另一特佳實施例中所含之溶液係一水性溶液，及其自由鹼溶液係一有機溶媒，自由鹼係溶解於該溶液中。

較佳地，該溶液所含硫酸之濃度係介於0.01 mol/L與15 mol/L之範圍內，以0.02 mol/L至12.5 mol/L之範圍較佳，以0.05 mol/L至10 mol/L之範圍更佳，以0.1 mol/L至7.5 mol/L之範圍又更佳，以0.2 mol/L至10 mol/L之範圍最佳，以0.3 mol/L至5 mol/L之範圍為首選。

較佳地，該自由鹼之溶液或懸浮液中已添加莫耳過剩量之硫酸，尤其係為了形成硫酸鹽。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以 不高於80℃更佳，以不高於60℃又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，由步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘最佳，以至少30分鐘為首選。

於一較佳實施例中，由步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，以至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，由步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最久2小時又更佳，以最久60分鐘再更佳，以最久45分鐘最佳，以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-1)分離，以將由步驟(a-1)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-1)將由步驟(b-1)得到之固體乾燥。

於一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣、氮氣氣流或氬氣氣流下進行。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態進行，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，以10至200 mbar之真空狀態為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於介於0至60℃之溫度範圍下進行，以10℃至50℃較佳，以20至40℃更佳。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟： (a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度更佳，以不高於80℃又更佳，以不高於60℃再更佳，以介於20至40℃之溫度範圍為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-2)將由步驟(a-2)得到之溶液之溶媒蒸發。

蒸發溶媒之合適方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根據本發明之方法中，該溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣留下蒸發，以氬氣或氮氣氣流特佳。然而，亦可於真空狀態蒸發溶媒，例如，使用旋轉蒸發器。。

較佳地，於根據本發明之方法中，溶媒係於室溫狀態蒸發。

於另一較佳實施例中，其方法另包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己 烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由步驟(a-2)得到之溶液中沉澱出，以藉由添加沉澱劑之方式較佳。

合適之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於根據本發明之方法中，可藉由減少由步驟(a-2)所得溶液之體積及/或將該溶液冷卻以進行步驟(b-2')，以最高15℃之溫度較佳，以最高10℃之溫度更佳，以最高4至8℃之溫度範圍為首選，及/或藉由將該溶液冷卻，以冷卻至較根據步驟(a-2)之溫度低至少10℃之溫度較佳，以至少低30℃更佳，以至少低60℃又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加一介質進行，於該介質存在之條件下，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於由步驟(a-2)得到之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑」)。該介質以選自由酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，例如乙腈；啶、乙酸與水，及二甲亞碸組成之群組較佳。

對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑之用量選擇，以可使溶解成分於添加後即開始沉澱較佳。

亦可將對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質之總量分成數個份量，以分成2或3個份量較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一分量後開始沉澱較佳。

溶解成分之沉澱反應，以於添加沉澱劑後立即開始，以於添 加以沉澱劑總量之後較佳，或者延遲2秒至120分鐘之後開始較佳。較佳地，溶解成分之沉澱反應以於最久90分鐘之期間內開始較佳，以最久60分鐘內更佳，以最久30分鐘內又更佳，以最久5分鐘內再更佳，以最久60秒內最佳，以最久10秒內特佳。

此外，對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑用量之選擇方式，以於完全地添加反溶劑後90分鐘之期間內，溶解分成被完全地或至少高達90%之初始量被式沉澱出較佳，以最久80分鐘內更佳，以最久70分鐘內又更佳，以最久60分鐘內最佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)得到之溶液暴露於含溶媒之周圍環境中進行步驟(b-2')，即利用蒸氣擴散結晶技術，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於該溶液中僅有極低之溶解度，即利用蒸氣擴散結晶法。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(b-2')得到之懸浮液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘最佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-2')分離，以將由步驟(b-2')得到之沉澱物過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(d-2')將由步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性 氣體氣流下進行，例如氬氣或氮氣氣流。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為醇類，例如甲醇，或水，尤以醇類，例如甲醇特佳。

最佳之溶媒為醇類，以甲醇較佳。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度中進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃更佳，以不高於80℃又更佳，以不高於60℃又更佳，以不高於40℃最佳，以介於15至35℃之間之溫度範圍為首選。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)係於介於100至40℃之間之溫度範圍進行，以90至50℃更佳，以85至60℃最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-3)得到之懸浮液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最 佳，以至少2天為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-3)分離，以將於步驟(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-3)將於步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，步驟(c-3)可於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如於氬氣或氮氣氣流。然而，於真空狀態乾燥較佳，於0至900 mbar之真空狀態更佳，於1至500 mbar之真空狀態又更佳，於10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於0至60℃之溫度範圍進行，於10至50℃更佳，於20至40℃又更佳。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-4)將2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，選擇性地於一酸加成鹽之形式，於硫酸存在之條件下以一碳酸做為反應介質中進行反應，以形成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽。

所有合適之碳酸皆可做為根據本發明步驟(a-4)之反應介質。該反應介質以可做為所使用之起始物質之溶媒較佳，即2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物等化合物之溶媒，以亦可做為硫酸之溶媒較佳。

較佳地，於根據本發明之步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸於室溫呈液態形式。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羥基丙酸、丁酸、異丁酸、丙烯酸與甲基丙烯酸或其混合物組成之群組。較佳地，於步驟(a)中做為 反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸與丙酸或其混合物組成之群組。以乙酸與丙酸特佳。以乙酸最佳。

於一本發明之特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係乙酸。

於本發明之另一特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係丙酸。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸以重量計之用量，較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之以重量計之總量高出5至60倍之範圍。例如，若使用400 mg之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，則做為反應介質之碳酸以重量計用量為2 g至24 g之範圍。更佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸以重量計之用量，較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物以重量計之總量高出7至50倍，以10至45倍又更佳，以12至40倍再更佳，以15至35倍特佳，以20至30倍最佳。

較佳地，於各例中，於步驟(a-4)做為活性劑使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係1.05至2.00等量之範圍，以1.10至1.90等量較佳，以1.10至1.70等量更佳，以1.10至1.50等量又更佳，以1.10至1.40等量再更佳，以1.10至1.30等量為首選。

較佳地，於根據本發明方法步驟(a-4)中使用之硫酸，以可溶於步驟(a-4)之反應介質中較佳，以可於室溫溶於該反應介質中較佳。

取決於各種參數，例如溫度、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應時間可能不同，且熟知此技術領域者可利用初步測試判定存疑程序之反應時間。 較佳地，執行步驟(a)之反應時間不超過24小時，以不超過18小時更佳。又更佳地，該反應時間為1至20小時之範圍，以2至18小時之範圍更佳，以3至16小時之範圍又更佳，以4至10小時之範圍最佳。

較佳地，步驟(a-4)之反應混合物係經攪拌。

取決於各種參數，例如反應時間、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應溫度可能不同，且熟知此技術領域者可利用初步測試判定存疑程序之反應溫度。較佳地，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為20°至100℃之範圍，以30至90℃之範圍更佳，以40至80℃之範圍又更佳，以40至60℃之範圍再更佳。於本發明之另一較佳實施例中，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為至少30℃，以至少40℃較佳，以至少50℃更佳。

於一特佳實施例中，˙步驟(a-4)中使用硫酸之用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10至1.30等量之範圍之間，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之一碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之以重量計之總量高出5至60倍之範圍較佳。

於一特佳實施例中，˙於步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10至1.30等量之範圍，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護 衍生物之總量高出5至60倍之範圍較佳，˙步驟(a)係以介於40至80℃範圍之反應溫度進行，以介於40至60℃之範圍更佳，及˙步驟(a)之反應時間為3至16小時之範圍。

較佳地，根據化學式(I)化合物之固體形式及於執行步驟(a-4)時由反應混合物得到之硫酸沉澱物，可因此以沉澱物之形式由步驟(a-4)獲得，以藉由將反應混合物過濾較佳，即藉由分離，以將沉澱物過濾出較佳。

因此，根據本發明之方法進一步包括以下步驟較佳：(b-4)分離，以將於步驟(a-4)得到之固體過濾出較佳。

可選擇性地將由步驟(b-4)得到之固體純化，例如(c-4)選擇性地執行步驟(a-2)與(b-2)或(b-2’)，或執行步驟(a-3)與(b-3)。

可選擇性地進一步已熟知此技術領域者所熟悉之方式，將由步驟(b-4)得到之固體再結晶。例如由適用之溶媒中再結晶，或者可對所得之固體進行層析分離。

熟知此技術領域者可利用初步測試判定適用之溶媒，包括如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸；碳酸，例如乙酸與丙酸，及其混合物組成之群組。特佳之溶媒為乙酸、二甲亞碸與乙酸之混合物、四氫呋 喃與二甲亞碸之混合物及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物。熟知此技術領域者所熟悉之再結晶技術，包括例如首先將由步驟(a)得到之酸加成鹽溶於一合適之溶媒中，選擇性地將其加熱，隨後將該酸加成鹽沉澱，以藉由添加另一介質較佳，或隨後將用於溶解之溶媒蒸發。

製備晶形B之一特佳方法包括步驟(a-3)與(b-3)或步驟(a-4)與(b-4)，該方法又以包括步驟(a-3)與(b-3)又更佳。

本發明之另一方面涉及一種利用上述方法得到之晶形B。

本發明另一方面涉及晶形C。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺與硫酸之晶形C及硫酸係一(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽，以一溶劑化物較佳，以其N-甲基-2-吡咯啶酮溶劑化物更佳。

根據本發明晶形C之特徵可為其具有一個或更多個選自由917±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1573±2 cm^-1與1588±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形C之特徵可為其進一步具有一或更多個選自由917±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1573±2 cm^-1與1588±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組；及/或一個或更多個額外選自由156±2 cm^-1、1463±2 cm^-1、2927±2 cm^-1、2948±2 cm^-1、2951±2 cm^-1、2971±2 cm^-1、3056±2 cm^-1與3068±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形C之特徵可為其進一步具有一或更多個選自由917±2 cm^-1、1002±2 cm^-1、1573±2 cm^-1、1588±2 cm^-1、156±2 cm^-1、1463±2 cm^-1、2927±2 cm^-1、2948±2 cm^-1、2951±2 cm^-1、2971±2 cm^-1、3056±2 cm^-1與3068±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之 群組。

根據本發明晶形C之特徵可為其進一步具有一或更多個額外選自由178±2 cm^-1、205±2 cm^-1、276±2 cm^-1、370±2 cm^-1、491±2 cm^-1、598±2 cm^-1、1026±2 cm^-1、1045±2 cm^-1、1218±2 cm^-1、1308±2 cm^-1、1369±2 cm^-1、1444±2 cm^-1、1476±2 cm^-1、1488±2 cm^-1、2903±2 cm^-1、2992±2 cm^-1與3030±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形C之特徵可為其進一步具有一或更多個額外選自由392±2 cm^-1、409±2 cm^-1、437±2 cm^-1、461±2 cm^-1、471±2 cm^-1、517±2 cm^-1、538±2 cm^-1、621±2 cm^-1、681±2 cm^-1、702±2 cm^-1、787±2 cm^-1、825±2 cm^-1、889±2 cm^-1、983±2 cm^-1、1118±2 cm^-1、1131±2 cm^-1、1169±2 cm^-1、1202±2 cm^-1,1232±2 cm^-1、1629±2 cm^-1與3034±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

本發明另一方面涉及一種如上述製備晶形C之方法。

於一較佳實施例中，此方法包括以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽由一自由鹼溶液或懸浮液中沉澱出。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如選自醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以 及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物等水或有機溶媒組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物、丙酮與四氫呋喃之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、及四氫呋喃與二甲亞碸之混合物。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，所添加之硫酸為溶液形式。

於一較佳實施例中，其溶液為存在於水性溶媒之硫酸溶液，即水性硫酸溶液。

於另一較佳實施例中，其溶液為存在於一有機溶媒之硫酸溶液；以醇類，例如乙醇、異丙醇與正丁醇；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧陸圜；或碳酸，例如乙酸與丙酸特佳。

於一較佳實施例中，其含硫酸溶液及其自由鹼溶液含有相同溶媒。

於另一特佳實施例中，其含硫酸溶液及其自由鹼溶液含有不同溶媒。

於另一特佳實施例中，其所含之溶液為一水性溶液及其自由鹼溶液為一有機溶媒，自由鹼係溶解於該溶液中。

較佳地，該溶液所含之硫酸其濃度係介於0.01 mol/L至15 mol/L之範圍，以0.02 mol/L至12.5 mol/L之範圍更佳，以0.05 mol/L至10 mol/L之範圍又更佳，以0.1 mol/L至7.5 mol/L之範圍再更佳，以0.2 mol/L至10 mol/L之範圍最佳，以0.3 mol/L至5 mol/L之範圍為首選。

較佳地，該自由鹼之溶液或懸浮液中已添加莫耳過剩量之硫酸，尤其係為了形成硫酸鹽。

於另一較佳實施例中，添加於自由鹼溶液或懸浮液之硫酸之莫耳含量係低於該自由鹼之莫耳含量，以便形成半硫酸鹽。

較佳地，根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃更佳，以不高於60℃又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)之懸浮液或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘最佳，以至少30分鐘為首選。

於一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，以至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最久2小時又更佳，以最久60分鐘再更佳，以最久45分鐘最佳，以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-1)分離，以將於步驟(a-1)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-1)將於步驟(b-1)得到之固體乾燥。

於一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣、氮氣氣流或氬氣氣流中進行。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態下進行，於0至900 mbar之真空狀態較佳，於1至500 mbar之真空狀態更佳， 於10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於0至60℃之溫度範圍中進行，以10至50℃更佳，以20至40℃又更佳。

於另一較佳實施例中，根據本發明之方法包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如選自醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物等水或有機溶媒組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、乙酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃與二甲亞碸之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物，及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物。以N-甲基-2-吡咯啶酮為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒或溶媒混合物之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度更佳，以不高於80℃又更佳，以不高於60℃再更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-2)將於步驟(a-2)得到之溶液之溶媒蒸發。

蒸發溶媒之合適方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根據本發明之方法中，其溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣流中蒸發，尤其係氬氣或氮氣氣流。然而，亦可於真空狀態將溶媒蒸發，例如使用旋轉蒸發器。

較佳地，於根據本發明之方法中，其溶媒係於室溫蒸發。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由於步驟(a-2)得到之溶液中沉澱出，以藉由添加沉澱劑之方式較佳。

合適之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於根據本發明之方法中，可藉由減少由步驟(a-2)得到之溶液之體積及/或藉由冷卻該溶液進行步驟(b-2')；以最高15℃之溫度較佳，以最高10℃之溫度更佳，以最高4至8℃又更佳，及/或藉由將該溶液冷卻，以冷卻至較根據步驟(a-2)之溫度低至少10℃之溫度較佳，以至少低30℃之溫度更佳，以至少低60℃之溫度又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加一介質進行，於該介質存在之條件下，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於由步驟(a-2)得到之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑」)。該介質以選自由酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，例如乙腈；啶，乙酸與水，及二甲亞碸組成之群組較佳。以二甲亞碸、2-丁酮、2-丙醇與水更佳；以2-丁酮與2-丙醇為首選。

添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺 [環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱物或反溶劑之量之選擇，以於添加後溶解成分即開始沉澱較佳。

亦可將添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質之總量分為數份，以2或3份較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一份後開始沉澱較佳。

溶解成分之沉澱反應，以於添加沉澱劑後立即開始，以於添加以沉澱劑總量之後較佳，或者延遲2秒至120分鐘之後開始較佳。較佳地，溶解成分之沉澱反應以於最久90分鐘之期間內開始較佳，以最久60分鐘內更佳，以最久30分鐘內又更佳，以最久5分鐘內再更佳，以最久60秒內最佳，以最久10秒內特佳。

此外，對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑用量之選擇方式，以於完全地添加反溶劑後90分鐘之期間內，溶解分成被完全地或至少高達90%之初始量被式沉澱出較佳，以最久80分鐘內更佳，以最久70分鐘內又更佳，以最久60分鐘內最佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)得到之溶液暴露於含溶媒之周圍環境中進行步驟(b-2')，即利用蒸氣擴散結晶技術，於該溶液中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低之溶解度。

於此實施例中，選用二氯甲烷做為步驟(a-2)之溶媒較佳，及將由步驟(a-2)得到之溶液暴露於含己烷之氣氛較佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃ 之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(b-2')得到之懸浮液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-2')分離，以將由步驟(b-2')得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(d-2')將由步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性氣體氣流下進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，取決於欲獲得之晶形，亦可將溶媒於較高溫度蒸發，例如，於20至60℃之溫度範圍。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，如乙腈；芳香族烴，如甲苯；飽和烴基，如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，如乙酸與丙酸；及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸；及其混合物等組成群組。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃更佳，以不高於80℃又更佳，以不高於60℃再更佳，以不高於40℃最佳，以15至35℃之溫度範圍為首選。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)係於100至40℃之溫度範圍進行，以90至50℃更佳，以85-60℃最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-3)得到之懸浮液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-3)分離，以將由(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-3)將由步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，步驟(c-3)可於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如於氬氣或氮氣氣流。然而，亦可於真空狀態進行乾燥，於0至900 mbar之真空狀態較佳，於1至500 mbar之真空狀態更佳，尤以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於0至60℃之溫度範圍進行，於10至50℃較佳，於20至40℃更佳。

製備晶形C之特佳方法包含步驟(a-2)與(b-2)或(b-2’)。

本發明另一方面涉及利用如上述方法得到之晶形C。

本發明另一方面涉及晶形D。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸之晶形D為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並- [3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽，以其溶劑化物較佳，以含二甲亞碸與水之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽溶劑化物更佳。

根據本發明晶形D之特徵為其具有一個或更多個選自由918±2 cm^-1、1004±2 cm^-1、1567±2 cm^-1、1581±2 cm^-1與2977±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形D之進一步特徵為其具有一個或更多個選自由918±2 cm^-1、1004±2 cm^-1、1567±2 cm^-1、1581±2 cm^-1與2977±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組；及/或一個或更多個額外選自由155±2 cm^-1、172±2 cm^-1、966±2 cm^-1、1310±2 cm^-1、2990±2 cm^-1、3057±2 cm^-1與3067±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形D之進一步特徵為其具有一個或更多個選自由918±2 cm^-1、1004±2 cm^-1、1567±2 cm^-1、1581±2 cm^-1、2977±2 cm^-1、155±2 cm^-1、172±2 cm^-1、966±2 cm^-1、1310±2 cm^-1、2990±2 cm^-1、3057±2 cm^-1與3067±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形D之進一步特徵為其具有一個或更多個額外選自由369±2 cm^-1、392±2 cm^-1、427±2 cm^-1、491±2 cm^-1、600±2 cm^-1、619±2 cm^-1、680±2 cm^-1、691±2 cm^-1、829±2 cm^-1、982±2 cm^-1、1047±2 cm^-1、1106±2 cm^-1、1199±2 cm^-1、1217±2 cm^-1、1374±2 cm^-1、1462±2 cm^-1、1598±2 cm^-1、1630±2 cm^-1、2929±2 cm^-1、2941±2 cm^-1、2948±2 cm^-1、3032±2 cm^-1與3080±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形D之進一步特徵為其具有一個或更多個額外選自由183±2 cm^-1、205±2 cm^-1、261±2 cm^-1、277±2 cm^-1、288±2 cm^-1、516±2 cm^-1、714±2 cm^-1、1118±2 cm^-1、1264±2 cm^-1、1343±2 cm^-1、1476±2 cm^-1與2866±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

本發明另一方面涉及一種如上述製備晶形D之方法。

於一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽由其自由鹼溶液或懸浮液中沉澱出。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水會有機溶媒等選自由醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物、丙酮與四氫呋喃之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、及四氫呋喃與二甲亞碸之混合物。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，所添加之硫酸為溶液之形式。

於一較佳實施例，該溶液係一存在於水性溶媒之硫酸溶液，即硫酸水溶液。

於另一較佳實施例中，其溶液係一存在於有機溶媒之硫酸溶液，尤以醇類，例如乙醇、異丙醇與正丁醇，及醚類，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,4-二氧陸或碳酸，例如乙酸與丙酸特佳。

於另一較佳實施例中，其含硫酸溶液與自由鹼溶液所含溶媒相同。

於另一特佳實施例中，其含硫酸溶液與自由鹼溶液所含之溶媒不同。

於一特佳實施例中，其所含之溶液係一水性溶液及其自由鹼溶液係一有機溶媒，自由鹼係溶解於該溶液中。

較佳地，該溶液所含之硫酸濃度係於0.01 mol/L至15 mol/L之範圍內，以0.02 mol/L至12.5 mol/L之範圍較佳，以0.05 mol/L至10 mol/L之範圍更佳，以0.1 mol/L至7.5 mol/L之範圍又更佳，以0.2 mol/L至10 mol/L之範圍最佳，以0.3 mol/L至5 mol/L之範圍內為首選。

較佳地，於之自由鹼溶液或懸浮液中所添加之硫酸為莫耳過量，尤其係使其形成硫酸鹽。

於另一較佳實施例中，添加於自由鹼溶液或懸浮液之硫酸之莫耳含量係低於自由鹼之莫耳含量，尤其係使其形成半硫酸鹽。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度中進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之溫度更佳，以不高於60℃之溫度又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘最佳，以至少30分鐘為首選。

於一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，以 至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最久2小時又更佳，以最久60分鐘再更佳，以最久45分鐘最佳，以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-1)分離，將於步驟(a-1)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-1)將由步驟(b-1)得到之固體乾燥。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣、氮氣氣流或氬氣氣流中進行。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態進行，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，以10至200 mbar之真空狀態為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於0至60℃之溫度範圍中進行，以10至50℃較佳，以20至40℃更佳。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈； 芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物等組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、乙酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃與二甲亞碸之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物。以二甲亞碸為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒或溶媒混合物之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之更佳，以不高於60℃又更佳，以20至之40℃溫度範圍為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-2)將於步驟(a-2)得到之溶液之溶媒蒸發。

合適之蒸發方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根據本發明之方法中，溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣流中蒸發，尤其係氬氣或氮氣氣流。然而，亦可於真空狀態將溶媒蒸發，例如使用旋轉蒸發器。

較佳地，於根據本發明之方法中，溶媒系於室溫蒸發。

於另一較佳實施例中，其方法進一步包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由步驟(a-2)得到之溶液中沉澱出，以藉由添加沉澱劑之方式較佳。

合適之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於根據本發明之方法中，可藉由降低由步驟(a-2)得到之溶液之體積及/或將該溶液冷卻進行步驟(b-2')，以最高15℃之溫度較佳，以最高10℃更佳，以最高4至8℃又更佳，及/或藉由將該溶液冷卻，以冷卻至 較根據步驟(a-2)之溫度低至少10℃之溫度較佳，以至少30℃更佳，以至少60℃又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加一介質進行，於該介質存在之條件下，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於由步驟(a-2)得到之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑」)。該介質以選自由酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，例如乙腈；啶、乙酸與水，及二甲亞碸組成之群組較佳。以二甲亞碸、2-丁酮、2-丙醇及水特佳；以2-丁酮與2-丙醇為首選。

添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱物或反溶劑之量之選擇，以添加後溶解成分即開始沉澱較佳。

亦可將添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質之總量分為數份，以2或3份較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一份後開始沉澱較佳。

溶解成分之沉澱反應，以於添加沉澱劑後立即開始，以於添加以沉澱劑總量之後較佳，或者延遲2秒至120分鐘之後開始較佳。較佳地，溶解成分之沉澱反應以於最久90分鐘之期間內開始，以最久60分鐘內更佳，以最久30分鐘內又更佳，以最久5分鐘內再更佳，以最久60秒內最佳，以最久10秒內特佳。

此外，對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺 [環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑用量之選擇方式，以於完全地添加反溶劑後90分鐘之期間內，溶解分成被完全地或至少高達90%之初始量被式沉澱出較佳，以最久80分鐘內更佳，以最久70分鐘內又更佳，以最久60分鐘內最佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)得到之溶液暴露於含溶媒之周圍環境中進行步驟(b-2')，即利用蒸氣擴散結晶技術，於該溶液中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低之溶解度。

於此實施例中，選用二氯甲烷做為步驟(a-2)之溶媒較佳，及將由步驟(a-2)得到之溶液暴露於含己烷之氣氛較佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，由步驟(b-2')得到之溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘最佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-2')分離，以將由步驟(b-2')得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(d-2')將於步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，取決於欲獲得之晶形，亦可將溶媒於較高溫度蒸發，例如，於20至60℃之溫度範圍。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟： (a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃更佳，以不高於80℃又更佳，以不高於60℃再更佳，以不高於40℃最佳，以15至35℃之溫度範圍為首選。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)係於100至40℃之溫度範圍進行，以90至50℃更佳，以85至60℃最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-3)得到之懸浮液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-3)分離，以將於步驟(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟： (c-3)將於步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，步驟(c-3)可於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，於真空狀態進行乾燥較佳，以0至900 mbar之真空狀態更佳，以1至500 mbar之真空狀態又更佳，尤以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於0至60℃之溫度範圍進行，以10至50℃較佳，以20至40℃更佳。

製備晶形D之特佳方法包含步驟(a-2)與(b-2)或(b-2’)。

本發明又另一方面涉及以如上述方法獲得之晶形D。

本發明之另一方面涉及晶形E。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸之晶形E係(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽，以一溶劑化物較佳，以其二甲亞碸溶劑化物更佳，以含有3個二甲亞碸分子之溶劑化物特佳。

較佳地，根據本發明之晶形E具有一個或更多個選自由10.6±1.0(2Θ)、15.9±1.0(2Θ)、17.2±1.0(2Θ)、19.5±1.0(2Θ)、20.3±1.0(2Θ)與22.1±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組；一於298 K±5 K測量之較佳實施例中及另一於100 K±5 K測量之較佳實施例中，於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。

於數個較佳實施例中，晶形E包含位於10.6±1.0(2Θ)、15.9±1.0(2Θ)、17.2±1.0(2Θ)、19.5±1.0(2Θ)、20.3±1.0(2Θ)與22.1±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，晶形E包含位 於10.6±1.0(2Θ)、15.9±1.0(2Θ)、17.2±1.0(2Θ)、19.5±1.0(2Θ)與20.3±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，該晶形包含位於17.2±1.0(2Θ)、19.5±1.0(2Θ)及/或20.3±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，該晶形含有位於20.3±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形E之X光繞射波峰係指於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形E之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

於數個較佳實施例中，晶形E包含位於10.6±1.0(2Θ)、15.9±1.0(2Θ)、17.2±1.0(2Θ)、19.5±1.0(2Θ)、20.3±1.0(2Θ)與22.1±1.0(2Θ)，及選擇性地位於13.7±1.0(2Θ)與19.8±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形E之X光繞射波峰係指於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，關於晶形E之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

根據本發明之晶形E可額外含有至少一個選自由17.8±1.0(2Θ)、19.9±1.0(2Θ)、20.6±1.0(2Θ)、21.9±1.0(2Θ)、25.6±1.0(2Θ)與29.3±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5° 又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形E之X光繞射波峰係指於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形E之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

此外，根據本發明晶形E之特徵可為其具有一個或更多個選自由10.6±1.0(2Θ)、15.9±1.0(2Θ)、17.2±1.0(2Θ)、19.5±1.0(2Θ)、20.3±1.0(2Θ)與22.1±1.0(2Θ)，及選擇性地一個或更多個選自由13.7±1.0(2Θ)、17.8±1.0(2Θ)、19.8±1.0(2Θ)、19.9±1.0(2Θ)、20.6±1.0(2Θ)、21.9±1.0(2Θ)、25.6±1.0(2Θ)與29.3±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組；其可額外含有至少一個選自由9.2±1.0(2Θ)、12.1±1.0(2Θ)、12.8±1.0(2Θ)、17.4±1.0(2Θ)、18.7±1.0(2Θ)、22.0±1.0(2Θ)、22.2±1.0(2Θ)與34.4±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形E之X光繞射波峰係指於298 K±5 K測量所得之值。於另一較佳實施例中，關於晶形E之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

選擇性地，根據本發明之晶形E可額外含有至少一選自由11.4±1.0(2Θ)、12.6±1.0(2Θ)、17.1±1.0(2Θ)、21.0±1.0(2Θ)、23.7±1.0(2Θ)、25.3±1.0(2Θ)與26.0±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳， 以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形E之X光繞射波峰係指於298 K±5 K測量所得之值。於另一較佳實施例中，其關於晶形E之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

所有關於晶形E之2Θ值係指利用X光粉末繞射技術，使用波長為1.54060 Å之CuKα輻射，於298 K(±5 K)或於100 K(±5 K)測量所得，其係以波長為0.71073 Å之MoKα輻射，於100 K(±5 K)測量之X光單晶繞射計算所得。由於X光單晶繞射係於100 K(±5 K)判定，其利用X光粉末繞射技術於298 K(±5 K)測量所得之波峰位置可能不同，因單位晶胞之晶格參數隨溫度變化而有所不同。因此，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。

本發明另一方面涉及一種上述製備晶形E之方法。

於一較佳實施例中，其方法含有下列步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽由自由鹼溶液或懸浮液中沉澱出。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、 正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物、丙酮與四氫呋喃之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、及四氫呋喃與二甲亞碸之混合物。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，所添加之硫酸為溶液形式。

於一較佳實施例，該溶液係一存在於水性溶媒之硫酸溶液，即硫酸水溶液。

於另一較佳實施例中，其溶液為存在於一有機溶媒之硫酸溶液，以醇類，例如乙醇、異丙醇與正丁醇，醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃與1,4-二氧陸圜，或碳酸，例如乙酸或丙酸特佳。

於一較佳實施例中，其含硫酸之溶液及自由鹼溶液含有相同溶媒。

於另一較佳實施例中其含硫酸之溶液及自由鹼溶液含有不同溶媒。

另一特佳實施例中所含之溶液為一水性溶液，及其自由鹼溶液為一有機溶媒，自由鹼係溶解於該溶液中。

較佳地，該溶液所含之硫酸其濃度係於0.01 mol/L至15 mol/L之範圍內，以0.02 mol/L至12.5 mol/L之範圍更佳，以0.05 mol/L至10 mol/L之範圍又更佳，以0.1 mol/L至7.5 mol/L之範圍又更佳，以0.2 mol/L至10 mol/L之範圍最佳，尤以0.3 mol/L至5 mol/L特佳。

較佳地，該自由鹼之溶液或懸浮液中已添加莫耳過剩量之硫 酸，尤其係為了形成硫酸鹽。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃更佳，以不高於60℃又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘最佳，以至少30分鐘為首選。

於一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，以至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最久2小時又更佳，以最久60分鐘再更佳，以最久45分鐘最佳，以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-1)分離，將於步驟(a-1)得到之固體過濾出。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-1)將於步驟(b-1)得到之固體乾燥。

於一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣、氮氣氣流或氬氣氣流下進行。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態進行，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於0至60℃之溫度範圍中進行，以10至50℃之溫度範圍較佳，以20至40℃之溫度範圍更佳。

於另一較佳實施例中，根據本發明之方法包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、乙酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃與二甲亞碸之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒或溶媒混合物之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之溫度更佳，以不高於60℃之溫度又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法中進一步包括以下步驟：(b-2)將於步驟(a-2)得到之溶液之溶媒蒸發。

適用於將溶媒蒸發之方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根據本發明之方法中，溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣流中蒸發，尤其於氬氣或氮氣氣流中。然而，亦可將溶媒於真空狀態蒸發，例如使用旋轉蒸發器。

較佳地，於根據本發明之方法中，係將溶媒係於室溫蒸發。

於另一較佳實施例中，其方法進一步包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由步驟(a-2)得到之溶液中沉澱出，以藉由添加沉澱劑較佳。

合適之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於根據本發明之方法中，可藉由降低於步驟(a-2)得到之溶液體積及/或將該溶液冷卻進行步驟(b-2')，於最高15℃之溫度較佳，於最高10℃更佳，於最高4至8℃最佳，及/或藉由將該溶液冷卻，以冷卻至較根據步驟(a-2)之溫度低至少10℃之溫度較佳，以至少低30℃更佳，以至少低60℃又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加一介質進行，於該介質存在之條件下，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於由步驟(a-2)得到之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑」)。該介質以選自由酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，例如乙腈；啶、乙酸與水，及二甲亞碸組成之群組較佳。以二甲亞碸、2-丁酮、2-丙醇及水特佳；以2-丁酮與2-丙醇為首選。

添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺 [環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱物或反溶劑之量之選擇，以於添加後溶解成分即開始沉澱較佳。

亦可將添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質之總量分為數份，以2或3份較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一份後開始沉澱較佳。

溶解成分之沉澱反應，以於添加沉澱劑後立即開始，以於添加以沉澱劑總量之後較佳，或者延遲2秒至120分鐘之後開始較佳。較佳地，溶解成分之沉澱反應以於最久90分鐘之期間內開始較佳，以最久60分鐘內更佳，以最久30分鐘內又更佳，以最久5分鐘內再更佳，以最久60秒內最佳，以最久10秒內特佳。

此外，對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑用量之選擇方式，以於完全地添加反溶劑後90分鐘之期間內，溶解分成被完全地或至少高達90%之初始量被式沉澱出較佳，以最久80分鐘內更佳，以最久70分鐘內又更佳，以最久60分鐘內最佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)得到之溶液暴露於含溶媒之周圍環境中進行步驟(b-2')，即利用蒸氣擴散結晶技術，於該溶液中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低之溶解度。

於此實施例中，選用二氯甲烷做為步驟(a-2)之溶媒較佳，及將由步驟(a-2)得到之溶液暴露於含己烷之氣氛較佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃ 之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(b-2')得到之懸浮液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘最佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-2')分離，以將於步驟(b-2')得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(d-2')將由步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性氣體氣流下進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，取決於欲獲得之晶形，亦可將溶媒於較高溫度蒸發，例如，於20至60℃之溫度範圍。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為醇類， 例如甲醇或水，以例如甲醇之醇類特佳。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃更佳，以不高於80℃又更佳，以不高於60℃再更佳，以不高於40℃最佳，以15至35℃之溫度範圍為首選。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)係於100至40℃之溫度範圍中進行，以90至50℃更佳，以85至60℃最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-3)得到之溶液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-3)分離，以將於步驟(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-3)將於步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，可於空氣或惰性氣體氣流中進行步驟(c-3)，例如於氬氣或氮氣氣流中。然而，於真空狀態進行乾燥較佳，以0至900 mbar之真空狀態更佳，以1至500 mbar之真空狀態又更佳，以10至200 mbar之真空狀態為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於0至60℃之溫度範圍進行，以10至50℃較佳，以20至40℃更佳。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-4)將2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，選擇性地於一酸加成鹽之形式，於硫酸存在之條件下以一碳酸做為反應介質中進行反應，以形成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並- [3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽。

所有合適之碳酸皆可做為根據本發明步驟(a-4)之反應介質。該反應介質以可做為所使用之起始物質之溶媒較佳，即2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物等化合物之溶媒，以亦可做為硫酸之溶媒較佳。

較佳地，於根據本發明之步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸於室溫為液態形式。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羥基丙酸、丁酸、異丁酸、丙烯酸與甲基丙烯酸或其混合物組成之群組。較佳地，於步驟(a)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸與丙酸或其混合物組成之群組。以乙酸與丙酸特佳。以乙酸最佳。

於一本發明之特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係乙酸。

於本發明之另一特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係丙酸。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸以重量計之用量，較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之以重量計之總量高出5至60倍之範圍。例如，若使用400 mg之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，則做為反應介質之碳酸以重量計用量為2 g至24 g之範圍。更佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸以重量計之用量，較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物以重量計之總量高出7至50倍，以10至45倍又更佳，以12至40倍再更佳，以15至35倍特佳，以20至30倍最佳。

較佳地，於各例中，於步驟(a-4)做為活性劑使用之硫酸用量， 相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係1.05至2.00等量之範圍，以1.10至1.90等量較佳，以1.10至1.70等量更佳，以1.10至1.50等量又更佳，以1.10至1.40等量再更佳，以1.10至1.30等量為首選。

較佳地，於根據本發明方法步驟(a-4)中使用之硫酸，以可溶於步驟(a-4)之反應介質中較佳，以可於室溫溶於該反應介質中較佳。

取決於各種參數，例如溫度、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應時間可能不同，且可由熟知此技術領域者使用初步測試判定。較佳地，執行步驟(a)之反應時間不超過24小時，以不超過18小時更佳。又更佳地，該反應時間為1至20小時之範圍內，以2至18小時之範圍更佳，以3至16小時之範圍又更佳，以4至10小時之範圍最佳。

較佳地，步驟(a-4)之反應混合物係經攪拌。

取決於各種參數，例如反應時間、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應溫度可能不同，熟知此技術領域者可利用初步測試判定存疑程序之反應溫度。較佳地，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為20°至100℃之範圍，以30至90℃之範圍更佳，以40至80℃之範圍又更佳，以40至60℃之範圍再更佳。於本發明之另一較佳實施例中，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為至少30℃，以至少40℃較佳，以至少50℃更佳。

於一特佳實施例中：˙步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10與1.30等量之範圍之間， ˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之總量高出5至60倍之範圍。

於一特佳實施例中，˙於步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10至1.30等量之範圍，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之總量高出5至60倍之範圍，˙步驟(a)係以介於40至80℃範圍之反應溫度進行，以介於40至60℃之範圍更佳，及˙步驟(a)之反應時間係介於3至16小時之範圍間。

較佳地，根據通式(I)化合物之固體形式及硫酸係於執行步驟(a-4)期間，由反應混合物中沉澱出，因此可由步驟(a-4)獲得一沉澱物，以藉由將該反應混合物過濾較佳，即藉由分離步驟，以藉由將沉澱物過濾出較佳。

因此，根據本發明之方法另包括下列步驟(b-4)分離，以將於步驟(a-4)得到之固體過濾出較佳。

可選擇性地將由步驟(b-4)獲得之固體純化，例如藉由(c-4)選擇性地進行步驟(a-2)與(b-2)或(b-2’)或進行步驟(a-3)與(b-3)。

可選擇性地進一步採用熟知此技術領域者已知之方式，將由步驟(b-4)獲得之固體再結晶，例如，由合適之溶媒中再結晶。或者，亦可對得到之固體進行層析分離。

熟知此技術領域者可採用初步測試判定適用之溶媒，其包括 例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸；碳酸，例如乙酸與丙酸，及其混合物組成之群組。以乙酸、二甲亞碸與乙酸之混合物、四氫呋喃與二甲亞碸之混合物、及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物特佳。熟知此技術領域者所熟悉之再結晶技術，包括例如首先將由步驟(a)得到之酸加成鹽溶於一合適之溶媒中，選擇性地將其加熱，隨後將該酸加成鹽沉澱，以藉由添加另一介質較佳，或隨後將用於溶解之溶媒蒸發。

製備晶形E之特佳方法包括步驟(a-2)與(b-2)或(b-2’)或步驟(a-4)與(b-4)，此類首選方法包括步驟(a-3)與(b-3)或(b-2’)。

本發明另一方面涉及一種如上述方法獲得之晶形E。

本發明另一方面涉及一晶形F。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸之晶形F係(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽，以其溶劑化物較佳，以其乙酸溶劑化物更佳，以含有2個乙酸分子之溶劑化物特佳。

較佳地，根據本發明晶形F之特徵為其具有一個或更多個選自由10.2±1.0(2Θ)、11.6±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、18.3±1.0(2Θ)、19.3±1.0(2Θ)與24.5±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群 組，其於一較佳實施例中係於298 K±5 K測量，於另一較佳實施例中係於100 K±5 K測量，於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。

於數個較佳實施例中，晶形F包含位於10.2±1.0(2Θ)、11.6±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、18.3±1.0(2Θ)與19.3±1.0(2Θ)，及24.5±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，其晶形包含位於10.2±1.0(2Θ)、11.6±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、18.3±1.0(2Θ)與19.3±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，其晶形包含位於10.2±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)與19.3±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，其晶形包含一位於19.3±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

於數個較佳實施例中，晶形F包含位於10.2±1.0(2Θ)、11.6±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、18.3±1.0(2Θ)、19.3±1.0(2Θ)與24.5±1.0(2Θ)，及選擇性地位於12.4±1.0(2Θ)與19.5±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以 ±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

根據本發明之晶形F可額外具有至少一個選自由12.0±1.0(2Θ)、12.4±1.0(2Θ)、18.6±1.0(2Θ)、19.5±1.0(2Θ)、21.6±1.0(2Θ)與24.7±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

此外，根據本發明晶形F之特徵可為其具有一個或更多個選自由10.2±1.0(2Θ)、11.6±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、18.3±1.0(2Θ)、19.3±1.0(2Θ)與24.5±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，及選擇性地一個或更多個選自由12.0±1.0(2Θ)、12.4±1.0(2Θ)、18.6±1.0(2Θ)、19.5±1.0(2Θ)、21.6±1.0(2Θ)與24.7±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，其可額外具有至少一個選自由9.5±1.0(2Θ)、10.4±1.0(2Θ)、22.0±1.0(2Θ)、23.3±1.0(2Θ)、23.6±1.0(2Θ)、24.6±1.0(2Θ)、26.8±1.0(2Θ)與28.8±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形F之X 光繞射波峰係指係於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

選擇性地，根據本發明之晶形F可額外具有至少一個選自由22.6±1.0(2Θ)、27.5±1.0(2Θ)、30.4±1.0(2Θ)、38.1±1.0(2Θ)與39.0±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指係於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形F之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

所有關於晶形F之2Θ值係指利用X光粉末繞射技術，使用波長為1.54060 Å之CuKα輻射，於298 K(±5 K)或於100 K(±5 K)測量所得，其係以波長為0.71073 Å之MoKα輻射，於100 K(±5 K)測量之X光單晶繞射計算所得。由於X光單晶繞射係於100 K(±5 K)判定，其利用X光粉末繞射技術於298 K(±5 K)測量所得之波峰位置可能不同，因單位晶胞之晶格參數隨溫度變化而有所不同。因此，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。

本發明另一方面涉及如上述之一種製備晶形F之方法。

於一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己 烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽酸鹽或半鹽酸鹽由自由鹼之溶液或懸浮液中沉澱出。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水或有機溶媒等選自醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物、丙酮與四氫呋喃之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、及四氫呋喃與二甲亞碸之混合物。

於一特佳之實施例中，用於溶解根據通式(I)化合物之自由鹼之有機溶媒係一丙酮與四氫呋喃之混合物。較佳地，丙酮與四氫呋喃間之比例係介於15：1至1：15之範圍內；更佳地，係介於12：1至1：12之範圍內(體積/體積比)。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，所添加之硫酸為溶液形式。

於一較佳實施例，該溶液係一存在於水性溶媒之硫酸溶液，即硫酸水溶液。

於另一較佳實施例中，其溶液為存在於一有機溶媒之硫酸溶液，以醇類，例如乙醇、異丙醇與正丁醇，醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃與1,4-二氧陸圜，或碳酸， 例如乙酸或丙酸特佳。

於一較佳實施例中，其含硫酸溶液與自由鹼溶液所含溶媒相同。

於另一特佳實施例中，其含硫酸溶液與自由鹼溶液所含之溶媒不同。

於另一特佳實施例中，其所含之溶液係一水性溶液，及其自由鹼溶液係一有機溶媒，自由鹼係溶解於該溶液中。

較佳地，該溶液所含之硫酸濃度為0.01 mol/L至15 mol/L之範圍，以0.02 mol/L至12.5 mol/L之範圍較佳，以0.05 mol/L至10 mol/L之範圍更佳，以0.1 mol/L至7.5 mol/L之範圍又更佳，以0.2 mol/L至10 mol/L之範圍最佳，以0.3 mol/L至5 mol/L之範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之溫度更佳，以不高於60℃之溫度又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘最佳，以至少30分鐘為首選。

於一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，以至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最 久2小時又更佳，以最久60分鐘再更佳，以最久45分鐘最佳，以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-1)分離，以將於步驟(a-1)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-1)將由步驟(b-1)得到之固體乾燥。

於一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣、氮氣氣流或氬氣氣流下進行。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態進行，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，以10至200 mbar之真空狀態為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於0至60℃之溫度範圍中進行，以10至50℃較佳，以20至40℃更佳。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞 碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、乙酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃於二甲亞碸之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒或溶媒混合物之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之溫度更佳，以不高於60℃之溫度又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-2)將由步驟(a-2)得到之溶液之溶媒蒸發。

合適之蒸發方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根據本發明之方法中，其溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣流中蒸發，尤其係氬氣或氮氣氣流。然而，亦可於真空狀態將溶媒蒸發，例如使用旋轉蒸發器。

較佳地，於根據本發明之方法中，其溶媒係於室溫蒸發。

於另一較佳實施例中，其方法進一步包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由於步驟(a-2)得到之溶液中沉澱出，以藉由添加沉澱劑之方式較佳。

合適之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於一根據本發明之方法中，可藉由降低由步驟(a-2)得到之溶液之體積及/或藉由將該溶液冷卻進行步驟(b-2')，以最高15℃之溫度較佳，以最高10℃之溫度更佳，以最高4至8℃之溫度又更佳，及/或藉由將該溶液冷卻，以冷卻至較根據步驟(a-2)之溫度低至少10℃之溫度較佳，以至少低30℃更佳，以至少低60℃又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加一介質進行，於該介質存在之條件下，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫 -3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於由步驟(a-2)中得到之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑」)。該介質以選自由酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，如乙腈；啶、乙酸與水，及二甲亞碸組成之群組較佳。以二甲亞碸、2-丁酮、2-丙醇與水特佳；以2-丁酮與2-丙醇為首選。

添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱物或反溶劑之用量選擇，以於添加後溶解成分即開始沉澱較佳。

亦可將添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質之總量分為數份，以2或3份較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一份後開始沉澱較佳。

溶解成分之沉澱反應，以於添加沉澱劑後，以於添加沉澱劑總量後立即開始較佳，或者於延遲2秒至120分鐘之後開始較佳。溶解成分之沉澱反應以於最久90分鐘之期間內開始較佳，以最久60分鐘內更佳，以最久30分鐘內又更佳，以最久5分鐘內再更佳，以最久60秒內最佳，以最久10秒內特佳。

此外，對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑用量之選擇方式，以於完全地添加反溶劑後90分鐘之期間內，溶解分成被完全地或至少高達90%之初始量被式沉澱出較佳，以最久80分鐘內更佳，以最久70分 鐘內又更佳，以最久60分鐘內最佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)得到之溶液暴露於含溶媒之周圍環境中進行步驟(b-2')，即利用蒸氣擴散結晶技術，於該溶液中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低之溶解度。

於此實施例中，選用二氯甲烷做為步驟(a-2)之溶媒較佳，及將由步驟(a-2)得到之溶液暴露於含己烷之氣氛較佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(b-2')得到之懸浮液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘最佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-2')分離，以將於步驟(b-2')得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(d-2')將於步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，取決於欲獲得之晶形，亦可將溶媒於較高溫度蒸發，例如，於20至60℃之溫度範圍。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4，b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類懸浮液之 溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為醇類，如甲醇或水；以如甲醇之醇類特佳。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃之溫度更佳，以不高於80℃之溫度又更佳，以不高於60℃之溫度再更佳，以不高於40℃之溫度特佳，以15至35℃之溫度範圍為首選。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)係於100至40℃之溫度範圍進行，以90至50℃更佳，以85至60℃最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-3)得到之懸浮液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-3)分離，以將於步驟(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-3)將於步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，步驟(c-3)可於空氣或惰性氣體氣流 中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，於真空狀態進行乾燥較佳，以0至900 mbar之真空狀態更佳，以1至500 mbar之真空狀態又更佳，以10至200 mbar之真空狀態為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於0至60℃之溫度範圍進行，以10至50℃較佳，以20至40℃更佳。

於又另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-4)將2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，選擇性地於一酸加成鹽之形式，於硫酸存在之條件下以一碳酸做為反應介質中進行反應，以形成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽。

於本發明之意義，4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮之受保護衍生物以指一4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮之衍生物較佳，其中，該化合物之酮基係被一合適之保護基保護，例如，係以一乙烯二醇基團之形式存在。根據本發明之反應步驟(a-4)為一氧雜-皮克特-施彭格勒反應(oxa-Pictet-Spengler reaction)，其係，例如由S.-Y.Chou et al.,雜環(Heterocycles)2003,60,1095，與M.Zott et al.，四面體：非對稱性(Tetrahedron：Asymmetry)1993,4,2307所得知。

所有合適之碳酸皆可做為根據本發明步驟(a-4)之反應介質。該反應介質以可做為所使用之起始物質之溶媒較佳，即2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物等化合物之溶媒，以亦可做為硫酸之溶媒較佳。

較佳地，於根據本發明之步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸於室溫為液態形式。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羥基丙酸、丁酸、異丁酸、丙烯酸 與甲基丙烯酸或其混合物組成之群組。較佳地，於步驟(a)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸與丙酸或其混合物組成之群組。以乙酸與丙酸特佳。以乙酸最佳。

於本發明之一特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係乙酸。

於根據本發明之另一特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係丙酸。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸以重量計之用量，較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之以重量計之總量高出5至60倍之範圍。例如，若使用400 mg之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，則做為反應介質之碳酸以重量計用量為2 g至24 g之範圍。更佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸以重量計之用量，較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物以重量計之總量高出7至50倍，以10至45倍又更佳，以12至40倍再更佳，以15至35倍特佳，以20至30倍最佳。

較佳地，於各例中，於步驟(a-4)做為活性劑使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係1.05至2.00等量之範圍，以1.10至1.90等量較佳，以1.10至1.70等量更佳，以1.10至1.50等量又更佳，以1.10至1.40等量再更佳，以1.10至1.30等量特佳。

較佳地，於根據本發明方法步驟(a-4)中使用之硫酸，以可溶於步驟(a-4)之反應介質中較佳，以可於室溫溶於該反應介質中較佳。

取決於各種參數，例如溫度、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應時間可能不同， 且可由熟知此技術領域者使用初步測試判定。較佳地，執行步驟(a)之反應時間不超過24小時，以不超過18小時更佳。又更佳地，該反應時間為1至20小時之範圍內，以2至18小時之範圍更佳，以3至16小時之範圍又更佳，以4至10小時之範圍最佳。

較佳地，步驟(a-4)之反應混合物係經攪拌。

取決於各種參數，例如反應時間、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應溫度可能不同，熟知此技術領域者可利用初步測試判定存疑程序之反應溫度。較佳地，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為20°至100℃之範圍，以30至90℃之範圍更佳，以40至80℃之範圍又更佳，以40至60℃之範圍再更佳。於本發明之另一較佳實施例中，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為至少30℃，以至少40℃較佳，以至少50℃更佳。

於一特佳實施例中，˙步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10與1.30等量之範圍之間，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之總量高出5至60倍之範圍。

於一首選之實施例中，˙於步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10至1.30等量之範圍，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保 護衍生物之總量高出5至60倍之範圍，˙步驟(8)係以介於40至80℃範圍之反應溫度進行，以介於40至60℃之範圍更佳，及˙步驟(a)之反應時間係介於3至16小時之範圍間。

較佳地，根據通式(I)化合物之固體形式及硫酸係於執行步驟(a-4)期間，由反應混合物中沉澱出，因此可由步驟(a-4)獲得一沉澱物，以藉由將該反應混合物過濾較佳，即藉由分離步驟，以藉由將沉澱物過濾出較佳。

因此，根據本發明之方法另包括下列步驟：(b-4)分離，以將於步驟(a-4)得到之固體過濾出較佳。

可選擇性地將由步驟(b-4)獲得之固體純化，例如藉由(c-4)選擇性地進行步驟(a-2)與(b-2)或(b-2’)或進行步驟(a-3)與(b-3)。

可選擇性地進一步採用熟知此技術領域者已知之方式，將由步驟(b-4)獲得之固體再結晶，例如，由合適之溶媒中再結晶。或者，亦可對得到之固體進行層析分離。

熟知此技術領域者可採用初步測試判定適用之溶媒，其包括例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸；碳酸，例如乙酸與丙酸，及其混合物組成之群組。以乙酸、二甲亞碸與乙酸之混合物、四氫 呋喃與二甲亞碸之混合物、及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物特佳。熟知此技術領域者已知之再結晶技術，包括，例如先將由步驟(a)得到之酸加成鹽以一合適之溶媒溶解，選擇性地將該混合物加熱，隨後將該酸加成鹽沉澱，以藉由添加另一介質較佳，或隨後將所使用之溶媒蒸發，以將其溶解。

製備晶形F之特佳方法包或步驟(a-1)與(b-1)及步驟(a-4)與(b-4)，此類方法以包括步驟(a-1)與(b-1)為首選。

本發明另一方面涉及以如上述方法所獲得之晶形F。

本發明另一方面涉及晶形G。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形G與硫酸為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽，以其非溶劑化物較佳。

較佳地，根據本發明之晶形G含有一個或更多個選自由10.3±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、17.9±1.0(2Θ)、18.8±1.0(2Θ)、23.0±1.0(2Θ)與26.2±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，其於一較佳實施例中係於298 K±5 K測量，於另一較佳實施例中係於100 K±5 K測量，於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。

於數個較佳實施例中，其晶形G包括位於10.3±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、17.9±1.0(2Θ)、18.8±1.0(2Θ)、23.0±1.0(2Θ)與26.2±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，其晶形包括位於10.3±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、17.9±1.0(2Θ)、18.8±1.0(2Θ) 與23.0±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，其晶形包含位於16.0±1.0(2Θ)、17.9±1.0(2Θ)與18.8±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。於數個較佳實施例中，其晶形包含一位於18.8±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指係於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

於數個較佳實施例中，其晶形G包含位於10.3±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、17.9±1.0(2Θ)、18.8±1.0(2Θ)、23.0±1.0(2Θ)與26.2±1.0(2Θ)，及選擇性地位於14.6±1.0(2Θ)與19.0±1.0(2Θ)之X光繞射波峰。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指係於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

根據本發明之晶形G可額外具有至少一個選自由14.6±1.0(2Θ)、17.7±1.0(2Θ)、18.6±1.0(2Θ)、19.0±1.0(2Θ)、22.8±1.0(2Θ)與23.1±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較 佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指係於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

此外，根據本發明晶形G之特徵可為其具有一個或更多個選自由10.3±1.0(2Θ)、16.0±1.0(2Θ)、17.9±1.0(2Θ)、18.8±1.0(2Θ)、23.0±1.0(2Θ)與26.2±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，及選擇性地一個或更多個選自由14.6±1.0(2Θ)、17.7±1.0(2Θ)、18.6±1.0(2Θ)、19.0±1.0(2Θ)、22.8±1.0(2Θ)與23.1±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組，其可額外具有至少一個選自由18.9±1.0(2Θ)、21.2±1.0(2Θ)、22.0±1.0(2Θ)、22.9±1.0(2Θ)、23.3±1.0(2Θ)、27.4±1.0(2Θ)、28.2±1.0(2Θ)與29.6±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指係於298 K±5 K測量所得之值；於另一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

選擇性地，根據本發明之晶形G可額外具有至少一個選自由12.9±1.0(2Θ)、17.4±1.0(2Θ)、23.4±1.0(2Θ)、28.5±1.0(2Θ)與28.9±1.0(2Θ)等X光繞射波峰組成之群組。如所述，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。於一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指係於298 K±5 K 測量所得之值。於另一較佳實施例中，其關於晶形G之X光繞射波峰係指於100 K±5 K測量所得之值；於各例中使用之CuKα輻射具有1.54060 Å之波長。

所有關於晶形G之2Θ值係指利用X光粉末繞射技術，使用波長為1.54060 Å之CuKα輻射，於298 K(±5 K)或於100 K(±5 K)測量，其係藉由利用於100 K(±5 K)之一波長為0.71073 Å之MoKα輻射測量之X光單晶繞射計算所得。由於X光單晶繞射係於100 K(±5 K)判定，其於298 K(±5 K)使用X光粉末繞射技術所得波峰位置可能不同，因單位晶胞之晶格參數隨溫度變化而有所不同。因此，其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°。較佳地，其2θ值於2θ中之不確定性為±0.9°，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°又再更佳，以±0.4°又再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳。

本發明另一方面涉及一種如上述用於製備晶形G之方法。

於一較佳實施例中，該方法包括以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之鹽酸鹽或半鹽酸鹽由自由鹼之溶液或懸浮液中沉澱出。

為規範之目的，「自由鹼(free base)」以指根據通式(I)之化合物非以鹽之形式存在較佳，尤其係其非乙酸加成鹽之形式存在。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶媒或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水貨溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜； 腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物、丙酮與四氫呋喃之混合、二甲亞碸與乙酸之混合物、及四氫呋喃與二甲亞碸之混合物。

於一特佳之實施例中，用於溶解根據通式(I)化合物之自由鹼之有機溶媒係一丙酮與四氫呋喃之混合物。較佳地，丙酮與四氫呋喃間之比例係介於15：1至1：15之範圍內；以介於12：1至1：12之範圍內(體積/體積比)更佳。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，所添加之硫酸為溶液形式。

於一較佳實施例，該溶液係一存在於水性溶媒之硫酸溶液，即硫酸水溶液。

於另一較佳實施例中，其溶液為存在於一有機溶媒之硫酸溶液，以醇類，例如乙醇、異丙醇與正丁醇，醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃與1,4-二氧陸圜，或碳酸，例如乙酸或丙酸特佳。

於一較佳實施例中，其含硫酸溶液與自由鹼溶液所含溶媒相同。

於另一特佳實施例中，其含硫酸溶液與自由鹼溶液所含之溶媒不同。

另一特佳實施例中所含之溶液為一水性溶液，及其自由鹼溶液為一有機溶媒，自由鹼係溶解於該溶液中。

較佳地，該溶液所含之硫酸濃度為0.01 mol/L至15 mol/L之 範圍內，以0.02 mol/L至12.5 mol/L之範圍內較佳，以0.05 mol/L至10 mol/L之範圍內更佳，以0.1 mol/L至7.5 mol/L之範圍內又更佳，以0.2 mol/L至10 mol/L之範圍內最佳，由以0.3 mol/L至5 mol/L之範圍內特佳。

較佳地，該自由鹼之溶液或懸浮液中已添加莫耳過剩量之硫酸，尤其係為了形成硫酸鹽。

於另一較佳實施例中，添加於自由鹼溶液或懸浮液之硫酸莫耳量較自由鹼之莫耳量低，尤其係為形成一半硫酸鹽。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之溫度更佳，以不高於60℃之溫度又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘最佳，以至少30分鐘為首選。

於一特佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，以至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最久2小時又更佳，以最久60分鐘再更佳，以最久45分鐘最佳，以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-1)分離，以將於步驟(a-1)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-1)將於步驟(b-1)得到之固體乾燥。

於一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣、氮氣氣流或氬氣氣流下進行。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態進行，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於0至60℃之溫度範圍中進行，以10至50℃較佳，以20至40℃更佳。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、乙酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃與二甲亞碸之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒或 溶媒混合物之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃之溫度更佳，以不高於60℃之溫度又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-2)將於步驟(a-2)得到之溶液之溶媒蒸發。

蒸發溶媒之合適方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根據本發明之方法中，該溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣流中蒸發，尤其係於氬氣或氮氣氣流中。然而，亦可於真空狀態蒸發溶媒，例如使用旋轉蒸發器。

較佳地，於根據本發明之方法中，該溶媒係於室溫蒸發。

於另一較佳實施例中，其方法進一步包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽從由步驟(a-2)得到之溶液中沉澱出，以藉由添加沉澱劑之方法較佳。

合適之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於根據本發明之方法中，可藉由降低於步驟(a-2)得到之溶液體積及/或藉由冷卻該溶液進行步驟(b-2')，以於最高15℃之溫度較佳，以最高10℃更佳，以最高4至8℃又更佳，及/或將該溶液冷卻，以至少較根據步驟(a-2)之溫度低10℃較佳，以至少低30℃較佳，以至少低60℃又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加一介質進行，於該介質存在之條件下，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽於由步驟(a-2)中得到之溶液中僅有極低之溶解度(「反溶劑」)。該介質以選自由酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇； 醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，如乙腈；啶、乙酸與水，及二甲亞碸組成之群組較佳。以二甲亞碸、2-丁酮、2-丙醇與水特佳；以2-丁酮與2-丙醇為首選。

添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質如沉澱物或反溶劑之量之選擇，以於添加後溶解成分即開始沉澱較佳。

亦可將添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質之總量分為數份，以2或3份較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一份後開始沉澱較佳。

溶解成分之沉澱反應，以於添加沉澱劑後，以於添加沉澱劑總量後立即開始較佳，或者於延遲2秒至120分鐘之後開始較佳。溶解成分之沉澱反應以於最久90分鐘之期間內開始較佳，以最久60分鐘內更佳，以最久30分鐘內又更佳，以最久5分鐘內再更佳，以最久60秒內最佳，以最久10秒內為首選。

此外，對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑用量之選擇方式，以於完全地添加反溶劑後90分鐘之期間內，溶解分成被完全地或至少高達90%之初始量被式沉澱出較佳，以最久80分鐘內更佳，以最久70分鐘內又更佳，以最久60分鐘內最佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)得到之溶液暴露於含溶媒之周圍環境中進行步驟(b-2')，即利用蒸氣擴散結晶技術，於該溶液中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡 喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低之溶解度。

於此實施例中，選用二氯甲烷做為步驟(a-2)之溶媒較佳，及將由步驟(a-2)得到之溶液暴露於含己烷之氣氛較佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(b-2')得到之懸浮液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘最佳。

較佳地，根據本發明之方法包括以下步驟：(c-2')分離，已將於步驟(b-2')得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法包括以下步驟：(d-2')將於步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性氣體氣氛中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，取決於欲獲得之晶形，亦可將溶媒於較高溫度蒸發，例如，於20至60℃之溫度範圍。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二 乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為醇類，例如甲醇或水，以如甲醇之醇類特佳。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃之溫度更佳，以不高於80℃之溫度又更佳，以不高於60℃之溫度在更佳，以不高於40℃之溫度最佳，以15至35℃之溫度範圍為首選。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)係於100至40℃之溫度範圍中進行，以90至50℃之範圍較佳，以85至60℃之範圍最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-3)得到之懸浮液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-3)分離，以將於步驟(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-3)將於步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於空氣或惰性氣體氣流下進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，亦可於真空狀態進行乾燥，以0至900 mbar之真空狀態更佳，以1至500 mbar之真空狀態又更佳，以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於0至60℃之 溫度範圍進行，以10至50℃之範圍較佳，以20至40℃之範圍更佳。

於另一較佳實施例中，其方法進一步包括以下步驟：(a-4)將2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，選擇性地於一酸加成鹽之形式，於硫酸存在之條件下以一碳酸做為反應介質中進行反應，以形成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽。

於本發明之意義，一4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮之受保護衍生物以指一4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮之衍生物較佳，其中，該所指稱之化合物之酮基係被一合適之保護基保護，例如，係以一乙烯二醇基團之形式存在。根據本發明之反應步驟(a-4)為一氧雜-皮克特-施彭格勒反應(oxa-Pictet-Spengler reaction)，其係，例如由S.-Y.Chou et al.，雜環(Heterocycles)2003,60,1095，與M.Zott et al.，四面體：非對稱性(Tetrahedron：Asymmetry)1993,4,2307所得之。

所有合適之碳酸皆可做為根據本發明步驟(a-4)之反應介質。該反應介質以可做為所使用之起始物質之溶媒較佳，即2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物等化合物之溶媒，以亦可做為硫酸之溶媒較佳。

較佳地，於根據本發明之步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸於室溫為液態形式。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羥基丙酸、丁酸、異丁酸、丙烯酸與甲基丙烯酸或其混合物組成之群組。較佳地，於步驟(a)中做為反應介質使用之碳酸係選自由乙酸、三氟乙酸與丙酸或其混合物 組成之群組。以乙酸與丙酸特佳。以乙酸最佳。

於一本發明之特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸係乙酸。

於本發明之另一特佳實施例中，於步驟(a-4)中做為反應介質之碳酸為丙酸。

較佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸以重量計之用量，較起始原料之以重量計之總量高出5至60倍之範圍。例如，若使用400 mg之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物，則做為反應介質之碳酸以重量計用量為2 g至24 g之範圍。更佳地，於步驟(a-4)中做為反應介質使用之碳酸以重量計之用量，較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物以重量計之總量高出7至50倍，以10至45倍又更佳，以12至40倍再更佳，以15至35倍特佳，以20至30倍最佳。

較佳地，於各例中，於步驟(a-4)做為活性劑使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係1.05至2.00等量之範圍，以1.10至1.90等量較佳，以1.10至1.70等量更佳，以1.10至1.50等量又更佳，以1.10至1.40等量再更佳，以1.10至1.30等量為首選。

較佳地，於根據本發明方法步驟(a-4)中使用之硫酸，以可溶於步驟(a-4)之反應介質中較佳，以可於室溫溶於該反應介質中較佳。

取決於各種參數，例如溫度、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應時間可能不同，且可由熟知此技術領域者使用初步測試判定。較佳地，執行步驟(a)之反應時間不超過24小時，以不超過18小時更佳。又更佳地，該反應時間為1至20小時之範圍內，以2至18小時之範圍更佳， 以3至16小時之範圍又更佳，以4至10小時之範圍最佳。

較佳地，步驟(a-4)之反應混合物係經攪拌。

取決於各種參數，例如反應時間、化學計量、與其進行反應之化合物之性質、或反應介質之性質，步驟(a-4)之反應溫度可能不同，熟知此技術領域者可利用初步測試判定存疑程序之反應溫度。較佳地，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為20°至100℃之範圍，以30至90℃之範圍更佳，以40至80℃之範圍又更佳，以40至60℃之範圍再更佳。於本發明之另一較佳實施例中，執行本發明步驟(a-4)之反應溫度為至少30℃，以至少40℃較佳，以至少50℃更佳。

於一首選實施例中：˙步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10與1.30等量之範圍之間，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之總量高出5至60倍之範圍。

於一為首選之實施例中，˙於步驟(a-4)中使用之硫酸用量，相對於2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之莫耳量，係介於1.10至1.30等量之範圍，˙於步驟(a)中使用之至少一做為反應介質之碳酸係乙酸或丙酸，其以重量計之用量較4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮或其受保護衍生物之總量高出5至60倍之範圍，˙步驟(a)係以介於40至80℃範圍之反應溫度進行，以介於40至60℃之範圍更佳，及 ˙步驟(a)之反應時間係介於3至16小時之範圍間。

較佳地，根據通式(I)化合物之固體形式及硫酸係於執行步驟(a-4)期間，由反應混合物中沉澱出，因此可由步驟(a-4)獲得一沉澱物，以藉由將該反應混合物過濾較佳，即藉由分離步驟，以藉由將沉澱物過濾出較佳。

因此，根據本發明之方法另包括下列步驟：(b-4)分離，以將於步驟(a-4)得到之固體過濾出較佳。

可選擇性地將由步驟(b-4)獲得之固體純化，例如藉由(c-4)選擇性地進行步驟(a-2)與(b-2)或(b-2’)或進行步驟(a-3)與(b-3)。

可選擇性地進一步採用熟知此技術領域者已知之方式，將由步驟(b-4)獲得之固體再結晶，例如，由合適之溶媒中再結晶。或者，亦可對得到之固體進行層析分離。

熟知此技術領域者可採用初步測試判定適用之溶媒，其包括例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸；碳酸，例如乙酸與丙酸，及其混合物組成之群組。以乙酸、二甲亞碸與乙酸之混合物、四氫呋喃與二甲亞碸之混合物、及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物特佳。熟知此技術領域者已知之再結晶技術，包括例如首先將由步驟(a)得到之酸加成鹽溶於一合適之溶媒中，選擇性地將其加熱， 隨後將該酸加成鹽沉澱，以藉由添加另一介質較佳，或隨後將用於溶解之溶媒蒸發。

製備晶形G之特佳方法包括步驟(a-1)與(b-1)及步驟(a-4)與(b-4)，此類方法以包括步驟(a-1)與(b-1)為首選。

本發明另一方面涉及以如上述方法所獲得之晶形G。

於本發明之較佳實施例中，晶形E、F與G之特徵為X光粉末繞射波峰係以Cu-Kα於298 K±5 K之反射計算所得，其係以單晶MoKα於100 K±5 K之量測為基礎。

本發明另一方面涉及晶形H。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形H與硫酸為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽，以其溶劑化物較佳，以其水合物更佳。

根據本發明晶形H之特徵可為其具有一個或更多個選自由917±2 cm^-1、1003±2 cm^-1、1572±2 cm^-1與1586±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形H之特徵可為其進一步具有一個或更多個選自由917±2 cm^-1、1003±2 cm^-1、1572±2 cm^-1與1586±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組，及/或一或多個額外選自由162±2 cm^-1、175±2 cm^-1、1028±2 cm^-1與1038±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形H之特徵可為其進一步具有一個或更多個選自由926±2 cm^-1、1116±2 cm^-1、1165±2 cm^-1、1200±2 cm^-1、1220±2 cm^-1、1265±2 cm^-1、1311±2 cm^-1、1360±2 cm^-1、1374±2 cm^-1、1443±2 cm^-1與1466±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形H之特徵可為其進一步具有一個或更多個額外選自由370±2 cm^-1、396±2 cm^-1、415±2 cm^-1、430±2 cm^-1、439 ±2 cm^-1、450±2 cm^-1、458±2 cm^-1、472±2 cm^-1、490±2 cm^-1、518±2 cm^-1、538±2 cm^-1、597±2 cm^-1、621±2 cm^-1、628±2 cm^-1、685±2 cm^-1、708±2 cm^-1、826±2 cm^-1與888±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形H之特徵可為其進一步具有一個或更多個額外選自由213±2 cm^-1、238±2 cm^-1、257±2 cm^-1、284±2 cm^-1、341±2 cm^-1、353±2 cm^-1、566±2 cm^-1與982±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

本發明另一方面涉及一晶形I。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形I與硫酸為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽，以其溶劑化物較佳，以其甲苯溶劑化物更佳。

根據本發明晶形I之特徵可為其具有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1003±2 cm^-1、1570±2 cm^-1與1582±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明之晶形I之特徵可為其具有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1003±2 cm^-1、1570±2 cm^-1與1582±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組，及/或一個或多個額外選自由169±2 cm^-1、368±2 cm^-1、397±2 cm^-1與434±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形I之特徵可為其進一步具有一個或更多個選自由187±2 cm^-1、207±2 cm^-1、259±2 cm^-1、451±2 cm^-1、491±2 cm^-1、680±2 cm^-1、923±2 cm^-1、1031±2 cm^-1、1037±2 cm^-1、1201±2 cm^-1、1296±2 cm^-1與1311±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形I之特徵可為其進一步具有一個或更多個額 外選自由1478±2 cm^-1、1466±2 cm^-1、1459±2 cm^-1、1454±2 cm^-1、1443±2 cm^-1、1375±2 cm^-1、1358±2 cm^-1、1339±2 cm^-1、1264±2 cm^-1、1157±2 cm^-1、1113±2 cm^-1、1057±2 cm^-1、986±2 cm^-1、824±2 cm^-1、788±2 cm^-1、633±2 cm^-1、621±2 cm^-1與604±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形I之特徵可為其進一步具有一個或更多個額外選自由598±2與539±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

本發明另一方面涉及晶形J。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形J及硫酸為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽，以其溶劑化物較佳，以其四氫呋喃溶劑化物更佳。

根據本發明晶形J之特徵可為其進一步具有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1003±2 cm^-1、1572±2 cm^-1與1585±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形J之特徵可為其進一步具有一個或更多個選自由916±2 cm^-1、1003±2 cm^-1、1572±2 cm^-1與1585±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組，及/或一個或更多個額外選自由175±2 cm^-1、258±2 cm^-1、371±2 cm^-1與441±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形J之特徵可為其另具有一個或更多個選自由207±2 cm^-1、415±2 cm^-1、489±2 cm^-1、519±2 cm^-1、539±2 cm^-1、598±2 cm^-1、621±2 cm^-1、685±2 cm^-1、708±2 cm^-1、825±2 cm^-1、888±2 cm^-1、1029±2 cm^-1與1037±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形J之特徵可為其另具有一個或更多個額外選自由1466±2 cm^-1、1443±2 cm^-1、1376±2 cm^-1、1342±2 cm^-1、1321±2 cm^-1、1310±2 cm^-1、1299±2 cm^-1、1266±2 cm^-1、1225±2 cm^-1、1219±2 cm^-1、1207±2 cm^-1、1166±2 cm^-1、1135±2 cm^-1、1116±2 cm^-1、1083±2 cm^-1、1071±2 cm^-1、1046±2 cm^-1與983±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形J之特徵可為其另具有一個或更多個額外選自由949±2 cm^-1、925±2 cm^-1與787±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

本發明另一方面涉及晶形K。

較佳地，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之晶形K及硫酸為(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽，以其硫酸鹽較佳，以四氫呋喃溶劑化物及/或其水合物更佳。

根據本發明晶形K之特徵可為其具有一個或更多個選自由918±2 cm^-1、1004±2 cm^-1、1568±2 cm^-1與1583±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形K之特徵可為其另具有一個或更多個選自由918±2 cm^-1、1004±2 cm^-1、1568±2 cm^-1與1583±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組，及/或一個或更多個額外選自由170±2 cm^-1、257±2 cm^-1、396±2 cm^-1與489±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

根據本發明晶形K之特徵可為其另具有一個或更多個選自由155±2 cm^-1、207±2 cm^-1、369±2 cm^-1、433±2 cm^-1、455±2 cm^-1、514±2 cm^-1、537±2 cm^-1、566±2 cm^-1、599±2 cm^-1、621±2 cm^-1、630±2 cm^-1、680±2 cm^-1與717±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群 組。

根據本發明晶形K之特徵可為其另具有一個或更多個額外選自由1629±2 cm^-1、1465±2 cm^-1、1438±2 cm^-1、1371±2 cm^-1、1342±2 cm^-1、1315±2 cm^-1、1295±2 cm^-1、1267±2 cm^-1、1219±2 cm^-1、1199±2 cm^-1、1115±2 cm^-1、1076±2 cm^-1、1051±2 cm^-1、1030±2 cm^-1、982±2 cm^-1、889±2 cm^-1、829±2 cm^-1與787±2 cm^-1等拉曼光譜帶組成之群組。

本發明另一方面涉及一種如上述之製備晶形H、I、J與K之方法，其於各例中係相互獨立。

於一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽由自由鹼溶液或懸浮液中沉澱出。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液或懸浮液之溶媒，以溶液較佳，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸、乙酸與二甲基乙醯胺之混合物、丙酮與四氫呋喃之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物，及四氫呋喃與二甲亞碸之混合物。

於一特佳之實施例中，用於溶解根據通式(I)化合物之自由鹼之有機溶媒係一丙酮與四氫呋喃之混合物。較佳地，丙酮與四氫呋喃間之比例係介於15：1至1：15之範圍；更佳地，以介於12：1至1：12之範圍更佳(體積/體積比)。

可藉由添加硫酸進行步驟(a-1)。

於一較佳實施例中，所添加之硫酸為溶液形式。

於一較佳實施例，該溶液係一存在於水性溶媒之硫酸溶液，即硫酸水溶液。

於另一較佳實施例中，其溶液為存在於一有機溶媒之硫酸溶液，以醇類，例如乙醇、異丙醇與正丁醇，醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃與1,4-二氧陸圜，或碳酸，例如乙酸或丙酸特佳。

於一較佳實施例中，其含硫酸之溶液及自由鹼溶液含有相同溶媒。

於另一較佳實施例中其含硫酸之溶液及自由鹼溶液含有不同溶媒。

另一特佳實施例中所含之溶液係一水性溶液，及其自由鹼溶液係一有機溶媒，自由鹼係溶解於該溶液中。

較佳地，該溶液所含之硫酸其濃度係於0.01 mol/L至15 mol/L之範圍內，以0.02 mol/L至12.5 mol/L之範圍更佳，以0.05 mol/L至10 mol/L之範圍又更佳，以0.1 mol/L至7.5 mol/L之範圍又更佳，以0.2 mol/L至10 mol/L之範圍最佳，以0.3 mol/L至5 mol/L為首選。

較佳地，該自由鹼之溶液或懸浮液中已添加莫耳過剩量之硫酸，尤其係為了形成硫酸鹽。

於另一較佳實施例中，該自由鹼之溶液或懸浮液中所添加之 硫酸莫耳量小於自由基之莫耳量，尤其係為了形成半硫酸鹽。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-1)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃更佳，以不高於60℃又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘又更佳，以至少10分鐘再更佳，以至少20分鐘最佳，以至少30分鐘為首選。

於另一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經至少1小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少6小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少18小時再更佳，以至少1天最佳，以至少2天為首選。

於另一較佳實施例中，於步驟(a-1)得到之懸浮液或溶液係經最久1天之攪拌，以最久12小時較佳，以最久6小時更佳，以最久2小時又更佳，以最久60分鐘又更佳，以最久45分鐘最佳，以最久30分鐘為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-1)分離，以將於步驟(a-1)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-1)將於步驟(b-1)得到之固體乾燥。

於一較佳實施例中，步驟(c-1)係於空氣、氮氣氣流或氬氣氣流中進行。

於另一較佳實施例中，步驟(c-1)係於真空狀態進行，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-1)係於0至60℃之溫度範圍中進行，以10至50℃之範圍較佳，以20至40℃之範圍更佳。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類溶液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺與二甲亞碸及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為四氫呋喃、乙酸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃與二甲亞碸之混合物、二甲亞碸與乙酸之混合物、及乙酸與二甲基乙醯胺之混合物。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(a-2)係於相應溶媒或溶媒混合物之沸點溫度或更低之溫度下進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於80℃更佳，以不高於60℃又更佳，以20至40℃之溫度範圍為首選。

於一較佳實施例中，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-2)將於步驟(a-2)得到之溶液之溶媒蒸發。

合適之蒸發方法已為熟知此技術領域者所知。較佳地，於根 據本發明之方法中，溶媒係於空氣、空氣氣流或惰性氣體氣流中進行，尤其係氬氣或氮氣氣流。然而，亦可於真空狀態將溶媒蒸發，例如使用旋轉蒸發器。

較佳地，於根據本發明之方法中，溶媒係於室溫蒸發。

於另一較佳實施例中，其方法進一步包括以下步驟：(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由從步驟(a-2)得到之溶液中沉澱出，以藉由添加沉澱劑之方式較佳。

合適之沉澱方法已為熟知此技術領域者所知。於根據本發明之方法中，可藉由降低於步驟(a-2)得到之溶液體積及/或將該溶液冷卻，以進行步驟(b-2')，以最高15℃之溫度較佳，以最高10℃之溫度更佳，以最高4至8℃之溫度又更佳，及/或藉由將其冷卻至較根據步驟(a-2)之溫度低至少10℃較佳，以至少低30℃更佳，以至少低60℃又更佳。

於一較佳實施例中，步驟(b-2')係藉由添加介質進行，於該介質中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並-[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽不易溶解(「反溶劑」)於步驟(a-2)得到之溶液中。該介質以選自由酯類，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；醇類，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚類，如甲基叔丁基醚、二乙醚與二異丙醚；酮類，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；腈類，如乙腈；啶、乙酸、水以及二甲亞碸較佳。以選自二甲亞碸、2-丁酮、2-丙醇及水更佳；以選自2-丁酮及2-丙醇特佳。

添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低 溶解度之介質、沉澱物或反溶劑之用量之選擇，以於添加後溶解成分即開始沉澱較佳。

亦可將添加於使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質之總量分為數份，以2或3份較佳。於此實施例中，溶解成分以於添加最後一份後開始沉澱較佳。

溶解成分之沉澱反應，以於添加沉澱劑後立即開始，以於添加以沉澱劑總量之後較佳，或者延遲2秒至120分鐘之後開始較佳。較佳地，溶解成分之沉澱反應以於最久90分鐘之期間內開始較佳，以最久60分鐘內更佳，以最久30分鐘內又更佳，以最久5分鐘內再更佳，以最久60秒內最佳，以最久10秒內特佳。

此外，對(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低溶解度之介質、沉澱劑或反溶劑用量之選擇方式，以於完全地添加反溶劑後90分鐘之期間內，溶解分成被完全地或至少高達90%之初始量被式沉澱出較佳，以最久80分鐘內更佳，以最久70分鐘內又更佳，以最久60分鐘內最佳。

亦可藉由將於步驟(a-2)得到之溶液暴露於含溶媒之周圍環境中進行步驟(b-2')，即利用蒸氣擴散結晶技術，於該溶液中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽僅有極低之溶解度。

於此實施例中，選用二氯甲烷做為步驟(a-2)之溶媒較佳，及將由步驟(a-2)得到之溶液暴露於含己烷之氣氛較佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(b-2)或(b-2')後之所有步驟係分別以介於40與0℃之間之溫度進行，以介於35與5℃之間更佳，以介於25與15℃之間又更佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(b-2')得到之懸浮液係經至少1分鐘之攪拌，以至少2分鐘較佳，以至少3分鐘更佳，以至少5分鐘最佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-2')分離，以將於步驟(b-2')得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(d-2')將於步驟(c-2')得到之固體乾燥。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(d-2')係於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，取決於欲獲得之晶形，亦可將溶媒於較高溫度蒸發，例如，於20至60℃之溫度範圍。

於另一較佳實施例中，其方法包括以下步驟：(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽懸浮於一溶媒中。

可採用熟知此技術領域者已知之傳統溶媒做為此類懸浮液之溶媒，例如水或有機溶媒等選自由醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇與正丁醇；酯類，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯與乙酸異丁酯；酮類，例如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮與己-3-酮；醚類，例如甲基叔丁基醚、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚與1,4-二氧陸圜；腈類，例如乙腈；芳香族烴，例如甲苯；飽和烴基，例如正戊烷、正己烷與正庚烷；氯化烴，例如二氯甲烷與三氯甲烷；碳酸，例如乙酸與丙酸；以及N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及二甲亞碸，及其混合物組成之群組。較佳之溶媒為醇類，例如甲醇與水，以如甲醇之醇類特佳。

於一較佳實施例中，步驟(a-3)係於相應溶媒之沸點溫度或更低之溫度進行，以不高於100℃之溫度較佳，以不高於90℃之溫度更佳，以不高於80℃之溫度又更佳，以不高於60℃之溫度再更佳，以不高於40℃之溫度最佳，以15至35℃之溫度範圍為首選。

於另一較佳實施例中，步驟(a-3)係於100至40℃之溫度範圍中進行，以90至50℃之範圍更佳，以85至60℃之範圍最佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，於步驟(a-3)得到之懸浮液係經至少2小時之攪拌，以至少4小時較佳，以至少8小時更佳，以至少12小時又更佳，以至少16小時再更佳，以至少24小時最佳，以至少2天為首選。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(b-3)分離，以將於步驟(a-3)得到之固體過濾出較佳。

較佳地，根據本發明之方法進一步包括以下步驟：(c-3)將於步驟(b-3)得到之固體乾燥。

於根據本發明之方法中，步驟(c-3)可於空氣或惰性氣體氣流中進行，例如氬氣或氮氣氣流。然而，於真空狀態進行乾燥較佳，以0至900 mbar之真空狀態較佳，以1至500 mbar之真空狀態更佳，以10至200 mbar之真空狀態特佳。

較佳地，於根據本發明之方法中，步驟(c-3)係於0至60℃之溫度範圍中進行，以10至50℃之範圍較佳，以20至40℃之範圍更佳。

本發明另一方面涉及相互獨立地以上述方法獲得之晶形H、I、J與K。

本發明另一方面涉及一種晶形，其係以如下方法獲得：(a-1)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己 烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之硫酸鹽或半硫酸鹽由自由鹼之溶液或懸浮液中沉澱出；及(b-1)分離，以將固體過濾出較佳；其中，該自由鹼係溶解或懸浮於一選自由丙酮、2-丁酮、乙醇與四氫呋喃之混合物、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二氧陸圜、1-丁醇、丙酮與水之混合物、及四氫呋喃與水之混合物等溶媒或溶媒混合物組成之群組，或(a-2)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中；及(b-2)將溶媒由溶液中蒸發，或(b-2')將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽由該溶液中沉澱出；其中，該溶媒係選自由2-丙醇、2-丁酮、乙酸異丁酯、甲基叔丁基醚、乙醇、1-丁醇、甲苯與水組成之群組，或(a-3)將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽溶解於一溶媒中，並攪拌所得之懸浮液；及(b-3)分離，以將該固體過濾出較佳；其中，該溶媒係選自由2-丙醇、2-丁酮、乙酸異丁酯、甲基叔丁基醚、乙醇、1-丁醇、甲苯與水組成之群組。

於數個實施例中，本發明之固體形式可獲得產率及純度極高之硫酸鹽或半硫酸鹽形式之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基 -4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺。這些形式之進一步區別在於其具有實質上不同之性質，其可能提供優勢。

於數個實施例中，本發明固體形式之特徵為較容易處理及更精準(甚至確切精準)之活性成分量測。

於數個實施例中，意外地發現(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽可形成一種非溶劑化物形式(晶形B與G)、一種水合物(晶形A)與含有有機溶媒及/或水之不同溶劑化物(晶形C、D、E與F)。

於數個實施例中，意外地發現(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽可形成含有有機溶媒及/或水之不同溶劑化物(晶形H、I、J與K)。

於數個實施例中，意外地發現可藉由較短平衡時間之結晶技術形成某些晶形或其混合物。於數個較佳實施例中，意外地發現若能防水及/或防潮，利用這些快速結晶技術可獲得之主要形式為晶形A。

此外，亦發現晶形B並不吸濕。於數個實施例中發現以醇類，例如甲醇，處理晶形A，可從晶形A獲得晶形B。

於數個實施例中，發現可利用較緩慢之結晶技術獲得數種晶形，例如晶形B。於數個實施例中，意外地發現可利用此類較緩慢之結晶技術將晶形A轉化為其它晶形，如晶形B、C與D。

本發明之範疇亦包括晶形A、B、C、D、E、F、G、H、I、J與K之混合物，以兩種或三種這些晶形之混合物較佳。

於一較佳實施例中，根據本發明之晶形可隨後被轉化為非晶形。

本發明另一方面涉及一種包含至少兩種固體混合物之組成 物，以本文所描述之晶形較佳；或至少一種固體之混合物，以具有本文描述之非晶形之晶形較佳；或至少一種固體之混合物，以如本文描述之具有固體形式之晶形較佳，以任何混合比例之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺(自由鹼)之晶形較佳。

於一較佳實施例中，根據本發明之醫藥組成物額外包含一種固體，以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺(自由鹼)之晶形較佳。因此，如本文之描述，根據此實施例，該醫藥組成物包含固體及其硫酸鹽之混合物，該固體以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺(自由鹼)之晶形較佳，該硫酸鹽以硫酸氫鹽較佳。

較佳地，相對於(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之整體含量(自由鹼+鹽),(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之整體含量，以硫酸氫鹽較佳，最高為2000 ppm，以最高1000 ppm更佳，以最高750 ppm又更佳，以最高500 ppm再更佳，以最高250 ppm又再更佳，以最高100 ppm最佳，以最高50 ppm特佳。

較佳地，相對於(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之整體含量(自由鹼+鹽),(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之整體含量，以硫酸氫鹽較佳，係1至500 ppm之範圍內，以4至440 ppm更佳，以7至380 ppm又更佳，以10至300 ppm再更佳，以13至220 ppm又再更佳，以17至140 ppm最佳，以20至60 ppm特佳。

適合用於判定(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽含量之方法已為熟知此技術領域者所知，例如X光粉末繞射、元素分析、拉曼光譜、紅外線光譜、色層分析、核磁共振光譜、熱分析、電泳、原子吸收光譜、能量放射X射線光譜等分析方法，其中包括示差掃描熱量分析、熱重分析法、溫度調幅式示差掃描熱卡計、高速示差掃描熱卡計、熔點、熱臺X光粉末繞射、溫載台顯微鏡、鎔解熱、微區熱分析、熱量測定法、微熱量測定法。

本發明另一方面涉及如本文描述用於治療疼痛之一種固體形式，尤其係一種晶形及/或非晶形及/或至少兩種固體之混合物，以如本文描述之晶形及/或至少一種固體之混合物較佳，以如本文描述之含有非晶形之晶形及/或至少一種固體之混合物較佳，以如本文描述之含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺(自由鹼)。

本發明另一方面涉及治療疼痛之方法，其包括對有需求之患者(例如，被確診患有疼痛疾患之患者)施用如本文描述之固體形式。

本發明另一方面涉及治療疼痛之方法，其包括對有需求之患者(例如，被確診患有疼痛疾患之患者)施用含有如本文描述之固體形式之醫藥組成物。

疼痛一詞於本文以包括但不限於選自由發炎引起之疼痛、術後疼痛、神經性疼痛、糖尿病性神經痛、急性疼痛、慢性疼痛、內臟疼痛、偏頭痛與癌症疼痛構成之群組。

於數個較佳實施例中，其固體形式，尤其係根據本發明之晶形及/或非晶形，係用於治療急性、內臟、神經性或慢性疼痛(參見WO 2008/040481)。

本發明另一方面涉及一含有固體形式之醫藥組成物，特別係如本文描述之晶形及/或非晶形及選擇性地一種或更多種如下述合適之添加物及/或佐劑。

於數個較佳實施例中，其醫藥組成物包含介於約0.001%以重量計與40%以重量計之間之一種或多種固體形式，特別係如本文描述之晶形及/或非晶形。於數個較佳實施例中，其醫藥組成物包含介於約0.001%以重量計與20%以重量計之間之一種或多種固體形式，特別係如本文描述之晶形及/或非晶形。於數個較佳實施例中，其醫藥組成物包含介於約0.001%以重量計與10%以重量計之間之一種或多種固體形式，特別係如本文描述之晶形及/或非晶形。於數個較佳實施例中，其醫藥組成物包含介於約0.001%以重量計與5%以重量計之間之一種或多種固體形式，特別係如本文描述之晶形及/或非晶形。於數個較佳實施例中，該醫藥組成物包含介於約0.001%以重量計與1%以重量計之間之一種或多種固體形式，特別係如本文描述之晶形及/或非晶形。於數個較佳實施例中，該醫藥組成物包含介於約0.01%以重量計與1%以重量計之間之一種或多種固體形式，特別係如本文描述之晶形及/或非晶形。

較佳地，所指稱之醫藥組合物可用於治療疼痛。

本發明又另一方面涉及一含有固體形式之藥劑，特別是本文所描述之晶形及/或非晶形。本發明又另一方面涉及一種藥劑，其包含如本文所描述之醫藥組成物。於一較佳實施例中，該藥劑為一固體醫藥形式。該藥劑以製備為口服投藥之形式較佳。然而，亦可製備為其它形式，例如口腔含化、舌下、經黏膜、直腸、腰內(intralumbal)、腹膜內、經皮、靜脈內、肌內、臀肌內、皮內及皮下等給藥方式。

取決於其結構，藥劑(劑量形式)以含有合適之添加物及/或佐 劑較佳。就本發明之意義，合適之添加物及/或佐劑係已為熟知此技術領域者所知、可用於形成蓋倫配方之任何物質。所使用之佐劑及劑量之選擇取決於投藥方式，即口服、靜脈內、腹膜內、皮內、肌內、鼻內、口腔含化或局部等投藥方式。

於數個較佳實施例中，其劑型含有40±35 μg之一種或多種本文描述之晶形，以40±30 μg更佳，以40±25 μg又更佳，以40±20 μg再更佳，以40±15 μg又再更佳，以40±10 μg最佳，以40±5 μg特佳。於數個較佳實施例中，其劑型含有400±375 μg或400±350 μg之一種或多種本文描述之晶形，以400±300 μg更佳，以400±250 μg又更佳，以400±200 μg再更佳，以400±150 μg又再更佳，以40±100 μg最佳，以400±50 μg特佳。

適合口服投藥之製劑為片劑、嚼錠劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、液體或糖漿等形式；適合非口服、局部及吸入性投藥之製劑為溶液、懸浮液、容易復水之乾燥製劑與噴霧劑。另一可能之製劑為直腸投藥之栓劑。合適之經皮應用形式之實例為溶解形式、貼劑或硬高劑等藥性持久之應用，其可能添加促進皮膚滲透之藥劑。

口服劑型之佐劑與添加劑之實例為分解劑、潤滑劑、黏合劑、充填劑、脫模劑，可為溶媒、調味劑、糖，尤其係載體、稀釋劑、著色劑、抗氧化物等。

包括蠟或脂肪酸酯在內之其它物質可用於栓劑及載體物質、防腐劑、懸浮助劑等，可應用於腸外投藥形式。

佐劑可係，例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙烯二醇、丙二醇、聚乙烯二醇、聚丙烯乙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、廢糖蜜、澱粉、改質澱粉、明膠、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素、蟲 膠、鯨蠟醇、聚乙烯吡咯啶酮、石蠟、蠟、天然與合成橡膠、阿拉伯膠、海藻酸、葡聚糖、飽和及未飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯與丙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、檸檬酸、抗壞血酸、單寧酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化矽、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、鉀鹼、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石、高嶺土、果膠、聚乙烯吡咯烷酮維酮(crospovidon)、洋菜與皂土。

此類藥劑與醫藥組成物係利用熟知製藥技術領域者所熟知之方式、儀器、方法及程序製備而成，例如「雷明頓之藥物科學」(“Remington’s Pharmaceutical Sciences”)，A.R.Gennaro，第17版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa，1985之描述，特別係第8部第76至第93章。

因此，例如於片劑之固體配方中，可將該藥劑之活性物質與醫藥載體物質一起製成顆粒，例如含有玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或藥理可接受之橡膠等成分之傳統片劑，及例如含有水之藥物稀釋劑，以使其形成含有均勻分散之活性物質之固體合成物。均勻分散於此可理解為該活性物質係均勻地分散於該合成物中，使其便於分成完全等效之標準劑型，例如片劑、膠囊及錠劑。隨後可將該固體合成物分成標準劑型。亦可將該片劑或丸劑塗覆或複合，以製備緩釋劑型。合適之塗覆劑包括聚合酸及聚合酸與蟲膠、鯨蠟醇及/或醋酸纖維等物質之混合物。

於一本發明固體形式之實施例中，尤其是如本文描述之晶形及/或非晶形，係存在於立即釋放形式。

於另一本發明固體形式之實施例中，尤其是如本文描述之晶形及/或非晶形，係至少部分地以控制釋放之形式存在。尤其，該活性成分可由可經口服、直腸或經皮應用之製劑中緩慢地釋放出。

該藥劑以製備成每日服用一次、每日兩次(bid)或每日三次較佳，以每日一次或每日兩次較佳。

控制釋放一詞於本文係指除了立即釋放劑型以外之所有釋放形式，例如延緩釋放、持續釋放、緩慢釋放、延長釋放及類似之釋放形式。用於獲得此類釋放形式之術語及方式、儀器、方法及程序為任何熟知此技術領域者所知。

於另一本發明之實施例中，˙該藥劑係製備成可供口服投藥；及/或˙該藥劑為固體形式及/或薄膜塗層之藥劑形式；及/或˙該藥劑可將該固體形式緩慢地由基質釋放出，尤其是如本文描述之晶形及/或非晶形；及/或˙該藥劑所含之該固體形式，尤其是如本文描述之晶形及/或非晶形，其以該藥劑總重量計之含量為0.001至99.999%以重量計，以0.1至99.9%以重量計更佳，以1.0至99.0%以重量計又更佳，以2.5至80%以重量計再更佳，以5.0至50%以重量計最佳，以7.5至40%以重量計特佳；及/或˙該藥劑含有一種藥理上相容之載體及/或藥理上相容之佐劑；及/或˙該藥劑之總質量係介於25至2000 mg之間，以50至1800 mg更佳，以60至1600 mg又更佳，以70至1400 mg再更佳，以80至1200 mg最佳，以100至1000 mg特佳；及/或˙該藥劑係選自由片劑、膠囊、丸劑與顆粒組成之群組。

該藥劑可製備為單純片劑及塗層片劑(例如薄膜塗層或錠劑) 之形式。該片劑通常係圓形與雙凸形，但亦可係長橢圓形。亦可係包含在囊劑(sachet)或膠囊中，或壓縮成崩解片之顆粒、球形、丸劑或為膠囊之形式。

本發明又另一方面涉及使用該固體形式製備藥劑，尤其是如本文描述之晶形及/或非晶形。該藥劑以適用於治療疼痛較佳。

本發明又另一方面涉及使用該固體形式治療疼痛，尤其是以如本文描述之晶形及/或非晶形。

此外，本發明涉及一種治療患者疼痛之方法，治療對象以哺乳動物較佳，其包括對患者施用有效劑量之固體形式，特別是如本文描述之晶形及/或非晶形。

第1a圖及第1b圖(Fig. 1a and 1b)顯示晶形A與B之粉末X光繞射型態。

第2a圖至第2h圖(Fig. 2a至h)分別顯示晶形A、B、C、D、H、I、J與K之拉曼光譜。

第3a圖至第3c圖(Fig. 3a-c)分別顯示晶形E、F與G之粉末X光繞射型態，其於各例中係以相應之X光單晶繞射實驗所判定之參數計算出。

實例

下列實例之目的為更詳細地說明本發明，但不可解釋為其範圍限制。

實施例中使用了下列縮寫：iBuOAc 乙酸異丁酯

1BuOH 正丁醇(1-丁醇)

DMSO 二甲亞碸

EA 元素分析

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h 小時

IPE 二異丙醚

MeCN 乙腈

MEK 2-丁酮

MeOH 甲醇

min 分鐘

NMP N-甲基-2-吡咯啶酮

1PrOH 正丙醇(1-丙醇)

2PrOH 異丙醇(2-丙醇)

r.h. 相對溼度

RT或r.t. 室溫，以20至25℃較佳

sec 秒

TBME 甲基叔丁基醚

THF 四氫呋喃

NMR 核磁共振

PXRD 粉末X光繞射

XRPD X光粉末繞射

SCXRD X光單晶繞射

FT Raman 傳立葉轉換拉曼光譜

TG-FTIR 熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜

DSC 示差掃描熱量分析

DVS 動態濕氣吸附

除非另有明確規範，所有溶媒混合物皆為體積/體積比。

(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之合成方法 替代方案1：

於0℃，將(4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(3 g，13.82 mmol)、2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇(2.47 g，13.82 mmol)及150 mL之二氯甲烷置放於一燒瓶中。迅速地添加一溶於3 mL之三氟甲磺酸三甲基矽酯(3 mL，15.5 mmol)溶液。該反應混合物之顏色轉換成紫色，且其溫度提高至10℃。將該反應混合物於冰浴中冷卻並攪拌20分鐘。同時可發現固體沉澱出。移除冰浴槽並將該反應混合物攪拌於室溫3至3.5小時。隨後添加50 mL之氫氧化鈉(1N)，並將該反應混合物再攪拌10分鐘。其顏色轉換成黃色且有固體沉澱出。為完成沉澱反應，將該反應混合物(兩個液相)再攪拌20分鐘，同時將其於冰浴冷卻。最後，將該固體過濾出。隨後以800 mL之2-丙醇將所得之固體(4.2 g)再結晶。產率：3.5 g。

為提升產率，將液態濾液(水及二氯甲烷)分離。將水溶液以20 mL之二氯甲烷萃取3次。將有機相合併並以硫酸鎂乾燥，隨後將溶媒去除直至乾燥。隨後將所得之固體(1.7 g)於800 mL之2-丙醇回流中再結晶。

替代方案2

將23.65 g(0.132 mol)之2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與28.68 g(0.132 mol)之(4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮以717 ml之乙酸溶解。將該混合物於攪拌同時加熱至45至50℃。於20至30秒之時間內，於45至50℃添加8.44 ml(0.158 mol)之硫酸。將所得之固體於50至60℃攪拌4至16小時。令該混合物冷卻至20℃，隨後將其過濾出，並分別以72 ml之乙酸及異丙醇洗滌。將該固體懸浮 於550 ml之異丙醇中，並添加42 ml之二乙胺。將所得之懸浮液於室溫攪拌17至20小時。將固體過濾出，並以144 ml之異丙醇洗滌。添加450 ml之二甲亞碸，以將該固體於80至87℃溶解。隨後添加1200 ml之異丙醇，並令該混合物冷卻至室溫。於3至24小時後將所得之固體過濾出，並以200 ml之異丙醇洗滌。將該固體懸浮於250 ml之乙酸乙酯，並於55至70℃攪拌10至24小時。將該固體過濾出並於真空狀態乾燥。產率：50至60%。

或者，可使用如三氟甲基磺酸之另一單質子酸或雙質子酸代替硫酸。

晶形A之合成方法 替代方案1

將150 mg之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺以25 mL之丙酮及1 mL之四氫呋喃溶解。添加0.8 mL之硫酸(0.5 M於水中)。於攪拌一小段時間後將鹽沉澱出。將所得之懸浮液於室溫攪拌1天。將所得之固體沉澱出，並於空氣中乾燥。利用核磁共振、粉末X光繞射、傳立葉轉換拉曼光譜、熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜、示差掃描熱量分析與元素分析等方法檢測所得晶形A固體之特徵(參照「分析」段落)。

如傳立葉轉換拉曼光譜及熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜之檢測結果，於30 mg之晶形A中添加2 mL之甲基叔丁基醚，將所得之懸浮液於室溫攪拌5天，將其分離，以將所得之固體過濾出較佳，再將該固體於空氣乾燥，仍可獲得晶形A(參照「分析」段落)。

替代方案2

將205 mg之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺以34 mL之丙酮及1.4 mL之四氫呋喃溶解。添加1.1 mL之硫酸(0.5 M於水中)。於攪拌一小段時間後將鹽沉澱出。將所得之懸浮液於室溫攪拌4天。將沉澱物過濾出並於空氣中乾燥。以傳立葉轉換拉曼光譜檢測所得晶形A之晶質固體特徵(參照「分析」段落)。

晶形B之合成方法 替代方案1

將150 mg(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺以25 mL之丙酮及2 mL之四氫呋喃溶解。添加0.8 mL之硫酸(0.5 M於水中)。於攪拌一小段時間後將鹽沉澱出。將所得之懸浮液於室溫攪拌3天。將沉澱物過濾出並於空氣中乾燥。於所得之固體中添加2 mL之甲醇。將所得之懸浮液於室溫攪拌3天。將所得之固體過濾出並於空氣中乾燥。以核磁共振、粉末X光繞射、傳立葉轉換拉曼光譜及熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜檢測所得晶形B之晶質固體特徵(參照「分析」段落)。

替代方案2

於30 mg之晶形A中添加2 mL之甲醇。將該懸浮液於室溫攪拌5天。將所得之固體過濾出並於空氣中乾燥。以核磁共振、粉末X光繞射、傳立葉轉換拉曼光譜、熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜、示差掃描熱量分析、元素分析與動態濕氣吸附分析檢測所得晶形B之晶質固體特徵(參照「分析」段落)。

晶形C之合成方法 替代方案1

將100 mg之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺以8 mL之四氫呋喃溶解。添加0.5 mL之硫酸(0.5 M於水中)。將所得之懸浮液於50℃攪拌1小時，於室溫攪拌3天、於50℃攪拌6小時，再於室溫攪拌過夜。將所得之固體過濾出，隨後以4 mL之熱N-甲基-2-吡咯啶酮(120至130℃)溶解。將所得之溶液於室溫冷卻過夜。將所得之沉澱物過濾出，並於空氣中乾燥。以傳立葉轉換拉曼光譜及核磁共振檢測所得晶形C之晶質固體特徵(參照「分析」段落)。

替代方案2

將20 mg之晶形A以2 mL之N-甲基-2-吡咯啶酮溶解。將該溶液儲存於含飽和2-丁酮之氣氛中。將所得之沉澱物過濾出並於空氣中乾燥。以傳立葉轉換拉曼光譜及熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜檢測所得晶形C之晶質固體特徵(參照「分析」段落)。

替代方案3

將20 mg之晶形A以2 mL之N-甲基-2-吡咯啶酮溶解。將該溶液儲存於含飽和2-丙醇之氣氛中。將所得之沉澱物過濾出並於空氣中乾燥。以傅立葉轉換拉曼光譜檢測所得之晶形C之晶質固體特徵(參照「分析」段落)。

晶形D之合成方法

將100 mg之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺以18 mL之丙酮及2 mL之四氫呋喃溶解。添加0.5 mL之硫酸(0.5 M於水中)。將所得之懸浮液於50℃攪拌1小時，於室溫攪拌3天，於50℃攪拌6小時， 再於室溫攪拌過夜。將該固體過濾出，並以8 mL之熱二甲亞碸(120至130℃)溶解。將所得之溶液於室溫冷卻過夜。將所得之沉澱物過濾出並於空氣中乾燥。以傳立葉轉換拉曼光譜及熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜檢測所得晶形D之晶質固體特徵(參照「分析」段落)。

晶形E之合成方法

將23.65 g(0.132 mol)之2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇與28.68 g(0.132 mol)之(4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮以717 ml之乙酸溶解。將該混合物於攪拌同時混加熱至45至50℃。於20至30秒內，於45至50℃添加8.44 ml(0.158 mol)之硫酸。將所得之固體於50至60℃攪拌4至16小時。將該混合物冷卻至20℃並過濾出。將2 g之所得固體以65 ml之四氫呋喃/二甲亞碸溶解，過濾所得之溶液，並將其於空氣中儲存過夜。將所得之晶形過濾出，並將其母液置放於空氣中48小時以上。將所得之單晶過濾出，並進行X光單晶繞射分析(產率：約130 mg)。利用X光單晶繞射數據計算相應之粉末X光繞射型態(參照「分析」段落)。

晶形F之合成方法

於60℃，將5 g之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺以500 ml之乙酸溶解，並添加1.25等量之硫酸。於16小時後將所得之固體過濾出，並於95℃以400 ml之乙酸及150 ml之二甲基乙醯胺溶解。將所得之溶液於不攪拌之情況下冷卻至室溫。以X光單晶繞射分析所得之晶形。利用X光單晶繞射數據計算相應之粉末X光繞射型態(參照「分析」段落)。

晶形G之合成方法

於60℃，將5 g之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺以500 ml之乙酸溶解，並添加1.25等量之硫酸。於16小時後，將所得之固體過濾出，並於90℃將1.5 g之該溼固體以800 ml之乙酸溶解。添加10 ml之二甲亞碸，將所得之溶液於不攪拌之情況下冷卻至室溫。以X光單晶繞射分析所得之晶形。利用X光單晶繞射數據計算相應之粉末X光繞射型態(參照「分析」段落)。

晶形H之合成方法

於置放於微孔板(microtiter plate，MTP)孔中之晶形K添加0.05 ml至0.1 ml之水。利用Eppendorf生產之恆溫震盪孵育器將該微孔板於室溫搖晃3至4天。出於安全考量，於利用傳立葉轉換拉曼光譜分析所得之晶質固體特徵前，將溶媒於氮氣氣流中蒸發(參照「分析」段落)。

晶形I之合成方法

製備一溶於5 ml之丙酮之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺(16.8 mg/ml)儲備原液(溶液A)。製備一溶於水之硫酸第二儲備原液(10 ml)，其濃度為0.5 mol/l(溶液B)。將197.3 μl之溶液A，含有1.0 mg之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及2.7 μl之溶液B，含有0.1 mg之硫酸於一微孔板之孔中混合，所得之溶以總體積為200 μl。藉由將溶媒於室溫及氮氣氣流下(0.4 ml/min.)蒸發，以進行結晶反應。 於微孔板孔內之所得固體中添加0.05 ml至0.1 ml之甲苯。利用Eppendorf生產之恆溫震盪孵育器將該微孔板於室溫搖晃3至4天。出於安全考量，於利用傳立葉轉換拉曼光譜分析所得之晶質固體特徵前，將溶媒於氮氣氣流中蒸發(參照「分析」段落)。

晶形J之合成方法

製備一溶於5 ml之四氫呋喃之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺(16.8 mg/ml)儲備原液(溶液A)。製備一溶於水之硫酸第二儲備原液(10 ml)，其濃度為0.5 mol/l(溶液B)。將191.5 μl之溶液A，含有3.2 mg之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及8.5 μl之溶液B，含有0.4 mg之硫酸於一微孔板之孔中混合，所得之溶以總體積為200 μl。於室溫及氮氣氣流(0.4 ml/min.)下將溶媒蒸發，以進行結晶反應。以傳立葉轉換拉曼光譜分析所得之固體特徵(參照「分析」段落)。

晶形K之合成方法

製備一溶於5 ml之四氫呋喃之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺(16.8 mg/ml)儲備原液(溶液A)。製備一溶於水之硫酸第二儲備原液(10 ml)，其濃度為0.5 mol/l(溶液B)。將183.7 μl之溶液A，含有3.1 mg之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及16.3 μl之溶液B，含有0.8 mg之硫酸於一微孔板之孔中混合，所得之溶液總體積為200 μl。於室溫及氮氣氣流(0.4 ml/min.)下將溶媒蒸發，以進行結晶反應。以傳立葉轉換拉曼光譜分析所得之固體特徵(參照「分析」段落)。

晶形L之合成方法

將20 mg之晶形A以2 mL之二甲亞碸溶解。將該溶液儲存於飽和之2-丁酮氣氛中。將所得之沉澱物過濾出並於空氣中乾燥，以獲得晶形L之晶質固體。

晶形M之合成方法

將20 mg之晶形A以2 mL之二甲亞碸溶解。將該溶液儲存於飽和之2-丙醇氣氛中。將所得之沉澱物過濾出並於空氣中乾燥，以獲得晶形M之晶質固體。

以快速篩檢實驗合成其他晶形 方法1：

製備一溶於溶媒之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺儲備原液(溶液A)。製備一溶於水之硫酸第二儲備原液，其濃度為0.5 mol/l(溶液B)。將溶液A(含有(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺)及溶液B(含硫酸)於一微孔板之孔中混合，所得之溶以總體積為200 μl。於室溫及氮氣氣流(0.4 ml/min.)下將溶媒蒸發，以進行結晶反應。所使用之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺與硫酸之莫耳比例為(2.0±0.2)：1.0。

方法2：

如方法1之描述：然而所使用之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺與硫 酸之莫耳比例為(1.0±0.2)：1.0。

可由所有實驗中獲得晶形。所獲得之樣本其特徵係利用拉曼顯微鏡，以Renishaw System 1000，於785 nm激發穩頻二極體雷射，近紅外光增強帕耳帖冷凝電荷耦合元件相機(NIR enhanced Peltier cooled CCD camera)做為偵測器。測量係以50x或20x長工作距離接物鏡進行(測量範圍：2000-100 cm^-1)。拉曼光譜係被「峰值比較(Peak compare)」軟體歸類為拉曼類別。

實驗結果如下表M1之描述。

方法3：

於微孔板之孔中，於一由方法1得到之樣本中添加溶媒。利用Eppendorf生產之恆溫震盪孵育器將該微孔板於室溫搖晃3至4天。出於安全考量，於利用傳立葉轉換拉曼光譜分析所得之晶質 固體特徵前，將溶媒於氮氣氣流中蒸發。

方法4：

於微孔板之孔中，於一由方法2得到之樣本中添加溶媒。利用Eppendorf生產之恆溫震盪孵育器將該微孔板於室溫搖晃3至4天。出於安全考量，於利用傳立葉轉換拉曼光譜分析所得之晶質固體特徵前，將溶媒於氮氣氣流中蒸發。

可由所有實驗中獲得晶形。所獲得之樣本其特徵係利用拉曼顯微鏡，以Renishaw System 1000，於785 nm激發穩頻二極體雷射，近紅外光增強帕耳帖冷凝電荷耦合元件相機做為偵測器。測量係以50x或20x長工作距離接物鏡進行(測量範圍：2000-100 cm^-1)。拉曼光譜被「峰值比較(Peak compare)」軟體歸類為拉曼類別。

實驗結果如下表M2之描述。

分析 A.核磁共振

晶形之氫-核磁共振光譜符合(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽或半硫酸鹽之結構。相對於自由鹼光譜，氫-核磁共振光譜顯示之峰值位移亦指出鹽之形成。

B.元素分析 晶形A

元素成分之分析結果如表B1所示。其證實鹽之形成。

晶形B

元素成分之分析結果如表B2所示。其證實鹽之形成。

C. X光粉末繞射

粉末X光繞射(PXRD)一詞可做為X光粉末繞射(XPRD)之同義詞使用。

C.1測量

X光粉末繞射分析係以Philips X'pert PW 3040 X光粉末繞射儀於傳輸幾何進行，所使用之單晶化CuKα輻射係利用鍺單晶，於298 K±5 K測量。以1.54060 Å之波長為基礎，由2θ計算出d-距離係。使用EVA版本10,0,0,0.之軟體進行d-值分析。利用軟體移除CuKα₂，僅列出高達35°之2θ值。通常2θ值於2θ中之誤差率為±0.2°。因此d-距離數值之實驗誤差取決於波峰之位置。可利用布拉格定律，由2θ值計算出d-距離之數值。

除了施加些許壓力以獲得平整表面之外，樣本之計算未經任何特別處理。使用周圍空氣氣氛。為防止因儀器造成之汙染，將樣本以聚醯亞胺箔密封。

第1a圖顯示晶形A之粉末X光繞射型態。

圖1b顯示晶形B之粉末X光繞射型態。

晶形A

第1a圖顯示晶形A之粉末X光繞射型態。表C1顯示晶形A之波峰。2θ值於2θ中之不確定性為±0.2°；rel.I(relative intensity)代表相應波峰之相對強度。相對強度之最大值為100。

晶形B

圖1b顯示晶形B之粉末X光繞射型態。表C2顯示晶形B之波峰。2θ值於2θ中之不確定性為±0.2°；rel.I代表相應波峰之相對強度。相對強度之最大值為100。

C.2計算值

繞射圖形之波峰表及圖形表示係使用STOE公司之WinXPow程式(THEO 1.11，PKS_2.01版)，以單晶數據為基礎所生成。

第3a圖顯示晶形E之粉末X光繞射型態，其係以於相應之X光單晶繞射實驗所判定之參數為基礎而計算出。

圖3b顯示晶形F之粉末X光繞射型態，其係以於相應之X光單晶繞射實驗所判定之參數為基礎而計算出。

圖3c顯示晶形G之粉末X光繞射型態，其係以於相應之X光單晶繞射時間所判定之參數為基礎而計算出。

計算粉末X光繞射圖(第3a圖至3c)所使用之參數如下列表C3所示：

晶形E

第3a圖顯示晶形E之粉末X光繞射型態，其係以於相應之X光單晶繞射實驗所判定之參數為基礎而計算出。表C4顯示以計算 機程式WinXPow計算所得之晶形E之峰值。其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°，以±0.9°較佳，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°再更佳，以±0.4°再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳；rel.I代表相應波峰之相對強度。相對強度之最大值為100。

晶形F

圖3b顯示晶形F之粉末X光繞射型態，其係以於相應之X光單晶繞射實驗所判定之參數為基礎而計算出。表C5顯示以計算機程式WinXPow計算所得之晶形F之峰值。其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°，以±0.9°較佳，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°再更佳，以±0.4°再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳；rel.I代表相應波峰之相對強度。相對強度之最大值為100。

晶形G

圖3c顯示晶形G之粉末X光繞射型態，其係以於相應之X光單晶繞射實驗所判定之參數為基礎而計算出。表C6顯示以計算機程式WinXPow計算所得之晶形G之峰值。其2θ值於2θ中之不確定性為±1.0°，以±0.9°較佳，以±0.8°更佳，以±0.7°又更佳，以±0.6°再更佳，以±0.5°再更佳，以±0.4°再更佳，以±0.3°特佳，以±0.2°最佳；rel.I代表相應波峰之相對強度。相對強度之最大值為100。

D. X光單晶繞射

晶形E、F與G之X光單晶繞射分析係使用Bruker D8-測角器，以with SMART APEX CCD面積探測器，以MoKα輻射(0.71073 Å之波長，Incoatec之微源，multilayer optics)於100 K(±5 K)進行。

X光單晶繞射分析顯示於晶形E中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸係以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己 烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之二甲亞碸溶劑化物硫酸鹽之形式存在，即含有三個二甲亞碸分子之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽之晶形。

X光單晶繞射分析顯示於晶形F中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸係以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸之乙酸溶劑化物半硫酸鹽之形式存在，即含有兩個乙酸分子之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸鹽之晶形。

X光單晶繞射分析顯示於晶形G中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺及硫酸係以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺之非溶劑化物硫酸鹽之形式存在，即不含任何溶媒之(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽之晶形。

E.傳立葉轉換拉曼光譜

傳立葉轉換拉曼光譜係紀錄於Bruker RFS100拉曼光譜儀(Nd-YAG 100 mW雷射，1064 nm之激發波長，100 mW之雷射功率，鍺偵測器，64掃描，25-3500 cm^-1，2 cm^-1之解析度)。

第2a圖顯示晶形A之拉曼光譜。

圖2b顯示晶形B之拉曼光譜。

圖2c顯示晶形C之拉曼光譜。

圖2d顯示晶形D之拉曼光譜。

圖2e顯示晶形H之拉曼光譜。

圖2f顯示晶形I之拉曼光譜。

圖2g顯示晶形J之拉曼光譜。

圖2h顯示晶形K之拉曼光譜。

拉曼波峰表係使用OPUS軟體3.1版所建立：3,0,17(20010216)。波峰檢出功能之敏感度係選擇可偵測出大部分波峰者(通常介於0.5%與3%之間)。意外地歸因於峰值及和明顯地為噪音之特徵係以人工方式剔除。波峰係列於介於3200 cm^-1與150 cm^-1之間之光譜區。強度分級方面使用了絕對強度並將最強波峰縮放至約100%。其分級如下：非常強(vs)：I>80%；強(s)：80%I>60%；中(m)：60%I>40%；弱(w)：40%I>20%；與非常弱(vw)：20%I。

晶形A

3074(s)、2983(s)、2957(w)、2925(w)、2906(w)、2852(vw)、1629(vw)、1583(vs)、1571(s)、1464(m)、1442(w)、1374(w)、1298(m)、1265(w)、1219(w)、1197(w)、1164(w)、1115(w)、1028(s)、1002(s)、925(m)、916(s)、886(w)、826(w)、786(vw)、684(m)、620(w)、597(w)、538(vw)、490(w)、370(w)、204(w)、173(vs)。

晶形B

3078(m)、3059(w)、3038(w)、2985(m)、2978(m)、2956(w)、2940(vw)、2913(w)、1625(vw)、1601(w)、1584(s)、1567(vs)、1467(m)、1452(w)、1442(w)、1370(w)、1308(m)、1295(w)、1266(vw)、1221(w)、1201(vw)、1167(vw)、1133(vw)、1113(w)、 1050(vw)、1028(w)、1008(w)、1002(m)、928(m)、916(m)、886(vw)、821(w)、703(vw)、686(m)、621(w)、599(w)、433(vw)、413(vw)、396(vw)、370(w)、275(vw)、254(w)、205(w)、187(w)、175(m)。

晶形C

3068(m)、3056(m)、3034(vw)、3030(vw)、2992(w)、2971(s)、2951(m)、2948(m)、2927(m)、2903(w)、1629(vw)、1588(vs)、1573(vs)、1488(w)、1476(w)、1463(m)、1444(w)、1369(w)、1308(w)、1232(vw)、1218(w)、1202(vw)、1169(vw)、1131(vw)、1118(w)、1045(w)、1026(w)、1004(w)、983(vw)、917(s)、889(w)、825(w)、787(vw)、702(vw)、681(m)、621(w)、598(w)、538(vw)、517(vw)、491(w)、471(vw)、461(vw)、437(w)、409(vw)、392(vw)、370(w)、276(w)、205(w)、178(w)、156(m)。

晶形D

3080(w)、3067(m)、305(m)、3032(w)、2990(s)、2977(m)、2948(w)、2941(w)、2929(w)、2866(vw)、1630(w)、1598(w)、1581(s)、1567(vs)、1476(vw)、1462(w)、1374(w)、1343(vw)、1310(m)、1264(vw)、1217(w)、1199(w)、1118(vw)、1106(w)、1047(w)、1002(s)、982(w)、966(m)、918(vs)、829(w)、714(vw)、691(w)、680(w)、619(w)、600(w)、516(vw)、491(w)、427(w)、392(w)、369(w)、288(vw)、277(vw)、261(w)、205(m)、183(w)、172(m)、155(m)。

晶形H

1586(m)、1572(m)、1466(w)、1443(w)、1374(w)、1360(w)、1311(w)、1299(w)、1265(w)、1220(w)、1200(w)、1165(w)、1116(w)、1038(m)、1028(m)、1003(m)、982(VW)、926(w)、917(m)、888(w)、826(w)、708(w)、685(w)、628(w)、621(w)、597(w)、566(vw)、538(w)、518(w)、490(m)、472(w)、458(w)、450(m)、439(m)、430(m)、415(m)、396(m)、370(m)、353(w)、341(w)、284(w)、257(m)、238(w)、213(m)、175(vs)、162(s)。

晶形I

1582(s)、1570(s)、1478(s)、1466(s)、1459(s)、1454(s)、1443(s)、1375(m)、1358(m)、1339(m)、1311(s)、1296(s)、1264(m)、1201(s)、1157(m)、1113(m)、1057(m)、1037(s)、1031(s)、1003(vs)、986(m)、923(s)、916(m)、824(m)、788(m)、680(s)、633(m)、621(m)、604(m)、598(m)、539(w)、491(s)、451(s)、434(vs)、397(vs)、368(vs)、259(s)、207(s)、187(s)、169(vs)。

晶形J

1585(m)、1572(m)、1466(m)、1443(m)、1376(m)、1342(m)、1321(m)、1310(m)、1299(s)、1266(m)、1225(m)、1219(m)、1207(m)、1166(m)、1135(m)、1116(m)、1083(m)、1071(m)、1046(m)、1037(s)、1029(s)、1003(s)、983(m)、949(m)、925(m)、916(s)、888(s)、825(s)、787(m)、708(s)、685(s)、621(s)、598(s)、539(s)、519(s)、489(s)、441(s)、415(s)、371(vs)、257(vs)、207(s)、175(vs)。

晶形K

1629(w)、1583(s)、1568(s)、1465(m)、1438(m)、1371(w)、1342(w)、1315(m)、1295(m)、1267(w)、1219(w)、1199(w)、1115(w)、1076(w)、1051(w)、1030(m)、1004(s)、982(m)、918(m)、889(w)、829(m)、787(w)、717(w)、680(s)、630(w)、621(m)、599(m)、566(w)、537(w)、514(m)、489(s)、455(m)、433(s)、396(s)、369(s)、257(s)、207(s)、170(vs)、155(vs)。

F.示差掃描熱量分析

示差掃描熱量分析：參考儀器為Perkin Elmer DSC 7。除非另有註明，樣本係密封之金坩堝中進行秤重。量測係於氮氣氣流下，於-50℃至高達350℃之溫度範圍進行，其加熱速率為10℃/min。除非另有註明，於示差掃描熱量分析中指定之溫度為最大峰值之溫度。

於下表F中，「△H」代表「比熱(specific heat)」，及「波峰(peak)」代表於一給定之尖峰溫度中觀測到之熱事件。

G.熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜

熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜系利用Netzsch生產之Thermo-Microwaage TG 209及Bruker生產之傅立葉光譜儀Vector 22(鋁坩堝(開放式或有微孔))，於氮氣氣氛下紀錄(其加熱速率為 10℃/min，由25至350℃)。

以晶形A進行之熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜分析，顯示於室溫至225℃之溫度範圍內之失重率為4.43%，其可歸因於水之流失重量，其代表晶形A含做為密封溶媒水，即基於這些量測，晶形A係一水合物。

以晶形B樣本進行之熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜分析，顯示於室溫至250℃之溫度範圍內之失重率為0.3%，代表晶形B不含任何密封溶媒(即係一非溶劑化物，尤其是一無水物)。

以晶形C樣本進行之熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜分析，顯示於室溫至250℃之溫度範圍內之失重率為17.2%，其可歸因於N-甲基-2-吡咯啶酮之流失重量，其代表晶形C含做為密封溶媒之N-甲基-2-吡咯啶酮，即基於這些量測，晶形A係一溶劑化物。

以晶形D樣本進行之熱重-傅立葉轉換紅外線連用光譜分析，顯示於室溫至250℃之溫度範圍內之失重率為18.3%。所流失之重量可歸因於二甲亞碸與水之流失重量，其代表晶形D含做為密封溶媒之二甲亞碸與水，即基於這些量測，晶形A係一溶劑化物。

H.動態濕氣吸附 晶形B

晶形B之特徵係使用Projekt Messtechnik SPS 11-100n多樣本濕氣吸附分析儀以動態濕氣吸附進行分析。於該動態濕氣吸附分析中，將各樣本置放於一鋁坩堝中，並於啟動預先定義之濕度程序前將其於50%之相對溼度中平衡，並於啟動期間判定樣本之重量變化。

雖然測量吸濕性之方法有些微不同，其係根據歐洲藥典做如下分級：吸濕性極強(vh)：增加之質量15%；具吸濕性(h)：增加 之質量小於15%但等於或大於2%；具些微吸濕性(sh)：增加之質量小於2%但等於或大於0.2%；不具吸濕性(nh)：增加之質量小於0.2%；易潮解(d)：所吸收之水分足以形成液體。

含兩個循環之動態濕氣吸附分析係根據下列程式，以晶形B之樣本進行：於50%之相對溼度中2小時；50%之相對溼度→0%之相對溼度(10%/小時)；於0%之相對溼度中5小時；0%→95%之相對溼度(5%/小時)；於95%之相對溼度中3小時；95%→50%之相對溼度(10%/小時)，及於50%之相對濕度中2小時。

該動態濕氣吸附分析顯示兩個可逆循環中未出現明顯之質量變化(△m<0.2%)，即發現該樣本不具吸濕性(nh)。

將晶形B之另一樣本於室溫及85%相對濕度中儲存24小時以供吸濕性測試。結果顯示該樣本不具吸濕性(nh)(△m=0.10%)。

晶形A

將晶形A之一樣本(4.57 mg)於室溫及80%之相對濕度中儲存24小時以供吸濕性測試。儲存後之重量被判定為4.85 mg。結果顯示該樣本具吸濕性(h)(△m=6.10%)。

I.於水中之溶解度

其水性溶解度係於再蒸餾水中從飽和溶液判定(24小時之平衡時間，室溫)。以高性能液相層析法測量其濃度，並判定該飽和溶液之酸鹼值。

由表I之溶解度數據中顯見於晶形A與B中形成之硫酸鹽，皆可改善該化合物之水性溶解度。

J.物理及化學安定性

於此實驗中，將(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃並[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸鹽(晶形A與B之形式)與自由鹼之物理及化學安定性進行比較。

安定性測試係於兩種條件下進行。將該樣本於打開之小玻璃瓶中儲放4星期，其儲放條件為75%之相對濕度及40℃之溫度及儲放一星期，其儲放條件為密封之小玻璃瓶及80℃之溫度。以高性能液相層析法判定其純度。結果總結於表J中。

該硫酸鹽於安定性測試後並未顯示明顯之分解反應，然而該自由鹼顯示明顯之變化。

K.單晶繞射

使用MoKα輻射(λ=0.71073 Å，Incoatec Microsource)及以配 有SMART APEX-CCD單晶衍射儀之Bruker AXS D8於100 K進行測量。

晶形E、F與G之晶體數據總結於下列表K1至K15。

晶形E

用於生成等校原子之對稱轉換：

晶形F

用於產生等效原子之對稱轉換：

晶形G

用於產生等效原子之對稱轉換：

Claims (5)

1. 一種藉由根據通式(I)之化合物及硫酸所形成化合物之固體晶形， 其中該固體晶形具有A：位於7.3±0.2(2Θ)、9.2±0.2(2Θ)、14.6±0.2(2Θ)、18.0±0.2(2Θ)、18.5±0.2(2Θ)、21.3±0.2(2Θ)、25.6±0.2(2Θ)與30.0±0.2(2Θ)等X光繞射波峰(CuKα輻射)；或B：位於10.2±0.2(2Θ)、15.8±0.2(2Θ)、17.5±0.2(2Θ)、17.7±0.2(2Θ)、18.4±0.2(2Θ)、18.6±0.2(2Θ)、22.8±0.2(2Θ)與25.9±0.2(2Θ)等X光繞射波峰(CuKα輻射)。
2. 根據申請專利範圍第1項所述之固體晶形，其A：於示差掃描熱量分析中顯示尖峰溫度介於237至247℃溫度範圍之多個吸熱事件與一個放熱事件；或B：於示差掃描熱量分析中顯示一尖峰溫度介於247至257℃範圍之吸熱事件及一尖峰溫度介於250至260℃範圍之放熱事件。
3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之固體晶形，其中A：具有位於916±2cm^-1、1002±2cm^-1、1028±2cm^-1、1571±2cm^-1、1583±2cm^-1、2983±2cm^-1與3074±2cm^-1等拉曼光譜 帶；或B：具有位於916±2cm^-1、1002±2cm^-1、1028±2cm^-1、1308±2cm^-1、1567±2cm^-1、1584±2cm^-1、2978±2cm^-1與3078±2cm^-1等拉曼光譜帶。
4. 一種醫藥組成物，其包含至少一根據申請專利範圍第1項或第2項之固體晶形。
5. 根據申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物含有介於0.001%以重量計與20%以重量計之間之固體晶形。