ES2589259T3

ES2589259T3 - Formas sólidas de (1R,4R)-6'-fluor-(N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y ácido sulfúrico

Info

Publication number: ES2589259T3
Application number: ES12798312.0T
Authority: ES
Inventors: Michael Gruss; Stefan PRÜHS; Stefan Kluge
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-11
Publication date: 2016-11-11
Anticipated expiration: 2032-12-11
Also published as: CA2858769C; IL233049A; MX2014007012A; CY1117873T1; HK1199256A1; PL2797924T3; TW201329081A; EP2797924A1; US20130150589A1; EA029975B1; HRP20161105T1; CN104114560B; RS54960B1; HUE029806T2; EA201400684A1; IL233049A0; JP2015500311A; TWI567078B; BR112014014164A2; AR089144A1

Abstract

Forma sólida de ((1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'- pirano[3,4,b]indol]-4-amina y ácido sulfúrico.

Description

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Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención también incluye el paso (b-1) de separar, preferiblemente filtrar, el sólido obtenido en el paso (a-1).

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención también incluye el paso (c-1) de secar el sólido obtenido en el paso (b-1).

5 En una realización preferente, el paso (c-1) tiene lugar bajo aire, corriente de nitrógeno o corriente de argón.

En otra realización preferente, el paso (c-1) tiene lugar bajo vacío, de forma especialmente preferente en un vacío de 0 a 900 mbar, de forma especialmente preferente en un vacío de 1 a 500 mbar y en particular en un vacío de 10 a 200 mbar.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-1) tiene lugar dentro de un intervalo de

10 temperatura entre 0 y 60ºC, preferiblemente entre 10ºC y 50ºC y de forma especialmente preferente entre 20 y 40ºC.

En otra realización preferente, el proceso incluye el paso de

(a-2) disolver el sulfato o el hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hespiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en un disolvente.

15 Pueden emplearse disolventes convencionales conocidos por los especialistas como disolventes en una solución de este tipo, como agua o disolventes orgánicos seleccionados entre el grupo consistente en alcoholes, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n-butanol; ésteres, como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; cetonas, como acetona, 2butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres, como metil terc-butil éter, dietil

20 éter, tetrahidrofurano (THF), diisopropil éter y 1,4-dioxano; nitrilos, como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos, como tolueno; hidrocarburos saturados, como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados, como diclorometano y cloroformo; ácidos carbónicos, como ácido acético y ácido propiónico; y también N-metil-2pirrolidona (NMP), dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); y mezclas de los mismos. Son disolventes preferentes THF, DMSO, mezclas de THF y DMSO, mezclas de DMSO y ácido

25 acético, y mezclas de ácido acético y dimetilacetamida (DMAc).

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes respectivos, preferiblemente a una temperatura no superior a 100ºC, de forma especialmente preferente no superior a 80ºC, de forma incluso más preferente no superior a 60ºC y en particular dentro de un intervalo de temperatura entre 20 y 40ºC.

30 En una realización preferente, el proceso de acuerdo con la invención incluye además el paso (b-2) de evaporar el disolvente de la solución obtenida en el paso (a-2).

Los especialistas conocen métodos adecuados para evaporar el disolvente. Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el disolvente se evapora al aire, con una corriente de aire o una corriente de gas inerte, en particular una corriente de argón o nitrógeno. No obstante, también es posible evaporar el disolvente

35 bajo vacío, por ejemplo con un rotavapor.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el disolvente se evapora a temperatura ambiente.

En otra realización preferente, el proceso incluye además el paso (b-2') de precipitar sulfato o hemisulfato de ((1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina a partir de la solución obtenida en el paso (a-2), preferentemente por adición de un precipitante.

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Los especialistas conocen métodos de precipitación adecuados. En el proceso de acuerdo con la invención, el paso (b-2') se puede llevar a cabo reduciendo el volumen de la solución obtenida en el paso (a-2) y/o enfriando la solución, preferentemente a una temperatura de como máximo 15ºC, de forma especialmente preferente como máximo 10ºC, de forma todavía más preferente como máximo 4-8ºC, y/o enfriando la solución,

5 preferentemente a una temperatura de al menos 10ºC, de forma especialmente preferente al menos 30ºC, de forma incluso más preferente al menos 60ºC por debajo de la temperatura de acuerdo con el paso (a-2).

En una realización preferente, el paso (b-2') se lleva a cabo por adición de un medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]4-amina es difícilmente soluble ("antidisolvente") a la solución obtenida en el paso (a-2). Dicho medio se 10 selecciona preferentemente entre el grupo consistente en ésteres, como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; alcoholes, como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol; éteres, como metil terc-butil éter, dietil éter y diisopropil éter; cetonas, como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; nitrilos, como acetonitrilo; piridina, ácido acético y agua, y DMSO. Son particularmente preferentes DMSO, 2-butanona (MEK), 2-propanol y agua; siendo

15 especialmente preferentes 2-butanona (MEK) y 2-propanol.

La cantidad del medio en el que el sulfato o hemisulfato de ((1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina es difícilmente soluble, el precipitante o antidisolvente se seleccionan preferentemente de modo que al añadir dicho medio comience la precipitación del componente disuelto.

20 La cantidad total del medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina solo es difícilmente soluble también se puede dividir en varias porciones, preferentemente dos o tres porciones. En esta realización, la precipitación del componente disuelto comienza preferentemente después de la adición de la última porción.

La precipitación del componente disuelto comienza preferentemente bien inmediatamente después de haber

25 añadido el precipitante, preferiblemente la cantidad total del precipitante, bien alternativamente con una demora de 2 segundos a 120 minutos. Preferentemente, la precipitación del componente disuelto comienza dentro de un período de tiempo de como máximo 90 minutos, de forma especialmente preferente como máximo 60 minutos, de forma todavía más preferente como máximo 30 minutos, de forma incluso más preferente como máximo 5 minutos, de forma totalmente preferente como máximo 60 segundos y en particular como máximo

30 10 segundos.

Además, la cantidad del medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]-indol]-4-amina es difícilmente soluble, del precipitante o del antidisolvente se seleccionan preferentemente de modo que el componente disuelto precipite por completo o que al menos hasta un 90% de la cantidad inicial del mismo precipite dentro de un período de tiempo de como

35 máximo 90 minutos, de forma especialmente preferente como máximo 80 minutos, de forma incluso más preferente como máximo 70 minutos y de forma totalmente preferente como máximo 60 minutos después de haber añadido toda la cantidad del antisolvente.

El paso (b-2') también se puede llevar a cabo exponiendo la solución obtenida en el paso (a-2) a una atmósfera que contiene un disolvente en el que el sulfato o hemisulfato de ((1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’

40 dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina es difícilmente soluble, es decir, mediante una técnica de cristalización por difusión de vapor.

En esta realización, como disolvente para el paso (a-2) se elige preferentemente diclorometano y la solución obtenida en el paso (a-2) se expone preferentemente a una atmósfera que contiene hexano.

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Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención incluye además el paso (c-3) de secar el sólido obtenido en el paso (b-3).

En el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-3) puede tener lugar bajo aire o una corriente de gas inerte, como una corriente de argón o nitrógeno. No obstante, es preferible un secado bajo vacío, de forma 5 especialmente preferente en un vacío de 0 a 900 mbar, de forma incluso más preferente en un vacío de 1 a 500 mbar, y en particular en un vacío de 10 a 200 mbar.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el paso (c-3) tiene lugar dentro de un intervalo de temperatura entre 0 y 60ºC, preferiblemente entre 10ºC y 50ºC y de forma especialmente preferente entre 20 y 40ºC.

10 En otra realización preferente, el proceso comprende el paso (a-4) de someter a reacción 2-(5-fluor-1H-indol3-il)etanol y 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona o un derivado protegido de los mismos, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido, en un ácido carbónico, como medio de reacción, en presencia de ácido sulfúrico, para formar sulfato o hemisulfato, preferentemente hidrosulfato, de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

15 En el sentido de la presente invención, un "derivado protegido de 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona" significa preferentemente un derivado de 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona donde el grupo ceto del compuesto está protegido por un grupo protector adecuado, por ejemplo está presente en forma de un grupo etilenglicol. El paso de reacción (a-4) de acuerdo con la presente invención es una reacción de oxa-Pictet-Spengler, que se da a conocer, por ejemplo, en S.-Y. Chou y col., Heterocycles 2003, 60, 1095 y M. Zott y col.,

20 Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2307.

Cualquier ácido carbónico adecuado puede servir como medio de reacción en el paso (a-4) según la presente invención. El medio de reacción preferentemente sirve como disolvente para el material de partida empleado, es decir para los compuestos 2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol y 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona o un derivado protegido de los mismos, preferentemente también como disolvente para el ácido sulfúrico.

25 Preferentemente, el ácido carbónico empleado como medio de reacción en el paso (a-4) según la presente invención está en estado líquido a temperatura ambiente.

Preferentemente, el ácido carbónico empleado como medio de reacción en el paso (a-4) se selecciona de entre el grupo consistente en los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, láctico, 3-hidroxipropiónico, butírico, isobutírico, acrílico y metacrílico, o mezclas de los mismos. Preferentemente, el ácido carbónico empleado

30 como medio de reacción en el paso (a) se selecciona entre el grupo consistente en ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido propiónico, o mezclas de los mismos. El ácido acético y el ácido propiónico son particularmente preferentes. El ácido acético es totalmente preferente.

En una realización particularmente preferente de la presente invención, el ácido carbónico empleado como medio de reacción en el paso (a-4) es ácido acético.

35 En otra realización particularmente preferente de la presente invención, el ácido carbónico empleado como medio de reacción en el paso (a-4) es ácido propiónico.

Preferentemente, el ácido carbónico como medio de reacción se emplea en el paso (a-4) en una cantidad en peso entre 5 y 60 veces mayor que la cantidad total en peso de 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona o de un derivado protegido de la misma. Por ejemplo, si se utilizan 200 mg de cada uno de los materiales de partida, el 40 ácido carbónico como medio de reacción se emplea en una cantidad en peso entre 1 g y 12 g. De forma especialmente preferente, el ácido carbónico como medio de reacción se emplea en el paso (a-4) en una cantidad en peso entre 7 y 50 veces, de forma todavía más preferente entre 10 y 45 veces, de forma incluso

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más preferente entre 12 y 40 veces, en particular entre 15 y 35 veces, y de forma totalmente preferente entre 20 y 30 veces mayor que la cantidad total en peso de 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona o de un derivado protegido de la misma.

Preferentemente, el ácido sulfúrico como agente promotor se emplea en el paso (a-4) en una cantidad entre

5 1,05 y 2,00 equivalentes, preferiblemente entre 1,10 y 1,90 equivalentes, de forma especialmente preferente entre 1,10 y 1,70 equivalentes, de forma todavía más preferente entre 1,10 y 1,50 equivalentes, de forma incluso más preferente entre 1,10 y 1,40 equivalentes, en particular entre 1,10 y 1,30 equivalentes, en cada caso con respecto a la cantidad molar de 2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol o 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona

o un derivado protegido de los mismos.

10 Preferentemente, el ácido sulfúrico empleado en el paso (a-4) según el procedimiento de la invención es soluble, preferiblemente soluble a temperatura ambiente, en el medio de reacción empleado en el paso (a-4).

El tiempo de reacción del paso (a-4) puede variar en función de diversos parámetros, por ejemplo la temperatura, la estequiometría, la naturaleza del compuesto con el que se ha de realizar la reacción, o la naturaleza del medio de reacción, y los especialistas lo pueden determinar para cada proceso en cuestión

15 utilizando ensayos preliminares. Preferentemente, el tiempo de reacción para realizar el paso (a) no es superior a 24 horas, de forma especialmente preferente no es superior a 18 horas. De forma todavía más preferente, el tiempo de reacción oscila entre 1 hora y 20 horas, de forma incluso más preferente oscila entre 2 horas y 18 horas, en particular oscila entre 3 horas y 16 horas, y de forma totalmente preferente oscila entre 4 horas y 10 horas.

20 Preferentemente, la agitación de la mezcla de reacción se lleva a cabo en el paso (a-4).

La temperatura de reacción a la que se lleva a cabo el paso (a-4) puede variar en función de diversos parámetros, por ejemplo el tiempo de reacción, la estequiometría, la naturaleza del compuesto con el que se ha de realizar la reacción, o la naturaleza del medio de reacción y los especialistas la pueden determinar para cada proceso en cuestión utilizando ensayos preliminares. Preferentemente, la temperatura de reacción a la

25 que se lleva a cabo el paso (a-4) del proceso de la invención oscila entre 20ºC y 100ºC, de forma especialmente preferente entre 30ºC y 90ºC, de forma todavía más preferente entre 40ºC y 80ºC, y de forma incluso más preferente entre 40ºC y 60ºC. En otra realización preferente de la presente invención, la temperatura de reacción a la que se lleva a cabo el paso (a-4) del proceso de la invención es de al menos 30ºC, preferentemente al menos 40ºC, de forma especialmente preferente al menos 50ºC.

30 En una realización particularmente preferente

 el ácido sulfúrico se emplea en el paso (a-4) en una cantidad que oscila entre 1,10 y 1,30 equivalentes con respecto a la cantidad molar de 2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol o 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona

o un derivado protegido de los mismos;  el o los ácidos carbónicos empleados como medio de reacción en el paso (a) son ácido acético o ácido

35 propiónico, preferentemente en una cantidad en peso entre 5 y 60 veces mayor que la cantidad total en peso de 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona o un derivado protegido de la misma.

En una realización muy particularmente preferente

 el ácido sulfúrico se emplea en el paso (a-4) en una cantidad que oscila entre 1,10 y 1,30 equivalentes con respecto a la cantidad molar de 2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol o 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona 40 o un derivado protegido de los mismos;

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y presenta un evento endotérmico con un pico de temperatura en el intervalo de 237-247ºC, preferentemente en el intervalo de 238-246ºC, de forma especialmente preferente en el intervalo de 239-245ºC, de forma todavía más preferente en el intervalo de 240-244ºC, de forma incluso más preferente en el intervalo de 241-243ºC.

La forma cristalina A de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar además porque tiene una o 5 más bandas Raman seleccionadas entre el grupo consistente en 916  2 cm-1, 1002  2 cm-1, 1028  2 cm-1, 1571  2 cm-1, 1583  2 cm-1, 2983  2 cm-1 y 3074  2 cm-1.

La forma cristalina A de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar además porque tiene una o más bandas Raman seleccionadas entre el grupo consistente en 916  2 cm-1, 1002  2 cm-1, 1028  2 cm-1, 1571  2 cm-1, 1583  2 cm-1, 2983  2 cm-1 y 3074  2 cm-1; y/o una o más bandas Raman adicionales

10 seleccionadas de entre el grupo 173  2 cm-1, 684  2 cm-1, 925  2 cm-1, 1298  2 cm-1 y 1464  2 cm-1.

La forma cristalina A según la presente invención se puede caracterizar además porque tiene una o más bandas Raman seleccionadas entre el grupo consistente en 916  2 cm-1, 1002  2 cm-1, 1028  2 cm-1, 1571  2 cm1, 1583  2 cm-1, 2983  2 cm-1, 3074  2 cm-1, 173  2 cm-1, 684  2 cm-1, 925  2 cm-1, 1298  2 cm-1 y 1464  2 cm-1.

15 La forma cristalina A según la presente invención se puede caracterizar además porque tiene una o más bandas Raman seleccionadas entre el grupo 204  2 cm-1, 370  2 cm-1, 490  2 cm-1, 597  2 cm-1, 620  2 cm-1, 826  2 cm-1, 886  2 cm-1, 1115  2 cm-1, 1164  2 cm-1, 1197  2 cm-1, 1219  2 cm-1, 1265  2 cm-1, 1374  2 cm1, 1442  2 cm-1, 2906  2 cm-1, 2925  2 cm-1 y 2957  2 cm-1.

La forma cristalina A de acuerdo con la presente invención se puede caracterizar además porque tiene una o

20 más bandas Raman adicionales seleccionadas entre el grupo consistente en 538  2 cm-1, 786  2 cm-1, 1629  2 cm-1 y 2852  2 cm-1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina A arriba descrita.

En una realización preferente, el proceso incluye el paso de (a-1) precipitar la sal de sulfato o hemisulfato de

25 (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina a partir de una solución o suspensión de la base libre.

Como disolventes en una solución o suspensión pueden emplearse disolventes convencionales conocidos por los especialistas, preferentemente una solución, de este tipo, como en agua o disolventes orgánicos seleccionados entre el grupo consistente en alcoholes, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n30 butanol; ésteres, como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; cetonas, como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres, como metil terc-butil éter, dietil éter, tetrahidrofurano (THF), diisopropil éter y 1,4-dioxano; nitrilos, como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos, como tolueno; hidrocarburos saturados, como n-pentano, n-hexano y nheptano; hidrocarburos clorados, como diclorometano y cloroformo; ácidos carbónicos, como ácido acético y

35 ácido propiónico; y también N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); y mezclas de los mismos.

Preferentemente, el disolvente se selecciona entre el grupo consistente en agua, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n-butanol; cetonas como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres como metil terc-butil éter, dietil éter, tetrahidrofurano, dissopropil éter y 1,4

40 dioxano; hidrocarburos clorados como diclorometano y cloroformo; y mezclas de los mismos.

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En otra realización preferente, la suspensión o solución obtenida en el paso (a-1) se agita durante un tiempo de como máximo 1 día, preferiblemente como máximo 12 horas, de forma especialmente preferente como máximo 6 horas, de forma todavía más preferente como máximo 2 horas, de forma incluso más preferente como máximo 60 minutos, de forma totalmente preferente como máximo 45 minutos y en particular como máximo 30 minutos.

Preferentemente, el proceso según la invención también incluye el paso de (b-1) separar, preferiblemente filtrar, el sólido obtenido en el paso (a-1).

Preferentemente, el proceso según la invención también incluye el paso de (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1).

En una realización preferente, el paso (c-1) tiene lugar bajo aire, corriente de nitrógeno o corriente de argón.

Preferentemente, en el proceso según la invención, el paso (c-1) se realiza en un intervalo de temperatura entre 0 y 60ºC, preferiblemente entre 10ºC y 50ºC y de forma especialmente preferente entre 20 y 40ºC.

En otra realización preferente, el proceso incluye el paso de (a-2) disolver el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en un disolvente.

Como disolventes en una solución de este tipo pueden emplearse disolventes convencionales conocidos por los especialistas, como agua o disolventes orgánicos seleccionados entre el grupo consistente en alcoholes, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n-butanol; ésteres, como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; cetonas, como acetona, 2-butanona, pentan-2ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres, como metil terc-butil éter, dietil éter, tetrahidrofurano (THF), diisopropìl éter y 1,4-dioxano; nitrilos, como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos, como tolueno; hidrocarburos saturados, como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados, como diclorometano y cloroformo; ácidos carbónicos, como ácido acético y ácido propiónico; y también N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); y mezclas de los mismos.

Preferentemente, en el proceso según la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes respectivos, preferiblemente a una temperatura no superior a 100ºC, de forma especialmente preferente no superior a 80ºC, de forma incluso más preferente no superior a 60ºC y en particular en un intervalo de temperatura entre 20 y 40ºC.

En una realización preferente, el proceso según la invención incluye además el paso de (b-2) evaporar el disolvente de la solución obtenida en el paso (a-2).

Los especialistas conocen métodos adecuados para evaporar el disolvente. Preferentemente, en el proceso según la invención, el disolvente se evapora al aire, con una corriente de aire o una corriente de gas inerte, en particular una corriente de argón o nitrógeno. No obstante, también es posible evaporar el disolvente bajo vacío, por ejemplo con un rotavapor.

Preferentemente, en el proceso según la invención, el disolvente se evapora a temperatura ambiente.

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En otra realización preferente, el proceso incluye además el paso de (b-2') precipitar el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina a partir de la solución obtenida en el paso (a-2).

Los especialistas conocen métodos de precipitación adecuados. En el proceso según la invención, el paso (b

5 2') se puede llevar a cabo reduciendo el volumen de la solución obtenida en el paso (a-2) y/o enfriando la solución, preferentemente a una temperatura de como máximo 15ºC, de forma especialmente preferente como máximo 10ºC, de forma todavía más preferente como máximo 4-8ºC, y/o enfriando la solución, preferentemente a una temperatura de al menos 10ºC, de forma especialmente preferente al menos 30ºC, de forma incluso más preferente al menos 60ºC por debajo de la temperatura de acuerdo con el paso (a-2).

10 En una realización preferente, el paso (b-2') se lleva a cabo por adición de un medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]4-amina solo es difícilmente soluble ("antidisolvente") a la solución obtenida en el paso (a-2). Dicho medio se selecciona preferentemente entre el grupo consistente en ésteres, como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; alcoholes, como metanol, etanol, 1-propanol,

15 2-propanol; éteres, como mewtil terc-butil éter, dietil éter y diisopropil éter; cetonas, como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; nitrilos, como acetonitrilo; piridina, ácido acético y agua, y DMSO. Son particularmente preferentes DMSO, 2-butanona (MEK), 2-propanol, y agua; siendo especialmente preferentes 2-butanona (MEK) y 2-propanol.

La cantidad de medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H

20 espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina solo es difícilmente soluble, el precipitante o antidisolvente, se selecciona preferentemente de modo que al añadir dicho medio comience la precipitación del componente disuelto.

La cantidad total de medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina solo es difícilmente soluble también se puede dividir en

25 varias porciones, preferentemente dos o tres porciones. En esta realización, la precipitación del componente disuelto comienza preferentemente después de la adición de la última porción.

La precipitación del componente disuelto comienza preferentemente bien inmediatamente después de haber añadido el precipitante, preferiblemente la cantidad total del precipitante, bien alternativamente con una demora de 2 segundos a 120 minutos.

30 El paso (b-2') también se puede llevar a cabo exponiendo la solución obtenida en el paso (a-2) a una atmósfera que contiene un disolvente en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina solo es difícilmente soluble.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, después del paso (b-2) o respectivamente (b-2'), todos los demás pasos se llevan a cabo a una temperatura entre 40 y 0ºC, preferentemente entre 35 y 5ºC, de

35 forma especialmente preferente entre 25 y 15ºC.

Preferentemente, en el proceso según la invención, la suspensión obtenida en el paso (b-2') se agita durante un tiempo de al menos 1 minuto, preferiblemente al menos 2 minutos, de forma especialmente preferente al menos 3 minutos, y de forma totalmente preferente al menos 5 minutos.

Preferentemente, el proceso según la invención incluye además el paso de (c-2') separar, preferiblemente filtrar, 40 el precipitado obtenido en el paso (b-2').

Preferentemente, el proceso según la invención incluye además el paso de (d-2') secar el sólido obtenido en el paso (c-2').

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Preferentemente, en el proceso según la invención, el paso (d-2') tiene lugar bajo aire o una corriente de gas inerte, como una corriente de argón o nitrógeno.

En otra realización preferente, el proceso incluye el paso de (a-3) suspender el sulfato o hemisulfato de ((1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en un 5 disolvente.

Como disolventes en una suspensión de este tipo pueden emplearse disolventes convencionales conocidos por los especialistas utilizados, como agua o disolventes orgánicos seleccionados entre el grupo consistente en alcoholes, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n-butanol; ésteres, como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; cetonas, como acetona, 210 butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres, como metil terc-butil éter, dietil éter, tetrahidrofurano (THF), diisopropil éter y 1,4-dioxano; nitrilos, como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos, como tolueno; hidrocarburos saturados, como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados, como diclorometano y cloroformo; ácidos carbónicos, como ácido acético y ácido propiónico; y también N-metil-2pirrolidona (NMP), dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); y mezclas de los

15 mismos. Disolventes preferentes son alcoholes como metanol o agua, de forma particularmente preferente alcoholes como metanol.

En una realización preferente, el paso (a-3) se lleva a cabo a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición del disolvente respectivo, preferiblemente a una temperatura no superior a 100ºC, de forma especialmente preferente no superior a 90ºC, de forma todavía más preferente no superior a 80ºC, de forma

20 incluso más preferente no superior a 60ºC, de forma totalmente preferente no superior a 40ºC y en particular dentro de un intervalo de temperatura entre 15 y 35ºC.

En otra realización preferente, el paso (a-3) se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura de 100-40ºC, de forma especialmente preferente 90-50ºC y de forma totalmente preferente 85-60ºC.

Preferentemente, en el proceso de acuerdo con la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-3) se agita

25 durante un período de al menos 2 horas, preferiblemente al menos 4 horas, de forma especialmente preferente al menos 8 horas, de forma todavía más preferente al menos 12 horas, de forma incluso más preferente al menos 16 horas, de forma totalmente preferente al menos 24 horas y en particular al menos 2 días.

Preferentemente, el proceso de acuerdo con la invención incluye además el paso de (b-3) separar, preferiblemente filtrar, el sólido obtenido en el paso (a-3).

30 Preferentemente, el proceso según la invención incluye además el paso de (c-3) secar el sólido obtenido en el paso (b-3).

En el proceso según la invención, el paso (c-3) puede tener lugar bajo aire o una corriente de gas inerte, como una corriente de argón o nitrógeno. No obstante, es preferible un secado bajo vacío, de forma especialmente preferente en un vacío de 0 a 900 mbar, de forma incluso más preferente en un vacío de 1 a 500 mbar, y en

35 particular en un vacío de 10 a 200 mbar.

Preferentemente, en el proceso según la invención, el paso (c-3) tiene lugar en un intervalo de temperatura entre 0 y 60ºC, preferiblemente entre 10ºC y 50ºC y de forma especialmente preferente entre 20 y 40ºC.

De forma totalmente preferente se emplea un proceso que incluye los pasos (a-1) y (b-1) para preparar la forma cristalina A.

40 Otro aspecto de la invención se refiere a una forma cristalina A que se puede obtener mediante el proceso arriba descrito.

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como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; cetonas, como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres, como metil terc-butil éter, dietil éter, tetrahidrofurano (THF), diisopropil éter y 1,4-dioxano; nitrilos, como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos, como tolueno; hidrocarburos saturados, como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados, como diclorometano y cloroformo; ácidos carbónicos, como ácido acético y ácido propiónico; y también N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO); y mezclas de los mismos.

El paso (a-1) se puede llevar a cabo por la adición de ácido sulfúrico.

En una realización preferente, el ácido sulfúrico se añade en forma de solución.

En una realización preferente, la solución es una solución de ácido sulfúrico en un disolvente acuoso, es decir una solución acuosa de ácido sulfúrico.

En otra realización preferente, la solución es una solución de ácido sulfúrico en un disolvente orgánico, siendo especialmente preferentes alcoholes como etanol, isopropanol y n-butanol, y éteres como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano o ácidos carbónicos como ácido acético y ácido propiónico.

En una realización preferente, la solución que contiene ácido sulfúrico y la solución de la base libre contienen el mismo disolvente.

En otra realización particularmente preferente, la solución que contiene ácido sulfúrico y la solución de la base libre no contienen el mismo disolvente.

En una realización particularmente preferente, la solución que contiene ácido sulfúrico es una solución acuosa y la solución de la base libre es un disolvente orgánico en el que está disuelta la base libre.

Preferentemente, la solución contiene ácido sulfúrico en una concentración en el intervalo entre 0,01 mol/l y 15 mol/l, de forma especialmente preferente en el intervalo entre 0,02 mol/l y 12,5 mol/l, de forma todavía más preferente en el intervalo entre 0,05 mol/l y 10 mol/l, de forma incluso más preferente en el intervalo entre 0,1 mol/l y 7,5 mol/l, de forma totalmente preferente en el intervalo entre 0,2 mol/l y 10 mol/l, y en particular en el intervalo entre 0,3 mol/l y 5 mol/l.

Preferentemente, el ácido sulfúrico se añade a la solución o suspensión de la base libre en un exceso molar, en particular para formar una sal sulfato.

Preferentemente, en el proceso según la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura igual o inferior al punto de ebullición del disolvente respectivo, preferiblemente a una temperatura no superior a 100ºC, de forma especialmente preferente no superior a 80ºC, de forma incluso más preferente no superior a 60ºC y en particular dentro de un intervalo de temperatura entre 20 y 40ºC.

Preferentemente, en el proceso según la invención, la suspensión o solución obtenida en el paso (a-1) se agita durante un tiempo de al menos 1 minuto, preferiblemente al menos 2 minutos, de forma especialmente preferente al menos 3 minutos, de forma todavía más preferente al menos 5 minutos, de forma incluso más preferente al menos 10 minutos, de forma totalmente preferente al menos 20 minutos y en particular al menos 30 minutos.

En una realización preferente, la suspensión o solución obtenida en el paso (a-1) se agita durante un tiempo de al menos 1 hora, preferiblemente al menos 4 horas, de forma especialmente preferente al menos 6 horas,

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En otra realización preferente, el proceso incluye además el paso de (b-2') precipitar el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina a partir de la solución obtenida en el paso (a-2), preferentementepor adición de un precipitante.

10 En una realización preferente, el paso (b-2') se lleva a cabo por la adición de un medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]4-amina solo es difícilmente soluble ("antidisolvente") a la solución obtenida en el paso (a-2). Dicho medio se selecciona preferentemente entre el grupo consistente en ésteres, como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; alcoholes, como metanol, etanol, 1-propanol,

15 2-propanol; éteres, como metil terc-butil éter, dietil éter y diisopropil éter; cetonas, como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; nitrilos, como acetonitrilo; piridina, ácido acético y agua, y DMSO.

La cantidad de medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’Hespiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina solo es difícilmente soluble, el precipitante o antidisolvente

20 se selecciona preferentemente de modo que al añadir dicho medio comience la precipitación del componente disuelto.

La cantidad total del medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina solo es difícilmente soluble también se puede dividir en varias porciones, preferentemente dos o tres porciones. En esta realización, la precipitación del componente

25 disuelto comienza preferentemente después de la adición de la última porción.

La precipitación del componente disuelto comienza preferentemente bien inmediatamente después de haber añadido el precipitante, preferiblemente la cantidad total del precipitante, bien alternativamente con una demora de 2 segundos a 120 minutos. Preferentemente, la precipitación del componente disuelto comienza dentro de un período de tiempo de como máximo 90 minutos, de forma especialmente preferente como máximo 60

30 minutos, de forma todavía más preferente como máximo 30 minutos, de forma incluso más preferente como máximo 5 minutos, de forma totalmente preferente como máximo 60 segundos y en particular como máximo 10 segundos.

Además, la cantidad de medio en el que el sulfato o hemisulfato de (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina solo es difícilmente soluble, el precipitante o

35 antidisolvente se selecciona preferentemente de modo que el componente disuelto precipite por completo o que al menos hasta un 90% de la cantidad inicial del mismo precipite dentro de un período de tiempo de como máximo 90 minutos, de forma especialmente preferente como máximo 80 minutos, de forma incluso más preferente como máximo 70 minutos y de forma totalmente preferente como máximo 60 minutos después de haber añadido toda la cantidad del antidisolvente.

40 El paso (b-2') también se puede llevar a cabo exponiendo la solución obtenida en el paso (a-2) a una atmósfera que contiene un disolvente en el que el sulfato o hemisulfato de ((1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’dihidro-3’H-espiro[ciclohexano-1,1’-pirano[3,4,b]indol]-4-amina solo es difícilmente soluble, es decir, mediante una técnica de cristalización por difusión de vapor.

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Parámetro: Forma cristalina E Forma cristalina F Forma cristalina G

Cristal simple obtenido como se describe arriba ("síntesis de la forma cristalina E"): Cristal simple obtenido como se describe arriba ("síntesis de la forma cristalina F") Cristal simple obtenido como se describe arriba ("síntesis de la forma cristalina G")

Fórmula: C24H27FN2O·H2SO4 · 3DMSO (C6H18O3S3) C48H54F2N4O2·H2SO4 · 2CH3COOH (C4H8O4) C24H27FN2O·H2SO4

Simetría de Laue: Monoclínica 2/m (b) Triclínica -1 Triclínica -1

Tipo de Red Cristalina: Primitiva Primitiva Primitiva

Peso Molecular: 711,03 975,26 476,61

Z: 4,0 2,0 2,0

Grupo Espacial: P21/c P-1 P-1

Radiación: Cu (1,540598) Cu (1,540598) Cu (1,540598)

Generación Patrón Completo: Sí (casilla marcada) Sí (casilla marcada) Sí (casilla marcada)

2 Theta (Mín., Máx.): 0,1, 50,0 0,1, 50,0 0,1, 50,0

Parámetros Celulares A: 13,401 10,549 9,756

Parámetros Celulares B: 16,622 15,012 10,602

Parámetros Celulares C: 15,839 15,837 12,164

Parámetros Celulares Alfa: 90,0 74,131 98,559

Parámetros Celulares Beta: 105,797 86,480 105,991

Parámetros Celulares Gamma: 90,0 80,662 105,867

Geometría: Transmisión Transmisión Transmisión

Monocromador: Germanio Germanio Germanio

Función de Perfil: Pearson Pearson Pearson

Mu*T: 0,0 0,0 0,0

Exponente Pearson: 2,0 2,0 2,0

2 Theta (Mín., Máx., Paso): 0,1, 50,0, 0,02 0,1, 50,0, 0,02 0,1, 50,0, 0,02

Media Anchura: 0,1, 0,0 0,1, 0,0 0,1, 0,0

Intensidad Máx.: 100000,0 100000,0 100000,0

Generación Picos Alfa2: No (casilla no marcada) No (casilla no marcada) No (casilla no marcada)

Área de Muestra Constante: No (casilla no marcada) No (casilla no marcada) No (casilla no marcada)

Forma Cristalina E

La Figura 3a muestra el patrón PXRD de la forma cristalina E calculado en base a los parámetros determinados en el experimento SCXRD correspondiente. La Tabla C4 muestra la lista de picos calculados obtenida mediante el programa de ordenador WinXPow para la forma cristalina E. La incertidumbre en los valores 2 es de  1,0º,

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La sal de sulfato no mostró ninguna degradación significativa después del análisis de estabilidad, mientras que la base libre mostró cambios claros.

K. Difracción de Cristal Simple Las mediciones se realizaron utilizando radiación MoK ( = 0,71073 Å, Incoatec Microsource) y un Bruker

5 AXS D8-Goniometer equipado con un detector SMART APEX-CCD a 100 K. Los datos de cristal de las formas cristalinas E, F y G están resumidos en las siguientes tablas K1 -K15.

Forma cristalina E

10 Tabla K1: Datos de cristal y refinamiento estructural para la forma cristalina E.

Fórmula empírica: C30H47FN2O8S4

Peso de fórmula: 710,94

Temperatura: 100(2) K

Longitud de onda: 0,71073 Å

Sistema cristalino: Monoclínico

Grupo de espacio: P 21/c

Dimensiones de la célula unitaria: a = 13,401 (4) A alfa = 90 grados b = 16,622(5) A beta = 105,797(7) grados c = 15,839(5) A gamma = 90 grados

Volumen: 3394,9(18) Å3

Z: 4

Densidad (calculada): 1,391 Mg/m3

Coeficiente de absorción: 0,336 mm-1

F(000): 1512

Tamaño de cristal: 0,20 x 0,20 x 0,15 mm

Intervalo theta para adquisición de datos: 1,81 a 26,54 grados

Intervalos de índice: -16  h  15, -20  k  17, -18  l  19

Reflexiones recogidas: 24958

Reflexiones independientes: 7034 [R(int) = 0,0702]

Corrección de absorción: Semiempírica de equivalentes

Transmisión máx. y mín.: 0,951 y 0,936

Método de refinamiento: Cuadrados mínimos de matriz completa en F2

Datos / restricciones / parámetros: 7034/5/414

Bondad de ajuste en F2: 1,108

Índices R finales [I>2sipma(I)]: R1 = 0,0752, wR2 = 0,1904

Índices R (todos los datos): R1 = 0,1024, wR2 = 0,2106

Diferencia máxima pico y valle: 1,134 y -1,007 e.Å-3

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Tabla K2: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir, ( x 10^4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2 x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) para la forma cristalina E. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.

x: y z U(eq)

S(1): 7837(1) 6403(1) 3437(1) 21(1)

O(1): 8140(2) 5684(2) 3970(2) 33(1)

O(2): 8491(2) 6514(2) 2866(2) 38(1)

O(3): 6749(2) 6421(2) 3023(2) 45(1)

O(4): 8091(2) 7129(2) 4081(2) 35(1)

S(2): 2991(1) 2330(1) 4135(1) 30(1)

O(5): 3263(2) 2649(2) 5070(2) 39(1)

C(1): 4150(4) 2345(4) 3847(4) 72(2)

C(2): 2854(5) 1278(3) 4211(3) 61(2)

S(3A): 4115(2) 4593(2) 2337(2) 32(1)

O(6A): 4430(6) 4372(6) 3303(5) 35(2)

C(3): 3833(5) 3668(4) 1802(4) 79(2)

C(4): 5127(4) 4930(4) 2120(4) 63(2)

S(3B): 4756(4) 3976(3) 2533(4) 32(1)

O(6B): 4594(6) 4112(7) 3447(5) 39(2)

S(3C): 4040(3) 4475(2) 2570(3) 32(1)

S(4A): 6693(2) 1275(2) 5177(2) 60(1)

O(7A): 5950(6) 640(5) 5086(5) 106(3)

C(5): 7205(5) 1477(4) 6283(4) 63(2)

C(6): 7840(6) 896(5) 5057(5) 86(2)

S(4B): 7303(8) 1621(6) 5394(6) 60(1)

S(4C): 6713(8) 836(7) 5430(7) 60(1)

O(7B): 6050(9) 1492(7) 4659(8) 40(4)

F(1): 11329(2) 4113(1) 605(2) 42(1)

O(8): 8817(2) 2712(1) 4176(2) 23(1)

N(1): 9191(2) 4586(2) 3026(2) 21(1)

N(2): 7397(2) 4926(2) 5222(2) 19(1)

C(7): 10794(3) 4251(2) 1214(3) 29(1)

C(8): 10642(3) 3619(2) 1724(2) 25(1)

C(9): 10080(3) 3791(2) 2328(2) 21(1)

C(10): 9706(3) 4582(2) 2384(2) 21(1)

C(11): 9233(3) 3821(2) 3370(2) 20(1)

C(12): 8729(3) 3578(2) 4067(2) 20(1)

C(13): 9802(3) 2387(2) 4155(2) 25(1)

C(14): 9962(3) 2464(2) 3245(2) 24(1)

C(15): 9772(3) 3319(2) 2970(2) 20(1)

C(16): 9232(3) 3997(2) 4943(2) 20(1)

C(17): 8687(3) 3798(2) 5642(2) 19(1)

C(18): 7520(3) 4006(2) 5377(2) 19(1)

C(19): 7979(3) 5429(2) 5980(2) 24(1)

C(20): 6305(3) 5220(2) 4935(2) 24(1)

C(21): 7026(3) 3573(2) 4495(2) 21(1)

C(22): 7572(3) 3749(2) 3778(2) 21(1)

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x: y z U(eq)

C(23): 7000(3) 3756(2) 6076(2) 20(1)

C(24): 7548(3) 3713(2) 6956(2) 25(1)

C(25): 7098(3) 3431(2) 7593(3) 31(1)

C(26): 6069(3) 3212(2) 7359(3) 30(1)

C(27): 5494(3) 3267(2) 6493(3) 28(1)

C(28): 5950(3) 3531(2) 5857(2) 25(1)

C(29): 9871(3) 5205(2) 1851(2) 25(1)

C(30): 10426(3) 5028(2) 1260(3) 29(1)

Tabla K3-A: Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados] de la forma cristalina E.

Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados]
Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados]

S(1)-O(3): 1,427(3) C(8)-H(8) 0,9500

S(1)-O(2): 1,432(3) C(9)-C(10) 1,418(5)

S(1)-O(1): 1,456(3) C(9)-C(15) 1,432(5)

S(1)-O(4): 1,557(3) C(10)-C(29) 1,391(5)

O(4)-H(40): 0,833(19) C(11)-C(15) 1,367(5)

S(2)-O(5): 1,520(3) C(11)-C(12) 1,498(5)

S(2)-C(1): 1,734(5) C(12)-C(22) 1,519(5)

S(2)-C(2): 1,766(5) C(12)-C(16) 1,534(5)

C(1)-H(1A): 0,9800 C(13)-C(14) 1,520(5)

C(1)-H(1B): 0,9800 C(13)-H(13A) 0,9900

C(1)-H(1C): 0,9800 C(13)-H(13B) 0,9900

C(2)-H(2A): 0,9800 C(14)-C(15) 1,487(5)

C(2)-H(2B): 0,9800 C(14)-H(14A) 0,9900

C(2)-H(2C): 0,9800 C(14)-H(14B) 0,9900

S(3A)-O(6A): 1,517(9) C(16)-C(17) 1,520(5)

S(3A)-C(4): 1,590(7) C(16)-H(16A) 0,9900

S(3A)-C(3): 1,747(7) C(16)-H(16B) 0,9900

C(3)-H(3A): 0,9800 C(17)-C(18) 1,543(5)

C(3)-H(3B): 0,9800 C(17)-H(17A) 0,9900

C(3)-H(3C): 0,9800 C(17)-H(17B) 0,9900

C(4)-H(4A): 0,9800 C(18)-C(23) 1,519(5)

C(4)-H(4B): 0,9800 C(18)-C(21) 1,550(5)

C(4)-H(4C): 0,9800 C(19)-H(19A) 0,9800

S(3B)-O(6B): 1,540(9) C(19)-H(19B) 0,9800

S(4A)-O(7A): 1,430(8) C(19)-H(19C) 0,9800

S(4A)-C(6): 1,720(8) C(20)-H(20A) 0,9800

S(4A)-C(5): 1,731(6) C(20)-H(20B) 0,9800

C(5)-H(5A): 0,9800 C(20)-H(20C) 0,9800

C(5)-H(5B): 0,9800 C(21)-C(22) 1,537(5)

C(5)-H(5C): 0,9800 C(21)-H(21A) 0,9900

C(6)-H(6A): 0,9800 C(21)-H(21B) 0,9900

C(6)-H(6B): 0,9800 C(22)-H(22A) 0,9900

C(6)-H(6C): 0,9800 C(22)-H(22B) 0,9900

S(4C)-O(7B): 1,696(17) C(23)-C(24) 1,390(5)

-100

F(1)-C(7): 1,368(4) C(23)-C(28) 1,404(5)

O(8)-C(13): 1,435(4) C(24)-C(25) 1,390(5)

O(8)-C(12): 1,450(4) C(24)-H(24) 0,9500

N(1)-C(10): 1,376(5) C(25)-C(26) 1,376(6)

N(1)-C(11): 1,379(4) C(25)-H(25) 0,9500

N(1)-H(1N): 0,879(19) C(26)-C(27) 1,382(6)

N(2)-C(20): 1,491(4) C(26)-H(26) 0,9500

N(2)-C(19): 1,495(4) C(27)-C(28) 1,384(5)

N(2)-C(18): 1,552(4) C(27)-H(27) 0,9500

N(2)-H(2N): 0,893(19) C(28)-H(28) 0,9500

C(7)-C(8): 1,374(5) C(29)-C(30) 1,378(5)

C(7)-C(30): 1,391(5) C(29)-H(29) 0,9500

C(8)-C(9): 1,399(5) C(30)-H(30) 0,9500

Tabla K3-B: (continuación de Tabla K3-A) Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados] de la forma cristalina E.

O(3)-S(1)-O(2): 115,63(19) H(14A)-C(14)-H(14B) 108,5

O(3)-S(1)-O(1): 111,80(19) C(11)-C(15)-C(9) 106,6(3)

O(2)-S(1)-O(1): 110,52(17) C(11)-C(15)-C(14) 121,1(3)

O(3)-S(1)-O(4): 107,37(18) C(9)-C(15)-C(14) 132,2(3)

O(2)-S(1)-O(4): 104,53(17) C(17)-C(16)-C(12) 112,3(3)

O(1)-S(1)-O(4): 106,25(17) C(17)-C(16)-H(16A) 109,1

S(1)-O(4)-H(40): 113(4) C(12)-C(16)-H(16A) 109,1

O(5)-S(2)-C(1): 104,9(2) C(17)-C(16)-H(16B) 109,1

O(5)-S(2)-C(2): 106,3(2) C(12)-C(16)-H(16B) 109,1

C(1)-S(2)-C(2): 98,6(3) H(16A)-C(16)-H(16B) 107,9

S(2)-C(1)-H(1A): 109,5 C(16)-C(17)-C(18) 113,9(3)

S(2)-C(1)-H(1B): 109,5 C(16)-C(17)-H(17A) 108,8

H(1A)-C(1)-H(1B): 109,5 C(18)-C(17)-H(17A) 108,8

S(2)-C(1)-H(1C): 109,5 C(16)-C(17)-H(17B) 108,8

H(1A)-C(1)-H(1C): 109,5 C(18)-C(17)-H(17B) 108,8

H(1B)-C(1)-H(1C): 109,5 H(17A)-C(17)-H(17B) 107,7

S(2)-C(2)-H(2A): 109,5 C(23)-C(18)-C(17) 111,9(3)

S(2)-C(2)-H(2B): 109,5 C(23)-C(18)-C(21) 111,2(3)

H(2A)-C(2)-H(2B): 109,5 C(17)-C(18)-C(21) 107,1(3)

S(2)-C(2)-H(2C): 109,5 C(23)-C(18)-N(2) 109,5(3)

H(2A)-C(2)-H(2C): 109,5 C(17)-C(18)-N(2) 108,7(3)

H(2B)-C(2)-H(2C): 109,5 C(21)-C(18)-N(2) 108,3(3)

O(6A)-S(3A)-C(4): 106,5(4) N(2)-C(19)-H(19A) 109,5

O(6A)-S(3A)-C(3): 103,9(5) N(2)-C(19)-H(19B) 109,5

C(4)-S(3A)-C(3): 106,8(4) H(19A)-C(19)-H(19B) 109,5

O(7A)-S(4A)-C(6): 109,7(4) N(2)-C(19)-H(19C) 109,5

O(7A)-S(4A)-C(5): 108,6(4) H(19A)-C(19)-H(19C) 109,5

-101

C(6)-S(4A)-C(5): 93,6(3) H(19B)-C(19)-H(19C) 109,5

C(13)-O(8)-C(12): 114,7(3) N(2)-C(20)-H(20A) 109,5

C(10)-N(1)-C(11): 108,2(3) N(2)-C(20)-H(20B) 109,5

C(10)-N(1)-H(1N): 112,3(3) H(20A)-C(20)-H(20B) 109,5

C(11)-N(1)-H(1N): 128(3) N(2)-C(20)-H(20C) 109,5

C(20)-N(2)-C(19): 108,4(3) H(20A)-C(20)-H(20C) 109,5

C(20)-N(2)-C(18): 115,1(3) H(20B)-C(20)-H(20C) 109,5

C(19)-N(2)-C(18): 114,5(3) C(22)-C(21)-C(18) 113,9(3)

C(20)-N(2)-H(2N): 112,3(3) C(22)-C(21)-H(21A) 108,8

C(19)-N(2)-H(2N): 101(3) C(18)-C(21)-H(21A) 108,8

C(18)-N(2)-H(2N): 109(3) C(22)-C(21)-H(21B) 108,8

F(1)-C(7)-C(8): 118,4(3) C(18)-C(21)-H(21B) 108,8

F(1)-C(7)-C(30): 112,3(3) H(21A)-C(21)-H(21B) 107,7

C(8)-C(7)-C(30): 124,6(4) C(12)-C(22)-C(21) 113,2(3)

C(7)-C(8)-C(9): 116,0(3) C(12)-C(22)-H(22A) 108,9

C(7)-C(8)-H(8): 122,0 C(21)-C(22)-H(22A) 108,9

C(9)-C(8)-H(8): 122,0 C(12)-C(22)-H(22B) 108,9

C(8)-C(9)-C(10): 119,9(3) C(21)-C(22)-H(22B) 108,9

C(8)-C(9)-C(15): 133,3(3) H(22A)-C(22)-H(22B) 107,8

C(10)-C(9)-C(15): 106,8(3) C(24)-C(23)-C(28) 117,1(3)

N(1)-C(10)-C(29): 129,8(3) C(24)-C(23)-C(18) 121,5(3)

N(1)-C(10)-C(9): 107,9(3) C(28)-C(23)-C(18) 121,4(3)

C(29)-C(10)-C(9): 122,3(3) C(23)-C(24)-C(25) 122,0(4)

C(15)-C(11)-N(1): 110,5(3) C(23)-C(24)-H(24) 119,0

C(15)-C(11)-C(12): 125,3(3) C(25)-C(24)-H(24) 119,0

N(1)-C(11)-C(12): 124,2(3) C(26)-C(25)-C(24) 119,7(4)

O(8)-C(12)-C(11): 108,5(3) C(26)-C(25)-H(25) 120,2

O(8)-C(12)-C(22): 105,4(3) C(24)-C(25)-H(25) 120,2

C(11)-C(12)-C(22): 110,9(3) C(25)-C(26)-C(27) 119,8(4)

O(8)-C(12)-C(16): 110,0(3) C(25)-C(26)-H(26) 120,1

C(11)-C(12)-C(16): 111,6(3) C(27)-C(26)-H(26) 120,1

C(22)-C(12)-C(16): 110,4(3) C(26)-C(27)-C(28) 120,4(4)

O(8)-C(13)-C(14): 111,0(3) C(26)-C(27)-H(27) 119,8

O(8)-C(13)-H(13A): 109,4 C(28)-C(27)-H(27) 119,8

C(14)-C(13)-H(13A): 109,4 C(27)-C(28)-C(23) 121,0(3)

O(8)-C(13)-H(13B): 109,4 C(27)-C(28)-H(28) 119,5

C(14)-C(13)-H(13B): 109,4 C(23)-C(28)-H(28) 119,5

H(13A)-C(13)-H(13B): 108,0 C(30)-C(29)-C(10) 117,3(3)

C(15)-C(14)-C(13): 107,6(3) C(30)-C(29)-H(29) 121,4

C(15)-C(14)-H(14A): 110,2 C(10)-C(29)-H(29) 121,4

C(13)-C(14)-H(14A): 110,2 C(29)-C(30)-C(7) 119,9(4)

C(15)-C(14)-H(14B): 110,2 C(29)-C(30)-H(30) 120,1

C(13)-C(14)-H(14B): 110,2 C(7)-C(30)-H(30) 120,1

Transformaciones de simetría utilizadas para generar átomos equivalentes:

-102

Tabla K4: Coordenadas de hidrógeno (x 104) (es decir, ( x 10^4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) para la forma cristalina E.

x: y z U(eq)

H(4O): 7720(3) 7150(3) 4420(3) 58(17)

H(1A): 4366 2904 3805 109

H(1B): 4055 2079 3278 109

H(1C): 4685 2062 4294 109

H(2A): 3497 1051 4588 91

H(2B): 2711 1040 3624 91

H(2C): 2279 1160 4463 91

H(3A): 4464 3339 1926 118

H(3B): 3576 3757 1168 118

H(3C): 3303 3388 2012 118

H(4A): 5360 5419 2463 94

H(4B): 4969 5056 1493 94

H(4C): 5676 4523 2269 94

H(5A): 6656 1679 6528 95

H(5B): 7753 1883 6358 95

H(5C): 7497 982 6589 95

H(6A): 8091 470 5490 129

H(6B): 8357 1328 5147 129

H(6C): 7727 675 4465 129

H(1N): 8900(3) 5014(19) 3180(3) 46(14)

H(2N): 7700(3) 5070(2) 4810(2) 34(12)

H(8): 10904 3096 1670 30

H(13A): 9837 1812 4326 30

H(13B): 10363 2676 4584 30

H(14A): 10678 2308 3257 29

H(14B): 9474 2109 2827 29

H(16A): 9967 3831 5152 24

H(16B): 9215 4586 4850 24

H(17A): 9030 4095 6185 23

H(17B): 8768 3216 5776 23

H(19A): 7868 5999 5829 37

H(19B): 8720 5305 6114 37

H(19C): 7729 5311 6494 37

H(20A): 5989 5175 5423 36

H(20B): 5911 4894 4441 36

H(20C): 6298 5784 4753 36

H(21A): 7040 2986 4601 25

H(21B): 6291 3739 4280 25

H(22A): 7250 3417 3256 25

H(22B): 7463 4321 3604 25

H(24): 8253 3881 7128 30

-103

x: y z U(eq)

H(25): 7498 3391 8187 38

H(26): 5755 3022 7792 36

H(27): 4781 3123 6333 34

H(28): 5547 3561 5263 30

H(29): 9611 5731 1893 30

H(30): 10559 5436 884 35

Tabla K5: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (2x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) de la forma cristalina E. El exponente de factor de desplazamiento anisotrópico adopta la forma -2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12].

U11: U22 U33 U23 U13 U12

S(1): 26(1) 18(1) 20(1) 1(1) 10(1) 2(1)

O(1): 43(2) 22(1) 40(2) 11(1) 22(1) 9(1)

O(2): 54(2) 33(2) 37(2) 2(1). 31(1) 0(1)

O(3): 30(2) 64(2) 36(2) -9(2) -2(1) 8(2)

O(4): 44(2) 25(2) 44(2) -12(1) 26(1) -8(1)

S(2): 33(1) 32(1) 25(1) -5(1) 7(1) 5(1)

O(5): 40(2) 50(2) 31(2) -17(1) 17(1) -3(11)

C(1): 63(3) 117(5) 53(3) -45(3) 43(3) -39(3)

C(2): 111(5) 112.3(3) 31(3) 112.3(3) 20(3) -26(3)

F(1): 62(2) 31(1) 48(2) -2(1) 42(1) 2(1)

O(8): 25(1) 15(1) 30(1) 2(1) 11(1) 1(1)

N(1): 26(2) 14(1) 24(2) -1(1) 12(1) 3(1)

N(2): 22(2) 17(2) 19(2) 2(1) 7(1) 0(1)

C(7): 37(2) 26(2) 31(2) -5(2) 21(2) -1(2)

C(8): 28(2) 20(2) 30(2) -4(2) 13(2) 2(2)

C(9): 25(2) 17(2) 23(2) -3(1) 9(1) -1(1)

C(10): 23(2) 17(2) 24(2) -2(1) 7(1) -1(1)

C(11): 21(2) 17(2) 22(2) -1(1) 7(1) 1(1)

C(12): 24(2) 16(2) 22(2) 2(1) 10(1) 0(1)

C(13): 28(2) 16(2) 33(2) 5(2) 12(2) 4(2)

C(14): 25(2) 17(2) 33(2) -2(2) 13(2) 1(1)

C(15): 20(2) 19(2) 23(2) -2(1) 6(1) 2(1)

C(16): 18(2) 19(2) 22(2) -1(1) 6(1) 0(1)

C( 17): 20(2) 16(2) 22(2) 0(1) 7(1) 1(1)

C(18): 21(2) 16(2) 20(2) 3(1) 6(1) 2(1)

C(19): 27(2) 18(2) 27(2) -4(1) 5(2) -2(2)

C(20): 22(2) 24(2) 26(2) 2(2) 6(2) 4(2)

C(21): 20(2) 20(2) 22(2) 0(1) 7(1) 0(1)

C(22): 21(2) 20(2) 22(2) -2(1) 5(1) -1(1)

C(23): 22(2) 15(2) 23(2) 2(1) 7(1) 2(1)

C(24): 24(2) 28(2) 24(2) 3(2) 5(2) 4(2)

C(25): 32(2) 39(2) 24(2) 6(2) 10(2) 3(2)

C(26): 32(2) 32(2) 33(2) 8(2) 21(2) 3(2)

C(27): 23(2) 30(2) 36(2) 5(2) 14(2) 0(2)

C(28): 25(2) 24(2) 26(2) 4(2) 112.3(3) 2(2)

-104

U11: U22 U33 U23 U13 U12

C(29): 32(2) 16(2) 29(2) -2(2) 13(2) 1(2)

C(30): 38(2) 24(2) 29(2) -1(2) 18(2) -6(2)

Forma cristalina F

Tabla K6: Datos de cristal y refinamiento estructural para la forma cristalina F.

Fórmula empírica: C52H64F2N4O10S

Peso de fórmula: 975,13

Temperatura: 100(2) K

Longitud de onda: 0,71073 A

Sistema cristalino: Triclínico

Grupo de espacio: P 1

Dimensiones de la célula unitaria: a = 10,549(5) Å alfa = 74,131 (8) grados b = 15,012(7) Å beta = 86,480(9) grados c = 15,837(8) Å gamma = 80,662(8) grados

Volumen: 2380(2) Å3

Z: 2

Densidad (calculada): 1,361 Mg/m3

Coeficiente de absorción: 0,141 mm-1

F(000): 1036

Tamaño de cristal: 0,24 x 0,18 x 0,08 mm

Intervalo theta para adquisición de datos: 1,43 a 30,77 grados

Intervalos de índice: -15  h  14, -21  k  21, -22  l  15

Reflexiones recogidas: 24212

Reflexiones independientes: 13421 [R(int) = 0,0627]

Corrección de absorción: Semiempírica de equivalentes

Transmisión máx. y mín.: 0,989 y 0,967

Método de refinamiento: Cuadrados mínimos de matriz completa en F2

Datos / restricciones / parámetros: 13421/33/650

Bondad de ajuste en F2: 1,033

Índices R finales [I>2sipma(I)]: R1 = 0,0688, wR2 = 0,1638

Índices R (todos los datos): R1 = 0,1039, wR2 = 0,1899

Diferencia máxima pico y valle: 0,690 y -0,552 e.Å-3

Tabla K7: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir, ( x 10^4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2 x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) para la forma cristalina F. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.

x: y z U(eq)

S(1): 2479(1) 36(1) 7266(1) 21(1)

O(1): 2664(2) -985(1) 7597(1) 25(1)

O(2): 3516(2) 403(1) 7601(1) 27(1)

O(3): 2558(2) 326(1) 6308(1) 46(1)

O(4): 1237(2) 419(1) 7569(2) 51(1)

F(1): 576(1) 3068(1) 4360(1) 25(1)

O(5): 6992(1) 4316(1) 2203(1) 16(1)

-105

x: y z U(eq)

N(1): 5303(2) 2255(1) 2941(1) 15(1)

N(2): 9532(2) 1735(1) 1599(1) 16(1)

C(1): 1763(2) 2831(2) 4013(1) 18(1)

C(2): 2507(2) 3517(2) 3701(1) 16(1)

C(3): 3711(2) 3265(1) 3342(1) 14(1)

C(4): 4102(2) 2321(1) 3325(1) 14(1)

C(5): 5671(2) 3130(1) 2718(1) 13(1)

C(6): 6915(2) 3345(1) 2279(1) 13(1)

C(7): 5825(2) 4950(1) 1972(1) 16(1)

C(8): 4837(2) 4783(1) 2712(1) 16(1)

C(9): 4727(2) 3762(1) 2947(1) 14(1)

C(10): 7058(2) 3170(1) 1367(1) 14(1)

C(11): 8355(2) 3354(1) 942(1) 15(1)

C(12): 9517(2) 2792(1) 1490(1) 13(1)

C(13): 9500(3) 1477(2) 756(2) 26(1)

C(14): 10616(2) 1121(2) 2136(2) 21(1)

C(15): 9337(2) 2968(1) 2402(1) 13(1)

C(16): 8049(2) 2791(1) 2844(1) 14(1)

C(17): 10773(2) 3090(1) 1045(1) 14(1)

C(18): 11825(2) 3064(2) 1538(2) 20(1)

C(19): 12935(2) 3390(2) 1145(2) 23(1)

C(20): 13009(2) 3758(2) 249(2) 21(1)

C(21): 11976(2) 3782(2) -256(2) 21(1)

C(22): 10877(2) 3451(2) 138(1) 18(1)

C(23): 3312(2) 1642(1) 3649(1) 16(1)

C(24): 2123(2) 1906(2) 4001(1) 19(1)

F(2): -4343(1) 2934(1) 9435(1) 30(1)

O(6): 2057(1) 4088(1) 7199(1) 16(1)

N(3): 296(2) 2066(1) 7929(1) 16(1)

N(4): 4796(2) 1665(1) 6444(1) 16(1)

C(25): -3183(2) 2686(2) 9073(2) 21(1)

C(26): -2414(2) 3360(2) 8751(1) 18(1)

C(27): -1234(2) 3092(1) 8372(1) 15(1)

C(28): -888(2) 2148(2) 8335(1) 16(1)

C(29): 697(2) 2930(1) 7709(1) 14(1)

C(30): 1945(2) 3128(1) 7261(1) 14(1)

C(31): 908(2) 4741(1) 6979(1) 17(1)

C(32): -70(2) 4585(1) 7728(1) 16(1)

C(33): -204(2) 3570(1) 7961(1) 14(1)

C(34): 2107(2) 2956(1) 6349(1) 15(1)

C(35): 3372(2) 3224(1) 5917(1) 15(1)

C(36): 4582(2) 2712(1) 6435(1) 13(1)

C(37): 4713(3) 1499(2) 5559(2) 25(1)

C(38): 6027(2) 1134(2) 6846(2) 30(1)

C(39): 4370(2) 2778(1) 7388(1) 14(1)

C(40): 3082(2) 2553(1) 7813(1) 14(1)

-106

x: y z U(eq)

C(41): 5769(2) 3141(1) 6017(1) 14(1)

C(42): 5854(2) 3554(2) 5113(1) 17(1)

C(43): 6912(2) 3958(2) 4738(1) 20(1)

C(44): 7918(2) 3964(2) 5255(2) 20(1)

C(45): 7852(2) 3561(2) 6148(2) 19(1)

C(46): 6789(2) 3158(2) 6526(1) 17(1)

C(47): -1693(2) 1484(2) 8665(2) 20(1)

C(48): -2860(2) 1762(2) 9039(2) 22(1)

O(7): 9556(2) 916(1) 4158(1) 25(1)

O(8): 7776(2) 531(1) 4899(1) 33(1)

C(49): 8869(2) 876(2) 4800(2) 24(1)

C(50): 9140(3) 1224(2) 5563(2) 32(1)

O(9): 5406(2) 588(2) 899(1) 45(1)

O(10A): 3487(4) 233(4) 1381(3) 44(2)

O(10B): 3752(5) 862(4) 1685(3) 68(3)

C(51): 4170(3) 772(2) 928(2) 57(1)

C(52): 3594(3) 1271(2) 58(2) 46(1)

Tabla K8-A: Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados] de la forma cristalina F.

Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados]
Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados]
Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados]

S(1)-O(4): 1,451(2) C(15)-H(15B) 0,9900 C(35)-C(36) 1,536(3)

S(1)-O(3): 1,461(2) C(16)-H(16A) 0,9900 C(35)-H(35A) 0,9900

S(1)-O(1): 1,4630(17) C(16)-H(16B) 0,9900 C(35)-H(35B) 0,9900

S(1)-O(2): 1,4861(18) C(17)-C(18) 1,385(3) C(36)-C(41) 1,533(3)

F(1)-C(1): 1,369(2) C(17)-C(22) 1,395(3) C(36)-C(39) 1,539(3)

O(5)-C(7): 1,429(2) C(18)-C(19) 1,388(3) C(37)-H(37A) 0,9800

O(5)-C(6): 1,444(2) C(18)-H(18) 0,9500 C(37)-H(37B) 0,9800

N(1)-C(4): 1,372(3) C(19)-C(20) 1,377(3) C(37)-H(37C) 0,9800

N(1)-C(5): 1,377(2) C(19)-H(19) 0,9500 C(38)-H(38A) 0,9800

N(1)-H(1N): 0,8800 C(20)-C(21) 1,381(3) C(38)-H(38B) 0,9800

N(2)-C(13): 1,492(3) C(20)-H(20) 0,9500 C(38)-H(38C) 0,9800

N(2)-C(14): 1,492(3) C(21)-C(22) 1,381 (3) C(39)-C(40) 1,525(3)

N(2)-C(12): 1,546(3) C(21)-H(21) 0,9500 C(39)-H(39A) 0,9900

N(2)-H(2N): 0,91 (2) C(22)-H(22) 0,9500 C(39)-H(39B) 0,9900

C(1)-C(2): 1,363(3) C(23)-C(24) 1,383(3) C(40)-H(40A) 0,9900

C(1)-C(24): 1,385(3) C(23)-H(23) 0,9500 C(40)-H(40B) 0,9900

C(2)-C(3): 1,396(3) C(24)-H(24) 0,9500 C(41)-C(46) 1,391(3)

C(2)-H(2): 0,9500 F(2)-C(25) 1,360(3) C(41)-C(42) 1,400(3)

C(3)-C(4): 1,418(3) O(6)-C(31) 1,425(2) C(42)-C(43) 1,380(3)

C(3)-C(9): 1,421(3) O(6)-C(30) 1,442(2) C(42)-H(42) 0,9500

C(4)-C(23): 1,391(3) N(3)-C(28) 1,372(3) C(43)-C(44) 1,382(3)

-107

C(5)-C(9): 1,364(3) N(3)-C(29) 1,376(3) C(43)-H(43) 0,9500

C(5)-C(6): 1,487(3) N(3)-H(3N) 0,8800 C(44)-C(45) 1,380(3)

C(6)-C(16): 1,525(3) N(4)-C(38) 1,489(3) C(44)-H(44) 0,9500

C(6)-C(10): 1,531(3) N(4)-C(37) 1,499(3) C(45)-C(46) 1,386(3)

C(7)-C(8): 1,516(3) N(4)-C(36) 1,548(3) C(45)-H(45) 0,9500

C(7)-H(7A): 0,9900 N(4)-H(4N) 0,94(2) C(46)-H(46) 0,9500

C(7)-H(7B): 0,9900 C(25)-C(26) 1,370(3) C(47)-C(48) 1,386(3)

C(8)-C(9): 1,496(3) C(25)-C(48) 1,388(3) C(47)-H(47) 0,9500

C(8)-H(8A): 0,9900 C(26)-C(27) 1,396(3) C(48)-H(48) 0,9500

C(8)-H(8B): 0,9900 C(26)-H(26) 0,9500 O(7)-C(49) 1,205(3)

C(10)-C(11): 1,519(3) C(27)-C(28) 1,421(3) O(8)-C(49) 1,322(3)

C(10)-H(10A): 0,9900 C(27)-C(33) 1,425(3) O(8)-H(80) 0,80(3)

C(10)-H(10B): 0,9900 C(28)-C(47) 1,387(3) C(49)-C(50) 1,501(4)

C(11)-C(12): 1,537(3) C(29)-C(33) 1,361 (3) C(50)-H(50A) 0,9800

C(11)-H(11A): 0,9900 C(29)-C(30) 1,490(3) C(50)-H(50B) 0,9800

C(11)-H(11B): 0,9900 C(30)-C(40) 1,525(3) C(50)-H(50C) 0,9800

C(12)-C(15): 1,534(3) C(30)-C(34) 1,530(3) O(9)-C(51) 1,289(3)

C(12)-C(17): 1,535(3) C(31)-C(32) 1,518(3) O(9)-H(9O) 0,87(3)

C(13)-H(13A): 0,9800 C(31)-H(31A) 0,9900 O(10A)-C(51) 1,224(3)

C(13)-H(13B): 0,9800 C(31)-H(31B) 0,9900 O(10B)-C(51) 1,286(4)

C(13)-H(13C): 0,9800 C(32)-C(33) 1,493(3) C(51)-C(52) 1,489(4)

C(14)-H(14A): 0,9800 C(32)-H(32A) 0,9900 C(52)-H(52A) 0,9800

C(14)-H(14B): 0,9800 C(32)-H(32B) 0,9900 C(52)-H(52B) 0,9800

C(14)-H(14C): 0,9800 C(34)-C(35) 1,524(3) C(52)-H(52C) 0,9800

C(15)-C(16): 1,519(3) C(34)-H(34A) 0,9900

C(15)-H(15A): 0,9900 C(34)-H(34B) 0,9900

Tabla K8-B: (continuación de Tabla K8-A) Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados] de la forma cristalina F.

O(4)-S(1)-O(3): 110,14(14) C(36)-N(4)-H(4N) 107,9(15)

O(4)-S(1)-O(1): 109,17(11) F(2)-C(25)-C(26) 118,4(2)

O(3)-S(1)-O(1): 111,09(11) F(2)-C(25)-C(48) 117,6(2)

O(4)-S(1)-O(2): 109,83(12) C(26)-C(25)-C(48) 124,0(2)

O(3)-S(1)-O(2): 107,53(10) C(25)-C(26)-C(27) 117,4(2)

O(1)-S(1)-O(2): 109,05(10) C(25)-C(26)-H(26) 121,3

C(7)-O(5)-C(6): 115,34(15) C(27)-C(26)-H(26) 121,3

C(4)-N(1)-C(5): 108,17(17) C(26)-C(27)-C(28) 119,3(2)

C(4)-N(1)-H(1N): 125,9 C(26)-C(27)-C(33) 134,4(2)

C(5)-N(1)-H(1N): 125,9 C(28)-C(27)-C(33) 106,32(19)

C(13)-N(2)-C(14): 109,19(18) N(3)-C(28)-C(47) 130,2(2)

C(13)-N(2)-C(12): 114,30(16) N(3)-C(28)-C(27) 108,08(18)

-108

C(14)-N(2)-C(12): 113,82(16) C(47)-C(28)-C(27) 121,7(2)

C(13)-N(2)-H(2N): 101,9(15) C(33)-C(29)-N(3) 110,37(19)

C(14)-N(2)-H(2N): 106,7(15) C(33)-C(29)-C(30) 125,21(19)

C(12)-N(2)-H(2N): 110,0(15) N(3)-C(29)-C(30) 124,42(18)

C(2)-C(1)-F(1): 118,2(2) O(6)-C(30)-C(29) 108,05(16)

C(2)-C(1)-C(24): 124,4(2) O(6)-C(30)-C(40) 104,64(16)

F(1)-C(1)-C(24): 117,42(19) C(29)-C(30)-C(40) 111,51(17)

C(1)-C(2)-C(3): 117,5(2) O(6)-C(30)-C(34) 109,85(16)

C(1)-C(2)-H(2): 121,3 C(29)-C(30)-C(34) 114,22(17)

C(3)-C(2)-H(2): 121,3 C(40)-C(30)-C(34) 108,14(17)

C(2)-C(3)-C(4): 119,16(19) O(6)-C(31)-C(32) 110,69(17)

C(2)-C(3)-C(9): 134,2(2) O(6)-C(31)-H(31A) 109,5

C(4)-C(3)-C(9): 106,58(19) C(32)-C(31)-H(31A) 109,5

N(1)-C(4)-C(23): 130,42(19) O(6)-C(31)-H(31B) 109,5

N(1)-C(4)-C(3)): 108,01(18) C(32)-C(31)-H(31B) 109,5

C(23)-C(4)-C(3): 121,6(2) H(31A)-C(31)-H(31B) 108,1

C(9)-C(5)-N(1): 110,20(19) C(33)-C(32)-C(31) 106,63(17)

C(9)-C(5)-C(6): 125,57(18) C(33)-C(32)-H(32A) 110,4

N(1)-C(5)-C(6): 124,23(18) C(31)-C(32)-H(32A) 110,4

O(5)-C(6)-C(5): 108,28(16) C(33)-C(32)-H(32B) 110,4

O(5)-C(6)-C(16): 105,03(16) C(31)-C(32)-H(32B) 110,4

C(5)-C(6)-C(16): 111,25(17) H(32A)-C(32)-H(32B) 108,6

O(5)-C(6)-C(10): 109,52(16) C(29)-C(33)-C(27) 107,10(19)

C(5)-C(6)-C(10): 112,42(17) C(29)-C(33)-C(32) 121,6(2)

C(16)-C(6)-C(10): 110,05(17) C(27)-C(33)-C(32) 131,09(19)

O(5)-C(7)-C(8): 110,80(17) C(35)-C(34)-C(30) 110,91(17)

O(5)-C(7)-H(7A): 109,5 C(35)-C(34)-H(34A) 109,5

C(8)-C(7)-H(7A): 109,5 C(30)-C(34)-H(34A) 109,5

O(5)-C(7)-H(7B): 109,5 C(35)-C(34)-H(34B) 109,5

C(8)-C(7)-H(7B): 109,5 C(30)-C(34)-H(34B) 109,5

H(7A)-C(7)-H(7B): 108,1 H(34A)-C(34)-H(34B) 108,0

C(9)-C(8)-C(7): 106,84(17) C(34)-C(35)-C(36) 115,20(17)

C(9)-C(8)-H(8A): 110,4 C(34)-C(35)-H(35A) 108,5

C(7)-C(8)-H(8A): 110,4 C(36)-C(35)-H(35A) 108,5

C(9)-C(8)-H(8B): 110,4 C(34)-C(35)-H(35B) 108,5

C(7)-C(8)-H(8B): 110,4 C(36)-C(35)-H(35B) 108,5

H(8A)-C(8)-H(8B): 108,6 H(35A)-C(35)-H(35B) 107,5

C(5)-C(9)-C(3): 107,04(18) C(41)-C(36)-C(35) 110,66(17)

C(5)-C(9)-C(8): 121,08(19) C(41)-C(36)-C(39) 111,04(16)

C(3)-C(9)-C(8): 131,68(19) C(35)-C(36)-C(39) 108,16(17)

C(11)-C(10)-C(6): 111,82(17) C(41)-C(36)-N(4) 108,60(16)

C(11)-C(10)-H(10A): 109,3 C(35)-C(36)-N(4) 109,94(16)

C(6)-C(10)-H(10A): 109,3 C(39)-C(36)-N(4) 108,41(15)

C(11)-C(10)-H(10B): 109,3 N(4)-C(37)-H(37A) 109,5

C(6)-C(10)-H(10B): 109,3 N(4)-C(37)-H(37B) 109,5

-109

H(10A)-C(10)-H(10B): 107,9 H(37A)-C(37)-H(37B) 109,5

C(10)-C(11)-C(12): 114,62(17) N(4)-C(37)-H(37C) 109,5

C(10)-C(11)-H(11A): 108,6 H(37A)-C(37)-H(37C) 109,5

C(12)-C(11)-H(11A): 108,6 H(37B)-C(37)-H(37C) 109,5

C(10)-C(11)-H(11B): 108,6 N(4)-C(38)-H(38A) 109,5

C(12)-C(11)-H(11B): 108,6 N(4)-C(38)-H(38B) 109,5

H(11A)-C(11)-H(11B): 107,6 H(38A)-C(38)-H(38B) 109,5

C(15)-C(12)-C(17): 111,29(17) N(4)-C(38)-H(38C) 109,5

C(15)-C(12)-C(11): 107,34(17) H(38A)-C(38)-H(38C) 109,5

C(17)-C(12)-C(11): 110,61(17) H(38B)-C(38)-H(38C) 109,5

C(15)-C(12)-N(2): 108,13(16) C(40)-C(39)-C(36) 115,74(17)

C(17)-C(12)-N(2): 110,00(16) C(40)-C(39)-H(39A) 108,3

C(11)-C(12)-N(2): 109,39(16) C(36)-C(39)-H(39A) 108,3

N(2)-C(13)-H(13A): 109,5 C(40)-C(39)-H(39B) 108,3

N(2)-C(13)-H(13B): 109,5 C(36)-C(39)-H(39B) 108,3

H(13A)-C(13)-H(13B): 109,5 H(39A)-C(39)-H(39B) 107,4

N(2)-C(13)-H(13C): 109,5 C(39)-C(40)-C(30) 112,51(17)

H(13A)-C(13)-H(13C): 109,5 C(39)-C(40)-H(40A) 109,1

H(13B)-C(13)-H(13C): 109,5 C(30)-C(40)-H(40A) 109,1

N(2)-C(14)-H(14A): 109,5 C(39)-C(40)-H(40B) 109,1

N(2)-C(14)-H(14B): 109,5 C(30)-C(40)-H(40B) 109,1

H(14A)-C(14)-H(14B): 109,5 H(40A)-C(40)-H(40B) 107,8

N(2)-C(14)-H(14C): 109,5 C(46)-C(41)-C(42) 117,4(2)

H(14A)-C(14)-H(14C): 109,5 C(46)-C(41)-C(36) 121,13(19)

H(14B)-C(14)-H(14C): 109,5 C(42)-C(41)-C(36) 121,40(18)

C(16)-C(15)-C(12): 114,48(17) C(43)-C(42)-C(41) 121,4(2)

C(16)-C(15)-H(15A): 108,6 C(43)-C(42)-H(42) 119,3

C(12)-C(15)-H(15A): 108,6 C(41)-C(42)-H(42) 119,3

C(16)-C(15)-H(15B): 108,6 C(42)-C(43)-C(44) 120,3(2)

C(12)-C(15)-H(15B): 108,6 C(42)-C(43)-H(43) 119,9

H(15A)-C(15)-H(15B): 107,6 C(44)-C(43)-H(43) 119,9

C(15)-C(16)-C(6): 112,66(17) C(45)-C(44)-C(43) 119,2(2)

C(15)-C(16)-H(16A): 109,1 C(45)-C(44)-H(44) 120,4

C(6)-C(16)-H(16A): 109,1 C(43)-C(44)-H(44) 120,4

C(15)-C(16)-H(16B): 109,1 C(44)-C(45)-C(46) 120,6(2)

C(6)-C(16)-H(16B): 109,1 C(44)-C(45)-H(45) 119,7

H(16A)-C(16)-H(16B): 107,8 C(46)-C(45)-H(45) 119,7

C(18)-C(17)-C(22): 117,3(2) C(45)-C(46)-C(41) 121,1(2)

C(18)-C(17)-C(12): 120,97(19) C(45)-C(46)-H(46) 119,5

C(22)-C(17)-C(12): 121,63(19) C(41)-C(46)-H(46) 119,5

C(17)-C(18)-C(19): 121,3(2) C(48)-C(47)-C(28) 118,3(2)

C(17)-C(18)-H(18): 119,3 C(48)-C(47)-H(47) 120,9

C(19)-C(18)-H(18): 119,3 C(28)-C(47)-H(47) 120,9

C(20)-C(19)-C(18): 120,4(2) C(47)-C(48)-C(25) 119,3(2)

C(20)-C(19)-H(19): 119,8 C(47)-C(48)-H(48) 120,3

-110

C(18)-C(19)-H(19): 119,8 C(25)-C(48)-H(48) 120,3

C(19)-C(20)-C(21): 119,2(2) C(49)-O(8)-H(80) 99(2)

C(19)-C(20)-H(20): 120,4 O(7)-C(49)-O(8) 123,2(2)

C(21)-C(20)-H(20): 120,4 O(7)-C(49)-C(50) 124,1(2)

C(20)-C(21)-C(22): 120,2(2) O(8)-C(49)-C(50) 112,7(2)

C(20)-C(21)-H(21): 119,9 C(49)-C(50)-H(50A) 109,5

C(22)-C(21)-H(21): 119,9 C(49)-C(50)-H(50B) 109,5

C(21)-C(22)-C(17): 121,6(2) H(50A)-C(50)-H(50B) 109,5

C(21)-C(22)-H(22): 119,2 C(49)-C(50)-H(50C) 109,5

C(17)-C(22)-H(22): 119,2 H(50A)-C(50)-H(50C) 109,5

C(24)-C(23)-C(4): 118,4(2) H(50B)-C(50)-H(50C) 109,5

C(24)-C(23)-H(23): 120,8 C(51)-O(9)-H(9O) 115(2)

C(4)-C(23)-H(23): 120,8 O(10A)-C(51)-O(10B) 59,4(3)

C(23)-C(24)-C(1): 119,0(2) O(10A)-C(51)-O(9) 123,6(3)

C(23)-C(24)-H(24): 120,5 O(10B)-C(51)-O(9) 111,7(4)

C(1)-C(24)-H(24): 120,5 O(10A)-C(51)-C(52) 111,9(3)

C(31)-O(6)-C(30): 115,37(16) O(10B)-C(51)-C(52) 127,3(3)

C(28)-N(3)-C(29): 108,12(18) O(9)-C(51)-C(52) 113,5(2)

C(28)-N(3)-H(3N): 125,9 C(51)-C(52)-H(52A) 109,5

C(29)-N(3)-H(3N): 125,9 C(51)-C(52)-H(52B) 109,5

C(38)-N(4)-C(37): 108,36(19) H(52A)-C(52)-H(52B) 109,5

C(38)-N(4)-C(36): 113,69(17) C(51)-C(52)-H(52C) 109,5

C(37)-N(4)-C(36): 114,14(16) H(52A)-C(52)-H(52C) 109,5

C(38)-N(4)-H(4N): 104,1(14) H(52B)-C(52)-H(52C) 109,5

C(37)-N(4)-H(4N): 108,1(15)

Tabla K9: Coordenadas de hidrógeno (x 104) (es decir, ( x 10^4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) para la forma cristalina F.

Transformaciones de simetría utilizadas para generar átomos equivalentes:

x: y z U(eq)

H(1N): 5760 1742 2852 18

H(2N): 8790(2) 1555(16) 1872(15) 19

H(2): 2219 4142 3726 19

H(7A): 5479 4865 1436 19

H(7B): 6001 5602 1841 19

H(8A): 5116 4954 3225 19

H(8B): 3997 5166 2520 19

H(10A): 6958 2513 1419 17

H(10B): 6367 3583 987 17

H(11A): 8402 4030 828 18

H(11B): 8413 3205 368 18

H(13A): 10262 1641 398 38

H(13B): 8725 1819 437 38

H(13C): 9492 802 880 38

-111

x: y z U(eq)

H(14A): 10505 464 2243 31

H(14B): 10625 1276 2697 31

H(14C): 11431 1221 1818 31

H(15A): 10029 2561 2785 16

H(15B): 9436 3627 2348 16

H(16A): 7992 2963 3408 17

H(16B): 7996 2114 2978 17

H(18): 11786 2819 2158 24

H(19): 13647 3359 1497 28

H(20): 13762 3992 -18 25

H(21): 12020 4028 -875 25

H(22): 10176 3469 -219 22

H(23): 3582 1012 3631 20

H(24): 1562 1459 4230 23

H(3N): 725 1551 7827 19

H(4N): 4160(2) 1376(16) 6813(16) 19

H(26): -2673 3986 8784 22

H(31A): 542 4669 6445 21

H(31B): 1109 5387 6851 21

H(32A): 228 4748 8240 20

H(32B): -906 4979 7544 20

H(34A): 2088 2286 6401 18

H(34B): 1384 3330 5977 18

H(35A): 3346 3907 5824 18

H(35B): 3445 3099 5333 18

H(37A): 5344 1816 5157 38

H(37B): 3848 1748 5329 38

H(37C): 4893 825 5612 38

H(38A): 6040 464 6916 44

H(38B): 6103 1242 7423 44

H(38C): 6748 1347 6466 44

H(39A): 5063 2344 7751 17

H(39B): 4457 3420 7402 17

H(40A): 3010 2678 8397 17

H(40B): 3049 1879 7900 17

H(42): 5169 3557 4749 21

H(43): 6949 4232 4122 24

H(44): 8647 4242 4998 24

H(45): 8541 3560 6507 23

H(46): 6757 2889 7142 21

H(47): -1450 855 8636 24

H(48): -3434 1324 9270 26

H(80): 7810(3) 360(2) 4460(2) 40

H(50A): 10057 1269 5563 48

H(50B): 8907 787 6112 48

H(50C): 8633 1844 5513 48

-112

x: y z U(eq)

H(90): 5770(3) 330(2) 1400(2) 54

H(52A): 3599 825 -294 69

H(52B): 4097 1763 -248 69

H(52C): 2708 1554 143 69

Tabla K10: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (2x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) de la forma cristalina F. El exponente de factor de desplazamiento anisotrópico adopta la forma -2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2hka*b*U12].

U11: U22 U33 U23 U13 U12

S(1): 19(1) 13(1) 32(1) -7(1) 4(1) -5(1)

O(1): 19(1) 14(1) 41(1) -6(1) 2(1) -4(1)

O(2): 33(1) 22(1) 29(1) -5(1) -1(1) -15(1)

O(3): 59(2) 47(1) 34(1) 3(1) -8(1) -33(1)

O(4): 27(1) 22(1) 107(2) -31(1) 20(1) -3(1)

F(1): 13(1) 35(1) 26(1) -10(1) 8(1) -3(1)

O(5): 15(1) 11(1) 22(1) -6(1) 2(1) -3(1)

N(1): 12(1) 13(1) 21(1) -6(1) 3(1) -2(1)

N(2): 15(1) 14(1) 20(1) -7(1) 1(1) -2(1)

C(1): 8(1) 30(1) 15(1) -6(1) 2(1) -2(1)

C(2): 14(1) 19(1) 13(1) -6(1) 0(1) 0(1)

C(3): 14(1) 15(1) 14(1) -4(1) -2(1) -1(1)

C(4): 12(1) 17(1) 15(1) -6(1) 0(1) -3(1)

C(5): 11(1) 13(1) 15(1) -4(1) -1(1) -3(1)

C(6): 12(1) 11(1) 16(1) -5(1) 2(1) -3(1)

C(7): 15(1) 13(1) 19(1) -4(1) 0(1) -2(1)

C(8): 16(1) 12(1) 18(1) -4(1) 1(1) -2(1)

C(9): 14(1) 14(1) 14(1) -4(1) -1(1) -2(1)

C(10): 13(1) 15(1) 15(1) -4(1) -1(1) -4(1)

C(11): 14(1) 18(1) 13(1) -4(1) 1(1) -2(1)

C(12): 13(1) 12(1) 15(1) -6(1) 1(1) -4(1)

C(13): 33(2) 23(1) 26(1) -14(1) -3(1) -4(1)

C(14): 17(1) 15(1) 28(1) -4(1) -2(1) 0(1)

C(15): 11(1) 15(1) 14(1) -5(1) 1(1) -3(1)

C(16): 14(1) 15(1) 14(1) -5(1) 2(1) -4(1)

C(17): 14(1) 14(1) 17(1) -7(1) 2(1) -2(1)

C(18): 17(1) 27(1) 16(1) -6(1) 2(1) -6(1)

C(19): 16(1) 34(1) 20(1) -6(1) 1(1) -10(1)

C(20): 16(1) 27(1) 21(1) -7(1) 6(1) -7(1)

C(21): 19(1) 24(1) 17(1) -3(1) 4(1) -3(1)

C(22): 14(1) 24(1) 17(1) -7(1) 0(1) -3(1)

C(23): 18(1) 16(1) 16(1) -4(1) 1(1) -5(1)

C(24): 15(1) 24(1) 18(1) -3(1) 0(1) -8(1)

F(2): 16(1) 41(1) 33(1) -14(1) 10(1) -2(1)

O(6): 15(1) 12(1) 24(1) -8(1) 1(1) -2(1)

N(3): 13(1) 14(1) 23(1) -8(1) 4(1) -2(1)

N(4): 16(1) 14(1) 19(1) -6(1) 2(1) -4(1)

-113

U11: U22 U33 U23 U13 U12

C(25): 9(1) 34(1) 19(1) -9(1) 3(1) -1(1)

C(26): 15(1) 23(1) 15(1) -6(1) -1(1) 1(1)

C(27): 14(1) 17(1) 13(1) -6(1) -2(1) 0(1)

C(28): 13(1) 20(1) 16(1) -6(1) 2(1) -2(1)

C(29): 14(1) 15(1) 16(1) -4(1) -1(1) -5(1)

C(30): 14(1) 12(1) 16(1) -5(1) 1(1) -2(1)

C(31): 18(1) 14(1) 20(1) -5(1) -1(1) 1(1)

C(32): 17(1) 14(1) 19(1) -6(1) -1(1) -1(1)

C(33): 14(1) 16(1) 14(1) -7(1) -1(1) -2(1)

C(34): 12(1) 18(1) 16(1) -6(1) 0(1) -2(1)

C(35): 16(1) 16(1) 13(1) -5(1) 1(1) -2(1)

C(36): 14(1) 11(1) 14(1) -5(1) 0(1) -2(1)

C(37): 34(2) 23(1) 25(1) -16(1) 9(1) -10(1)

C(38): 23(1) 16(1) 48(2) -9(1) -7(1) 4(1)

C(39): 12(1) 16(1) 15(1) -4(1) 1(1) -3(1)

C(40): 15(1) 14(1) 14(1) -5(1) 1(1) -1(1)

C(41): 14(1) 13(1) 15(1) -6(1) 3(1) -2(1)

C(42): 16(1) 21(1) 17(1) -7(1) 0(1) -3(1)

C(43): 21(1) 21(1) 16(1) -3(1) 4(1) -5(1)

C(44): 18(1) 20(1) 23(1) -5(1) 3(1) -7(1)

C(45): 17(1) 24(1) 19(1) -8(1) 1(1) -6(1)

C(46): 17(1) 19(1) 17(1) -6(1) -1(1) -4(1)

C(47): 17(1) 20(1) 25(1) -7(1) 1(1) -4(1)

C(48): 16(1) 31(1) 20(1) -6(1) 2(1) -7(1)

O(7): 21(1) 29(1) 24(1) -4(1) 3(1) -5(1)

O(8): 22(1) 40(1) 38(1) -12(1) 7(1) -9(1)

C(49): 17(1) 18(1) 32(1) -1(1) 1(1) 0(1)

C(50): 31(2) 33(1) 36(2) -17(1) 10(1) -8(1)

O(9): 28(1) 68(2) 31(1) -2(1) 2(1). -9(1)

O(10A): 32(2) 50(3) 40(3) 12(2) -1(2) -18(2)

O(10B): 50(3) 78(5) 38(3) 20(3) 21(2) 31(3)

C(51): 31(2) 50(2) 56(2) 28(2) 21(2) 14(1)

C(52): 28(2) 40(2) 61(2) 1(1) -3(1) 0(1)

Tabla K11: Datos de cristal y refinamiento estructural para la forma cristalina G.

Forma cristalina G

Fórmula empírica: C24H29FN2O5S

Peso de fórmula: 476,55

Temperatura: 100(2) K

Longitud de onda: 0.71073 Å

Sistema cristalino: Triclínico

Grupo de espacio: P -1

-114

Dimensiones de la célula unitaria: a = 9,756(6) Å alfa = 98,559(15) grados b = 10,602(6) Å beta = 105,991(14) grados c = 12,164(7) Å gamma = 105,867 grados

Volumen: 1128,7(11) Å3

Z: 2

Densidad (calculada): 1,402 Mg/m3

Coeficiente de absorción: 0,191 mm-1

F(000): 504

Tamaño de cristal: 0,20 x 0,04 x 0,02 mm

Intervalo theta para adquisición de datos: 1,80 a 25,27 grados

Intervalos de índice: -11 <= h <=10, -12 <= k <= 12, 0 <= I <= 14

Reflexiones recogidas: 21344

Reflexiones independientes: 4653 [R(int) = 0,1194]

Corrección de absorción: Semiempírica de equivalentes

Transmisión máx. y mín.: 0,996 y 0,963

Método de refinamiento: Cuadrados mínimos de matriz completa en F2

Datos / restricciones / parámetros: 4653 / 0 / 309

Bondad de ajuste en F2: 1,013

Índices R finales [I>2sipma(I)]: R1 = 0,0887, wR2 = 0,1864

Índices R (todos los datos): R1 = 0,2039, wR2 = 0,2309

Diferencia máxima pico y valle: 0,417 y -0,515 e.Å-3

Tabla K12: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir, ( x 10^4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2 x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) para la forma cristalina G. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.

x: y z U(eq)

F(1): -1684(4) 5807(3) -5541(3) 43(1)

O(5): 1965(4) 8121(4) 1201(3) 26(1)

N(1): 1824(6) 9537(5) -1421(4) 26(1)

N(2): 4749(5) 12669(5) 2326(4) 22(1)

C(1): -806(7) 6774(6) -4530(5) 31(2)

C(2): -646(7) 6410(6) -3485(5) 28(2)

C(3): 268(6) 7429(6) -2446(5) 22(1)

C(4): 977(6) 8742(6) -2547(5) 21(1)

C(5): 1619(6) 8742(6) -627(5) 22(1)

C(6): 2327(6) 9247(6) 681(5) 23(2)

C(7): 443(6) 7191(6) 671(5) 30(2)

C(8): 211(7) 6429(6) -561(5) 28(2)

C(9): 683(7) 7468(6) -1233(5) 25(2)

C(10): 1778(7) 10349(6) 1180(5) 24(2)

C(11): 2560(6) 10937(6) 2499(5) 22(1)

C(12): 4298(6) 11460(6) 2893(5) 21(1)

C(13): 6364(6) 13115(6) 2363(5) 30(2)

C(14): 4391(7) 13884(6) 2806(6) 36(2)

C(15): 4806(6) 10321(6) 2393(5) 24(2)

C(16): 4053(6) 9749(6) 1071(5) 22(1)

C(17): 5030(7) 11969(6) 4213(5) 26(2)

-115

x: y z U(eq)

C(18): 4207(7) 12301(6) 4934(5) 25(2)

C(19): 4839(7) 12731(6) 6140(5) 27(2)

C(20): 6344(7) 12881(6) 6685(5) 29(2)

C(21): 7168(7) 12550(6) 6012(6) 34(2)

C(22): 6531(7) 12091(6) 4796(5) 31(2)

C(23): 764(7) 9059(6) -3635(5) 25(2)

C(24): -139(7) 8067(6) -4638(5) 28(2)

S(1): 3487(2) 13182(2) -1021(1) 27(1)

0(1): 2914(5) 14338(4) -657(4) 41(1)

O(2): 3628(5) 12448(4) -111(3) 32(1)

O(3): 5002(5) 13842(4) -1108(4) 39(1)

O(4): 2433(5) 12352(4) -2133(3) 35(1)

Tabla K13-A: Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados] de la forma cristalina G.

F(1)-C(1): 1,364(7) C(12)-C(17) 1,510(8)

O(5)-C(6): 1,438(6) C(12)-C(15) 1,532(8)

O(5)-C(7): 1,440(6) C(13)-H(13A) 0,9800

N(1)-C(4): 1,386(7) C(13)-H(13B) 0,9800

N(1)-C(5): 1,393(7) C(13)-H(13C) 0,9800

N(1)-H(1N): 97(7) C(14)-H(14A) 0,9800

N(2)-C(14): 1,503(7) C(14)-H(14B) 0,9800

N(2)-C(13): 1,502(7) C(14)-H(14C) 0,9800

N(2)-C(12): 1,559(7) C(15)-C(16) 1,520(7)

N(2)-H(2N): 1,03(6) C(15)-H(15A) 0,9900

C(1)-C(2): 1,364(8) C(15)-H(15B) 0,9900

C(1)-C(24): 1,390(8) C(16)-H(16A) 0,9900

C(2)-C(3): 1,416(8) C(16)-H(16B) 0,9900

C(2)-H(2): 0,9500 C(17)-C(22) 1,401(8)

C(3)-C(9): 1,410(8) C(17)-C(18) 1,410(8)

C(3)-C(4): 1,415(8) C(18)-C(19) 1,374(8)

C(4)-C(23): 1,388(8) C(18)-H(18) 0,9500

C(5)-C(9): 1,364(8) C(19)-C(20) 1,388(8)

C(5)-C(6): 1,494(8) C(19)-H(19) 0,9500

C(6)-C(10): 1,527(8) C(20)-C(21) 1,368(8)

C(6)-C(16): 1,529(8) C(20)-H(20) 0,9500

C(7)-C(8): 1,517(8) C(21)-C(22) 1,388(8)

C(7)-H(7A): 0,9900 C(21)-H(21) 0,9500

C(7)-H(7B): 0,9900 C(22)-H(22) 0,9500

C(8)-C(9): 1,514(8) C(23)-C(24) 1,375(8)

C(8)-H(8A): 0,9900 C(23)-H(23) 0,9500

C(8)-H(8B): 0,9900 C(24)-H(24) 0,9500

C(10)-C(11): 1,520(7) S(1)-O(4) 1,431(4)

C(10)-H(10A): 0,9900 S(1)-O(2) 1,442(4)

C(10)-H(10B): 0,9900 S(1)-O(3) 1,492(4)

-116

C(11)-C(12): 1,541(8) S(1)-O(1) 1,536(4)

C(11)-H(11A): 0,9900 O(1)-H(1) 0,8400

C(11)-H(11B): 0,9900

Tabla K13-B: (continuación de Tabla K13-A) Longitudes de enlace [Å] y ángulos [grados] de la forma cristalina G.

C(6)-O(5)-C(7): 115,4(4) C(15)-C(12)-C(11) 107,7(5)

C(4)-N(1)-C(5): 107,8(5) C(17)-C(12)-N(2) 107,9(4)

C(4)-N(1)-H(1N): 119(4) C(15)-C(12)-N(2) 109,1(4)

C(5)-N(1)-H(1N): 133(4) C(11)-C(12)-N(2) 106,8(4)

C(14)-N(2)-C(13): 108,7(5) N(2)-C(13)-H(13A) 109,5

C(14)-N(2)-C(12): 113,9(4) N(2)-C(13)-H(13B) 109,5

C(13)-N(2)-C(12): 115,1(4) H(13A)-C(13)-H(13B) 109,5

C(14)-N(2)-H(2N): 104(3) N(2)-C(13)-H(13C) 109,5

C(13)-N(2)-H(2N): 101(4) H(13A)-C(13)-H(13C) 109,5

C(12)-N(2)-H(2N): 113(3) H(13B)-C(13)-H(13C) 109,5

F(1)-C(1)-C(2): 118,0(6) N(2)-C(14)-H(14A) 109,5

F(1)-C(1)-C(24): 117,6(5) N(2)-C(14)-H(14B) 109,5

C(2)-C(11)-C(24): 124,5(6) H(14A)-C(14)-H(14B) 109,5

C(1)-C(2)-C(3): 117,0(6) N(2)-C(14)-H(14C) 109,5

C(1)-C(2)-H(2): 121,5 H(14A)-C(14)-H(14C) 109,5

C(3)-C(2)-H(2): 121,5 H(14B)-C(14)-H(14C) 109,5

C(9)-C(3)-C(4): 106,9(5) C(16)-C(15)-C(12) 113,8(5)

C(9)-C(3)-C(2): 134,2(6) C(16)-C(15)-H(15A) 108,8

C(4)-C(3)-C(2): 118,9(5) C(12)-C(15)-H(15A) 108,8

N(1)-C(4)-C(23): 130,6(6) C(16)-C(15)-H(15B) 108,8

N(1)-C(4)-C(3): 107,8(5) C(12)-C(15)-H(15B) 108,8

C(23)-C(4)-C(3): 121,5(6) H(15A)-C(15)-H(15B) 107,7

C(9)-C(5)-N(1): 109,3(5) C(15)-C(16)-C(6) 113,4(5)

C(9)-C(5)-C(6): 126,7(5) C(15)-C(16)-H(16A) 108,9

N(1)-C(5)-C(6): 124,0(5) C(6)-C(16)-H(16A) 108,9

O(5)-C(6)-C(5): 108,1(4) C(15)-C(16)-H(16B) 108,9

O(5)-C(6)-C(10): 109,5(5) C(6)-C(16)-H(16B) 108,9

C(5)-C(6)-C(10): 112,5(5) H(16A)-C(16)-H(16B) 107,7

O(5)-C(6)-C(16): 104,3(4) C(22)-C(17)-C(18) 116,2(5)

C(5)-C(6)-C(16): 112,2(5) C(22)-C(17)-C(12) 122,5(6)

C(10)-C(6)-C(16): 109,9(5) C(18)-C(17)-C(12) 121,2(6)

O(5)-C(7)-C(8): 110,3(5) C(19)-C(18)-C(17) 122,2(6)

O(5)-C(7)-H(7A): 109,6 C(19)-C(18)-H(18) 118,9

C(8)-C(7)-H(7A): 109,6 C(17)-C(18)-H(18) 118,9

O(5)-C(7)-H(7B): 109,6 C(18)-C(19)-C(20) 120,1(6)

C(8)-C(7)-H(7B): 109,6 C(18)-C(19)-H(19) 120,0

H(7A)-C(7)-H(7B): 108,1 C(20)-C(19)-H(19) 120,0

-117

C(9)-C(8)-C(7): 107,4(5) C(21)-C(20)-C(19) 119,2(6)

C(9)-C(8)-H(8A): 110,2 C(21)-C(20)-H(20) 120,4

C(7)-C(8)-H(8A): 110,2 C(19)-C(20)-H(20) 120,4

C(9)-C(8)-H(8B): 110,2 C(20)-C(21)-C(22) 121,1(6)

C(7)-C(8)-H(8B): 110,2 C(20)-C(21)-H(21) 119,4

H(8A)-C(8)-H(8B): 108,5 C(22)-C(21)-H(21) 119,4

C(5)-C(9)-C(3): 108,2(5) C(21)-C(22)-C(17) 121,2(6)

C(5)-C(9)-C(8): 119,5(5) C(21)-C(22)-H(22) 119,4

C(3)-C(9)-C(8): 132,3(5) C(17)-C(22)-H(22) 119,4

C(11)-C(10)-C(6): 113,2(5) C(24)-C(23)-C(4) 119,1(6)

C(11)-C(10)-H(10A): 108,9 C(24)-C(23)-H(23) 120,4

C(6)-C(10)-H(10A): 108,9 C(4)-C(23)-H(23) 120,4

C(11)-C(10)-H(10B): 108,9 C(23)-C(24)-C(1) 118,9(6)

C(6)-C(10)-H(10B): 108,9 C(23)-C(24)-H(24) 120,6

H(10A)-C(10)-H(10B): 107,7 C(1)-C(24)-H(24) 120,6

C(10)-C(11)-C(12): 114,7(5) O(4)-S(1)-O(2) 112,4(3)

C(10)-C(11)-H(11A): 108,6 O(4)-S(1)-O(3) 111,8(3)

C(12)-C(11)-H(11A): 108,6 O(2)-S(1)-O(3) 110,2(3)

C(10)-C(11)-H(11B): 108,6 O(4)-S(1)-O(1) 107,8(3)

C(12)-C(11)-H(11B): 108,6 O(2)-S(1)-O(1) 108,5(3)

H(11A)-C(11)-H(11B): 107,6 O(3)-S(1)-O(1) 105,9(3)

C(17)-C(12)-C(15): 112,2(5) S(1)-O(1)-H(1) 109,5

C(17)-C(12)-C(11): 112,9(5)

Tabla K14: Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) para la forma cristalina G.

Transformaciones de simetría utilizadas para generar átomos equivalentes:

x: y z U(eq)

H(1N): 2340(8) 10490(7) -1320(6) 80(3)

H(2N): 4180(7) 12430(6) 1440(5) 50(2)

H(2): -1127 5512 -3455 33

H(7A): -280 7695 632 36

H(7B): 248 6542 1162 36

H(8A): 831 5827 -523 33

H(8B): -864 5870 -958 33

H(10A): 1952 11085 769 29

H(10B): 676 9968 1019 29

H(11A): 2243 10233 2914 26

H(11B): 2211 11691 2746 26

H(13A): 6537 13857 1969 45

H(13B): 6573 12355 1958 45

H(13C): 7035 13424 3185 45

H(14A): 5097 14328 3607 53

H(14B): 3356 13600 2825 53

-118

x: y z U(eq)

H(14C): 4487 14519 2300 53

H(15A): 5914 10668 2573 29

H(15B): 4581 9581 2795 29

H(16A): 4395 8990 824 26

H(16B): 4384 10457 663 26

H(18): 3182 12225 4574 30

H(19): 4245 12926 6600 33

H(20): 6796 13209 7516 35

H(21): 8194 12636 6384 41

H(22): 7124 11856 4350 37

H(23): 1236 9949 -3686 30

H(24): -303 8261 -5392 34

H(1): 3514 14838 -3 61

Tabla K15: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (2x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) de la forma cristalina G. El exponente de factor de desplazamiento anisotrópico adopta la forma -2 pi^2 [h^2 a*^2 U11 + ... + 2hka*b*U12].

U11: U22 U33 U23 U13 U12

F(1): 45(3) 43(2) 27(2) -4(2) 3(2) 7(2)

O(5): 18(3) 27(2) 34(3) 12(2) 10(2) 3(2)

N(1): 24(3) 28(3) 29(3) 13(3) 13(3) 9(3)

N(2): 11(3) 28(3) 26(3) 5(2) 10(2) 3(2)

C(1): 18(4) 37(4) 29(4) -1(3) 0(3) 8(3)

C(2): 23(4) 26(4) 37(4) 10(3) 13(3) 7(3)

C(3): 10(3) 26(4) 25(4) 1(3) 3(3) 3(3)

C(4): 13(3) 26(4) 23(4) 0(3) 5(3) 8(3)

C(5): 13(3) 27(4) 38(4) 14(3) 16(3) 11(3)

C(6): 17(4) 25(4) 27(4) 9(3) 12(3) 1(3)

C(7): 15(4) 27(4) 37(4) 5(3) 6(3) -5(3)

C(8): 15(4) 22(4) 39(4) 7(3) 5(3) 1(3)

C(9): 18(4) 22(4) 29(4) -4(3) 7(3) 4(3)

C(10): 16(4) 27(4) 30(4) 6(3) 12(3) 4(3)

C(11): 17(4) 28(4) 28(4) 15(3) 13(3) 9(3)

C(12): 20(4) 26(3) 21(3) 8(3) 10(3) 11(3)

C(13): 16(4) 40(4) 34(4) 11(3) 14(3) 3(3)

C(14): 39(5) 31(4) 48(4) 8(3) 26(4) 19(3)

C(15): 11(3) 31(4) 30(4) 4(3) 6(3) 10(3)

C(16): 15(3) 23(3) 25(4) -4(3) 9(3) 4(3)

C(17): 27(4) 22(3) 26(4) 8(3) 9(3) 3(3)

C(18): 27(4) 26(3) 27(4) 8(3) 16(3) 11(3)

C(19): 28(4) 28(4) 32(4) 9(3) 17(3) 9(3)

C(20): 36(4) 28(4) 18(4) 4(3) 5(3) 9(3)

C(21): 26(4) 31(4) 38(4) 3(3) 4(3) 6(3)

C(22): 26(4) 34(4) 31(4) 3(3) 11(3) 12(3)

C(23): 23(4) 33(4) 28(4) 11(3) 12(3) 17(3)

C(24): 20(4) 38(4) 25(4) 5(3) 3(3) 10(3)

-119

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Claims

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