EA029975B1 - ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (1r,4r)-6'-ФТОР-(N,N-ДИМЕТИЛ)-4-ФЕНИЛ-4'9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИНА И СЕРНОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents

ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (1r,4r)-6'-ФТОР-(N,N-ДИМЕТИЛ)-4-ФЕНИЛ-4'9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИНА И СЕРНОЙ КИСЛОТЫ Download PDF

Info

Publication number
EA029975B1
EA029975B1 EA201400684A EA201400684A EA029975B1 EA 029975 B1 EA029975 B1 EA 029975B1 EA 201400684 A EA201400684 A EA 201400684A EA 201400684 A EA201400684 A EA 201400684A EA 029975 B1 EA029975 B1 EA 029975B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline form
solution
preferred
fluoro
solvent
Prior art date
Application number
EA201400684A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400684A1 (ru
Inventor
Михаэль Грусс
Штефан Прюс
Штефан Клуге
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of EA201400684A1 publication Critical patent/EA201400684A1/ru
Publication of EA029975B1 publication Critical patent/EA029975B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердым формам (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина и серной кислоты, таким как сульфат или гемисульфат (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина, в частности их кристаллическим формам и/или аморфным формам, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащим эти твердые формы, к способу использования этих твердых форм, а также к способу их получения.

Description

Изобретение относится к твердым формам (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты, таким как сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, в частности их кристаллическим формам и/или аморфным формам, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащим эти твердые формы, к способу использования этих твердых форм, а также к способу их получения.
029975
Область изобретения
Изобретение относится к твердым формам (1г,4г)-6'-фтор-Н№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты, таким как сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амина, в частности их кристаллическим формам и/или аморфным формам, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащие эти твердые формы, к способу использования этих твердых форм, а также к способу их получения.
Предпосылки создания изобретения
Фармацевтически активные препараты могут существовать в различных твердых формах. Например, препарат может существовать в разных кристаллических формах, которые имеют различные физические и химические свойства.
Различные физические свойства могут быть причиной того, что разные кристаллические формы одного и того же препарата имеют в значительной степени отличную обработку и условия хранения. Такие физические свойства включают в себя, например, термодинамическую устойчивость, кристалломорфологию [форма, геометрия, структура, размер частиц, распределение размера частиц, степень кристалличности, цвет], поведение пульсации, текучесть, плотность, насыпная плотность, плотность порошка, кажущаяся плотность, виброплотность, исчерпываемость, опустошение, твердость, деформируемость, измельчаемость, сжимаемость, компактность, хрупкость, эластичность, калорические свойства [особенно температура плавления], растворимость [особенно равновесная растворимость, рН-зависимость растворимости], растворение [особенно скорость растворения, внутренняя скорость растворения], восстанавливаемость, гигроскопичность, клейкость, липкость, склонность к электростатическому заряду и т.п.
Кроме того, различные химические свойства могут вызвать разные кристаллические формы одного и того же препарата, имеющие в значительной степени различные эксплуатационные свойства. Например, кристаллическая форма, имеющая низкую гигроскопичность (относительно других кристаллических форм), может иметь превосходную химическую стабильность и более длинную стабильность срока хранения (см. К. НПйкег, Ро1ушогрЫзш, 2006 ^Пеу УСН, р. 235-242).
Кроме того, различные стереоизомеры одного соединения могут образовывать разные кристаллические формы. В некоторых случаях эта разница может быть использована, чтобы обеспечить отделение стереоизомеров друг от друга.
Одно конкретное соединение, которое представляет большой интерес для применения в лечении боли, такой как острая, висцеральная, невропатическая, боль, связанная с раковым заболеванием, и хроническая боль, представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин, как показано ниже в формуле (I) (в дальнейшем также упоминается как (1г,4г)-1)
Твердые формы (1 г,4г)-6'-фтор-№^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина являются известными, но до сих пор не являются удовлетворительными во всех отношениях и существует необходимость выгодных твердых форм.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение форм или модификаций (1г,4г)-6'-фтор-К,Кдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, которые имеют преимущества по сравнению с формами или модификациями, известными из уровня техники.
Эта задача решается с помощью настоящего изобретения, т.е. посредством твердой формы (1г,4г)6'-фтор-М/М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты.
Было установлено, что путем превращения (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в твердую форму (1г,4г)-6'-фтор-М/№-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты, такую как соль сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, необязательно в форму ее сольвата, водная растворимость соединения может быть улучшена.
Неожиданно было обнаружено, что превращение (1г,4г)-6'-фтор-М/№-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в твердую форму (1г,4г)-6'-фтор-МКдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты, такую как соль сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н- 1 029975
спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, необязательно в форму ее сольвата, и последующая кристаллизация очищает соединение.
Кроме того, неожиданно было установлено, что различные кристаллические формы (1г,4г)-6'-фторМ,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты, такие как сульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, необязательно в форме их сольватов, могут быть получены таковыми, которые обладают принципиально различными свойствами. Эти кристаллические формы согласно изобретению описаны в данном документе.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1а и 1б показывают ПРД образцы кристаллических форм А и В.
Фиг. 2а-2з показывают спектры КР кристаллических форм А, В, С, Ό, Η, I, I и К соответственно.
Фиг. 3а-3в показывают ПРД образцы кристаллических форм Е, Р и О соответственно, которые в каждом случае рассчитывают на основании параметров, определенных из соответствующего исследования РДАМК.
Подробное описание
Соединение общей формулы (I) могут систематически относить к "1,1-(3-диметиламино-3фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ь]индолу (транс)" или к "(1г,4г)-6'-фтор-Н,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амину" соответственно.
В твердой форме в соответствии с изобретением соединение согласно общей формуле (I) присутствует в форме кислотно-аддитивной соли соединения общей формулы (I) и серной кислоты. Определение твердой формы соединения общей формулы (I) и серной кислоты, т.е. кислотно-аддитивной соли соединения общей формулы (I) и серной кислоты, включает соли, сольваты, сокристаллы, полиморфы, аморфные формы и многокомпонентные сложные формы. Самая основная функциональная группа соединения общей формулы (I) находится во фрагменте Ν,Ν-диметиламино, который, таким образом, в соответствии с изобретением предпочтительно является протонированным. Способы определения, присутствует ли химическое вещество в виде соли, со-кристаллической форме, кристаллической форме или в виде свободного основания, необязательно в каждом случае в их сольватированной форме, известны специалисту в данной области, такие как ЯМР 14Ν или 15Ν в твердом состоянии, рентгеновская дифракция, ИК, ДСК, ТГА, КР и РФС. 'Н-ЯМР определенный в растворе может также использоваться, чтобы рассмотреть наличие протонирования.
Твердые формы соединения общей формулы (I) и серной кислоты, т.е. кислотно-аддитивные соли соединения общей формулы (I) и серной кислоты, в любом стехиометрическом соотношении соединения общей формулы (I) и серной кислоты, предпочтительно охватываются твердыми формами согласно изобретению.
В частности, твердые формы соединения общей формулы (I) и серной кислоты, т.е. кислотноаддитивные соли соединения общей формулы (I) и серной кислоты, являются выбранными из группы, состоящей из сульфатов и гемисульфатов, т.е. из группы, состоящей из сульфата (1г.4г)-6'-фтор-УНдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и гемисульфата (1т,4т)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина.
Для целей описания "сульфат" в этом отношении предпочтительно означает, что соединение общей формулы (I) присутствует в твердой форме в соответствии с изобретением в монопротонированной, монокатионной форме вместе с анионом гидросульфата (ΗδΟ4 -) в качестве противоиона в стехиометрическом соотношении (1.0±0.2):1.0, еще более предпочтительно в стехиометрическом соотношении (1.0±0.1):1.0, в частности в стехиометрическом соотношении 1.0:1.0.
Для целей описания "гемисульфат" в этом отношении предпочтительно означает, что соединение общей формулы (I) присутствует в твердой форме в соответствии с изобретением в монопротонированной, монокатионной форме вместе с сульфатом дианиона (δΟ4 2-) в качестве противоиона в стехиометрическом соотношении (2.0±0.2):1.0, еще более предпочтительно в стехиометрическом соотношении (2.0±0.1):1.0, в частности в стехиометрическом соотношении 2.0:1.0.
Если прямо не указано иное, все 2Θ значения относятся к рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью СиКа излучения с длиной волны 1,54060 А определенной при 298±5 К.
Если явно не указано иное, все значения в м.д. относятся к м.д. по массе, т.е. м.д. по массе.
Один аспект настоящего изобретения относится к твердой форме сульфата (1т,4т)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к твердой форме гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.
Твердая форма согласно изобретению может представлять собой кристаллическую форму или аморфную форму, которая может быть в виде ансольвата или в виде сольвата.
- 2 029975
Смеси кристаллических форм и/или аморфных форм также включены в объем настоящего изобретения.
В предпочтительном варианте осуществления твердая форма согласно изобретению является аморфной формой.
Подходящие способы получения аморфных форм известны специалисту в данной области техники. Например, аморфные формы или аморфные смеси могут быть получены с помощью следующих методик:
1) осаждение из раствора,
2) лиофилизация,
3) сушка распылением,
4) экструзия расплава,
5) однократное испарение,
6) гашение охлаждением расплава,
7) измельчение при температуре окружающей среды или температуре жидкого азота, и/или
8) с помощью технологии капиллярной кристаллизации.
В предпочтительном варианте осуществления твердая форма в соответствии с изобретением представляет собой кристаллическую форму (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты, в частности кристаллическую форму сульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина или кристаллическую форму гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина, более предпочтительно кристаллическую форму сульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма согласно изобретению имеет рентгеновский дифракционный пик при 9.7±1.0 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 17.7±1.0 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 18.2±1.0 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 25.7±1.0 (2Θ).
Как указано выше, неопределенность в значениях 2Θ составляет ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно неопределенность в значениях 2Θ в каждом случае составляет ±0.9°, более предпочтительно ±0,8°, даже более предпочтительно ±0,7°, еще более предпочтительно ±0,6°, еще более предпочтительно ±0,5° и еще более предпочтительно ±0,4°, в частности ±0,3°, наиболее предпочтительно ±0,2°, в 2Θ.
Более предпочтительно кристаллическая форма согласно изобретению имеет рентгеновский дифракционный пик при 9.7±0.7 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 17.7±0.7 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 18.2±0.7 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 25.7±0.7 (2Θ).
Еще более предпочтительно кристаллическая форма согласно изобретению имеет рентгеновский дифракционный пик при 9.7±0.5 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 17.7±0.5 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 18.2±0.5 (2Θ), и/или рентгеновский дифракционный пик при 25.7±0.5 (2Θ).
Предпочтительно указанный рентгеновский дифракционный пик(и) проявляет(ют) относительную интенсивность по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 25%, еще более предпочтительно по меньшей мере 30%, еще более предпочтительно по меньшей мере 40%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 45% и, в частности, по меньшей мере 50%.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма согласно изобретению имеет один или более рентгеновский дифракционный пик (СиКа излучение), который является выбранным из группы, которая состоит из 10±4 (2Θ), 18±4 (2Θ), 26±4 (2Θ) и 34±4 (2Θ), предпочтительно один или более рентгеновский дифракционный пик (СиКа излучение), который является выбранным из группы, которая состоит из 10±3 (2Θ), 18±3 (2Θ), 26±3 (2Θ) и 34±3 (2Θ), более предпочтительно, один или более рентгеновский дифракционный пик (СиКа излучение), который является выбранным из группы, которая состоит из 10±2 (2Θ), 18±2 (2Θ), 26±2 (2Θ) и 34±2 (2Θ), даже более предпочтительно один или более рентгеновский дифракционный пик (СиКа излучение), который является выбранным из группы, которая состоит из 10±1 (2Θ), 18±1 (2Θ), 26±1 (2Θ) и 34±1 (2Θ), в частности один или более рентгеновский дифракционный пик (СиКа излучение), который является выбранным из группы, которая состоит из 9.7±1.0 (2Θ), 17.7±1.0 (2Θ), 18.2±1.0 (2Θ) и 25.7±1.0 (2Θ).
Предпочтительно кристаллическая форма согласно изобретению имеет одну или более полосу КР при 916±5 см-1, 1002±5 см-1, 1028±5 см-1, 1569±5 см-1, 1583±5 см-1, 2980±5 см-1 и/или при 3076±5 см-1, предпочтительно по меньшей мере две полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±5 см-1, 1002±5 см-1, 1028±5 см-1, 1569±5 см-1, 1583±5 см-1, 2980±5 см-1 и 3076±5 см-1.
В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма согласно изобретению имеет по меньшей мере три полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±5 см-1, 1002±5 см-1,
- 3 029975
1028±5 см-1, 1569±5 см-1, 1583±5 см-1, 2980±5 см-1 и 3076±5 см-1. В особенно предпочтительном варианте осуществления, кристаллическая форма согласно изобретению имеет по меньшей мере четыре, даже более предпочтительно по меньшей мере пять, еще более предпочтительно по меньшей мере шесть, этих полос, в частности имеет все семь этих полос.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма согласно изобретению имеет одну или более полосу КР при 1000±750 см-1 и/или при 3000±750 см-1, предпочтительно одну или более полосу КР при 1000±250 см-1, 1500±250 см-1 и/или при 3000±250 см-1, более предпочтительно одну или более полосу КР при 916±40 см-1, 1002±40 см-1, 1028±40 см-1, 1569±40 см-1, 1583±40 см-1, 2980±40 см-1 и/или при 3076±40 см-1, в частности одну или более полосу КР при 916±5 см-1, 1002±5 см-1, 1028±5 см-1, 1569±5 см-1, 1583±5 см-1, 2980±5 см-1 и/или при 3076±5 см-1.
Твердая форма согласно изобретению может быть ансольватом или сольватом. Таким образом, кристаллическая форма согласно изобретению может быть ансольватом или сольватом.
В предпочтительном варианте осуществления твердая форма, предпочтительно кристаллическая форма, представляет собой ансольват.
В предпочтительном варианте осуществления ансольватная форма не содержит растворитель.
В другом предпочтительном варианте осуществления ансольватная форма может содержать вплоть до 1.5 мас.% воды.
В другом предпочтительном варианте осуществления ансольватная форма не содержит никаких примесей.
Примеси в смысле настоящего изобретения можно предпочтительно понимать как реагенты или их продукты разложения, которые были использованы в синтезе соединения формулы (I) и/или синтеза их твердых форм согласно изобретению, или как продукты распада или реакции (1г.4г)-6'-фтор-Н'Ндиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина или серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления твердая форма, предпочтительно кристаллическая форма, представляет собой сольват. Предпочтительно сольват является выбранным из гидратов, сольватов 1,4-диоксана, сольватов пиридина, сольватов диметилсульфоксида, Ν-метилпирролидона, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, тетрагидрофурана, и толуола или их смесей. Более предпочтительно, сольват является выбранным из гидратов, сольватов диметилсульфоксида, Ν-метилпирролидона, уксусной кислоты, или их смесей. Особенно предпочтительно сольват представляет собой гидрат.
В предпочтительном варианте осуществления сольватная форма не содержит никаких примесей.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу для получения твердой формы, в частности кристаллической формы в соответствии с изобретением.
В предпочтительном варианте способ включает стадию (а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор-У^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Для целей описания, "свободное основание" предпочтительно означает, что соединение общей формулы (I) не присутствует в форме соли, особенно не в форме кислотно-аддитивной соли.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в виде раствора или суспензии, предпочтительно раствора этого типа, например, вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как нпентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; а также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, ДМСО, ΝΜΡ, уксусная кислота, смеси уксусной кислоты и диметилацетамида, смеси ацетона и тетрагидрофурана, смеси ДМСО и уксусной кислоты, а также смеси ТГФ и ДМСО.
В особенно предпочтительном варианте осуществления органический растворитель для растворения свободного основания соединения общей формулы (I) представляет собой смесь ацетона и тетрагидрофурана. Предпочтительно соотношение между ацетоном и тетрагидрофураном составляет от 30:1 до 1:30, более предпочтительно в диапазоне от 15:1 до 1:15 (объем/объем, т.е. об./об.).
Стадия (а-1) может быть осуществлена путем добавления серной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в виде раствора.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водном растворе серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной
- 4 029975
кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления, раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте содержащий раствор представляет собой водный раствор, раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, в котором свободное основание растворяют.
Предпочтительно раствор содержит серную кислоту в концентрации от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно от 0.05 до 10 моль/л, еще более предпочтительно от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно серную кислоту добавляют к раствору или суспензии свободного основания в молярном избытке, в частности в целях образования сульфатной соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляли к раствору или суспензии свободного основания в более низком молярном количестве свободного основания, в частности, для того, чтобы образовать гемисульфатную соль.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, еще более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, при диапазоне температур 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не менее 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не менее 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 день (д) и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч, еще более предпочтительно не более 60 мин и наиболее предпочтительно не более чем 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1).
В предпочтительном варианте стадию (в-1) осуществляют при потоке воздуха, азота или аргона.
В другом предпочтительном варианте стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в температурном диапазоне от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Стандартные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; а также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, уксусная
- 5 029975
кислота, ΝΜΡ, ДМСО, смеси ТГФ и ДМСО, смеси ДМСО и уксусной кислоты, а также смеси уксусной кислоты и диметилацетамида (ΌΜΆο).
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше 80°С, еще более предпочтительно не выше 60°С, в частности в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2).
Подходящие способы упаривания растворителя известны специалисту в данной области. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в воздухе, потоке воздуха или инертного газа, в частности потоке аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также возможно.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), предпочтительно путем добавления осаждающего вещества.
Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе согласно изобретению стадия (б-2') может быть осуществлена за счет уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или путем охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, Еще более предпочтительно не более 4-8°С и/или путем охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, еще более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте стадию (б-2') осуществляют путем добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь слабо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды и ДМСО. Особенно предпочтительными являются ДМСО, 2-бутанон (метилэтилкетон), 2-пропанол и вода; особенно предпочтительными являются 2-бутанон (метилэтилкетон) и 2-пропанол.
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь слабо растворим, также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества, было добавлено, либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с, и в предпочтительно не более 10 с.
Кроме того, количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г.4г)-6'-фтор-К^ диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.
В этом варианте осуществления дихлорметан предпочтительно является выбранным в качестве растворителя на стадии (а-2), и полученный раствор на стадии (а-2) предпочтительно поддают взаимодейст- 6 029975
вию с атмосферой, содержащей гексан.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению полученную суспензию на стадии (б-2') перемешивают в течение периода времени не менее 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2').
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадия (г-2') осуществляется в атмосфере воздуха или инертного газового потока, например, аргона или азота. Однако в зависимости от кристаллической формы, которая должна быть получена посредством упаривания растворителя при повышенной температуре, например, в диапазоне от 20 до 60°С, также возможно.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в суспензии этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; а также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол или вода, особенно предпочтительными являются спирты, такие как метанол.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С, еще более предпочтительно не выше 60°С, наиболее предпочтительно не более чем 40°С, и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию (а-3) осуществляют при температуре в диапазоне 100-40°С, более предпочтительно при 90-50°С, наиболее предпочтительно при 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно не менее 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч, в частности, по меньшей мере 2 д.
Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе согласно изобретению стадию (в-3) можно осуществлять в атмосфере воздуха или инертного газового потока, например, аргона или азота. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар, является предпочтительной.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-4) взаимодействия 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного, необязательно в форме кислотно-аддитивной соли, в угольной кислоте в качестве реакционной среды в присутствии серной кислоты с образованием сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'фтор-Ж^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Т-пнрано[3,4,Ь]индол]-4-амина, предпочтительно гидросульфата.
Защищенное производное 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона в смысле настоящего изобретения предпочтительно означает производное 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона, в котором кето-группа указанного соединения защищена подходящей защитной группой, например, присутствует в виде группы этиленгликоля. Стадия реакции (а-4) в соответствии с настоящим изобретением представля- 7 029975
ет собой реакцию окса-Пикте-Шпенглера, которая является известной, например, из δ.-Υ. Сйои е! а1., Не1егосус1е8 2003, 60, 1095 и Μ. Ζοΐί е! а1., Те1гайебгоп: Акуттейу 1993, 4, 2307.
Любая подходящая угольная кислота может служить в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением. Реакционная смесь предпочтительно служит в качестве растворителя для используемого исходного вещества, т.е. для соединений 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, предпочтительно также в качестве растворителя для серной кислоты.
Предпочтительно угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением, находится в жидком состоянии при комнатной температуре.
Предпочтительно угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды на стадии (а-4) является выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, масляной кислоты, изомасляной кислоты, акриловой кислоты и метакриловой кислоты или их смесей. Предпочтительно угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды на стадии (а) является выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и пропионовой кислоты или их смесей. Особенно предпочтительными являются уксусная кислота и пропионовая кислота. Наиболее предпочтительной является уксусная кислота.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды на стадии (а-4) является уксусной кислотой.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды на стадии (а-4) является пропионовой кислотой.
Предпочтительно угольную кислоту в качестве реакционной среды на стадии (а-4) используют в количестве по массе, которая составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе. Например, в случае 200 мг каждого используемого исходного вещества, угольная кислота используется в качестве реакционной среды в количестве по массе, т.е. в диапазоне от 1 до 12 г. Более предпочтительно угольную кислоту в качестве реакционной среды используют на стадии (а-4) в количестве по массе, которая составляет от 7 до 50 раз, еще более предпочтительно от 10 до 45 раз, еще более предпочтительно от 12 до 40 раз, в частности от 15 до 35 раз, и наиболее предпочтительно от 20 до 30 раз выше, чем общее количество 4(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
Предпочтительно серную кислоту в качестве активирующего агента используют на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.05 до 2.00 экв., предпочтительно от 1.10 до 1.90 экв., более предпочтительно от 1.10 до 1.70 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.50 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.40 экв., в частности от 1.10 до 1.30 экв., в каждом случае в отношении к молярному количеству либо 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола, либо 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона, либо его защищенного производного.
Предпочтительно серная кислота, используемая на стадии (а-4) в соответствии со способом согласно изобретению является растворимой, предпочтительно растворимой при комнатной температуре, в реакционной среде, используемой на стадии (а-4).
Время реакции стадии (а-4) может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды, и может быть определено для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно время реакции для проведения стадии (а), не превышает 24 ч, более предпочтительно не превышает 18 ч. Еще более предпочтительно время реакции составляет от 1 до 20 ч, еще более предпочтительно составляет от 2 до 18 ч, в частности от 3 до 16 ч, наиболее предпочтительно составляет от 4 до 10 ч.
Предпочтительно перемешивание реакционной смеси осуществляется на стадии (а-4).
Температура реакции, при которой стадия (а-4) осуществляется, может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, время реакции, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды, и может быть определена для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно температура реакции, при которой стадия (а-4) способа согласно изобретению осуществляется, составляет от 20 до 100°С, более предпочтительно составляет от 30 до 90°С, еще более предпочтительно составляет от 40 до 80°С, еще более предпочтительно в диапазоне от 40 до 60°С. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, температура реакции, при которой стадию (а-4) способа согласно изобретению осуществляют по меньшей мере при 30°С, предпочтительно по меньшей мере при 40°С, более предпочтительно по меньшей мере при 50°С.
В особенно предпочтительном варианте
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота в качестве реакционной среды, используемая на стадии (а)
- 8 029975
представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
В очень особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота, в качестве реакционной среды используемая на стадии (а) представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе;
температура реакции, при которой стадию (а) осуществляют, составляет от 40 до 80°С, предпочтительно от 40 до 60°С; и
время реакции стадии (а) составляет от 3 до 16 ч.
Предпочтительно твердая форма соединения согласно формуле (I) и серной кислоты выпадает в осадок из реакционной смеси при осуществлении стадии (а-4) и, таким образом, может быть получена на стадии (а-4) в виде осадка, предпочтительно посредством фильтрации реакционной смеси, т.е. путем отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка.
Таким образом, предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-4) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-4).
Полученное твердое вещество на стадии (б-4) может быть дополнительно очищено, например, посредством (в-4) необязательного осуществления стадий (а-2) и (б-2) или (б-2') или при осуществлении стадий (а-3) и (б-3).
Полученное твердое вещество на стадии (б-4), может быть необязательно дополнительно перекристаллизировано способом, хорошо известным специалисту в данной области техники, например, путем перекристаллизации из подходящего растворителя. В качестве альтернативы, полученное твердое вещество также может быть подвергнуто хроматографическому разложению.
Подходящие растворители могут быть определены специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований и включают растворители, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и нгептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2пирролидона, диметилацетамида, диметилформамида и диметилсульфоксида (ДМСО); угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота, и их смесей. Особенно предпочтительными являются уксусная кислота, смеси ДМСО и уксусной кислоты, смеси ТГФ и ДМСО и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида. Методики перекристаллизации, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, включают первое растворение кислотно-аддитивной соли, полученной на стадии (а), в подходящем растворителе, необязательное нагревание смеси, с последующим осаждением указанной кислотно-аддитивной соли, предпочтительно добавлением другой среды, или с последующим упариванием растворителя, используемого для растворения.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к твердой форме, предпочтительно кристаллической форме сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, более предпочтительно кристаллической форме сульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, который получают способом, как описано выше.
В дальнейшем любая ссылка на "кристаллическую форму" относится к кристаллической форме сульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина или к кристаллической форме гемисульфата (1г.4г)-6'-фтор-НН-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол] -4-амина.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме А.
Предпочтительно кристаллическая форма А (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой сульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина, предпочтительно сольват, более предпочтительно гидрат, в частности его моногидрат.
Предпочтительно кристаллическая форма А в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, состоящей из 7.3±0.2 (2Θ), 9.2±0.2 (2Θ), 18.0±0.2 (2Θ), 18.5±0.2 (2Θ), 21.3±0.2 (2Θ) и 25.6±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариан- 9 029975
тах, кристаллическая форма включает рентгеновские дифракционные пики при 7.3±0.2 (2Θ), 9.2±0.2 (2Θ), 18.0±0.2 (2Θ), 18.5±0.2 (2Θ) и/или 21.3±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 18.0±0.2 (2Θ), 18.5±0.2 (2Θ) и/или 21.3±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 18.5±0.2 (2Θ).
В некоторых предпочтительных вариантах, кристаллическая форма А включает рентгеновские дифракционные пики при 7.3±0.2 (2Θ), 9.2±0.2 (2Θ), 18.0±0.2 (2Θ), 18.5±0.2 (2Θ), 21.3±0.2 (2Θ), 25.6±0.2 (2Θ) и необязательно при 14.6±0.2 (20) и 30.0±0.2 (2Θ).
Кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по крайней мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, состоящей из 15.7±0.2 (2Θ), 19.4±0.2 (2Θ), 21.0±0.2 (2Θ), 25.4±0.2 (2Θ), 27.8±0.2 (2Θ), 29.0±0.2 (2Θ) и 33.9±0.2 (2Θ).
Кроме того, кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 7.3±0.2 (2Θ), 9.2±0.2 (2Θ), 18.0±0.2 (2Θ), 18.5±0.2 (2Θ), 21.3±0.2 (2Θ) и 25.6±0.2 (2Θ), и, необязательно, один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 14.6±0.2 (20), 15.7±0.2 (2Θ), 19.4±0.2 (2Θ), 21.0±0.2 (2Θ), 25.4±0.2 (2Θ), 27.8±0.2 (2Θ), 29.0±0.2 (2Θ), 30.0±0.2 (2Θ) и 33.9±0.2 (2Θ); она дополнительно может иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, состоящей из 20.7±0.2 (2Θ), 21.8±0.2 (2Θ), 23.2±0.2 (2Θ), 24.6±0.2 (2Θ), 25.0±0.2 (2Θ), 26.5±0.2 (2Θ), 27.0±0.2 (2Θ) и 29.5±0.2 (2Θ).
Кроме того, кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 7.3±0.2 (2Θ), 9.2±0.2 (2Θ), 18.0±0.2 (2Θ), 18.5±0.2 (2Θ), 21.3±0.2 (2Θ) и 25.6±0.2 (2Θ), и, необязательно, один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 14.6±0.2 (20), 15.7±0.2 (2Θ), 19.4±0.2 (2Θ), 21.0±0.2 (2Θ), 25.4±0.2 (2Θ), 27.8±0.2 (2Θ), 29.0±0.2 (2Θ), 30.0±0.2 (2Θ) и 33.9±0.2 (2Θ); и дополнительно необязательно, один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 20.7±0.2 (2Θ), 21.8±0.2 (2Θ), 23.2±0.2 (2Θ), 24.6±0.2 (2Θ), 25.0±0.2 (2Θ), 26.5±0.2 (2Θ), 27.0±0.2 (2Θ) и 29.5±0.2 (2Θ); она дополнительно может иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, состоящей из 16.8±0.2 (2Θ), 20.3±0.2 (2Θ), 23.7±0.2 (2Θ), 27.4±0.2 (2Θ), 28.2±0.2 (2Θ), 32.4±0.2 (2Θ), 32.9±0.2 (2Θ) и 34.4±0.2 (2Θ).
Все 2Θ значения относятся к рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
В ДСК анализе, кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет несколько эндотермических эффектов, предпочтительно с пиковыми значениями температур при 169-179, 205-215 и 231-241°С, более предпочтительно с пиковыми значениями температур при 170-178, 206-214 и 232-240°С, еще более предпочтительно с пиковыми значениями температур при 171-177, 207-213 и 233-239°С, еще более предпочтительно с пиковыми значениями температур при 172176, 208-212 и 234-238°С и проявляет экзотермический эффект с пиковым значением температуры в диапазоне 237-247°С, предпочтительно в диапазоне 238-246°С, более предпочтительно в диапазоне 239245°С, еще более предпочтительно в диапазоне 240 -244°С, еще более предпочтительно в диапазоне 241243°С.
Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 916±2 см-1, 1002±2 см-1, 1028±2 см-1, 1571±2 см-1, 1583±2 см-1, 2983±2 см-1 и 3074±2 см-1.
Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 916±2 см-1, 1002±2 см-1, 1028±2 см-1, 1571±2 см-1, 1583±2 см-1, 2983±2 см-1 и 3074±2 см-1; и/или одна или более дополнительных полос КР являются выбранными из группы, состоящей из 173±2 см-1, 684±2 см-1, 925±2 см-1, 1298±2 см-1 и 1464±2 см-1.
Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 916±2 см-1, 1002±2 см-1, 1028±2 см-1, 1571±2 см-1, 1583±2 см-1, 2983±2 см-1, 3074±2 см-1, 173±2 см-1, 684±2 см-1, 925±2 см-1, 1298±2 см-1 и 1464±2 см-1.
Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 204±2 см-1, 370±2 см-1, 490±2 см-1, 597±2 см-1, 620±2 см-1, 826±2 см-1, 886±2 см-1, 1115±2 см-1, 1164±2 см-1, 1197±2 см-1, 1219±2 см-1, 1265±2 см-1, 1374±2 см-1, 1442±2 см-1, 2906±2 см-1, 2925±2 см-1 и 2957±2 см-1.
Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно харак- 10 029975
теризоваться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 538±2 см-1, 786±2 см-1, 1629±2 см-1 и 2852±2 см-1.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы А, описанной выше.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии, предпочтительно растворе этого типа, например, вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как нпентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; а также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей.
Предпочтительно растворитель выбирают из группы, состоящей из воды, спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-она и гексан-3-он; эфиры, такие как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и их смесей.
Особенно предпочтительными являются растворители, выбранные из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетона, дихлорметана, метанола, этанола, изопропанола, воды и их смесей, в частности смесей ТГФ/вода, ТГФ/ацетон и ацетон/вода. Наиболее предпочтительной является смесь ТГФ и ацетона.
Стадия (а-1) может быть осуществлена путем добавления серной кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водном растворе серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления, раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте содержащий раствор представляет собой водный раствор, раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, в котором свободное основание растворяют.
Предпочтительно водный раствор, содержащий серную кислоту, добавляют к раствору свободного основания в ацетоне и ТГФ.
Предпочтительно водный раствор содержит серную кислоту в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно серную кислоту добавляют к раствору или суспензии свободного основания в молярном избытке, в частности в целях образования сульфатной соли.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, еще более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученный на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не менее 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте суспензию или раствор, полученный на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не менее 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по
- 11 029975
меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте суспензию или раствор, полученный на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч, еще более предпочтительно не более 60 мин и наиболее предпочтительно не более чем 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном варианте стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха или потока инертного газа, например, аргона или азота.
В другом предпочтительном варианте стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.
В другом предпочтительном воплощении способ включает стадию (а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; а также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО) и их смесей.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, еще более предпочтительно не выше чем 60°С, в частности в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха, потоке воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также является возможным.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г.4г)-6'-фторГОГО-диметил-4-фенил-4'.9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2).
Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять с помощью уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют путем добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1т,4т)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь слабо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды и ДМСО. Особенно предпочтительными являются ДМСО, 2-бутанон (метилэтилкетон), 2-пропанол и вода; особенно предпочтительными являются 2-бутанон (метилэтилкетон) и 2-пропанол.
- 12 029975
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь слабо растворим, также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после того, как осаждающее вещество, предпочтительно полное количество осаждающего вещества, было добавлено или альтернативным образом с задержкой от 2 с до 120 мин.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия на раствор, полученный на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне между 40 и 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; а также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол или вода, особенно предпочтительным спиртом является метанол.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С и наиболее предпочтительно 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и, в частности, по меньшей мере 2 д.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе в соответствии с изобретением, стадия (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар является пред- 13 029975
почтительной.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
Наиболее предпочтительным является способ, включающий стадии (а-1) и (б-1) для получения кристаллической формы А.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме А, которую получают с помощью способа, как описано выше.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме В.
Предпочтительно кристаллическая форма В (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой сульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина, предпочтительно его ансольват.
Предпочтительно кристаллическая форма В в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 10.2±0.2 (2Θ), 15.8±0.2 (2Θ), 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.4±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ), 22.8±0.2 (2Θ) и 25.9±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 15.8±0.2 (2Θ), 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.4±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ), 22.8±0.2 (2Θ), и/или 25.9±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 15.8±0.2 (2Θ), 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.4±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ) и/или 22.8±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 15.8±0.2 (2Θ), 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ) и/или 22.8±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ) и/или 22.8±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 17.5±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ) и/или 22.8±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 17.7±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ) и/или 22.8±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 17.5±0.2 (2Θ), и/или 22.8±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 17.5±0.2 (2Θ) и/или 22.8±0.2 (2Θ).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма В имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение) выбранных из группы, которая состоит из 10.2±0.2 (2Θ), 15.8±0.2 (2Θ), 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.4±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ), 22.8±0.2 (2Θ) и 25.9±0.2 (2Θ) и необязательно при 22.5±0.2 (20), 23.1±0.2 (20) и 27.9±0.2 (2Θ).
Кристаллическая форма В в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 11.4±0.2 (2Θ), 14.5±0.2 (2Θ), 17.1±0.2 (2Θ), 18.9±0.2 (2Θ), 19.2±0.2 (2Θ), 26.9±0.2 (2Θ) и 27.2±0.2 (2Θ).
Также, кристаллическая форма В в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 10.2±0.2 (2Θ), 15.8±0.2 (2Θ), 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.4±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ), 22.8±0.2 (2Θ) и 25.9±0.2 (2Θ) и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 11.4±0.2 (2Θ), 14.5±0.2 (2Θ), 17.1±0.2 (2Θ), 18.9±0.2 (2Θ), 19.2±0.2 (2Θ), 22.5±0.2 (20), 23.1±0.2 (2Θ), 26.9±0.2 (2Θ), 27.2±0.2 (2Θ), 27.9±0.2 (2Θ); она может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 7.7±0.2 (2Θ), 21.0±0.2 (2Θ), 21.7±0.2 (2Θ), 25.2±0.2 (2Θ), 26.6±0.2 (2Θ), 27.4±0.2 (2Θ), 28.4±0.2 (2Θ) и 32.2±0.2 (2Θ).
Кристаллическая форма В в соответствии с изобретением также может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 10.2±0.2 (2Θ), 15.8±0.2 (2Θ), 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.4±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ), 22.8±0.2 (2Θ) и 25.9±0.2 (2Θ) и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 11.4±0.2 (2Θ), 14.5±0.2 (2Θ), 17.1±0.2 (2Θ), 18.9±0.2 (2Θ), 19.2±0.2 (2Θ), 22.5±0.2 (2Θ), 23.1±0.2 (20), 26.9±0.2 (2Θ), 27.2±0.2 (2Θ), 27.9±0.2 (2Θ); и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 7.7±0.2 (2Θ), 21.0±0.2 (2Θ), 21.7±0.2 (2Θ), 25.2±0.2 (2Θ), 26.6±0.2 (2Θ), 27.4±0.2 (2Θ), 28.4±0.2 (2Θ) и 32.2±0.2 (2Θ); она может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 8.8±0.2 (2Θ), 9.9±0.2 (2Θ), 13.9±0.2 (2Θ), 19.9±0.2 (2Θ), 22.0±0.2 (2Θ), 23.9±0.2 (2Θ), 26.2±0.2 (2Θ), 29.3±0.2 (2Θ), 30.6±0.2 (2Θ), 31.4±0.2 (2Θ), 33.0±0.2 (2Θ), 33.2±0.2 (2Θ) и 33.7±0.2 (2Θ).
- 14 029975
Все 2Θ значения относятся к рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
В ДСК анализе, кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет эндотермический эффект, предпочтительно с пиковыми значениями температур при 247-257°С, предпочтительно в диапазоне 248-256°С, более предпочтительно в диапазоне 249-255°С, еще более предпочтительно в диапазоне 250-254°С и более предпочтительно в диапазоне 251-253°С, и проявляет экзотермический эффект с пиковым значением температуры в диапазоне 250-260°С, предпочтительно в диапазоне 251-259°С, более предпочтительно в диапазоне 252-258°С, даже более предпочтительно в диапазоне 253-257°С и более предпочтительно в диапазоне 254-256°С.
Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2 см-1, 1002±2 см-1, 1028±2 см-1, 1308±2 см-1, 1567±2 см-1, 1584±2 см-1, 2978±2 см-1 и 3078±2 см-1.
Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2 см-1, 1002±2 см-1, 1028±2 см-1, 1308±2 см-1, 1567±2 см-1, 1584±2 см-1, 2978±2 см-1 и 3078±2 см-1; и/или одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 175±2 см-1, 686±2 см-1, 928±2 см-1, 1467±2 см-1 и 2985±2 см-1.
Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2 см-1, 1002±2 см-1, 1028±2 см-1, 1308±2 см-1, 1567±2 см-1, 1584±2 см-1, 2978±2 см-1, 3078±2 см-1, 175±2 см-1, 686±2 см-1, 928±2 см-1, 1467±2 см-1 и 2985±2 см-1.
Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что она имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы из группы, которая состоит из 187±2 см-1, 205±2 см-1, 370±2 см-1, 599±2 см-1, 621±2 см-1, 821±2 см-1, 1008±2 см-1, 1221±2 см-1, 1295±2 см-1, 1370±2 см-1, 1442±2 см-1, 1452±2 см-1, 1601±2 см-1, 2913±2 см-1, 2956±2 см-1, 3038±2 см-1 и 3059±2 см-1.
Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что она имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 254±2 см-1, 275±2 см-1, 396±2 см-1, 413±2 см-1, 433±2 см-1, 703±2 см-1, 886±2 см-1, 1050±2 см-1, 1113±2 см-1, 1133±2 см-1, 1167±2 см-1, 1201±2 см-1, 1266±2 см-1, 1625±2 см-1 и 2940±2 см-1.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы В, описанной выше.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фени л-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии, предпочтительно растворе, такого типа, таком как вода или органические растворители, выбранные из группы, которая состоит из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей.
Стадию (а-1) могут осуществлять с помощью добавления серной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в виде раствора.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водный раствор серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления, раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте осуществления содержащий раствор представляет собой водный раствор, и раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, где
- 15 029975
свободное основание растворяют.
Предпочтительно раствор содержит серную кислоту в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в молярном избытке, в частности, для образования сульфатной соли.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур от 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 день и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха, потоке азота или потоке аргона.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии, предпочтительно растворе, такого типа, таком как вода или органические растворители, выбранные из группы, которая состоит из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или в потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также является возможным.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
- 16 029975
В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), предпочтительно с помощью добавления осаждающего вещества.
Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды, и ДМСО.
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества, было добавлено либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с, и предпочтительно не более 10 с.
Кроме того, количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин, и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использо- 17 029975
ваны в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол или вода, особенно предпочтительным спиртом является метанол.
Наиболее предпочтительным указанным растворителем является спирт, предпочтительно метанол.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С, и наиболее предпочтительно 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и, в частности, по меньшей мере 2 д.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе в соответствии с изобретением, стадия (с-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар является предпочтительной.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-4) взаимодействия 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, необязательно в виде кислотно-адитивной соли, в угольной кислоте в качестве реакционной среды в присутствии серной кислотой с образованием сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фторУ^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.
Любая подходящая угольная кислота может служить в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением. Реакционная среда предпочтительно служит в качестве растворителя для используемого исходного вещества, т.е. для соединений 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, предпочтительно также в качестве растворителя для серной кислоты.
Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением, находится в жидком состоянии при комнатной температуре.
Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) является выбранной из группы, которая состоит из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, масляной кислоты, изомасляной кислоты, акриловой кислоты и метакриловой кислоты или их смесей. Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а) является выбранной из группы, которая состоит из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, и пропионовой кислоты или их смесей. Особенно предпочтительной являются уксусная кислота и пропионовая кислота. Наиболее предпочтительной является уксусная кислота.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) представляет собой уксусную кислоту.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) представляет собой пропионовую кислоту.
Предпочтительно угольную кислоту в качестве реакционной среды на стадии (а-4) используют в количестве по массе, которая составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе. Например, в случае 400 мг исполь- 18 029975
зуемого 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе, т.е. в диапазоне от 2 до 24 г. Более предпочтительно угольную кислоту в качестве реакционной среды используют на стадии (а-4) в количестве по массе, которая составляет от 7 до 50 раз, еще более предпочтительно от 10 до 45 раз, еще более предпочтительно от 12 до 40 раз, в частности от 15 до 35 раз, и наиболее предпочтительно от 20 до 30 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
Предпочтительно серную кислоту в качестве активирующего агента используют на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.05 до 2.00 экв., предпочтительно от 1.10 до 1.90 экв., более предпочтительно от 1.10 до 1.70 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.50 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.40 экв., в частности от 1.10 до 1.30 экв., в каждом случае в отношении к молярному количеству либо 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола, либо 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного.
Предпочтительно серная кислота, используемая на стадии (а-4) в соответствии со способом согласно изобретению, является растворимой, предпочтительно растворимой при комнатной температуре, в реакционной среде, используемой на стадии (а-4).
Время реакции стадии (а-4) может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды, и может быть определено для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно время реакции для проведения стадии (а) не превышает 24 ч, более предпочтительно не превышает 18 ч. Еще более предпочтительно время реакции составляет от 1 до 20 ч, еще более предпочтительно составляет от 2 до 18 ч, в частности от 3 до 16 ч, наиболее предпочтительно составляет от 4 до 10 ч.
Предпочтительно перемешивание реакционной смеси осуществляется на стадии (а-4).
Температура реакции, при которой стадия (а-4) осуществляется, может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, время реакции, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды и может быть определена для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно температура реакции, при которой стадия (а-4) способа согласно изобретению осуществляется, составляет от 20 до 100°С, более предпочтительно составляет от 30 до 90°С, еще более предпочтительно составляет от 40 до 80°С, еще более предпочтительно в диапазоне от 40 до 60°С. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, температура реакции, при которой стадию (а-4) способа согласно изобретению осуществляют по меньшей мере при 30°С, предпочтительно по меньшей мере при 40°С, более предпочтительно по меньшей мере при 50°С.
В особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды, на стадии (а) представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
В очень особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота используемая в качестве реакционной среды на стадии (а) представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4феншщиклогексанона или его защищенного производного по массе;
температура реакции, при которой стадию (а) осуществляют, составляет от 40 до 80°С, предпочтительно от 40 до 60°С; и
время реакции стадии (а) составляет от 3 до 16 ч.
Предпочтительно твердая форма соединения согласно формуле (I) и серная кислота выпадает в осадок из реакционной смеси при осуществлении стадии (а-4) и, таким образом, могут быть получены на стадии (а-4) в виде осадка, предпочтительно посредством фильтрации реакционной смеси, т.е. путем отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка.
Таким образом, предпочтительно, способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-4) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-4).
Твердое вещество, полученное на стадии (б-4) может необязательно быть очищено, например, с помощью (в-4) необязательного осуществления стадий (а-2) и (б-2) или (б-2') или осуществления стадий (а3) и (б-3).
Полученное твердое вещество на стадии (б-4), может быть необязательно дополнительно перекри- 19 029975
сталлизировано способом, хорошо известным специалисту в данной области техники, например, путем перекристаллизации из подходящего растворителя. В качестве альтернативы, полученное твердое вещество также может быть подвергнуто хроматографическому разложению.
Подходящие растворители могут быть определены специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований и включают растворители, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и нгептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2пирролидона, диметилацетамида, диметилформамида и диметилсульфоксида (ДМСО); угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота, и их смесей. Особенно предпочтительными являются уксусная кислота, смеси ДМСО и уксусной кислоты, смеси ТГФ и ДМСО и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида. Методики перекристаллизации, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, включают первое растворение кислотно-аддитивной соли, полученной на стадии (а), в подходящем растворителе, необязательное нагревание смеси, с последующим осаждением указанной кислотно-аддитивной соли, предпочтительно добавлением другой среды, или с последующим упариванием растворителя, используемого для растворения.
Особенно предпочтительным является способ, который включает стадии (а-3) и (б-3) или стадии (а4) и (б-4) для получения кристаллической формы В, особенно предпочтительным является способ, который включает стадии (а-3) и (б-3).
Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме В, которую получают с помощью способа, как описано выше.
Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме С.
Предпочтительно кристаллическая форма С (1г,4г)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой сульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина, предпочтительно сольват, более предпочтительно его сольват, который содержит Νметилпирролидон (ΝΜΡ).
Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 917±2 см-1, 1002±2 см-1, 1573±2 см-1 и 1588±2 см-1.
Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 917±2 см-1, 1002±2 см-1, 1573±2 см-1 и 1588±2 см-1; и/или одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 156±2 см-1, 1463±2 см-1, 2927±2 см-1, 2948±2 см-1, 2951±2 см-1, 2971±2 см-1, 3056±2 см-1 и 3068±2 см-1.
Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 917±2 см-1, 1002±2 см-1, 1573±2 см-1, 1588±2 см-1, 156±2 см-1, 1463±2 см-1, 2927±2 см-1, 2948±2 см-1, 2951±2 см-1, 2971±2 см-1, 3056±2 см-1 и 3068±2 см-1.
Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 178±2 см-1, 205±2 см-1, 276±2 см-1, 370±2 см-1, 491±2 см-1, 598±2 см-1, 1026±2 см-1, 1045±2 см-1, 1218±2 см-1, 1308±2 см-1, 1369±2 см-1, 1444±2 см-1, 1476±2 см-1, 1488±2 см-1, 2903±2 см-1, 2992±2 см-1 и 3030±2 см-1.
Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 392±2 см-1, 409±2 см-1, 437±2 см-1, 461±2 см-1, 471±2 см-1, 517±2 см-1, 538±2 см-1, 621±2 см-1, 681±2 см-1, 702±2 см-1, 787±2 см-1, 825±2 см-1, 889±2 см-1, 983±2 см-1, 1118±2 см-1, 1131±2 см-1, 1169±2 см-1, 1202±2 см-1, 1232±2 см-1, 1629±2 см-1 и 3034±2 см-1.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы С, как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор^Д-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Подходящие растворители, известные специалистам в данной области техники могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии, предпочтительно растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н- 20 029975
пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как нпентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Особенно предпочтительными растворителями являются ТГФ, ДМСО, ΝΜΡ, уксусная кислота, смеси уксусной кислоты и диметилацетамида, смеси ацетона и ТГФ, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси ТГФ и ДМСО.
Стадию (а-1) могут осуществлять с помощью добавления серной кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в виде раствора.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водный раствор серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления, раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте осуществления содержащий раствор представляет собой водный раствор, и раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, где свободное основание растворяют.
Предпочтительно раствор содержит серную кислоту в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в молярном избытке, в частности, для образования сульфатной соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в меньшем молярном количестве, чем молярное количество свободного основания, в частности с целью образования гемисульфатной соли.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур от 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 день, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха, потоке азота или потоке аргона.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
- 21 029975
В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол; эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, уксусная кислота, ΝΜΡ, ДМСО, смеси ТГФ и ДМСО, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида (ΌΜΆο). Особенно предпочтительным является ΝΜΡ.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2).
Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также является возможным.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1т,4т)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), предпочтительно с помощью добавления осаждающего вещества,
Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1т,4т)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, и-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды, и ДМСО. Особенно предпочтительными являются ДМСО, 2-бутанон (МЕК), 2-пропанол, и вода; особенно предпочтительными являются 2-бутанон (МЕК) и 2-пропанол.
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1т,4т)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1т,4т)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества, было добавлено, либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще
- 22 029975
более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с и, в частности, не более 10 с.
Кроме того, количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин, и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-М,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.
В этом варианте осуществления, дихлорметан является предпочтительно выбранным в качестве растворителя на стадии (а-2) и раствор, полученный на стадии (а-2) подвергают воздействию атмосферы, которая содержит гексан.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мину, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, в зависимости от кристаллической формы, которую нужно получить, упаривание растворителя при повышенной температуре, например, в диапазоне от 20 до 60°С, также является возможным.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С, и наиболее предпочтительно 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и, в частности, по меньшей мере 2 д.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3).
В способе в соответствии с изобретением, стадия (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воз- 23 029975
духа или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар является предпочтительной.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
Особенно предпочтительным является способ, который включает стадии (а-2) и (б-2) или (б-2') для получения кристаллической формы С.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме С, которую можно получить с помощью способа, как описано выше. Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме Ό. Предпочтительно кристаллическая форма Ό (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой сульфат (1г,4г)-6'-фтор^ГО-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, предпочтительно его сольват, более предпочтительно сольват сульфат (1г,4г)-6'-фтор^ГО-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина, который содержит ДМСО и воду.
Кристаллическая форма Ό в соответствии с настоящим изобретением может характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 918±2 см-1, 1004±2 см-1, 1567±2 см-1, 1581±2 см-1 и 2977±2 см-1.
Кристаллическая форма Ό в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 918±2 см-1, 1004±2 см-1, 1567±2 см-1, 1581±2 см-1 и 2977±2 см-1; и/или одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 155±2 см-1, 172±2 см-1, 966±2 см-1, 1310±2 см-1, 2990±2 см-1, 3057±2 см-1 и 3067±2 см-1.
Кристаллическая форма Ό в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 918±2 см-1, 1004±2 см-1, 1567±2 см-1, 1581±2 см-1, 2977±2 см-1, 155±2 см-1, 172±2 см-1, 966±2 см-1, 1310±2 см-1, 2990±2 см-1, 3057±2 см-1 и 3067±2 см-1.
Кристаллическая форма Ό в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 369±2 см-1, 392±2 см-1, 427±2 см-1, 491±2 см-1, 600±2 см-1, 619±2 см-1, 680±2 см-1, 691±2 см-1, 829±2 см-1, 982±2 см-1, 1047±2 см-1, 1106±2 см-1, 1199±2 см-1, 1217±2 см-1, 1374±2 см-1, 1462±2 см-1, 1598±2 см-1, 1630±2 см-1, 2929±2 см-1, 2941±2 см-1, 2948±2 см-1, 3032±2 см-1 и 3080±2 см-1.
Кристаллическая форма Ό в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 183±2 см-1, 205±2 см-1, 261±2 см-1, 277±2 см-1, 288±2 см-1, 516±2 см-1, 714±2 см-1, 1118±2 см-1, 1264±2 см-1, 1343±2 см-1, 1476±2 см-1 и 2866±2 см-1.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Ό, как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор^ГО-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии, предпочтительно, растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, ДМСО, ΝΜΡ, уксусная кислота, смеси уксусной кислоты и диметилацетамида, смеси ацетона и ТГФ, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси ТГФ и ДМСО.
Стадию (а-1) могут осуществлять с помощью добавления серной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в виде раствора.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водный раствор серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол,
- 24 029975
изопропанол и н-бутанол, и эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте осуществления содержащий раствор представляет собой водный раствор, и раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, где свободное основание растворяют.
Предпочтительно раствор содержит серную кислоту в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в молярном избытке, в частности, для образования сульфатной соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в меньшем молярном количестве, чем молярное количество свободного основания, в частности с целью образования гемисульфатной соли.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур от 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха, потоке азота или потоке аргона.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол; эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, уксусная кислота, ΝΜΡ, ДМСО, смеси ТГФ и
- 25 029975
ДМСО, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида (ΌΜΆο). Особенно предпочтительным является ДМСО.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2).
Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например, с помощью роторного испарителя, также является возможным.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), предпочтительно с помощью добавления осаждающего вещества, Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды, и ДМСО. Особенно предпочтительными являются ДМСО, 2-бутанон (ΜΕΚ), 2-пропанол, и вода; особенно предпочтительными являются 2-бутанон (ΜΕΚ) и 2-пропанол.
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества, было добавлено либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с и, в частности, не более 10 с.
Кроме того, количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин, и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^Хдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.
В этом варианте осуществления, дихлорметан является предпочтительно выбранным в качестве растворителя на стадии (а-2) и раствор, полученный на стадии (а-2) подвергают воздействию атмосферы,
- 26 029975
которая содержит гексан.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, в зависимости от кристаллической формы, которую нужно получить, упаривание растворителя при повышенной температуре, например, в диапазоне от 20 до 60°С, также является возможным.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фторТСТСдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ТСметил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С и наиболее предпочтительно 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и, в частности, по меньшей мере 2 д.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3).
В способе в соответствии с изобретением, стадия (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар является предпочтительной.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
Особенно предпочтительным является способ, который включает стадии (а-2) и (б-2) или (б-2') для получения кристаллической формы Ό.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической формы Ό, которую можно получить с помощью способа, как описано выше.
Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме Е.
Предпочтительно кристаллическая форма Е (1г,4г)-6'-фторТСТСдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой сульфат (1г,4г)-6'-фторТСТСдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина, предпочтительно его сольват, более предпочтительно его сольват, который содержит ДМСО, в частности его сольват, который содержит три молекулы ДМСО.
Предпочтительно кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением имеет один или не- 27 029975
сколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 10.6±1.0 (2Θ), 15.9±1.0 (2Θ), 17.2±1.0 (2Θ), 19.5±1.0 (2Θ), 20.3±1.0 (2Θ) и 22.1±1.0 (2Θ), в предпочтительном варианте осуществления измеренные при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления измеренные при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения, с длиной волны 1.54060 А. Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Е имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.6±1.0 (2Θ), 15.9±1.0 (2Θ), 17.2±1.0 (2Θ), 19.5±1.0 (2Θ), 20.3±1.0 (2Θ) и 22.1±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Е имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.6±1.0 (2Θ), 15.9±1.0 (2Θ), 17.2±1.0 (2Θ), 19.5±1.0 (2Θ) и 20.3±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 17.2±1.0 (2Θ), 19.5±1.0 (2Θ) и/или 20.3±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 20.3±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Е относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Е, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Е имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.6±1.0 (2Θ), 15.9±1.0 (2Θ), 17.2±1.0 (2Θ), 19.5±1.0 (2Θ), 20.3±1.0 (2Θ) и 22.1±1.0 (2Θ) и необязательно при 13.7±1.0 (2Θ) и 19.8±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Е относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Е, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 17.8±1.0 (2Θ), 19.9±1.0 (2Θ), 20.6±1.0 (2Θ), 21.9±1.0 (2Θ), 25.6±1.0 (2Θ) и 29.3±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Е относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Е, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Кроме того, кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением может также отличаться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 10.6±1.0 (2Θ), 15.9±1.0 (2Θ), 17.2±1.0 (2Θ), 19.5±1.0 (2Θ), 20.3±1.0 (2Θ) и 22.1±1.0 (2Θ) и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 13.7±1.0 (20), 17.8±1.0 (2Θ), 19.8±1.0 (2Θ), 19.9±1.0 (2Θ), 20.6±1.0 (2Θ), 21.9±1.0 (2Θ), 25.6±1.0 (2Θ) и 29.3±1.0 (2Θ); она дополнительно может иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 9.2±1.0 (2Θ), 12.1±1.0 (2Θ), 12.8±1.0 (2Θ), 17.4±1.0 (2Θ),18.7±1.0 (2Θ), 22.0±1.0 (2Θ), 22.2±1.0 (2Θ) и 34.4±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Е, относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Е, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Необязательно, кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением может дополнительно
- 28 029975
иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 11.4±1.0 (2Θ), 12.6±1.0 (2Θ), 17.1±1.0 (2Θ), 21.0±1.0 (2Θ), 23.7±1.0 (2Θ), 25.3±1.0 (2Θ) и 26.0±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Е, относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Е, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Все 2Θ значения в отношении к кристаллической форме Е относятся к рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД), которую получают с помощью СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А при 298 К (±5 К) или при 100 К (±5 К), что было рассчитано из дифрактограммы монокристаллов (РДАМК), измеренной с помощью МоКа излучения с длиной волны 0.71073 А при 100 К (±5 К). Ввиду того факта, что РДАМК было определено при 100 К (±5 К), позиции пиков, определенных РПД измеренные при 298 К (±5 К) могут отличаться из-за вариаций, которые зависят от температуры параметров решетки элементарной ячейки. Таким образом, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0°, предпочтительно ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Е, как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии, предпочтительно растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, ДМСО, ΝΜΡ, уксусная кислота, смеси уксусной кислоты и диметилацетамида, смеси ацетона и ТГФ, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси ТГФ и ДМСО.
Стадию (а-1) могут осуществлять с помощью добавления серной кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в виде раствора.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водный раствор серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления, раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте осуществления содержащий раствор представляет собой водный раствор, и раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, где свободное основание растворяют.
Предпочтительно раствор содержит серную кислоту в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в молярном избытке, в частности, для образования сульфатной соли.
- 29 029975
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха, потоке азота или потоке аргона.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол; эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, уксусная кислота, ΝΜΡ, ДМСО, смеси ТГФ и ДМСО, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида (ΌΜΆο).
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также является возможным.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), предпочтительно с помощью добавления осаждающего вещества. Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более
- 30 029975
10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды, и ДМСО. Особенно предпочтительными являются ДМСО, 2-бутанон (ΜΕΚ), 2-пропанол, и вода; особенно предпочтительными являются 2-бутанон (ΜΕΚ) и 2-пропанол.
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества было добавлено, либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с, и в частности, не более 10 с.
Кроме того, количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин, и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фторГОГОдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.
В этом варианте осуществления, дихлорметан является предпочтительно выбранным в качестве растворителя на стадии (а-2) и раствор, полученный на стадии (а-2) подвергают воздействию атмосферы, которая содержит гексан.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2').
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, в зависимости от кристаллической формы, которую нужно получить, упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С, также является возможным.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор^^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н- 31 029975
бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол или вода, особенно предпочтительным спиртом является метанол.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С, и наиболее предпочтительно 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и, в частности, по меньшей мере 2 д.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе в соответствии с изобретением, стадия (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар является предпочтительной.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-4) взаимодействия 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, необязательно в виде кислотно-адитивной соли, в угольной кислоте в качестве реакционной среды в присутствии серной кислотой с образованием сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фторУ^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.
Любая подходящая угольная кислота может служить в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением. Реакционная среда предпочтительно служит в качестве растворителя для используемого исходного вещества, т.е. для соединений 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, предпочтительно также в качестве растворителя для серной кислоты.
Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением, находится в жидком состоянии при комнатной температуре.
Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) является выбранной из группы, которая состоит из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, масляной кислоты, изомасляной кислоты, акриловой кислоты и метакриловой кислоты или их смесей. Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а) является выбранной из группы, которая состоит из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, и пропионовой кислоты или их смесей. Особенно предпочтительной являются уксусная кислота и пропионовая кислота. Наиболее предпочтительной является уксусная кислота.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) представляет собой уксусную кислоту.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) представляет собой пропионовую кислоту.
Предпочтительно угольную кислоту в качестве реакционной среды на стадии (а-4) используют в количестве по массе, которая составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе. Например, в случае 400 мг используемого 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного, угольная кислота используется в качестве реакционной среды в количестве по массе, которое составляет от 2 до 24 г. Более предпочтительно, угольную кислоту в качестве реакционной среды используют на стадии (а-4) в
- 32 029975
количестве по массе, которая составляет от 7 до 50 раз, еще более предпочтительно от 10 до 45 раз, еще более предпочтительно от 12 до 40 раз, в частности от 15 до 35 раз, и наиболее предпочтительно от 20 до 30 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
Предпочтительно серную кислоту в качестве активирующего агента используют на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.05 до 2.00 экв., предпочтительно от 1.10 до 1.90 экв., более предпочтительно от 1.10 до 1.70 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.50 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.40 экв., в частности от 1.10 до 1.30 экв., в каждом случае в отношении к молярному количеству либо 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола, либо 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного.
Предпочтительно серная кислота, используемая на стадии (а-4) в соответствии со способом согласно изобретению является растворимой, предпочтительно растворимой при комнатной температуре, в реакционной среде, используемой на стадии (а-4).
Время реакции стадии (а-4) может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды, и может быть определено для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно время реакции для проведения стадии (а) не превышает 24 ч, более предпочтительно не превышает 18 ч. Еще более предпочтительно время реакции составляет от 1 до 20 ч, еще более предпочтительно составляет от 2 до 18 ч, в частности, в диапазоне от 3 до 16 ч, наиболее предпочтительно составляет от 4 до 10 ч.
Предпочтительно перемешивание реакционной смеси осуществляется на стадии (а-4).
Температура реакции, при которой стадия (а-4) осуществляется, может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, время реакции, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды и может быть определена для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно температура реакции, при которой стадия (а-4) способа согласно изобретению осуществляется, составляет от 20 до 100°С, более предпочтительно составляет от 30 до 90°С, еще более предпочтительно составляет от 40 до 80°С, еще более предпочтительно в диапазоне от 40 до 60°С. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, температура реакции, при которой стадию (а-4) способа согласно изобретению осуществляют по меньшей мере при 30°С, предпочтительно по меньшей мере при 40°С, более предпочтительно по меньшей мере при 50°С.
В особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды, на стадии (а) представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
В очень особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды на стадии (а), представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе;
температура реакции, при которой стадию (а) осуществляют, составляет от 40 до 80°С, предпочтительно от 40 до 60°С; и
время реакции стадии (а) составляет от 3 до 16 ч.
Предпочтительно твердая форма соединения согласно формуле (I) и серной кислоты выпадает в осадок из реакционной смеси при осуществлении стадии (а-4) и, таким образом, может быть получена на стадии (а-4) в виде осадка, предпочтительно посредством фильтрации реакционной смеси, т.е. путем отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка.
Таким образом, предпочтительно, способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-4) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-4).
Полученное твердое вещество на стадии (б-4) может быть очищено, например, посредством (в-4) необязательного осуществления стадий (а-2) и (б-2) или (б-2') или при осуществлении стадий (а-3) и (б3).
Полученное твердое вещество на стадии (б-4), может быть необязательно дополнительно перекристаллизировано способом, хорошо известным специалисту в данной области техники, например, путем
- 33 029975
перекристаллизации из подходящего растворителя. В качестве альтернативы, полученное твердое вещество также может быть подвергнуто хроматографическому разложению.
Подходящие растворители могут быть определены специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований и включают растворители, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и нгептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2пирролидона, диметилацетамида, диметилформамида и диметилсульфоксида (ДМСО); угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота, и их смесей. Особенно предпочтительными являются уксусная кислота, смеси ДМСО и уксусной кислоты, смеси ТГФ и ДМСО, и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида. Методики перекристаллизации, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, включают первое растворение кислотно-аддитивной соли, полученной на стадии (а), в подходящем растворителе, необязательное нагревание смеси, с последующим осаждением указанной кислотно-аддитивной соли, предпочтительно добавлением другой среды, или с последующим упариванием растворителя, используемого для растворения.
Особенно предпочтительным является способ, который включает стадии (а-2) и (б-2) или (б-2') или стадии (а-4) и (б-4) для получения кристаллической формы Е, особенно предпочтительным является такой способ, который включает стадии (а-3) и (б-3) или (б-2').
Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Е, которую можно получить с помощью способа, как описано выше. Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме Р. Предпочтительно кристаллическая форма Р (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, предпочтительно его сольват, более предпочтительно его сольват, который содержит уксусную кислоту, в частности его сольват, который содержит две молекулы уксусной кислоты.
Предпочтительно кристаллическая форма Р в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 10.2±1.0 (2Θ), 11.6±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 18.3±1.0 (2Θ), 19.3±1.0 (2Θ) и 24.5±1.0 (2Θ), в предпочтительном варианте осуществления измеренные при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления измеренные при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А. Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Р имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.2±1.0 (2Θ), 11.6±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 18.3±1.0 (2Θ) и 19.3±1.0 (2Θ) и 24.5±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.2±1.0 (2Θ), 11.6±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 18.3±1.0 (2Θ) и 19.3±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.2±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ) и 19.3±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 19.3±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Р относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Р, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Р имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.2±1.0 (2Θ), 11.6±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 18.3±1.0 (2Θ) и 19.3±1.0 (2Θ) и 24.5±1.0 (2Θ) и необязательно при 12.4±1.0 (2Θ) и 19. 5±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±9.9°, более предпочтительно ±9.8°, даже более предпочтительно ±9.7°, еще более предпочтительно ±9.6° и более предпочтительно ±9.5°, еще более предпочтительно ±9.4°, в частности ±9.3°, наиболее
- 34 029975
предпочтительно ±9.2°, в 2θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Р относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Р, к измерению при 199±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54969 А.
Кристаллическая форма Р в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 12.9±1.9 (2Θ), 12.4±1.0 (2Θ), 18.6±1.0 (2Θ), 19.5±1.9 (2Θ), 21.6±1.9 (2Θ) и 24.7±1.9 (2Θ). Как указано, погрешность в 2θ значениях представляет собой ±1.9° в 2θ. Предпочтительно погрешность в 2θ значениях представляет собой ±9.9°, более предпочтительно ±9.8°, даже более предпочтительно ±9.7°, еще более предпочтительно ±9.6° и более предпочтительно ±9.5°, еще более предпочтительно ±9.4°, в частности ±9.3°, наиболее предпочтительно ±9.2°, в 2θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Р относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Р, к измерению при 199±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54969 А.
Кроме того, кристаллическая форма Р в соответствии с изобретением может также отличаться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 19.2±1.9 (2Θ), 11.6±1.9 (2Θ), 16.9±1.9 (2Θ), 18.3±1.9 (2Θ) и 19.3±1.9 (2Θ) и 24.5±1.9 (2Θ) и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 12.9±1.9 (2Θ), 12.4±1.9 (2Θ), 18.6±1.9 (2Θ), 19.5±1.9 (2Θ), 21.6±1.9 (2Θ) и 24.7±1.9 (2Θ), она дополнительно может иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 9.5±1.9 (2Θ), 10.4±1.0 (2Θ), 22.0±1.0 (2Θ), 23.3±1.0 (2Θ), 23.6±1.0 (2Θ), 24.6±1.0 (2Θ), 26.8±1.0 (2Θ) и 28.8±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2θ значениях представляет собой ±1.0° в 2θ. Предпочтительно погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Р относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Р, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Необязательно, кристаллическая форма Р в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик выбранный из группы, которая состоит из 22.6±1.0 (2Θ), 27.5±1.0 (2Θ), 30.4±1.0 (2Θ), 38.1±1.0 (2Θ) и 39.0±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2θ значениях представляет собой ±1.0° в 2θ. Предпочтительно погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме Р относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы Р, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Все 2Θ значения в отношении к кристаллической форме Р относятся к рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД), которую получают с помощью СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А при 298 К (±5 К) или при 100 К (±5 К), что было рассчитано из дифрактограммы монокристаллов (РДАМК), измеренной с помощью МоКа излучения с длиной волны 0.71073 А при 100 К (±5 К). Ввиду того факта, что РДАМК было определено при 100 К (±5 К), позиции пиков, определенных РПД измеренные при 298 К (±5 К) могут отличаться из-за вариаций, которые зависят от температуры параметров решетки элементарной ячейки. Таким образом, погрешность в 2θ значениях представляет собой ±1.0°, предпочтительно ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2θ.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Р, как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии, предпочтительно растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон,
- 35 029975
пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также Ы-метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, ДМСО, ΝΜΡ, уксусная кислота, смеси уксусной кислоты и диметилацетамида, смеси ацетона и ТГФ, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси ТГФ и ДМСО.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, органический растворитель для растворения свободного основания соединения согласно общей формуле (I) представляет собой смесь ацетона и ТГФ. Предпочтительно соотношение между ацетоном и ТГФ составляет от 15:1 до 1:15, более предпочтительно в диапазоне от 12:1 до 1:12 (об./об.).
Стадию (а-1) могут осуществлять с помощью добавления серной кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в виде раствора.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водный раствор серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления, раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте осуществления содержащий раствор представляет собой водный раствор, и раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, где свободное основание растворяют.
Предпочтительно раствор содержит серную кислоту в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха, потоке азота или потоке аргона.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения
- 36 029975
сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор^^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол; эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, и-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, уксусная кислота, ΝΜΡ, ДМСО, смеси ТГФ и ДМСО, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида (ΌΜΆο).
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также является возможным.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), предпочтительно с помощью добавления осаждающего вещества. Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды, и ДМСО. Особенно предпочтительными являются ДМСО, 2-бутанон (МЕК), 2-пропанол, и вода; особенно предпочтительными являются 2-бутанон (МЕК) и 2-пропанол.
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества, было добавлено либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с и, в частности, не более 10 с.
Кроме того, количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4- 37 029975
фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин, и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г.4г)-6'-фтор-К^ диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.
В этом варианте осуществления, дихлорметан является предпочтительно выбранным в качестве растворителя на стадии (а-2) и раствор, полученный на стадии (а-2) подвергают воздействию атмосферы, которая содержит гексан.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, в зависимости от кристаллической формы, которую нужно получить упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С, также является возможным.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол или вода, особенно предпочтительным спиртом является метанол.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С, и наиболее предпочтительно 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и, в частности, по меньшей мере 2 дней.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе в соответствии с изобретением, стадия (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар, является предпочтительной.
- 38 029975
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (с-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-4) взаимодействия 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, необязательно в виде кислотно-адитивной соли, в угольной кислоте в качестве реакционной среды в присутствии серной кислотой с образованием сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фторД^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.
Защищенное производное 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона предпочтительно обозначает в смысле настоящего изобретения, производное 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона, где кетогруппа указанного соединения является защищенной с помощью подходящей защитной группы, например, которая присутствует в виде этиленгликолевой группы. Стадия реакции (а-4) в соответствии с настоящим изобретением представляет собой реакцию окса-Пикте-Шпенглера, которая является известной из, например, δ.-Υ. С1юи е! а1., Не1егосус1е8 2003, 60, 1095 и Μ. Ζοΐΐ е! а1., Те1гаЬебгоп: Лкуштейу 1993, 4, 2307.
Любая подходящая угольная кислота может служить в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением. Реакционная среда предпочтительно служит в качестве растворителя для используемого исходного вещества, т.е. для соединений 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, предпочтительно также в качестве растворителя для серной кислоты.
Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением находится в жидком состоянии при комнатной температуре.
Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) является выбранной из группы, которая состоит из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, масляной кислоты, изомасляной кислоты, акриловой кислоты и метакриловой кислоты или их смесей.
Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а) является выбранной из группы, которая состоит из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, и пропионовой кислоты или их смесей.
Особенно предпочтительной являются уксусная кислота и пропионовая кислота.
Наиболее предпочтительной является уксусная кислота.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) представляет собой уксусную кислоту.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) представляет собой пропионовую кислоту.
Предпочтительно угольную кислоту в качестве реакционной среды на стадии (а-4) используют в количестве по массе, которая составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе. Например, в случае 400 мг используемого 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного, угольная кислота используется в качестве реакционной среды в количестве по массе, которое составляет от 2 до 24 г. Более предпочтительно, угольную кислоту в качестве реакционной среды используют на стадии (а-4) в количестве по массе, которая составляет от 7 до 50 раз, еще более предпочтительно от 10 до 45 раз, еще более предпочтительно от 12 до 40 раз, в частности от 15 до 35 раз, и наиболее предпочтительно от 20 до 30 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
Предпочтительно серную кислоту в качестве активирующего агента используют на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.05 до 2.00 экв., предпочтительно от 1.10 до 1.90 экв., более предпочтительно от 1.10 до 1.70 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.50 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.40 экв., в частности от 1.10 до 1.30 экв., в каждом случае в отношении к молярному количеству либо 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола, либо 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного.
Предпочтительно серная кислота, используемая на стадии (а-4) в соответствии со способом согласно изобретению является растворимой, предпочтительно растворимой при комнатной температуре, в реакционной среде, используемой на стадии (а-4).
Время реакции стадии (а-4) может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды, и может быть определено для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно время реакции для проведения стадии (а), не превышает 24 ч, более предпочтительно не превышает 18 ч. Еще более предпочтительно время реакции составляет от 1 до 20 ч, еще более предпочтительно составляет от 2 до 18 ч, в частности, в диапазоне от 3 до 16 ч, наиболее предпочтительно составляет от 4 до 10 ч.
- 39 029975
Предпочтительно перемешивание реакционной смеси осуществляется на стадии (а-4).
Температура реакции, при которой стадия (а-4) осуществляется, может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, время реакции, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды и может быть определена для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно температура реакции, при которой стадия (а-4) способа согласно изобретению осуществляется, составляет от 20 до 100°С, более предпочтительно составляет от 30 до 90°С, еще более предпочтительно составляет от 40 до 80°С, еще более предпочтительно в диапазоне от 40 до 60°С. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, температура реакции, при которой стадию (а-4) способа согласно изобретению осуществляют по меньшей мере при 30°С, предпочтительно по меньшей мере при 40°С, более предпочтительно по меньшей мере при 50°С.
В особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды, на стадии (а) представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
В очень особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота используемая в качестве реакционной среды на стадии (а) представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе;
температура реакции, при которой стадию (а) осуществляют, составляет от 40 до 80°С, предпочтительно от 40 до 60°С; и
время реакции стадии (а) составляет от 3 до 16 ч.
Предпочтительно твердая форма соединения согласно формуле (I) и серная кислота выпадает в осадок из реакционной смеси при осуществлении стадии (а-4) и, таким образом, могут быть получены на стадии (а-4) в виде осадка, предпочтительно посредством фильтрации реакционной смеси, т.е. путем отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка.
Таким образом, предпочтительно, способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-4) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-4).
Твердое вещество, полученное на стадии (б-4) может необязательно быть очищено, например, с помощью (в-4) необязательного осуществления стадий (а-2) и (б-2) или (б-2') или осуществления стадий (а3) и (6-3).
Полученное твердое вещество на стадии (б-4), может быть необязательно дополнительно перекристаллизировано способом, хорошо известным специалисту в данной области техники, например, путем перекристаллизации из подходящего растворителя. В качестве альтернативы, полученное твердое вещество также может быть подвергнуто хроматографическому разложению.
Подходящие растворители могут быть определены специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований и включают растворители, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и нгептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2пирролидона, диметилацетамида, диметилформамида и диметилсульфоксида (ДМСО); угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота, и их смесей. Особенно предпочтительными являются уксусная кислота, смеси ДМСО и уксусной кислоты, смеси ТГФ и ДМСО, и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида. Методики перекристаллизации, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, включают первое растворение кислотно-аддитивной соли, полученной на стадии (а), в подходящем растворителе, необязательное нагревание смеси, с последующим осаждением указанной кислотно-аддитивной соли, предпочтительно добавлением другой среды, или с последующим упариванием растворителя, используемого для растворения.
Особенно предпочтительным является способ, который включает стадии (а-1) и (б-1) стадии (а-4) и (б-4) для получения кристаллической формы Р, особенно предпочтительным является такой способ, ко- 40 029975
торый включает стадии (а-1) и (б-1).
Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Р, которую можно получить с помощью способа, как описано выше.
Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме С.
Предпочтительно кристаллическая форма С (1т,4т)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой сульфат (1т,4т)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина, предпочтительно его ансольват.
Предпочтительно кристаллическая форма С в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 10.3±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 17.9±1.0 (2Θ), 18.8±1.0 (2Θ), 23.0±1.0 (2Θ) и 26.2±1.0 (2Θ), в предпочтительном варианте осуществления измеренные при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления измеренные при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А. Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма С имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.3±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 17.9±1.0 (2Θ), 18.8±1.0 (2Θ), 23.0±1.0 (2Θ) и 26.2±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.3±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 17.9±1.0 (2Θ), 18.8±1.0 (2Θ) и 23.0±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 16.0±1.0 (2Θ), 17.9±1.0 (2Θ) и 18.8±1.0 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 18.8±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме С относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы С, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма С имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.3±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 17.9±1.0 (2Θ), 18.8±1.0 (2Θ), 23.0±1.0 (2Θ) и 26.2±1.0 (2Θ) и необязательно при 14.6±1.0 (2Θ) и 19.0±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме С относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы С, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Кристаллическая форма С в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 14.6±1.0 (2Θ), 17.7±1.0 (2Θ), 18.6±1.0 (2Θ), 19.0±1.0 (2Θ), 22.8±1.0 (2Θ) и 23.1±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме С относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы С, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Кроме того, кристаллическая форма С в соответствии с изобретением может также отличаться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 10.3±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 17.9±1.0 (2Θ), 18.8±1.0 (2Θ), 23.0±1.0 (2Θ) и 26.2±1.0 (2Θ) и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 14.6±1.0 (2Θ), 17.7±1.0 (2Θ), 18.6±1.0 (2Θ), 19.0±1.0 (2Θ), 22.8±1.0 (2Θ) и 23.1±1.0 (2Θ), она дополнительно может иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 18.9±1.0 (2Θ), 21.2±1.0 (2Θ), 22.0±1.0 (2Θ), 22.9±1.0 (2Θ),
- 41 029975
23.3±1.0 (2Θ), 27.4±1.0 (2Θ), 28.2±1.0 (2Θ) и 29.6±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ.
В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме О относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы О, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Необязательно, кристаллическая форма О в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 12.9±1.0 (2Θ), 17.4±1.0 (2Θ), 23.4±1.0 (2Θ), 28.5±1.0 (2Θ) и 28.9±1.0 (2Θ). Как указано, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0° в 2Θ. Предпочтительно погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ. В предпочтительном варианте осуществления эти рентгеновские дифракционные пики в отношении к кристаллической форме О относятся к измерению при 298±5 К, в другом предпочтительном варианте осуществления относятся, в случае кристаллической формы О, к измерению при 100±5 К, в каждом случае с использованием СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.
Все 2Θ значения в отношении к кристаллической форме О относятся к рентгеновской порошковой дифрактограмме (РПД), которую получают с помощью СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А при 298 К (±5 К) или при 100 К (±5 К), что было рассчитано из дифрактограммы монокристаллов (РДАМК), измеренной с помощью ΜοΚα излучения с длиной волны 0.71073 А при 100 К (±5 К). Ввиду того факта, что РДАМК было определено при 100 К (±5 К), позиции пиков, определенных РПД измеренные при 298 К (±5 К) могут отличаться из-за вариаций, которые зависят от температуры параметров решетки элементарной ячейки. Таким образом, погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0°, предпочтительно ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы О, как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор^Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Для целей настоящего описания, "свободное основание" предпочтительно обозначает, что соединение согласно общей формуле (I) не присутствует в виде соли, в частности не в виде кислотно-аддитивной соли.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии, предпочтительно растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, ДМСО, ΝΜΡ, уксусная кислота, смеси уксусной кислоты и диметилацетамида, смеси ацетона и ТГФ, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси ТГФ и ДМСО.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, органический растворитель для растворения свободного основания соединения согласно общей формуле (I) представляет собой смесь ацетон и ТГФ. Предпочтительно соотношения между ацетоном и ТГФ составляет от 15:1 до 1:15, более предпочтительно в диапазоне от 12:1 до 1:12 (об./об.).
Стадию (а-1) могут осуществлять с помощью добавления серной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в виде раствора.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водный раствор серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной
- 42 029975
кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления, раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте осуществления содержащий раствор представляет собой водный раствор, и раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, где свободное основание растворяют.
Предпочтительно раствор содержит серную кислоту в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в молярном избытке, в частности, для образования сульфатной соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в меньшем молярном количестве, чем молярное количество свободного основания, в частности с целью образования гемисульфатной соли.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур от 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха, потоке азота или потоке аргона.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фторТСТСдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол; эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ТСметил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, уксусная кислота, ΝΜΡ, ДМСО, смеси ТГФ и
- 43 029975
ДМСО, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида (ΌΜΆο).
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также является возможным.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), предпочтительно с помощью добавления осаждающего вещества.
Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды, и ДМСО. Особенно предпочтительными являются ДМСО, 2-бутанон (МЕК), 2-пропанол, и вода; особенно предпочтительными являются 2-бутанон (МЕК) и 2-пропанол.
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества было добавлено либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с и, в частности, не более 10 с.
Кроме того, количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Ы^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.
В этом варианте осуществления дихлорметан является предпочтительно выбранным в качестве растворителя на стадии (а-2) и раствор, полученный на стадии (а-2), подвергают воздействию атмосферы,
- 44 029975
которая содержит гексан.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2').
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, в зависимости от кристаллической формы, которую нужно получить, упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С, также является возможным.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор^ГО-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[цикл огексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол или вода, особенно предпочтительным спиртом является метанол.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С, и наиболее предпочтительно 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и, в частности, по меньшей мере 2 д.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе в соответствии с изобретением, стадия (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар является предпочтительной.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-4) взаимодействия 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, необязательно в виде кислотно-адитивной соли, в угольной кислоте в качестве реакционной среды в присутствии серной кислотой с образованием сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фторК^диметил-4-фенил-4'.9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.
Защищенное производное 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона в смысле настоящего изобретения предпочтительно означает производное 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона, в котором кето-группа указанного соединения защищена подходящей защитной группой, например, присутствует в виде группы этиленгликоля. Стадия реакции (а-4) в соответствии с настоящим изобретением представляет собой реакцию окса-Пикте-Шпенглера, которая является известной, например, из δ.-Υ. СНои с1 а1.,
- 45 029975
Не!етосус1е8 2003, 60, 1095 и Μ. Ζοΐί е! а1., Текакейтоп: Лкуттеку 1993, 4, 2307.
Любая подходящая угольная кислота может служить в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением. Реакционная смесь предпочтительно служит в качестве растворителя для используемого исходного вещества, т.е. для соединений 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного, предпочтительно также в качестве растворителя для серной кислоты.
Предпочтительно угольная кислота, используемая в качестве реакционной среды на стадии (а-4) в соответствии с настоящим изобретением, находится в жидком состоянии при комнатной температуре.
Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) является выбранной из группы, которая состоит из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, масляной кислоты, изомасляной кислоты, акриловой кислоты и метакриловой кислоты или их смесей. Предпочтительно используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а) является выбранной из группы, которая состоит из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, и пропионовой кислоты или их смесей. Особенно предпочтительной являются уксусная кислота и пропионовая кислота. Наиболее предпочтительной является уксусная кислота.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) представляет собой уксусную кислоту.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемая угольная кислота в качестве реакционной среды на стадии (а-4) представляет собой пропионовую кислоту.
Предпочтительно угольную кислоту в качестве реакционной среды на стадии (а-4) используют в количестве по массе, которая составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе. Например, в случае 400 мг используемого 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного, угольная кислота используется в качестве реакционной среды в количестве по массе, т.е. в диапазоне от 2 до 24 г. Более предпочтительно, угольную кислоту в качестве реакционной среды используют на стадии (а-4) в количестве по массе, которая составляет от 7 до 50 раз, еще более предпочтительно от 10 до 45 раз, еще более предпочтительно от 12 до 40 раз, в частности от 15 до 35 раз, и наиболее предпочтительно от 20 до 30 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
Предпочтительно серную кислоту в качестве активирующего агента используют на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.05 до 2.00 экв., предпочтительно от 1.10 до 1.90 экв., более предпочтительно от 1.10 до 1.70 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.50 экв., еще более предпочтительно от 1.10 до 1.40 экв., в частности от 1.10 до 1.30 экв., в каждом случае в отношении к молярному количеству либо 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола, либо 4-(диметиламино)-4-фенилциклогексанона или их защищенного производного.
Предпочтительно серная кислота, используемая на стадии (а-4) в соответствии со способом согласно изобретению является растворимой, предпочтительно растворимой при комнатной температуре, в реакционной среде, используемой на стадии (а-4).
Время реакции стадии (а-4) может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, температура, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды, и может быть определено для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно время реакции для проведения стадии (а), не превышает 24 часа, более предпочтительно не превышает 18 ч. Еще более предпочтительно время реакции составляет от 1 часа до 20 ч, еще более предпочтительно составляет от 2 до 18 ч, в частности, в диапазоне от 3 до 16 ч, наиболее предпочтительно составляет от 4 до 10 ч.
Предпочтительно перемешивание реакционной смеси осуществляется на стадии (а-4).
Температура реакции, при которой стадия (а-4) осуществляется, может изменяться в зависимости от различных параметров, таких как, например, время реакции, стехиометрия, природа соединения, подлежащего взаимодействию, или природа реакционной среды и может быть определена для рассматриваемого способа специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований. Предпочтительно температура реакции, при которой стадия (а-4) способа согласно изобретению осуществляется, составляет от 20 до 100°С, более предпочтительно составляет от 30 до 90°С, еще более предпочтительно составляет от 40 до 80°С, еще более предпочтительно в диапазоне от 40 до 60°С. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, температура реакции, при которой стадию (а-4) способа согласно изобретению осуществляют по меньшей мере при 30°С, предпочтительно по меньшей мере при 40°С, более предпочтительно по меньшей мере при 50°С.
В особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4- 46 029975
фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота в качестве реакционной среды, используемая на стадии (а)
представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе.
В очень особенно предпочтительном варианте осуществления
используется серная кислота на стадии (а-4) в количестве, которое составляет от 1.10 до 1.30 экв. по отношению к молярному количеству 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола или 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или их защищенного производного;
по меньшей мере одна угольная кислота в качестве реакционной среды используемая на стадии (а) представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту, предпочтительно в количестве по массе, которое составляет от 5 до 60 раз выше, чем общее количество 4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона или его защищенного производного по массе;
температура реакции, при которой стадию (а) осуществляют в диапазоне от 40 до 80°С, предпочтительно от 40 до 60°С; и
время реакции стадии (а) составляет от 3 до 16 ч.
Предпочтительно твердая форма соединения согласно формуле (I) и серной кислоты выпадает в осадок из реакционной смеси при осуществлении стадии (а-4) и, таким образом, может быть получена на стадии (а-4) в виде осадка, предпочтительно посредством фильтрации реакционной смеси, т.е. путем отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка.
Таким образом, предпочтительно, способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-4) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-4).
Полученное твердое вещество на стадии (б-4) может быть дополнительно очищено, например, посредством (в-4) необязательного осуществления стадий (а-2) и (б-2) или (б-2') или при осуществлении стадий (а-3) и (б-3).
Полученное твердое вещество на стадии (б-4), может быть необязательно дополнительно перекристаллизировано способом, хорошо известным специалисту в данной области техники, например, путем перекристаллизации из подходящего растворителя. В качестве альтернативы, полученное твердое вещество также может быть подвергнуто хроматографическому разложению.
Подходящие растворители могут быть определены специалистом в данной области техники с использованием предварительных экспериментальных исследований и включают растворители, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-она и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; и а также ^метил-2пирролидона, диметилацетамида, диметилформамида и диметилсульфоксида (ДМСО); угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота, и их смесей. Особенно предпочтительными являются уксусная кислота, смеси ДМСО и уксусной кислоты, смеси ТГФ и ДМСО и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида. Методики перекристаллизации, хорошо известные специалистам в данной области техники, например, включают первое растворение кислотно-аддитивной соли, полученной на стадии (а), в подходящем растворителе, необязательное нагревание смеси, с последующим осаждением указанной кислотно-аддитивной соли, предпочтительно добавлением другой среды, или с последующим упариванием растворителя, используемого для растворения.
Особенно предпочтительным является способ, который включает стадии (а-1) и (б-1) стадии (а-4) и (б-4) для получения кристаллической формы С, особенно предпочтительным является такой способ, который включает стадии (а-1) и (б-1).
Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме С, которую можно получить с помощью способа, как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, кристаллические формы Е, Р и С отличаются тем, что РПД пики рассчитывают как СиКа отражения при 298±5 К на основе монокристаллических МоКа измерений при 100±5 К.
Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме Н. Предпочтительно кристаллическая форма Н (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой гемисульфат (1г.4г)-6'-фтор-К^ диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, предпочтительно его сольват, более предпочтительно его гидрат.
Кристаллическая форма Н в соответствии с настоящим изобретением может характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 917±2 см-1, 1003±2 см-1,
- 47 029975
1572±2 см-1 и 1586±2 см-1.
Кристаллическая форма Н в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 917±2 см-1, 1003±2 см-1, 1572±2 см-1 и 1586±2 см-1, и/или одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 162±2 см-1, 175±2 см-1, 1028±2 см-1 и 1038±2 см-1.
Кристаллическая форма Н в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 926±2 см-1, 1116±2 см-1, 1165±2 см-1, 1200±2 см-1, 1220±2 см-1, 1265±2 см-1, 1311±2 см-1, 1360±2 см-1, 1374±2 см-1, 1443±2 см-1 и 1466±2 см-1.
Кристаллическая форма Н в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 370±2 см-1, 396±2 см-1, 415±2 см-1, 430±2 см-1, 439±2 см-1, 450±2 см-1, 458±2 см-1, 472±2 см-1, 490±2 см-1, 518±2 см-1, 538±2 см-1, 597±2 см-1, 621±2 см-1, 628±2 см-1, 685±2 см-1, 708±2 см-1, 826±2 см-1 и 888±2 см-1.
Кристаллическая форма Н в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 213±2 см-1, 238±2 см-1, 257±2 см-1, 284±2 см-1, 341±2 см-1, 353±2 см-1, 566±2 см-1 и 982±2 см-1.
Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме I.
Предпочтительно кристаллическая форма I (1г,4г)-6'-фтор-У^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-У^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина, предпочтительно его сольват, более предпочтительно сольват, который содержит толуол.
Кристаллическая форма I в соответствии с настоящим изобретением может характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2 см-1, 1003±2 см-1, 1570±2 см-1 и 1582±2 см-1.
Кристаллическая форма I в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2 см-1, 1003±2 см-1, 1570±2 см-1 и 1582±2 см-1, и/или одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 169±2 см-1, 368±2 см-1, 397±2 см-1 и 434±2 см-1.
Кристаллическая форма I в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 187±2 см-1, 207±2 см-1, 259±2 см-1, 451±2 см-1, 491±2 см-1, 680±2 см-1, 923±2 см-1, 1031±2 см-1, 1037±2 см-1, 1201±2 см-1, 1296±2 см-1 и 1311±2 см-1.
Кристаллическая форма I в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 1478±2 см-1, 1466±2 см-1, 1459±2 см-1, 1454±2 см-1, 1443±2 см-1, 1375±2 см-1, 1358±2 см-1, 1339±2 см-1, 1264±2 см-1, 1157±2 см-1, 1113±2 см-1, 1057±2 см-1, 986±2 см-1, 824±2 см-1, 788±2 см-1, 633±2 см-1, 621±2 см-1 и 604±2 см-1.
Кристаллическая форма I в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 598±2 и 539±2 см-1.
Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме 1.
Предпочтительно кристаллическая форма 1 (1г,4г)-6'-фтор-У^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-У^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина, предпочтительно его сольват, более предпочтительно его сольват, который содержит ТГФ.
Кристаллическая форма 1 в соответствии с настоящим изобретением может характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2 см-1, 1003±2 см-1, 1572±2 см-1 и 1585±2 см-1.
Кристаллическая форма 1 в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2 см-1, 1003±2 см-1, 1572±2 см-1 и 1585±2 см-1, и/или одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 175±2 см-1, 258±2 см-1, 371±2 см-1 и 441±2 см-1.
Кристаллическая форма 1 в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 207±2 см-1, 415±2 см-1, 489±2 см-1, 519±2 см-1, 539±2 см-1, 598±2 см-1, 621±2 см-1, 685±2 см-1, 708±2 см-1, 825±2 см-1, 888±2 см-1, 1029±2 см-1 и 1037±2 см-1.
Кристаллическая форма 1 в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 1466±2 см-1, 1443±2 см-1, 1376±2 см-1, 1342±2 см-1, 1321±2 см-1, 1310±2 см-1, 1299±2 см-1, 1266±2 см-1, 1225±2 см-1,
- 48 029975
1219±2 см-1, 1207±2 см-1, 1166±2 см-1, 1135±2 см-1, 1116±2 см-1, 1083±2 см-1, 1071 ±2 см-1, 1046±2 см-1 и 983±2 см-1.
Кристаллическая форма 1 в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 949±2 см-1, 925±2 см-1 и 787±2 см-1. Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме К. Предпочтительно кристаллическая форма К (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты представляет собой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, более предпочтительно сульфат, более предпочтительно его сольват и/или гидрат, который содержит ТГФ.
Кристаллическая форма К в соответствии с настоящим изобретением может характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 918±2 см-1, 1004±2 см-1, 1568±2 см-1 и 1583±2 см-1.
Кристаллическая форма К в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 918±2 см-1, 1004±2 см-1, 1568±2 см-1 и 1583±2 см-1, и/или одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 170±2 см-1, 257±2 см-1, 396±2 см-1 и 489±2 см-1.
Кристаллическая форма К в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более полосу КР, выбранную из группы, которая состоит из 155±2 см-1, 207±2 см-1, 369±2 см-1, 433±2 см-1, 455±2 см-1, 514±2 см-1, 537±2 см-1, 566±2 см-1, 599±2 см-1, 621±2 см-1, 630±2 см-1, 680±2 см-1 и 717±2 см-1.
Кристаллическая форма К в соответствии с настоящим изобретением может также отличаться тем, что имеет одну или более дополнительные полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 1629±2 см-1, 1465±2 см-1, 1438±2 см-1, 1371±2 см-1, 1342±2 см-1, 1315±2 см-1, 1295±2 см-1, 1267±2 см-1, 1219±2 см-1, 1199±2 см-1, 1115±2 см-1, 1076±2 см-1, 1051±2 см-1, 1030±2 см-1, 982±2 см-1, 889±2 см-1, 829±2 см-1 и 787±2 см-1.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к способу получения кристаллических форм Н, I, 1 и Л, в каждом случае независимо друг от друга, как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в виде раствора или суспензии, предпочтительно раствора этого типа, например, вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропилацетат, и-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, ДМСО, ΝΜΡ, уксусная кислота, смеси уксусной кислоты и диметилацетамида, смеси ацетона и ТГФ, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси ТГФ и ДМСО.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, органический растворитель для растворения свободного основания соединения согласно общей формуле (I) представляет собой смесь ацетона и ТГФ. Предпочтительно соотношение между ацетоном и ТГФ составляет от 15:1 до 1:15, более предпочтительно в диапазоне от 12:1 до 1:12 (об./об.).
Стадию (а-1) могут осуществлять с помощью добавления серной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в виде раствора.
В предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в водном растворителе, например водный раствор серной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор серной кислоты в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран 1,4-диоксан или угольные кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления раствор, содержащий серную кислоту, и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления, раствор, содержащий серную ки- 49 029975
слоту, и раствор свободного основания содержат не один и тот же растворитель.
В особенно предпочтительном варианте осуществления содержащий раствор представляет собой водный раствор, и раствор свободного основания представляет собой органический растворитель, где свободное основание растворяют.
Предпочтительно раствор содержит серную кислоту в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и, в частности, в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.
Предпочтительно серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в молярном избытке, в частности, для образования сульфатной соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления серную кислоту добавляют в раствор или суспензию свободного основания в меньшем молярном количестве, чем молярное количество свободного основания, в частности с целью образования гемисульфатной соли.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и, в частности, по меньшей мере 30 мин.
В предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и, в частности, по меньшей мере 2 д.
В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин и, в частности, не более 30 мин.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха, потоке азота или потоке аргона.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол; эфиров, таких как этилацетат, нпропилацетат, изопропил ацетат, н-бутил ацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, уксусная кислота, ΝΜΡ, ДМСО, смеси ТГФ и ДМСО, смеси ДМСО и уксусной кислоты, и смеси уксусной кислоты и диметилацетамида (ΌΜΆο).
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С и, в частности, в диапазоне температур 20-40°С.
В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходя- 50 029975
щие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также является возможным.
Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.
В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора полученного на стадии (а-2), предпочтительно с помощью добавления осаждающего вещества,
Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).
В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим ("антирастворитель") к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды, и ДМСО. Особенно предпочтительными являются ДМСО, 2-бутанон (ΜΕΚ), 2-пропанол и вода; особенно предпочтительными являются 2-бутанон (ΜΕΚ) и 2-пропанол.
Количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.
Общее количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор^^-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.
Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества было добавлено либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с и, в частности, не более 10 с.
Кроме того, количество среды, в которой сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, лишь плохо растворим, осаждающее вещество или антирастворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин, и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.
Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фторГОГОдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.
В этом варианте осуществления дихлорметан является предпочтительно выбранным в качестве растворителя на стадии (а-2) и раствор, полученный на стадии (а-2) подвергают воздействию атмосферы, которая содержит гексан.
Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.
- 51 029975
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества полученного на стадии (в-2').
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, в зависимости от кристаллической формы, которую нужно получить упаривание растворителя при повышенной температуре, например в диапазоне от 20 до 60°С, также является возможным.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.
Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе этого типа, такие как вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; простых эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; и также ^метил-2-пирролидона (ΝΜΡ), диметилацетамида, диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО); и их смесей. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол или вода, особенно предпочтительным спиртом является метанол.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур от 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С, и наиболее предпочтительно 85-60°С.
Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и, в частности, по меньшей мере 2 д.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе в соответствии с изобретением, стадия (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и, в частности, в вакууме от 10 до 200 мбар является предпочтительной.
Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.
Другие аспекты настоящего изобретения относятся к кристаллическим формам Н, I, 1 и К, которые независимо друг от друга получают с помощью способа, как описано выше.
Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме, которую можно получить с помощью способа, который включает стадии
(а-1) осаждения сульфатной или гемисульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания; и
(б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества; где свободное основание растворяют или суспендируют в растворителе или смеси растворителей, выбранных из группы, которая состоит из ацетона, 2-бутанона, смеси этанола и ТГФ, этил ацетата, ТГФ, 1,4-диоксана, 1-бутанола, смеси ацетона и Н2О, и смеси ТГФ и Н2О, или
(а-2) растворения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе; и
(б-2) упаривания растворитель из раствора, или
(б-2') осаждения сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора;
где растворитель является выбранным из группы, которая состоит из 2-пропанола, 2-бутанона, изо- 52 029975
бутил ацетата, ТВМЕ, этанола, 1-бутанола, толуола и Н2О, или
(а-3) суспендирования сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе, и перемешивания полученной суспензии; и
(б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества;
где растворитель является выбранным из группы, которая состоит из 2-пропанола, 2-бутанона, изобутил ацетата, ТВМЕ, этанола, 1-бутанола, толуола и Н2О.
В некоторых вариантах осуществления твердые формы согласно настоящему изобретению позволяют получить (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде сульфатной или гемисульфатной соли с высоким выходом и чистотой. Эти формы также отличается тем, что они обладают принципиально различными свойствами, которые могут обеспечить преимущества.
В некоторых вариантах осуществления твердые формы согласно настоящему изобретению отличаются более высокой простотой обращения и обеспечивают более точный (или даже четкий) учет активного компонента.
В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амина способен образовывать ансольватную форму (кристаллические формы В и О), гидрат (кристаллическая форма А) и разные сольваты с органическими растворителями и/или водой (кристаллические формы С, Ό, Е и Р).
В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что сульфат или гемисульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амина способен образовывать разные сольваты с органическими растворителями и/или водой (кристаллические формы Н, I, I и К).
В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что некоторые кристаллические формы или их смеси получают с помощью методик кристаллизации с коротким временем уравновешивания. В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что кристаллическая форма А представляет наиболее доминантную форму, которую получают посредством этих методик быстрой кристаллизации, до тех пор, пока присутствие воды и/или влаги не было предотвращено.
Кроме того, было обнаружено, что кристаллическая форма В не является гигроскопической. В некоторых вариантах осуществления, было обнаружено, что кристаллическая форма В может быть получена из кристаллической формы А посредством обработки кристаллической формы А в спирте, таком как метанол.
В некоторых вариантах осуществления, было обнаружено, что некоторые кристаллические формы, такие как кристаллическая форма В могут быть получены с помощью методик медленной кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что кристаллическая форма А может быть превращена в другие кристаллические формы, такие как кристаллические формы В, С и Ό, с помощью этих методик медленной кристаллизации.
Смеси кристаллических форм А, В, С, Ό, Е, Р, О, Η, I, I и К, предпочтительно смеси двух или трех из этих кристаллических форм, также включены в объем настоящего изобретения.
В предпочтительном варианте осуществления кристаллическую форму в соответствии с изобретением последовательно превращают в аморфную форму.
Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей смесь по меньшей мере двух твердых веществ, предпочтительно кристаллических форм, как описано здесь; или смесь по меньшей мере одного твердого вещества, предпочтительно кристаллической формы, как описано здесь, в аморфной форме; или смесь по меньшей мере одного твердого вещества, предпочтительно кристаллической формы, как описано здесь, с твердым веществом, предпочтительно кристаллической формой (1г,4г)6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина (свободное основание) в любом соотношении.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением дополнительно содержит твердое вещество, предпочтительно кристаллическую форму (1г,4г)6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина (свободное основание). Таким образом, в соответствии с данным вариантом осуществления, фармацевтическая композиция содержит смесь обоих, твердого вещества, предпочтительно кристаллической формы (1г,4г)-6'-фтор-Щ^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4амина (свободное основание), равно как и его соли, которая содержит серную кислоту, предпочтительно соли, которая содержит гидросульфат, как описано здесь.
Предпочтительно общее содержание серной кислоты (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, предпочтительно соли гидросульфата, является не более 2000 м.д., более предпочтительно не более 1000 м.д., еще более предпочтительно не более 750 м.д. и более предпочтительно не более 500 м.д., даже более предпочтительно не более 250 м.д., наиболее предпочтительно не более 100 м.д. и, в частности, не более 50 м.д., относительно общего коли- 53 029975
чества (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь] индол]-4-амина (свободное основание + соли).
Предпочтительно общее содержание серной кислоты (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, предпочтительно гидросульфатной соли, находится в диапазоне 1-500 м.д., более предпочтительно 4-440 м.д., еще более предпочтительно 7380 м.д. и более предпочтительно 10-300 м.д., даже более предпочтительно 13-220 м.д., наиболее предпочтительно 17-140 м.д. и, в частности, 20-60 м.д., относительно общего количества (1г.4г)-6'-фтор-Н'Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина (свободное основание + соли).
Подходящие способы определения содержания серной кислоты (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-димети л-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина являются известными специалистам в данной области техники и включают, например РПД, элементарный анализ, КР спектроскопию, ИК спектроскопию, способы хроматографии, ЯМР спектроскопию, тепловой анализ, электрофорез, спектроскопию поглощения атомов, тепловые способы энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии включают, среди прочих, например ДСК, ТГА, регулированную температурную ДСК, высокоскоростную ДСК, температуру плавления, РПД для определения температуры плавления, микроскопию для определения температуры плавления, нагревание раствора, микротепловой анализ, калориметрию, микрокалориметрию.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой форме, в частности кристаллической форме и/или аморфной форме и/или смеси по меньшей мере двух твердых веществ, предпочтительно кристаллические формы, как описано здесь, и/или смеси по меньшей мере одного твердого вещества, предпочтительно кристаллической формы, как описано здесь, с аморфной формой и/или смеси по меньшей мере одного твердого вещества, предпочтительно кристаллической формы, как описано здесь, с кристаллической формой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина (свободное основание), как описано здесь, для применения в лечении боли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения боли, которые включают введение твердой формы, как описано здесь, пациенту, который нуждается в этом (например, пациенту, которому был поставлен диагноз болевой синдром).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения боли, которые включают введение фармацевтической композиции, которая содержит твердую форму, как описано здесь, пациенту, который нуждается в этом (например, пациенту, которому был поставлен диагноз болевой синдром).
Термин боль, используемый здесь, предпочтительно включает, но не ограничивается, боль выбранную из группы, которая состоит из воспалительной боли, послеоперационной боли, невропатической боли, диабетической невропатической боли, острой боли, хронической боли, висцеральной боли, мигрени и боли из-за рака.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, твердая форма, в частности кристаллическая форма и/или аморфная форма в соответствии с изобретением применяется для лечения острой, висцеральной, невропатической или хронической боли (см. АО 2008/040481).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит твердую форму, в частности кристаллическую форму и/или аморфную форму, как описано здесь, и необязательно одну или более добавку и/или адъювант, такие как описаны ниже.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001% по массе и примерно 40% по массе одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001% по массе и примерно 20% по массе одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001% по массе и примерно 10% по массе одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001% по массе и примерно 5% по массе одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001% по массе и примерно 1% по массе одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.01% по массе и примерно 1% по массе одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь.
Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция может быть использована для лечения
боли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое содержит твердую форму, в частности кристаллическую форму и/или аморфную форму, как описано здесь. В
- 54 029975
другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое содержит фармацевтическую композицию, как описано здесь. В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство представляет собой лекарство в твердой форме. Лекарственное средство предпочтительно приготавливают для перорального введения. Тем не менее, другие формы введения также возможны, например, буккальное, подъязычное, чресслизистое, ректальное, эндолюмбальное, внутрибрюшинное, чрескожное, внутривенное, внутримышечное, внутриягодичное, внутрикожное и подкожное применение.
В зависимости от состава, лекарственное средство (лекарственная форма) предпочтительно содержит пригодные добавки и/или адъюванты. Пригодными добавками и/или адъювантами в смысле настоящего изобретения являются вещества, известные специалисту в данной области техники для образования галеновой композиции. Выбор используемых адъювантов и их количеств зависит от того, как лекарственное средство будут вводить, т.е. перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, внутриносово, буккально или местно.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления лекарственная форма содержит 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, еще более предпочтительно 40±25 мкг и более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и, в частности, 40±5 мкг одной или нескольких кристаллических форм, описанных здесь. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, лекарственная форма содержит 400±375 мкг или 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, еще более предпочтительно 400±250 мкг и более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 40±100 мкг и, в частности, 400±50 мкг одной или нескольких кристаллических форм, описанных здесь.
Препараты, пригодные для перорального введения представляют собой те, которые находятся в виде таблеток, жевательных таблеток, пастилок, капсул, гранул, капель, жидкостей или сиропов, и те, которые подходят для парентерального, местного и ингаляционного введения и представляют собой растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи. Другой вариант состоит в суппозиториях для ректального введения. Применение в депо в растворенном виде, патча или пластыря возможно с добавлением агентов, способствующих проникновению через кожу, являются примерами подходящих чрескожных форм применения.
Примерами адъювантов и добавок для пероральных форм применения являются разрыхлители, смазывающие вещества, связующие вещества, наполнители, антиадгезионные агенты, возможно, растворители, ароматизаторы, сахар, в частности носители, разбавители, красители, антиоксиданты и т.д.
Воски и сложные эфиры жирных кислот среди прочих, или, в частности, могут быть использованы для суппозиториев и веществ-носителей, консервантов, вспомогательные веществ для суспензий и т.д. и могут быть использованы для парентеральных форм применения.
Адъювантами могут являться, например: вода, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкоза, фруктоза, лактоза, сахароза, декстроза, патока, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметил-целлюлоза, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические каучуки, камедь акации, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат глицерина, сульфат лаурил натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, полиоксиэтилен и сложные эфиры жирных кислот пропилена, эфиры жирных кислот сорбитана, сорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, дубильная кислота, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, дикальций фосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.
Производство этих лекарственных средств и фармацевтических композиций, проводится с использованием средств, устройств, методов и процессов, которые хорошо известны в данной области фармацевтической технологии, как описано, например, в "РепппЩоп! РЬагтасеибса1 Заепсек", Ά.Κ. Оеппаго, 17ΐ1ι еб., Маск РиЫЫнпд Сотрапу, Еайоп, Ра. (1985), в частности в рай 8, скар1ег5 76-93.
Таким образом, например, для твердой лекарственной формы, такой как таблетки, активное вещество препарата можно гранулировать с фармацевтическим веществом-носителем, например традиционными составляющими таблетки, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, дикальций фосфат или фармацевтически приемлемые каучуки, и фармацевтическими разбавителями, такими как вода, например, с целью образования твердой композиции, которая содержит активное вещество в однородной дисперсии. Гомогенная дисперсия, подразумеваемая здесь, означает, что активные вещества равномерно распределены по всей композиции, так что она может быть легко разделена на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, пастилки. Твердую композицию затем разделяют на стандартные лекарственные формы. Таблетки или пилюли также могут быть покрыты или иным образом подготовлены для получения лекарственной формы медленного высвобождения. Подходящие агенты для покрытия включают полимерные кислоты и смеси
- 55 029975
полимерных кислот с материалами, такими как шеллак, цетиловый спирт и/или ацетат целлюлозы, например.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения твердая форма, в частности кристаллическая форма и/или аморфная форма, как описано здесь, присутствует в форме немедленного высвобождения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения твердая форма, в частности кристаллическая форма и/или аморфная форма, как описано здесь, по меньшей мере, частично присутствует в виде формы с контролируемым высвобождением. В частности, активный компонент может быть медленно высвобожден из препаратов, которые могут быть применены перорально, ректально или через кожу.
Лекарственное средство может предпочтительно быть изготовлено для введения один раз в день, два раза в день (предложение), или введение три раза в день, один раз в день или два раза в день (предложение) является предпочтительным.
Термин контролируемое высвобождение, используемый здесь, относится к любому типу высвобождения, кроме немедленного высвобождения, такому как задержанное высвобождение, замедленное высвобождение, медленное высвобождение, длительное высвобождение и т.п. Эти термины хорошо известны любому специалисту в данной области, также как и средства, устройства, методы и процессы для получения такого типа высвобождения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство изготавливают для перорального введения; и/или
лекарственное средство представляет собой твердое вещество и/или форму спрессованную и/или с пленочным покрытием; и/или
лекарственное средство высвобождает твердую форму, в частности кристаллическую форму и/или аморфную форму, как описано здесь, медленно из основы; и/или
лекарственное средство содержит твердую форму, в частности кристаллическую форму и/или аморфную форму в количестве 0.001-99.999 мас.%, более предпочтительно 0.1-99.9 мас.%, еще более предпочтительно 1.0-99.0 мас.%, даже более предпочтительно 2.5-80 мас.%, наиболее предпочтительно 5.0-50 мас.% и, в частности, 7.5-40 мас.% на основе общей массы лекарственного средства; и/или
лекарственное средство содержит фармацевтически пригодный носитель или и/или фармацевтически пригодные адъюванты; и/или
лекарственное средство имеет общую массу в диапазоне 25-2000 мг, более предпочтительно 501800 мг, еще более предпочтительно 60-1600 мг, более предпочтительно 70-1400 мг, наиболее предпочтительно 80-1200 мг и в частности 100-1000 мг; и/или
лекарственное средство является выбранным из группы, которая включает таблетки, капсулы, пеллеты и гранулы.
Лекарственное средство может быть обеспечено как в виде простой таблетки, так и таблетки с покрытием (например, таблетки с пленочным покрытием или пастилки). Таблетки обычно круглые и двояковыпуклые, но продолговатые формы также возможны. Гранулы, сферы, пеллеты или микрокапсулы, которые содержатся в саше или капсулах или являются спрессованными для того, чтобы сформировать распадающиеся таблетки, также возможны.
В еще одном из его аспектов, настоящее изобретение относится к использованию твердой формы, в частности кристаллической формы и/или аморфной формы, как описано здесь, для получения лекарственного средства. Предпочтительно указанное лекарственное средство подходит для лечения боли.
В еще одном из своих аспектов, настоящее изобретение относится к использованию твердой формы, в частности кристаллической формы и/или аморфной формы, как описано здесь, для лечения боли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения боли у пациента, предпочтительно у млекопитающего, который включает введение эффективного количества твердой формы, в частности кристаллической формы и/или аморфной формы, как описано здесь, пациенту.
- 56 029975
Примеры
Следующие примеры служат для объяснения изобретения более подробно, но не должны интерпретироваться как ограничивающие. Следующие сокращения используются в примерах:
1ВиОАс изо-бутил ацетат
1ВиОН «-бутанол (1-бутанол)
ДМСО диметилсульфоксид
ЕА элементный анализ
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол
ч час(ы)
ΙΡΕ диизопропиловый эфир
ΜεΟΝ ацетонитрил
МЕК 2-бутанон
МеОН метанол
мин минута(ы)
ΝΜΡ М-метил-2-пирролидон
1 РгОН н-пропанол (1 -пропанол)
2РЮН изо-пропанол (2-пропанол)
о.в. относительная влажность
КТ или к.т.
с
ТВМЕ
ТГФ
ЯМР
ПРД
РПД
РДАМК
СКР-ФП
ТГ-ИКСФ
комнатная температура, предпочтительно 20-25°С секунда(ы)
/ярети-бутилметиловый эфир
тетрагидрофуран
спектроскопия ядерного магнитного резонанса порошковая рентгеновская дифракция рентгеновская порошковая дифракция рентгенодифракционный анализ монокристаллов спектроскопия КР с Фурье-преобразованием термогравиметрия в сочетании с ИК спектроскопией
с Фурье-преобразованием
ДСК дифференциальная сканирующая калориметрия
ДСП динамическая сорбция паров
Если специально не указано иное, смеси растворителей всегда об/об.
Синтез (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол1-4-амина.
Альтернативное соединение 1.
(4-(Диметиламино)-4-фенилциклогексанон (3 г, 13.82 ммоль), 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанол (2.47 г, 13.82 ммоль) и 150 мл дихлорметана помещали в колбу при 0°С. Раствор сложного триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты (3 мл, 15.5 ммоль) в 3 мл дихлорметана быстро добавляли. Реакционная смесь изменила цвет на фиолетовый, и температура поднялась до 10°С. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом и перемешивали в течение 20 мин. Тем временем осадилось твердое вещество. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 3-3.5 ч при комнатной температуре. Последовательно 50 мл ΝαΟΗ (1Ν) добавляли и реакционную смесь перемешивали дополнительные 10 мин. Цвет изменился на желтый и твердое вещество осадилось. Для того чтобы завершить осаждение реакционную смесь (две жидкие фазы) перемешивали в течение дополнительных 20 мин в это время охлаждая в ванне со льдом. Со временем твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество (4.2 г) последовательно перекристаллизировали в 800 мл 2-пропанола.
Выход: 3.5 г.
Для увеличения выхода жидкий (вода и дихлорметан) фильтрат отделяли. Водный раствор экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и сушили с помощью Мд8О4 и последовательно растворитель удаляли досуха. Полученное твердое вещество (1.7 г) последовательно перекристаллизировали при нагревании при температуре с обратным холодильником в 800 мл 2- 57 029975
пропанола.
Альтернативное соединение 2.
23.65 г (0.132 моль) 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 28.68 г (0.132 моль) (4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона растворяли в 717 мл уксусной кислоты. Смесь нагревали вплоть до 45-50°С при перемешивании. При 45-50°С 8.44 мл (0.158 моль) серной кислоты добавляли в течение периода времени 20-30 с. Полученное твердое вещество перемешивали в течение 4-16 ч при 50-60°С. Смесь охлаждали до 20°С, отфильтровывали и промывали последовательно каждым из 72 мл уксусной кислоты и изопропанола. Твердое вещество суспендировали в 550 мл изопропанола и 42 мл диэтиламина добавляли. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 17-20 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 144 мл изопропанола. 450 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавляли, чтобы растворить твердое вещество при 80-87°С. Затем 1200 мл изопропанола добавляли и смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали по прошествии 3-24 ч и промывали с помощью 200 мл изопропанола. Твердое вещество суспендировали в 250 мл этилацетата и перемешивали при 55-70°С в течение 10-24 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход: 50-60%.
В альтернативном варианте, вместо серной кислоты, другая моно- или двухосновная кислота, такая как трифторметансульфоновая кислота, может быть использована.
Синтез кристаллической формы А.
Альтернативное соединение 1.
150 мг (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина растворяли в 25 мл ацетона и 1 мл ТГФ. 0.8 мл серной кислоты (0.5 М в Н2О) добавляли. Соль осаждалась по прошествии короткого периода времени перемешивания. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 д при КТ. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы А получали и характеризовали с помощью ЯМР, ПРД, СКР-ФП, ТГ-ИКСФ, ДСК и элементарного анализа (см. раздел "Анализ").
Путем добавления 2 мл ТВМЕ к 30 мг кристаллической формы А, и перемешивания полученной суспензии в течение 5 дней при КТ и отделения, предпочтительно отфильтровывания полученного твердого вещества и сушки указанного твердого вещества на воздухе, кристаллическую форму А еще получают, как охарактеризовано с помощью СКР-ФП и ТГ-ИКСФ (см. раздел "Анализ").
Альтернативное соединение 2.
205 мг (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина растворяли в 34 мл ацетона и 1.4 мл ТГФ. 1.1 мл серной кислоты (0.5 М в Н2О) добавляли. Соль осаждалась по прошествии короткого периода времени перемешивания. Полученную суспензию перемешивали в течение 4 дней при КТ. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы А получали и характеризовали с помощью СКР-ФП (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы В.
Альтернативное соединение 1.
150 мг (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина растворяли в 25 мл ацетона и 2 мл ТГФ. 0.8 мл серной кислоты (0.5 М в Н2О) добавляли. Соль осаждалась по прошествии короткого периода времени перемешивания. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 дней при КТ. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. 2 мл МеОН добавляли к полученному твердому веществу. Полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 3 дней. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы В получали и характеризовали с помощью ЯМР, ПРД, СКР-ФП и ТГ-ИКСФ (см. раздел "Анализ").
Альтернативное соединение 2.
2 мл МеОН добавляли к 30 мг кристаллической формы А. Суспензию перемешивали в течение 5 дней при КТ. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы В получали и характеризовали с помощью ЯМР, ПРД, СКРФП, ТГ-ИКСФ, ДСК, элементарного анализа и ДСП (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы С.
Альтернативное соединение 1.
100 мг (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина растворяли в 8 мл ТГФ. 0.5 мл серной кислоты (0.5 М в Н2О) добавляли. Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 1 ч, в течение 3 дней при КТ, 6 ч при 50°С и в течение ночи при КТ. Полученное твердое вещество отфильтровывали и затем растворяли в 4 мл горячего ΝΜΡ (120°С-130°С). Полученный раствор охлаждали до КТ в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы С получали и характеризовали с помощью СКР-ФП и ЯМР (см. раздел "Анализ").
- 58 029975
Альтернативное соединение 2.
20 мг кристаллической формы А растворяли в 2 мл ΝΜΡ. Раствор выдерживали в атмосфере насыщенной МЕК. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы С получали и характеризовали с помощью СКР-ФП и ТГ-ИКСФ (см. раздел "Анализ").
Альтернативное соединение 3.
20 мг кристаллической формы А растворяли в 2 мл ΝΜΡ. Раствор выдерживали в атмосфере насыщенной 2-пропанолом. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы С получали. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы С получали и характеризовали с помощью СКР-ФП (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы Ό.
100 мг (1г,4г)-6'-фтор-уМдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амина растворяли в 18 мл ацетона и 2 мл ТГФ. 0.5 мл серной кислоты (0.5 М в Н2О) добавляли. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при 50°С, 3 д при КТ, 6 ч при 50°С и в течение ночи при КТ. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в 8 мл горячего ДМСО (120°С - 130°С). Полученный раствор охлаждали до КТ в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы Ό получали и характеризовали с помощью СКР-ФП и ТГ-ИКСФ (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы Е.
23.65 г (0.132 моль) 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанола и 28.68 г (0.132 моль) (4-(диметиламино)-4фенилциклогексанона растворяли в 717 мл уксусной кислоты. Смесь нагревали вплоть до 45-50°С при перемешивании. При 45-50°С 8.44 мл (0.158 моль) серной кислоты добавляли в течение периода времени 20-30 с. Полученное твердое вещество перемешивали в течение 4-16 ч при 50-60°С. Смесь охлаждали до 20° и отфильтровывали. 2 г полученного твердого вещества растворяли в 65 мл ТГФ/ДМСО и полученный раствор фильтровали и оставляли на воздухе в течение ночи. Полученные кристаллы отфильтровывали, и маточный раствор оставляли в течение более чем 48 ч на воздухе. Полученные монокристаллы отфильтровывали и осуществляли структурный анализ монокристаллов (РДАМК) (выход: грубо 130 мг). Из данных РДАМК соответствующий ПРД образец рассчитывали (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы Р.
5 г (1г,4г)-6'-фтор-уМдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина растворяли в 500 мл уксусной кислоты при 60°С и 1.25 экв. серной кислоты добавляли. По прошествии 16 ч полученное твердое вещество отфильтровывали и растворяли в 400 мл уксусной кислоты и 150 мл диметилацетамида (ΌΜΆο) при 95°С. Полученному раствору позволяли до комнатной температуры без перемешивания. Полученные кристаллы анализировали с помощью анализа монокристаллов (РДАМК). Из данных РДАМК соответствующий ПРД образец рассчитывали (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы С.
5 г (1г,4г)-6'-фтор-уМдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина растворяли в 500 мл уксусной кислоты при 60°С и 1.25 экв. серной кислоты добавляли. По прошествии 16 ч полученное твердое вещество отфильтровывали и 1.5 г полученного мокрого твердого вещества растворяли в 800 мл уксусной кислоты при 90°С. 10 мл ДМСО добавляли и полученному раствору позволяли охладиться до комнатной температуры без перемешивания. Полученные кристаллы анализировали с помощью анализа монокристаллов (РДАМК). Из данных РДАМК соответствующий ПРД образец рассчитывали (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы Н.
От 0.05 до 0.1 мл Н2О добавляли к кристаллической форме К в лунке микротирационного планшета (МТП). МТП встряхивали при КТ на термосмесителе Эппендорфа в течение 3-4 д. С целью безопасности растворители упаривали при потоке азота перед тем, как полученное кристаллическое твердое вещество характеризовали с помощью СКР-ФП (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы I.
Исходный раствор (1г,4г)-6'-фтор-уМдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в 5 мл ацетона (16.8 мг/мл) подготавливали (раствор А). Второй исходный раствор (10 мл) серной кислоты в Н2О подготавливали с концентрацией 0.5 моль/л (раствор В). 197.3 мкл раствора А, содержащий 1.0 мг (1г,4г)-6'-фтор-уМдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и 2.7 мкл раствора В, содержащий 0.1 мг серной кислоты смешивали в лунке микротитрационного планшета, что привело к тому, что получили раствор с общим объемом 200 мкл. Кристаллизацию осуществляли путем упаривания растворителей при КТ при потоке азота (0.4 мл/мин.). 0.05 - 0.1 мл толуола добавляли к полученному твердому веществу в лунке микротитрационного планшета (МТП). МТП встряхивали при КТ на термосмесителе Эппендорфа в течение 3-4 дней. С целью безопасности растворители упаривали при потоке азота перед тем, как полученное кристаллическое твердое вещество характеризовали с помощью СКР-ФП (см. раздел "Анализ").
- 59 029975
Синтез кристаллической формы 1.
Исходный раствор (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в 5 мл ТГФ (16.8 мг/мл) подготавливали (раствор А). Второй исходный раствор (10 мл) серной кислоты в Н2О подготавливали с концентрацией 0.5 моль/л (раствор В). 191.5 мкл раствора А содержащий 3.2 мг (1г,4г)-6'-фтор^^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и 8.5 мкл раствора В, содержащий 0.4 мг серной кислоты смешивали в лунке микротитрационного планшета посредством чего получали раствор с общим объемом 200 мкл. Кристаллизацию осуществляли путем упаривания растворителей при КТ при потоке азота (0.4 мл/мин.) Полученное твердое вещество характеризовали с помощью СКР-ФП (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы К.
Исходный раствор (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в 5 мл ТГФ (16.8 мг/мл) подготавливали (раствор А). Второй исходный раствор (10 мл) серной кислоты в Н2О подготавливали с концентрацией 0.5 моль/л (раствор В). 183.7 мкл раствора А содержащий 3.1 мг (1г,4г)-6'-фтор^^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и 16.3 мкл раствора В, содержащий 0.8 мг серной кислоты смешивали в лунке микротитрационного планшета посредством чего получали раствор с общим объемом 200 мкл. Кристаллизацию осуществляли путем упаривания растворителей при КТ при потоке азота (0.4 мл/мин.) Полученное твердое вещество характеризовали с помощью СКР-ФП (см. раздел "Анализ").
Синтез кристаллической формы Ь.
20 мг кристаллической формы А растворяли в 2 мл ДМСО. Раствор выдерживали в атмосфере насыщенной МЕК. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы Ь получали.
Синтез кристаллической формы М.
20 мг кристаллической формы А растворяли в 2 мл ДМСО. Раствор выдерживали в атмосфере насыщенной 2-пропанолом. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы М получали.
Синтез других кристаллических форм с помощью экспериментальной методики быстрого скрининга.
Способ 1.
Исходный раствор (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе подготавливали (раствор А). Второй исходный раствор серной кислоты в Н2О подготавливали с концентрацией 0.5 моль/л (раствор В). Раствор А содержащий (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амин и раствор В, содержащий серную кислоту смешивали в лунке микротитрационного планшета посредством чего получали раствор общим объемом 200 мкл. Кристаллизацию осуществляли путем упаривания растворителей при КТ при потоке азота (0.4 мл/мин.). Использовали молярное соотношение (1г,4г)6'-фтор^^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и
серной кислоты (2.0±0.2):1.0:
Способ 2.
Как указано для Способа 1: тем не менее, использовали молярное соотношение (1г.4г)-6'-фтор-Н^ диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты (1.0±0.2):1.0.
Во всех экспериментах кристаллические формы были получены. Полученные образцы характеризовались микроскопией комбинационного рассеяния с использованием системы РспЫкцу 1000, стабилизированным возбуждением лазерного диода 785 нм, охлажденной ССЭ камерой с эффектом Пельтье, усиленным ближней областью ИК спектра в качестве детектора. Измерения проводились с 50х или длинным рабочим расстоянием 20х объектива (Диапазон измерений: 2000-100 см-1). Спектры КР были классифицированы на классы КР с помощью программного обеспечения " Реак сотраге".
Результаты этих исследований приведены в табл. М1.1 ниже.
- 60 029975
Таблица М1.1
Исследование Растворитель Класс КР Класс КР
№ кристаллического образца согласно способу 1 кристаллического образца согласно способу 2
Е1 81: ацетон 20 20
Е2 82: этанол/ТГФ 20 20
ЕЗ 83: этил ацетат 20 20
Е4 84: ТГФ 71 20
Е5 85: 1,4-диоксан + +
Е6 86: 1-бутанол 15 15
Е7 87: ацетон/НгО 56 20
Е8 88: ТГФ/Н2О 20 20
Способ 3.
К образцам, полученным с помощью способа 1, добавляли растворитель в лунке микротитрационного планшета (МТП). МТП встряхивали при КТ на термосмесителе Эппендорфа в течение 3-4 д. С целью безопасности растворители упаривали при потоке азота перед тем, как полученное кристаллическое твердое вещество характеризовали с помощью микроскопии КР.
Способ 4.
К образцам, полученным с помощью способа 2, добавляли растворитель в лунке микротитрационного планшета (МТП). МТП встряхивали при КТ на термосмесителе Эппендорфа в течение 3-4 д. С целью безопасности растворители упаривали при потоке азота перед тем, как полученное кристаллическое твердое вещество характеризовали с помощью микроскопии КР.
Во всех экспериментах кристаллические формы были получены. Полученные образцы характеризовались микроскопией комбинационного рассеяния с использованием системы НетШам 1000, стабилизированным возбуждением лазерного диода 785 нм, охлажденной ССЭ камеры с эффектом Пельтье, усиленным ближней областью ИК спектра в качестве детектора. Измерения проводились с 50 х или длинным рабочим расстоянием 20х объектива (Диапазон измерений: 2000-100 см-1). Спектры КР были классифицированы на классы КР с помощью программного обеспечения "Реак сотраге".
Результаты этих исследований приведены в табл. М2.2 ниже.
Таблица М2.2
Исследование № Образец, используемый в способах 3 и 4 который получают из исследования № Растворитель Класс КР кристаллическог о образца согласно способу 3 Класс КР кристаллического образца согласно способу 4
Е9 Е1 89:2-пропанол 15 20
ЕЮ Е2 510:2-бутанон 15 и 20 40
Е11 ЕЗ 81 Т.изобутилаце тат 20 +
Е12 Е4 812: ТВМЕ 15 20
Е13 Е5 813: этанол 2 +
Е14 Е6 814: 1-бутанол 15 15 и 44
Е15 Е7 815: толуол 25 и 70 +
ί Е16 | Е8 816:Н2О 55 20
Анализ.
А. ЯМР.
1Н-ЯМР спектры кристаллических форм скомпилированы со структурой сульфата или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]-4амина. Спектры 1Н-ЯМР показывают сдвиг пика, по сравнению со спектром свободного основания, также указывая на образование соли.
Б. Элементарный анализ (ЭА).
Кристаллическая форма А.
Результат элементарного анализа композиции представленный в табл. Б1. Он подтверждает образование соли.
Таблица Б1
Элемент Найдено Рассчитано*
С 57.78 58.28
Н 6.19 6.32
N 5.52 5.66
О 19.51 19.41
Р 3.89 3.84
8 6.40 6.48
Рассчитано для С24Н27Р^О-Н2ЗО4-Н2О.
Кристаллическая форма В.
Результат элементарного анализа композиции представленный в табл. Б2. Он подтверждает образо- 61 029975
вание соли.
Таблица Б2
Элемент Найдено Рассчитано*
С 58.5 60.49
н 6.3 6.13
N 6.4 5.88
О 16.9 16.79
Р 3.8 3.99
8 5.5 6.73
Рассчитано для ^4Η27ΕΝ2Θ·Η2δΘ4 В. РПД (Рентгеновская порошковая дифракция). Термин ПРД может быть использован в качестве синонима для РПД. В. 1 Измерения.
РПД анализы проводились в геометрии пропускания с ΡΗίίίρδ Х'Рег! РШ 3040 рентгеновским порошковым дифрактометром, монохроматизированное СиКа излучение использовали посредством монокристалла германия при 298±5 К. Э-расстояния были рассчитаны из значений 2θ, длину волны 1,54060 А брали в качестве основной. Анализ б-значения проводили с помощью программного обеспечения БУЛ версии 10, 0, 0, 0. СиКа2 удаляли с помощью программного обеспечения и только линии вплоть до 35° 2θ были записаны. В общем, значения 2θ имели погрешность ±0,2° в 2θ. Экспериментальная ошибка в значениях б-расстояний таким образом является зависимой от расположения пика. Значения брасстояний могут быть рассчитаны из 2θ значений с помощью закона Брэгга.
Образцы были измерены без какой-либо специальной обработки, кроме применения небольшого давления, чтобы получить плоскую поверхность. Была использована атмосфера окружающего воздуха. Во избежание загрязнения оборудования, образцы были запечатаны с помощью каптоновой фольги.
Фиг. 1а демонстрирует ПРД образец кристаллической формы А.
Фиг. 1б демонстрирует ПРД образец кристаллической формы В.
Кристаллическая форма А.
Фиг. 1а демонстрирует ПРД образец кристаллической формы А. Табл. В1 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы А. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ, инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.
Таблица В1
20 4-значение А Интенсивность ц/с относ. инт.%
7.27 12.2 590 47
9.16 9.6 556 44
12.71 7.0 38.1 3
14.58 6.1 470 37
15.74 5.62 390 31
16.76 5.29 207 16
17.96 4.93 891 71
18.50 4.79 1258 100
19.39 4.57 405 32
20.29 4.37 149 12
20.68 4.29 223 18
21.04 4.22 434 35
21.35 4.16 692 55
21.78 4.08 203 16
23.19 3.83 300 24
23.67 3.76 214 17
24.64 3.61 291 23
24.97 3.56 172 14
25.43 3.50 375 30
25.62 3.47 553 44
26.05 3.42 218 17
26.39 3.37 136 11
26.96 3.30 196 16
27.78 3.21 423 34
28.25 3.16 159 13
28.98 3.08 410 33
29.54 3.02 190 15
30.05 2.97 510 41
32.44 2.76 133 11
32.94 2.72 130 10
33.32 2.69 105 8
33.90 2.64 286 23
34.42 2.60 169 13
Кристаллическая форма В.
Фиг. 1б демонстрирует ПРД образец кристаллической формы В. Табл. В2 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы В. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ, инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относи- 62 029975
тельная интенсивность представляет собой 100.
Таблица В2
2Θ ά-значение А Интенсивность ц/с относ, инт.%
7.72 11.4 365 33
8.81 10.0 131 12
9.95 8.9 114 10
10.23 8.6 443 40
10.62 8.3 44.4 4
10.80 8.2 47 4
11.40 7.8 168 15
12.60 7.0 70 6
13.04 6.8 74.3 7
13.95 6.3 121 11
14.54 6.1 223 20
15.85 5.59 848 77
17.10 5.18 175 16
17.52 5.06 1097 100
17.67 5.02 1090 99
18.37 4.83 633 58
18.62 4.76 928 85
18.85 4.70 327 30
19.23 4.61 250 23
19.86 4.47 156 14
21.02 4.22 199 18
21.74 4.09 205 19
22.08 4.02 129 12
22.46 3.96 518 47
22.84 3.89 980 90
23.15 3.84 509 46
23.88 3.72 154 14
25.27 3.52 256 23
25.87 3.44 721 66
26.21 3.40 163 15
26.64 3.34 271 25
26.95 3.31 368 34
27.18 3.28 302 28
27.43 3.25 211 19
27.86 3.20 420 38
28.43 3.14 215 20
29.31 3.04 204 19
29.85 2.99 105 10
30.58 2.92 134 12
31.45 2.84 121 11
32.26 2.77 260 24
32.99 2.71 113 10
33.25 2.68 170 16
33.69 2.66 123 11
В.2 Вычисления.
Таблицы с пиками и графические представления дифрактограмм были получены на основе данных о монокристаллах с использованием программы ^ίηΧΡον (Тео 1.11, версия ΡΚ32.01) фирмы 8ΤΟΕ.
Фиг. 3 а демонстрирует ПРД образец кристаллической формы Е, вычисленный на основе параметров, определенных в соответствующем экспериментальном исследовании РДАМК.
Фиг. 3б демонстрирует ПРД образец кристаллической формы Р вычисленный на основе параметров, определенных в соответствующем экспериментальном исследовании РДАМК.
Фиг. 3в демонстрирует ПРД образец кристаллической формы О вычисленный на основе параметров, определенных в соответствующем экспериментальном исследовании РДАМК.
Параметры, которые были использованы для вычислений ПРД дифрактограмм (фиг. 3а-в), поданы в следующей табл. В3.
- 63 029975
Таблица В3
Параметр кристаллическая форма Е кристаллическая форма Р кристаллическая форма Сг
монокристалл, полученный, как описано ранее (“синтез кристаллической формы Е”) монокристалл, полученный, как описано ранее (“синтез кристаллической формы Р”) монокристалл, полученный, как описано ранее (“синтез кристаллической формы О”)
Формула 024Η27ΡΝ2Ο·Η28θ4· 3 ДМСО (СбН18О333) С48Н54р2Х4О2-Н28О4· 2 СНзСООН (С4Н8О4) Ό24Η27ΡΝ2Ο·Η28Ο4
Лауэвская симметрия Моноклинная 2/т (Ь) Триклинная-1 Триклинная-1
Тип решетки Примитивный Примитивный Примитивный
Молекулярная масса 711.03 975.26 476.61
Ζ 4.0 2.0 2.0
Пространственная группа Р21/с Р-1 Р-1
Излучение Си (1.540598) Си (1.540598) Си (1.540598)
Образованный целый образец Да(проверено) Да (проверено) Да (проверено)
Угол рассеяния (мин, макс) 0.1, 50.0 0.1, 50.0 0.1, 50.0
Параметры ячейки А 13.401 10.549 9.756
Параметры ячейки В Параметры ячейки с 16.622 15.012 10.602
15.839 15.837 12.164
Параметры ячейки Альфа 90.0 74.131 98.559
Параметры ячейки Бета 105.797 86.480 105.991
Параметры ячейки Гамма 90.0 80.662 105.867
Г еометрия Пропускание Пропускание Пропускание
Монохроматор Г ерманий Германий Германий
Функция профиля Пирсон Пирсон Пирсон
Мю * Т 0.0 0.0 0.0
Экспонент Пирсона 2.0 2.0 2.0
Угол рассеяния (мин, макс, стадия) 0.1, 50.0, 0.02 0.1, 50.0, 0.02 0.1, 50.0, 0.02
Полуширина 0.1, 0.0 0.1, 0.0 0.1, 0.0
Макс. интенсивность 100000.0 100000.0 100000.0
Г енерированные Альфа2 пики Нет(не проверенно) Нет (не проверенно) Нет (не проверенно)
Стабильная площадь образца Нет (не проверенно) Нет (не проверенно) Нет (не проверенно)
Кристаллическая форма Е.
Фиг. 3 а демонстрирует ПРД образец кристаллической формы Е, вычисленный на основе параметров, определенных в соответствующем экспериментальном исследовании РДАМК. Табл. В4 демонстрирует перечень пиков, полученных с помощью компьютерной программы ΑίπΧΡοχν для кристаллической формы Е. Погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0°, предпочтительно ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ; относ, инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.
- 64 029975
Таблица В4
ά-значение А 2Θ относ. инт.%
9.46 9.34 11
8.31 10.64 21
7.74 11.43 8
7.30 12.12 16
6.99 12.66 10
6.93 12.77 14
6.45 13.72 18
6.15 14.39 8
5.56 15.94 25
5.18 17.11 11
5.16 17.16 35
5.09 17.39 13
5.09 17.41 15
5.00 17.74 12
4.99 17.75 18
4.73 18.74 17
4.55 19.51 41
4.48 19.80 40
4.46 19.89 22
4.37 20.30 100
4.31 20.57 18
4.30 20.65 8
4.23 21.00 7
4.06 21.87 17
4.04 22.00 12
4.01 22.15 21
3.99 22.25 14
3.96 22.44 27
3.76 23.65 9
3.51 25.36 16
3.49 25.48 17
3.47 25.65 20
3.46 25.70 9
3.42 26.06 11
3.05 29.29 15
2.60 34.42 9
Кристаллическая форма Р.
Фиг. 3б демонстрирует ПРД образец кристаллической формы Р, вычисленный на основе параметров, определенных в соответствующем экспериментальном исследовании РДАМК. Табл. В5 демонстрирует перечень пиков, полученных с помощью компьютерной программы ^ίηΧΡον для кристаллической формы Р. Погрешность в 2Θ значениях представляет собой ±1.0°, предпочтительно ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2Θ; относ, инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.
- 65 029975
_Таблица В5
ύ-значение относ, инт.
А_20 %_
12.16 7.26 5
9.25 9.55 9
9.09 9.72 9
8.67 10.20 80
8.52 10.37 8
7.62 11.61 69
7.40 11.95 40
7.14 12.39 50
5.54 15.98 87
4.83 18.35 67
4.76 18.64 50
4.60 19.30 100
4.56 19.46 34
4.11 21.61 19
4.03 22.06 13
3.98 22.34 6
3.93 22.60 8
3.86 23.03 5
3.81 23.32 15
3.81 23.33 7
3.77 23.59 18
3.70 24.03 6
3.63 24.54 25
3.62 24.59 16
3.61 24.66 19
3.32 26.82 11
3.27 27.22 7
3.24 27.48 12
3.10 28.78 14
3.05 29.29 6
3.04 29.37 7
2.94 30.40 18
2.92 30.55 8
2.72 32.90 6
2.36 38.14 8
2.31_39.02 8_
Кристаллическая форма О.
Фиг. 3в демонстрирует ПРД образец кристаллической формы О, вычисленный на основе параметров, определенных в соответствующем экспериментальном исследовании РДАМК. Табл. В6 демонстрирует перечень пиков, полученных с помощью компьютерной программы ΑίηΧΡο\ν для кристаллической формы О. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±1.0°, предпочтительно ±0.9°, более предпочтительно ±0.8°, даже более предпочтительно ±0.7°, еще более предпочтительно ±0.6° и более предпочтительно ±0.5°, еще более предпочтительно ±0.4°, в частности ±0.3°, наиболее предпочтительно ±0.2°, в 2θ; относ, инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.
- 66 029975
Таблица В6
ά-значение А 20 ОТНОС. ИНТ. %
8.55 10.33 16
8.05 10.98 4
6.92 12.79 5
6.26 14.13 5
6.05 14.64 10
5.53 16.00 21
5.10 17.39 4
5.00 17.72 16
4.95 17.92 29
4.75 18.66 14
4.71 18.81 100
4.68 18.93 8
4.65 19.05 13
4.19 21.21 8
4.03 22.06 8
3.91 22.75 И
3.88 22.93 8
3.86 23.03 13
3.84 23.11 11
3.81 23.30 9
3.80 23.40 9
3.40 26.23 9
3.25 27.42 10
3.16 28.26 7
3.12 28.55 6
3.08 28.93 7
3.01 29.66 7
Г. РДАМК (Рентгенодифракционный анализ монокристаллов).
РДАМК анализы кристаллических форм Е, Р и С проводили с помощью П8-гониометра Вгикег с индикатором площади 8МАКТ ΑΡΕΧ ССО при 100 К (±5 К) с использованием МоКа излучения (длина волны 0.71073 А, микроисточник 1пеоа!ее, многослойная оптика).
РДАМК анализ показал, что в кристаллической форме Е (1г,4г)-6'-фтор^^-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и серная кислота присутствуют в виде сольвата сульфатной соли, который содержит ДМСО (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, т.е. кристаллической формы сульфата (1г,4г)-6'фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, содержащий три молекулы ДМСО.
РДАМК анализ показал, что в кристаллической форме Р (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и серная кислота присутствуют в виде сольвата гемисульфатной соли, который содержит уксусную кислоту (1г.4г)-6'-фтор-КЖдиметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, т.е. кристаллической форме гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Епирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, содержащий две молекулы уксусной кислоты.
РДАМК анализ показал, что в кристаллической форме С (1г,4г)-6'-фтор^^-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и серная кислота присутствуют в виде ансольвата сульфатной соли (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, т.е. кристаллической форме сульфат (1г,4г)-6'-фтор-^^диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1 '-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, не содержащий никакой растворитель.
Д. Спектроскопия КР с ФП (Спектроскопия КР с Фурье-преобразованием).
Раман-Фурье спектры были записаны на Раман-Фурье спектрометр Вгикег КР8100 (Νά-УАС 100 мВт лазер, возбуждение 1064 нм, мощность лазера 100 мВт, индикатор Се, 64 сканирования, 25-3500 см-1, разложение 2 см-1).
Фиг. 2а демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы А.
Фиг. 2б демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы В.
Фиг. 2в демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы С.
Фиг. 2г демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы I).
Фиг. 2д демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы Н.
Фиг. 2э демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы I.
Фиг. 2ж демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы 1.
Фиг. 2з демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы К.
Таблицы с пиками КР были получены с помощью программного обеспечения ОРИ8, версии 3.1, сборки: 3, 0, 17 (20010216). Чувствительность функции сбора пиков была выбрана таким образом, что
- 67 029975
большинство пиков были найдены (обычно от 0.5 до 3%). Особенности, которые были случайно отнесены к пикам и которые, очевидно представляли собой шум, были удалены вручную. Пики были записаны в спектральной области между 3200 и 150 см-1. Для классификации интенсивности, абсолютная интенсивность была использована и наиболее интенсивный пик был соизмерим с примерно 100%. Классификация выглядит следующим образом: очень сильный (νδ): инт.> 80%; сильный (8): 80%>инт.>60%; средний (т): 60%>инт.>40%; слабый (и): 40%>инт.>20%; и очень слабый (уи): 20%>инт.
Кристаллическая форма А.
3074 (8); 2983 (δ); 2957 (и); 2925 (и); 2906 (и); 2852 (™); 1629 Ци); 1583 (νδ); 1571 (δ); 1464 (т); 1442 (и); 1374 (и); 1298 (т); 1265 (и); 1219 (и); 1197 (и); 1164 (и); 1115 (и); 1028 (δ); 1002 (δ); 925 (т); 916 (δ); 886 (и); 826 (и); 786 Ци); 684 (т); 620 (и); 597 (и); 538 Ци); 490 (и); 370 (и); 204 (и); 173 (νδ).
Кристаллическая форма В.
3078 (т); 3059 (и); 3038 (и); 2985 (т); 2978 (т); 2956 (и); 2940 Ци); 2913 (и); 1625 Ци); 1601 (и); 1584 (δ); 1567 (νδ); 1467 (т); 1452 (и); 1442 (и); 1370 (и); 1308 (т); 1295 (и); 1266 Ци); 1221 (и); 1201 (ν^); 1167 (ν^); 1133 (ν^); 1113 (и); 1050 Ци); 1028 (и); 1008 (и); 1002 (т); 928 (т); 916 (т); 886 Ци); 821 (и); 703 Ци); 686 (т); 621 (и); 599 (и); 433 Ци); 413 (уи); 396 Ци); 370 (и); 275 Ци); 254 (и); 205 (и); 187 (и), 175 (т).
Кристаллическая форма С.
3068 (т); 3056 (т); 3034 (™); 3030 Ци); 2992 (и); 2971 (δ); 2951 (т); 2948 (т); 2927 (т); 2903 (и);
1629 (ν№); 1588 (νδ); 1573 (νδ); 1488 (и); 1476 (и); 1463 (т); 1444 (и); 1369 (и); 1308 (и); 1232 Ци); 1218 (и); 1202 Ци); 1169 Ци); 1131 Ци); 1118 (и); 1045 (и); 1026 (и); 1004 (и); 983 Ци); 917 (δ); 889 (и); 825 (и); 787 Ци); 702 Ци); 681 (т); 621 (и); 598 (и); 538 Ци); 517 Ци); 491 (и); 471 Ци); 461 Ци); 437 (и); 409 (ν^); 392 (ν^); 370 (и); 276 (и); 205 (и); 178 (и), 156 (т).
Кристаллическая форма Ό.
3080 (и); 3067 (т); 3057 (т); 3032 (и); 2990 (δ); 2977 (т); 2948 (и); 2941 (и); 2929 (и); 2866 Ци);
1630 (и); 1598 (и); 1581 (δ); 1567 (νδ); 1476 (ν^); 1462 (и); 1374 (и); 1343 (ν^); 1310 (т); 1264 (ν^); 1217 (и); 1199 (и); 1118 Ци); 1106 (и); 1047 (и); 1002 (δ); 982 (и); 966 (т); 918 (νδ); 829 (и); 714 Ци); 691 (и); 680 (и); 619 (и); 600 (и); 516 Ци); 491 (и); 427 (и); 392 (и); 369 (и); 288 Ци); 277 Ци); 261 (и); 205 (т); 183 (и), 172 (т), 155 (т).
Кристаллическая форма Н.
1586 (т); 1572 (т); 1466 (и); 1443 (и); 1374 (и); 1360 (и); 1311 (и); 1299 (и); 1265 (и); 1220 (и); 1200 (и); 1165 (и); 1116 (и); 1038 (т); 1028 (т); 1003 (т); 982 Ци); 926 (и); 917 (т); 888 (и); 826 (и); 708 (и); 685 (и); 628 (и); 621 (и); 597 (и); 566 Ци); 538 (и); 518 (и); 490 (т); 472 (и); 458 (и); 450 (т); 439 (т); 430 (т); 415 (т); 396 (т); 370 (т); 353 (и); 341 (и); 284 (и); 257 (т); 238 (и); 213 (т); 175 (νδ); 162 (δ).
Кристаллическая форма I.
1582 (δ); 1570 (δ); 1478 (δ); 1466 (δ); 1459 (δ); 1454 (δ); 1443 (δ); 1375 (т); 1358 (т); 1339 (т); 1311 (δ); 1296 (δ); 1264 (т); 1201 (δ); 1157 (т); 1113 (т); 1057 (т); 1037 (δ); 1031 (δ); 1003 (νδ); 986 (т); 923 (δ); 916 (т); 824 (т); 788 (т); 680 (δ); 633 (т); 621 (т); 604 (т); 598 (т); 539 (и), 491 (δ); 451 (δ); 434 (νδ); 397 (νδ); 368 (νδ); 259 (δ); 207 (δ); 187 (δ); 169 (νδ).
Кристаллическая форма 1.
1585 (т); 1572 (т); 1466 (т); 1443 (т); 1376 (т); 1342 (т); 1321 (т); 1310 (т); 1299 (δ); 1266 (т); 1225 (т); 1219 (т); 1207 (т); 1166 (т); 1135 (т); 1116 (т); 1083 (т); 1071 (т); 1046 (т); 1037 (δ); 1029 (δ); 1003 (δ); 983 (т); 949 (т); 925 (т); 916 (δ); 888 (δ); 825 (δ); 787 (т); 708 (δ); 685 (δ); 621 (δ); 598 (δ); 539 (δ); 519 (δ); 489 (δ); 441 (δ); 415 (δ); 371 (νδ); 257 (νδ); 207 (δ); 175 (νδ).
Кристаллическая форма К.
1629 (и); 1583 (δ); 1568 (δ); 1465 (т); 1438 (т); 1371 (и); 1342 (и); 1315 (т); 1295 (т); 1267 (и); 1219 (и); 1199 (и); 1115 (и); 1076 (и); 1051 (и); 1030 (т); 1004 (δ); 982 (т); 918 (т); 889 (и); 829 (т); 787 (и); 717 (и); 680 (δ); 630 (и); 621 (т); 599 (т); 566 (и); 537 (и); 514 (т); 489 (δ); 455 (т); 433 (δ); 396 (δ); 369 (δ); 257 (δ); 207 (δ); 170 (νδ); 155 (νδ).
Э. ДСК (Дифференциальная сканирующая калориметрия).
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): устройство Регкш Е1тег Ό5>1< 7.
Если не указано иное, образцы взвешивали в запечатанном золотом тигле. Измерение проводили в потоке азота в диапазоне температур от -50 до 350°С, со скоростью нагрева 10°С/мин. Температуры, указанные в отношении ДСК анализов, если не указано иное, являются температурами максимума пика.
В следующей табл. Э "ΔΗ" означает "теплоемкость", "пик" означает, что тепловой эффект наблюдался при температуре с данной пиковой температурой.
- 68 029975
Таблица Э
_ДСК_
Кристаллическая стадия при 130.1°С, АСР = 0.4 Дж/г°С
форма А множественные эндотермические эффекты при 174.0 °С,
209.8°С и 236.3°С
пик при 241.6°С, ΔΗ = -30 Дж/г
Кристаллическая эндотермический пик при 251.9°С, ΔΗ = 57 Дж/г
форма В_экзотермический пик при 254.4°С, ΔΗ = -82 Дж/г_
Ж. ТГ-ИКСФ (Термогравиметрия в сочетании с ИК спектроскопией с Фурье-преобразованием).
Термогравиметрический анализ в сочетании с инфракрасными спектрами с Фурье-преобразованием (ТГ-ИКСФ) были записаны с помощью №ΐζδεΗ ТНегто -Мгогоидаце ТО 209 и Вгикег ИК-Фурье спектрометра Уее1ог 22 (алюминиевый тигель (открытый или с микро-апертуры), в атмосфере азота, скорость нагрева 10°С/мин, 25 до 350°С).
ТГ-ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы А, продемонстрировали потерю массы на 4.43% в диапазоне температур от комнатной до 225°С, что связано с потерей массы воды, что указывает на то, что кристаллическая форма А действительно содержит воду, в качестве включенного растворителя, т.е. на основе этих измерений кристаллическая форма А представляет собой гидрат.
ТГ-ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы В продемонстрировали потерю массы на 0.3% в диапазоне температур от комнатной до 250°С, что указывает на то, что кристаллическая форма В не содержит никакого включенного растворителя (т.е. представляет собой ансольват, в частности ангидрат).
ТГ-ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы С продемонстрировали потерю массы на 17.2% в диапазоне температур от комнатной до 250°С, что связано с потерей массы ΝΜΡ, что указывает на то, что кристаллическая форма С содержит ΝΜΡ в качестве включенного растворителя, т.е. на основе этих измерений кристаллическая форма А представляет собой сольват.
ТГ-ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы Г) продемонстрировали потерю массы на 18.3% в диапазоне температур от комнатной до 250°С, что связано с потерей массы ДМСО и воды, что указывает на то, что кристаллическая форма I) содержит ДМСО и воду, в качестве включенного растворителя, т.е. на основе этих измерений кристаллическая форма А представляет собой сольват.
3. Динамическая сорбция паров (ДСП).
Кристаллическая форма В.
Кристаллическая форма В была охарактеризована динамической сорбцией паров (ДСП) с использованием анализатора множественных образцов сорбции паров Гго|ек1 ΜеδδΐесЬη^к 5Ρ5 11-100п. Для ДСП анализа, каждый образец помещали в А1 тигель и оставляли уравновешиваться при о.в. 50% (относительная влажность), прежде чем начать программу предварительно определенной влажности, во время которой изменение массы образца определяется.
Хотя гигроскопичность измеряли в несколько иной манере, она была классифицирована в соответствии с Европейской Фармакопеей следующим образом: очень гигроскопичен (νΗ): увеличение массы >15%; гигроскопичен (Н): увеличение массы составляет менее чем 15% и равно или больше чем 2%; слегка гигроскопичен (δΗ): увеличение массы составляет менее 2% и равно или больше чем 0.2%; не гигроскопичен (пН): увеличение массы составляет менее 0.2%; хорошо гигроскопичен (ά): достаточно воды поглощается с образованием жидкости.
ДСП с двумя циклами проводили на образце кристаллической формы В согласно следующей программе: 2 ч при 50% о.в.; 50% о.в. 0% о.в. (10%/ч); 5 ч при 0% о.в.; 0 95% о.в. (5%/ч); 3 ч при 95%
о.в.; 95 50% (10%/ч), 2 ч при 50% о.в.
ДСП показал два обратимых цикла без существенных изменений массы (Ат <0,2%), т.е. было обнаружено, что образец не гигроскопичен (пН).
Другой образец кристаллической формы В выдерживали при КТ и 85% о.в. в течение 24 ч для тестирования на гигроскопичность. Было обнаружено, что образец не гигроскопичен (пН) (Ат = 0,10%).
Кристаллическая форма А.
Образец кристаллической формы А (4.57 мг) выдерживали при КТ и 80% о.в. в течение 24 ч для тестирования на гигроскопичность. Масса после выдерживания составила 4.85 мг. Было обнаружено, что образец гигроскопичен (Н) (Ат = 6.10%).
И. Растворимость в воде.
Растворимость в воде определяли в Н2О высокой степени очистки из насыщенных растворов (24 ч время установления равновесия, КТ). Концентрация была измерена с помощью ВЭЖХ, и рН насыщенных растворов был определен.
- 69 029975
Таблица И
Растворимость [мг/л] Полученное значение РН
свободное основание <0.30 8.4
сульфат (кристаллическая форма А) 1.03 2.0
сульфат (кристаллическая форма В) 1.20 2.7
Становится очевидным, по данным растворимости в табл. И, что образование сульфатной соли в обеих кристаллических формах А и В улучшает растворимость соединения в воде.
К. Физическая и химическая стабильность.
В этом исследовании физическая и химическая стабильность сульфата (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина (в виде кристаллической формы В) сравнивали с таковым свободного основания.
Тесты на стабильность проводили при двух условиях. Образцы выдерживали в течение четырех недель при 75% о.в. при 40°С в открытых флаконах и одну неделю при 80°С в закрытых флаконах. Чистоту определяли с помощью ВЭЖХ. Результаты приведены в табл. К.
Таблица К
опред. 4 недели при 40 °С, 75% о.в. 1 неделя при 80°С
чистота [площадь %] чистота [площадь %] прд чистота [площадь %] ПРД
свободное основание 99.7 99.5 Новые пики и Сдвиги пиков 99.7 Новые пики и Сдвиги пиков
сульфат (кристаллической формы В) 100.0 99.7 Никаких изменений 99.8 Никаких изменений
Сульфатная соль не продемонстрировала значительного распада после тестирования стабильности, в то время как свободное основание ясно продемонстрировало изменения.
Л. Дифракция монокристаллов.
Измерения были осуществлены с использованием ΜοΚα-излучения (λ= 0.71073 А, 1псоа1ес М1сгозоигсе) и П8-гониометра Вгикег АХ5, оснащенного индикатором 8ΜΆΚΤ АРЕХ-ССЭ при 100 К.
Данные кристаллов кристаллических форм Е, Е и О подытожены в следующих табл. Л1-Л15. Кристаллическая форма Е.
Таблица Л1
Данные о кристаллах и усовершенствовании структуры для кристаллической формы Е
Эмпирическая формула СзоНдуРИгОвЗд
Масса формулы 710.94
Температура 100(2) К
Длина волны .71073 А
Система кристалла моноклинная
Пространственная группа Р2Ес
Размеры элементарной ячейки а = 13.401(4) А альфа = 90 град. Ь = 16.622(5) А бета = 105.797(7) град, с = 15.839(5) А гамма = 90 град.
Объем 3394.9(18) А3
Ζ 4
Плотность (расчетная) 1.391 Мг/м3
Коэффициент поглощения 0.336 мм'1
Р(000) 1512
Размер кристалла 0.20 х 0.20 х 0.15 мм
Диапазон угла рассеяния для сборки данных 1.81 - 26.54 град.
Диапазоны индексов -16<й<15, -20<к<17, -18<1<19
Собранные отражения 24958
Независимые отражения 7034 [К(инт) = 0.0702]
Коррекция поглощения полуэмпирическая от эквивалентов
Макс, и мин. пропускание 0.951 и 0.936
Способ усовершенствования полная МНК на Р2
Данные/ограничения/параметры 7034/5 /414
Степень соответствия на Р2 1.108
Окончательные индексы К [1>2сигма(1)] К1 =0.0752, \νΚ2 = 0.1904
К. индексы (все данные) К1 = 0.1024, γνΚ2 = 0.2106
Крупнейший диф. пик и дыра 1.134 и -1.007 е.А'3
- 70 029975
Таблица Л2
Атомные координаты (χ 104) (т.е. х10л4)) и эквивалентные изотропные параметры смещения (2х103) (т.е.
(Л2х10Л3)) для кристаллической формы Е. и (экв) определяется как одна треть следа ортогонализованного υΐ] тензора
X У ζ и (экв)
8(1) 7837(1) 6403(1) 3437(1) 21(1)
0(1) 8140(2) 5684(2) 3970(2) 33(1)
0(2) 8491(2) 6514(2) 2866(2) 38(1)
0(3) 6749(2) 6421(2) 3023(2) 45(1)
0(4) 8091(2) 7129(2) 4081(2) 35(1)
8(2) 2991(1) 2330(1) 4135(1) 30(1)
0(5) 3263(2) 2649(2) 5070(2) 39(1)
С(1) 4150(4) 2345(4) 3847(4) 72(2)
С(2) 2854(5) 1278(3) 4211(3) 61(2)
8(ЗА) 4115(2) 4593(2) 2337(2) 32(1)
0(6А) 4430(6) 4372(6) 3303(5) 35(2)
С(3) 3833(5) 3668(4) 1802(4) 79(2)
С(4) 5127(4) 4930(4) 2120(4) 63(2)
З(ЗВ) 4756(4) 3976(3) 2533(4) 32(1)
0(6В) 4594(6) 4112(7) 3447(5) 39(2)
8(30) 4040(3) 4475(2) 2570(3) 32(1)
8(4А) 6693(2) 1275(2) 5177(2) 60(1)
0(7А) 5950(6) 640(5) 5086(5) 106(3)
С(5) 7205(5) 1477(4) 6283(4) 63(2)
С(6) 7840(6) 896(5) 5057(5) 86(2)
5(4В) 7303(8) 1621(6) 5394(6) 60(1)
8(40) 6713(8) 836(7) 5430(7) 60(1)
0(7В) 6050(9) 1492(7) 4659(8) 40(4)
Р(1) 11329(2) 4113(1) 605(2) 42(1)
0(8) 8817(2) 2712(1) 4176(2) 23(1)
N(1) 9191(2) 4586(2) 3026(2) 21(1)
N(2) 7397(2) 4926(2) 5222(2) 19(1)
С(7) 10794(3) 4251(2) 1214(3) 29(1)
С(8) 10642(3) 3619(2) 1724(2) 25(1)
С(9) 10080(3) 3791(2) 2328(2) 21(1)
С(10) 9706(3) 4582(2) 2384(2) 21(1)
С(11) 9233(3) 3821(2) 3370(2) 20(1)
С(12) 8729(3) 3578(2) 4067(2) 20(1)
С(13) 9802(3) 2387(2) 4155(2) 25(1)
С(14) 9962(3) 2464(2) 3245(2) 24(1)
С(15) 9772(3) 3319(2) 2970(2) 20(1)
С(16) 9232(3) 3997(2) 4943(2) 20(1)
С(17) 8687(3) 3798(2) 5642(2) 19(1)
С(18) 7520(3) 4006(2) 5377(2) 19(1)
С(19) 7979(3) 5429(2) 5980(2) 24(1)
0(20) 6305(3) 5220(2) 4935(2) 24(1)
С(21) 7026(3) 3573(2) 4495(2) 21(1)
С(22) 7572(3) 3749(2) 3778(2) 21(1)
0(23) 7000(3) 3756(2) 6076(2) 20(1)
С(24) 7548(3) 3713(2) 6956(2) 25(1)
0(25) 7098(3) 3431(2) 7593(3) 31(1)
0(26) 6069(3) 3212(2) 7359(3) 30(1)
0(27) 5494(3) 3267(2) 6493(3) 28(1)
0(28) 5950(3) 3531(2) 5857(2) 25(1)
0(29) 9871(3) 5205(2) 1851(2) 25(1)
С(ЗО) 10426(3) 5028(2) 1260(3) 29(1)
Таблица Л3-А
Длина связей [А] и угол [град] для кристаллической формы Е
Длина связей [А] и угол [град] Длина связей [А] и угол [град]
8(1)-0(3) 1.427(3) С(8)-Н(8) .9500
8(1)-0(2) 1.432(3) 0(9)-0(10) 1.418(5)
8(1)-0(1) 1.456(3) 0(9)-0(15) 1.432(5)
8(1)-0(4) 1.557(3) С(10)-С(29) 1.391(5)
О(4)-Н(4О) .833(19) 0(11)-0(15) 1.367(5)
8(2)-0(5) 1.520(3) С(11)-0(12) 1.498(5)
3(2)-0(1) 1.734(5) 0(12)-0(22) 1.519(5)
8(2)-0(2) 1.766(5) 0(12)-0(16) 1.534(5)
С(1)-Н(1А) .9800 0(13)-0(14) 1.520(5)
С(1)-Н(1В) .9800 С(13)-Н(13А) .9900
С(1)-Н(1С) .9800 С(13)-Н(13В) .9900
- 71 029975
С(2)-Н(2А) .9800 С(14)-С(15) 1.487(5)
С(2)-Н(2В) .9800 С(14)-Н(14А) .9900
С(2)-Н(2С) .9800 С(14)-Н(14В) .9900
8(ЗА)-О(6А) 1.517(9) С(16)-С(17) 1.520(5)
8(ЗА)-С(4) 1.590(7) С(16)-Н(16А) .9900
8(ЗА)-С(3) 1.747(7) С(16)-Н(16В) .9900
С(3)-Н(ЗА) .9800 С(17)-С(18) 1.543(5)
С(3)-Н(ЗВ) .9800 С(17)-Н(17А) .9900
С(3)-Н(ЗС) .9800 С(17)-Н(17В) .9900
С(4)-Н(4А) .9800 С(18)-С(23) 1.519(5)
С(4)-Н(4В) .9800 С(18)-С(21) 1.550(5)
С(4)-Н(4С) .9800 С(19)-Н(19А) .9800
8(ЗВ)-О(6В) 1.540(9) С(19)-Н(19В) .9800
8(4А)-О(7А) 1.430(8) С(19)-Н(19С) .9800
8(4А)-С(6) 1.720(8) С(20)-Н(20А) .9800
8(4А)-С(5) 1.731(6) С(20)-Н(20В) .9800
С(5)-Н(5А) .9800 С(20)-Н(20С) .9800
С(5)-Н(5В) .9800 С(21)-С(22) 1.537(5)
С(5)-Н(5С) .9800 С(21)-Н(21А) .9900
С(6)-Н(6А) .9800 С(21)-Н(21В) .9900
С(6)-Н(6В) .9800 С(22)-Н(22А) .9900
С(6)-Н(6С) .9800 С(22)-Н(22В) .9900
3(4С)-О(7В) 1.696(17) С(23)-С(24) 1.390(5)
Р(1)-С(7) 1.368(4) С(23)-С(28) 1.404(5)
О(8)-С(13) 1.435(4) С(24)-С(25) 1.390(5)
О(8)-С(12) 1.450(4) С(24)-Н(24) .9500
М(1)-С(10) 1.376(5) С(25)-С(26) 1.376(6)
М(1)-С(11) 1.379(4) С(25)-Н(25) .9500
Ν(1)-Η(1Ν) .879(19) С(26)-С(27) 1.382(6)
Ν(2)-(3(20) 1.491(4) С(26)-Н(26) .9500
Ν(2)-(3(19) 1.495(4) С(27)-С(28) 1.384(5)
Ν(2)-ϋ(18) 1.552(4) С(27)-Н(27) .9500
Ν(2)-Η(2Ν) .893(19) С(28)-Н(28) .9500
С(7)-С(8) 1.374(5) С(29)-С(30) 1.378(5)
С(7)-С(30) 1.391(5) С(29)-Н(29) .9500
С(8)-С(9) 1.399(5) С(30)-Н(30) .9500
Таблица Л3-Б (табл. Л3-А, продолжение)
Длина связей [А] и угол [град] для кристаллической формы Е
Длина связей [А] и угол [град] Длина связей [А] и угол [град]
0(3)-8(1)-0(2) 115.63(19) Н(14А)-С(14)-Н(14В) 108.5
0(3)-8(1)-0(1) 111.80(19) С(11)-С(15)-С(9) 106.6(3)
0(2)-8(1)-0(1) 110.52(17) С(11)-С(15)-С(14) 121.1(3)
- 72 029975
О(3)-8(1)-О(4) 107.37(18) С(9)-С(15)-С(14) 132.2(3)
0(2)-8(1)-0(4) 104.53(17) С(17)-С(16)-С(12) 112.3(3)
0(1)-8(1)-0(4) 106.25(17) С(17)-С(16)-Н(16А) 109.1
8(1)-О(4)-Н(4О) 113(4) С(12)-С(16)-Н(16А) 109.1
О(5)-8(2)-С(1) 104.9(2) С(17)-С(16)-Н(16В) 109.1
О(5)-8(2)-С(2) 106.3(2) С(12)-С(16)-Н(16В) 109.1
С(1)-8(2)-С(2) 98.6(3) Н(16А)-С(16)-Н(16В) 107.9
8(2)-С(1)-Н(1 А) 109.5 С(16)-С(17)-С(18) 113.9(3)
8(2)-С(1)-Н(1В) 109.5 С(16)-С(17)-Н(17А) 108.8
Н(1А)-С(1)-Н(1В) 109.5 С(18)-С(17)-Н(17А) 108.8
8(2)-С(1)-Н(1С) 109.5 С(16)-С(17)-Н(17В) 108.8
Н(1А)-С(1)-Н(1С) 109.5 С(18)-С(17)-Н(17В) 108.8
Н(1В)-С(1)-Н(1С) 109.5 Н(17А)-С(17)-Н(17В) 107.7
8(2)-С(2)-Н(2А) 109.5 С(23)-С(18)-С(17) 111.9(3)
8(2)-С(2)-Н(2В) 109.5 С(23)-С(18)-С(21) 111.2(3)
Н(2А)-С(2)-Н(2В) 109.5 С(17)-С(18)-С(21) 107.1(3)
8(2)-С(2)-Н(2С) 109.5 С(23)-С(18)-Ы(2) 109.5(3)
Н(2А)-С(2)-Н(2С) 109.5 С(17)-С(18)-Ы(2) 108.7(3)
Н(2В)-С(2)-Н(2С) 109.5 С(21)-С(18)-Ы(2) 108.3(3)
О(6А)-8(ЗА)-С(4) 106.5(4) Ы(2)-С(19)-Н(19А) 109.5
О(6А)-8(ЗА)-С(3) 103.9(5) Ы(2)-С(19)-Н(19В) 109.5
С(4)-8(ЗА)-С(3) 106.8(4) Н(19А)-С(19)-Н(19В) 109.5
О(7А)-8(4А)-С(6) 109.7(4) Ы(2)-С(19)-Н(19С) 109.5
О(7А)-8(4А)-С(5) 108.6(4) Н(19А)-С(19)-Н(19С) 109.5
С(6)-8(4А)-С(5) 93.6(3) Н(19В)-С(19)-Н(19С) 109.5
С(13)-О(8)-С(12) 114.7(3) 14(2)-С(20)-Н(20А) 109.5
С(10)-14(1)-С(11) 108.2(3) Т4(2)-С(20)-Н(20В) 109.5
Ο(10)-Ν(1)-Η(1Ν) 124(3) Н(20А)-С(20)-Н(20В) 109.5
С(11)-Ν(1)-Η(1Ν) 128(3) Т4(2)-С(20)-Н(20С) 109.5
<2(20)-Ν(2)-Ο(19) 108.4(3) Н(20А)-С(20)-Н(20С) 109.5
С(20)-Ы(2)-С(18) 115.1(3) Н(20В)-С(20)-Н(20С) 109.5
С(19)-Ы(2)-С(18) 114.5(3) С(22)-С(21)-С(18) 113.9(3)
Ο(20)-Ν(2)-Η(2Ν) 107(3) С(22)-С(21)-Н(21 А) 108.8
Ο(19)-Ν(2)-Η(2Ν) 101(3) С(18)-С(21)-Н(21 А) 108.8
Ο(18)-Ν(2)-Η(2Ν) 109(3) С(22)-С(21)-Н(21В) 108.8
Р(1)-С(7)-С(8) 118.4(3) С(18)-С(21)-Н(21В) 108.8
Р(1)-С(7)-С(30) 117.0(3) Н(21А)-С(21)-Н(21В) 107.7
С(8)-С(7)-С(30) 124.6(4) С(12)-С(22)-С(21) 113.2(3)
С(7)-С(8)-С(9) 116.0(3) С(12)-С(22)-Н(22А) 108.9
С(7)-С(8)-Н(8) 122.0 С(21)-С(22)-Н(22А) 108.9
С(9)-С(8)-Н(8) 122.0 С(12)-С(22)-Н(22В) 108.9
С(8)-С(9)-С(10) 119.9(3) С(21)-С(22)-П(22В) 108.9
С(8)-С(9)-С(15) 133.3(3) Н(22А)-С(22)-Н(22В) 107.8
С(10)-С(9)-С(15) 106.8(3) С(24)-С(23)-С(28) 117.1(3)
Ы(1)-С(10)-С(29) 129.8(3) С(24)-С(23)-С(18) 121.5(3)
Ы(1)-С(10)-С(9) 107.9(3) С(28)-С(23)-С(18) 121.4(3)
С(29)-С(10)-С(9) 122.3(3) С(23)-С(24)-С(25) 122.0(4)
С(15)-С(11)-М(1) 110.5(3) С(23)-С(24)-Н(24) 119.0
С(15)-С(11)-С(12) 125.3(3) С(25)-С(24)-Н(24) 119.0
Ν(1)-0(11)-С(12) 124.2(3) С(26)-С(25)-С(24) 119.7(4)
О(8)-С(12)-С(11) 108.5(3) С(26)-С(25)-Н(25) 120.2
О(8)-С(12)-С(22) 105.4(3) С(24)-С(25)-Н(25) 120.2
С(11)-С(12)-С(22) 110.9(3) С(25)-С(26)-С(27) 119.8(4)
О(8)-С(12)-С(16) 110.0(3) С(25)-С(26)-Н(26) 120.1
С(11)-С(12)-С(16) 111.6(3) С(27)-С(26)-Н(26) 120.1
С(22)-С(12)-С(16) 110.4(3) С(26)-С(27)-С(28) 120.4(4)
О(8)-С(13)-С(14) 111.0(3) С(26)-С(27)-Н(27) 119.8
О(8)-С(13)-Н(13А) 109.4 С(28)-С(27)-Н(27) 119.8
С(14)-С(13)-Н(13А) 109.4 С(27)-С(28)-С(23) 121.0(3)
О(8)-С(13)-Н(13В) 109.4 С(27)-С(28)-Н(28) 119.5
С(14)-С(13)-Н(13В) 109.4 С(23)-С(28)-Н(28) 119.5
Н(13А)-С(13)-Н(13В) 108.0 С(30)-С(29)-С(10) 117.3(3)
С(15)-С(14)-С(13) 107.6(3) С(30)-С(29)-Н(29) 121.4
С(15)-С(14)-Н(14А) 110.2 С(10)-С(29)-Н(29) 121.4
С(13)-С(14)-Н(14А) 110.2 С(29)-С(30)-С(7) 119.9(4)
С(15)-С(14)-Н(14В) 110.2 С(29)-С(30)-Н(30) 120.1
С(13)-С(14)-Н(14В) 110.2 С(7)-С(30)-Н(30) 120.1
Преобразования симметрии, используемые для генерации эквивалентных атомов.
- 73 029975
Таблица Л4
Координаты водорода (х 104) (т.е. (х10л4)) и изотропные параметры смещения (2х103) (т.е. (л2х10л3)) для
кристаллической формы Е
X У ζ и (экв)
Н(4О) 7720(3) 7150(3) 4420(3) 58(17)
Н(1А) 4366 2904 3805 109
Н(1В) 4055 2079 3278 109
Н(1С) 4685 2062 4294 109
Н(2А) 3497 1051 4588 91
Н(2В) 2711 1040 3624 91
Н(2С) 2279 1160 4463 91
Н(ЗА) 4464 3339 1926 118
Н(ЗВ) 3576 3757 1168 118
Н(ЗС) 3303 3388 2012 118
Н(4А) 5360 5419 2463 94
Н(4В) 4969 5056 1493 94
Н(4С) 5676 4523 2269 94
Н(5А) 6656 1679 6528 95
Н(5В) 7753 1883 6358 95
Н(5С) 7497 982 6589 95
Н(6А) 8091 470 5490 129
Н(6В) 8357 1328 5147 129
Н(6С) 7727 675 4465 129
Η(1Ν) 8900(3) 5014(19) 3180(3) 46(14)
Η(2Ν) 7700(3) 5070(2) 4810(2) 34(12)
Н(8) 10904 3096 1670 30
Н(13А) 9837 1812 4326 30
Н(13В) 10363 2676 4584 30
Н(14А) 10678 2308 3257 29
Н(14В) 9474 2109 2827 29
Н(16А) 9967 3831 5152 24
Н(16В) 9215 4586 4850 24
Н(17А) 9030 4095 6185 23
Н(17В) 8768 3216 5776 23
Н(19А) 7868 5999 5829 37
Н(19В) 8720 5305 6114 37
Н(19С) 7729 5311 6494 37
Н(20А) 5989 5175 5423 36
Н(20В) 5911 4894 4441 36
Н(20С) 6298 5784 4753 36
Н(21А) 7040 2986 4601 25
Н(21В) 6291 3739 4280 25
Н(22А) 7250 3417 3256 25
Н(22В) 7463 4321 3604 25
Н(24) 8253 3881 7128 30
Н(25) 7498 3391 8187 38
Н(26) 5755 3022 7792 36
Н(27) 4781 3123 6333 34
Н(28) 5547 3561 5263 30
Н(29) 9611 5731 1893 30
Н(ЗО) 10559 5436 884 35
Таблица Л5
Неизотропные параметры смещения (2х103) (т.е. (л2х10Л3)) для кристаллической формы Е. Показатель фактора анизотропного смещения принимает форму: -2рК2[ЬЛ2 а*л2И11+ ... +2Ька*Ь*И12]
ип ϋ22 изз игз шз Ш2
8(1) 26(1) 18(1) 20(1) 1(1) 10(1) 2(1)
0(1) 43(2) 22(1) 40(2) П(1) 22(1) 9(1)
0(2) 54(2) 33(2) 37(2) 2(1) 31(1) 0(1)
0(3) 30(2) 64(2) 36(2) -9(2) -2(1) 8(2)
0(4) 44(2) 25(2) 44(2) 12(1) 26(1) -8(1)
8(2) 33(1) 32(1) 25(1) 5(1) 7(1) 5(1)
- 74 029975
0(5) 40(2) 50(2) 31(2) 17(1) 17(1) -3(1)
С(1) 63(3) П7(5) 53(3) 45(3) 43(3) -39(3)
С(2) 111(5) 40(3) 31(3) -4(2) 20(3) -26(3)
Р(1) 62(2) 31(1) 48(2) -2(1) 42(1) 2(1)
0(8) 25(1) 15(1) 30(1) 2(1) П(1) 1(1)
N(1) 26(2) 14(1) 24(2) -1(1) 12(1) 3(1)
N(2) 22(2) 17(2) 19(2) 2(1) 7(1) 0(1)
С(7) 37(2) 26(2) 31(2) -5(2) 21(2) -1(2)
С(8) 28(2) 20(2) 30(2) -4(2) 13(2) 2(2)
С(9) 25(2) 17(2) 23(2) -3(1) 9(1) -1(1)
С(10) 23(2) 17(2) 24(2) -2(1) 7(1) -1(1)
С(11) 21(2) 17(2) 22(2) -1(1) 7(1) 1(1)
С(12) 24(2) 16(2) 22(2) 2(1) Ю(1) 0(1)
С(13) 28(2) 16(2) 33(2) 5(2) 12(2) 4(2)
С(14) 25(2) 17(2) 33(2) -2(2) 13(2) 1(1)
С(15) 20(2) 19(2) 23(2) -2(1) 6(1) 2(1)
С(16) 18(2) 19(2) 22(2) И(1) 6(1) 0(1)
С(17) 20(2) 16(2) 22(2) 0(1) 7(1) 1(1)
С(18) 21(2) 16(2) 20(2) 3(1) 6(1) 2(1)
С(19) 27(2) 18(2) 27(2) -4(1) 5(2) -2(2)
С(20) 22(2) 24(2) 26(2) 2(2) 6(2) 4(2)
С(21) 20(2) 20(2) 22(2) 0(1) 7(1) 0(1)
С(22) 21(2) 20(2) 22(2) -2(1) 5(1) -К1)
С(23) 22(2) 15(2) 23(2) 2(1) 7(1) 2(1)
С(24) 24(2) 28(2) 24(2) 3(2) 5(2) 4(2)
С(25) 32(2) 39(2) 24(2) 6(2) Ю(2) 3(2)
С(26) 32(2) 32(2) 33(2) 8(2) 21(2) 3(2)
С(27) 23(2) 30(2) 36(2) 5(2) 14(2) 0(2)
С(28) 25(2) 24(2) 26(2) 4(2) 7(2) 2(2)
С(29) 32(2) 16(2) 29(2) -2(2) 13(2) 1(2)
С(30) 38(2) 24(2) 29(2) -1(2) 18(2) -6(2)
Кристаллическая форма Р.
Таблица Л6
Данные о кристаллах и усовершенствовании структуры для кристаллической формы Р
Эмпирическая формула СзгНбдРгКдОюЗ
Масса формулы 975.13
Температура 100(2) К
Длина волны .71073 А
Система кристалла триклинная
Пространственная группа Р-1
Размеры элементарной ячейки а = 10.549(5) А альфа = 74.131(8) град. Ь = 15.012(7) А бета = 86.480(9) град.
с = 15.837(8) А гамма = 80.662(8) град.
Объем 2380(2) А5
Ζ 2
Плотность (расчетная) 1.361 Мг/м2
Коэффициент поглощения 0.141 мм'1
Р(000) 1036
Размер кристалла 0.24 x 0.18x 0.08 мм
Диапазон угла рассеяния для сборки данных 1.43 - 30.77 град.
Диапазоны индексов -15<Ь<14, -21<к<21, -22<1<15
Собранные отражения 24212
Независимые отражения 13421 [К(инт) = 0.0627]
Коррекция поглощения полуэмпирическая от эквивалентов
Макс, и мин. пропускание 0.989 и 0.967
Способ усовершенствования полная МНК на Р2
Данные/ограничения/параметры 13421 /33 /650
Степень соответствия на Р2 1.033
Окончательные индексы К. [1>2сигма(1)] К1 = 0.0688, \νΚ2 = 0.1638
К индексы (все данные) К1 = 0.1039, \νΚ2 = 0.1899
Крупнейший диф. пик и дыра 0.690 и -0.552 е.А'5
- 75 029975
Таблица Л7
Атомные координаты (х 104) (т.е. (х10л4)) и эквивалентные изотропные параметры смещения (2х103) (т.е. (Л2х10Л3)) для кристаллической формы Р. и(экв) определяется как одна треть следа ортогонализованно-
8(1) го иу тензора и(экв) 21(1)
X 2479(1) -Σ_ 36(1) ζ 7266(1)
0(1) 2664(2) -985(1) 7597(1) 25(1)
0(2) 3516(2) 403(1) 7601(1) 27(1)
0(3) 2558(2) 326(1) 6308(1) 46(1)
0(4) 1237(2) 419(1) 7569(2) 51(1)
Р(1) 576(1) 3068(1) 4360(1) 25(1)
0(5) 6992(1) 4316(1) 2203(1) 16(1)
N(1) 5303(2) 2255(1) 2941(1) 15(1)
N(2) 9532(2) 1735(1) 1599(1) 16(1)
С(1) 1763(2) 2831(2) 4013(1) 18(1)
С(2) 2507(2) 3517(2) 3701(1) 16(1)
С(3) 3711(2) 3265(1) 3342(1) 14(1)
С(4) 4102(2) 2321(1) 3325(1) 14(1)
С(5) 5671(2) 3130(1) 2718(1) 13(1)
С(6) 6915(2) 3345(1) 2279(1) 13(1)
С(7) 5825(2) 4950(1) 1972(1) 16(1)
С(8) 4837(2) 4783(1) 2712(1) 16(1)
С(9) 4727(2) 3762(1) 2947(1) 14(1)
С(10) 7058(2) 3170(1) 1367(1) 14(1)
С(11) 8355(2) 3354(1) 942(1) 15(1)
С(12) 9517(2) 2792(1) 1490(1) 13(1)
С(13) 9500(3) 1477(2) 756(2) 26(1)
С(14) 10616(2) 1121(2) 2136(2) 21(1)
С(15) 9337(2) 2968(1) 2402(1) 13(1)
С(16) 8049(2) 2791(1) 2844(1) 14(1)
С(17) 10773(2) 3090(1) 1045(1) 14(1)
С(18) 11825(2) 3064(2) 1538(2) 20(1)
С(19) 12935(2) 3390(2) 1145(2) 23(1)
С(20) 13009(2) 3758(2) 249(2) 21(1)
С(21) 11976(2) 3782(2) -256(2) 21(1)
С(22) 10877(2) 3451(2) 138(1) 18(1)
С(23) 3312(2) 1642(1) 3649(1) 16(1)
С(24) 2123(2) 1906(2) 4001(1) 19(1)
Р(2) -4343(1) 2934(1) 9435(1) 30(1)
0(6) 2057(1) 4088(1) 7199(1) 16(1)
N(3) 296(2) 2066(1) 7929(1) 16(1)
N(4) 4796(2) 1665(1) 6444(1) 16(1)
С(25) -3183(2) 2686(2) 9073(2) 21(1)
С(26) -2414(2) 3360(2) 8751(1) 18(1)
С(27) -1234(2) 3092(1) 8372(1) 15(1)
С(28) -888(2) 2148(2) 8335(1) 16(1)
С(29) 697(2) 2930(1) 7709(1) 14(1)
С(30) 1945(2) 3128(1) 7261(1) 14(1)
С(31) 908(2) 4741(1) 6979(1) 17(1)
С(32) -70(2) 4585(1) 7728(1) 16(1)
С(33) -204(2) 3570(1) 7961(1) 14(1)
С(34) 2107(2) 2956(1) 6349(1) 15(1)
С(35) 3372(2) 3224(1) 5917(1) 15(1)
С(36) 4582(2) 2712(1) 6435(1) 13(1)
С(37) 4713(3) 1499(2) 5559(2) 25(1)
С(38) 6027(2) 1134(2) 6846(2) 30(1)
С(39) 4370(2) 2778(1) 7388(1) 14(1)
С(40) 3082(2) 2553(1) 7813(1) 14(1)
С(41) 5769(2) 3141(1) 6017(1) 14(1)
С(42) 5854(2) 3554(2) 5113(1) 17(1)
С(43) 6912(2) 3958(2) 4738(1) 20(1)
С(44) 7918(2) 3964(2) 5255(2) 20(1)
С(45) 7852(2) 3561(2) 6148(2) 19(1)
С(46) 6789(2) 3158(2) 6526(1) 17(1)
С(47) -1693(2) 1484(2) 8665(2) 20(1)
С(48) -2860(2) 1762(2) 9039(2) 22(1)
0(7) 9556(2) 916(1) 4158(1) 25(1)
0(8) 7776(2) 531(1) 4899(1) 33(1)
С(49) 8869(2) 876(2) 4800(2) 24(1)
С(50) 9140(3) 1224(2) 5563(2) 32(1)
0(9) 5406(2) 588(2) 899(1) 45(1)
0(10 А) 3487(4) 233(4) 1381(3) 44(2)
О(ЮВ) 3752(5) 862(4) 1685(3) 68(3)
С(51) 4170(3) 772(2) 928(2) 57(1)
С(52) 3594(3) 1271(2) 58(2) 46(1)
- 76 029975
Таблица Л8-А
Длина связи [А] и угол [град] для кристаллической формы Р
длина связи [А] и угол [град] длина связи [А] и угол [град] длина связи [А] и угол [град]
8(1)-0(4) 1.451(2) С(15)-Н(15В) .9900 С(35)-С(36) 1.536(3)
8(1)-0(3) 1.461(2) С(16)-Н(16А) .9900 С(35)-Н(35А) .9900
8(1)-0(1) 1.4630(17) С(16)-Н(16В) .9900 С(35)-Н(35В) .9900
8(1)-0(2) 1.4861(18) С(17)-С(18) 1.385(3) С(36)-С(41) 1.533(3)
Р(1)-С(1) 1.369(2) С(17)-С(22) 1.395(3) С(36)-С(39) 1.539(3)
О(5)-С(7) 1.429(2) С(18)-С(19) 1.388(3) С(37)-Н(37А) .9800
О(5)-С(6) 1.444(2) С(18)-Н(18) .9500 С(37)-Н(37В) .9800
Ν(1)-0(4) 1.372(3) С(19)-С(20) 1.377(3) С(37)-Н(37С) .9800
Ν(1)-0(5) 1.377(2) С(19)-Н(19) .9500 С(38)-Н(38А) .9800
Ν(1)-Η(1Ν) .8800 С(20)-С(21) 1.381(3) С(38)-Н(38В) .9800
Ν(2)-Ο(13) 1.492(3) С(20)-Н(20) .9500 С(38)-Н(38С) .9800
Ν(2)-Ο(14) 1.492(3) С(21)-С(22) 1.381(3) С(39)-С(40) 1.525(3)
Ν(2)-Ο(12) 1.546(3) С(21)-Н(21) .9500 С(39)-Н(39А) .9900
Ν(2)-Η(2Ν) •91(2) С(22)-Н(22) .9500 С(39)-Н(39В) .9900
С(1)-С(2) 1.363(3) С(23)-С(24) 1.383(3) С(40)-Н(40А) .9900
С(1)-С(24) 1.385(3) С(23)-Н(23) .9500 С(40)-Н(40В) .9900
С(2)-С(3) 1.396(3) С(24)-Н(24) .9500 С(41)-С(46) 1.391(3)
С(2)-Н(2) .9500 Р(2)-С(25) 1.360(3) С(41)-С(42) 1.400(3)
С(3)-С(4) 1.418(3) О(6)-С(31) 1.425(2) С(42)-С(43) 1.380(3)
С(3)-С(9) 1.421(3) О(6)-С(30) 1.442(2) С(42)-Н(42) .9500
С(4)-С(23) 1.391(3) Ы(3)-С(28) 1.372(3) С(43)-С(44) 1.382(3)
С(5)-С(9) 1.364(3) Ы(3)-С(29) 1.376(3) С(43)-Н(43) .9500
С(5)-С(6) 1.487(3) Ν(3)-Η(3Ν) .8800 С(44)-С(45) 1.380(3)
С(6)-С(16) 1.525(3) Ν(4)-<2(38) 1.489(3) С(44)-Н(44) .9500
С(6)-С(10) 1.531(3) М(4)-С(37) 1.499(3) С(45)-С(46) 1.386(3)
С(7)-С(8) 1.516(3) Ы(4)-С(36) 1.548(3) С(45)-Н(45) .9500
С(7)-Н(7А) .9900 Ν(4)-Η(4Ν) •94(2) С(46)-Н(46) .9500
С(7)-Н(7В) .9900 С(25)-С(26) 1.370(3) С(47)-С(48) 1.386(3)
С(8)-С(9) 1.496(3) С(25)-С(48) 1.388(3) С(47)-Н(47) .9500
С(8)-Н(8А) .9900 С(26)-С(27) 1.396(3) С(48)-Н(48) .9500
С(8)-Н(8В) .9900 С(26)-Н(26) .9500 О(7)-С(49) 1.205(3)
С(10)-С(11) 1.519(3) С(27)-С(28) 1.421(3) О(8)-С(49) 1.322(3)
С(10)Н(10А) .9900 С(27)-С(33) 1.425(3) О(8)-Н(8О) .80(3)
С(10)Н(10В) .9900 С(28)-С(47) 1.387(3) С(49)-С(50) 1.501(4)
С(11)-С(12) 1.537(3) С(29)-С(33) 1.361(3) С(50)-Н(50А) .9800
С(11)Н(11А) .9900 С(29)-С(30) 1.490(3) С(50)-Н(50В) .9800
С(11)Н(11В) .9900 С(30)-С(40) 1.525(3) С(50)-Н(50С) .9800
С(12)-С(15) 1.534(3) С(30)-С(34) 1.530(3) О(9)-С(51) 1.289(3)
С(12)-С(17) 1.535(3) С(31)-С(32) 1.518(3) О(9)-Н(9О) .87(3)
С(13)Н(13А) .9800 С(31)-Н(31А) .9900 О(ЮА)-С(51) 1.224(3)
С(13)Н(13В) .9800 С(31)-Н(31В) .9900 О(ЮВ)-С(51) 1.286(4)
С(13)Н(13С) .9800 С(32)-С(33) 1.493(3) С(51)-С(52) 1.489(4)
С(14)Н(14А) .9800 С(32)-Н(32А) .9900 С(52)-Н(52А) .9800
С(14)Н(14В) .9800 С(32)-Н(32В) .9900 С(52)-Н(52В) .9800
С(14)Н(14С) .9800 С(34)-С(35) 1.524(3) С(52)-Н(52С) .9800
С(15)-С(16) 1.519(3) С(34)-Н(34А) .9900
С(15)Н(15А) .9900 С(34)-Н(34В) .9900
- 77 029975
Таблица Л8-Б (табл. Л8-А, продолжение) Длина связи [А] и угол [град] для кристаллической формы Р
- 78 029975
Н(10А)-С( КОНС 10В) 107.9 Н(37А)-С(37)Н(37В) 109.5
С(10)-С(11)-С(12) 114.62(17) Ы(4)-С(37)-Н(37С) 109.5
С(10)-С(11)-Н(11А) 108.6 Н(37А)-С(37)Н(37С) 109.5
С(12)-С(11)-Н(11А) 108.6 Н(37В)-С(37)Н(37С) 109.5
С(10)-С(11)-Н(11В) 108.6 Ы(4)-С(38)-Н(38А) 109.5
С(12)-С(11)-Н(11В) 108.6 Ν(4)-Ο(38)-Η(38Β) 109.5
Н(11А)-С(11)Н(11В) 107.6 Н(38А)-С(38)Н(38В) 109.5
С(15)-С(12)-С(17) 111.29(17) ЬГ(4)-С(38)-Н(38С) 109.5
С(15)-С(12)-С(11) 107.34(17) Н(38А)-С(38)Н(38С) 109.5
С(17)-С(12)-С(11) 110.61(17) Н(38В)-С(38)Н(38С) 109.5
С(15)-С(12)-Ы(2) 108.13(16) С(40)-С(39)-С(36) 115.74(17)
С(17)-С(12)-КГ(2) 110.00(16) С(40)-С(39)-Н(39А) 108.3
Ο(11)-Ο(12)-Ν(2) 109.39(16) С(36)-С(39)-Н(39А) 108.3
Ν(2)-Ο(13)-Η(13Α) 109.5 С(40)-С(39)-Н(39В) 108.3
Ν(2)-Ο(13)-Η(13Β) 109.5 С(36)-С(39)-Н(39В) 108.3
Н(13А)-С(13)Η(13Β) 109.5 Н(39А)-С(39)Н(39В) 107.4
Ы(2)-С(13)-Н(13С) 109.5 С(39)-С(40)-С(30) 112.51(17)
Н(13А)-С(13)Н(13С) 109.5 С(39)-С(40)-Н(40А) 109.1
Н(13В)-С(13)Н(13С) 109.5 С(30)-С(40)-Н(40А) 109.1
Ы(2)-С(14)-Н(14А) 109.5 С(39)-С(40)-Н(40В) 109.1
Ы(2)-С(14)-Н(14В) 109.5 С(30)-С(40)-Н(40В) 109.1
Н(14А)-С(14)Н(14В) 109.5 Н(40А)-С(40)Н(40В) 107.8
Ы(2)-С(14)-Н(14С) 109.5 С(46)-С(41)-С(42) 117.4(2)
Н(14А)-С(14)Н(14С) 109.5 С(46)-С(41)-С(36) 121.13(19)
Н(14В)-С(14)Н(14С) 109.5 С(42)-С(41)-С(36) 121.40(18)
С(16)-С(15)-С(12) 114.48(17) С(43)-С(42)-С(41) 121.4(2)
С(16)-С(15)-Н(15А) 108.6 С(43)-С(42)-Н(42) 119.3
С(12)-С(15)-Н(15А) 108.6 С(41)-С(42)-Н(42) 119.3
С(16)-С(15)-Н(15В) 108.6 С(42)-С(43)-С(44) 120.3(2)
С(12)-С(15)-Н(15В) 108.6 С(42)-С(43)-Н(43) 119.9
Н(15А)-С(15)Н(15В) 107.6 С(44)-С(43)-Н(43) 119.9
С(15)-С(16)-С(6) 112.66(17) С(45)-С(44)-С(43) 119.2(2)
С(15)-С(16)-Н(Т6А) 109.1 С(45)-С(44)-Н(44) 120.4
С(6)-С(16)-Н(16А) 109.1 С(43)-С(44)-Н(44) 120.4
- 79 029975
С(15)-С(16)-Н(16В) 109.1 0(44)-0(45)-0(46) 120.6(2)
0(6)-0( 16)-Н( 16В) 109.1 С(44)-С(45)-Н(45) 119.7
Н(16А)-С(16)Н(16В) 107.8 С(46)-С(45)-Н(45) 119.7
0(18)-0(17)-0(22) 117.3(2) С(45)-С(46)-С(41) 121.1(2)
0(18)-0( 17)-0( 12) 120.97(19) С(45)-С(46)-Н(46) 119.5
0(22)-0(17)-0(12) 121.63(19) С(41)-С(46)-Н(46) 119.5
0(17)-0(18)-0(19) 121.3(2) С(48)-С(47)-С(28) 118.3(2)
С(17)-С(18)-Н(18) 119.3 С(48)-С(47)-Н(47) 120.9
С(19)-С(18)-Н(18) 119.3 С(28)-С(47)-Н(47) 120.9
0(20)-0( 19)-0( 18) 120.4(2) С(47)-С(48)-С(25) 119.3(2)
С(20)-С(19)-Н(19) 119.8 С(47)-С(48)-Н(48) 120.3
С(18)-0(19)-Н( 19) 119.8 С(25)-С(48)-Н(48) 120.3
С(19)-С(20)-С(21) 119.2(2) С(49)-О(8)-Н(8О) 99(2)
С(19)-С(20)-Н(20) 120.4 О(7)-С(49)-О(8) 123.2(2)
С(21)-С(20)-Н(20) 120.4 0(7)-0(49)-0(50) 124.1(2)
0(20)-0(21)-0(22) 120.2(2) 0(8)-0(49)-0(50) 112.7(2)
С(20)-С(21)-Н(21) 119.9 С(49)-С(50)-Н(50А) 109.5
0(22)-0(21)-Н(21) 119.9 С(49)-С(50)-Н(50В) 109.5
С(21)-0(22)-0( 17) 121.6(2) Н(50А)-С(50)Н(50В) 109.5
С(21)-С(22)-Н(22) 119.2 С(49)-С(50)-Н(50С) 109.5
С(17)-С(22)-Н(22) 119.2 Н(50А)-С(50)Н(50С) 109.5
С(24)-С(23)-С(4) 118.4(2) Н(50В)-С(50)Н(50С) 109.5
С(24)-С(23)-Н(23) 120.8 С(51)-О(9)-Н(9О) 115(2)
0(4)-0(23 )-Н(23) 120.8 О(ЮА)-С(51)О(ЮВ) 59.4(3)
С(23)-С(24)-С(1) 119.0(2) О(ЮА)-С(51)-0(9) 123.6(3)
С(23)-С(24)-Н(24) 120.5 О(ЮВ)-С(51)-0(9) 111.7(4)
С(1)-С(24)-Н(24) 120.5 О(ЮА)-С(51)-0(52) 111.9(3)
С(31)-0(6)-0(30) 115.37(16) О(ЮВ)-С(51 )-0(52) 127.3(3)
Ο(28)-Ν(3)-Ο(29) 108.12(18) 0(9)-0(51)-0(52) 113.5(2)
Ο(28)-Ν(3)-Η(3Ν) 125.9 С(51)-С(52)-Н(52А) 109.5
Ο(29)-Ν(3)-Η(3Ν) 125.9 С(51)-С(52)-Н(52В) 109.5
Ο(38)-Ν(4)-Ο(37) 108.36(19) Н(52А)-С(52)Н(52В) 109.5
Ο(38)-Ν(4)-Ο(36) 113.69(17) С(51)-С(52)-Н(52С) 109.5
Ο(37)-Ν(4)-Ο(36) 114.14(16) Н(52А)-С(52)Н(52С) 109.5
Ο(38)-Ν(4)-Η(4Ν) 104.1(14) Н(52В)-С(52)Н(52С) 109.5
Ο(37)-Ν(4)-Η(4Ν) 108.1(15)
- 80 029975
Преобразования симметрии, используемые для генерации эквивалентных атомов.
Таблица Л9
Координаты водорода (х 104) (т.е. (х10л4)) и изотропные параметры смещения (2х103) (т.е. (л2х10л3)) для
кристаллической формы Р
X У ζ и(экв)
Η(1Ν) 5760 1742 2852 18
Η(2Ν) 8790(2) 1555(16) 1872(15) 19
Н(2) 2219 4142 3726 19
Н(7А) 5479 4865 1436 19
Н(7В) 6001 5602 1841 19
Н(8А) 5116 4954 3225 19
Н(8В) 3997 5166 2520 19
Н(10А) 6958 2513 1419 17
Н(10В) 6367 3583 987 17
Н(11 А) 8402 4030 828 18
Н(11В) 8413 3205 368 18
Н(13А) 10262 1641 398 38
Н(13В) 8725 1819 437 38
Н(13С) 9492 802 880 38
Н(14А) 10505 464 2243 31
Н(14В) 10625 1276 2697 31
Н(14С) 11431 1221 1818 31
Н(15А) 10029 2561 2785 16
Н(15В) 9436 3627 2348 16
Н(16А) 7992 2963 3408 17
Н(16В) 7996 2114 2978 17
Н(18) 11786 2819 2158 24
Н(19) 13647 3359 1497 28
Н(20) 13762 3992 -18 25
Н(21) 12020 4028 -875 25
Н(22) 10176 3469 -219 22
Н(23) 3582 1012 3631 20
Н(24) 1562 1459 4230 23
Η(3Ν) 725 1551 7827 19
Η(4Ν) 4160(2) 1376(16) 6813(16) 19
Н(26) -2673 3986 8784 22
Н(31А) 542 4669 6445 21
Н(31В) 1109 5387 6851 21
Н(32А) 228 4748 8240 20
Н(32В) -906 4979 7544 20
Н(34А) 2088 2286 6401 18
Н(34В) 1384 3330 5977 18
Н(35А) 3346 3907 5824 18
Н(35В) 3445 3099 5333 18
Н(37А) 5344 1816 5157 38
Н(37В) 3848 1748 5329 38
Н(37С) 4893 825 5612 38
Н(38А) 6040 464 6916 44
Н(38В) 6103 1242 7423 44
Н(38С) 6748 1347 6466 44
Н(39А) 5063 2344 7751 17
Н(39В) 4457 3420 7402 17
Н(40А) ЗОЮ 2678 8397 17
Н(40В) 3049 1879 7900 17
Н(42) 5169 3557 4749 21
Н(43) 6949 4232 4122 24
Н(44) 8647 4242 4998 24
Н(45) 8541 3560 6507 23
Н(46) 6757 2889 7142 21
Н(47) -1450 855 8636 24
Н(48) -3434 1324 9270 26
Н(8О) 7810(3) 360(2) 4460(2) 40
Н(50А) 10057 1269 5563 48
Н(50В) 8907 787 6112 48
Н(50С) 8633 1844 5513 48
Н(9О) 5770(3) 330(2) 1400(2) 54
Н(52А) 3599 825 -294 69
Н(52В) 4097 1763 -248 69
Н(52С) 2708 1554 143 69
- 81 029975
Таблица Л10
Неизотропные параметры смещения (2х103) (т.е. (Λ2χ10Λ3) для кристаллической формы Р. Показатель фактора анизотропного смещения принимает форму: -2р1Л2[йЛ2а*л2и11 + ... +2йка*Ь*И12]
- 82 029975
С(50) 31(2) 33(1) 36(2) -17(1) Ю(1) -8(1)
0(9) 28(1) 68(2) 31(1) -2(1) 2(1) -9(1)
0(10 А) 32(2) 50(3) 40(3) 12(2) -1(2) -18(2)
О(ЮВ) 50(3) 78(5) 38(3) 20(3) 21(2) 31(3)
С(51) 31(2) 50(2) 56(2) 28(2) 21(2) 14(1)
С(52) 28(2) 40(2) 61(2) 1(1) -3(1) 0(1)
Кристаллическая форма О.
ТаблицаЛ11
Данные о кристаллах и усовершенствовании структуры для кристаллической формы О
Эмпирическая формула Ο24Η29ΡΝ2Ο55
Масса формулы 476.55
Температура 100(2)К
Длина волны .71073 А
Система кристалла триклинная
Пространственная группа Р -1
Размеры элементарной ячейки а = 9.756(6) А альфа = 98.559(15) град. Ь = 10.602(6) А бета = 105.991(14) град, с = 12.164(7) А гамма = 105.867(13) град.
Объем 1128.7(11) А3
Ζ 2
Плотность (расчетная) 1.402 Мг/м3
коэффициент поглощения 0.191 мм’1
Р(000) 504
размер кристалла 0.20 х 0.04 х 0.02 мм
Диапазон угла рассеяния для сборки данных 1.80 - 25.27 град.
Диапазоны индексов -11<=Ь<=10, -12<=к<=12, 0<=1<=14
Собранные отражения 21344
Независимые отражения 4653 [К(инт) = 0.1194]
Коррекция поглощения Полуэмпирическая от эквивалентов
макс, и мин. пропускание 0.996 и 0.963
способ усовершенствования Полная МНК на Р2
Данные/ ограничения/ параметры 4653 /0/309
Степень соответствия на Р2 1.013
Окончательные индексы К. [1>2сигма(1)] К1 = 0.0887, \νΚ2 = 0.1864
К индексы (все данные) К1 = 0.2039, ννΚ.2 = 0.2309
Крупнейший диф. пик и дыра 0.417 и-0.515 е.А'3
- 83 029975
ТаблицаЛ12
Атомные координаты (х 104) (т.е. (х10А4)) и эквивалентные изотропные параметры смещения (2х103) (т.е. (А2х10А3)) для кристаллической формы О. и(экв) определяется как одна треть следа ортогонализованного υΐ] тензора
X У ζ и(экв)
р(1) -1684(4) 5807(3) -5541(3) 43(1)
0(5) 1965(4) 8121(4) 1201(3) 26(1)
N(1) 1824(6) 9537(5) -1421(4) 26(1)
N(2) 4749(5) 12669(5) 2326(4) 22(1)
С(1) -806(7) 6774(6) -4530(5) 31(2)
С(2) -646(7) 6410(6) -3485(5) 28(2)
С(3) 268(6) 7429(6) -2446(5) 22(1)
С(4) 977(6) 8742(6) -2547(5) 21(1)
С(5) 1619(6) 8742(6) -627(5) 22(1)
С(6) 2327(6) 9247(6) 681(5) 23(2)
С(7) 443(6) 7191(6) 671(5) 30(2)
С(8) 211(7) 6429(6) -561(5) 28(2)
С(9) 683(7) 7468(6) -1233(5) 25(2)
С(10) 1778(7) 10349(6) 1180(5) 24(2)
С(11) 2560(6) 10937(6) 2499(5) 22(1)
С(12) 4298(6) 11460(6) 2893(5) 21(1)
С(13) 6364(6) 13115(6) 2363(5) 30(2)
С(14) 4391(7) 13884(6) 2806(6) 36(2)
С(15) 4806(6) 10321(6) 2393(5) 24(2)
С(16) 4053(6) 9749(6) 1071(5) 22(1)
С(17) 5030(7) 11969(6) 4213(5) 26(2)
С(18) 4207(7) 12301(6) 4934(5) 25(2)
С(19) 4839(7) 12731(6) 6140(5) 27(2)
С(20) 6344(7) 12881(6) 6685(5) 29(2)
С(21) 7168(7) 12550(6) 6012(6) 34(2)
С(22) 6531(7) 12091(6) 4796(5) 31(2)
С(23) 764(7) 9059(6) -3635(5) 25(2)
С(24) -139(7) 8067(6) -4638(5) 28(2)
8(1) 3487(2) 13182(2) -1021(1) 27(1)
0(1) 2914(5) 14338(4) -657(4) 41(1)
0(2) 3628(5) 12448(4) -111(3) 32(1)
0(3) 5002(5) 13842(4) -1108(4) 39(1)
0(4) 2433(5) 12352(4) -2133(3) 35(1)
Таблица Л13-А
Длина связи [А] и угол [град] для кристаллической формы О
длина связи [А] и угол [град] длина связи [А] и угол [град]
Р(1)-С(1) 1.364(7) С(12)-С(17) 1.510(8)
О(5)-С(6) 1.438(6) С(12)-С(15) 1.532(8)
- 84 029975
О(5)-С(7) 1.440(6) С(13)-Н(13А) .9800
М(1)-С(4) 1.386(7) С(13)-Н(13В) .9800
К(1)-С(5) 1.393(7) С(13)-Н(13С) .9800
Ν(1)-Η(1Ν) .97(7) С(14)-Н(14А) .9800
И(2)-С(14) 1.503(7) С(14)-Н(14В) .9800
М(2)-С(13) 1.502(7) С(14)-Н(14С) .9800
Ы(2)-С(12) 1.559(7) С(15)-С(16) 1.520(7)
Ν(2)-Η(2Ν) 1.03(6) С(15)-Н(15А) .9900
С(1)-С(2) 1.364(8) С(15)-Н(15В) .9900
С(1)-С(24) 1.390(8) С(16)-Н(16А) .9900
С(2)-С(3) 1.416(8) С(16)-Н(16В) .9900
С(2)-Н(2) .9500 С(17)-С(22) 1.401(8)
С(3)-С(9) 1.410(8) С(17)-С(18) 1.410(8)
С(3)-С(4) 1.415(8) С(18)-С(19) 1.374(8)
С(4)-С(23) 1.388(8) С(18)-Н(18) .9500
С(5)-С(9) 1.364(8) С(19)-С(20) 1.388(8)
С(5)-С(6) 1.494(8) С(19)-Н(19) .9500
С(6)-С(10) 1.527(8) С(20)-С(21) 1.368(8)
С(6)-С(16) 1.529(8) С(20)-Н(20) .9500
С(7)-С(8) 1.517(8) С(21)-С(22) 1.388(8)
С(7)-Н(7А) .9900 С(21)-Н(21) .9500
С(7)-Н(7В) .9900 С(22)-Н(22) .9500
С(8)-С(9) 1.514(8) С(23)-С(24) 1.375(8)
С(8)-Н(8А) .9900 С(23)-Н(23) .9500
С(8)-Н(8В) .9900 С(24)-Н(24) .9500
С(10)-С(11) 1.520(7) 8(1)-0(4) 1.431(4)
С(10)Н(10А) .9900 8(1)-0(2) 1.442(4)
С(10)Н(10В) .9900 8(1)-0(3) 1.492(4)
С(11)-С(12) 1.541(8) 8(1)-0(1) 1.536(4)
С(11)Н(11А) .9900 О(1)-Н(1) .8400
С(11)Н(11В) .9900
Таблица Л13-Б (табл. Л13-А, продолжение) Длина связи [А] и угол [град] для кристаллической формы Θ
длина связи [А] и угол [град] длина связи [А] и угол [град]
С(6)-О(5)-С(7) 115.4(4) С(15)-С(12)-С(11) 107.7(5)
С(4)-К(1)-С(5) 107.8(5) С(17)-С(12)-Ы(2) 107.9(4)
<2(4)-Ν(1)-Η(1Ν) 119(4) С(15)-С(12)-М(2) 109.1(4)
Ο(5)-Ν(1)-Η(1Ν) 133(4) С(11)-С(12)-Ы(2) 106.8(4)
- 85 029975
С(14)-Г4(2)-С(13) 108.7(5) Ы(2)-С(13)-Н(13А) 109.5
С(14)-Ы(2)-С(12) 113.9(4) Ы(2)-С(13)-Н(13В) 109.5
С(13)-ЬГ(2)-С(12) 115.1(4) Н(13А)-С(13)Н(13В) 109.5
Ό(14)-Ν(2)-Η(2Ν) 104(3) Ы(2)-С(13)-Н(13С) 109.5
<3(13)-Ν(2)-Η(2Ν) 101(4) Н(13А)-С(13)Н(13С) 109.5
(3(12)-Ν(2)-Η(2Ν) 113(3) Н(13В)-С(13)Н(13С) 109.5
Р(1)-С(1)-С(2) 118.0(6) Ы(2)-С(14)-Н(14А) 109.5
Р(1)-С(1)-С(24) 117.6(5) Ν(2)-<3(14)-Η(14Β) 109.5
С(2)-С(1)-С(24) 124.5(6) Н(14А)-С(14)Н(14В) 109.5
С(1)-С(2)-С(3) 117.0(6) Ы(2)-С(14)-Н(14С) 109.5
С(1)-С(2)-Н(2) 121.5 Н(14А)-С(14)Н(14С) 109.5
С(3)-С(2)-Н(2) 121.5 Н(14В)-С(14)Н(14С) 109.5
С(9)-С(3)-С(4) 106.9(5) С(16)-С(15)-С(12) 113.8(5)
С(9)-С(3)-С(2) 134.2(6) С(16)-С(15)-Н(15А) 108.8
С(4)-С(3)-С(2) 118.9(5) С(12)-С(15)-Н(15А) 108.8
М(1)-С(4)-С(23) 130.6(6) С(16)-С(15)-Н(15В) 108.8
К(1)-С(4)-С(3) 107.8(5) С(12)-С(15)-Н(15В) 108.8
С(23)-С(4)-С(3) 121.5(6) Н(15А)-С(15)Н(15В) 107.7
С(9)-С(5)-К(1) 109.3(5) С(15)-С(16)-С(6) 113.4(5)
С(9)-С(5)-С(6) 126.7(5) С(15)-С(16)-Н(16А) 108.9
К(1)-С(5)-С(6) 124.0(5) С(6)-С(16)-Н(16А) 108.9
О(5)-С(6)-С(5) 108.1(4) С(15)-С(16)-Н(16В) 108.9
О(5)-С(6)-С(Ю) 109.5(5) С(6)-С(16)-Н(16В) 108.9
С(5)-С(6)-С(10) 112.5(5) Н(16А)-С(16)Н(16В) 107.7
О(5)-С(6)-С(16) 104.3(4) С(22)-С(17)-С(18) 116.2(5)
С(5)-С(6)-С(16) 112.2(5) С(22)-С(17)-С(12) 122.5(6)
С(10)-С(6)-С(16) 109.9(5) С(18)-С(17)-С(12) 121.2(6)
О(5)-С(7)-С(8) 110.3(5) С(19)-С(18)-С(17) 122.2(6)
О(5)-С(7)-Н(7А) 109.6 С(19)-С(18)-Н(18) 118.9
С(8)-С(7)-Н(7А) 109.6 С(17)-С(18)-Н(18) 118.9
О(5)-С(7)-Н(7В) 109.6 С(18)-С(19)-С(20) 120.1(6)
С(8)-С(7)-Н(7В) 109.6 С(18)-С(19)-Н(19) 120.0
Н(7А)-С(7)-Н(7В) 108.1 С(20)-С(19)-Н(19) 120.0
С(9)-С(8)-С(7) 107.4(5) С(21)-С(20)-С(19) 119.2(6)
С(9)-С(8)-Н(8А) 110.2 С(21)-С(20)-Н(20) 120.4
С(7)-С(8)-Н(8А) 110.2 С(19)-С(20)-Н(20) 120.4
С(9)-С(8)-Н(8В) 110.2 С(20)-С(21)-С(22) 121.1(6)
С(7)-С(8)-Н(8В) 110.2 С(20)-С(21)-Н(21) 119.4
Н(8А)-С(8)-Н(8В) 108.5 С(22)-С(21)-Н(21) 119.4
С(5)-С(9)-С(3) 108.2(5) С(21)-С(22)-С(17) 121.2(6)
С(5)-С(9)-С(8) 119.5(5) С(21)-С(22)-Н(22) 119.4
С(3)-С(9)-С(8) 132.3(5) С(17)-С(22)-Н(22) 119.4
С(11)-С(10)-С(6) 113.2(5) С(24)-С(23)-С(4) 119.1(6)
С(11)-С(10)Н(1ОА) 108.9 С(24)-С(23)-Н(23) 120.4
С(6)-С(10)-Н(10А) 108.9 С(4)-С(23)-Н(23) 120.4
С(11)-С(10)-Н(10В) 108.9 С(23)-С(24)-С(1) 118.9(6)
С(6)-С(10)-Н(10В) 108.9 С(23)-С(24)-Н(24) 120.6
Н(10А)-С(10)Н(1ОВ) 107.7 С(1)-С(24)-Н(24) 120.6
С(10)-С(11)-С(12) 114.7(5) 0(4)-8(1)-0(2) 112.4(3)
С(10)-С(11)Н(11А) 108.6 0(4)-8(1)-0(3) 111.8(3)
С(12)-С(11)Н(11А) 108.6 0(2)-8(1)-0(3) 110.2(3)
С(10)-С(11)-Н(11В) 108.6 0(4)-8(1)-0(1) 107.8(3)
С(12)-С(11)-Н(11В) 108.6 0(2)-8(1)-0(1) 108.5(3)
Н(11 А)-С(11)Н(11В) 107.6 0(3)-8(1)-0(1) 105.9(3)
С(17)-С(12)-С(15) 112.2(5) 8(1)-О(1)-Н(1) 109.5
С(17)-С(12)-С(11) 112.9(5)
- 86 029975
Преобразования симметрии, используемые для генерации эквивалентных атомов.
Таблица Л14
Координаты водорода (х 104) и изотропные параметры смещения (2х103) (т.е. (Λ2χ10Λ3)) для кристаллической формы О
X У ζ и(экв)
Η(1Ν) 2340(8) 10490(7) -1320(6) 80(3)
Η(2Ν) 4180(7) 12430(6) 1440(5) 50(2)
Н(2) -1127 5512 -3455 33
Н(7А) -280 7695 632 36
Н(7В) 248 6542 1162 36
Н(8А) 831 5827 -523 33
Н(8В) -864 5870 -958 33
Н(10А) 1952 11085 769 29
Н(10В) 676 9968 1019 29
Н(11А) 2243 10233 2914 26
Н(11В) 2211 11691 2746 26
Н(13А) 6537 13857 1969 45
Н(13В) 6573 12355 1958 45
Н(13С) 7035 13424 3185 45
Н(14А) 5097 14328 3607 53
Н(14В) 3356 13600 2825 53
Н(14С) 4487 14519 2300 53
Н(15А) 5914 10668 2573 29
Н(15В) 4581 9581 2795 29
Н(16А) 4395 8990 824 26
Н(16В) 4384 10457 663 26
Н(18) 3182 12225 4574 30
Н(19) 4245 12926 6600 33
Н(20) 6796 13209 7516 35
Н(21) 8194 12636 6384 41
Н(22) 7124 11856 4350 37
Н(23) 1236 9949 -3686 30
Н(24) -303 8261 -5392 34
Н(1) 3514 14838 -3 61
Таблица Л15
Неизотропные параметры смещения (2х103) (т.е. (Λ2χ10Λ3)) для кристаллической формы О. Показатель
фактора анизотропного смещения принимает форму: -2р1Л2[НЛ2а*л2и11+ ... +2Нка*Ь*и 12]
Ш1 ϋ22 изз игз шз Ш2
Р(1) 45(3) 43(2) 27(2) -4(2) 3(2) 7(2)
0(5) 18(3) 27(2) 34(3) 12(2) Ю(2) 3(2)
N(1) 24(3) 28(3) 29(3) 13(3) 13(3) 9(3)
N(2) Н(3) 28(3) 26(3) 5(2) Ю(2) 3(2)
С(1) 18(4) 37(4) 29(4) -1(3) 0(3) 8(3)
С(2) 23(4) 26(4) 37(4) Ю(3) 13(3) 7(3)
С(3) Ю(3) 26(4) 25(4) 1(3) 3(3) 3(3)
С(4) 13(3) 26(4) 23(4) 0(3) 5(3) 8(3)
С(5) 13(3) 27(4) 38(4) 14(3) 16(3) Н(3)
С(6) 17(4) 25(4) 27(4) 9(3) 12(3) 1(3)
С(7) 15(4) 27(4) 37(4) 5(3) 6(3) -5(3)
С(8) 15(4) лад 39(4) ЛЛ) 5(3) 1(3)
С(9) 18(4) 22(4) 29(4) -4(3) 7(3) 4(3)
С(10) 16(4) 27(4) 30(4) 6(3) 12(3) _
С(11) 17(4) 28(4) зад лад 13(3) 9(3)
С(12) 20(4) 26(3) 21(3) 8(3) Ю(3) П(3)
С(13) 16(4) 40(4) лад Н(3) 14(3) 3(3)
С(14) 39(5) 31(4) 48(4) 8(3) 26(4) 19(3)
С(15) Н(3) 31(4) 30(4) 4(3) 6(3) Ю(3)
С(16) 15(3) 23(3) 25(4) -4(3) 9(3) 4(3)
С(17) 27(4) 22(3) лад 8(3) 9(3) 3(3)
С(18) 27(4) 26(3) 27(4) 8(3) 16(3) П(3)
С(19) 28(4) 28(4) 32(4) 9(3) 17(3) 9(3)
С(20) 36(4) 28(4) 18(4) 4(3) 5(3) 9(3)
С(21) 26(4) 31(4) 38(4) 3(3) 4(3) 6(3)
С(22) 26(4) 34(4) 31(4) 3(3) 11(3) 12(3)
С(23) 23(4) 33(4) 28(4) Н(3) 12(3) 17(3)
С(24) 20(4) 38(4) 25(4) 5(3) 3(3) Ю(3)
8(1) 24(1) 26(1) 31(1) 5(1) 14(1) 4(1)
0(1) 31(3) 33(3) 50(3) -1(2) 8(2) Ю(2)
0(2) 36(3) 34(3) 28(2) 14(2) 12(2) 7(2)
0(3) 24(3) 46(3) 41(3) 8(2) 19(2) -4(2)
0(4) 31(3) 37(3) 25(3) 2(2) 6(2) -1(2)
- 87 029975

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая форма соли (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и серной кислоты.
  2. 2. Твердая форма соли по п.1, которая представляет собой твердую форму сульфата (1г,4г)-6'-фторХ^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина или гемисульфата (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина.
  3. 3. Твердая форма соли по п.1 или 2, которая представляет собой кристаллическую форму или аморфную форму.
  4. 4. Кристаллическая форма соли по любому из предшествующих пунктов, которая представляет собой ансольват или сольват.
  5. 5. Твердая форма соли по любому из пп.1-4, которая представляет собой кристаллическую форму А сульфата моногидрата и имеет рентгеновские дифракционные пики (СиКа излучение) при 7.3±0.2 (2Θ), 9.2±0.2 (2Θ), 18.0±0.2 (2Θ), 18.5±0.2 (2Θ), 21.3±0.2 (2Θ) и 25.6±0.2 (2Θ).
  6. 6. Твердая форма соли по любому из пп.1-4, которая представляет собой кристаллическую форму В сульфата ансольвата и имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 10.2±0.2 (2Θ), 15.8±0.2 (2Θ), 17.5±0.2 (2Θ), 17.7±0.2 (2Θ), 18.4±0.2 (2Θ), 18.6±0.2 (2Θ), 22.8±0.2 (2Θ) и 25.9±0.2 (2Θ).
  7. 7. Твердая форма соли по любому из пп.1-4, которая представляет собой кристаллическую форму Е сульфата сольвата, который содержит три молекулы ДМСО и имеет рентгеновские дифракционные пики (СиКа излучение) при 10.6±1.0 (2Θ), 15.9±1.0 (2Θ), 17.2±1.0 (2Θ), 19.5±1.0 (2Θ), 20.3±1.0 (2Θ) и 22.1±1.0 (2Θ).
  8. 8. Твердая форма соли по любому из пп.1-4, которая представляет собой кристаллическую форму Р гемисульфата сольвата, который содержит две молекулы уксусной кислоты и имеет рентгеновские дифракционные пики (СиКа излучение) при 10.2±1.0 (2Θ), 11.6±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 18.3±1.0 (2Θ), 19.3±1.0 (2Θ) и 24.5±1.0 (2Θ).
  9. 9. Твердая форма соли по любому из пп.1-4, которая представляет собой кристаллическую форму О сульфата ансольвата и имеет рентгеновские дифракционные пики (СиКа излучение) при 10.3±1.0 (2Θ), 16.0±1.0 (2Θ), 17.9±1.0 (2Θ), 18.8±1.0 (2Θ), 23.0±1.0 (2Θ), 26.2±1.0 (2Θ), 12.9±0.2 (2Θ), 17.4±0.2 (2Θ), 23.4±0.2 (2Θ), 28.5±0.2 (2Θ), 28.9±0.2 (2Θ).
  10. 10. Твердая форма А соли по п.5, которая имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2, 1002±2, 1028±2, 1571±2, 1583±2, 2983±2 и 3074±2 см-1; и/или в ДСК анализе проявляет эндотермические эффекты с пиковой температурой при 169-179, 205-215 и 231-241°С и экзотермический эффект с пиковым значением температуры 237-247°С.
  11. 11. Твердая форма В соли по п.6, которая имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 916±2, 1002±2, 1028±2, 1308±2, 1567±2, 1584±2, 2978±2 и 3078±2 см-1; и/или в ДСК анализе проявляет эндотермический эффект с пиковой температурой 247-257°С и экзотермический эффект с пиковым значением температуры 250-260°С.
  12. 12. Фармацевтическая композиция для лечения боли, которая содержит по меньшей мере одну твердую форму соли по любому одному из пп.1-11.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая дополнительно содержит твердую форму (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина (свободное основание).
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 или 13, содержащая от 0.001 до 20 мас.% кристаллической формы.
    - 88 029975
    - 89 029975
EA201400684A 2011-12-12 2012-12-11 ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (1r,4r)-6'-ФТОР-(N,N-ДИМЕТИЛ)-4-ФЕНИЛ-4'9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИНА И СЕРНОЙ КИСЛОТЫ EA029975B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11009774 2011-12-12
PCT/EP2012/075004 WO2013087591A1 (en) 2011-12-12 2012-12-11 Solid forms of (1r,4r)-6'-fluoro-(n,n-dimethyl)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro-[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and sulfuric acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400684A1 EA201400684A1 (ru) 2014-12-30
EA029975B1 true EA029975B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=47324171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400684A EA029975B1 (ru) 2011-12-12 2012-12-11 ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (1r,4r)-6'-ФТОР-(N,N-ДИМЕТИЛ)-4-ФЕНИЛ-4'9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИНА И СЕРНОЙ КИСЛОТЫ

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8912343B2 (ru)
EP (1) EP2797924B1 (ru)
JP (1) JP6276703B2 (ru)
CN (1) CN104114560B (ru)
AR (1) AR089144A1 (ru)
AU (1) AU2012350763B2 (ru)
BR (1) BR112014014164A2 (ru)
CA (1) CA2858769C (ru)
CY (1) CY1117873T1 (ru)
DK (1) DK2797924T3 (ru)
EA (1) EA029975B1 (ru)
ES (1) ES2589259T3 (ru)
HK (1) HK1199256A1 (ru)
HR (1) HRP20161105T1 (ru)
HU (1) HUE029806T2 (ru)
IL (1) IL233049A (ru)
MX (1) MX354688B (ru)
PL (1) PL2797924T3 (ru)
PT (1) PT2797924T (ru)
RS (1) RS54960B1 (ru)
SI (1) SI2797924T1 (ru)
TW (1) TWI567078B (ru)
WO (1) WO2013087591A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016208779B2 (en) 2015-01-23 2020-11-12 Grunenthal Gmbh Cebranopadol for treating pain in subjects with impaired hepatic and/or impaired renal function

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006046745A1 (de) 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
BR112013002696A2 (pt) * 2010-08-04 2016-05-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica compreendendo 6'-fluor-(n-metil- ou n,n-dimetil-)4-fenil-4',9'-diidro-3'h-espiro[cicloexano-1,-1'-pirano[3,4-b]indol]-4 amina 13''
SI2600838T1 (sl) * 2010-08-04 2015-12-31 Gruenenthal Gmbh Farmacevtska odmerna oblika, ki obsega 6'-fluoro-(N-metil- ali N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro(cikloheksan-1,1'-pirano (3,4,b)indol)-4-amin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK2797924T3 (en) 2016-08-01
CN104114560B (zh) 2018-05-04
HUE029806T2 (hu) 2017-03-28
WO2013087591A1 (en) 2013-06-20
PL2797924T3 (pl) 2016-10-31
HK1199256A1 (zh) 2015-06-26
AU2012350763A1 (en) 2014-07-31
MX354688B (es) 2018-03-15
HRP20161105T1 (hr) 2016-11-04
AU2012350763B2 (en) 2017-03-30
ES2589259T3 (es) 2016-11-11
CA2858769C (en) 2017-10-24
JP2015500311A (ja) 2015-01-05
CA2858769A1 (en) 2013-06-20
EP2797924A1 (en) 2014-11-05
AR089144A1 (es) 2014-07-30
EP2797924B1 (en) 2016-06-01
CY1117873T1 (el) 2017-05-17
MX2014007012A (es) 2014-07-14
BR112014014164A2 (pt) 2017-06-13
SI2797924T1 (sl) 2016-08-31
TW201329081A (zh) 2013-07-16
JP6276703B2 (ja) 2018-02-07
TWI567078B (zh) 2017-01-21
CN104114560A (zh) 2014-10-22
IL233049A (en) 2017-09-28
US20130150589A1 (en) 2013-06-13
US8912343B2 (en) 2014-12-16
IL233049A0 (en) 2014-07-31
EA201400684A1 (ru) 2014-12-30
RS54960B1 (sr) 2016-11-30
PT2797924T (pt) 2016-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2386974T3 (es) Formas cristalinas de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida
KR100551184B1 (ko) 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 타르타르산염 및 그의 제약 조성물
JP6559165B2 (ja) 結晶性（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン
US20170313709A1 (en) Crystalline form of jak kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
EA029975B1 (ru) ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (1r,4r)-6&#39;-ФТОР-(N,N-ДИМЕТИЛ)-4-ФЕНИЛ-4&#39;9&#39;-ДИГИДРО-3&#39;Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1&#39;-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИНА И СЕРНОЙ КИСЛОТЫ
TW202124373A (zh) 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法
JP6276702B2 (ja) （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の固体形態
TW202035388A (zh) Lta4h抑制劑的晶型
US8614245B2 (en) Crystalline (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU