CN104114560B

CN104114560B - (1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式

Info

Publication number: CN104114560B
Application number: CN201280060988.XA
Authority: CN
Inventors: M.格鲁斯; S.普吕斯; S.克卢格
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-11
Publication date: 2018-05-04
Anticipated expiration: 2032-12-11
Also published as: CA2858769C; IL233049A; MX2014007012A; CY1117873T1; HK1199256A1; PL2797924T3; TW201329081A; EP2797924A1; US20130150589A1; EA029975B1; HRP20161105T1; RS54960B1; HUE029806T2; EA201400684A1; IL233049A0; JP2015500311A; TWI567078B; BR112014014164A2; AR089144A1; DK2797924T3

Abstract

本发明涉及(1r,4r)‑6’‑氟‑(N,N‑二甲基)‑4‑苯基‑4’,9’‑二氢‑3’H‑螺[环己烷‑1,1’‑吡喃并[3,4,b]吲哚]‑4‑胺与硫酸的固体形式，例如(1r,4r)‑6’‑氟‑N,N‑二甲基‑4‑苯基‑4’,9’‑二氢‑3’H‑螺[环己烷‑1,1’‑吡喃并[3,4b]吲哚]‑4‑胺硫酸盐或半硫酸盐，特别是其结晶形式和/或非晶形式，还涉及包含这些固体形式的药学组合物和药物、这些固体形式的用途和得到它们的方法。

Description

(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺 [环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式

发明领域

本发明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐，特别是其结晶形式和/或非晶形式，还涉及包含这些固体形式的药学组合物和药物、这些固体形式的用途和得到它们的方法。

发明背景

药学活性药品以不同的固体形式存在。例如，药品可以具有不同物理和化学性质的不同结晶形式存在。

不同的物理性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大程度上不同的加工和储存性能。这些物理性质包括例如热力学稳定性、结晶形态[晶型、形状、结构、粒径、粒径分布、结晶度、颜色]、波纹性质、流动性、密度、堆积密度、粉密度、表观密度、振实密度、可耗性(depletability)、可清空性(emptyability)、硬度、变形性、可磨性、可压性、致密性、脆性、弹性、热性质[特别是熔点]、溶解性[特别是平衡溶解性、溶解性的pH依赖性]、分解性[特别是分解速率、特性分解速率]、重组性、吸湿性、粘性、粘合性、静电带电倾向等。

另外，不同的化学性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大程度上不同的性能性质。例如，具有低吸湿性的结晶形式(相对于其它结晶形式)可具有优良的化学稳定性和较长的储存稳定性(参考R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, 235-242页)。

另外，一种化合物的不同立体异构体可形成不同的结晶形式。在一些情况下，可利用此差异使立体异构体彼此分离。

用于治疗疼痛(例如急性、内脏、神经性、癌和慢性疼痛)的极受关注的一种特定化合物是(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺，如以下式(I)中所描绘(以下也称为(1r,4r)-1)

。

目前已知的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的固体形式在每个方面都不令人满意，因此需要有利的固体形式。

本发明的一个目的是提供与现有技术的形式或变型比较具有优点的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的形式或变型。

这一目的已通过本发明实现，即，通过(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式。

已发现，通过使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺转化成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的硫酸盐或半硫酸盐，任选采用其溶剂化物形式，可提高化合物的水溶解度。

已意外地发现，通过使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺转化成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺的硫酸盐或半硫酸盐，任选采用其溶剂化物型，并且随后结晶，使化合物纯化。

另外，已意外地发现，可制备(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺与硫酸（例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐或(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸盐）的具有基本不同性质的不同结晶形式，任选为其溶剂化物型。这些发明性结晶形式描述于本文中。

附图简述

图1a和b(图1a和1b)显示结晶形式A和B的PXRD图样。

图2a-h(图2a-h)分别显示结晶形式A、B、C、D、H、I、J和K的拉曼光谱。

图3a-c(图3a-c)分别显示结晶形式E、F和G的PXRD图样，在各情况下基于从相应SCXRD试验测定的参数来计算。

详述

通式(I)的化合物可系统地分别被称为“(反式)1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚”或被称为“(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。

在本发明的固体形式中，通式(I)的化合物以通式(I)的化合物和硫酸的酸加成盐的形式存在。通式(I)的化合物与硫酸的固体形式(即，通式(I)的化合物和硫酸的酸加成盐)的定义包括盐、溶剂化物、共晶体、多晶型物、非晶形式和多组分复合物形式。通式(I)的化合物的最碱性官能团是其N,N-二甲基氨基部分，因此根据本发明优选将其质子化。确定化学物质是否作为盐、共晶形式、结晶形式或作为游离碱(任选在各情况下以其溶剂化型)存在的方法为本领域的技术人员已知，例如¹⁴N或¹⁵N固态NMR、X-射线衍射、IR、DSC、TGA、拉曼(Raman)和XPS。也可用在溶液中记录的¹H-NMR研究质子化的存在。

发明性固体形式优选包括通式(I)的化合物与硫酸按通式(I)的化合物与硫酸的任何化学计量比的固体形式，即，通式(I)的化合物和硫酸的酸加成盐。

具体地讲，通式(I)的化合物与硫酸的固体形式，即通式(I)的化合物和硫酸的酸加成盐，选自硫酸盐和半硫酸盐，即，选自(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐和(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸盐。

按照本说明书意图，关于这方面的“硫酸盐”优选指通式(I)的化合物以单质子化、单阳离子形式与作为反离子的硫酸氢根阴离子(HSO₄ ^-)一起以(1.0±0.2):1.0的化学计量比存在于本发明的固体形式中，甚至更优选(1.0±0.1):1.0的化学计量比，特别是1.0:1.0的化学计量比。

按照本说明书意图，关于这方面的“半硫酸盐”优选指通式(I)的化合物以单质子化、单阳离子形式与作为反离子的硫酸根二价阴离子(SO₄ ^-)一起以(2.0±0.2):1.0的化学计量比存在于本发明的固体形式中，甚至更优选(2.0±0.1):1.0的化学计量比，特别是2.0:1.0的化学计量比。

除非另外明确说明，所有2θ值涉及在298K±5K用具有1.54060Å波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

除非另外明确说明，所有ppm值指ppm重量，即ppmw。

本发明的一个方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐的固体形式。

本发明的另一个方面涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸盐的固体形式。

本发明的固体形式可以为结晶形式或非晶形式，可以为非溶剂化物形式或溶剂化物形式。

结晶形式和/或非晶形式的混合物也包括在本发明的范围内。

在一个优选的实施方案中，本发明的固体形式为非晶形式。

制备非晶形式的适合方法为本领域的技术人员已知。例如，可通过以下方法得到非晶形式或非晶混合物：

i) 从溶液沉淀，

ii) 冷冻干燥，

iii) 喷雾干燥，

iv) 熔体挤出，

v) 闪蒸，

vi) 熔体骤冷，

vii) 在环境或液氮温度研磨，和/或

viii) 使用毛细管结晶技术。

在一个优选的实施方案中，本发明的固体形式为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式，特别是(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐的结晶形式或(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺半硫酸盐的结晶形式，更优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐的结晶形式。

在一些优选的实施方案中，本发明的结晶形式在9.7±1.0(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在17.7±1.0(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在18.2±1.0(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在25.7±1.0(2θ)具有X-射线衍射峰。

如上所示，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选在各情况下2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。

更优选本发明的结晶形式在9.7±0.7(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在17.7±0.7(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在18.2±0.7(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在25.7±0.7(2θ)具有X-射线衍射峰。

甚至更优选本发明的结晶形式在9.7±0.5(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在17.7±0.5(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在18.2±0.5(2θ)具有X-射线衍射峰，和/或在25.7±0.5(2θ)具有X-射线衍射峰。

优选所述X-射线衍射峰显示至少20%的相对强度，更优选至少25%，更优选至少30%，更优选至少40%，最优选至少45%，特别是至少50%。

在另一个优选的实施方案中，本发明的结晶形式具有

一个或多个选自10±4(2θ)、18±4(2θ)、26±4(2θ)和34±4(2θ)的X-射线衍射峰(CuKα辐射)，

优选一个或多个选自10±3(2θ)、18±3(2θ)、26±3(2θ)和34±3(2θ)的X-射线衍射峰(CuKα辐射)，

更优选一个或多个选自10±2(2θ)、18±2(2θ)、26±2(2θ)和34±2(2θ)的X-射线衍射峰(CuKα辐射)，

甚至更优选一个或多个选自10±1(2θ)、18±1(2θ)、26±1(2θ)和34±1(2θ),(2θ)的X-射线衍射峰(CuKα辐射)，

特别是一个或多个选自9.7±1.0(2θ)、17.7±1.0(2θ)、18.2±1.0(2θ)和25.7±1.0(2θ)的X-射线衍射峰(CuKα辐射)。

优选本发明的结晶形式具有一个或多个在916±5cm^-1、1002±5cm^-1、1028±5cm^-1、1569±5cm^-1、1583±5cm^-1、2980±5cm^-1和/或在3076±5cm^-1的拉曼带，优选至少两个选自916±5cm^-1、1002±5cm^-1、1028±5cm^-1、1569±5cm^-1、1583±5cm^-1、2980±5cm^-1和3076±5cm^-1的拉曼带。

在一个优选的实施方案中，本发明的结晶形式具有至少三个选自916±5cm^-1、1002±5cm^-1、1028±5cm^-1、1569±5cm^-1、1583±5cm^-1、2980±5cm^-1和3076±5cm^-1的拉曼带。在一个尤其优选的实施方案中，本发明的结晶形式具有至少四个这些带，甚至更优选至少五个，更优选至少六个，特别具有所有七个这些带。

在另一个优选的实施方案中，本发明的结晶形式具有

一个或多个在1000±750cm^-1和/或在3000±750cm^-1的拉曼带，

优选一个或多个在1000±250cm^-1、1500±250cm^-1和/或在3000±250cm^-1的拉曼带，

更优选一个或多个在916±40cm^-1、1002±40cm^-1、1028±40cm^-1、1569±40cm^-1、1583±40cm^-1、2980±40cm^-1和/或在3076±40cm^-1的拉曼带，

特别是一个或多个在916±5cm^-1、1002±5cm^-1、1028±5cm^-1、1569±5cm^-1、1583±5cm^-1、2980±5cm^-1和/或在3076±5cm^-1的拉曼带。

本发明的固体形式可以为非溶剂化物或溶剂化物。因此，本发明的结晶形式可以为非溶剂化物或溶剂化物。

在一个优选的实施方案中，固体形式，优选结晶形式，为非溶剂化物。

在一个优选的实施方案中，非溶剂化物形式不含任何溶剂。

在另一个优选的实施方案中，非溶剂化物形式可包含最多1.5%重量水。

在另一个优选的实施方案中，非溶剂化物型不含任何杂质。

本发明意义的杂质可优选理解为已用于合成式(I)的化合物和/或合成其发明性固体形式的试剂或其分解产物，或者作为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺或硫酸的分解或反应产物。

在另一个优选的实施方案中，固体形式，优选结晶形式，为溶剂化物。优选溶剂化物选自水化物、1,4-二氧杂环己烷的溶剂化物、吡啶的溶剂化物、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、乙酸、丙酸、四氢呋喃和甲苯的溶剂化物或它们的混合物。更优选溶剂化物选自水化物、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、乙酸的溶剂化物或它们的混合物。特别优选的溶剂化物为水化物。

在一个优选的实施方案中，溶剂化物形式不含任何杂质。

本发明的另一个方面涉及制备本发明的固体形式特别是结晶形式的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的硫酸盐或半硫酸盐。

按照本说明书意图，“游离碱”优选指通式(I)的化合物不以盐形式存在，特别是不以酸-加成盐形式存在。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液或悬浮液(优选溶液)中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸(carbonic acid)，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。优选的溶剂为THF、DMSO、NMP、乙酸、乙酸和二甲基乙酰胺的混合物、丙酮和THF的混合物、DMSO和乙酸的混合物、及THF和DMSO的混合物。

在一个尤其优选的实施方案中，用于溶解通式(I)化合物的游离碱的有机溶剂为丙酮和THF的混合物。优选丙酮和THF之比在30:1至1:30的范围内，更优选在15:1至1:15的范围内(体积/体积，即v/v)。

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在一个优选的实施方案中，硫酸以溶液形式加入。

在一个优选的实施方案中，溶液为硫酸在水溶剂中的溶液，即，硫酸的水溶液。

在另一个优选的实施方案中，溶液为硫酸在有机溶剂中的溶液，尤其优选的是醇，例如乙醇、异丙醇和正丁醇；和醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或含碳酸(如乙酸和丙酸)。

在一个优选的实施方案中，含硫酸的溶液和游离碱的溶液包含相同溶剂。

在另一个特别优选的实施方案中，含硫酸的溶液和游离碱的溶液含不相同的溶剂。

在一个特别优选的实施方案中，含有的溶液为水溶液，游离碱的溶剂为其中游离碱被溶解的有机溶剂。

优选溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的硫酸，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选硫酸以摩尔过量加入到游离碱的溶液或悬浮液，特别是为了生成硫酸盐。

在另一个优选的实施方案中，硫酸以低于游离碱摩尔量的摩尔量加入到游离碱的溶液或悬浮液，特别是为了生成半硫酸盐。

优选在本发明的方法中，步骤(a-1)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于100℃的温度，更优选不高于80℃，甚至更优选不高于60℃，特别在20-40℃的温度范围。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液或溶液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，更优选至少5分钟，更优选至少10分钟，最优选至少20分钟，特别是至少30分钟。

在一个优选的实施方案中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液或溶液搅拌至少1小时的时间，优选至少4小时，更优选至少6小时，更优选至少12小时，更优选至少18小时，最优选至少1天，特别是至少2天。

在另一个优选的实施方案中，将在步骤(a-1)得到的悬浮液或溶液搅拌最多1天的时间，优选最多12小时，更优选最多6小时，更优选最多2小时，更优选最多60分钟，最优选最多45分钟，特别是最多30分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在空气、氮气流或氩气流下进行。

在另一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在真空下进行，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-1)在0至60℃的温度范围内进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-2) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐溶于溶剂。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。优选的溶剂为THF、乙酸、NMP、DMSO、THF和DMSO的混合物、DMSO和乙酸的混合物、及乙酸和二甲基乙酰胺(DMAc)的混合物。

优选在本发明的方法中，步骤(a-2)在低于或处于相应溶剂或溶剂混合物沸点的温度进行，更优选在不高于100℃的温度，更优选不高于80℃，甚至更优选不高于60℃，特别在20-40℃的温度范围。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

蒸出溶剂的适合方法为本领域的技术人员已知。优选在本发明的方法中，在空气、空气流或惰性气流中蒸出溶剂，特别是在氩气或氮气流中。然而，在真空下例如通过旋转式蒸发器蒸出溶剂也是可能的。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

(b-2') 从步骤(a-2)中得到的溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐，优选通过加入沉淀剂。

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，步骤(b-2')可如下进行：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过将溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃，和/或通过将溶剂优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优选低至少30℃，甚至更优选低至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质(“反溶剂”)加入到在步骤(a-2)中得到的溶液而进行步骤(b-2')，在所述介质中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐仅不良溶解。所述介质优选选自：酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚和二异丙醚；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；腈，如乙腈；吡啶、乙酸和水及DMSO。特别优选的是DMSO、2-丁酮(MEK)、2-丙醇和水；尤其优选的是2-丁酮(MEK)和2-丙醇。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得在加入时溶解的组分开始沉淀。

其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐仅不良溶解的介质的总量也可分成几个部分，优选二个或三个部分。在此实施方案中，溶解组分的沉淀优选在最后部分加入后开始。

溶解组分的沉淀优选在沉淀剂(优选沉淀剂总量)已加入后立即开始，或者延迟2秒至120分钟开始。优选溶解组分的沉淀在最多90分钟的时间内开始，更优选最多60分钟，更优选最多30分钟，甚至更优选最多5分钟，最优选最多60秒，特别是最多10秒。

另外，其中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐仅不良溶解的介质(沉淀剂或反溶剂)的量优选以一定方式选择，使得在反溶剂已完全加入后，溶解组分完全沉淀，或者初始量的至少高达90%沉淀，在最多90分钟的时间内，更优选最多80分钟，更优选最多70分钟，最优选最多60分钟。

通过使在步骤(a-2)得到的溶液暴露于包含溶剂的气氛（即通过蒸气扩散结晶技术），也可进行步骤(b-2')，在所述溶剂中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐仅不良溶解。

在此实施方案中，优选选择二氯甲烷作为步骤(a-2)中的溶剂，并且优选使在步骤(a-2)得到的溶液暴露于包含己烷的气氛。

优选在本发明的方法中，在步骤(b-2)或相应(b-2')后，在40-0℃的温度进行所有其它步骤，优选35-5℃，更优选25-15℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(b-2')得到的悬浮液搅拌至少1分钟的时间，优选至少2分钟，更优选至少3分钟，最优选至少5分钟。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

优选在本发明的方法中，在空气或惰性气流下进行步骤(d-2')，例如氩气或氮气流。然而，根据要得到的结晶形式，在升高温度蒸出溶剂也是可能的，例如在20℃至60℃范围内。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-3) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐悬浮于溶剂。

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型悬浮液中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。优选的溶剂是醇(如，甲醇)或水，特别优选的是醇，如甲醇。

在一个优选的实施方案中，步骤(a-3)在低于或处于相应溶剂沸点的温度进行，优选在不高于100℃的温度，更优选不高于90℃，更优选不高于80℃，更优选不高于60℃，最优选不高于40℃，特别在15-35℃的温度范围。

在另一个优选的实施方案中，步骤(a-3)在100-40℃的温度范围进行，更优选90-50℃，最优选85-60℃。

优选在本发明的方法中，将在步骤(a-3)得到的悬浮液搅拌至少2小时的时间，优选至少4小时，更优选至少8小时，更优选至少12小时，更优选至少16小时，最优选至少24小时，特别是至少2天。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

在本发明的方法中，步骤(c-3)可在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。然而，在真空下干燥是优选的，更优选在0至900mbar的真空，甚至更优选在1至500mbar的真空，特别在10至200mbar的真空。

优选在本发明的方法中，步骤(c-3)在0至60℃的温度范围内进行，优选10℃至50℃，更优选20至40℃。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-4) 使2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇和4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物任选以酸加成盐的形式在作为反应介质的含碳酸中在硫酸存在下反应，以生成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐，优选硫酸氢盐。

在本发明的意义上，4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮的受保护衍生物优选指其中所述化合物的酮基由适合保护基保护（例如，以乙二醇基形式存在）的4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮的衍生物。本发明的反应步骤(a-4)为氧杂-皮克特-施彭格勒(oxa-Pictet-Spengler)反应，例如，从S.-Y. Chou等, Heterocycles 2003, 60, 1095和M. Zott等,Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2307得知。

任何适合的含碳酸可在本发明的步骤(a-4)用作反应介质。反应介质优选用作所用原料的溶剂，即，化合物2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇和4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物的溶剂，优选也作为硫酸所用的溶剂。

优选在本发明的步骤(a-4)用作反应介质的含碳酸在室温为液体形式。

优选在步骤(a-4)用作反应介质的含碳酸选自乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、3-羟基丙酸、丁酸、异丁酸、丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的混合物。优选在步骤(a)用作反应介质的含碳酸选自乙酸、三氟乙酸和丙酸或它们的混合物。特别优选的是乙酸和丙酸。最优选的是乙酸。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，在步骤(a-4)用作反应介质的含碳酸为乙酸。

在本发明的另一个特别优选的实施方案中，在步骤(a-4)用作反应介质的含碳酸为丙酸。

优选在步骤(a-4)中使用含碳酸作为反应介质，按重量计，其量在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的5至60倍的范围内。例如，在使用200mg各种原料的情况下，使用含碳酸作为反应介质，按重量计其量在1g至12g范围内。更优选在步骤(a-4)中使用含碳酸作为反应介质，按重量计其量在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的7至50倍的范围内，甚至更优选10至45倍，更优选12至40倍，特别是15至35倍，最优选20至30倍。

优选在步骤(a-4)中使用硫酸作为促进剂，在各情况下，相对于2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物摩尔量，其量在1.05至2.00当量范围内，优选1.10至1.90当量，更优选1.10至1.70当量，甚至更优选1.10至1.50当量，更优选1.10至1.40当量，特别是1.10至1.30当量。

优选在发明方法的步骤(a-4)中使用的硫酸可溶于步骤(a-4)中使用的反应介质，优选在室温可溶。

步骤(a-4)的反应时间可根据不同的参数变化，例如像温度、化学计量、要与之反应的化合物的性质或反应介质的性质，并且可由本领域的技术人员用初步试验确定以用于所讨论的方法。优选进行步骤(a)的反应时间不超过24小时，更优选不超过18小时。甚至更优选反应时间在1小时至20小时的范围内，更优选在2小时至18小时的范围内，特别在3小时至16小时的范围内，最优选在4小时至10小时的范围内。

优选在步骤(a-4)搅拌反应混合物。

进行步骤(a-4)的反应温度可根据不同的参数变化，例如像反应时间、化学计量、要与之反应的化合物的性质或反应介质的性质，并且可由本领域的技术人员用初步试验确定以用于所讨论的方法。优选进行发明性方法的步骤(a-4)的反应温度在20℃至100℃的范围内，更优选在30℃至90℃的范围内，甚至更优选在40℃至80℃的范围内，更优选在40℃至60℃的范围内。在本发明的另一个优选的实施方案中，进行发明性方法的步骤(a-4)的反应温度为至少30℃，优选至少40℃，更优选至少50℃。

在一个特别优选的实施方案中：

●硫酸以相对于2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇或4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物摩尔量的1.10至1.30当量范围内的量用于步骤(a-4)，

●在步骤(a)中用作反应介质的至少一种含碳酸为乙酸或丙酸，优选其量按重量计在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的5至60倍的范围内。

在一个很特别优选的实施方案中：

●在步骤(a)中用作反应介质的至少一种含碳酸为乙酸或丙酸，优选其量按重量计在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的5至60倍的范围内，

●进行步骤(a)的反应温度为40℃至80℃，优选40℃至60℃，并且

●步骤(a)的反应时间为3小时至16小时。

优选通式(I)的化合物与硫酸的固体形式在进行步骤(a-4)期间从反应混合物沉淀，因此可从步骤(a-4)作为沉淀得到，优选通过过滤反应混合物，即，通过分离，优选滤出沉淀。

因此，优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-4) 分离在步骤(a-4)得到的固体，优选滤出。

可任选纯化从步骤(b-4)得到的固体，例如，通过

(c-4) 任选进行步骤(a-2)和(b-2)或(b-2’)，或者进行步骤(a-3)和(b-3)。

从步骤(b-4)得到的固体可任选进一步以本领域的技术人员熟知的方式重结晶，例如，通过从适合的溶剂重结晶。或者，也可使得到的固体经受色谱分离。

适合的溶剂可由本领域的技术人员用初步试验确定，包括例如水或有机溶剂等溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜(DMSO)；含碳酸，如乙酸和丙酸；及它们的混合物。特别优选的是乙酸、DMSO和乙酸的混合物、THF和DMSO的混合物、及乙酸和二甲基乙酰胺的混合物。本领域的技术人员熟知的重结晶技术例如包括首先使从步骤(a)得到的酸加成盐溶于适合溶剂，任选加热混合物，随后沉淀所述酸加成盐，优选通过加入另一种介质，或者随后蒸出用于溶解的溶剂。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐的固体形式，优选结晶形式；更优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐的结晶形式。

以下对“结晶形式”的任何引用均指(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐的结晶形式或(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸盐的结晶形式。

本发明的另一个方面涉及结晶形式A。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式A为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐，优选溶剂化物，更优选水化物，特别是其一水化物。

优选本发明的结晶形式A具有一个或多个选自7.3±0.2(2θ)、9.2±0.2(2θ)、18.0±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、21.3±0.2(2θ)和25.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在7.3±0.2(2θ)、9.2±0.2(2θ)、18.0±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)和/或21.3±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在18.0±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)和/或21.3±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在18.5±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，结晶形式A在7.3±0.2(2θ)、9.2±0.2(2θ)、18.0±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、21.3±0.2(2θ)、25.6±0.2(2θ)且任选在14.6±0.2(2θ)和30.0±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式A可另外具有至少一个选自15.7±0.2(2θ)、19.4±0.2(2θ)、21.0±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)、27.8±0.2(2θ)、29.0±0.2(2θ)和33.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式A的特征可在于，除了一个或多个选自7.3±0.2(2θ)、9.2±0.2(2θ)、18.0±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、21.3±0.2(2θ)和25.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自14.6±0.2(2θ)、15.7±0.2(2θ)、19.4±0.2(2θ)、21.0±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)、27.8±0.2(2θ)、29.0±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)和33.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它可另外具有至少一个选自20.7±0.2(2θ)、21.8±0.2(2θ)、23.2±0.2(2θ)、24.6±0.2(2θ)、25.0±0.2(2θ)、26.5±0.2(2θ)、27.0±0.2(2θ)和29.5±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于，除了一个或多个选自7.3±0.2(2θ)、9.2±0.2(2θ)、18.0±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、21.3±0.2(2θ)和25.6±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自14.6±0.2(2θ)、15.7±0.2(2θ)、19.4±0.2(2θ)、21.0±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)、27.8±0.2(2θ)、29.0±0.2(2θ)、30.0±0.2(2θ)和33.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰；及进一步任选的一个或多个选自20.7±0.2(2θ)、21.8±0.2(2θ)、23.2±0.2(2θ)、24.6±0.2(2θ)、25.0±0.2(2θ)、26.5±0.2(2θ)、27.0±0.2(2θ)和29.5±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它可另外具有至少一个选自16.8±0.2(2θ)、20.3±0.2(2θ)、23.7±0.2(2θ)、27.4±0.2(2θ)、28.2±0.2(2θ)、32.4±0.2(2θ)、32.9±0.2(2θ)和34.4±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值涉及用具有1.54060Å波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

在DSC分析中，本发明的结晶形式A优选

显示在169-179℃、205-215℃和231-241℃具有峰温度的多个吸热事件，更优选在170-178℃、206-214℃和232-240℃具有峰温度，甚至更优选在171-177℃、207-213℃和233-239℃具有峰温度，甚至更优选在172-176℃、208-212℃和234-238℃具有峰温度，

并且显示在237-247℃的范围具有峰温度的放热事件，优选在238-246℃的范围，更优选在239-245℃的范围，甚至更优选在240-244℃的范围，更优选在241-243℃的范围。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1002±2cm^-1、1028±2cm^-1、1571±2cm^-1、1583±2cm^-1、2983±2cm^-1和3074±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1002±2cm^-1、1028±2cm^-1、1571±2cm^-1、1583±2cm^-1、2983±2cm^-1和3074±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自173±2cm^-1、684±2cm^-1、925±2cm^-1、1298±2cm^-1和1464±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1002±2cm^-1、1028±2cm^-1、1571±2cm^-1、1583±2cm^-1、2983±2cm^-1、3074±2cm^-1、173±2cm^-1、684±2cm^-1、925±2cm^-1、1298±2cm^-1和1464±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有一个或多个选自204±2cm^-1、370±2cm^-1、490±2cm^-1、597±2cm^-1、620±2cm^-1、826±2cm^-1、886±2cm^-1、1115±2cm^-1、1164±2cm^-1、1197±2cm^-1、1219±2cm^-1、1265±2cm^-1、1374±2cm^-1、1442±2cm^-1、2906±2cm^-1、2925±2cm^-1和2957±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式A的进一步特征可在于它具有一个或多个选自538±2cm^-1、786±2cm^-1、1629±2cm^-1和2852±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式A的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液或悬浮液(优选溶液)中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。

优选溶剂选自：水；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；及它们的混合物。

尤其优选的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、水及它们的混合物，特别是THF/水、THF/丙酮和丙酮/水混合物。最优选的是THF和丙酮的混合物。

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在另一个优选的实施方案中，溶液为硫酸在有机溶剂中的溶液，尤其优选的是醇，例如乙醇、异丙醇和正丁醇；和醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷；或含碳酸，如乙酸和丙酸。

在一个特别优选的实施方案中，含硫酸的溶液为水溶液，游离碱的溶液为其中游离碱被溶解的有机溶剂。

优选将含硫酸的水溶液加入到游离碱在丙酮和THF中的溶液。

优选水溶液包含0.01mol/L至15mol/L范围浓度的硫酸，更优选在0.02mol/L至12.5mol/L的范围内，更优选在0.05mol/L至10mol/L的范围内，更优选在0.1mol/L至7.5mol/L的范围内，最优选在0.2mol/L至10mol/L的范围内，特别在0.3mol/L至5mol/L的范围内。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤(c-1)在空气或惰性气流下进行，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

(b-2') 从步骤(a-2)中得到的溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐。

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，步骤(b-2')可如下进行：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过使溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃；和/或通过将溶液优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优选低至少30℃，甚至更优选低至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质(“反溶剂”)加入到在步骤(a-2)中得到的溶液进行步骤(b-2')，在所述介质中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐仅不良溶解。所述介质优选选自：酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚和二异丙醚；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；腈，如乙腈；吡啶、乙酸和水及DMSO。特别优选的是DMSO、2-丁酮(MEK)、2-丙醇和水；尤其优选的是2-丁酮(MEK)和2-丙醇。

溶解组分的沉淀优选在沉淀剂(优选沉淀剂总量)已加入后立即开始，或者延迟2秒至120分钟开始。

通过使在步骤(a-2)得到的溶液暴露于包含溶剂的气氛，也可进行步骤(b-2')，在所述溶剂中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐仅不良溶解。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

优选在本发明的方法中，在空气或惰性气流下进行步骤(d-2')，例如氩气或氮气流。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

优选在本发明的方法中，步骤(c-3)在0至60℃的温度范围内进行，优选10至50℃，更优选20至40℃。

最优选的是包括步骤(a-1)和(b-1)方法用于制备结晶形式A。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式A。

本发明的另一个方面涉及结晶形式B。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式B为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐，优选其非溶剂化物。

优选本发明的结晶形式B具有一个或多个选自10.2±0.2(2θ)、15.8±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、18.4±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、22.8±0.2(2θ)和25.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰(CuKα辐射)。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在15.8±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、18.4±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、22.8±0.2(2θ)和/或25.9±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在15.8±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、18.4±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)和/或22.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在15.8±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)和/或22.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在17.5±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)和/或22.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在17.5±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)和/或22.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在17.7±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)和/或22.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在17.5±0.2(2θ)和/或22.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在17.5±0.2(2θ)和/或22.8±0.2(2θ)包括X-射线衍射峰。

在一些优选的实施方案中，结晶形式B包括一个或多个选自10.2±0.2(2θ)、15.8±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、18.4±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、22.8±0.2(2θ)和25.9±0.2(2θ)且任选在22.5±0.2(2θ)、23.1±0.2(2θ)和27.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰(CuKα辐射)。

本发明的结晶形式B可另外具有至少一个选自11.4±0.2(2θ)、14.5±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、19.2±0.2(2θ)、26.9±0.2(2θ)和27.2±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

另外，本发明的结晶形式B的特征可在于，除了一个或多个选自10.2±0.2(2θ)、15.8±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、18.4±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、22.8±0.2(2θ)和25.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自11.4±0.2(2θ)、14.5±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、19.2±0.2(2θ)、22.5±0.2(2θ)、23.1±0.2(2θ)、26.9±0.2(2θ)、27.2±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它可另外具有至少一个选自7.7±0.2(2θ)、21.0±0.2(2θ)、21.7±0.2(2θ)、25.2±0.2(2θ)、26.6±0.2(2θ)、27.4±0.2(2θ)、28.4±0.2(2θ)和32.2±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于，除了一个或多个选自10.2±0.2(2θ)、15.8±0.2(2θ)、17.5±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)、18.4±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、22.8±0.2(2θ)和25.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自11.4±0.2(2θ)、14.5±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、19.2±0.2(2θ)、22.5±0.2(2θ)、23.1±0.2(2θ)、26.9±0.2(2θ)、27.2±0.2(2θ)、27.9±0.2(2θ)的X-射线衍射峰及任选的一个或多个选自7.7±0.2(2θ)、21.0±0.2(2θ)、21.7±0.2(2θ)、25.2±0.2(2θ)、26.6±0.2(2θ)、27.4±0.2(2θ)、28.4±0.2(2θ)和32.2±0.2(2θ)的X-射线衍射峰外，它可另外具有至少一个选自8.8±0.2(2θ)、9.9±0.2(2θ)、13.9±0.2(2θ)、19.9±0.2(2θ)、22.0±0.2(2θ)、23.9±0.2(2θ)、26.2±0.2(2θ)、29.3±0.2(2θ)、30.6±0.2(2θ)、31.4±0.2(2θ)、33.0±0.2(2θ)、33.2±0.2(2θ)和33.7±0.2(2θ)的X-射线衍射峰。

所有2θ值涉及具有1.54060Å波长的CuKα辐射测定的X-射线衍射图。

在DSC分析中，本发明的结晶形式B优选

显示在247-257℃的范围具有峰温度的吸热事件，优选在248-256℃的范围，更优选在249-255℃的范围，甚至更优选在250-254℃的范围，更优选在251-253℃的范围，

并且显示在250-260℃的范围具有峰温度的放热事件，优选在251-259℃的范围，更优选在252-258℃的范围，甚至更优选在253-257℃的范围，更优选在254-256℃的范围。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1002±2cm^-1、1028±2cm^-1、1308±2cm^-1、1567±2cm^-1、1584±2cm^-1、2978±2cm^-1和3078±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1002±2cm^-1、1028±2cm^-1、1308±2cm^-1、1567±2cm^-1、1584±2cm^-1、2978±2cm^-1和3078±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自175±2cm^-1、686±2cm^-1、928±2cm^-1、1467±2cm^-1和2985±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1002±2cm^-1、1028±2cm^-1、1308±2cm^-1、1567±2cm^-1、1584±2cm^-1、2978±2cm^-1、3078±2cm^-1、175±2cm^-1、686±2cm^-1、928±2cm^-1、1467±2cm^-1和2985±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有一个或多个选自187±2cm^-1、205±2cm^-1、370±2cm^-1、599±2cm^-1、621±2cm^-1、821±2cm^-1、1008±2cm^-1、1221±2cm^-1、1295±2cm^-1、1370±2cm^-1、1442±2cm^-1、1452±2cm^-1、1601±2cm^-1、2913±2cm^-1、2956±2cm^-1、3038±2cm^-1和3059±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式B的进一步特征可在于它具有一个或多个选自254±2cm^-1、275±2cm^-1、396±2cm^-1、413±2cm^-1、433±2cm^-1、703±2cm^-1、886±2cm^-1、1050±2cm^-1、1113±2cm^-1、1133±2cm^-1、1167±2cm^-1、1201±2cm^-1、1266±2cm^-1、1625±2cm^-1和2940±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式B的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在一个优选的实施方案中，硫酸以溶液形式加入。

在一个特别优选的实施方案中，含有的溶液为水溶液，游离碱的溶液为其中游离碱被溶解的有机溶剂。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，方法包括步骤

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

适合的沉淀方法为本领域的技术人员已知。在本发明的方法中，步骤(b-2')可如下进行：通过减少步骤(a-2)中得到的溶液的体积；和/或通过将溶液优选冷却到最多15℃的温度，更优选最多10℃，甚至更优选最多4-8℃；和/或通过将溶液优选冷却到比步骤(a-2)的温度低至少10℃的温度，更优选至少30℃，甚至更优选至少60℃。

在一个优选的实施方案中，通过将介质(“反溶剂”)加入到在步骤(a-2)中得到的溶液进行步骤(b-2')，在所述介质中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐仅不良溶解。所述介质优选选自：酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚和二异丙醚；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；腈，如乙腈；吡啶、乙酸和水及DMSO。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

最优选所述溶剂为醇，优选甲醇。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

(a-4) 使2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇和4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物任选以酸加成盐的形式在作为反应介质的含碳酸中在硫酸存在下反应，以生成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐。

优选在步骤(a-4)中使用含碳酸作为反应介质，按重量计，其量在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的5至60倍的范围内。例如，在使用400mg4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物的情况下，使用含碳酸作为反应介质，按重量计其量在2g至24g范围内。更优选在步骤(a-4)中使用含碳酸作为反应介质，按重量计其量在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的7至50倍的范围内，甚至更优选10至45倍，更优选12至40倍，特别是15至35倍，最优选20至30倍。

优选在步骤(a-4)搅拌反应混合物。

在一个特别优选的实施方案中：

在一个很特别优选的实施方案中：

●步骤(a)的反应时间为3小时至16小时。

因此，优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-4) 分离在步骤(a-4)得到的固体，优选滤出。

可任选纯化从步骤(b-4)得到的固体，例如，通过

特别优选的是包括步骤(a-3)和(b-3)或步骤(a-4)和(b-4)用于制备结晶形式B的方法，尤其优选的是包括步骤(a-3)和(b-3)的那种方法。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式B。

本发明的另一个方面涉及结晶形式C。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式C为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐，优选溶剂化物，更优选其N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶剂化物。

本发明的结晶形式C的特征可在于它具有一个或多个选自917±2cm^-1、1002±2cm^-1、1573±2cm^-1和1588±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式C的进一步特征可在于它具有一个或多个选自917±2cm^-1、1002±2cm^-1、1573±2cm^-1和1588±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自156±2cm^-1、1463±2cm^-1、2927±2cm^-1、2948±2cm^-1、2951±2cm^-1、2971±2cm^-1、3056±2cm^-1和3068±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式C的进一步特征可在于它具有一个或多个选自917±2cm^-1、1002±2cm^-1、1573±2cm^-1、1588±2cm^-1、156±2cm^-1、1463±2cm^-1、2927±2cm^-1、2948±2cm^-1、2951±2cm^-1、2971±2cm^-1、3056±2cm^-1和3068±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式C的进一步特征可在于它具有一个或多个选自178±2cm^-1、205±2cm^-1、276±2cm^-1、370±2cm^-1、491±2cm^-1、598±2cm^-1、1026±2cm^-1、1045±2cm^-1、1218±2cm^-1、1308±2cm^-1、1369±2cm^-1、1444±2cm^-1、1476±2cm^-1、1488±2cm^-1、2903±2cm^-1、2992±2cm^-1和3030±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式C的进一步特征可在于它具有一个或多个选自392±2cm^-1、409±2cm^-1、437±2cm^-1、461±2cm^-1、471±2cm^-1、517±2cm^-1、538±2cm^-1、621±2cm^-1、681±2cm^-1、702±2cm^-1、787±2cm^-1、825±2cm^-1、889±2cm^-1、983±2cm^-1、1118±2cm^-1、1131±2cm^-1、1169±2cm^-1、1202±2cm^-1、1232±2cm^-1、1629±2cm^-1和3034±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式C的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液或悬浮液(优选溶液)中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。优选的溶剂为THF、DMSO、NMP、乙酸、乙酸和二甲基乙酰胺的混合物、丙酮和THF的混合物、DMSO和乙酸的混合物、及THF和DMSO的混合物。

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在一个优选的实施方案中，硫酸以溶液形式加入。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。优选的溶剂为THF、乙酸、NMP、DMSO、THF和DMSO的混合物、DMSO和乙酸的混合物、及乙酸和二甲基乙酰胺(DMAc)的混合物。特别优选的是NMP。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型悬浮液中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

特别优选的是包括步骤(a-2)和(b-2)或(b-2’)用于制备结晶形式C的方法。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式C。

本发明的另一个方面涉及结晶形式D。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式D为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐，优选其溶剂化物，更优选包含DMSO和水的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐的溶剂化物。

本发明的结晶形式D的特征可在于它具有一个或多个选自918±2cm^-1、1004±2cm^-1、1567±2cm^-1、1581±2cm^-1和2977±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有一个或多个选自918±2cm^-1、1004±2cm^-1、1567±2cm^-1、1581±2cm^-1和2977±2cm^-1的拉曼带；和/或一个或多个选自155±2cm^-1、172±2cm^-1、966±2cm^-1、1310±2cm^-1、2990±2cm^-1、3057±2cm^-1和3067±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有一个或多个选自918±2cm^-1、1004±2cm^-1、1567±2cm^-1、1581±2cm^-1、2977±2cm^-1、155±2cm^-1、172±2cm^-1、966±2cm^-1、1310±2cm^-1、2990±2cm^-1、3057±2cm^-1和3067±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有一个或多个选自369±2cm^-1、392±2cm^-1、427±2cm^-1、491±2cm^-1、600±2cm^-1、619±2cm^-1、680±2cm^-1、691±2cm^-1、829±2cm^-1、982±2cm^-1、1047±2cm^-1、1106±2cm^-1、1199±2cm^-1、1217±2cm^-1、1374±2cm^-1、1462±2cm^-1、1598±2cm^-1、1630±2cm^-1、2929±2cm^-1、2941±2cm^-1、2948±2cm^-1、3032±2cm^-1和3080±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式D的进一步特征可在于它具有一个或多个选自183±2cm^-1、205±2cm^-1、261±2cm^-1、277±2cm^-1、288±2cm^-1、516±2cm^-1、714±2cm^-1、1118±2cm^-1、1264±2cm^-1、1343±2cm^-1、1476±2cm^-1和2866±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式D的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在一个优选的实施方案中，硫酸以溶液形式加入。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

可用本领域的技术人员已知的常规溶剂作为此类型溶液中的溶剂，例如水或有机溶剂，有机溶剂选自：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯；酮，如丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮和己-3-酮；醚，如叔丁基·甲基醚、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二异丙醚和1,4-二氧杂环己烷；腈，如乙腈；芳族烃，如甲苯；饱和烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；氯化烃，如二氯甲烷和氯仿；含碳酸，如乙酸和丙酸；和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)；及它们的混合物。优选的溶剂为THF、乙酸、NMP、DMSO、THF和DMSO的混合物、DMSO和乙酸的混合物、及乙酸和二甲基乙酰胺(DMAc)的混合物。特别优选的是DMSO。

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

特别优选的是包括步骤(a-2)和(b-2)或(b-2’)用于制备结晶形式D的方法。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式D。

本发明的另一个方面涉及结晶形式E。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式E为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐，优选溶剂化物，更优选其DMSO溶剂化物，特别是其包含三个DMSO分子的溶剂化物。

优选本发明的结晶形式E具有一个或多个选自10.6±1.0(2θ)、15.9±1.0(2θ)、17.2±1.0(2θ)、19.5±1.0(2θ)、20.3±1.0(2θ)和22.1±1.0(2θ)的X-射线衍射峰，在一个优选的实施方案中在298K±5K检测，在另一个优选的实施方案中在100K±5K检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。如上所示，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。

在一些优选的实施方案中，结晶形式E在10.6±1.0(2θ)、15.9±1.0(2θ)、17.2±1.0(2θ)、19.5±1.0(2θ)、20.3±1.0(2θ)和22.1±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，结晶形式E在10.6±1.0(2θ)、15.9±1.0(2θ)、17.2±1.0(2θ)、19.5±1.0(2θ)和20.3±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在17.2±1.0(2θ)、19.5±1.0(2θ)和/或20.3±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在20.3±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式E的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式E，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

在一些优选的实施方案中，结晶形式E在10.6±1.0(2θ)、15.9±1.0(2θ)、17.2±1.0(2θ)、19.5±1.0(2θ)、20.3±1.0(2θ)和22.1±1.0(2θ)且任选在13.7±1.0(2θ)和19.8±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式E的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式E，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

本发明的结晶形式E可另外具有至少一个选自17.8±1.0(2θ)、19.9±1.0(2θ)、20.6±1.0(2θ)、21.9±1.0(2θ)、25.6±1.0(2θ)和29.3±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式E的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式E，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

另外，本发明的结晶形式E的特征可在于，除了一个或多个选自10.6±1.0(2θ)、15.9±1.0(2θ)、17.2±1.0(2θ)、19.5±1.0(2θ)、20.3±1.0(2θ)和22.1±1.0(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自13.7±1.0(2θ)、17.8±1.0(2θ)、19.8±1.0(2θ)、19.9±1.0(2θ)、20.6±1.0(2θ)、21.9±1.0(2θ)、25.6±1.0(2θ)和29.3±1.0(2θ)的X-射线衍射峰外，它可另外具有至少一个选自9.2±1.0(2θ)、12.1±1.0(2θ)、12.8±1.0(2θ)、17.4±1.0(2θ)、18.7±1.0(2θ)、22.0±1.0(2θ)、22.2±1.0(2θ)和34.4±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式E的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式E，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

任选本发明的结晶形式E可另外具有至少一个选自11.4±1.0(2θ)、12.6±1.0(2θ)、17.1±1.0(2θ)、21.0±1.0(2θ)、23.7±1.0(2θ)、25.3±1.0(2θ)和26.0±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式E的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式E，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

关于结晶形式E的所有2θ值涉及可在298K(±5K)或者在100K(±5K)用具有1.54060Å波长的CuKα辐射得到的X-射线粉末衍射图(XRPD)，其已由在100K(±5K)用具有0.71073Å波长的MoKα辐射检测的单晶衍射图(SCXRD)计算。由于事实上SCXRD在100K(±5K)确定，由在298K(±5K)检测的XRPD确定的峰位置可能由于晶胞的晶格参数的温度依赖性变化而不同。因此，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°，优选±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式E的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在一个优选的实施方案中，硫酸以溶液形式加入。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

优选在步骤(a-4)搅拌反应混合物。

在一个特别优选的实施方案中：

在一个很特别优选的实施方案中：

●步骤(a)的反应时间为3小时至16小时。

因此，优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-4) 分离在步骤(a-4)得到的固体，优选滤出。

可任选纯化从步骤(b-4)得到的固体，例如，通过

特别优选的是包括步骤(a-2)和(b-2)或(b-2’)或步骤(a-4)和(b-4)用于制备结晶形式E的方法，尤其优选的是包括步骤(a-3)和(b-3)或(b-2’)的那种方法。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式E。

本发明的另一个方面涉及结晶形式F。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式F为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸盐，优选其溶剂化物，更优选其乙酸溶剂化物，特别是其包含两个乙酸分子的溶剂化物。

优选本发明的结晶形式F具有一个或多个选自10.2±1.0(2θ)、11.6±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、18.3±1.0(2θ)、19.3±1.0(2θ)和24.5±1.0(2θ)的X-射线衍射峰，在一个优选的实施方案中在298K±5K检测，在另一个优选的实施方案中在100K±5K检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。

在一些优选的实施方案中，结晶形式F在10.2±1.0(2θ)、11.6±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、18.3±1.0(2θ)和19.3±1.0(2θ)及24.5±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在10.2±1.0(2θ)、11.6±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、18.3±1.0(2θ)和19.3±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在10.2±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)和19.3±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在19.3±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式F的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式F，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

在一些优选的实施方案中，结晶形式F在10.2±1.0(2θ)、11.6±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、18.3±1.0(2θ)和19.3±1.0(2θ)及24.5±1.0(2θ)且任选在12.4±1.0(2θ)和19.5±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式F的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式F，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

本发明的结晶形式F可另外具有至少一个选自12.0±1.0(2θ)、12.4±1.0(2θ)、18.6±1.0(2θ)、19.5±1.0(2θ)、21.6±1.0(2θ)和24.7±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式F的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式F，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

另外，本发明的结晶形式F的特征可在于，除了一个或多个选自10.2±1.0(2θ)、11.6±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、18.3±1.0(2θ)和19.3±1.0(2θ)及24.5±1.0(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自12.0±1.0(2θ)、12.4±1.0(2θ)、18.6±1.0(2θ)、19.5±1.0(2θ)、21.6±1.0(2θ)和24.7±1.0(2θ)的X-射线衍射峰外，它可另外具有至少一个选自9.5±1.0(2θ)、10.4±1.0(2θ)、22.0±1.0(2θ)、23.3±1.0(2θ)、23.6±1.0(2θ)、24.6±1.0(2θ)、26.8±1.0(2θ)和28.8±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式F的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式F，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

任选本发明的结晶形式F可另外具有至少一个选自22.6±1.0(2θ)、27.5±1.0(2θ)、30.4±1.0(2θ)、38.1±1.0(2θ)和39.0±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式F的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式F，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

关于结晶形式F的所有2θ值涉及可在298K(±5K)或者在100K(±5K)用具有1.54060Å波长的CuKα辐射得到的X-射线粉末衍射图(XRPD)，其已由在100K(±5K)用具有0.71073Å波长的MoKα辐射检测的单晶衍射图(SCXRD)计算。由于事实上SCXRD在100K(±5K)确定，由在298K(±5K)检测的XRPD确定的峰位置可能由于晶胞的晶格参数的温度依赖性变化而不同。因此，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°，优选±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别±0.3°，最优选±0.2°。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式F的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

在一个尤其优选的实施方案中，用于溶解通式(I)化合物的游离碱的有机溶剂为丙酮和THF的混合物。优选丙酮和THF之比在15:1至1:15的范围内，更优选在12:1至1:12的范围内(体积/体积)。

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在一个优选的实施方案中，硫酸以溶液形式加入。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

在本发明的意义上，4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮的受保护衍生物优选指其中所述化合物的酮基由适合保护基保护（例如，以乙二醇基形式存在）的4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮的衍生物。本发明的反应步骤(a-4)为氧杂-皮克特-施彭格勒反应，例如，从S.-Y. Chou等, Heterocycles 2003, 60, 1095和M. Zott等, Tetrahedron: Asymmetry1993, 4, 2307得知。

优选在步骤(a-4)中使用含碳酸作为反应介质，按重量计，其量在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的5至60倍的范围内。例如，在使用400mg各种4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物的情况下，使用含碳酸作为反应介质，按重量计其量在2g至24g范围内。更优选在步骤(a-4)中使用含碳酸作为反应介质，按重量计其量在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的7至50倍的范围内，甚至更优选10至45倍，更优选12至40倍，特别是15至35倍，最优选20至30倍。

优选在步骤(a-4)搅拌反应混合物。

在一个特别优选的实施方案中：

在一个很特别优选的实施方案中：

●步骤(a)的反应时间为3小时至16小时。

因此，优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-4) 分离在步骤(a-4)得到的固体，优选滤出。

可任选纯化从步骤(b-4)得到的固体，例如，通过

特别优选的是包括步骤(a-1)和(b-1)或步骤(a-4)和(b-4)用于制备结晶形式F的方法，尤其优选的是包括步骤(a-1)和(b-1)的那种方法。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式F。

本发明的另一个方面涉及结晶形式G。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式G为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐，优选其非溶剂化物。

优选本发明的结晶形式G具有一个或多个选自10.3±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、17.9±1.0(2θ)、18.8±1.0(2θ)、23.0±1.0(2θ)和26.2±1.0(2θ)的X-射线衍射峰，在一个优选的实施方案中在298K±5K检测，在另一个优选的实施方案中在100K±5K检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。

在一些优选的实施方案中，结晶形式G在10.3±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、17.9±1.0(2θ)、18.8±1.0(2θ)、23.0±1.0(2θ)和26.2±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在10.3±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、17.9±1.0(2θ)、18.8±1.0(2θ)和23.0±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在16.0±1.0(2θ)、17.9±1.0(2θ)和18.8±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。在一些优选的实施方案中，所述结晶形式在18.8±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式G的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式G，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

在一些优选的实施方案中，结晶形式G在10.3±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、17.9±1.0(2θ)、18.8±1.0(2θ)、23.0±1.0(2θ)和26.2±1.0(2θ)且任选在14.6±1.0(2θ)和19.0±1.0(2θ)包括X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式G的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式G，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

本发明的结晶形式G可另外具有至少一个选自14.6±1.0(2θ)、17.7±1.0(2θ)、18.6±1.0(2θ)、19.0±1.0(2θ)、22.8±1.0(2θ)和23.1±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式G的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式G，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

另外，本发明的结晶形式G的特征可在于，除了一个或多个选自10.3±1.0(2θ)、16.0±1.0(2θ)、17.9±1.0(2θ)、18.8±1.0(2θ)、23.0±1.0(2θ)和26.2±1.0(2θ)的X-射线衍射峰和任选的一个或多个选自14.6±1.0(2θ)、17.7±1.0(2θ)、18.6±1.0(2θ)、19.0±1.0(2θ)、22.8±1.0(2θ)和23.1±1.0(2θ)的X-射线衍射峰外，它可另外具有至少一个选自18.9±1.0(2θ)、21.2±1.0(2θ)、22.0±1.0(2θ)、22.9±1.0(2θ)、23.3±1.0(2θ)、27.4±1.0(2θ)、28.2±1.0(2θ)和29.6±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式G的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式G，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

任选本发明的结晶形式G可另外具有至少一个选自12.9±1.0(2θ)、17.4±1.0(2θ)、23.4±1.0(2θ)、28.5±1.0(2θ)和28.9±1.0(2θ)的X-射线衍射峰。如所说明，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°。优选2θ值的不确定度为2θ中的±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。在一个优选的实施方案中，关于结晶形式G的这些X-射线衍射峰涉及在298K±5K的检测，在另一个优选的实施方案中，关于结晶形式G，涉及在100K±5K的检测，在各情况下使用具有1.54060Å波长的CuKα辐射。

关于结晶形式G的所有2θ值涉及可在298K(±5K)或者在100K(±5K)用具有1.54060Å波长的CuKα辐射得到的X-射线粉末衍射图(XRPD)，其已由在100K(±5K)用具有0.71073Å波长的MoKα辐射检测的单晶衍射图(SCXRD)计算。由于事实上SCXRD在100K(±5K)确定，由在298K(±5K)检测的XRPD确定的峰位置可能由于晶胞的晶格参数的温度依赖性变化而不同。因此，2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°，优选±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°。

本发明的另一个方面涉及制备上述结晶形式G的方法。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在一个优选的实施方案中，硫酸以溶液形式加入。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

优选在步骤(a-4)中使用含碳酸作为反应介质，按重量计，其量在高达原料重量总量的5至60倍的范围内。例如，在使用400mg 4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物的情况下，使用含碳酸作为反应介质，按重量计其量在2g至24g范围内。更优选在步骤(a-4)中使用含碳酸作为反应介质，按重量计其量在高达4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮或其受保护衍生物重量总量的7至50倍的范围内，甚至更优选10至45倍，更优选12至40倍，特别是15至35倍，最优选20至30倍。

优选在步骤(a-4)搅拌反应混合物。

在一个特别优选的实施方案中：

在一个很特别优选的实施方案中：

●步骤(a)的反应时间为3小时至16小时。

因此，优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-4) 分离在步骤(a-4)得到的固体，优选滤出。

可任选纯化从步骤(b-4)得到的固体，例如，通过

特别优选的是包括步骤(a-1)和(b-1)或步骤(a-4)和(b-4)用于制备结晶形式G的方法，尤其优选的是包括步骤(a-1)和(b-1)的那种方法。

本发明的另一个方面涉及可通过上述方法得到的结晶形式G。

在本发明的一个优选实施方案中，结晶形式E、F和G特征在于在298K±5K作为Cu-Kα反射率（基于在100K±5K的单晶Mo-Kα检测）计算的XRPD峰。

本发明的另一个方面涉及结晶形式H。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式H为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸盐，优选其溶剂化物，更优选其水化物。

本发明的结晶形式H的特征可在于它具有一个或多个选自917±2cm^-1、1003±2cm^-1、1572±2cm^-1和1586±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式H的进一步特征可在于它具有一个或多个选自917±2cm^-1、1003±2cm^-1、1572±2cm^-1和1586±2cm^-1的拉曼带和/或一个或多个选自162±2cm^-1、175±2cm^-1、1028±2cm^-1和1038±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式H的进一步特征可在于它具有一个或多个选自926±2cm^-1、1116±2cm^-1、1165±2cm^-1、1200±2cm^-1、1220±2cm^-1、1265±2cm^-1、1311±2cm^-1、1360±2cm^-1、1374±2cm^-1、1443±2cm^-1和1466±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式H的进一步特征可在于它具有一个或多个选自370±2cm^-1、396±2cm^-1、415±2cm^-1、430±2cm^-1、439±2cm^-1、450±2cm^-1、458±2cm^-1、472±2cm^-1、490±2cm^-1、518±2cm^-1、538±2cm^-1、597±2cm^-1、621±2cm^-1、628±2cm^-1、685±2cm^-1、708±2cm^-1、826±2cm^-1和888±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式H的进一步特征可在于它具有一个或多个选自213±2cm^-1、238±2cm^-1、257±2cm^-1、284±2cm^-1、341±2cm^-1、353±2cm^-1、566±2cm^-1和982±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及结晶形式I。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式I为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸盐，优选其溶剂化物，更优选其甲苯溶剂化物。

本发明的结晶形式I的特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1003±2cm^-1、1570±2cm^-1和1582±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式I的进一步特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1003±2cm^-1、1570±2cm^-1和1582±2cm^-1的拉曼带和/或一个或多个选自169±2cm^-1、368±2cm^-1、397±2cm^-1和434±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式I的进一步特征可在于它具有一个或多个选自187±2cm^-1、207±2cm^-1、259±2cm^-1、451±2cm^-1、491±2cm^-1、680±2cm^-1、923±2cm^-1、1031±2cm^-1、1037±2cm^-1、1201±2cm^-1、1296±2cm^-1和1311±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式I的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1478±2cm^-1、1466±2cm^-1、1459±2cm^-1、1454±2cm^-1、1443±2cm^-1、1375±2cm^-1、1358±2cm^-1、1339±2cm^-1、1264±2cm^-1、1157±2cm^-1、1113±2cm^-1、1057±2cm^-1、986±2cm^-1、824±2cm^-1、788±2cm^-1、633±2cm^-1、621±2cm^-1和604±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式I的进一步特征可在于它具有一个或多个选自598±2cm^-1和539±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及结晶形式J。

优选 (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式J为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸盐，优选其溶剂化物，更优选其THF溶剂化物。

本发明的结晶形式J的特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1003±2cm^-1、1572±2cm^-1和1585±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式J的进一步特征可在于它具有一个或多个选自916±2cm^-1、1003±2cm^-1、1572±2cm^-1和1585±2cm^-1的拉曼带和/或一个或多个选自175±2cm^-1、258±2cm^-1、371±2cm^-1和441±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式J的进一步特征可在于它具有一个或多个选自207±2cm^-1、415±2cm^-1、489±2cm^-1、519±2cm^-1、539±2cm^-1、598±2cm^-1、621±2cm^-1、685±2cm^-1、708±2cm^-1、825±2cm^-1、888±2cm^-1、1029±2cm^-1和1037±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式J的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1466±2cm^-1、1443±2cm^-1、1376±2cm^-1、1342±2cm^-1、1321±2cm^-1、1310±2cm^-1、1299±2cm^-1、1266±2cm^-1、1225±2cm^-1、1219±2cm^-1、1207±2cm^-1、1166±2cm^-1、1135±2cm^-1、1116±2cm^-1、1083±2cm^-1、1071±2cm^-1、1046±2cm^-1和983±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式J的进一步特征可在于它具有一个或多个选自949±2cm^-1、925±2cm^-1和787±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的另一个方面涉及结晶形式K。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式K为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐，更优选硫酸盐，甚至优选其THF溶剂化物和/或水化物。

本发明的结晶形式K的特征可在于它具有一个或多个选自918±2cm^-1、1004±2cm^-1、1568±2cm^-1和1583±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式K的进一步特征可在于它具有一个或多个选自918±2cm^-1、1004±2cm^-1、1568±2cm^-1和1583±2cm^-1的拉曼带和/或一个或多个选自170±2cm^-1、257±2cm^-1、396±2cm^-1和489±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的结晶形式K的进一步特征可在于它具有一个或多个选自155±2cm^-1、207±2cm^-1、369±2cm^-1、433±2cm^-1、455±2cm^-1、514±2cm^-1、537±2cm^-1、566±2cm^-1、599±2cm^-1、621±2cm^-1、630±2cm^-1、680±2cm^-1和717±2cm^-1的拉曼带。

本发明的结晶形式K的进一步特征可在于它具有一个或多个选自1629±2cm^-1、1465±2cm^-1、1438±2cm^-1、1371±2cm^-1、1342±2cm^-1、1315±2cm^-1、1295±2cm^-1、1267±2cm^-1、1219±2cm^-1、1199±2cm^-1、1115±2cm^-1、1076±2cm^-1、1051±2cm^--1、1030±2cm^-1、982±2cm^-1、889±2cm^-1、829±2cm^-1和787±2cm^-1的另外的拉曼带。

本发明的其它方面涉及制备上述结晶形式H、I、J和K的方法，在各情况下相互独立。

在一个优选的实施方案中，所述方法包括步骤

步骤(a-1)可通过加入硫酸进行。

在一个优选的实施方案中，硫酸以溶液形式加入。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-1) 分离在步骤(a-1)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-1) 干燥在步骤(b-1)得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

在一个优选的实施方案中，本发明的方法进一步包括步骤

(b-2) 蒸出在步骤(a-2)得到的溶液的溶剂。

优选在本发明的方法中在室温蒸出溶剂。

在另一个优选的实施方案中，该方法进一步包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-2') 分离在步骤(b-2')得到的沉淀，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(d-2') 干燥在步骤(c-2')得到的固体。

在另一个优选的实施方案中，该方法包括步骤

优选本发明的方法进一步包括步骤

(b-3) 分离在步骤(a-3)得到的固体，优选滤出。

优选本发明的方法进一步包括步骤

(c-3) 干燥在步骤(b-3)得到的固体。

本发明的其它方面涉及可相互独立地通过上述方法得到的结晶形式H、I、J和K。

本发明的另一个方面涉及可通过包括以下步骤的方法得到的结晶形式：

(a-1) 从游离碱的溶液或悬浮液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的硫酸盐或半硫酸盐；和

(b-1) 分离固体，优选滤出；

其中游离碱溶于或悬浮于选自以下的溶剂或溶剂混合物：丙酮、2-丁酮、乙醇和THF的混合物、乙酸乙酯、THF、1,4-二氧杂环己烷、1-丁醇、丙酮和H₂O的混合物、及THF和H₂O的混合物。

或

(a-2) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐溶于溶剂；和

(b-2) 从溶液蒸出溶剂；或

(b-2') 从溶液沉淀(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐；

其中溶剂选自2-丙醇、2-丁酮、乙酸异丁酯、TBME、乙醇、1-丁醇、甲苯和H₂O，

或

(a-3) 使(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐悬浮于溶剂，并搅拌所得悬浮液；和

(b-3) 分离固体，优选滤出；

其中溶剂选自2-丙醇、2-丁酮、乙酸异丁酯、TBME、乙醇、1-丁醇、甲苯和H₂O。

在一些实施方案中，本发明的固体形式使得能够以高产率和纯度得到硫酸盐或半硫酸盐形式的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。这些形式的进一步特征在于，它们具有基本不同的性质，这可提供优点。

在一些实施方案中，本发明的固体形式的特征为较高的易处理性，并且允许更精确(或甚至精密)地计量活性成分。

在一些实施方案中，已意外地发现，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐能够形成非溶剂化物形式(结晶形式B和G)，水化物(结晶形式A)，并与有机溶剂和/或水形成不同的溶剂化物(结晶形式C、D、E和F)。

在一些实施方案中，已意外地发现，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐能够与有机溶剂和/或水形成不同的溶剂化物(结晶形式H、I、J和K)。

在一些实施方案中，已意外地发现，通过结晶技术利用短平衡时间得到一些结晶形式或其混合物。在一些实施方案中，已意外地发现，结晶形式A代表可由这些快结晶技术得到的最主要形式，只要未阻止水和/或水分的存在。

另外，已发现结晶形式B不吸湿。在一些实施方案中，已发现可通过在醇(例如，甲醇)中处理结晶形式A从结晶形式A得到结晶形式B。

在一些实施方案中，已发现可通过较慢的结晶技术得到一些结晶形式，例如结晶形式B。在一些实施方案中，已意外地发现，结晶形式A可通过这些较慢结晶技术转化成其它结晶形式，例如结晶形式B、C和D。

结晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K的混合物，优选两种或三种这些结晶形式的混合物，也包括在本发明的范围内。

在一个优选的实施方案中，随后使本发明的结晶形式转化成非晶形式。

本发明的另一个方面涉及一种组合物，所述组合物包含任何混合比的至少两种本文所述固体形式(优选结晶形式)的混合物；或至少一种本文所述固体形式(优选结晶形式)与非晶形式的混合物；或至少一种本文所述固体形式(优选结晶形式)与(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺(游离碱)的固体形式(优选结晶形式)的混合物。

在一个优选的实施方案中，本发明的药学组合物另外包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺(游离碱)的固体形式(优选结晶形式)。因此，根据此实施方案，药学组合物包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺(游离碱)的固体形式(优选结晶形式)和本文所述的其硫酸盐(优选硫酸氢盐)二者的混合物。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的硫酸盐(优选硫酸氢盐)的总含量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺总量(游离碱+盐)为最多2000ppm，更优选最多1000ppm，更优选最多750ppm，更优选最多500ppm，甚至更优选最多250ppm，最优选最多100ppm，特别是最多50ppm。

优选(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的硫酸盐(优选硫酸氢盐)的总含量相对于(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺总量(游离碱+盐)在1ppm至500ppm的范围内，更优选4ppm至440ppm，更优选7ppm至380ppm，更优选10ppm至300ppm，甚至更优选13ppm至220ppm，最优选17ppm至140ppm，特别是20ppm至60ppm。

测定(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的硫酸盐含量的适合方法为本领域的技术人员已知，包括例如XRPD、元素分析、拉曼光谱、红外光谱、色谱法、NMR谱、热分析、电泳、原子吸收光谱、能量散射X-射线谱，热方法尤其包括例如DSC、TGA、调制温度DSC、高速DSC、熔点、热阶XRPD、热阶显微法、溶解热、微热分析、量热法、微量热法。

在另一个方面，本发明涉及用于治疗疼痛的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)，和/或至少两种本文所述固体形式(优选结晶形式)的混合物，和/或至少一种本文所述固体形式(优选结晶形式)与非晶形式的混合物，和/或至少一种本文所述固体形式(优选结晶形式)与本文所述(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺(游离碱)的结晶形式的混合物。

在另一个方面，本发明涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括将本文所述的固体形式给予对其有需要的患者(例如，诊断有疼痛疾病的患者)。

在另一个方面，本发明涉及治疗疼痛的方法，所述方法包括将包含本文所述固体形式的药学组合物给予对其有需要的患者(例如，诊断有疼痛疾病的患者)。

本文所用术语疼痛优选包括但不限于选自以下的疼痛：炎性疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、糖尿病神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、偏头痛和癌痛。

在一些优选的实施方案中，本发明的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)用于治疗急性、内脏、神经性或慢性疼痛(参考WO 2008/040481)。

在另一个方面，本发明涉及一种药学组合物，所述药学组合物包含本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)和如下所述任选的一种或多种适合的添加剂和/或佐剂。

在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约40%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约20%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约10%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约5%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.001%重量-约1%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在一些优选的实施方案中，药学组合物包含约0.01%重量-约1%重量的一种或多种本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。

优选所述药学组合物可用于治疗疼痛。

在另一个方面，本发明涉及一种药物，所述药物包含本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。在另一个方面，本发明涉及包含本文所述药学组合物的药物。在一个优选的实施方案中，药物为固体药物型。优选制造药物用于口服。然而，其它给药形式也是可能的，例如口含、舌下、经粘膜、直肠、腰内、腹膜内、透皮、静脉内、肌内、臀内、皮内和皮下施用。

根据结构，药物(剂型)优选包含适合的添加剂和/或佐剂。在本发明的意义上，适合的添加剂和/或佐剂为本领域的技术人员已知用于形成盖仑制剂的所有物质。这些佐剂和要使用的量的选择取决于药物如何给药，即，口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口含或局部。

在一些优选的实施方案中，剂型包含40±35µg一种或多种本文所述的结晶形式，更优选40±30µg，更优选40±25µg，更优选40±20µg，甚至更优选40±15µg，最优选40±10µg，特别是40±5µg。在一些其它优选的实施方案中，剂型包含400±375µg或400±350µg一种或多种本文所述的结晶形式，更优选400±300µg，更优选400±250µg，更优选400±200µg，甚至更优选400±150µg，最优选40±100µg，特别是400±50µg。

适用于口服给药的制剂是形式为片剂、咀嚼片、糖锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、液体或糖浆的那些，而适用于胃肠外、局部和吸入给药的那些制剂为溶液、混悬剂、容易重组的干燥制剂和喷雾剂。另一种可能性是用于直肠给药的栓剂。施用溶解形式的贮存剂、贴剂或硬膏剂，可能加入促进皮肤渗透的药剂，是施用适合经皮剂型的实例。

用于口服施用剂型的佐剂和添加剂的实例为崩解剂、润滑剂、粘合剂、填料、脱模剂、可能的溶剂、调味剂、糖，特别是载体、稀释剂、着色剂、抗氧化剂等。

尤其蜡或脂肪酸酯可用于栓剂，且载体物质、防腐剂、混悬助剂等可用于施用胃肠外剂型。

佐剂可以为例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖浆、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨糖醇、肌醇、甘露糖醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、虫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然和合成橡胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、饱和及不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和丙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石、高岭土、果胶、交聚维酮、琼脂和膨润土。

制造这些药物和药学组合物用在制药技术领域熟知的手段、装置、方法和过程进行，例如描述于“Remington's Pharmaceutical Sciences”(雷明登药学全书), A.R.Gennaro, 第17版., Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1985)，具体在第8部分第76至93节。

因此，例如，对于固体制剂，例如片剂，可用药物载体物质将药物的活性物质制粒，例如，常规片剂组分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学上可接受的橡胶和药物稀释剂(例如水)，例如以形成在均匀分散体中包含活性物质的固体组合物。均匀分散体在此理解为是指活性物质遍布组合物均匀分散，以便这能够容易地分成效果相同的标准剂型，例如片剂、胶囊剂、糖锭剂。然后，将固体组合物分成标准剂型。可将片剂或丸剂包衣或另外复合，以制备缓释剂型。适合的包衣剂包括例如聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和/或乙酸纤维素的材料的混合物。

在本发明的一个实施方案中，本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)以即时释放剂型存在。

在本发明的另一个实施方案中，本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)至少部分以控释剂型存在。具体地讲，可从能够口服、直肠或经皮施用的制剂缓释活性成分。

可优选制造药物用于每日一次、每日两次(一日两次)或每日三次给药，每日一次或每日两次给药(一日两次)是优选的。

本文所用术语“控释”是指即时释放以外的任何释放类型，例如延迟释放、持续释放、缓释、延时释放等。本领域的技术人员熟悉这些术语，也熟悉得到此类释放的手段、装置、方法和过程。

在本发明的另一个实施方案，

·药物制造用于口服给药；和/或

·药物为固体和/或压缩和/或薄膜包衣药物型；和/或

·药物从基质缓慢释放本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式；和/或

·基于药物总重量，药物包含0.001至99.999%重量的量的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式，更优选0.1至99.9%重量，更优选1.0至99.0%重量，甚至更优选2.5至80%重量，最优选5.0至50%重量，特别7.5至40%重量；和/或

·药物包含药学上相容的载体和/或药学上相容的佐剂；和/或

·药物具有25至2000mg的总质量，更优选50至1800mg，更优选60至1600mg，更优选70至1400mg，最优选80至1200mg，特别是100至1000mg；和/或

·药物选自片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂。

药物可作为简单的片剂提供，也可作为包衣片剂(例如，作为薄膜包衣的片剂或糖锭剂)提供。片剂通常是圆的两面凸形，但椭圆形也是可能的。在小袋或胶囊中包含的或者压缩形成崩解片剂的粒、球、丸或微囊也是可能的。

在另一个方面，本发明涉及本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)用于制造药物的用途。优选所述药物适合治疗疼痛。

在另一个方面，本发明涉及本文所述的固体形式(特别是结晶形式和/或非晶形式)用于治疗疼痛的用途。

另外，本发明涉及治疗患者(优选哺乳动物)的疼痛的方法，所述方法包括给予患者有效量的本文所述的固体形式，特别是结晶形式和/或非晶形式。

实施例

以下实施例用于更详细地说明本发明，但不应解释为限制性。

在实施例中使用以下缩略：

iBuOAc　　乙酸异丁酯

1BuOH　　正丁醇(1-丁醇)

DMSO　　二甲基亚砜

EA　　　　元素分析

EtOAc 　　乙酸乙酯

EtOH　　　乙醇

h　　　　　小时

IPE　　　　二异丙醚

MeCN　　　乙腈

MEK　　　　2-丁酮

MeOH　　　甲醇

min　　　　分钟

NMP　　　　N-甲基-2-吡咯烷酮

1PrOH　　　正丙醇(1-丙醇)

2PrOH　　　异丙醇(2-丙醇)

r.h.　　　相对湿度

RT或r.t. 　室温，优选20-25℃

sec　　　　秒

TBME 　　　叔丁基·甲基醚

THF　　　　四氢呋喃

NMR　　　　核磁共振谱法

PXRD　　　粉末X-射线衍射

XRPD　　　X-射线粉末衍射

SCXRD　　单晶X-射线衍射

FT拉曼　　傅里叶变换拉曼光谱法

TG-FTIR　　与傅里叶变换红外光谱法耦合的热重量分析

DSC　　　　差示扫描量热法

DVS　　　　动态蒸气吸附

除非另外规定，溶剂混合物总是为体积/体积。

合成(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺

供选方案1：

将4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮(3g, 13.82mmol)、2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇(2.47g, 13.82mmol)和150mL二氯甲烷在0℃加到烧瓶。快速加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(3mL, 15.5mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液。反应混合物颜色变成紫色，温度升至10℃。使反应混合物在冰浴中冷却，并搅拌20分钟。同时固体沉淀。去除冰浴，并将反应混合物在室温搅拌3至3.5小时。随后加入50mL NaOH (1N)，并将反应混合物搅拌另外10分钟。颜色变成黄色，并且固体沉淀。为了完全沉淀，将反应混合物(两个液相)搅拌另外20分钟，同时在冰浴中冷却。最终将固体滤出。随后使所得固体(4.2g)在800mL 2-丙醇中重结晶。产量：3.5g。

为了提高产量，将液体(水和二氯甲烷)滤液分离。水溶液用20mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，并用MgSO₄干燥，随后脱溶剂至干燥。随后使所得固体(1.7g)在800mL 2-丙醇中在回流下重结晶。

供选方案2：

使23.65g(0.132mol) 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇和28.68g(0.132mol) 4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮溶于717ml乙酸。在搅拌下使混合物温热至45-50℃。在45-50℃，经20-30秒的时间加入8.44ml(0.158mol)硫酸。在50-60℃搅拌所得固体4-16小时。使混合物冷却到20℃，滤出，随后用各72ml的乙酸和异丙醇洗涤。使固体悬浮于550ml异丙醇，并加入42ml二乙胺。将所得悬浮液在室温搅拌17-20小时。将固体滤出，并用144ml异丙醇洗涤。加入450ml二甲基亚砜(DMSO)，以使固体在80-87℃溶解。然后加入1200ml异丙醇，并使混合物冷却到室温。将所得固体在3-24小时后滤出，并用200ml异丙醇洗涤。使固体悬浮于250ml乙酸乙酯，并在55-70℃搅拌10-24小时。将固体滤出，并在真空中干燥。产率：50-60%。

或者，可用另一种一元酸或二元酸代替硫酸，例如三氟甲磺酸。

合成结晶形式A

供选方案1：

使150mg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶于25mL丙酮和1mL THF。加入0.8mL硫酸(0.5M，在H₂O中)。盐在短时间搅拌后沉淀析出。在室温搅拌所得悬浮液1天。将所得固体滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式A的结晶固体，并通过NMR、PXRD、FT拉曼、TG-FTIR、DSC和元素分析(见“分析”部分)表征。

通过将2mL TBME加到30mg结晶形式A，在室温搅拌所得悬浮液5天并分离，优选滤出所得固体，并在空气中干燥所述固体，仍得到结晶形式A，通过FT拉曼和TG-FTIR(见“分析”部分)表征。

供选方案2：

使205mg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶于34mL丙酮和1.4mL THF。加入1.1mL硫酸(0.5M，在H₂O中)。盐在短时间搅拌后沉淀析出。在室温搅拌所得悬浮液4天。将沉淀滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式A的结晶固体，并通过FT拉曼(见“分析”部分)表征。

合成结晶形式B

供选方案1：

使150mg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶于25mL丙酮和2mL THF。加入0.8mL硫酸(0.5M，在H₂O中)。盐在短时间搅拌后沉淀析出。在室温搅拌所得悬浮液3天。将沉淀滤出，并在空气中干燥。将2mL MeOH加入到所得固体。在室温搅拌所得悬浮液3天。将所得固体滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式B的结晶固体，并通过NMR、PXRD、FT拉曼和TG-FTIR(见“分析”部分)表征。

供选方案2：

将2mL MeOH加入到30mg结晶形式A。在室温搅拌悬浮液5天。将所得固体滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式B的结晶固体，并通过NMR、PXRD、FT拉曼、TG-FTIR、DSC、元素分析和DVS(见“分析”部分)表征。

合成结晶形式C

供选方案1：

使100mg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶于8mL THF。加入0.5mL硫酸(0.5M，在H₂O中)。将所得悬浮液在50℃搅拌1小时，在室温搅拌3天，在50℃搅拌6小时，并在室温搅拌过夜。将所得固体滤出，然后溶于4mL热NMP(120℃-130℃)。使所得溶液冷却到室温过夜。将所得沉淀滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式C的结晶固体，并通过FT拉曼和NMR(见“分析”部分)表征。

供选方案2：

使20mg结晶形式A溶于2mL NMP。将溶液储存在饱和MEK气氛。将所得沉淀滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式C的结晶固体，并通过FT拉曼和TG-FTIR(见“分析”部分)表征。

供选方案3：

使20mg结晶形式A溶于2mL NMP。将溶液储存在饱和2-丙醇气氛。将所得沉淀滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式C的结晶固体。得到结晶形式C的结晶固体，并通过FT拉曼(见“分析”部分)表征。

合成结晶形式D

使100mg (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺溶于18mL丙酮和2mL THF。加入0.5mL硫酸(0.5M，在H₂O中)。将所得悬浮液在50℃搅拌1小时，在室温搅拌3天，在50℃搅拌6小时，并在室温搅拌过夜。将固体滤出，并溶于8mL热DMSO(120℃-130℃)。使所得溶液冷却到室温过夜。将所得沉淀滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式D的结晶固体，并通过FT拉曼和TG-FTIR(见“分析”部分)表征。

合成结晶形式E

使23.65g(0.132mol) 2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇和28.68g(0.132mol) 4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮溶于717ml乙酸。在搅拌下使混合物温热至45-50℃。在45-50℃，经20-30秒的时间加入8.44ml(0.158mol)硫酸。在50-60℃搅拌所得固体4-16小时。使混合物冷却到20℃，并滤出。使2g所得固体溶于65ml THF/DMSO，将所得溶液过滤，并经空气储存过夜。将所得结晶滤出，母液经空气放置超过48小时。将所得单晶滤出，并进行单晶结构分析(SCXRD)(产量：约130mg)。从SCXRD数据计算相应的PXRD图样(见“分析”部分)。

合成结晶形式F

使5g (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在60℃溶于500ml乙酸，并加入1.25当量硫酸。16小时后，将所得固体滤出，并在95℃溶于400ml乙酸和150ml二甲基乙酰胺(DMAc)。在不搅拌下，使所得溶液冷却到室温。所得结晶通过单晶分析法(SCXRD)分析。从SCXRD数据计算相应的PXRD图样(见“分析”部分)。

合成结晶形式G

使5g (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺在60℃溶于500ml乙酸，并加入1.25当量硫酸。16小时后，将所得固体滤出，并使1.5g所得湿固体在90℃溶于800ml乙酸。加入10ml DMSO，并且在不搅拌下使所得溶液冷却到室温。所得结晶通过单晶分析法(SCXRD)分析。从SCXRD数据计算相应的PXRD图样(见“分析”部分)。

合成结晶形式H

向微量滴定板(MTP)孔中的结晶形式K加入0.05ml至0.1ml H₂O。将MTP在室温在Eppendorf Thermo-Mixer上摇动3-4天。出于安全原因，在所得结晶固体通过FT拉曼(见“分析”部分)表征之前，使溶剂在氮气流下蒸发。

合成结晶形式I

制备5ml丙酮中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的储备溶液(16.8mg/ml)(溶液A)。制备具有0.5mol/l浓度的H₂O中硫酸的第二储备溶液(10ml)(溶液B)。在微量滴定板的孔中混合包含1.0mg(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的197.3µl 溶液A和包含0.1mg硫酸的2.7µl溶液B，得到具有200µl总体积的溶液。在氮气流(0.4ml/min)下，在室温通过溶剂蒸发进行结晶。向微量滴定板(MTP)孔中的所得固体加入0.05ml至0.1ml甲苯。将MTP在室温在Eppendorf Thermo-Mixer上摇动3-4天。出于安全原因，在所得结晶固体通过FT拉曼(见“分析”部分)表征之前，使溶剂在氮气流下蒸发。

合成结晶形式J

制备5ml THF中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的储备溶液(16.8mg/ml)(溶液A)。制备具有0.5mol/l浓度的H₂O中硫酸的第二储备溶液(10ml)(溶液B)。在微量滴定板的孔中混合包含3.2mg(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的191.5µl 溶液A和包含0.4mg硫酸的8.5µl溶液B，得到具有200µl总体积的溶液。在氮气流(0.4ml/min)下，在室温通过溶剂蒸发进行结晶。所得固体通过FT拉曼(见“分析”部分)表征。

合成结晶形式K

制备5ml THF中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的储备溶液(16.8mg/ml)(溶液A)。制备具有0.5mol/l浓度的H₂O中硫酸的第二储备溶液(10ml)(溶液B)。在微量滴定板的孔中混合包含3.1mg(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的183.7µl 溶液A和包含0.8mg硫酸的16.3µl溶液B，得到具有200µl总体积的溶液。在氮气流(0.4ml/min)下，在室温通过溶剂蒸发进行结晶。所得固体通过FT拉曼(见“分析”部分)表征。

合成结晶形式L

使20mg结晶形式A溶于2mL DMSO。将溶液储存在饱和MEK气氛。将所得沉淀滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式L的结晶固体。

合成结晶形式M

使20mg结晶形式A溶于2mL DMSO。将溶液储存在饱和2-丙醇气氛。将所得沉淀滤出，并在空气中干燥。得到结晶形式M的结晶固体。

通过快速筛选试验合成其它结晶形式

方法1：

制备溶剂中(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的储备溶液(溶液A)。制备具有0.5mol/l浓度的H₂O中硫酸的第二储备溶液(溶液B)。在微量滴定板的孔中混合包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的溶液A和包含硫酸的溶液B，得到具有200µl总体积的溶液。在氮气流(0.4ml/min)下，在室温通过溶剂蒸发进行结晶。利用(2.0±0.2):1.0的(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺和硫酸的摩尔比。

方法2：

如关于方法1所述：然而，利用(1.0±0.2):1.0的(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺和硫酸的摩尔比。

在所有试验中得到结晶形式。使用Renishaw System 1000系统，稳定化二极管激光785nm激发，NIR增强Peltier冷却CCD摄像机作为检测器，通过拉曼显微法表征所得样品。用50x或长工作距离20x物镜进行检测(检测范围：2000-100cm^-1)。拉曼光谱用软件“Peakcompare”分级成拉曼级。

来自这些试验的结果描绘于以下表M1中。

表M1

方法3：

在微量滴定板(MTP)孔中，向从方法1得到的样品加入溶剂。将MTP在室温在Eppendorf Thermo-Mixer上摇动3-4天。出于安全原因，在所得结晶固体通过拉曼显微法表征之前，使溶剂在氮气流下蒸发。

方法4：

在微量滴定板(MTP)孔中，向从方法2得到的样品加入溶剂。将MTP在室温在Eppendorf Thermo-Mixer上摇动3-4天。出于安全原因，在所得结晶固体通过拉曼显微法表征之前，使溶剂在氮气流下蒸发。

来自这些试验的结果描绘于以下表M1中。

表M2

分析

A. NMR

结晶形式的¹H-NMR谱符合(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐的结构。¹H-NMR谱显示与游离碱的谱比较的峰移位，也表明形成盐。

元素分析(EA)

结晶形式A

元素组成分析的结果在表B1中给出。证明盐形成。

表B1

^*对于C₂₄H₂₇FN₂O·H₂SO₄·H₂O计算

结晶形式B

元素组成分析的结果在表B2中给出。其证明盐形成。

表B2

^*对于C₂₄H₂₇FN₂O·H₂SO₄计算

C. XRPD(X-射线粉末衍射)

术语PXRD可用作XRPD的同义词。

检测

XRPD分析在透射几何结构中进行，利用Philips X'pert PW 3040 X-射线粉末衍射仪，在298K±5K通过锗单晶使用单色CuKα辐射。d距离从2θ值计算，以波长1.54060Å作为基础。d值分析用软件EVA version 10, 0, 0, 0进行。CuKα₂通过软件去除，只列出最多到35° 2θ的线。通常，2θ值具有±0.2°的2θ误差率。因此，d距离值的实验误差取决于峰的位置。d距离值可用布拉格定律从2θ值计算。

除施加微小压力以得到平表面外，没有任何特殊处理地测量样品。使用环境空气气氛。为了避免污染设备，用Capton箔密封样品。

图1a显示结晶形式A的PXRD图样。

图1b显示结晶形式B的PXRD图样。

结晶形式A

图1a显示结晶形式A的PXRD图样。表C1显示结晶形式A的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表C1

结晶形式B

图1b显示结晶形式B的PXRD图样。表C2显示结晶形式B的峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±0.2°，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表C2

C.2 计算.

使用STOE公司的程序WinXPow(THEO 1.11, 版本PKS_2.01)，基于单晶数据产生衍射图的峰表格和表示。

图3a显示结晶形式E的PXRD图样，基于从相应SCXRD试验测定的参数计算。

图3b显示结晶形式F的PXRD图样，基于从相应SCXRD试验测定的参数计算。

图3c显示结晶形式G的PXRD图样，基于从相应SCXRD试验测定的参数计算。

用于计算PXRD衍射图(图3a-c)的参数在以下表C3中给出：

表C3

结晶形式E

图3a显示结晶形式E的PXRD图样，基于从相应SCXRD试验测定的参数计算。表C4显示由计算机程序WinXPow得到的结晶形式E的计算峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°，优选±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表C4

结晶形式F

图3b显示结晶形式F的PXRD图样，基于从相应SCXRD试验测定的参数计算。表C5显示由计算机程序WinXPow得到的结晶形式F的计算峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°，优选±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表C5

结晶形式G

图3c显示结晶形式G的PXRD图样，基于从相应SCXRD试验测定的参数计算。表C6显示由计算机程序WinXPow得到的结晶形式G的计算峰列表。2θ值的不确定度为2θ中的±1.0°，优选±0.9°，更优选±0.8°，甚至更优选±0.7°，更优选±0.6°，更优选±0.5°，更优选±0.4°，特别是±0.3°，最优选±0.2°，rel. I是相应峰的相对强度。最大相对强度为100。

表C6

D. SCXRD(单晶X-射线衍射)

使用MoKα-辐射(波长0.71073Å, Incoatec microsource, 多层光学元件)，用具有SMART APEX CCD面积检测器的Bruker D8-goniometer进行结晶形式E、F和G的SCXRD分析。

SCXRD分析显示，在结晶形式E中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的DMSO溶剂化物硫酸盐的形式存在，即，包含三个DMSO分子的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐的结晶形式。

SCXRD分析显示，在结晶形式F中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的乙酸溶剂化物半硫酸盐的形式存在，即，包含两个乙酸分子的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺半硫酸盐的结晶形式。

SCXRD分析显示，在结晶形式G中，(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺与硫酸以(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的非溶剂化物硫酸盐的形式存在，即，不含任何溶剂的(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐的结晶形式。

FT拉曼光谱法(傅里叶变换拉曼光谱法)

FT拉曼谱在Bruker RFS100拉曼光谱仪(Nd-YAG 100mW激光，激发1064nm，激光功率100mW，Ge检测器，64次扫描，25-3500cm^-1，分辨率2cm^-1)上记录。

图2a显示结晶形式A的拉曼光谱。

图2b显示结晶形式B的拉曼光谱。

图2c显示结晶形式C的拉曼光谱。

图2d显示结晶形式D的拉曼光谱。

图2e显示结晶形式H的拉曼光谱。

图2f显示结晶形式I的拉曼光谱。

图2g显示结晶形式J的拉曼光谱。

图2h显示结晶形式K的拉曼光谱。

拉曼峰表格用软件OPUS, version 3.1, build:3, 0, 17 (20010216)产生。峰拾取函数的灵敏度以使得大部分峰被发现的方式来选择(一般在0.5%至3%之间)。偶然归属于峰和明显为噪声的特征通过手工去除。峰列于3200cm^-1-150cm^-1的光谱区。对强度分级使用绝对强度，并将最强峰按比例定为约100%。分级如下：很强(vs)：I>80%；强(s)：80%≥I>60%；中(m)：60%≥I>40%；弱(w)：40%≥I>20%；很弱(vw)：20%≥I。

结晶形式A

3074 (s); 2983 (s); 2957 (w); 2925 (w); 2906 (w); 2852 (vw); 1629(vw); 1583 (vs); 1571 (s); 1464 (m); 1442 (w); 1374 (w); 1298 (m); 1265 (w);1219 (w); 1197 (w); 1164 (w); 1115 (w); 1028 (s); 1002 (s); 925 (m); 916 (s);886 (w); 826 (w); 786 (vw); 684 (m); 620 (w); 597 (w); 538 (vw); 490 (w); 370(w); 204 (w); 173 (vs)。

结晶形式B

3078 (m); 3059 (w); 3038 (w); 2985 (m); 2978 (m); 2956 (w); 2940(vw); 2913 (w); 1625 (vw); 1601 (w); 1584 (s); 1567 (vs); 1467 (m); 1452 (w);1442 (w); 1370 (w); 1308 (m); 1295 (w); 1266 (vw); 1221 (w); 1201 (vw); 1167(vw); 1133 (vw); 1113 (w); 1050 (vw); 1028 (w); 1008 (w); 1002 (m); 928 (m);916 (m); 886 (vw); 821 (w); 703 (vw); 686 (m); 621 (w); 599 (w); 433 (vw);413 (vw); 396 (vw); 370 (w); 275 (vw); 254 (w); 205 (w); 187 (w), 175 (m)。

结晶形式C

3068 (m); 3056 (m); 3034 (vw); 3030 (vw); 2992 (w); 2971 (s); 2951(m); 2948 (m); 2927 (m); 2903 (w); 1629 (vw); 1588 (vs); 1573 (vs); 1488 (w);1476 (w); 1463 (m); 1444 (w); 1369 (w); 1308 (w); 1232 (vw); 1218 (w); 1202(vw); 1169 (vw); 1131 (vw); 1118 (w); 1045 (w); 1026 (w); 1004 (w); 983 (vw);917 (s); 889 (w); 825 (w); 787 (vw); 702 (vw); 681 (m); 621 (w); 598 (w); 538(vw); 517 (vw); 491 (w); 471 (vw); 461 (vw); 437 (w); 409 (vw); 392 (vw); 370(w); 276 (w); 205 (w); 178 (w), 156 (m)。

结晶形式D

3080 (w); 3067 (m); 3057 (m); 3032 (w); 2990 (s); 2977 (m); 2948 (w);2941 (w); 2929 (w); 2866 (vw); 1630 (w); 1598 (w); 1581 (s); 1567 (vs); 1476(vw); 1462 (w); 1374 (w); 1343 (vw); 1310 (m); 1264 (vw); 1217 (w); 1199 (w);1118 (vw); 1106 (w); 1047 (w); 1002 (s); 982 (w); 966 (m); 918 (vs); 829 (w);714 (vw); 691 (w); 680 (w); 619 (w); 600 (w); 516 (vw); 491 (w); 427 (w); 392(w); 369 (w); 288 (vw); 277 (vw); 261 (w); 205 (m); 183 (w), 172 (m), 155(m)。

结晶形式H

1586 (m); 1572 (m); 1466 (w); 1443 (w); 1374 (w); 1360 (w); 1311 (w);1299 (w); 1265 (w); 1220 (w); 1200 (w); 1165 (w); 1116 (w); 1038 (m); 1028(m); 1003 (m); 982 (vw); 926 (w); 917 (m); 888 (w); 826 (w); 708 (w); 685(w); 628 (w); 621 (w); 597 (w); 566 (vw); 538 (w); 518 (w); 490 (m); 472 (w);458 (w); 450 (m); 439 (m); 430 (m); 415 (m); 396 (m); 370 (m); 353 (w); 341(w); 284 (w); 257 (m); 238 (w); 213 (m); 175 (vs); 162 (s)。

结晶形式I

1582 (s); 1570 (s); 1478 (s); 1466 (s); 1459 (s); 1454 (s); 1443 (s);1375 (m); 1358 (m); 1339 (m); 1311 (s); 1296 (s); 1264 (m); 1201 (s); 1157(m); 1113 (m); 1057 (m); 1037 (s); 1031 (s); 1003 (vs); 986 (m); 923 (s); 916(m); 824 (m); 788 (m); 680 (s); 633 (m); 621 (m); 604 (m); 598 (m); 539 (w),491 (s); 451 (s); 434 (vs); 397 (vs); 368 (vs); 259 (s); 207 (s); 187 (s);169 (vs)。

结晶形式J

1585 (m); 1572 (m); 1466 (m); 1443 (m); 1376 (m); 1342 (m); 1321 (m);1310 (m); 1299 (s); 1266 (m); 1225 (m); 1219 (m); 1207 (m); 1166 (m); 1135(m); 1116 (m); 1083 (m); 1071 (m); 1046 (m); 1037 (s); 1029 (s); 1003 (s);983 (m); 949 (m); 925 (m); 916 (s); 888 (s); 825 (s); 787 (m); 708 (s); 685(s); 621 (s); 598 (s); 539 (s); 519 (s); 489 (s); 441 (s); 415 (s); 371 (vs);257 (vs); 207 (s); 175 (vs)。

结晶形式K

1629 (w); 1583 (s); 1568 (s); 1465 (m); 1438 (m); 1371 (w); 1342 (w);1315 (m); 1295 (m); 1267 (w); 1219 (w); 1199 (w); 1115 (w); 1076 (w); 1051(w); 1030 (m); 1004 (s); 982 (m); 918 (m); 889 (w); 829 (m); 787 (w); 717(w); 680 (s); 630 (w); 621 (m); 599 (m); 566 (w); 537 (w); 514 (m); 489 (s);455 (m); 433 (s); 396 (s); 369 (s); 257 (s); 207 (s); 170 (vs); 155 (vs)。

DSC(差示扫描量热法)

差示扫描量热法(DSC)：装置参照Perkin Elmer DSC 7。除非另外规定，样品在密封的金坩锅中称重。检测在氮气流中在-50℃至350℃的温度范围内以10℃/分钟的加热速率进行。除非另外规定，关于DSC分析规定的温度为峰最大值的温度。

在下表F中，“ΔH”指比热，“峰”指在具有特定峰温度的温度观察到热事件。

表F

G. TG-FTIR(与傅里叶变换红外光谱法耦合的热重量分析)

用Netzsch Thermo-Microwaage TG 209和Bruker FT-IR光谱仪Vector 22(铝坩锅(敞开或有微孔)，氮气氛，加热速率10℃/min，25至350℃)记录与傅里叶变换红外光谱耦合的热重量分析(TG-FTIR)。

用结晶形式A的样品进行的TG-FTIR分析显示在室温至225℃的温度范围内失重4.43%，这可归因于水的失重，表明结晶形式A确实包含水作为内封溶剂，即，根据这些检测，结晶形式A是水化物。

用结晶形式B的样品进行的TG-FTIR分析显示在室温至250℃的温度范围内失重约0.3%，表明结晶形式B不含任何内封溶剂(即，非溶剂化物，特别为非水化物)。

用结晶形式C的样品进行的TG-FTIR分析显示在室温至250℃的温度范围内失重17.2%，这可归因于NMP的失重，表明结晶形式C确实包含NMP作为内封溶剂，即，根据这些检测，结晶形式C是溶剂化物。

用结晶形式D的样品进行的TG-FTIR分析显示在室温至250℃的温度范围内失重18.3%。此失重可归因于DMSO和水的失重，表明结晶形式D确实包含DMSO和水作为内封溶剂，即，根据这些检测，结晶形式D是溶剂化物。

动态蒸气吸附(DVS)

结晶形式B

使用Projekt Messtechnik SPS 11-100n多样品蒸气吸附分析仪，通过动态蒸气吸附(DVS)表征结晶形式B。对于DVS分析，将各样品放入Al坩锅，并允许在50%r.h.(相对湿度)平衡，然后开始预定湿度程序，在此期间测定样品的重量变化。

虽然吸湿度以略微不同的方式检测，但根据欧洲药典如下分级：很吸湿(vh)：质量增加≥15%；吸湿(h)：质量增加小于15%且等于或大于2%；略吸湿(sh)：质量增加小于2%且等于或大于0.2%；不吸湿(nh)：质量增加小于0.2%；潮解(d)：吸收足够水以形成液体。

对结晶形式B的样品根据以下程序进行具有两个循环的DVS：2h，在50%r.h.；50%r.h.→0%r.h.(10%/h)；5h，在0%r.h.；0→95%r.h.(5%/h)；3h，在95%r.h.；95→50%(10%/h)；和2h，在50%r.h.。

DVS显示两个可逆循环没有显著质量变化(Δm<0.2%)，即，发现样品不吸湿(nh)。

对于吸湿度试验，将结晶形式B的另一个样品在室温和85%r.h.储存24小时。发现样品不吸湿(nh)(Δm=0.10%)。

结晶形式A

对于吸湿度试验，将结晶形式A的样品(4.57mg)在室温和80%r.h.储存24小时。测定储存后的重量为4.85mg。发现样品吸湿(h)(Δm=6.10%)。

在水中的溶解度

水溶解度在重蒸馏H₂O中从饱和溶液测定(24小时平衡时间，室温)。通过HPLC测定浓度，并测定饱和溶液的pH。

表I

从表I中的溶解度数据变得明显的是，结晶形式A和B的硫酸盐两者的形成均提高化合物的水溶解度。

物理和化学稳定性

在此试验中，将(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺硫酸盐(形式为结晶形式B)的物理和化学稳定性与游离碱的物理和化学稳定性比较。

稳定性试验在两种条件下进行。样品在75%r.h.在40℃在敞开小瓶中储存4周，在80℃在封闭小瓶中储存一周。纯度通过HPLC测定。结果总结于表J中。

表J

在稳定性试验后，硫酸盐显示没有显著降解，而游离碱显示明显变化。

单晶衍射

使用MoKα-辐射(λ=0.71073Å, Incoatec Microsource)和装配有SMART APEX-CCD检测器的Bruker AXS D8-Goniometer在100K进行检测。

结晶形式E、F和G的晶体数据总结于以下表K1-K15中。

结晶形式E

表K1：结晶形式E的晶体数据和结构精细化。

表K2：结晶形式E的原子坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和等效各向同性位移参数(²x10³)(即，(^2 x 10^3))。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。

表K3-A：结晶形式E的键长[Å]和角[°]。

表K3-B：(续表K3-A)结晶形式E的键长[Å]和角[°]。

用于产生等效原子的对称变换：

表K4：结晶形式E的氢坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和各向同性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。

表K5：结晶形式E的各向异性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。各向异性位移因子指数采取以下形式：-2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]。

结晶形式F

表K6：结晶形式F的晶体数据和结构精细化。

表K7：结晶形式F的原子坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和等效各向同性位移参数(²x10³)(即，(^2 x 10^3))。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。

表 K8-A：结晶形式F的键长[Å]和角[°].

表K8-B：(续表K8-A)结晶形式F的键长[Å]和角[°].

用于产生等效原子的对称变换：

表K9：结晶形式F的氢坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和各向同性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3)).

表K10：结晶形式F的各向异性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。各向异性位移因子指数采取以下形式：-2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]。

结晶形式G

表K11：结晶形式G的晶体数据和结构精细化。

表K12：结晶形式G的原子坐标(x 10⁴)(即(x 10^4))和等效各向同性位移参数(²x10³)(即，(^2 x 10^3))。U(eq)定义为正交Uij张量迹的三分之一。

表K13-A：结晶形式G的键长[Å]和角[°]。

表K13-B：(续表K13-A)结晶形式G的键长[Å]和角[°]。

用于产生等效原子的对称变换：

表K14：结晶形式G的氢坐标(x 10⁴)和各向同性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。

表K15：结晶形式G的各向异性位移参数(²x 10³)(即，(^2 x 10^3))。各向异性位移因子指数采取以下形式：-2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]。

Claims

1.式(I)化合物与硫酸的固体结晶形式B：

(I)，

所述固体结晶形式B为式(I)化合物的硫酸盐并具有图1b所示的采用CuKα辐射测得的X-射线衍射峰。

2.权利要求1的固体形式，所述固体形式在DSC分析中显示在247-257℃范围具有峰温度的吸热事件和在250-260℃范围具有峰温度的放热事件。

3.一种药学组合物，所述药学组合物包含权利要求1或2的至少一种固体形式。

4.权利要求3的药学组合物，所述药学组合物另外包含式(I)化合物的固体形式。

5.根据权利要求3或4所述的药学组合物，所述药学组合物包含0.001%重量-20%重量之间的所述固体形式。