JP2017081981A - 結晶性(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン - Google Patents
結晶性(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017081981A JP2017081981A JP2017003194A JP2017003194A JP2017081981A JP 2017081981 A JP2017081981 A JP 2017081981A JP 2017003194 A JP2017003194 A JP 2017003194A JP 2017003194 A JP2017003194 A JP 2017003194A JP 2017081981 A JP2017081981 A JP 2017081981A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystalline form
- group
- dimethyl
- fluoro
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 254
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 127
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 127
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 191
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 98
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 64
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 148
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 148
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 131
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 107
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 57
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 49
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 41
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 25
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical class S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003570 air Substances 0.000 description 23
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 20
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical class COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 14
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 13
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 3-dimethylamino-3-phenylpentamethylene Chemical group 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUNUNJFSHKSXGQ-UHFFFAOYSA-N 4-Aminoindole Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C=CN2 LUNUNJFSHKSXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- DEOPEYZZVGZQFC-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 DEOPEYZZVGZQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005451 15N solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MXTYSYXDDDVPBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCO)=CNC2=C1 MXTYSYXDDDVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMVOZKEWSOFER-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n,n-dimethyl-1'-phenylspiro[4,9-dihydro-3h-pyrano[3,4-b]indole-1,4'-cyclohexane]-1'-amine Chemical compound C1CC2(C3=C(C4=CC(F)=CC=C4N3)CCO2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 CSMVOZKEWSOFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 240000001973 Ficus microcarpa Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003321 atomic absorption spectrophotometry Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- MZNDIOURMFYZLE-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol Chemical compound CCCCO.CCCCO MZNDIOURMFYZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002149 energy-dispersive X-ray emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- USGIERNETOEMNR-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO.CCCO USGIERNETOEMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003670 sublingual gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000000003 thermogravimetry coupled to Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
これまでに知られている(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの固体形態は、あらゆる点で満足できるものではなく、有利な固体形態に対する需要が存在する。
一般式(I)による化合物は、「1,1−(3−ジメチルアミノ−3−フェニルペンタメチレン)−6−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール(trans)」または「(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン」と系統的にそれぞれ呼ぶことができる。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に懸濁する工程、
を含む。
(b−1)工程(a−1)で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
(c−1)工程(b−1)で得られた固体を乾燥する。
(a−2)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に溶解する、
工程を含む。
(b−2)工程(a−2)で得られた溶液の溶剤を蒸発させる。
(b−2’)工程(a−2)において得られた溶液から(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを析出させる。
特に好ましい実施形態では、溶解された成分の析出は、沈殿剤の添加直後に開始する。
(c−2’)工程(b−2’)で得られた沈殿物を分離、好ましくはろ過する。
(d−2’)工程(c−2’)で得られた固体を乾燥する。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に懸濁する。
(b−1)工程(a−1)で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
(c−1)工程(b−1)で得られた固体を乾燥する。
(a−2)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に溶解する
を含む上記の結晶形Aの製造方法に関する。
(b−2)工程(a−2)で得られた溶液の溶剤を蒸発させる。
(b−2’)工程(a−2)において得られた溶液から(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを析出させる。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に懸濁する、
を含む、上記の結晶形Bの製造方法に関する。
(b−1)工程(a−1)で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
(c−1)工程(b−1)で得られた固体を乾燥する。
(a−2)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを有機溶剤に溶解する、
を含む、上記の結晶形Bの製造方法に関する。
(b−2’)工程(a−2)において得られた溶液から、水の添加により、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを析出させる。
(c−2’)工程(b−2’)で得られた沈殿物を分離、好ましくはろ過する。
(d−2’)工程(c−2’)で得られた固体を乾燥する。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンをエタノールを含む溶剤に懸濁する、
工程を含む、上記の結晶形Cの製造方法に関する。
(b−1)工程(a−1)で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
(c−1)工程(b−1)で得られた固体を乾燥する。
(a−2)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを有機溶剤に溶解する、
工程を含む、上記の結晶形Cの製造方法に関する。
(b−2’)工程(a−2)において得られた溶液から、エタノールの添加により、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを析出させる。
(c−2’)工程(b−2’)で得られた沈殿物を分離、好ましくはろ過する。
(d−2’)工程(c−2’)で得られた固体を乾燥する。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンをイソプロパノールを含む溶剤に懸濁する、
工程を含む、上記の結晶形Dの製造方法に関する。
(b−1)工程(a−1)で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
(c−1)工程(b−1)で得られた固体を乾燥する。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンをメタノールを含む溶剤に懸濁する、
工程を含む、上記の結晶形Eの製造方法に関する。
(b−1)工程(a−1)で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
(c−1)工程(b−1)で得られた固体を乾燥する。
(a−3)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンをメタノールで洗浄する、
工程を含む、上記の結晶形Eの製造方法に関する。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンをn−プロパノールを含む溶剤に懸濁する、
工程を含む、上記の結晶形Fの製造方法に関する。
(b−1)工程(a−1)で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
(c−1)工程(b−1)で得られた固体を乾燥する。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンをジメチルスルホキシドを含む溶剤に懸濁する、工程を含む、上記の結晶形Gの製造方法に関する。
(b−1)工程(a−1)で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
(c−1)工程(b−1)で得られた固体を乾燥する。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを有機溶剤に溶解する、
工程を含む、上記の結晶形Hの製造方法に関する。
(b−1)工程(a−1)で得られた溶液の溶剤を蒸発させる。
(a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを有機溶剤に溶解する、
工程を含む、上記の結晶形Iの製造方法に関する。
(b−1)工程(a−1)で得られた溶液の溶剤を蒸発させる。
(a)真空下、好ましくはで最大で900mbarの真空で、より好ましくは最大500mbarの真空で、さらに好ましくは最大300mbarの真空で、より好ましくは最大200mbarの真空で、最も好ましくは最大100mbarの真空で、本発明による結晶の結晶形Bを乾燥する、
工程を含む、上記の結晶形Lの製造方法に関する。
(i)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンおよび(1s,4s)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含むジアステレオマーの混合物(好ましくは過剰の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを有する)を提供すること;および
(ii)工程(i)において得られたジアステレオマーの前記混合物を開始物質として使用し、それから上記のような本発明のプロセスのいずれかに従って結晶形A、B、C、D、E、F、G、H、IおよびLからなる群から選択される(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形を調製すること;および
(iii)工程(ii)において得られた(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形を、ジアステレオマーの混合物の残余から分離すること(好ましくは析出およびろ過による);および
(iv)場合により、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの前記結晶形を、工程で得られた(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形の別の結晶形に、好ましくは結晶形Aに、好ましくは乾燥により変換すること。
(ii−a)ジメチルスルホキシドまたは他の双極性非プロトン性溶媒を含む溶剤または溶剤混合物に前記のジアステレオマーの混合物を溶解すること;
(ii−b)アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、1−プロパノールおよび2−プロパノールからなる群から選択されるアルコール、より好ましくは2−プロパノールを添加すること;
(ii−c)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンのアルコラート、好ましくは本発明の結晶形C、D、EまたはFを析出させること;および
(ii−d)(1s,4s)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含有する溶液の残余から、工程(ii−c)で得られた析出物を分離すること。
i)溶液からの析出、
ii)凍結乾燥、
iii)噴霧乾燥、
iv)溶融押出、
v)フラッシュ蒸発、
vi)溶解物の急冷、
vii)周囲温度または液体窒素温度下での粉砕、
viii)不活性雰囲気(例えば窒素またはアルゴンガス)の保護下での作業、および/または
ix)キャピラリー結晶化技術の使用。
デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、およびプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。
・薬剤は経口投与のために製造され;および/または
・薬剤は固体のおよび/または圧縮されたおよび/またはフィルムコートされた医薬形態であり;および/または、
・薬剤はマトリックスから本明細書に記載される結晶形をゆっくりと放出し;および/または
・薬剤は、薬剤の全重量を基準として、0.001〜99.999重量%、より好ましくは0.1〜99.9重量、さらに好ましくは1.0〜99.0重量%、より一層好ましくは2.5〜80重量%、最も好ましくは5.0〜50重量%、特に7.5〜40重量%の量で結晶形を含み;および/または
・薬剤は薬学的に適合性なキャリアーおよび/または薬学的に適合性な佐剤を含み;および/または
・薬剤は25〜2,000mg、より好ましくは50〜1,800mg、さらに好ましくは60〜1,600mg、より好ましくは70〜1,400mg、最も好ましくは80〜1,200mg、そして特に100〜1,000mgの範囲の全質量を有し、および/または
・薬剤は錠剤、カプセル剤、ペレット剤および顆粒剤からなる群から選択される。
態様1
約18.3±0.2°2θ、約18.6±0.2°2θおよび約26.3±0.2°2θに特性ピークを含むX線粉末回折パターンを有する、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形。
X線粉末回折パターンが約31.6±0.2°2θに特性ピークをさらに含む、態様1の結晶形。
X線粉末回折パターンが約11.7±0.2°2θに特性ピークをさらに含む、態様1の結晶形。
X線粉末回折パターンが約11.7±0.2°2θおよび約31.6±0.2°2θに特性ピークをさらに含む、態様1の結晶形。
X線粉末回折パターンが約7.8±0.2°2θに特性ピークをさらに含む、態様1の結晶形。
X線粉末回折パターンが約33.6±0.2°2θに特性ピークをさらに含む、態様1の結晶形。
X線粉末回折パターンが約7.8±0.2°2θおよび約33.6±0.2°2θに特性ピークをさらに含む、態様1の結晶形。
X線粉末回折パターンがさらに、(i)約11.7±0.2°2θおよび約31.6±0.2°2θの一方または両方、および(ii)約7.8±0.2°2θおよび約33.6±0.2°2θの一方または両方に特性ピークを含む、態様1の結晶形。
X線粉末回折パターンが約7.8±0.2°2θおよび約31.6±0.2°2θに特性ピークをさらに含む、態様8の結晶形。
X線粉末回折パターンが約17.6±0.2°2θおよび/または約19.4±0.2°2θに特性ピークをさらに含む、態様1の結晶形。
結晶形が、DSCにより測定された場合に、約298〜308℃でピーク温度を有する吸熱事象を有する、態様1〜10のいずれかの結晶形。
結晶形が約1569±2cm−1および/または約1002±2cm−1にラマンピークを有する、態様1〜10のいずれかの結晶形。
1種またはそれ以上の添加剤または佐剤ならびに態様1〜10のいずれかの結晶形を含む活性成分を含む医薬組成物の有効量を患者に経口投与することを含む、疼痛障害と診断された患者における疼痛を治療するための方法。
疼痛障害が慢性疼痛である、態様13の方法。
疼痛障害が神経因性疼痛障害である、態様13の方法。
医薬組成物が40±20μgの活性成分を含む、態様13の方法。
医薬組成物が400±50μgの活性成分を含む、態様13の方法。
結晶形が活性成分中に、実質的に純粋な形態で存在する、態様13の方法。
活性成分が少なくとも約50%の結晶形を含む、態様18の方法。
活性成分が少なくとも約70%の結晶形を含む、態様18の方法。
活性成分が少なくとも約90%の結晶形を含む、態様18の方法。
活性成分が少なくとも約95%の結晶形を含む、態様18の方法。
活性成分が少なくとも約99%の結晶形を含む、態様18の方法。
1種またはそれ以上の添加剤および/または佐剤ならびに態様1の結晶形を含む活性成分を含む医薬組成物。
医薬組成物が前記の1種またはそれ以上の添加剤および/または佐剤ならびに前記活性成分からなる、態様24の医薬組成物。
結晶形が活性成分中に、実質的に純粋な形態で存在する、態様24〜25のいずれかの医薬組成物。
活性成分が少なくとも約50%の結晶形を含む、態様24〜25のいずれかの医薬組成物。
活性成分が少なくとも約70%の結晶形を含む、態様24〜25のいずれかの医薬組成物。
活性成分が少なくとも約90%の結晶形を含む、態様24〜25のいずれかの医薬組成物。
活性成分が少なくとも約95%の結晶形を含む、態様24〜25のいずれかの医薬組成物。
活性成分が少なくとも約99%の結晶形を含む、態様24〜25のいずれかの医薬組成物。
さらに(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの硫酸との塩を含む、態様24および26〜31のいずれかの医薬組成物。
前記活性成分がさらに(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの硫酸との塩を含む、態様25〜31のいずれかの医薬組成物。
(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン)全量に対して、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4r−アミン)の硫酸との塩を1ppm〜500ppm含む、態様32の医薬組成物。
活性成分が(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン全量に対して、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4r−アミン)の硫酸との塩を1ppm〜500ppm含む、態様33の医薬組成物。
a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に懸濁し、得られた懸濁液を撹拌し;そして
b−1)固体を分離、好ましくはろ過する;あるいは、
a−2)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に溶解し;そして
b−2)該溶液から溶剤を蒸発させるか;または(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを該溶液から、好ましくは沈殿剤の添加により、析出させる、
工程を含む、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形を得るためのプロセス。
態様36のプロセスを含む、(1s,4s)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンから、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを分離するための方法。
iBuOAc イソブチルアセテート
1BuOH n−ブタノール(1−ブタノール)
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Ex 例
FT−Raman フーリエ変換ラマン分光法
IPE ジイソプロピルエーテル
Δm 質量変化
MeCN アセトニトリル
MEK 2−ブタノン
MeOH メタノール
min 分
NMP N−メチル−2−ピロリドン
1PrOH n−プロパノール(1−プロパノール)
2PrOH イソ−プロパノール(2−プロパノール)
PXRD 粉末X線回折
r.h. 相対湿度
RT 室温、好ましくは20〜25℃
SCXRD 単結晶X線回折
sec 秒
t 時間(期間)
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TG−FTIR フーリエ変換赤外分光法と結び付けられた熱重量測定
THF テトラヒドロフラン
XRPD X線粉末回折
別段の定めがない限り、溶剤混合物は常に体積/体積である。
100mgの(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン[D)による結晶形D]を、0.5のmL TBMEに懸濁した。懸濁液をRTで6日間で撹拌した。結果として生じた固体を、ろ過し、空気中で乾燥した。結晶性固体の結晶形Aを得、FT Raman、TG−FTIRおよびPXRDによって特徴付けを行った。
100mgの結晶形D[D)による]を0.5mL THF/H2Oに懸濁した。懸濁液をRTで6日間撹拌した。結果として生じた固体を、ろ過し、空気中で乾燥した。結晶性固体の結晶形Bを得、FT Raman、TG−FTIRおよびPXRDによって特徴付けを行った。
107.5gの5−フルオロトリプトホールを容器に仕込んだ。続いて、138.7gのDMAPh−シクロヘキサノン(4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキサノン)および8.40kgのジクロロメタンを添加した。滴下漏斗を容器に取り付け、該容器を窒素ガスでフラッシングした。該混合物を撹拌し、39.4℃に加熱した。160.0gのTMSトリフレート(トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを漏斗へ窒素雰囲気下で満たし、続いて0.2kgのジクロロメタンを滴下漏斗に添加し、TMSトリフレートと混合した。この混合物を2時間にわたって容器へ計り入れた。その後、反応混合物を40±5℃で23時間、22±2℃で40時間撹拌した。1Nの水酸化ナトリウム溶液を、1.45kgの脱イオン水で224gの水酸化ナトリウム溶液(30%)を希釈することにより調製した。この1Nの水酸化ナトリウム溶液を、生成物(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ−[3,4,b]インドール]−4−アミンが帯黄色の固体として結晶化するまで、21〜22℃で前記反応混合物に添加した。
その後、生成物を真空(50℃、17.5時間、2bar)において、質量が一定に維持されるまで乾燥した。
(4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキサノン(3g、13.82mmol)、2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノール(2.47g、13.82mmol)および150mLのジクロロメタンを、0℃でフラスコに仕込んだ。3mLのジクロロメタンにおけるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルの溶液(3mL、15.5mmol)を迅速に添加した。反応混合物が紫色に変色し、温度は10℃に上昇した。反応混合物を氷浴で冷却し、20分間撹拌した。その間に、固体が析出した。氷浴を外し、反応混合物を室温で3〜3.5時間撹拌した。続いて、50mLのNaOH(1N)を添加し、反応混合物をさらに10分撹拌した。色が黄色に変化し、固体が析出した。析出を完了させるために、反応混合物を、氷浴において冷却しながら、反応混合物(2つの液相)をさらに20分間撹拌した。最終的に、固体をろ過した。得られた固体(4.2g)を、続いて800mLの2−プロパノールにおいて再結晶化した。収量:3.5g。
例1
結晶形C[C)による]を異なる溶剤に懸濁し、懸濁液を8日間RTで撹拌した。得られた固体を空気中でろ過、乾燥し、FTラマンにより特徴づけを行った。それぞれ得られた形態のうちの1つのサンプルは、さらにTG−FTIRおよびPXRDによって特徴付けを行った。
1−17)新規「結晶形K」(例1〜16のサンプル)をさらに、以下の実験によって解析した:
100mgの「結晶形K」を、FTラマン、TG−FTIRおよびPXRDによって特徴付けを行う前に、真空(100mbar)においてRTで保管した。解析により、新しい結晶形(結晶形L)、脱溶媒和形態の存在が明らかとなった。結晶形Lのデータが利用可能となった後に、出発物質(「結晶形K」)はFTラマンによって結晶形BおよびLの混合物として同定された。
結晶形Cの溶液[C)による、50mg]を、THF、1,4−ジオキサンおよびDMSOにおいて調製した。6mLの沈殿剤(H2O、EtOH、TBME、IPE)を迅速に添加した。
特徴付けのための十分な析出物を、沈殿剤としてH2OまたはEtOHを用いる実験から、およびTHF/ヘキサンから得た。水の添加により即時の析出がもたらされたが、EtOHまたはn−アルカン類の場合には透明な溶液が得られた。析出は、10秒(THF/EtOH)〜数分(DMSO/EtOH;THF/n−ヘキサン;THF/n−ヘプタン+EtOH)の遅れで始まった。
結晶形C[C)による]を異なる溶剤中に溶解した。溶剤は、窒素流(8〜10mL/min)下のRTで蒸発させた。特徴付けには十分でない物質での析出実験から得られた透明な溶液または懸濁液を、約50℃でのさらなる蒸発実験に使用した。
結晶形A(非溶媒和物)、結晶形(二水和物)および結晶形(EtOH溶媒和物)の単結晶を得る目的で、7つの実験を行った。飽和溶液の蒸気拡散および徐冷を、確実な技術として単結晶成長のために使用した。
XRPD解析は、Philips X’pert PW 3040粉末ディフラクトメーター(ゲルマニウム単結晶によって単色化されたCuKα線が使用される)を備えた透過幾何学の中で行なわれた。d−距離は2θ値から、1.54060Åの波長に基づいて計算した。d値解析は、ソフトウェアEVA version 10,0,0,0を用いて行った。CuKα2をソフトウェアによって除去し、35°2θまでの線のみを示した。概して、2θ値は±0.2°(2θ)の誤差率を有している。したがって、d−距離値における実験誤差はピークの位置に依存する。2θ値はブラッグ則を使用して、d−距離値に変換されてもよい。
表4は、結晶形Aに関するピークリストを示す。2θ値における不確実性は2θにおいて±0.2°であり;rel. Iはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は100である。
解析−FTラマン分光法
FTラマンスペクトルをBruker RFS100ラマン分光計(Nd−YAG 100mWレーザー、励起1064nm、Ge検出器、64スキャン、25−3500cm−1、分解能2cm−1)で記録した。
3066(w);3057(m);2960(w);2947(w);2921(w);2871(vw);2851(vw);2793(vw);1628(vw);1583(m);1569(vs);1475(w);1453(w);1420(vw);1405(vw);1370(vw);1337(vw);1308(m);1289(w);1265(vw);1235(vw);1200(vw);1188(vw);1156(vw);1128(vw);1111(vw);1067(vw);1049(vw);1031(w);1002(s);981(w);943(vw);921(m);911(w);872(vw);828(w);785(vw);714(vw);694(vw);679(w);636(vw);620(vw);609(vw);544(vw);519(vw);488(w);420(vw);365(vw);254(w);202(w);184(w);170(w);152(w)。
3072(m);3064(m);2984(w);2965(w);2950(w);2911(w);2879(vw);2846(vw);2794(vw);1630(vw);1581(s);1571(vs);1476(m);1460(w);1433(w);1374(w);1356(vw);1341(vw);1299(m);1268(w);1233(vw);1204(w);1191(vw);1174(vw);1163(vw);1141(vw);1119(vw);1110(vw);1074(vw);1053(vw);1039(vw);1028(w);1003(s);983(vw);947(vw);923(m);865(vw);825(w);785(vw);764(vw);716(vw);683(w);633(vw);621(vw);607(vw);560(vw);545(vw);518(vw);492(w);437(vw);395(vw);370(w);318(vw);301(vw);259(w);217(w);173(m);154(m)。
3070(m);2990(w);2977(w);2951(m);2932(m);2890(w);2856(w);2845(w);2794(vw);1630(vw);1587(s);1570(vs);1478(m);1462(w);1435(w);1373(w);1339(vw);1299(m);1265(vw);1231(vw);1203(w);1189(vw);1157(vw);1119(vw);1111(vw);1077(vw);1051(vw);1028(w);1003(s);983(vw);948(vw);922(m);913(w);885(vw);829(w);786(vw);712(vw);682(w);633(vw);621(vw);608(vw);560(vw);542(vw);520(vw);491(w);432(vw);394(vw);371(vw);253(w);210(w);183(m);171(m);156(m)。
3067(s);2957(s);2935(m);1570(vs);1479(m);1437(m);1377(w);1302(m);1264(w);1202(w);1158(w);1117(w);1028(w);1002(s);922(s);821(w);786(w);683(m);633(w);491(m);367(m);254(m);169(s)。
3070(m);3057(w);2994(w);2961(m);2943(m);2894(w);2860(w);2836(w);2791(vw);1629(vw);1585(vs);1570(vs);1476(w);1461(m);1434(m);1376(vw);1354(vw);1337(vw);1297(s);1262(w);1230(vw);1202(w);1192(w);1169(w);1135(vw);1117(vw);1075(vw);1049(vw);1037(w);1027(w);1003(s);982(w);945(vw);923(m);913(w);870(vw);823(w);784(vw);760(vw);710(vw);680(m);632(w);621(vw);604(vw);557(vw);541(vw);518(vw);489(w);434(vw);423(vw);394(vw);370(w);315(vw);271(vw);257(w);188(m);174(w);159(m)。
3070(s);3058(m);2992(w);2977(m);2952(s);2932(m);2889(m);2860(w);2843(w);2795(vw);2748(vw);2566(vw);1630(vw);1581(vs);1570(vs);1498(vw);1477(m);1463(m);1453(w);1438(w);1373(w);1353(vw);1338(vw);1299(s);1263(vw);1229(vw);1202(w);1189(w);1172(vw);1159(w);1146(vw);1119(vw);1110(w);1076(vw);1056(w);1050(w);1036(w);1027(w);1002(s);982(w);970(vw);946(vw);921(s);912(w);894(vw);870(vw);848(vw);828(w);786(vw);762(vw);712(vw);682(m);632(w);620(w);607(vw);602(vw);560(vw);542(vw);519(vw);491(w);471(vw);424(vw);394(vw);370(w);291(vw);253(w);212(w);183(m);171(s);157(m)。
3156(vw);3069(m);3058(w);2999(w);2960(w);2945(w);2917(vs);2862(vw);2841(vw);2815(vw);2777(vw);1629(vw);1597(w);1569(vs);1475(w);1437(w);1418(w);1373(vw);1338(vw);1309(w);1292(w);1260(vw);1234(vw);1201(vw);1190(vw);1171(vw);1161(vw);1136(vw);1122(vw);1108(vw);1073(vw);1047(w);1038(vw);1029(w);1002(m);982(vw);948(vw);921(m);868(vw);830(vw);786(vw);769(vw);706(w);675(s);638(vw);621(vw);608(vw);546(vw);522(vw);491(vw);438(vw);424(vw);387(vw);365(vw);334(vw);306(w);254(w);202(w);180(w);169(m)。
3069(w);2989(m);2945(w);2921(w);2788(vw);1629(w);1568(vs);1464(m);1375(m);1305(s);1263(w);1219(w);1199(w);1117(w);1073(w);1048(w);1030(m);1002(s);982(w);918(s);889(w);828(m);787(w);734(w);713(w);685(m);620(w);599(m);557(w);517(w);490(m);391(m);369(m);258(s);203(s);171(vs)。
3085(vw);3066(m);3051(vw);3011(vw);2998(vw);2984(w);2964(w);2953(vw);2925(m);2911(w);2875(vw);2845(vw);2820(vw);2787(vw);2775(vw);2699(vw);1630(vw);1596(w);1589(w);1572(vs);1474(w);1459(w);1434(w);1417(vw);1404(vw);1375(vw);1354(vw);1339(vw);1305(m);1291(vw);1265(vw);1232(vw);1199(vw);1188(vw);1159(vw);1141(vw);1123(vw);1113(vw);1091(vw);1066(vw);1047(vw);1031(w);1001(m);983(vw);948(vw);924(m);912(vw);895(vw);825(vw);810(vw);784(vw);767(vw);715(vw);697(vw);680(w);636(vw);621(vw);605(vw);558(vw);544(vw);519(vw);489(vw);466(vw);438(vw);421(vw);392(vw);367(vw);315(vw);280(vw);256(w);202(vw);172(w);155(w)。
3069(s);3042(w);2987(m);2922(m);2897(w);2859(w);2843(w);2828(vw);2787(vw);2364(vw);1631(w);1590(vs);1577(vs);1475(m);1438(w);1418(vw);1376(w);1353(vw);1338(vw);1307(m);1293(w);1267(vw);1235(vw);1201(w);1186(vw);1157(vw);1129(vw);1077(vw);1049(vw);1029(w);1001(s);985(w);950(vw);924(m);913(w);872(vw);828(w);784(vw);763(vw);714(vw);693(w);679(m);637(vw);620(w);610(vw);544(vw);522(vw);488(w);423(vw);390(vw);362(vw);249(w);199(w);172(m);150(w)。
示差走査熱量測定(DSC):装置参照Perkin Elmer DSC7またはPerkin Elmer Pyris 1。別段の定めがない限り、サンプルは密封した金のるつぼの中で重量を測定した。測定は、10℃/分の加熱速度で−50℃から350℃までの温度範囲において窒素流中で行った。DSC分析に関して規定される温度は、特別の定めのない限り、ピーク最大値の温度である。
解析−TG−FTIR
フーリエ変換赤外分光(TG−FTIR)スペクトルと結び付けられた熱重量測定の分析実験を、Netzsch Thermo−Microwaage TG 209およびBruker FT−IR spectrometer Vector 22(アルミニウムるつぼ(オープンまたは微小開口)、窒素雰囲気、加熱速度10℃/min、25〜350℃)で記録した。
結晶形A、B、CおよびDをそれぞれ、Projekt Messtechnik SPS 11−100n multi sample water vapor sorption analyzerを用いた動的水蒸気吸着測定(DVS)により特徴付けを行った。DVS解析のために、各サンプルを50%r.h.(相対湿度)で平衡化した後に、所定の湿度プログラムを開始し、その間にサンプルの重量変化を測定する。全ての測定を以下のプログラムに従って行った:
50% r.h.で2h;50% r.h.→0% r.h.(10%/h);0% r.h.で5h;0→95% r.h.(5%/h);95% r.h.で3h;95→50%(10%/h)、および50% r.h.で2h。
2つのサイクルを有するDVSを、結晶形Aのサンプルについて実施した。第一のサイクルは対称ではなく、DVSサイクルが50%r.h.(相対湿度、%)に戻った時に、サンプルはなおも水を含んでいた。第二のサイクルは可逆的であった。40% r.h.未満で、相対質量が約100%に戻った(含水率=0%)。40%〜70% r.h.のヒステリシスは準安定域を示す。第二のサイクルは以下の変態を示した:半水和物→非溶媒和物(<38% r.h.)→半水和物(>70% r.h.)。サンプルは吸湿性であると分類された(85% r. h.でΔm=3〜4%;Δm:質量変化)。
2つのサイクルを有するDVSを、結晶形Bのサンプルについて実施した。DVSは、20% r.h.および80% r.h.で8〜9%の質量変化を有する2つの可逆サイクルを示した;すなわち、以下の変態を示している:二水和物→脱溶媒和形態(<20% r.h.;−8%の質量変化)→二水和物(>80% r.h.;+8%の質量変化)。サンプルはわずかに吸湿性であると分類された(85%r.h.でΔm=0.5%)。
2つのサイクルを有するDVSを、結晶形Cのサンプルについて実施した。第一のサイクルは対称でなく、EtOH溶媒和物(結晶形C)の半水和物への変態を示した。第二のサイクルは可逆性であり、以下の変態を示した:半水和物→非溶媒和物(<20%r.h.)→半水和物(>65%r.h.)。サンプルは吸湿性であると分類された(85% r.h.でΔm=2%)。
結晶形DのサンプルのDVSサイクルは可逆的でないことが見出され、80〜85% r.h.で3〜4%の質量変化が観察された。サンプルは吸湿性であると分類された(85% r.h.でΔm=3〜4%)。水取り込み(おそらく2PrOH/H2O交換と組み合わされた)はおよそ65% r.h.から開始する。
60mgの「結晶形K」(サンプル1〜16;変態BおよびLの混合物)を、飽和Mg(NO3)2(55% r.h.)(2週間)上で、RTで2週間保管した。FTラマンによれば、結晶形Bおよび「結晶形K」の混合物が得られた。
結晶形Aの吸湿性を、TG−FTIRによってそれらを解析する前に、異なる相対湿度値で結晶形Aのサンプルを保管することによりさらに調べた。
測定は、MoKα線(λ=0.71073Å)およびAPEX−CCD検知器を備えたBruker D8ゴニオメーターを用いて行った。
表15:結晶形Aに関する結晶データおよび構造の精密化
表16:結晶Aに関する原子座標(x 104)(すなわち、(x10∧4))および等価等方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。U(eq)は、直交Ujiテンソルのトレースの3分の1として定義される。
表19:結晶形Aに関する異方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る:−2pi∧2[h∧2a*∧2U11+...+2hka*b*U12]。
表21:結晶形Cに関する原子座標(x 104)(すなわち、(x10∧4))および等価等方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。U(eq)は、直交Ujiテンソルのトレースの3分の1として定義される。
表24:結晶形Cに関する異方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る:−2pi∧2[h∧2a*∧2U11+...+2hka*b*U12]。
表26:結晶形Dに関する原子座標(x 104)(すなわち、(x10∧4))および等価等方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。U(eq)は、直交Ujiテンソルのトレースの3分の1として定義される。
表29:結晶形Dに関する異方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る:−2pi∧2[h∧2a*∧2U11+...+2hka*b*U12]。
表31:結晶形Gに関する原子座標(x 104)(すなわち、(x10∧4))および等価等方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。U(eq)は、直交Ujiテンソルのトレースの3分の1として定義される。
表34:結晶形Gに関する異方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る:−2pi∧2[h∧2a*∧2U11+...+2hka*b*U12]。
表36:結晶形Iに関する原子座標(x 104)(すなわち、(x10∧4))および等価等方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。U(eq)は、直交Ujiテンソルのトレースの3分の1として定義される。
表39:結晶形Iに関する異方性変位パラメーター(2x 103)(すなわち∧2x10∧3)。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る:−2pi∧2[h∧2a*∧2U11+...+2hka*b*U12]。
以下を有する、結晶形A〜I及びL:
A:17.6±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、25.8±0.2(2θ)および26.3±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または921±2cm −1 、1002±2cm −1 、1308±2cm −1 、1569±2cm −1 、1583±2cm −1 、3057±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
B:8.9±0.2(2θ)、9.8±0.2(2θ)、15.7±0.2(2θ)、16.7±0.2(2θ)、17.8±0.2(2θ)、18.4±0.2(2θ)、19.2±0.2(2θ)、19.7±0.2(2θ)、20.4±0.2(2θ)、21.8±0.2(2θ)、24.1±0.2(2θ)、25.1±0.2(2θ)、26.0±0.2(2θ)および31.1±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または154±2cm −1 、173±2cm −1 、923±2cm −1 、1003±2cm −1 、1299±2cm −1 、1476±2cm −1 、1571±2cm −1 、1581±2cm −1 、3064±2cm −1 、3072±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
C:9.1±0.2(2θ)、9.5±0.2(2θ)、16.8±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、19.0±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、19.5±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)および27.5±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または156±2cm −1 、171±2cm −1 、183±2cm −1 、922±2cm −1 、1003±2cm −1 、1299±2cm −1 、1478±2cm −1 、1570±2cm −1 、1587±2cm −1 、2932±2cm −1 、2951±2cm −1 、3070±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
D:8.4±0.2(2θ)、8.8±0.2(2θ)、15.0±0.2(2θ)、15.2±0.2(2θ)、17.0±0.2(2θ)、17.6±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、21.2±0.2(2θ)、22.4±0.2(2θ)、23.2±0.2(2θ)、26.0±0.2(2θ)、29.5±0.2(2θ)および30.7±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または169±2cm −1 、254±2cm −1 、367±2cm −1 、491±2cm −1 、683±2cm −1 、922±2cm −1 、1002±2cm −1 、1302±2cm −1 、1437±2cm −1 、1479±2cm −1 、1570±2cm −1 、2935±2cm −1 、2957±2cm −1 、3067±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
E:8.8±0.2(2θ)、11.9±0.2(2θ)、17.0±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)および18.7±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または159±2cm −1 、188±2cm −1 、680±2cm −1 、923±2cm −1 、1003±2cm −1 、1297±2cm −1 、1434±2cm −1 、1461±2cm −1 、1570±2cm −1 、1585±2cm −1 、2943±2cm −1 、2961±2cm −1 、3070±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
F:9.0±0.2(2θ)、15.4±0.2(2θ)、16.1±0.2(2θ)、17.9±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.7±0.2(2θ)、19.4±0.2(2θ)、20.1±0.2(2θ)、20.6±0.2(2θ)、21.8±0.2(2θ)、24.6±0.2(2θ)、25.6±0.2(2θ)、27.1±0.2(2θ)、27.4±0.2(2θ)および29.3±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または157±2cm −1 、171±2cm −1 、183±2cm −1 、682±2cm −1 、921±2cm −1 、1002±2cm −1 、1299±2cm −1 、1463±2cm −1 、1477±2cm −1 、1570±2cm −1 、1581±2cm −1 、2889±2cm −1 、2932±2cm −1 、2952±2cm −1 、2977±2cm −1 、3058±2cm −1 、3070±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
G:15.4±0.2(2θ)、15.9±0.2(2θ)、16.3±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)、17.4±0.2(2θ)、17.8±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、19.1±0.2(2θ)、19.4±0.2(2θ)、20.3±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、21.0±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)、22.6±0.2(2θ)、24.2±0.2(2θ)、24.7±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)、25.9±0.2(2θ)、26.6±0.2(2θ)、28.0±0.2(2θ)、28.3±0.2(2θ)、28.8±0.2(2θ)、29.1±0.2(2θ)、29.4±0.2(2θ)および33.0±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または169±2cm −1 、675±2cm −1 、921±2cm −1 、1002±2cm −1 、1569±2cm −1 、2917±2cm −1 、3069±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
H:11.4±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)および19.2±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または171±2cm −1 、203±2cm −1 、258±2cm −1 、369±2cm −1 、391±2cm −1 、490±2cm −1 、599±2cm −1 、685±2cm −1 、828±2cm −1 、918±2cm −1 、1002±2cm −1 、1030±2cm −1 、1305±2cm −1 、1375±2cm −1 、1464±2cm −1 、1568±2cm −1 、2989±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
I:10.9±0.2(2θ)、14.6±0.2(2θ)、15.5±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、21.1±0.2(2θ)、21.9±0.2(2θ)、23.6±0.2(2θ)、25.9±0.2(2θ)および28.0±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または924±2cm −1 、1001±2cm −1 、1305±2cm −1 、1572±2cm −1 、2925±2cm −1 、3066±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
L:8.6±0.2(2θ)、10.3±0.2(2θ)、16.7±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、21.2±0.2(2θ)、26.0±0.2(2θ)および27.4±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または172±2cm −1 、679±2cm −1 、924±2cm −1 、1001±2cm −1 、1307±2cm −1 、1475±2cm −1 、1577±2cm −1 、1590±2cm −1 、2922±2cm −1 、2987±2cm −1 、3069±2cm −1 からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク。
Claims (52)
- (1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形。
- 18.9±0.5(2θ)にX線回折ピーク(CuKα線)を有する、請求項1記載の結晶形。
- 921±5cm−1、1002±5cm−1および1572±5cm−1にラマンピークを有する、請求項1または2に記載の結晶形。
- 非溶媒和物または溶媒和物である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の結晶形。
- アルコール溶媒和物である、請求項4記載の結晶形。
- 以下を有する、請求項1〜5のいずれか1つに記載の結晶形:
A:17.6±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、25.8±0.2(2θ)および26.3±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または921±2cm−1、1002±2cm−1、1308±2cm−1、1569±2cm−1、1583±2cm−1、3057±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
B:8.9±0.2(2θ)、9.8±0.2(2θ)、15.7±0.2(2θ)、16.7±0.2(2θ)、17.8±0.2(2θ)、18.4±0.2(2θ)、19.2±0.2(2θ)、19.7±0.2(2θ)、20.4±0.2(2θ)、21.8±0.2(2θ)、24.1±0.2(2θ)、25.1±0.2(2θ)、26.0±0.2(2θ)および31.1±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または154±2cm−1、173±2cm−1、923±2cm−1、1003±2cm−1、1299±2cm−1、1476±2cm−1、1571±2cm−1、1581±2cm−1、3064±2cm−1、3072±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
C:9.1±0.2(2θ)、9.5±0.2(2θ)、16.8±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、19.0±0.2(2θ)、19.3±0.2(2θ)、19.5±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)および27.5±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または156±2cm−1、171±2cm−1、183±2cm−1、922±2cm−1、1003±2cm−1、1299±2cm−1、1478±2cm−1、1570±2cm−1、1587±2cm−1、2932±2cm−1、2951±2cm−1、3070±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
D:8.4±0.2(2θ)、8.8±0.2(2θ)、15.0±0.2(2θ)、15.2±0.2(2θ)、17.0±0.2(2θ)、17.6±0.2(2θ)、18.9±0.2(2θ)、21.2±0.2(2θ)、22.4±0.2(2θ)、23.2±0.2(2θ)、26.0±0.2(2θ)、29.5±0.2(2θ)および30.7±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または169±2cm−1、254±2cm−1、367±2cm−1、491±2cm−1、683±2cm−1、922±2cm−1、1002±2cm−1、1302±2cm−1、1437±2cm−1、1479±2cm−1、1570±2cm−1、2935±2cm−1、2957±2cm−1、3067±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
E:8.8±0.2(2θ)、11.9±0.2(2θ)、17.0±0.2(2θ)、17.7±0.2(2θ)および18.7±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または159±2cm−1、188±2cm−1、680±2cm−1、923±2cm−1、1003±2cm−1、1297±2cm−1、1434±2cm−1、1461±2cm−1、1570±2cm−1、1585±2cm−1、2943±2cm−1、2961±2cm−1、3070±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
F:9.0±0.2(2θ)、15.4±0.2(2θ)、16.1±0.2(2θ)、17.9±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.7±0.2(2θ)、19.4±0.2(2θ)、20.1±0.2(2θ)、20.6±0.2(2θ)、21.8±0.2(2θ)、24.6±0.2(2θ)、25.6±0.2(2θ)、27.1±0.2(2θ)、27.4±0.2(2θ)および29.3±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または157±2cm−1、171±2cm−1、183±2cm−1、682±2cm−1、921±2cm−1、1002±2cm−1、1299±2cm−1、1463±2cm−1、1477±2cm−1、1570±2cm−1、1581±2cm−1、2889±2cm−1、2932±2cm−1、2952±2cm−1、2977±2cm−1、3058±2cm−1、3070±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
G:15.4±0.2(2θ)、15.9±0.2(2θ)、16.3±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)、17.4±0.2(2θ)、17.8±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、19.1±0.2(2θ)、19.4±0.2(2θ)、20.3±0.2(2θ)、20.7±0.2(2θ)、21.0±0.2(2θ)、22.2±0.2(2θ)、22.6±0.2(2θ)、24.2±0.2(2θ)、24.7±0.2(2θ)、25.4±0.2(2θ)、25.9±0.2(2θ)、26.6±0.2(2θ)、28.0±0.2(2θ)、28.3±0.2(2θ)、28.8±0.2(2θ)、29.1±0.2(2θ)、29.4±0.2(2θ)および33.0±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または169±2cm−1、675±2cm−1、921±2cm−1、1002±2cm−1、1569±2cm−1、2917±2cm−1、3069±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
H:11.4±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)および19.2±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または171±2cm−1、203±2cm−1、258±2cm−1、369±2cm−1、391±2cm−1、490±2cm−1、599±2cm−1、685±2cm−1、828±2cm−1、918±2cm−1、1002±2cm−1、1030±2cm−1、1305±2cm−1、1375±2cm−1、1464±2cm−1、1568±2cm−1、2989±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
I:10.9±0.2(2θ)、14.6±0.2(2θ)、15.5±0.2(2θ)、17.1±0.2(2θ)、18.5±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、21.1±0.2(2θ)、21.9±0.2(2θ)、23.6±0.2(2θ)、25.9±0.2(2θ)および28.0±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または924±2cm−1、1001±2cm−1、1305±2cm−1、1572±2cm−1、2925±2cm−1、3066±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク;または
L:8.6±0.2(2θ)、10.3±0.2(2θ)、16.7±0.2(2θ)、17.2±0.2(2θ)、18.2±0.2(2θ)、18.8±0.2(2θ)、21.2±0.2(2θ)、26.0±0.2(2θ)および27.4±0.2(2θ)からなる群から選択される1つまたはそれ以上のX線回折ピーク(CuKα線)、および/または172±2cm−1、679±2cm−1、924±2cm−1、1001±2cm−1、1307±2cm−1、1475±2cm−1、1577±2cm−1、1590±2cm−1、2922±2cm−1、2987±2cm−1、3069±2cm−1からなる群から選択される1つまたはそれ以上のラマンピーク。 - DSC分析において298〜308℃の範囲に開始温度またはピーク温度を有する吸熱事象を示す、請求項6記載の結晶形A。
- DSC分析において108〜118℃の範囲に開始温度またはピーク温度を有する吸熱事象、および/または184〜194℃の範囲に開始温度またはピーク温度を有する吸熱事象を示す、請求項6記載の結晶形B。
- 約18.3±0.2°2θ、約18.6±0.2°2θおよび約26.3±0.2°2θにおける特性ピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1〜8のいずれか1つに記載の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形。
- X線粉末回折パターンが約31.6±0.2°2θにおける特性ピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが約11.7±0.2°2θにおける特性ピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが約11.7±0.2°2θおよび約31.6±0.2°2θにおける特性ピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが約7.8±0.2°2θにおける特性ピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが約33.6±0.2°2θにおける特性ピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが約7.8±0.2°2θおよび約33.6±0.2°2θにおける特性ピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが、(i)約11.7±0.2°2θおよび約31.6±0.2°2θの一方または両方、および(ii)約7.8±0.2°2θおよび約33.6±0.2°2θの一方または両方、における特性ピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが約7.8±0.2°2θおよび約31.6±0.2°2θにおける特性ピークをさらに含む、請求項16に記載の結晶形。
- X線粉末回折パターンが約17.6±0.2°2θおよび/または約19.4±0.2°2θにおける特性ピークをさらに含む、請求項9に記載の結晶形。
- DSCにより測定された場合に、約298〜308℃にピーク温度を有する吸熱事象を有する、請求項9〜18のいずれか1つに記載の結晶形。
- 約1569±2cm−1および/または約1002±2cm−1にラマンピークを有する、請求項9〜18のいずれか1つに記載の結晶形。
- 17.6±0.2(2θ)、18.3±0.2(2θ)、18.6±0.2(2θ)、26.3±0.2(2θ)、および場合により25.8±0.2(2θ)における特性ピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形。
- DSCにより測定された場合に、約298〜308℃にピーク温度を有する吸熱事象を有する、請求項21記載の結晶形。
- 請求項1〜22のいずれか1つに記載の少なくとも1種の結晶形を含む、医薬組成物。
- 1種またはそれ以上の添加剤および/または佐剤ならびに請求項9の結晶形を含む活性成分を含む、請求項23記載の医薬組成物。
- 1種またはそれ以上の添加剤および/または佐剤ならびに上記結晶形からなる、請求項24記載の医薬組成物。
- 結晶形が実質的に純粋な形態で活性成分中に存在する、請求項24または25に記載の医薬組成物。
- 活性成分が、少なくとも約50%の前記結晶形を含む、請求項24または25に記載の医薬組成物。
- 活性成分が、少なくとも約70%の前記結晶形を含む、請求項24または25に記載の医薬組成物。
- 活性成分が、少なくとも約90%の前記結晶形を含む、請求項24または25に記載の医薬組成物。
- 活性成分が、少なくとも約95%の前記結晶形を含む、請求項24または25に記載の医薬組成物。
- 活性成分が、少なくとも約99%の前記結晶形を含む、請求項24または25に記載の医薬組成物。
- (1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンと硫酸との塩をさらに含む、請求項24および26〜31のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンと硫酸との塩をさらに含む、請求項25〜31のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- (1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン全量に対して、1ppm〜500ppmの(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンと硫酸との塩を含む、請求項32記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン全量に対して、1ppm〜500ppmの(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンと硫酸との塩を含む、請求項33記載の医薬組成物。
- 請求項21または22の結晶形を含む、請求項23記載の医薬組成物。
- 0.001重量%〜20重量%の前記結晶形を含む、請求項36記載の医薬組成物。
- 追加的に(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンと硫酸との塩、好ましくは硫酸水素塩を含む、請求項26、36または37のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- (1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンと硫酸との塩の全含有量が、(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン全量に対して1ppm〜500ppmの範囲内である、請求項38記載の医薬組成物。
- 以下の工程:
a−1)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に懸濁し、得られた懸濁液を撹拌すること;および
b−1)固体を分離すること;あるいは、
a−2)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを溶剤に溶解すること;および
b−2)該溶液から溶剤を蒸発させること;または
b−2’)(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを該溶液から、好ましくは沈殿剤の添加により、析出させること、
を含む、請求項1〜22のいずれか1つに記載の(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンの結晶形を得るための方法。 - 請求項40の方法を含む、(1s,4s)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンから(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを分離するための方法。
- 1種またはそれ以上の添加剤または佐剤および請求項1〜22のいずれか1つに記載の結晶形を含む活性成分を含む有効量の医薬組成物を、患者に経口投与することを含む、疼痛障害と診断された患者における疼痛を治療する方法。
- 前記疼痛障害が慢性疼痛である、請求項42記載の方法。
- 前記疼痛障害が神経因性疼痛障害である、請求項42記載の方法。
- 前記医薬組成物が40±20μgの活性成分を含む、請求項42記載の方法。
- 前記医薬組成物が400±50μgの活性成分を含む、請求項42記載の方法。
- 結晶形が実質的に純粋な形態で活性成分中に存在する、請求項42記載の方法。
- 活性成分が、少なくとも約50%の前記結晶形を含む、請求項47記載の方法。
- 活性成分が、少なくとも約70%の前記結晶形を含む、請求項47記載の方法。
- 活性成分が、少なくとも約90%の前記結晶形を含む、請求項47記載の方法。
- 活性成分が、少なくとも約95%の前記結晶形を含む、請求項47記載の方法。
- 活性成分が、少なくとも約99%の前記結晶形を含む、請求項47記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11005587 | 2011-07-08 | ||
EP11005587.8 | 2011-07-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517519A Division JP6276689B2 (ja) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 結晶性(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017081981A true JP2017081981A (ja) | 2017-05-18 |
JP6559165B2 JP6559165B2 (ja) | 2019-08-14 |
Family
ID=46717800
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517519A Active JP6276689B2 (ja) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 結晶性(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン |
JP2017003194A Active JP6559165B2 (ja) | 2011-07-08 | 2017-01-12 | 結晶性(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517519A Active JP6276689B2 (ja) | 2011-07-08 | 2012-07-06 | 結晶性(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8618156B2 (ja) |
EP (2) | EP3235821B1 (ja) |
JP (2) | JP6276689B2 (ja) |
CN (2) | CN103649094B (ja) |
AR (1) | AR087081A1 (ja) |
AU (2) | AU2012283449B2 (ja) |
BR (1) | BR112014000358A2 (ja) |
CA (1) | CA2841032C (ja) |
CY (1) | CY1120525T1 (ja) |
DK (2) | DK3235821T3 (ja) |
EA (1) | EA026750B1 (ja) |
ES (1) | ES2641299T3 (ja) |
HR (1) | HRP20170968T1 (ja) |
HU (1) | HUE033043T2 (ja) |
IL (1) | IL230331B (ja) |
LT (1) | LT2729470T (ja) |
MX (1) | MX2014000297A (ja) |
PL (1) | PL2729470T3 (ja) |
PT (1) | PT2729470T (ja) |
RS (1) | RS56343B1 (ja) |
SI (1) | SI2729470T1 (ja) |
TW (1) | TWI585092B (ja) |
WO (1) | WO2013007361A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT2729470T (lt) * | 2011-07-08 | 2017-08-25 | Grünenthal GmbH | Kristalinis (1r,4r)-6`-fluor-n,n-dimetil-4-fenil-4`,9`-dihidro-3`h-spiro[cikloheksan-1,1`-pirano[3,4,b]indol]-4-aminas |
CA2974578C (en) | 2015-01-23 | 2020-11-17 | Grunenthal Gmbh | Cebranopadol for treating pain in subjects with impaired hepatic and/or impaired renal function |
ES2713960T3 (es) | 2015-02-02 | 2019-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Composición que comprende cebranopadol en forma disuelta |
MX2018010367A (es) | 2016-02-29 | 2018-12-10 | Guenenthal Gmbh | Titulacion de cebranopadol. |
CA3141164C (en) * | 2019-05-21 | 2023-09-05 | Jiangsu Forefront Pharmaceutical Co., Ltd. | New crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor |
CN112254496A (zh) * | 2020-09-25 | 2021-01-22 | 榆林学院 | 一种煤泥收集装置 |
WO2024129782A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Park Therapeutics, Inc. | Regimens and compositions useful for alleviating pain |
WO2024173714A1 (en) | 2023-02-15 | 2024-08-22 | Park Therapeutics, Inc. | Regimens and compositions useful for alleviating pain |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508114A (ja) * | 2002-11-11 | 2006-03-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | スピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
US20080221141A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-09-11 | Gruenenthal Gmbh | Spirocyclic Cyclohexane Compounds Useful To Treat Substance Dependency |
JP2009543824A (ja) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | オピオイド受容体系に作用する、4−ヘテロアリール置換された1−アミノシクロヘキサン−1−及びシクロヘキセン−1−誘導体 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006046745A1 (de) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Grünenthal GmbH | Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz |
TR201808244T4 (tr) * | 2010-08-04 | 2018-07-23 | Gruenenthal Gmbh | Nöropatik ağrının tedavisi için 6'-floro-(n-metil- veya n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-spiro[siklohekzan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amin içeren farmasötik dozaj formu. |
LT2729470T (lt) * | 2011-07-08 | 2017-08-25 | Grünenthal GmbH | Kristalinis (1r,4r)-6`-fluor-n,n-dimetil-4-fenil-4`,9`-dihidro-3`h-spiro[cikloheksan-1,1`-pirano[3,4,b]indol]-4-aminas |
-
2012
- 2012-07-06 LT LTEP12748646.2T patent/LT2729470T/lt unknown
- 2012-07-06 MX MX2014000297A patent/MX2014000297A/es unknown
- 2012-07-06 PT PT127486462T patent/PT2729470T/pt unknown
- 2012-07-06 PL PL12748646T patent/PL2729470T3/pl unknown
- 2012-07-06 ES ES12748646.2T patent/ES2641299T3/es active Active
- 2012-07-06 CN CN201280032432.XA patent/CN103649094B/zh active Active
- 2012-07-06 US US13/542,809 patent/US8618156B2/en active Active
- 2012-07-06 EP EP17020200.6A patent/EP3235821B1/en active Active
- 2012-07-06 AU AU2012283449A patent/AU2012283449B2/en not_active Ceased
- 2012-07-06 AR ARP120102454A patent/AR087081A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-07-06 WO PCT/EP2012/002839 patent/WO2013007361A1/en active Application Filing
- 2012-07-06 CN CN201710173425.6A patent/CN106939005A/zh active Pending
- 2012-07-06 TW TW101124343A patent/TWI585092B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 CA CA2841032A patent/CA2841032C/en active Active
- 2012-07-06 EP EP12748646.2A patent/EP2729470B1/en active Active
- 2012-07-06 SI SI201231030T patent/SI2729470T1/sl unknown
- 2012-07-06 DK DK17020200.6T patent/DK3235821T3/da active
- 2012-07-06 EA EA201400120A patent/EA026750B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 JP JP2014517519A patent/JP6276689B2/ja active Active
- 2012-07-06 RS RS20170921A patent/RS56343B1/sr unknown
- 2012-07-06 HU HUE12748646A patent/HUE033043T2/hu unknown
- 2012-07-06 BR BR112014000358A patent/BR112014000358A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 DK DK12748646.2T patent/DK2729470T3/en active
-
2013
- 2013-03-15 US US13/835,298 patent/US8765800B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-06 IL IL230331A patent/IL230331B/en unknown
-
2017
- 2017-01-12 JP JP2017003194A patent/JP6559165B2/ja active Active
- 2017-06-27 HR HRP20170968TT patent/HRP20170968T1/hr unknown
- 2017-07-04 AU AU2017204572A patent/AU2017204572B2/en not_active Ceased
- 2017-08-02 CY CY20171100830T patent/CY1120525T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508114A (ja) * | 2002-11-11 | 2006-03-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | スピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
US20080221141A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-09-11 | Gruenenthal Gmbh | Spirocyclic Cyclohexane Compounds Useful To Treat Substance Dependency |
JP2009543824A (ja) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | オピオイド受容体系に作用する、4−ヘテロアリール置換された1−アミノシクロヘキサン−1−及びシクロヘキセン−1−誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
芦澤 一英、他, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN7015003233, 20 September 2002 (2002-09-20), pages 305 - 317, ISSN: 0003822281 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6559165B2 (ja) | 結晶性(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン | |
US8614245B2 (en) | Crystalline (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
AU2012350762B2 (en) | Solid forms of (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro-[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine hydrochloride | |
AU2012350763B2 (en) | Solid forms of (1r,4r)-6'-fluoro-(N,N-dimethyl)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro-[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and sulfuric acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170210 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171225 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180502 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180511 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20180622 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190306 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190416 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190716 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6559165 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |