JP2017081981A - 結晶性（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン - Google Patents

結晶性（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン Download PDF

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Abstract

【課題】（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形、これらの変態を含む医薬組成物の提供。【解決手段】下記式で示される、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に溶解し、該溶液から結晶を析出させて製造した該アミン結晶形を含む、疼痛の治療に有効な医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形、これらの変態を含む医薬組成物および医薬、これらの変態の使用、ならびにこれらの富化のための方法に関する。
薬学的に活性な薬剤は、種々の固体形態で存在することができる。例えば、薬剤は、種々の物理的および化学的性質を有する種々の結晶形で存在し得る。
異なる物理的性質により、同じ薬剤の異なる結晶形は、大きく異なる処理および保管能力を有する。そのような物理的性質には例えば、熱力学的安定性、結晶形態学［形態、形状、構造、粒径、粒度分布、結晶化度、色］、リップル挙動、流動性、密度、かさ密度、粉末密度、見かけ密度、振動密度、減損性（ｄｅｐｌｅｔａｂｉｌｉｔｙ）、エンプティアビリティ（ｅｍｐｔｙａｂｉｌｉｔｙ）、硬度、変形能、粉砕性、圧縮性、コンパクタビリティ、脆性、弾性、熱特性［特に融点］、溶解度［特に平衡溶解度、溶解度のｐＨ依存性］、溶解［特に溶解速度、固有溶解速度］、再構成性、吸湿性、粘着性、接着性、静電帯電への傾向等が含まれる。
さらに、異なる化学的性質により、同一薬剤の異なる結晶形は大きく異なる性能特性を有し得る。例えば、低い吸湿性（他の結晶形に対して）を有する結晶形は、優れた化学的安定性およびより長い有効期間安定性（非特許文献１参照）を有することができる。
癌性疼痛（および他の急性、内臓、神経障害性、慢性の疼痛障害）の治療における使用のための大きく関心を持たれている１つの具体的な薬剤は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンである。この薬剤を、化学式（Ｉ）の化合物として以下に示す。
Figure 2017081981
これまでに知られている（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの固体形態は、あらゆる点で満足できるものではなく、有利な固体形態に対する需要が存在する。
特に、対応する固体形態、またはジアステレオマー、すなわち（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミン）の他の固体形態と異なる特性を有する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミン）の固体形態に対する需要が存在する。２つのジアステレオマーのうちの一方の、２つのジアステレオマーのうちの他方の対応する特性と異なる全ての特性が、両方のジアステレオマーを互いに分離するために有用であり得る。（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの純粋な固体形態の単離は、製薬の視点から非常に望ましい。
Ｒ． Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、２００６ Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ、ｐｐ ２３５−２４２
本発明は、先行技術の形態または変態と比較して有利な点を有する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの形態または変態を提供することを目的とする。
この目的は本発明によって達成された。驚くべきことに、基本的に異なる特性を有する、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの異なる結晶形を調製できることが見出された。これらの本発明の結晶形を本明細書において記載する。
図１ａは、結晶形ＡのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｂは、結晶形ＢのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｃは、結晶形ＣのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｄは、結晶形ＤのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｅは、結晶形ＥのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｆは、結晶形ＦのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｇは、結晶形ＧのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｈは、結晶形ＨのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｉは、結晶形ＩのＰＸＲＤパターンを示す。 図１ｌは、結晶形ＬのＰＸＲＤパターンを示す。 図２ａは、結晶形Ａのラマンスペクトルを示す。 図２ｂは、結晶形Ｂのラマンスペクトルを示す。 図２ｃは、結晶形Ｃのラマンスペクトルを示す。 図２ｄは、結晶形Ｄのラマンスペクトルを示す。 図２ｅは、結晶形Ｅのラマンスペクトルを示す。 図２ｆは、結晶形Ｆのラマンスペクトルを示す。 図２ｇは、結晶形Ｇのラマンスペクトルを示す。 図２ｈは、結晶形Ｈのラマンスペクトルを示す。 図２ｉは、結晶形Ｉのラマンスペクトルを示す。 図２ｌは、結晶形Ｌのラマンスペクトルを示す。
発明の詳細な説明
一般式（Ｉ）による化合物は、「１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（ｔｒａｎｓ）」または「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と系統的にそれぞれ呼ぶことができる。
一般式（Ｉ）による化合物は遊離塩基として存在することができる。ここで使用される場合に、一般式（Ｉ）による化合物の遊離塩基の定義には、溶媒和物、共結晶および結晶形が含まれる。本明細書の目的において、「遊離塩基」は、好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物が塩の形態で存在しないこと、特に酸付加塩の形態で存在しないことを意味する。一般式（Ｉ）による化合物の最も基本的な官能基は、そのＮ，Ｎ−ジメチルアミノ部分であり、これは従って本発明において、好ましくは、プロトン化も四級化もされない。すなわち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ部分の窒素原子の非共有電子対は、ルイス塩基として存在する。化学物質が遊離塩基として存在するかまたは塩として存在するかを決定する方法は、当業者に公知であり、例えば１４Ｎまたは１５Ｎ固体ＮＭＲ、Ｘ線回折、ＩＲ、Ｒａｍａｎ、ＸＰＳである。溶液中で記録した１Ｈ−ＮＭＲもプロトン化の存在を検討するために使用することができる。
特に明記しない限り、すべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。２θ値と度２θという用語は同義的に使用される。
特に明記しない限り、全てのｐｐｍの値は重量ｐｐｍ、すなわちｐｐｍｗを表す。
本発明の１つの好ましい態様は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形に関する。
いくつかの好ましい実施形態では、本発明による結晶形は、約１８．９±０．５（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。いくつかの好ましい実施形態では、本発明による結晶形は、約１８．９±０．４（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。いくつかの好ましい実施形態では、本発明による結晶形は、約１８．９±０．３（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。すべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
好ましくは、前記のＸ線回折ピークは、少なくとも３０％の、より好ましくは少なくとも３５％の、より一層好ましくは少なくとも４０％の、さらに好ましくは少なくとも４５％の、最も好ましくは少なくとも５０％の、特に少なくとも５５％の相対強度を示す。
好ましくは、本発明による結晶形は、約９２１±５ｃｍ−１、約１００２±５ｃｍ−１、および１５７２±５ｃｍ−１にラマンピークを有する。
本発明による結晶形は非溶媒和物または溶媒和物であることができる。
好ましい実施形態では、結晶形は非溶媒和物である。
別の好ましい実施形態では、結晶形は溶媒和物である。好ましくは、溶媒和物は、水和物、低級アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール）の溶媒和物、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶媒和物、または溶剤混合物の溶媒和物から選択される。好ましくは、溶媒和物は、一溶媒和物、半溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物およびそれらの混合物から成る群から選択される。
好ましい実施形態では、結晶形は水和物であり、好ましくは、一水和物、半水和物、二水和物、三水和物およびこれらの混合物から成る群から選択された水和物である。いくつかの好ましい実施形態では、結晶形は二水和物である。
別の好ましい実施形態では、結晶形は、アルコラート、好ましくはメタノラート、エタノラート、プロパノラート（１−プロパノラートまたは２−プロパノラート）およびそれらの混合物から成る群から選択されるアルコラートであり、２−プロパノラート溶媒和物が特に好ましい。
驚くべきことに、本明細書で開示される（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのいくつかの結晶形が、実施例において実証されるように、他の形態よりも驚くほど高い安定性を有することが見出された。例えば、結晶形Ａは、他の形態より顕著に驚くほど高い安定性を達成する。
さらに、驚くべきことに、いくつかの溶剤において、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミン）のアルコラートの溶解度が、ジアステレオマーおよびその溶媒和物、すなわち、（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４ｂ］インドール］−４−アミン）の溶解度とそれぞれ、大幅に異なり得ることが見出された。したがって、異なる溶解度は、両ジアステレオマーを互いに分離するために使用することができる。例えば、（１ｒ、４ｒ）−ジアステレオマーが比較的低い溶解度を有するアルコラートを形成し、（１ｓ、４ｓ）−ジアステレオマーがアルコラートを全く形成しないかまたは大幅により高い溶解度を有するアルコラートを形成する場合、（１ｒ、４ｒ）−ジアステレオマーをジアステレオ選択的に析出させ、ろ過することができ、それによって、（１ｒ、４ｒ）−ジアステレオマーの容易な大規模精製が可能となる。
本発明の別の態様は、本発明による結晶形の製造方法に関する。
好ましい実施形態では、該方法は、以下の工程
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に懸濁する工程、
を含む。
当業者に知られている慣用の溶剤、例えば、水、あるいはアルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノール；エステル類、例えばエチルアセテート、ｎ‐プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテートおよびイソブチルアセテート；ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オン；エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサン；ニトリル類、例えばアセトニトリル；芳香族炭化水素、例えばトルエン；飽和炭化水素、例えばｎ‐ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム；およびＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；およびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒を、このタイプの懸濁液における溶剤として使用することができる。
好ましい実施形態では、溶剤は水を含む。
別の好ましい実施形態では、溶剤は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドから成る群から選択される少なくとも１種の有機溶剤を含む。
さらに別の好ましい実施形態では、溶剤は、Ｃ４〜Ｃ６アルコール、例えばｎ−ブタノール；エステル類、例えば、エチルアセテート、ｎ‐プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテートおよびイソブチルアセテート；ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オン、エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサン；ニトリル類、例えばアセトニトリル；芳香族炭化水素、例えばトルエン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム；およびそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１種の有機溶剤を含む。好ましい実施形態では、溶剤は、水も、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドから成る群から選択されるいずれの溶剤も含まない。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは、６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に１５〜３５℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ａ−１）において得られた懸濁液を、少なくとも２ｈ、好ましくは少なくとも４ｈ、より好ましくは少なくとも８ｈ、さらに好ましくは少なくとも１２ｈ、より一層好ましくは少なくとも１６ｈ、最も好ましくは少なくとも２４ｈ、そして特に少なくとも２日間の期間、撹拌する。
好ましくは、本発明による方法は、以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は、以下の工程をさらに含む：
（ｃ−１）工程（ｂ−１）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ｃ−１）は空気下で行われる。しかしながら、真空下、より好ましくは０〜９００ｍｂａｒの真空で、より一層好ましくは１〜５００ｍｂａｒの真空で、特に１０〜２００ｍｂａｒの真空での乾燥もまた可能である。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ｃ−１）は、０〜６０℃、好ましくは１０℃〜５０℃、より好ましくは２０〜４０℃の温度範囲において行われる。
別の好ましい実施形態では、該方法は、
（ａ−２）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に溶解する、
工程を含む。
当業者に知られている慣用の溶剤、特に、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノール；エステル類、例えばエチルアセテート、ｎ‐プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテートおよびイソブチルアセテート；ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オン；エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサン；ニトリル類、例えばアセトニトリル；芳香族炭化水素、例えばトルエン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム；およびＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド；およびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶剤を、このタイプの懸濁液における溶剤として使用することができる。
飽和炭化水素、例えばｎ‐ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン、ならびに水はあまり適当ではなく、化合物（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、これらの物質においては乏しく溶解性であるにすぎない。しかしながら、これらの物質と上記で列挙された溶剤の少なくとも１種との混合物、例えば、飽和炭化水素と、さらにケトン類、エーテル類および塩素化炭化水素から成る群から選択される少なくとも１種の溶剤とを含む混合物も使用することができる。例えば、ｎ−ヘプタン／ブタノン、ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン、ｎ−ヘプタン／アセトン、ｎ−ヘプタン／テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン／ブタノン、ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン、ｎ−ヘキサン／アセトンおよびｎ−ヘキサン／テトラヒドロフラン混合物も好ましい。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ａ−２）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは、６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に２０〜４０℃の温度範囲で行われる。
好ましい実施態様において、本発明による方法は以下の工程を更に含む：
（ｂ−２）工程（ａ−２）で得られた溶液の溶剤を蒸発させる。
溶剤を蒸発させるための好適な方法は、当業者にはよく知られている。好ましくは、本発明による方法では、溶剤を、空気、気流または不活性ガス流、特にアルゴンもしくは窒素流において蒸発させる。しかしながら、得られる結晶形に応じて、例えばロータリーエバポレータによって、真空下で溶剤を蒸発させることも可能である。
好ましくは、本発明による方法では、溶剤を室温で蒸発させる。しかしながら、得られる結晶形に応じて、上昇させた温度、例えば、２０℃〜６０℃の範囲内の温度で溶剤を蒸発させることも可能である。
別の好ましい実施形態では、該方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−２’）工程（ａ−２）において得られた溶液から（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを析出させる。
析出の好適な方法は、当業者にはよく知られている。本発明による方法では、工程（ｂ−２’）は、工程（ａ−２）で得られた溶液の体積を減少させること、および／または該溶液を好ましくは最大で１５℃、より好ましくは最大で１０℃、さらに好ましくは最大で４〜８℃に冷却すること、および／または該溶液を、工程（ａ−２）における温度より好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、より一層好ましくは少なくとも６０℃低い温度に冷却することにより、実施することができる。
好ましい実施形態では、工程（ｂ−２’）は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンが乏しく溶解性であるに過ぎない媒体（「貧溶媒」）の、工程（ａ−２）で得られた溶液への添加により実施される。前記媒体は、好ましくは、飽和炭化水素、例えば、ｎ‐ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン；エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびジイソプロピルエーテル；エタノールおよび水からなる群から選択される。
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンが乏しく溶解性であるに過ぎない媒体、沈殿剤または貧溶媒の量は、好ましくは、その添加時に溶解した成分の析出が開始するように選択される。溶解された成分の析出は、好ましくは沈殿剤の添加直後に、または代わりに２秒〜１２０分の遅れで開始する。好ましくは、溶解された成分の析出は、最大で６０分、より好ましくは最大で３０分、さらに好ましくは最大で１０分、より一層好ましくは最大で５分、最も好ましくは最大で２分、そして特に最大で３０秒の時間内に開始する。
特に好ましい実施形態では、溶解された成分の析出は、沈殿剤の添加直後に開始する。
さらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンが乏しく溶解性であるに過ぎない媒体、沈殿剤または貧溶媒の量は、好ましくは、溶解した成分が、貧溶媒が完全に添加された後最大で９０分、より好ましくは最大で８０分、より一層好ましくは最大で７０分、最も好ましくは最大で６０分の時間内に、完全に、または少なくとも初期量の少なくとも９０％までが析出するように選択される。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ｂ−２）またはそれぞれ（ｂ−２’）の後に、すべての他の工程は、４０〜０℃、好ましくは３５〜５℃、より好ましくは２５〜１５℃の温度で行われる。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−２’）工程（ｂ−２’）で得られた沈殿物を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｄ−２’）工程（ｃ−２’）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｄ−２’）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。しかしながら、得られる結晶形に応じて、上昇させた温度、例えば、２０℃〜６０℃の範囲内で溶剤を蒸発させることも可能である。
以下では、「結晶形」へのいずれの言及も、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形を表す。
本発明のさらなる態様は結晶形Ａに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ａは、約１７．６±０．２（２θ）、約１８．３±０．２（２θ）、約１８．６±０．２（２θ）、約２５．８±０．２（２θ）および約２６．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１８．３±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１８．３±０．２（２θ）および約１８．６±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ａは、約１８．３±０．２°２θ、約１８．６±０．２°２θおよび約２６．３±０．２°２θにおける特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、さらに約１１．７±０．２°２θおよび約３１．６±０．２°２θにおける特性ピークを含む。いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ａは、約１８．３±０．２°２θ、約１８．６±０．２°２θ、約２６．３±０．２°２θ、および場合により約１７．６±０．２°２θおよび／または約１９．４±０．２°２θにおける特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ａは、約１７．６±０．２（２θ）、約１８．３±０．２（２θ）、約１８．６±０．２（２θ）、約２６．３±０．２（２θ）および場合により約２５．８±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ａはさらに、約７．８±０．２（２θ）、約１３．５±０．２（２θ）、約１６．８±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約１９．７±０．２（２θ）、約２７．６±０．２（２θ）および約２８．３±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
さらに、本発明による結晶形Ａは、同様に、約１７．６±０．２（２θ）、約１８．３±０．２（２θ）、約１８．６±０．２（２θ）、約２５．８±０．２（２θ）および約２６．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約７．８±０．２（２θ）、約１３．５±０．２（２θ）、約１６．８±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約１９．７±０．２（２θ）、約２７．６±０．２（２θ）および約２８．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、さらに約１２．２±０．２（２θ）、約２０．６±０．２（２θ）、約２２．３±０．２（２θ）、約２２．６±０．２（２θ）、約２３．５±０．２（２θ）、約２３．９±０．２（２θ）、約２５．０±０．２（２θ）、約２９．１±０．２（２θ）および約３０．０±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ａはさらに、約１７．６±０．２（２θ）、約１８．３±０．２（２θ）、約１８．６±０．２（２θ）、約２５．８±０．２（２θ）および約２６．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約７．８±０．２（２θ）、約１３．５±０．２（２θ）、約１６．８±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約１９．７±０．２（２θ）、約２７．６±０．２（２θ）および約２８．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１２．２±０．２（２θ）、約２０．６±０．２（２θ）、約２２．３±０．２（２θ）、約２２．６±０．２（２θ）、約２３．５±０．２（２θ）、約２３．９±０．２（２θ）、約２５．０±０．２（２θ）、約２９．１±０．２（２θ）および約３０．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、さらに、約８．８±０．２（２θ）、約９．１±０．２（２θ）、約１０．５±０．２（２θ）、約１１．７±０．２、約１５．２±０．２（２θ）、約１６．０±０．２（２θ）、約２１．５±０．２（２θ）、約２２．０±０．２（２θ）、約２４．２±０．２（２θ）、約２７．２±０．２（２θ）、約２９．５±０．２（２θ）、約３１．６±０．２（２θ）、約３２．３±０．２（２θ）、約３２．６±０．２（２θ）および約３３．８±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
ＤＳＣ解析では、本発明による結晶形Ａは、好ましくは約２９５〜３１０℃、例えば約２９８〜３０８℃、または約３００〜３０６℃でさえ、または約３０２−３０５℃に、ピーク温度を有する吸熱事象を示す（すなわち、結晶形は約２９５〜３１０℃に溶融吸熱を有する）。いくつかの好ましい実施形態では、結晶形は、約３０３〜３０４℃にピーク温度を有する吸熱事象を示す。
本発明による結晶形Ａは、少なくとも約１５６９±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または少なくとも約１００２±２ｃｍ−１におけるラマンピークを有することを特徴とし得る。この点に関して、ここに記載される全てのラマンピークは、記載された値の近似（または約）の値をさらに含むと理解されるべきである。例えば、本明細書において結晶形が１５６９±２ｃｍ−１にラマンピークを有すると開示される場合、該結晶形が約１５６９±２ｃｍ−１にラマンピークを有していると理解されるべきである。
本発明による結晶形Ａはさらに、約１５６９±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または約１００２±２ｃｍ−１におけるラマンピーク；および／または約９２１±２ｃｍ−１、約１３０８±２ｃｍ−１、約１５８３±２ｃｍ−１および約３０５７±２ｃｍ−１から成る群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または、約１５２±２ｃｍ−１、約１７０±２ｃｍ−１、約１８４±２ｃｍ−１、約２０２±２ｃｍ−１、約２５４±２ｃｍ−１、約４８８±２ｃｍ−１、約６７９±２ｃｍ−１、約８２８±２ｃｍ−１、約９１１±２ｃｍ−１、約９８１±２ｃｍ−１、約１０３１±２ｃｍ−１、約１２８９±２ｃｍ−１、約１４５３±２ｃｍ−１、約１４７５±２ｃｍ−１、約２９２１±２ｃｍ−１、約２９４７±２ｃｍ−１、約２９６０±２ｃｍ−１および約３０６６±２ｃｍ−１から成る群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ａはさらに、約３６５±２ｃｍ−１、約４２０±２ｃｍ−１、約５１９±２ｃｍ−１、約５４４±２ｃｍ−１、約６０９±２ｃｍ−１、約６２０±２ｃｍ−１、約６３６±２ｃｍ−１、約６９４±２ｃｍ−１、約７１４±２ｃｍ−１、約７８５±２ｃｍ−１、約８、約８７２±２ｃｍ−１、約９４３±２ｃｍ−１、約１０４９±２ｃｍ−１、約１０６７±２ｃｍ−１、約１１１１±２ｃｍ−１、約１１２８±２ｃｍ−１、約１１５６±２ｃｍ−１、約１１８８±２ｃｍ−１、約１２００±２ｃｍ−１、約１２３５±２ｃｍ−１、約１２６５±２ｃｍ−１、約１３３７±２ｃｍ−１、約１３７０±２ｃｍ−１、約１４０５±２ｃｍ−１、約１４２０±２ｃｍ−１、約１６２８±２ｃｍ−１、約２７９３±２ｃｍ−１、約２８５１±２ｃｍ−１および約２８７１±２ｃｍ−１から成る群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、上記の結晶形Ａの製造方法に関する。
好ましい実施形態では、該方法は以下の工程を含む：
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に懸濁する。
好ましくは、前記溶剤は、Ｃ４〜Ｃ６アルコール、例えばｎ−ブタノール；エステル類、例えば、エチルアセテート、ｎ‐プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテートおよびイソブチルアセテート；ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オン、エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサン；ニトリル類、例えばアセトニトリル；芳香族炭化水素、例えばトルエン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム；およびそれらの混合物から成る群から選択される。
好ましくは、前記溶剤は、水も、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドから成る群から選択されるいずれの溶剤も含まない。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃の温度で、より好ましくは、６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に１５〜３５℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、工程（ａ−１）において得られた懸濁液を、少なくとも２ｈ、好ましくは少なくとも４ｈ、より好ましくは少なくとも８ｈ、さらに好ましくは少なくとも１２ｈ、より一層好ましくは少なくとも１６ｈ、最も好ましくは少なくとも２４ｈ、そして特に少なくとも２日間の期間、撹拌する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−１）工程（ｂ−１）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ｃ−１）は空気下で行われる。しかしながら、真空下、より好ましくは０〜９００ｍｂａｒの真空で、より一層好ましくは１〜５００ｍｂａｒの真空で、特に１０〜２００ｍｂａｒの真空での乾燥もまた可能である。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ｃ−１）は、０〜６０℃、好ましくは１０℃〜５０℃、より好ましくは２０〜４０℃の温度範囲において行われる。
本発明の別の態様は、以下の工程
（ａ−２）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に溶解する
を含む上記の結晶形Ａの製造方法に関する。
好ましくは、前記溶剤は、Ｃ４〜Ｃ６アルコール、例えばｎ−ブタノール；エステル類、例えば、エチルアセテート、ｎ‐プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテートおよびイソブチルアセテート；ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オン、エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサン；ニトリル類、例えばアセトニトリル；芳香族炭化水素、例えばトルエン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム；およびそれらの混合物から成る群から選択される。
さらにケトン類、エーテル類および塩素化炭化水素からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤を含有する、飽和炭化水素、例えばｎ‐ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンの混合物も使用することができる。例えば、ｎ−ヘプタン／ブタノン、ｎ−ヘプタン／−ジクロロメタン、ｎ−ヘプタン／アセトン、ｎ−ヘプタン／テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン／ブタノン、ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン、ｎ−ヘキサン／アセトンおよびｎ−ヘキサン／テトラヒドロフラン混合物も好ましい。
好ましくは、前記溶剤は、水も、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドから成る群から選択されるいずれの溶剤も含まない。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ａ−２）は８０℃以下の温度、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に２０〜４０℃の温度範囲で行われる。
好ましい実施態様において、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−２）工程（ａ−２）で得られた溶液の溶剤を蒸発させる。
溶剤を蒸発させるための好適な方法は、当業者にはよく知られている。好ましくは、本発明による方法では、溶剤を、空気、気流または不活性ガス流、特にアルゴンもしくは窒素流において蒸発させる。しかしながら、例えばロータリーエバポレータにより、真空下で溶剤を蒸発させることもまた可能である。
好ましくは、本発明による方法では、溶剤を室温で蒸発させる。しかしながら、上昇させた温度、例えば、２０℃〜６０℃の範囲内で溶剤を蒸発させることも可能である。
別の好ましい実施形態では、本発明の方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−２’）工程（ａ−２）において得られた溶液から（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを析出させる。
析出の好適な方法は、当業者にはよく知られている。好ましくは、本発明による方法では、工程（ｂ−２’）は、工程（ａ−２）に従って得られた溶液の体積を減少させること、および／または該溶液を、好ましくは最大で１５℃、より好ましくは最大で１０℃、さらに好ましくは最大で４〜８℃の温度に冷却すること、および／または該溶液を、工程（ａ−２）における温度より好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも３０℃、より一層好ましくは少なくとも６０℃低い温度に冷却することにより、実施することができる。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ｂ−２’）における析出の後に、すべての他の工程を、４０〜０℃、好ましくは３５〜５℃、より好ましくは２５〜１５℃の温度で行う。
前述の方法によって、本発明の結晶形Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＬを含む（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの任意の形態を、本発明による結晶形Ａに変換することができる。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ａに関する。
結晶の結晶形Ａは、室温で６０％の相対湿度まで熱力学的に安定である。それは、室温で、多くの有機溶剤、例えばエーテル類、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ケトン類、例えばアセトン、エステル類、例えばエチルアセテート、１ＢｕＯＨまたはトルエンに、任意の形態の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを懸濁することにより得ることができる。
熱力学的安定性は重要である。薬剤の中で最も安定した変態を使用することによって、保管中に、医薬製剤における活性成分の結晶の変換または多形の変換が行われないことを特に保証することができる。これは有利であり、なぜならばそうでなければ薬剤の特性が、あまり安定でない変態がより安定な変態へ変換する結果として変化し得るからである。投与形態の薬理学的特性に関して、これは、例えば、放出特性の変化および従ってバイオアベイラビリティーの変化も伴う、活性成分の溶解度の変化を引き起こし得る。結局、これは薬剤の不適当な保管安定性をもたらし得る。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｂに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ｂは、約８．９±０．２（２θ）、約９．８±０．２（２θ）、約１５．７±０．２（２θ）、約１６．７±０．２（２θ）、約１７．８±０．２（２θ）、約１８．４±０．２（２θ）、約１９．２±０．２（２θ）、約１９．７±０．２（２θ）、約２０．４±０．２（２θ）、約２１．８±０．２（２θ）、約２４．１±０．２（２θ）、約２５．１±０．２（２θ）、約２６．０±０．２（２θ）および約３１．１±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１７．８±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約９．８±０．２（２θ）および約１７．８±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｂは、約９．８±０．２（２θ）、約１６．７±０．２（２θ）、約１７．８±０．２（２θ）、約２４．１±０．２（２θ）および任意に１９．２±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｂは、約２０．０±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）、約２７．１±０．２（２θ）、約２８．１±０．２（２θ）および約２９．２±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することができる。
さらに、本発明による結晶形Ｂは、約８．９±０．２（２θ）、約９．８±０．２（２θ）、約１５．７±０．２（２θ）、約１６．７±０．２（２θ）、約１７．８±０．２（２θ）、約１８．４±０．２（２θ）、約１９．２±０．２（２θ）、約１９．７±０．２（２θ）、約２０．４±０．２（２θ）、約２１．８±０．２（２θ）、約２４．１±０．２（２θ）、約２５．１±０．２（２θ）、約２６．０±０．２（２θ）および約３１．１±０．２（２θ）から成る群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約２０．０±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）、約２７．１±０．２（２θ）、約２８．１±０．２（２θ）および約２９．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、さらに約１２．０±０．２（２θ）、約１６．２±０．２（２θ）、約２１．４±０．２（２θ）、約２２．６±０．２（２θ）、約２６．７±０．２（２θ）、約２７．９±０．２（２θ）、約２９．７±０．２（２θ）、約３０．３±０．２（２θ）、約３２．７±０．２（２θ）、約３２．９±０．２（２θ）、約３３．５±０．２（２θ）および約３４．９±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｂは、約８．９±０．２（２θ）、約９．８±０．２（２θ）、約１５．７±０．２（２θ）、約１６．７±０．２（２θ）、約１７．８±０．２（２θ）、約１８．４±０．２（２θ）、約１９．２±０．２（２θ）、約１９．７±０．２（２θ）、約２０．４±０．２（２θ）、約２１．８±０．２（２θ）、約２４．１±０．２（２θ）、約２５．１±０．２（２θ）、約２６．０±０．２（２θ）および約３１．１±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約２０．０±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）、約２７．１±０．２（２θ）、約２８．１±０．２（２θ）および約２９．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１２．０±０．２（２θ）、約２１．４±０．２（２θ）、約２２．６±０．２（２θ）、約２６．７±０．２（２θ）、約２９．７±０．２（２θ）、約３０．３±０．２（２θ）、約３２．７±０．２（２θ）、約３２．９±０．２（２θ）、約３３．５±０．２（２θ）および約３４．９±０．２（２θ）から成る群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、それはさらに約１０．５±０．２（２θ）、約１４．２±０．２（２θ）、約１４．６±０．２（２θ）、約１６．２±０．２（２θ）、約２３．５±０．２（２θ）、約２７．９±０．２（２θ）、約３１．８±０．２（２θ）、および約３３．９±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
ＤＳＣ解析において、本発明による結晶形Ｂは、好ましくは、約１０８〜１１８℃、より好ましくは約１０９〜１１７℃、さらに好ましくは約１１０〜１１６℃、より一層好ましくは約１１１〜１１５℃、特に約１１１〜１１４℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示す。
ＤＳＣ解析において、本発明による結晶形Ｂは、好ましくは、約１８４−１９４℃、より好ましくは１８５−１９３℃、さらに好ましくは約１８６−１９２℃、より一層好ましくは約１８７−１９１℃、特に約１８７−１９０℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示す。
ＤＳＣ解析において、本発明による結晶形Ｂはさらに、約２０２−２０４℃、より好ましくは約２０３−２１３℃、さらに好ましくは約２０４−２１２℃、より一層好ましくは約２０５−２１１℃、特に約２０６−２１０℃においてピーク温度を有する発熱事象を示し得る。
本発明による結晶形Ｂはさらに、約２９０−３００℃、より好ましくは２９１−２９９℃、さらに好ましくは約２９２−２９８℃、より一層好ましくは約２９３−２９７℃、特に約２９４−２９７℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示し得る。
本発明による結晶形Ｂはさらに、少なくとも約１００３±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または少なくとも約１５７１±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または少なくとも約１５８１±２ｃｍ−１におけるラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｂはさらに、少なくとも約１００３±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または少なくとも約１５７１±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または約１５８１±２ｃｍ−１におけるラマンピーク；および／または約１５４±２ｃｍ−１、約１７３±２ｃｍ−１、約９２３±２ｃｍ−１、約１２９９±２ｃｍ−１、約１４７６±２ｃｍ−１、約３０６４±２ｃｍ−１および約３０７２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または約２１７±２ｃｍ−１、約２５９±２ｃｍ−１、約３７０±２ｃｍ−１、約４９２±２ｃｍ−１、約６８３±２ｃｍ−１、約８２５±２ｃｍ−１、約１０２８±２ｃｍ−１、約１２０４±２ｃｍ−１、約１２６８±２ｃｍ−１、約１３７４±２ｃｍ−１、約１４３３±２ｃｍ−１、約１４６０±２ｃｍ−１、約２９１１±２ｃｍ−１、約２９５０±２ｃｍ−１、約２９６５±２ｃｍ−１および約２９８４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｂはさらに、約３０１±２ｃｍ−１、約３１８±２ｃｍ−１、約３９５±２ｃｍ−１、約４３７±２ｃｍ−１、約５１８±２ｃｍ−１、約５４５±２ｃｍ−１、約５６０±２ｃｍ−１、約６０７±２ｃｍ−１、約６２１±２ｃｍ−１、約６３３±２ｃｍ−１、約７１６±２ｃｍ−１、約７６４±２ｃｍ−１、約７８５±２ｃｍ−１、約８６５±２ｃｍ−１、約９４７±２ｃｍ−１、約９８３±２ｃｍ−１、約１０３９±２ｃｍ−１、約１０５３±２ｃｍ−１、約１０７４±２ｃｍ−１、約１１１０±２ｃｍ−１、約１１１９±２ｃｍ−１、約１１４１±２ｃｍ−１、約１１６３±２ｃｍ−１、約１１７４±２ｃｍ−１、約１１９１±２ｃｍ−１、約１２３３±２ｃｍ−１、約１３４１±２ｃｍ−１、約１３５６±２ｃｍ−１、約１６３０±２ｃｍ−１、約２７９４±２ｃｍ−１、約２８４６±２ｃｍ−１および約２８７９±２ｃｍ−１から成る群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、以下の工程
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に懸濁する、
を含む、上記の結晶形Ｂの製造方法に関する。
本発明の結晶形Ｂの生産の方法において、溶剤は好ましくは水を含む。
好ましい実施形態では、溶剤は水である。
別の好ましい実施形態では、溶剤は水、ならびにさらに少なくとも１種の有機溶剤、好ましくはＣ４〜Ｃ６アルコール、例えばｎ−ブタノール；エステル類、例えば、エチルアセテート、ｎ‐プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテートおよびイソブチルアセテート；ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オン、エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサンからなる群から選択される有機溶剤を含み、ＴＨＦ／水混合物が特に好ましい。
好ましくは、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に１５〜３５℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、工程（ａ−１）において得られた懸濁液を、少なくとも２ｈ、好ましくは少なくとも４ｈ、より好ましくは少なくとも８ｈ、さらに好ましくは少なくとも１２ｈ、より一層好ましくは少なくとも１６ｈ、最も好ましくは少なくとも２４ｈ、そして特に少なくとも２日間の期間、撹拌する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−１）工程（ｂ−１）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｃ−１）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。
好ましくは、工程（ｃ−１）は周囲温度で行なわれる。
本発明の別の態様は以下の工程
（ａ−２）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを有機溶剤に溶解する、
を含む、上記の結晶形Ｂの製造方法に関する。
いくつかの好ましい実施形態では、有機溶剤はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメチルスルホキシドから成る群から選択される。
好ましくは、工程（ａ−２）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に２０〜４０℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、本発明の方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−２’）工程（ａ−２）において得られた溶液から、水の添加により、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを析出させる。
水の量は、好ましくは、それを添加次第に溶解した成分の析出が開始するように選択することができる。
好ましくは、水を添加した最大で５分後に、特に水の添加の直後に、析出が開始する。
好ましくは、本発明による方法において、析出工程（ｂ−２’）の後に、すべての他の工程を、４０〜０℃、好ましくは３５〜５℃、より好ましくは２５〜１５℃の温度で行う。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−２’）工程（ｂ−２’）で得られた沈殿物を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｄ−２’）工程（ｃ−２’）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｄ−２’）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｂに関する。
結晶の結晶形Ｂは、室温で４０％以上の相対湿度で熱力学的に安定である。それは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの他の形態を水に懸濁することにより得ることができる。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｃに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ｃは、約９．１±０．２２θ、約９．５±０．２（２θ）、約１６．８±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．６±０．２（２θ）、約１９．０±０．２（２θ）、約１９．３±０．２（２θ）、約１９．５±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）および約２７．５±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１８．２±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｃは、約９．１±０．２（２θ）、約９．５±０．２（２θ）、約１６．８±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）および任意に１９．３±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｃはさらに、約１４．３±０．２（２θ）、約１７．５±０．２（２θ）、約２０．７±０．２（２θ）、約２１．７±０．２（２θ）、約２３．６±０．２（２θ）、約２４．２±０．２（２θ）、約２４．９±０．２（２θ）、約２５．８±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
更に、本発明による結晶形Ｃは、約９．１±０．２（２θ）、約９．５±０．２（２θ）、約１６．８±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．６±０．２（２θ）、約１９．０±０．２（２θ）、約１９．３±０．２（２θ）、約１９．５±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）、および約２７．５±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１４．３±０．２（２θ）、約１７．５±０．２（２θ）、約２０．７±０．２（２θ）、約２１．７±０．２（２θ）、約２３．６±０．２（２θ）、約２４．２±０．２（２θ）、約２４．９±０．２（２θ）、約２５．８±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約１４．８±０．２（２θ）、約２２．５±０．２（２θ）、約２６．２±０．２（２θ）、約２６．５±０．２（２θ）、約２８．１±０．２（２θ）、約２８．７±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）、約３２．３±０．２（２θ）および約３３．６±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｃはさらに、約９．１±０．２（２θ）、約９．５±０．２（２θ）、約１６．８±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．６±０．２（２θ）、約１９．０±０．２（２θ）、約１９．３±０．２（２θ）、約１９．５±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）、および約２７．５±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１４．３±０．２（２θ）、約１７．５±０．２（２θ）、約２０．７±０．２（２θ）、約２１．７±０．２（２θ）、約２３．６±０．２（２θ）、約２４．２±０．２（２θ）、約２４．９±０．２（２θ）、約２５．８±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により、約１４．８±０．２（２θ）、約２２．５±０．２（２θ）、約２６．２±０．２（２θ）、約２６．５±０．２（２θ）、約２８．１±０．２（２θ）、約２８．７±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）、約３２．３±０．２（２θ）および約３３．６±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークからなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約７．８±０．２（２θ）、約１０．４±０．２（２θ）、約１１．１±０．２（２θ）、約１２．２±０．２（２θ）、約１３．５±０．２（２θ）、約１５．３±０．２（２θ）、約１６．１±０．２（２θ）および約３４．５±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
ＤＳＣ解析において、本発明による結晶形Ｃは、好ましくは、約１３０−１４０℃、より好ましくは１３１−１３９℃、さらに好ましくは約１３２−１３８℃、より一層好ましくは約１３３−１３７℃、特に約１３３−１３６℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示す。
ＤＳＣ解析において、本発明による結晶形Ｃはさらに、約１１０−１２０℃、より好ましくは約１１１−１１９℃、さらに好ましくは約１１２−１１８℃、より一層好ましくは約１１３−１１７℃、特に約１１３−１１６℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示し得る。
本発明による結晶形Ｃはさらに、約２４３−２５３℃、より好ましくは約２４４−２５２℃、さらに好ましくは約２４５−２５１℃、より一層好ましくは約２４６−２５０℃、特に約２４６−２４９℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示し得る。
本発明による結晶形Ｃはさらに、約２９２−３０２℃、より好ましくは約２９３−３０１℃、一層好ましくは約２９４−３００℃、特に約２９５−２９９℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示し得る。
本発明による結晶形Ｃはさらに、少なくとも約１００３±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または少なくとも約１５７０±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または約１５８７±２ｃｍ−１におけるラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｃはさらに、少なくとも約１００３±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または少なくとも約１５７０±２ｃｍ−１におけるラマンピークおよび／または少なくとも約１５８７±２ｃｍ−１におけるラマンピーク；および／または約１５６±２ｃｍ−１、約１７１±２ｃｍ−１、約１８３±２ｃｍ−１、約９２２±２ｃｍ−１、約１２９９±２ｃｍ−１、約１４７８±２ｃｍ−１、約２９３２±２ｃｍ−１、約２９５１±２ｃｍ−１および約３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または約２１０±２ｃｍ−１、約２５３±２ｃｍ−１、約４９１±２ｃｍ−１、約６８２±２ｃｍ−１、約８２９±２ｃｍ−１、約９１３±２ｃｍ−１、約１０２８±２ｃｍ−１、約１２０３±２ｃｍ−１、約１３７３±２ｃｍ−１、約１４３５±２ｃｍ−１、約１４６２±２ｃｍ−１、約２８４５±２ｃｍ−１、約２８５６±２ｃｍ−１、約２８９０±２ｃｍ−１、約２９７７±２ｃｍ−１および約２９９０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｃはさらに、約３７１±２ｃｍ−１、約３９４±２ｃｍ−１、約４３２±２ｃｍ−１、約５２０±２ｃｍ−１、約５４２±２ｃｍ−１、約５６０±２ｃｍ−１、約６０８±２ｃｍ−１、約６２１±２ｃｍ−１、約６３３±２ｃｍ−１、約７１２±２ｃｍ−１、約７８６±２ｃｍ−１、約８８５±２ｃｍ−１、約９４８±２ｃｍ−１、約９８３±２ｃｍ−１、約１０５１±２ｃｍ−１、約１０７７±２ｃｍ−１、約１１１１±２ｃｍ−１、約１１１９±２ｃｍ−１、約１１５７±２ｃｍ−１、約１１８９±２ｃｍ−１、１２３１±２ｃｍ−１、約１２６５±２ｃｍ−１、約１３３９±２ｃｍ−１、約１６３０±２ｃｍ−１および約２７９４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンをエタノールを含む溶剤に懸濁する、
工程を含む、上記の結晶形Ｃの製造方法に関する。
好ましくは、溶剤はエタノールである。
好ましくは、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に１５〜３５℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、工程（ａ−１）において得られた懸濁液を、少なくとも２ｈ、好ましくは少なくとも４ｈ、より好ましくは少なくとも８ｈ、さらに好ましくは少なくとも１２ｈ、より一層好ましくは少なくとも１６ｈ、最も好ましくは少なくとも２４ｈ、そして特に少なくとも２日間の期間、撹拌する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−１）工程（ｂ−１）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｃ−１）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。好ましくは、工程（ｃ−１）は周囲温度で行なわれる。
本発明の別の態様は、
（ａ−２）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを有機溶剤に溶解する、
工程を含む、上記の結晶形Ｃの製造方法に関する。
いくつかの好ましい実施形態では、有機溶剤はアセトン、２−ブタノン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびジメチルスルホキシドから成る群から選択される。
好ましくは、工程（ａ−２）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に２０〜４０℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、本発明の方法は、以下の工程をさらに含む：
（ｂ−２’）工程（ａ−２）において得られた溶液から、エタノールの添加により、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを析出させる。
エタノールの量は、好ましくは、それを添加次第に溶解した成分の析出が開始するように選択することができる。
好ましくは、析出は、エタノールを添加した最大で９０分後、より好ましくは最大で７５分後、最も好ましくは最大で６０分後に開始する。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ｂ−２’）の後に、すべての他の工程が、４０〜０℃、好ましくは３５〜５℃、より好ましくは２５〜１５℃の温度で行われる。
好ましくは、該方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−２’）工程（ｂ−２’）で得られた沈殿物を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｄ−２’）工程（ｃ−２’）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｄ−２’）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｃに関する。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｄに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ｄは、約８．４±０．２（２θ）、約８．８±０．２（２θ）、約１５．０±０．２（２θ）、約１５．２±０．２（２θ）、約１７．０±０．２（２θ）、約１７．６±０．２（２θ）、約１８．９±０．２（２θ）、約２１．２±０．２（２θ）、約２２．４±０．２（２θ）、約２３．２±０．２（２θ）、約２６．０±０．２（２θ）、約２９．５±０．２（２θ）および約３０．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１７．６±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｄは、約８．４±０．２（２θ）、約８．８±０．２（２θ）、約１７．６±０．２（２θ）、約２２．５±０．２（２θ）および場合により１５．０±０．２（２θ）および／または１５．２±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｄはさらに、約１８．１±０．２（２θ）、約２０．９±０．２（２θ）、約２１．６±０．２（２θ）、約２２．８±０．２（２θ）、約２４．９±０．２（２θ）、約２５．７±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
更に、本発明による結晶形Ｄは、約８．４±０．２（２θ）、約８．８±０．２（２θ）、約１５．０±０．２（２θ）、約１５．２±０．２（２θ）、約１７．０±０．２（２θ）、約１７．６±０．２（２θ）、約１８．９±０．２（２θ）、約２１．２±０．２（２θ）、約２２．４±０．２（２θ）、約２３．２±０．２（２θ）、約２６．０±０．２（２θ）、約２９．５±０．２（２θ）および約３０．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１８．１±０．２（２θ）、約２０．９±０．２（２θ）、約２１．６±０．２（２θ）、約２２．８±０．２（２θ）、約２４．９±０．２（２θ）、約２５．７±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約１９．４±０．２（２θ）、約１９．８±０．２（２θ）、約２５．２±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約２７．５±０．２（２θ）、約２８．０±０．２（２θ）、約２８．５±０．２（２θ）、約３１．３±０．２（２θ）、約３１．９±０．２（２θ）、約３２．２±０．２（２θ）、約３２．８±０．２（２θ）、約３４．０±０．２（２θ）および約３４．９±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｄはさらに、約８．４３±０．２（２θ）、約８．７７±０．２（２θ）、約１５．０±０．２（２θ）、約１５．２±０．２（２θ）、約１７．０±０．２（２θ）、約１７．６±０．２（２θ）、約１８．９±０．２（２θ）、約２１．２±０．２（２θ）、約２２．４±０．２（２θ）、約２３．２±０．２（２θ）、約２６．０±０．２（２θ）、約２９．５±０．２（２θ）および約３０．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１８．１±０．２（２θ）、約２０．９±０．２（２θ）、約２１．６±０．２（２θ）、約２２．８±０．２（２θ）、約２４．９±０．２（２θ）、約２５．７±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１９．４±０．２（２θ）、約１９．８±０．２（２θ）、約２５．２±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約２７．５±０．２（２θ）、約２８．０±０．２（２θ）、約２８．５±０．２（２θ）、約３１．３±０．２（２θ）、約３１．９±０．２（２θ）、約３２．２±０．２（２θ）、約３２．８±０．２（２θ）、約３４．０±０．２（２θ）および約３４．９±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約１１．１９±０．２（２θ）、約１２．０５±０．２（２θ）、約１３．６５±０．２（２θ）、約１６．１３±０．２（２θ）および約３３．５５±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
ＤＳＣ解析において、本発明による結晶形Ｄは、好ましくは、約１０７−１１７℃、より好ましくは約１０８−１１６℃、さらに好ましくは約１０９−１１５℃、より一層好ましくは約１１０−１１４℃、特に約１１０−１１３℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示す。
好ましくは、ＤＳＣ解析において、本発明による結晶形Ｄはさらに、約１１８−１２８℃、より好ましくは約１１９−１２７℃、さらに好ましくは約１２０−１２６℃、より一層好ましくは約１２１−１２５℃、特に約１２２−１２５℃においてピーク温度を有する吸熱事象を示す。
本発明の結晶形Ｄはさらに、約１６９±２ｃｍ−１、約９２２ｃｍ−１、約１００２±２ｃｍ−１、約１５７０±２ｃｍ−１、約２９５７±２ｃｍ−１および約３０６７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の結晶形Ｄはさらに、約１６９±２ｃｍ−１、約９２２ｃｍ−１、約１００２±２ｃｍ−１、約１５７０±２ｃｍ−１および約２９５７±２ｃｍ−１および約３０６７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または約２５４±２ｃｍ−１、約３６７±２ｃｍ−１、約４９１±２ｃｍ−１、約６８３±２ｃｍ−１、約１３０２±２ｃｍ−１、約１４３７±２ｃｍ−１、約１４７９±２ｃｍ−１および約２９３５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または約６３３±２ｃｍ−１、約７８６±２ｃｍ−１、約８２１±２ｃｍ−１、約１０２８±２ｃｍ−１、約１１１７±２ｃｍ−１、約１１５８±２ｃｍ−１、約１２０２±２ｃｍ−１、約１２６４±２ｃｍ−１、および約１３７７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンをイソプロパノールを含む溶剤に懸濁する、
工程を含む、上記の結晶形Ｄの製造方法に関する。
好ましくは、溶剤はイソプロパノールである。
好ましくは、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に１５〜３５℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、工程（ａ−１）において得られた懸濁液を、少なくとも４ｈ、より好ましくは少なくとも８ｈ、さらに好ましくは少なくとも１２ｈ、より一層好ましくは少なくとも１６ｈ、最も好ましくは少なくとも２４ｈ、そして特に少なくとも２日間の期間、撹拌する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−１）工程（ｂ−１）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｃ−１）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。好ましくは、工程（ｃ−１）は周囲温度で行なわれる。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｄに関する。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｅに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ｅは、約８．８±０．２（２θ）、約１１．９±０．２（２θ）、約１７．０±０．２（２θ）、約１７．７±０．２（２θ）および約１８．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１８．７±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｅは、約８．８±０．２（２θ）、約１７．０±０．２（２θ）、約１７．７±０．２（２θ）、約１８．７±０．２（２θ）および場合により１１．９±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｅはさらに、約２２．６±０．２（２θ）、約２３．３±０．２（２θ）、約２５．７±０．２（２θ）、約２６．１±０．２（２θ）、約２６．９±０．２（２θ）、約２７．６±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
更に、本発明による結晶形Ｅは、約８．８±０．２（２θ）、約１１．９±０．２（２θ）、約１７．０±０．２（２θ）、約１７．７±０．２（２θ）および約１８．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約２２．６±０．２（２θ）、約２３．３±０．２（２θ）、約２５．７±０．２（２θ）、約２６．１±０．２（２θ）、約２６．９±０．２（２θ）、約２７．６±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約１６．３±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約２０．４±０．２（２θ）、約２３．９±０．２（２θ）、約２４．１±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約２７．８±０．２（２θ）、約２８．２±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）、約３０．８±０．２（２θ）、約３１．２±０．２（２θ）および約３３．０±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｅは、約８．８±０．２（２θ）、約１１．９±０．２（２θ）、約１７．０±０．２（２θ）、約１７．７±０．２（２θ）、および約１８．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約２２．６±０．２（２θ）、約２３．３±０．２（２θ）、約２５．７±０．２（２θ）、約２６．１±０．２（２θ）、約２６．９±０．２（２θ）、約２７．６±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１６．３±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約２０．４±０．２（２θ）、約２３．９±０．２（２θ）、約２４．１±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約２７．８±０．２（２θ）、約２８．２±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）、約３０．８±０．２（２θ）、約３１．２±０．２（２θ）および約３３．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約１０．７±０．２（２θ）、約１１．３±０．２（２θ）、約１２．２±０．２（２θ）、約１３．８±０．２（２θ）、約１５．２±０．２（２θ）、約１５．８±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約１９．７±０．２（２θ）、約２１．１±０．２（２θ）、約２１．９±０．２（２θ）、約２４．７±０．２（２θ）、約２５．０±０．２（２θ）、約２８．７±０．２（２θ）、約３１．５±０．２（２θ）および約３４．４±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
本発明の結晶形Ｅはさらに、約１００３±２ｃｍ−１、約１２９７±２ｃｍ−１、約１５７０±２および約１５８５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の結晶形Ｅはさらに、約１００３±２ｃｍ−１、約１２９７±２ｃｍ−１、約１５７０±２ｃｍ−１および約１５８５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または約１５９±２ｃｍ−１、約１８８±２ｃｍ−１、約６８０±２ｃｍ−１、約９２３±２ｃｍ−１、約１４３４±２ｃｍ−１、約１４６１±２ｃｍ−１、約２９４３±２ｃｍ−１、約２９６１±２ｃｍ−１、約３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または１７４±２ｃｍ−１、約２５７±２ｃｍ−１、約３７０±２ｃｍ−１、約４８９±２ｃｍ−１、約６３２±２ｃｍ−１、約８２３±２ｃｍ−１、約９１３±２ｃｍ−１、約９８２±２ｃｍ−１、約１０２７±２ｃｍ−１、約１０３７±２ｃｍ−１、約１１６９±２ｃｍ−１、約１１９２±２ｃｍ−１、約１２０２±２ｃｍ−１、約１２６２±２ｃｍ−１、約１４７６±２ｃｍ−１、約２８３６±２ｃｍ−１、約２８６０±２ｃｍ−１、約２８９４±２ｃｍ−１、約２９９４±２ｃｍ−１および約３０５７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｅはさらに、約２７１±２ｃｍ−１、約３１５±２ｃｍ−１、約３９４±２ｃｍ−１、約４２３±２ｃｍ−１、約４３４±２ｃｍ−１、約５１８±２ｃｍ−１、約５４１±２ｃｍ−１、約５５７±２ｃｍ−１、約６０４±２ｃｍ−１、約６２１±２ｃｍ−１、約７１０±２ｃｍ−１、約７６０±２ｃｍ−１、約７８４±２ｃｍ−１、約８７０±２ｃｍ−１、約９４５±２ｃｍ−１、約１０４９±２ｃｍ−１、約１０７５±２ｃｍ−１、約１１１７±２ｃｍ−１、約１１３５±２ｃｍ−１、約１２３０±２ｃｍ−１、１３３７±２ｃｍ−１、約１３５４±２ｃｍ−１、約１３７６±２ｃｍ−１、約１６２９±２ｃｍ−１および約２７９１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンをメタノールを含む溶剤に懸濁する、
工程を含む、上記の結晶形Ｅの製造方法に関する。
好ましくは、溶剤はメタノールである。
好ましくは、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に１５〜３５℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、工程（ａ−１）において得られた懸濁液を、少なくとも５分、好ましくは少なくとも１０分、より好ましくは少なくとも１５分、さらに好ましくは少なくとも３０分、より一層好ましくは少なくとも１ｈ、最も好ましくは少なくとも２ｈの期間、撹拌する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−１）工程（ｂ−１）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｃ−１）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。好ましくは、工程（ｃ−１）は周囲温度で行なわれる。
本発明の別の態様は、
（ａ−３）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンをメタノールで洗浄する、
工程を含む、上記の結晶形Ｅの製造方法に関する。
本明細書の目的において、「メタノールで（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを洗浄する」は、「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを過剰のメタノールと接触させる」と同義に見なされるべきである。
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、１ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンあたり、少なくとも０．５μＬ、より好ましくは１．０μＬ、さらに好ましくは少なくとも２μＬ、より一層好ましくは少なくとも３μＬ、最も好ましくは少なくとも４μＬ、特に少なくとも５μＬのメタノールで洗浄する（と接触させる）。
好ましくは、工程（ａ−２）で用いられる（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、水和物または溶媒和物の形態にある。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｅに関する。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｆに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ｆは、約９．０±０．２（２θ）、約１５．４±０．２（２θ）、約１６．１±０．２（２θ）、約１７．９±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．７±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約２０．１±０．２（２θ）、約２０．６±０．２（２θ）、約２１．８±０．２（２θ）、約２４．６±０．２（２θ）、約２５．６±０．２（２θ）、約２７．１±０．２（２θ）、約２７．４±０．２（２θ）および約２９．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約２０．１±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｆは、約９．０±０．２（２θ）、約１７．９±０．２（２θ）、約１８．７±０．２（２θ）、約２０．１±０．２（２θ）および場合により１６．１±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｆは、約２１．９±０．２２θ、約２５．０±０．２（２θ）、約２７．９±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することができる。
更に、本発明による結晶形Ｆは、約９．０±０．２（２θ）、約１５．４±０．２（２θ）、約１６．１±０．２（２θ）、約１７．９±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．７±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約２０．１±０．２（２θ）、約２０．６±０．２（２θ）、約２１．８±０．２（２θ）、約２４．６±０．２（２θ）、約２５．６±０．２（２θ）、約２７．１±０．２（２θ）、約２７．４±０．２（２θ）および約２９．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約２１．９±０．２（２θ）、約２５．０±０．２（２θ）、約２７．９±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約１４．５±０．２（２θ）、約２２．９±０．２（２θ）、約２３．５±０．２（２θ）、約３０．０±０．２（２θ）、約３０．８±０．２（２θ）、約３１．４±０．２（２θ）、約３１．６±０．２（２θ）および約３２．２±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｆは、約９．０±０．２（２θ）、約１５．４±０．２（２θ）、約１６．１±０．２（２θ）、約１７．９±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．７±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約２０．１±０．２（２θ）、約２０．６±０．２（２θ）、約２１．８±０．２（２θ）、約２４．６±０．２（２θ）、約２５．６±０．２（２θ）、約２７．１±０．２（２θ）、約２７．４±０．２（２θ）および約２９．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約２１．９±０．２（２θ）、約２５．０±０．２（２θ）、約２７．９±０．２（２θ）および約３０．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１４．５±０．２（２θ）、約２２．９±０．２（２θ）、約２３．５±０．２（２θ）、約３０．０±０．２（２θ）、約３０．８±０．２（２θ）、約３１．４±０．２（２θ）、約３１．６±０．２（２θ）および約３２．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約８．０±０．２（２θ）、約１０．６±０．２（２θ）、約２４．０±０．２（２θ）、約３２．２±０．２（２θ）、約３２．８±０．２（２θ）、約３３．３±０．２（２θ）、約３４．４±０．２（２θ）および約３４．４±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
本発明の結晶形Ｆはさらに、約１７１±２ｃｍ−１、約９２１±２ｃｍ−１、約１００２±２ｃｍ−１、約１２９９±２ｃｍ−１、約１５７０±２ｃｍ−１、約１５８１±２ｃｍ−１、約２９５２±２ｃｍ−１および約３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の結晶形Ｆはさらに、約１７１±２ｃｍ−１、約９２１±２ｃｍ−１、約１００２±２ｃｍ−１、約１２９９±２ｃｍ−１、約１５７０±２ｃｍ−１、約１５８１±２ｃｍ−１、２９５２±２ｃｍ−１および約３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または、約１５７±２ｃｍ−１、約１８３±２ｃｍ−１、約６８２±２ｃｍ−１、約１４６３±２ｃｍ−１、約１４７７±２ｃｍ−１、２８８９±２ｃｍ−１、約２９３２±２ｃｍ−１、約２９７７±２ｃｍ−１および約３０５８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または、約２１２±２ｃｍ−１、約２５３±２ｃｍ−１、約３７０±２ｃｍ−１、約４９１±２ｃｍ−１、約６２０±２ｃｍ−１、約６３２±２ｃｍ−１、約８２８±２ｃｍ−１、約９１２±２ｃｍ−１、約９８２±２ｃｍ−１、約１０２７±２ｃｍ−１、約１０３６±２ｃｍ−１、約１０５０±２ｃｍ−１、約１０５６±２ｃｍ−１、約１１１０±２ｃｍ−１、約１１５９±２ｃｍ−１、約１１８９±２ｃｍ−１、約１２０２±２ｃｍ−１、約１３７３±２ｃｍ−１、約１４３８±２ｃｍ−１、約１４５３±２ｃｍ−１、約２８４３±２ｃｍ−１、約２８６０±２ｃｍ−１および約２９９２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｆはさらに、約２９１±２ｃｍ−１、約３９４±２ｃｍ−１、約４２４±２ｃｍ−１、約４７１±２ｃｍ−１、約５１９±２ｃｍ−１、約５４２±２ｃｍ−１、約５６０±２ｃｍ−１、約６０２±２ｃｍ−１、約６０７±２ｃｍ−１、約７１２±２ｃｍ−１、約７６２±２ｃｍ−１、約７８６±２ｃｍ−１、約８４８±２ｃｍ−１、約８７０±２ｃｍ−１、約８９４±２ｃｍ−１、約９４６±２ｃｍ−１、約９７０±２ｃｍ−１、約１０７６±２ｃｍ−１、約１１１９±２ｃｍ−１、約１１４６±２ｃｍ−１、約１１７２±２ｃｍ−１、約１２２９±２ｃｍ−１、約１２６３±２ｃｍ−１、約１３３８±２ｃｍ−１、約１３５３±２ｃｍ−１、約１４９８±２ｃｍ−１、約１６３０±２ｃｍ−１、約２５６６±２ｃｍ−１、約２７４８±２ｃｍ−１および約２７９５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンをｎ−プロパノールを含む溶剤に懸濁する、
工程を含む、上記の結晶形Ｆの製造方法に関する。
好ましくは、溶剤はｎ−プロパノールである。
好ましくは、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に１５〜３５℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、工程（ａ−１）において得られた懸濁液を、少なくとも２ｈ、好ましくは少なくとも４ｈ、より好ましくは少なくとも８ｈ、さらに好ましくは少なくとも１２ｈ、より一層好ましくは少なくとも１６ｈ、最も好ましくは少なくとも２４ｈ、そして特に少なくとも２日間の期間、撹拌する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−１）工程（ｂ−１）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｃ−１）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。好ましくは、工程（ｃ−１）は周囲温度で行なわれる。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｆに関する。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｇに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ｇは、約１６．３±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）、約１９．１±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約２０．３±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）および約２９．１±０．２（２θ）から成る群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有することができる。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１９．１±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｇは、約１８．８±０．２（２θ）、約１９．１±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）、約２９．１±０．２（２θ）および場合により２０．３±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｇは、さらに約１５．４±０．２（２θ）、約１５．９±０．２（２θ）、約１７．２±０．２（２θ）、約１７．４±０．２（２θ）、約１７．８±０．２（２θ）、約２０．７±０．２（２θ）、約２１．０±０．２（２θ）、約２２．６±０．２（２θ）、約２４．２±０．２（２θ）、約２４．７±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）、約２５．９±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約２８．０±０．２（２θ）、約２８．３±０．２（２θ）、約２８．８±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）および約３３．０±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
更に、本発明による結晶形Ｇは、約１６．３±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）、約１９．１±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約２０．３±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）および約２９．１±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１５．４±０．２（２θ）、約１５．９±０．２（２θ）、約１７．２±０．２（２θ）、約１７．４±０．２（２θ）、約１７．８±０．２（２θ）、約２０．７±０．２（２θ）、約２１．０±０．２（２θ）、約２２．６±０．２（２θ）、約２４．２±０．２（２θ）、約２４．７±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）、約２５．９±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約２８．０±０．２（２θ）、約２８．３±０．２（２θ）、約２８．８±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）および約３３．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約１１．５±０．２（２θ）、約１５．１±０．２（２θ）、約３０．２±０．２（２θ）、約３１．６±０．２（２θ）、約３２．３±０．２（２θ）、約３３．９±０．２（２θ）および約３４．７±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｇは、約１６．３±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）、約１９．１±０．２（２θ）、約１９．４±０．２（２θ）、約２０．３±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）および約２９．１±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１５．４±０．２（２θ）、約１５．９±０．２（２θ）、約１７．２±０．２（２θ）、約１７．４±０．２（２θ）、約１７．８±０．２（２θ）、約２０．７±０．２（２θ）、約２１．０±０．２（２θ）、約２２．６±０．２（２θ）、約２４．２±０．２（２θ）、約２４．７±０．２（２θ）、約２５．４±０．２（２θ）、約２５．９±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約２８．０±０．２（２θ）、約２８．３±０．２（２θ）、約２８．８±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）および約３３．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１１．５±０．２（２θ）、約１５．１±０．２（２θ）、約３０．２±０．２（２θ）、約３１．６±０．２（２θ）、約３２．３±０．２（２θ）、約３３．９±０．２（２θ）および約３４．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約８．１±０．２（２θ）、約８．９±０．２（２θ）、約１１．１±０．２（２θ）、約１３．５±０．２（２θ）および約３３．５±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
本発明の結晶形Ｇはさらに、約６７５±２ｃｍ−１、約１５６９±２ｃｍ−１および約２９１７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｇはさらに、約６７５±２ｃｍ−１、約１５６９±２ｃｍ−１および約２９１７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または約１６９±２ｃｍ−１、約９２１±２ｃｍ−１、約１００２±２ｃｍ−１、約３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または約１８０±２ｃｍ−１、約２０２±２ｃｍ−１、約２５４±２ｃｍ−１、約３０６±２ｃｍ−１、約７０６±２ｃｍ−１、約１０２９±２ｃｍ−１、約１０４７±２ｃｍ−１、約１２９２±２ｃｍ−１、約１３０９±２ｃｍ−１、約１４１８±２ｃｍ−１、約１４３７±２ｃｍ−１、約１４７５±２ｃｍ−１、約１５９７±２ｃｍ−１、約２９４５±２ｃｍ−１、約２９６０±２ｃｍ−１、約２９９９±２ｃｍ−１、約３０５８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｇはさらに、約３３４±２ｃｍ−１、約３６５±２ｃｍ−１、約３８７±２ｃｍ−１、約４２４±２ｃｍ−１、約４３８±２ｃｍ−１、約４９１±２ｃｍ−１、約５２２±２ｃｍ−１、約５４６±２ｃｍ−１、約６０８±２ｃｍ−１、約６２１±２ｃｍ−１、約６３８±２ｃｍ−１、約７６９±２ｃｍ−１、約７８６±２ｃｍ−１、約８３０±２ｃｍ−１、約８６８±２ｃｍ−１、約９４８±２ｃｍ−１、約９８２±２ｃｍ−１、約１０３８±２ｃｍ−１、約１０７３±２ｃｍ−１、約１１０８±２ｃｍ−１、約１１２２±２ｃｍ−１、約１１３６±２ｃｍ−１、約１１６１±２ｃｍ−１、約１１７１±２ｃｍ−１、約１１９０±２ｃｍ−１、約１２０１±２ｃｍ−１、約１２３４±２ｃｍ−１、約１２６０±２ｃｍ−１、約１３３８±２ｃｍ−１、約１３７３±２ｃｍ−１、約１６２９±２ｃｍ−１、約２７７７±２ｃｍ−１、約２８１５±２ｃｍ−１、約２８４１±２ｃｍ−１、約２８６２±２ｃｍ−１、約３１５６±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンをジメチルスルホキシドを含む溶剤に懸濁する、工程を含む、上記の結晶形Ｇの製造方法に関する。
好ましくは、溶剤はジメチルスルホキシドである。
好ましくは、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に１５〜３５℃の温度範囲で行われる。
好ましくは、工程（ａ−１）において得られた懸濁液を、少なくとも２ｈ、好ましくは少なくとも４ｈ、より好ましくは少なくとも８ｈ、さらに好ましくは少なくとも１２ｈ、より一層好ましくは少なくとも１６ｈ、最も好ましくは少なくとも２４ｈ、そして特に少なくとも２日間の期間、撹拌する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた固体を分離、好ましくはろ過する。
好ましくは、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｃ−１）工程（ｂ−１）で得られた固体を乾燥する。
好ましくは、本発明による方法では、工程（ｃ−１）は空気または不活性ガス流、例えばアルゴンまたは窒素流下で行われる。好ましくは、工程（ｃ−１）は周囲温度で行なわれる。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｇに関する。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｈに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ｈは、約１１．４±０．２２（θ）、約１８．３±０．２（２θ）および約１９．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１９．２±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｈは、約１１．４±０．２（２θ）、約１８．３±０．２（２θ）、約１９．２±０．２（２θ）、約２３．０±０．２（２θ）および場合により１８．０±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｈはさらに、約１７．１±０．２（２θ）、約１８．０±０．２（２θ）、約２０．６±０．２（２θ）、約２１．４±０．２（２θ）、約２３．０±０．２（２θ）、約２５．５±０．２（２θ）、約２６．３±０．２（２θ）および約２７．９±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
更に、本発明による結晶形Ｈは、約１１．４±０．２（２θ）、約１８．３±０．２（２θ）および約１９．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１７．１±０．２（２θ）、約１８．０±０．２（２θ）、約２０．６±０．２（２θ）、約２１．４±０．２（２θ）、約２３．０±０．２（２θ）、約２５．５±０．２（２θ）、約２６．３±０．２（２θ）および約２７．９±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークに加えて、約７．４±０．２（２θ）、約１０．８±０．２（２θ）、約１５．７±０．２（２θ）、約１６．２±０．２（２θ）、約１９．８±０．２（２θ）、約２０．３±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）、約２３．８±０．２（２θ）、約２４．５±０．２（２θ）、約２５．８±０．２（２θ）、約２７．０±０．２（２θ）、約２８．３±０．２（２θ）、約２８．８±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）、約３０．０±０．２（２θ）、約３１．０±０．２（２θ）および約３３．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｈはさらに、約１１．４±０．２（２θ）、約１８．３±０．２（２θ）および約１９．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１７．１±０．２（２θ）、約１８．０±０．２（２θ）、約２０．６±０．２（２θ）、約２１．４±０．２（２θ）、約２３．０±０．２（２θ）、約２５．５±０．２（２θ）、約２６．３±０．２（２θ）および約２７．９±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピーク、および場合により約７．４±０．２（２θ）、約１０．８±０．２（２θ）、約１５．７±０．２（２θ）、約１６．２±０．２（２θ）、約１９．８±０．２（２θ）、約２０．３±０．２（２θ）、約２２．２±０．２（２θ）、約２３．８±０．２（２θ）、約２４．５±０．２（２θ）、約２５．８±０．２（２θ）、約２７．０±０．２（２θ）、約２８．３±０．２（２θ）、約２８．８±０．２（２θ）、約２９．４±０．２（２θ）、約３０．０±０．２（２θ）、約３１．０±０．２（２θ）および約３３．３±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークに加えて、約８．５±０．２（２θ）、約９．０±０．２（２θ）、約９．８±０．２（２θ）、約１２．２±０．２（２θ）、約１２．８±０．２（２θ）、約１３．１±０．２（２θ）、約１４．８±０．２（２θ）、約１６．６±０．２（２θ）、約２７．６±０．２（２θ）および約３２．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
本発明の結晶形Ｈはさらに、約１７１±２ｃｍ−１、約２０３±２ｃｍ−１、約２５８±２ｃｍ−１、約９１８±２ｃｍ−１、約１００２±２ｃｍ−１、約１３０５±２ｃｍ−１および約１５６８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｈはさらに、約１７１±２ｃｍ−１、約２０３±２ｃｍ−１、約２５８±２ｃｍ−１、約９１８±２ｃｍ−１、約１００２±２ｃｍ−１、約１３０５±２ｃｍ−１および約１５６８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークに加えて、約３６９±２ｃｍ−１、約３９１±２ｃｍ−１、約４９０±２ｃｍ−１、約５９９±２ｃｍ−１、約６８５±２ｃｍ−１、約８２８±２ｃｍ−１、約１０３０±２ｃｍ−１、約１３７５±２ｃｍ−１、約１４６４±２ｃｍ−１、約２９８９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークをさらに有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｈはさらに、約５１７±２ｃｍ−１、約５５７±２ｃｍ−１、約６２０±２ｃｍ−１、約７１３±２ｃｍ−１、約７３４±２ｃｍ−１、約７８７±２ｃｍ−１および約８８９±２ｃｍ−１、約９８２±２ｃｍ−１、約１０４８±２ｃｍ−１、約１０７３±２ｃｍ−１、約１１１７±２ｃｍ−１、約１１９９±２ｃｍ−１、約１２１９±２ｃｍ−１、約１２６３±２ｃｍ−１、約１６２９±２ｃｍ−１、約２７８８±２ｃｍ−１、約２９２１±２ｃｍ−１、約２９４５±２ｃｍ−１および約３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークをさらに有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを有機溶剤に溶解する、
工程を含む、上記の結晶形Ｈの製造方法に関する。
好ましい実施形態では、有機溶剤は１，４−ジオキサンである。別の好ましい実施形態では、有機溶剤は、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、よりさらに好ましくは少なくとも２０重量％、より一層好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％、特に少なくとも５０重量％の１，４−ジオキサンを含む。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に２０〜４０℃の温度範囲で行われる。
好ましい実施態様において、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた溶液の溶剤を蒸発させる。
溶剤を蒸発させるための好適な方法は、当業者にはよく知られている。好ましくは、本発明による方法では、溶剤を、空気、気流または不活性ガス流、特にアルゴンもしくは窒素流において蒸発させる。しかしながら、例えばロータリーエバポレータにより、真空下で溶剤を蒸発させることもまた可能である。
好ましくは、本発明による方法では、溶剤を室温で蒸発させる。しかしながら、上昇させた温度、例えば、２０℃〜６０℃の範囲内で溶剤を蒸発させることも可能である。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｈに関する。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｉに関する。
好ましくは、本発明による結晶形Ｉは、約１０．９±０．２（２θ）、約１４．６±０．２（２θ）、約１５．５±０．２（２θ）、約１７．１±０．２（２θ）、約１８．５±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）、約２１．１±０．２（２θ）、約２１．９±０．２（２θ）、約２３．６±０．２（２θ）、約２５．９±０．２（２θ）および約２８．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１７．１±０．２２におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｉは、約１０．９±０．２（２θ）、約１５．５±０．２（２θ）、約１７．１±０．２（２θ）、約１８．５±０．２（２θ）および場合により１８．８±０．２（２θ）および／または２３．６±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｉはさらに、約１６．５±０．２（２θ）、約１８．１±０．２（２θ）、約２４．０±０．２（２θ）、約２８．０±０．２（２θ）、約２８．８±０．２（２θ）、約３０．６±０．２（２θ）および約３１．９±０．２（２θ）から成る群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することができる。
さらに、本発明による結晶形Ｉは、約１０．９±０．２（２θ）、約１４．６±０．２（２θ）、約１５．５±０．２（２θ）、約１７．１±０．２（２θ）、約１８．５±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）、約２１．１±０．２（２θ）、約２１．９±０．２（２θ）、約２３．６±０．２（２θ）、約２５．９±０．２（２θ）および約２８．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１６．５±０．２（２θ）、約１８．１±０．２（２θ）、約２４．０±０．２（２θ）、約２８．０±０．２（２θ）、約２８．８±０．２（２θ）、約３０．６±０．２（２θ）および約３１．９±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約１９．４±０．２（２θ）、約１９．９±０．２（２θ）、約２０．２±０．２（２θ）、約２２．３±０．２（２θ）、約２２．８±０．２（２θ）、約２３．０±０．２（２θ）、約２５．２±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約３０．０±０．２（２θ）および約３４．８±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらにすることを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｉは、約１０．９±０．２（２θ）、約１４．６±０．２（２θ）、約１５．５±０．２（２θ）、約１７．１±０．２（２θ）、約１８．５±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）、約２１．１±０．２（２θ）、約２１．９±０．２（２θ）、約２３．６±０．２（２θ）、約２５．９±０．２（２θ），および約２８．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１６．５±０．２（２θ）、約１８．１±０．２（２θ）、約２４．０±０．２（２θ）、約２８．０±０．２（２θ）、約２８．８±０．２（２θ）、約３０．６±０．２（２θ）および約３１．９±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１９．４±０．２（２θ）、約１９．９±０．２（２θ）、約２０．２±０．２（２θ）、約２２．３±０．２（２θ）、約２２．８±０．２（２θ）、約２３．０±０．２（２θ）、約２５．２±０．２（２θ）、約２６．６±０．２（２θ）、約３０．０±０．２（２θ）および約３４．８±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約９．５±０．２（２θ）、約１０．１±０．２（２θ）、約１３．９±０．２（２θ）、約２７．６±０．２（２θ）、約２９．１±０．２（２θ）、約３３．１±０．２（２θ）および約３４．２±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
本発明の結晶形Ｉはさらに、約９２４±２ｃｍ−１、約１００１ｃｍ−１、約１３０５±２ｃｍ−１、約１５７２±２ｃｍ−１、約２９２５±２ｃｍ−１および約３０６６±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｉはさらに、約９２４±２ｃｍ−１、約１００１±２ｃｍ−１、約１３０５±２ｃｍ−１、約１５７２±２ｃｍ−１、約２９２５±２ｃｍ−１、約３０６６±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークに加えて、約１５５±２ｃｍ−１、約１７２±２ｃｍ−１、約２５６±２ｃｍ−１、約６８０±２ｃｍ−１、約１０３１±２ｃｍ−１、約１４３４±２ｃｍ−１、約１４５９±２ｃｍ−１、約１４７４±２ｃｍ−１、約１５８９±２ｃｍ−１、約１５９６±２ｃｍ−１、約２９１１±２ｃｍ−１、約２９６４±２ｃｍ−１および約２９８４±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークをさらに有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｉはさらに、約２０２±２ｃｍ−１、約２８０±２ｃｍ−１、約３１５±２ｃｍ−１、約３６７±２ｃｍ−１、約３９２±２ｃｍ−１、約４２１±２ｃｍ−１、約４３８±２ｃｍ−１、約４６６±２ｃｍ−１、約４８９±２ｃｍ−１、約５１９±２ｃｍ−１、約５４４±２ｃｍ−１、約５５８±２ｃｍ−１、約６０５±２ｃｍ−１、約６２１±２ｃｍ−１、約６３６±２ｃｍ−１、約６９７±２ｃｍ−１、約７１５±２ｃｍ−１、約７６７±２ｃｍ−１、約７８４±２ｃｍ−１、約８１０±２ｃｍ−１、約８２５±２ｃｍ−１、約８９５±２ｃｍ−１、約９１２±２ｃｍ−１、約９４８±２ｃｍ−１、約９８３±２ｃｍ−１、約１０４７±２ｃｍ−１、約１０６６±２ｃｍ−１、約１０９１±２ｃｍ−１、１１１３±２ｃｍ−１、約１１２３±２ｃｍ−１、約１１４１±２ｃｍ−１、約１１５９±２ｃｍ−１、約１１８８±２ｃｍ−１、約１１９９±２ｃｍ−１、１２３２±２ｃｍ−１、約１２６５±２ｃｍ−１、約１２９１±２ｃｍ−１、約１３３９±２ｃｍ−１、約１３５４±２ｃｍ−１、約１３７５±２ｃｍ−１、１４０４±２ｃｍ−１、約１４１７±２ｃｍ−１、約１６３０±２ｃｍ−１、約２６９９±２ｃｍ−１、約２７７５±２ｃｍ−１、約２７８７±２ｃｍ−１、２８２０±２ｃｍ−１、約２８４５±２ｃｍ−１、約２８７５±２ｃｍ−１、約２９５３±２ｃｍ−１、約２９９８±２ｃｍ−１、約３０１１±２ｃｍ−１、３０５１±２ｃｍ−１および約３０８５±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、
（ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを有機溶剤に溶解する、
工程を含む、上記の結晶形Ｉの製造方法に関する。
好ましくは、前記溶剤は、Ｃ４〜Ｃ６アルコール類、例えばｎ−ブタノール、エステル類、例えば、エチルアセテート、ｎ‐プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテートおよびイソブチルアセテート、ケトン類、例えばアセトン、２−ブタノン、ペンタン−２−オン、ペンタン−３−オン、ヘキサン−２−オンおよびヘキサン−３−オン、エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび１，４−ジオキサン、ニトリル類、例えばアセトニトリル、飽和炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン、芳香族炭化水素、例えばトルエン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム；およびそれらの混合物から成る群から選択される。
さらにケトン類、エーテル類および塩素化炭化水素からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤を含有する、飽和炭化水素、例えばｎ‐ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンの混合物が特に好ましい。
いくつかの好ましい実施形態では、有機溶剤はジクロロメタンおよびｎ−ヘプタンの混合物である。好ましくは、ジクロロメタンとｎ−ヘプタンとの比率は、１０：１〜１：１０の範囲内、より好ましくは７：１〜１：７の範囲内、さらに好ましくは５：１〜１：６の範囲内、より一層好ましくは３：１〜１：５の範囲内、最も好ましくは１：１〜１：３の範囲内、特に１：１．５〜１：２．５の範囲内（体積／体積）である。
好ましくは、本発明による方法において、工程（ａ−１）はそれぞれの溶剤の沸点以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは６０℃以下、より一層好ましくは４０℃以下、そして特に２０〜４０℃の温度範囲で行われる。
好ましい実施態様において、本発明による方法は以下の工程をさらに含む：
（ｂ−１）工程（ａ−１）で得られた溶液の溶剤を蒸発させる。
溶剤を蒸発させるための好適な方法は、当業者にはよく知られている。好ましくは、本発明による方法では、溶剤を、空気、気流または不活性ガス流、特にアルゴンもしくは窒素流において蒸発させる。しかしながら、例えばロータリーエバポレータにより、真空下で溶剤を蒸発させることもまた可能である。
好ましくは、本発明による方法では、溶剤を室温で蒸発させる。しかしながら、上昇させた温度、例えば、２０℃〜６０℃の範囲内で溶剤を蒸発させることも可能である。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｉに関する。
本発明のさらなる態様は結晶形Ｌに関する。
本発明による結晶形Ｌは、約８．６±０．２（２θ）、約１０．３±０．２（２θ）、約１６．７±０．２（２θ）、約１７．２±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）、約２１．２±０．２（２θ）、約２６．０±０．２（２θ）および２７．４±０．２（２θ）から成る群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークを有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記結晶形は約１８．８±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、結晶形Ｌは、約１６．７±０．２（２θ）、約１７．２±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）および場合により１０．３±０．２（２θ）におけるＸ線回折ピークを含む。
本発明による結晶形Ｌは、約１４．０±０．２（２θ）、約２０．７±０．２（２θ）、約２３．０±０．２（２θ）、約２８．９±０．２（２θ）および約３０．２±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークをさらに有することができる。
さらに、本発明による結晶形Ｌは、約８．６±０．２（２θ）、約１０．３±０．２（２θ）、約１６．７±０．２（２θ）、約１７．２±０．２（２θ）、約１８．２±０．２（２θ）、約１８．８±０．２（２θ）、約２１．２±０．２（２θ）、約２６．０±０．２（２θ）および約２７．４±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク、および場合により約１４．０±０．２（２θ）、約２０．７±０．２（２θ）、約２３．０±０．２（２θ）、約２８．９±０．２（２θ）および約３０．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピークに加えて、約９．１±０．２（２θ）、約９．５±０．２（２θ）、約１２．２±０．２（２θ）、約２２．３±０．２（２θ）および約２４．５±０．２（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有することを特徴とし得る。
上記のすべての２θ値は、１．５４０６０Åの波長を有するＣｕＫα線を使用して測定されたＸ線ディフラクトグラムを表す。
本発明の結晶形Ｌはさらに、約１００１±２ｃｍ−１、約１５７７±２ｃｍ−１、約１５９０±２ｃｍ−１および約３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の結晶形Ｌはさらに、約１００１±２ｃｍ−１、約１５７７±２ｃｍ−１、約１５９０±２ｃｍ−１および約３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または、約１７２±２ｃｍ−１、約６７９±２ｃｍ−１、約９２４±２ｃｍ−１、約１３０７±２ｃｍ−１、約１４７５±２ｃｍ−１、約２９２２±２ｃｍ−１、約２９８７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；および／または、約１５０±２ｃｍ−１、約１９９±２ｃｍ−１、約２４９±２ｃｍ−１、約４８８±２ｃｍ−１、約６２０±２ｃｍ−１、約６９３±２ｃｍ−１、約８２８±２ｃｍ−１、約９１３±２ｃｍ−１、約９８５±２ｃｍ−１、約１０２９±２ｃｍ−１、約１２０１±２ｃｍ−１、約１２９３±２ｃｍ−１、約１３７６±２ｃｍ−１、約１４３８±２ｃｍ−１、約１６３１±２ｃｍ−１、約２８４３±２ｃｍ−１、約２８５９±２ｃｍ−１、約２８７９±２ｃｍ−１および約３０４２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明による結晶形Ｌはさらに、約３６２±２ｃｍ−１、約３９０±２ｃｍ−１、約４２３±２ｃｍ−１、約５２２±２ｃｍ−１、約５４４±２ｃｍ−１、約６１０±２ｃｍ−１、約６３７±２ｃｍ−１、約７１４±２ｃｍ−１、約７６３±２ｃｍ−１、約７８４±２ｃｍ−１、約８７２±２ｃｍ−１、約９５０±２ｃｍ−１、約１０４９±２ｃｍ−１、約１０７７±２ｃｍ−１、約１１２９±２ｃｍ−１、約１１５７±２ｃｍ−１、約１１８６±２ｃｍ−１、約１２３５±２ｃｍ−１、約１２６７±２ｃｍ−１、約１３３８±２ｃｍ−１、約１３５３±２ｃｍ−１、約１４１８±２ｃｍ−１、約２３６４±２ｃｍ−１、約２７８７±２ｃｍ−１および約２８２８±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピークを有することを特徴とし得る。
本発明の別の態様は、
（ａ）真空下、好ましくはで最大で９００ｍｂａｒの真空で、より好ましくは最大５００ｍｂａｒの真空で、さらに好ましくは最大３００ｍｂａｒの真空で、より好ましくは最大２００ｍｂａｒの真空で、最も好ましくは最大１００ｍｂａｒの真空で、本発明による結晶の結晶形Ｂを乾燥する、
工程を含む、上記の結晶形Ｌの製造方法に関する。
従って、結晶形Ｌは、上に記述されるような結晶形Ｂの製造のために方法によって得られてもよく、そこにおいては、乾燥工程（ｃ−３）あるいはそれぞれ（ｄ−４）は真空の下で行われ、すなわち、それぞれの乾燥工程は、工程（ａ）と置き換えることができる。
本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得ることができる結晶形Ｌに関する。
いくつかの実施形態では、前記結晶形により、高収率および高純度を有する遊離塩基の形態における（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを得ることができる。これらの形態はさらに、利点を提供し得る基本的に異なる特性を有するという点で区別される。
いくつかの実施形態では、本発明の結晶形は、活性成分、すなわち（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの取り扱いおよび計量に関するそれらの容易さを特徴とする。
明細書の目的において、用語「活性成分」は好ましくは薬理学的に活性な成分（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびその生理学的に許容可能な塩を表す。特に明記しない限り、それは好ましくは遊離塩基を表す。
いくつかの実施形態において、驚くべきことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンが、２つの非溶媒和物形態（結晶形ＡおよびＩ）、２つの異なる水和物（結晶形ＢおよびＨ）、部分的に脱水した形態（結晶形Ｌ）および有機溶剤との５つの異なる溶媒和物（結晶形Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）を形成できることが見出された。
いくつかの実施形態では、驚くべきことに、結晶形Ａが６０％以下の相対湿度で熱力学的に安定なことが見出された。いくつかの実施形態では、驚くべきことに、結晶形Ｂが、より高い相対湿度（ｒ．ｈ．≧４０％）において最も熱力学的に安定であることが見出された。
いくつかの実施形態では、驚くべきことに、本発明の結晶形が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン）を、そのジアステレオマー、すなわち、（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン）から分離するために有用であることが見出された。（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの化学合成は、典型的には様々な比率における両ジアステレオマーの混合物をもたらし、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの容易かつ効率的な精製を可能にする方法に対する需要が存在する。
本発明の別の態様は、上記のような本発明の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形を得るための、好ましくは結晶形Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦのいずれかを得るためのプロセスを含む、（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンからの、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの分離のための方法に関する。
本発明の別の態様は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、遊離塩基またはその生理学的に許容可能な塩の製造のためのまたは精製のための方法であって、以下の工程を含む方法に関する：
（ｉ）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよび（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含むジアステレオマーの混合物（好ましくは過剰の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを有する）を提供すること；および
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られたジアステレオマーの前記混合物を開始物質として使用し、それから上記のような本発明のプロセスのいずれかに従って結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＬからなる群から選択される（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形を調製すること；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において得られた（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形を、ジアステレオマーの混合物の残余から分離すること（好ましくは析出およびろ過による）；および
（ｉｖ）場合により、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの前記結晶形を、工程で得られた（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形の別の結晶形に、好ましくは結晶形Ａに、好ましくは乾燥により変換すること。
好ましくは、工程（ｉｉ）は以下のサブ工程を含む：
（ｉｉ−ａ）ジメチルスルホキシドまたは他の双極性非プロトン性溶媒を含む溶剤または溶剤混合物に前記のジアステレオマーの混合物を溶解すること；
（ｉｉ−ｂ）アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールからなる群から選択されるアルコール、より好ましくは２−プロパノールを添加すること；
（ｉｉ−ｃ）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンのアルコラート、好ましくは本発明の結晶形Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦを析出させること；および
（ｉｉ−ｄ）（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含有する溶液の残余から、工程（ｉｉ−ｃ）で得られた析出物を分離すること。
驚くべきことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン）が、そのジアステレオマー、（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン）がアルコラートを形成しないかまたは実質的に異なる溶解度を有するアルコラートを形成する条件下で結晶性のアルコラートを形成し、それにより、ジアステレオマーの容易で効率的な分離を可能にすることが見出された。さらに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）における両方のジアステレオマーの溶液を提供し、貧溶媒としてアルコールを添加することにより、析出がもたらされることが見出された。驚いたことに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶性アルコール溶媒和物が、有意な量の結晶性ジメチルスルホキシド溶媒和物が同時に形成することなく形成されるという徴候がある。これは、いくつかの理由、特に高沸点ＤＭＳＯを考慮すると有利である−沈殿物からＤＭＳＯを蒸発させる必要がない。
本発明の別の態様は、上記の方法によって得ることができる（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形に関する。
結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＬの混合物、好ましくはこれらの結晶形のうちの２つの混合物も、本発明の範囲内に包含される。
例えば、２つの結晶形のそのような混合物は、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＬから、結晶化プロセス（例えば、冷却または蒸発）の間にまたはそれぞれ分離プロセス（例えばろ過）の間に、またはそれぞれ熱が施されるプロセス（例えば乾燥）の間に、またはそれぞれ機械的エネルギーが挿入されるプロセス（例えば、挽砕または粉砕）の間に、得ることができる。
更に、２つの結晶形のそのような混合物は、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＬから、水和水の部分的な取り込みにより、またはそれぞれ水和水の部分的な欠失、またはそれぞれ溶剤／水交換により、得ることができる。
本発明の変態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＬは、場合により、共結晶および／またはクラスレートを形成していてもよい。これらはすべて本発明の範囲内に包含される。
好ましい実施形態では、本発明による結晶形は、続いて非晶形に変換される。
非晶形の調製のための好適な方法は当業者に知られている。例えば、非晶形または非晶質混合物は以下の方法またはそれらの組み合わせによって得ることができる：
ｉ）溶液からの析出、
ｉｉ）凍結乾燥、
ｉｉｉ）噴霧乾燥、
ｉｖ）溶融押出、
ｖ）フラッシュ蒸発、
ｖｉ）溶解物の急冷、
ｖｉｉ）周囲温度または液体窒素温度下での粉砕、
ｖｉｉｉ）不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴンガス）の保護下での作業、および／または
ｉｘ）キャピラリー結晶化技術の使用。
本発明の別の態様は、非晶形、好ましくは上記方法のいずれかまたはそれらの組み合わせによって得ることができる非晶形に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で記載されるような少なくとも２種の結晶形の混合物；または本明細書で記載されるような少なくとも１種の結晶形と非晶形との混合物；または本明細書で記載されるような少なくとも１種の結晶形と、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸との塩、好ましくは硫酸水素塩との混合物；を任意の混合比で含む組成物に関する。
好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶性非溶媒和物、ならびに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶性溶媒和物、好ましくはアルコール溶媒和物、例えば、アルコールがエタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコール溶媒和物（いくつかの特に好ましい実施態様においてはイソプロパノール）を含む。
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの全含有量（非溶媒和物（単数もしくは複数）＋溶媒和物（単数もしくは複数））に対する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶性非溶媒和物の含有量は、少なくとも４０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、さらに好ましくは少なくとも８０重量％、一層好ましくは少なくとも９０重量％、より一層好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．５重量％である。
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの全含有量（非溶媒和物（単数もしくは複数）＋溶媒和物（単数もしくは複数））に対する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶性非溶媒和物の含有量は、最大９９．５重量％、より好ましくは最大９９重量％、さらに好ましくは最大９５重量％、一層好ましくは最大９０重量％、より一層好ましくは最大８０重量％、最も好ましくは最大６０重量％、特に最大４０重量％である。
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン）の結晶形Ａ、ならびに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン）の結晶形Ｉを含む。
好ましい実施形態では、結晶形Ａの相対重量含有量は、結晶形Ｉの相対重量含有量より大きい。別の好ましい実施形態では、結晶形Ｉの相対重量含有量は、結晶形Ａの相対重量含有量より大きい。
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの全含有量（結晶形Ａ＋結晶形Ｉ）に対する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形Ａの含有量は、少なくとも４０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、さらに好ましくは少なくとも８０重量％、一層好ましくは少なくとも９０重量％、より一層好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．５重量％である。
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの全含有量（結晶形Ａ＋結晶形Ｉ）に対する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形Ａの含有量は、最大９９．５重量％、より好ましくは最大９９重量％、さらに好ましくは最大９５重量％、一層好ましくは最大９０重量％、より一層好ましくは最大８０重量％、最も好ましくは最大６０重量％、特に最大４０重量％である。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物はさらに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸との塩、好ましくは硫酸水素塩または硫酸塩、より好ましくは硫酸水素塩を含む。したがって、この実施形態によれば、医薬組成物は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（遊離塩基）の結晶形（好ましくは結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＬからなる群から選択される）およびその硫酸塩、好ましくは硫酸水素塩の両方の混合物を含む。
好ましくは、医薬組成物、剤形または活性成分における（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸塩、例えば硫酸水素塩の全含有量は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン全量（遊離塩基＋塩）に対して、最大で２０００ｐｐｍ、より好ましくは最大で１０００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大７５０ｐｐｍ、一層好ましくは最大５００ｐｐｍ、より一層好ましくは最大２５０ｐｐｍ、最も好ましくは最大１００ｐｐｍ、特に最大５０ｐｐｍである。
好ましくは、医薬組成物、剤形または活性成分における（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸塩、好ましくは硫酸水素塩の全含有量は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン全量（遊離塩基＋塩）に対して、１ｐｐｍ〜５００ｐｐｍ、より好ましくは４ｐｐｍ〜４４０ｐｐｍ、さらに好ましくは７ｐｐｍ〜３８０ｐｐｍ、一層好ましくは１０ｐｐｍ〜３００ｐｐｍ、より一層好ましくは１３ｐｐｍ〜２２０ｐｐｍ、最も好ましくは１７ｐｐｍ〜１４０ｐｐｍ、特に２０ｐｐｍ〜６０ｐｐｍの範囲内である。
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸塩の含有量を測定する好適な方法は当業者に知られており、例えばＸＲＰＤ、元素分析、ラマン分光法、赤外分光法、クロマトグラフ法、ＮＭＲスペクトル、熱分析、電気泳動、原子吸光光度法、エネルギー分散型Ｘ線分光法を含み、熱的方法には特に、例えばＤＳＣ、ＴＧＡ、温度変調型ＤＳＣ、高速ＤＳＣ、融点、ホットステージＸＲＰＤ、ホットステージ顕微鏡法、溶解熱、マイクロ熱解析、熱量測定、マイクロ熱量測定が含まれる。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４ｒ−アミン）の結晶形（好ましくは結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＬからなる群から選択される）、ならびに、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの非晶形を含む。
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの全含有量（結晶形（単数もしくは複数）＋非晶形（単数もしくは複数））に対する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶化度、すなわち結晶形の含有量は、少なくとも４０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、さらに好ましくは少なくとも８０重量％、一層好ましくは少なくとも９０重量％、より一層好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．５重量％である。
好ましくは、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの全含有量（結晶形（単数もしくは複数）＋非晶形（単数もしくは複数））に対する（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶化度、すなわち結晶形の含有量は、最大９９．５重量％、より好ましくは最大９９重量％、さらに好ましくは最大９５重量％、一層好ましくは最大９０重量％、より一層好ましくは最大８０重量％、最も好ましくは最大６０重量％、特に最大４０重量％である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者（例えば疼痛障害と診断された患者）に本明細書に記載される結晶形を投与することを含む、疼痛を治療する方法に関する。
いくつかの好ましい実施形態では、本発明は、疼痛障害と診断された患者における疼痛を治療する方法であって、１種またはそれ以上の添加剤または佐剤および本明細書に開示した結晶形を含む活性成分を含む有効量の医薬組成物を、患者に経口で投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４０±２０μｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４００±５０μｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２００±５０μｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、６００±５０μｇの活性成分を含む。いくつかの好ましい実施形態では、結晶形は実質的に純粋な形態にある（例えば、活性成分は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の結晶形を含む）。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者（例えば疼痛障害と診断された患者）に本明細書に記載される結晶形を含む医薬組成物を投与することを含む、疼痛を治療する方法に関する。
本明細書される疼痛という語句には、限定はされないが、炎症性疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性の神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛および癌性疼痛からなる群から選択される疼痛が含まれる。
いくつかの好ましい実施形態では、本発明による結晶形は、急性疼痛、内蔵痛、神経因性疼痛または慢性疼痛の治療における使用のためのものである（ＷＯ ２００８／０４０４８１参照）。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような結晶形、および場合により、例えば以下に記載されるような１種またはそれ以上の添加剤および／または佐剤を含む医薬組成物に関する。
いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載された結晶形の１種またはそれ以上を約０．００１重量％〜約４０重量％含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載された結晶形の１種またはそれ以上を約０．００１重量％〜約２０重量％含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載された結晶形の１種またはそれ以上を約０．００１重量％〜約１０重量％含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載された結晶形の１種またはそれ以上を約０．００１重量％〜約５重量％含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載された結晶形の１種またはそれ以上を約０．００１重量％〜約１重量％含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載された結晶形の１種またはそれ以上を約０．０１重量％〜約１重量％含む。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載された結晶形の１種またはそれ以上を約０．０１重量％〜約１重量％含む。
好ましくは、前記医薬組成物は疼痛の治療に使用されてもよい。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載される結晶形、好ましくは本明細書に記載される医薬組成物を含む薬剤に関する。好ましい実施形態において、薬剤は、固体の薬剤形態である。前記薬剤は、好ましくは、経口投与のために製造される。しかしながら、投与の他の形態、例えば、口腔、舌下腺、口腔粘膜、直腸、腰椎内、腹腔内、経皮的、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内および皮下投与も可能である。
立体配置に応じて、薬剤（剤形）は好ましくは適当な添加剤および／または佐剤を含む。本発明の意味において好適な添加剤および／または佐剤は、ガレン製剤の構成に関して当業者に知られている全ての物質である。これらの佐剤の選択およびまた使用される量は、薬剤がどのように投与されるか（すなわち、経口的、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側または局所的）に依存する。
いくつかの好ましい実施形態では、剤形は、本明細書に記載の結晶形の１種またはそれ以上を４０±３５μｇ、より好ましくは４０±３０μｇ、さらに好ましくは４０±２５μｇ、一層好ましくは４０±２０μｇ、より一層好ましくは４０±１５μｇ、最も好ましくは４０±１０μｇ、特に４０±５μｇ含む。いくつかの好ましい実施形態では、剤形は、本明細書に記載の結晶形の１種またはそれ以上を４００±３７５μｇまたは４００±３５０μｇ、より好ましくは４００±３００μｇ、さらに好ましくは４００±２５０μｇ、一層好ましくは４００±２００μｇ、より一層好ましくは４００±１５０μｇ、最も好ましくは４０±１００μｇ、特に４００±５０μｇ含む。他のいくつかの好ましい実施形態では、剤形は、４０±５μｇの結晶または（または結晶形を含む活性成分）を含む。他のいくつかの好ましい実施形態では、剤形は、１００±１０μｇの結晶または（または結晶形を含む活性成分）を含む。他のいくつかの好ましい実施形態では、剤形は、２００±５０μｇの結晶または（または結晶形を含む活性成分）を含む。他のいくつかの好ましい実施形態では、剤形は、４００±５０μｇの結晶または（または結晶形を含む活性成分）を含む。他のいくつかの好ましい実施形態では、剤形は、６００±５０μｇの結晶または（または結晶形を含む活性成分）を含む。
経口投与に好適な調製物は、錠剤、チュワブル錠、ロゼンジ、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ類、液体またはシロップ剤の形態にあるもの、および非経口、局所および吸入投与に好適なものは、液剤、懸濁剤、容易に再構成される乾燥調製物およびスプレー剤である。さらにもう一つの可能性は直腸投与用の坐剤である。溶解された形態のデポー、パッチまたはプラスターにおける適用（皮膚浸透を促進する薬品の添加が可能）が、投与の好適な経皮的形態の例である。
経口形態の投与のための佐剤および添加剤の例は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、香味剤、糖、特に、キャリアー、希釈剤、着色剤、抗酸化剤などである。
ワックスまたは脂肪酸エステルは特に坐剤に使用でき、そしてキャリアー物質、保存剤、懸濁剤等は非経口形態の適用に使用することができる。
佐剤は、例えば以下であることができる：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、ショ糖、デキストロース、糖みつ、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然および合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、
デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、およびプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。
これらの薬剤及び医薬組成物の製造は、例えばＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（１９８５）、特に第８部、第７６〜９３章に記載されるような、当技術分野において周知の手段、デバイス、方法及びプロセスを用いて行われる。
従って、例えば、錠剤などの固体製剤について、薬剤の活性物質は、例えば、均一な分散において活性物質を含む固体組成物を形成するために、薬学的なキャリアー物質、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは生理学的に許容可能なゴムのような従来の錠剤構成要素、および水などの薬学的な希釈剤と共に顆粒化することができる。均一な分散は、ここでは、作用物質が組成物の全体にわたって一様に分散し、その結果、これが同じように有効な標準的剤形、例えば錠剤、カプセル剤、ロゼンジに容易に分割できることを意味すると理解される。従って、固体組成物は、標準的な剤形に分割される。錠剤または丸剤はまた、徐放剤形を製造するために、コーティングされるか、またはさもなければ配合されることができる。例えば、好適なコーティング剤には、高分子酸、および高分子酸と例えばシェラック、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
本発明の１つの実施形態では、本明細書に記載される結晶形は即時放出形態で存在する。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載される結晶形は少なくとも部分的に制御放出形態で存在する。特に、活性成分は、経口的に、直腸にまたは経皮的に適用できる調製物からゆっくりと放出することができる。
薬剤は、好ましくは、１日１回、１日２回（ｂｉｄ）または１日３回の投与のために製造され、１日１回または１日２回投与（ｂｉｄ）が好ましい。
制御放出という語句は、本明細書において使用される場合、即時放出以外の任意の放出タイプ、例えば遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、徐放（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）、持続性放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）等を表す。これらの用語は、そのようなタイプの放出を得るための手段、装置、方法およびプロセスのように当業者によく知られている。
本発明の別の実施形態において
・薬剤は経口投与のために製造され；および／または
・薬剤は固体のおよび／または圧縮されたおよび／またはフィルムコートされた医薬形態であり；および／または、
・薬剤はマトリックスから本明細書に記載される結晶形をゆっくりと放出し；および／または
・薬剤は、薬剤の全重量を基準として、０．００１〜９９．９９９重量％、より好ましくは０．１〜９９．９重量、さらに好ましくは１．０〜９９．０重量％、より一層好ましくは２．５〜８０重量％、最も好ましくは５．０〜５０重量％、特に７．５〜４０重量％の量で結晶形を含み；および／または
・薬剤は薬学的に適合性なキャリアーおよび／または薬学的に適合性な佐剤を含み；および／または
・薬剤は２５〜２，０００ｍｇ、より好ましくは５０〜１，８００ｍｇ、さらに好ましくは６０〜１，６００ｍｇ、より好ましくは７０〜１，４００ｍｇ、最も好ましくは８０〜１，２００ｍｇ、そして特に１００〜１，０００ｍｇの範囲の全質量を有し、および／または
・薬剤は錠剤、カプセル剤、ペレット剤および顆粒剤からなる群から選択される。
薬剤は、単一錠剤として、およびコーティングされた錠剤として（例えば、フィルムコーティングされた錠剤またはロゼンジとして）提供することができる。錠剤は、通常、丸く両凸であるが、長楕円形態も可能である。サシェ剤もしくはカプセル剤に含まれるかまたは崩壊性錠剤を形成するために圧縮される顆粒剤、球状剤、ペレット剤またはマイクロカプセル剤も可能である。
その態様のさらに別の１つでは、本発明は、薬剤の製造のための、本明細書に記載される結晶形の使用に関する。好ましくは前記薬剤は疼痛の治療に適している。
その態様のさらに別の１つでは、本発明は、疼痛の治療のための、本明細書に記載される結晶形の使用に関する。
語句「〜から本質的に成る」は、医薬組成物に関して使用された場合、組成物が指定されたもの以外に活性な医薬成分を含まないが、追加の不活性な成分または賦形剤を含んでもよいことを意味する。例えば、医薬組成物が（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンから本質的になると記載された場合、それは医薬組成物が（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン（すなわち、それの結晶形および／または非晶形）を含み他の活性な医薬成分を含まないが、当該剤形は任意の数の追加的不活性成分もしくは賦形剤を含むことができる、と理解されるべきである。語句「〜からなる」は、医薬組成物に関して使用された場合、該組成物が指定されたもの以外に他の活性な医薬成分を含まないが、本発明に無関係な追加成分および／または上記成分に通常伴う不純物を含んでいてもよいことを意味する。同様に、語句「〜からなる」が活性成分を定義するために使用される場合、それは、活性成分が指定されたもの以外に他の結晶形を実質的に含まないが、本発明に無関係な追加成分および／または上記成分に通常伴う不純物を含んでいてもよいことを意味する。
更に、本発明は、患者における、好ましくは哺乳動物における疼痛を治療するための方法であって、本明細書に記載される結晶形の有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明の追加的な好ましい実施形態（態様１〜態様３７）は、以下のとおりである：
態様１
約１８．３±０．２°２θ、約１８．６±０．２°２θおよび約２６．３±０．２°２θに特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形。
態様２
Ｘ線粉末回折パターンが約３１．６±０．２°２θに特性ピークをさらに含む、態様１の結晶形。
態様３
Ｘ線粉末回折パターンが約１１．７±０．２°２θに特性ピークをさらに含む、態様１の結晶形。
態様４
Ｘ線粉末回折パターンが約１１．７±０．２°２θおよび約３１．６±０．２°２θに特性ピークをさらに含む、態様１の結晶形。
態様５
Ｘ線粉末回折パターンが約７．８±０．２°２θに特性ピークをさらに含む、態様１の結晶形。
態様６
Ｘ線粉末回折パターンが約３３．６±０．２°２θに特性ピークをさらに含む、態様１の結晶形。
態様７
Ｘ線粉末回折パターンが約７．８±０．２°２θおよび約３３．６±０．２°２θに特性ピークをさらに含む、態様１の結晶形。
態様８
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、（ｉ）約１１．７±０．２°２θおよび約３１．６±０．２°２θの一方または両方、および（ｉｉ）約７．８±０．２°２θおよび約３３．６±０．２°２θの一方または両方に特性ピークを含む、態様１の結晶形。
態様９
Ｘ線粉末回折パターンが約７．８±０．２°２θおよび約３１．６±０．２°２θに特性ピークをさらに含む、態様８の結晶形。
態様１０
Ｘ線粉末回折パターンが約１７．６±０．２°２θおよび／または約１９．４±０．２°２θに特性ピークをさらに含む、態様１の結晶形。
態様１１
結晶形が、ＤＳＣにより測定された場合に、約２９８〜３０８℃でピーク温度を有する吸熱事象を有する、態様１〜１０のいずれかの結晶形。
態様１２
結晶形が約１５６９±２ｃｍ−１および／または約１００２±２ｃｍ−１にラマンピークを有する、態様１〜１０のいずれかの結晶形。
態様１３
１種またはそれ以上の添加剤または佐剤ならびに態様１〜１０のいずれかの結晶形を含む活性成分を含む医薬組成物の有効量を患者に経口投与することを含む、疼痛障害と診断された患者における疼痛を治療するための方法。
態様１４
疼痛障害が慢性疼痛である、態様１３の方法。
態様１５
疼痛障害が神経因性疼痛障害である、態様１３の方法。
態様１６
医薬組成物が４０±２０μｇの活性成分を含む、態様１３の方法。
態様１７
医薬組成物が４００±５０μｇの活性成分を含む、態様１３の方法。
態様１８
結晶形が活性成分中に、実質的に純粋な形態で存在する、態様１３の方法。
態様１９
活性成分が少なくとも約５０％の結晶形を含む、態様１８の方法。
態様２０
活性成分が少なくとも約７０％の結晶形を含む、態様１８の方法。
態様２１
活性成分が少なくとも約９０％の結晶形を含む、態様１８の方法。
態様２２
活性成分が少なくとも約９５％の結晶形を含む、態様１８の方法。
態様２３
活性成分が少なくとも約９９％の結晶形を含む、態様１８の方法。
態様２４
１種またはそれ以上の添加剤および／または佐剤ならびに態様１の結晶形を含む活性成分を含む医薬組成物。
態様２５
医薬組成物が前記の１種またはそれ以上の添加剤および／または佐剤ならびに前記活性成分からなる、態様２４の医薬組成物。
態様２６
結晶形が活性成分中に、実質的に純粋な形態で存在する、態様２４〜２５のいずれかの医薬組成物。
態様２７
活性成分が少なくとも約５０％の結晶形を含む、態様２４〜２５のいずれかの医薬組成物。
態様２８
活性成分が少なくとも約７０％の結晶形を含む、態様２４〜２５のいずれかの医薬組成物。
態様２９
活性成分が少なくとも約９０％の結晶形を含む、態様２４〜２５のいずれかの医薬組成物。
態様３０
活性成分が少なくとも約９５％の結晶形を含む、態様２４〜２５のいずれかの医薬組成物。
態様３１
活性成分が少なくとも約９９％の結晶形を含む、態様２４〜２５のいずれかの医薬組成物。
態様３２
さらに（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸との塩を含む、態様２４および２６〜３１のいずれかの医薬組成物。
態様３３
前記活性成分がさらに（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの硫酸との塩を含む、態様２５〜３１のいずれかの医薬組成物。
態様３４
（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン）全量に対して、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４ｒ−アミン）の硫酸との塩を１ｐｐｍ〜５００ｐｐｍ含む、態様３２の医薬組成物。
態様３５
活性成分が（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン全量に対して、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４ｒ−アミン）の硫酸との塩を１ｐｐｍ〜５００ｐｐｍ含む、態様３３の医薬組成物。
態様３６
ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に懸濁し、得られた懸濁液を撹拌し；そして
ｂ−１）固体を分離、好ましくはろ過する；あるいは、
ａ−２）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に溶解し；そして
ｂ−２）該溶液から溶剤を蒸発させるか；または（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを該溶液から、好ましくは沈殿剤の添加により、析出させる、
工程を含む、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形を得るためのプロセス。
態様３７
態様３６のプロセスを含む、（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンから、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを分離するための方法。
以下の例は、本発明についてより詳細に説明する役目をするが、限定的なものとして解釈されるべきではない。
以下の略語が実施例において使用される：
ｉＢｕＯＡｃ イソブチルアセテート
１ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール（１−ブタノール）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ 例
ＦＴ−Ｒａｍａｎ フーリエ変換ラマン分光法
ＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
Δｍ 質量変化
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＥＫ ２−ブタノン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
１ＰｒＯＨ ｎ−プロパノール（１−プロパノール）
２ＰｒＯＨ イソ−プロパノール（２−プロパノール）
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折
ｒ．ｈ． 相対湿度
ＲＴ 室温、好ましくは２０〜２５℃
ＳＣＸＲＤ 単結晶Ｘ線回折
ｓｅｃ 秒
ｔ 時間（期間）
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＧ−ＦＴＩＲ フーリエ変換赤外分光法と結び付けられた熱重量測定
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
別段の定めがない限り、溶剤混合物は常に体積／体積である。
Ａ）結晶形Ａの合成
１００ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン［Ｄ）による結晶形Ｄ］を、０．５のｍＬ ＴＢＭＥに懸濁した。懸濁液をＲＴで６日間で撹拌した。結果として生じた固体を、ろ過し、空気中で乾燥した。結晶性固体の結晶形Ａを得、ＦＴ Ｒａｍａｎ、ＴＧ−ＦＴＩＲおよびＰＸＲＤによって特徴付けを行った。
Ｂ）結晶形Ｂの合成
１００ｍｇの結晶形Ｄ［Ｄ）による］を０．５ｍＬ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏに懸濁した。懸濁液をＲＴで６日間撹拌した。結果として生じた固体を、ろ過し、空気中で乾燥した。結晶性固体の結晶形Ｂを得、ＦＴ Ｒａｍａｎ、ＴＧ−ＦＴＩＲおよびＰＸＲＤによって特徴付けを行った。
Ｃ）結晶形Ｃの合成
１０７．５ｇの５−フルオロトリプトホールを容器に仕込んだ。続いて、１３８．７ｇのＤＭＡＰｈ−シクロヘキサノン（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン）および８．４０ｋｇのジクロロメタンを添加した。滴下漏斗を容器に取り付け、該容器を窒素ガスでフラッシングした。該混合物を撹拌し、３９．４℃に加熱した。１６０．０ｇのＴＭＳトリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを漏斗へ窒素雰囲気下で満たし、続いて０．２ｋｇのジクロロメタンを滴下漏斗に添加し、ＴＭＳトリフレートと混合した。この混合物を２時間にわたって容器へ計り入れた。その後、反応混合物を４０±５℃で２３時間、２２±２℃で４０時間撹拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を、１．４５ｋｇの脱イオン水で２２４ｇの水酸化ナトリウム溶液（３０％）を希釈することにより調製した。この１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を、生成物（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ−［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンが帯黄色の固体として結晶化するまで、２１〜２２℃で前記反応混合物に添加した。
該溶液を、１時間で２１．５℃から４．３℃まで冷却し、１〜５℃で３．５時間撹拌した。得られた懸濁液をヌッチェに移し、圧力を適用することによってろ過し、１５〜２０分間、０．６５Ｌのエタノールで２回洗浄した。圧力をさらに５分間ろ過後に適用した。
生成物の純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％
その後、生成物を真空（５０℃、１７．５時間、２ｂａｒ）において、質量が一定に維持されるまで乾燥した。
収量：２０６．９ｇ、９１％。
Ｄ）結晶形Ｄの合成
（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（２．４７ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのジクロロメタンを、０℃でフラスコに仕込んだ。３ｍＬのジクロロメタンにおけるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルの溶液（３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。反応混合物が紫色に変色し、温度は１０℃に上昇した。反応混合物を氷浴で冷却し、２０分間撹拌した。その間に、固体が析出した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３〜３．５時間撹拌した。続いて、５０ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を添加し、反応混合物をさらに１０分撹拌した。色が黄色に変化し、固体が析出した。析出を完了させるために、反応混合物を、氷浴において冷却しながら、反応混合物（２つの液相）をさらに２０分間撹拌した。最終的に、固体をろ過した。得られた固体（４．２ｇ）を、続いて８００ｍＬの２−プロパノールにおいて再結晶化した。収量：３．５ｇ。
収量を高めるために、液体の（水およびジクロロメタン）濾液を分離した。水性溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、続いて、乾燥するまで溶剤を除去した。得られた固体（１．７ｇ）を、続いて８００ｍＬの２−プロパノールにおいて還流下で再結晶化した。
結晶化試験
例１
結晶形Ｃ［Ｃ）による］を異なる溶剤に懸濁し、懸濁液を８日間ＲＴで撹拌した。得られた固体を空気中でろ過、乾燥し、ＦＴラマンにより特徴づけを行った。それぞれ得られた形態のうちの１つのサンプルは、さらにＴＧ−ＦＴＩＲおよびＰＸＲＤによって特徴付けを行った。
詳細な実験条件および結果を、以下に表において要約する。得られた形態の特徴付けの詳細については、「解析」欄を参照されたい。
表１
Figure 2017081981
１−１７）新規「結晶形Ｋ」（例１〜１６のサンプル）をさらに、以下の実験によって解析した：
１００ｍｇの「結晶形Ｋ」を、ＦＴラマン、ＴＧ−ＦＴＩＲおよびＰＸＲＤによって特徴付けを行う前に、真空（１００ｍｂａｒ）においてＲＴで保管した。解析により、新しい結晶形（結晶形Ｌ）、脱溶媒和形態の存在が明らかとなった。結晶形Ｌのデータが利用可能となった後に、出発物質（「結晶形Ｋ」）はＦＴラマンによって結晶形ＢおよびＬの混合物として同定された。
４週間の保管（ＲＴ、１００ｍｂａｒ）の後のＴＧ−ＦＴＩＲにより、サンプルがなおＨ２Ｏを含むことが明らかになった。さらに、該サンプルはＥｔＯＨを含み、このことは、使用した水和物（サンプル１〜１６）が出発物質からの微量のＥｔＯＨで汚染されたことを示している。ほとんどの水は真空において除去されたが（９％から１．５％ Ｈ２Ｏまでの減少）、残っているＥｔＯＨ含有量の変化はより小さかった（１．８％から０．８％ＥｔＯＨまでの減少）。ＦＴ ＲａｍａｎもＰＸＲＤも、形態Ｃ（ＥｔＯＨ溶媒和物）の存在に関するいずれの兆候も示さなかった。
結晶形Ｌはおそらく準安定である。周囲条件（ＲＴ、４０−６０％ ｒ．ｈ．）において、結晶形Ｌは、ゆっくりと結晶形Ｂへ再変換する。
例２
結晶形Ｃの溶液［Ｃ）による、５０ｍｇ］を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンおよびＤＭＳＯにおいて調製した。６ｍＬの沈殿剤（Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＴＢＭＥ、ＩＰＥ）を迅速に添加した。
実験の第二のセットを、アセトン、ＭＥＫ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦを溶剤として、ヘプタン、ヘキサンおよびＥｔＯＨを沈殿剤（貧溶媒）として使用して行った。溶剤と沈殿剤は相Ａにおけるおおよその溶解度測定に基づいて選択した。得られた固体を空気中でろ過、乾燥し、ＦＴラマンにより特徴づけを行った。
詳細な実験条件および結果を、以下に表において要約する。得られた形態の特徴付けの詳細については、「解析」欄を参照されたい。
表２
Figure 2017081981
特徴付けのための十分な析出物を、沈殿剤としてＨ２ＯまたはＥｔＯＨを用いる実験から、およびＴＨＦ／ヘキサンから得た。水の添加により即時の析出がもたらされたが、ＥｔＯＨまたはｎ−アルカン類の場合には透明な溶液が得られた。析出は、１０秒（ＴＨＦ／ＥｔＯＨ）〜数分（ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ；ＴＨＦ／ｎ−ヘキサン；ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン＋ＥｔＯＨ）の遅れで始まった。
いくつかの得られた固体は非常に湿っており、ろ過することが困難であった。サンプルを濾過性を改善するために０．５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。ろ過は促進されたが、固体はＭｅＯＨ溶媒和物（結晶形Ｅ）に変換され、これは非常に短い変換時間を示している。
ＴＨＦ／ｎ−ヘキサンから、水和物を得た（ＦＴラマンにより同定した）。水和物の形成は、使用した溶剤における残留水によって、または調製日における高湿度によって、ろ過の間に引き起こされなければならない。
ＴＢＭＥまたはＩＰＥが沈殿剤として使用された場合、固体は得られないか、または非常に少量の固体が得られ（数日後に生じる）、特徴付けのためには十分でない。
例３
結晶形Ｃ［Ｃ）による］を異なる溶剤中に溶解した。溶剤は、窒素流（８〜１０ｍＬ／ｍｉｎ）下のＲＴで蒸発させた。特徴付けには十分でない物質での析出実験から得られた透明な溶液または懸濁液を、約５０℃でのさらなる蒸発実験に使用した。
蒸発時間は、準安定型を促進するために、できるだけ短く調節した。ほとんどの溶剤におけるいくぶん低い溶解度のために、または低い蒸気圧のために、蒸発時間は少なくとも１日であった。
結晶性固体がすべての場合に得られ、ＦＴラマンによって特徴付けを行った。ほとんどの場合、結晶形Ａの材料が得られた。
新しいラマンスペクトルを備えた形態が、ジオキサン（またはジオキサンを含む混合物、結晶形Ｈ、半水和物）から、およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（結晶形Ｉ、非溶媒和物２、微量の水を含む）から得られた。これらの２つのサンプルはさらにＴＧ−ＦＴＩＲおよびＰＸＲＤを特徴とする。
詳細な実験条件および結果を、以下に表において要約する。得られた形態の特徴付けの詳細については、「解析」欄を参照されたい。
表３
Figure 2017081981
例４
めのう乳鉢での粉砕から機械的応力の効果を解析した。
４−１）３０ｍｇの結晶形Ａを１０分間、めのう乳鉢において粉砕した。得られた固体をＦＴラマンによって特徴付けした。効果は観察されなかった。
４−２）３０ｍｇの結晶形Ｃを１０分間、めのう乳鉢において粉砕した。得られた固体をＦＴラマンによって特徴付けした。効果は観察されなかった。
例５
結晶形Ａ（非溶媒和物）、結晶形（二水和物）および結晶形（ＥｔＯＨ溶媒和物）の単結晶を得る目的で、７つの実験を行った。飽和溶液の蒸気拡散および徐冷を、確実な技術として単結晶成長のために使用した。
５−１）１７ｍＬのアセトンを１７９ｍｇの結晶形Ｃ［Ｃ）による］に添加し、混合物を３０分間４５℃で撹拌した。得られた懸濁液をろ過し（熱）、得られた溶液を、０．５℃／ｈで４０℃から５℃まで冷却し、その後、５℃で２週間保管した。小さな結晶が得られた。
５−２）２ｍＬのＴＨＦを１７９ｍｇの結晶形Ｃ［Ｃ）による］に添加し、混合物を３０分間４５℃で撹拌した。得られた懸濁液をろ過し（熱）、得られた溶液を、０．５℃／ｈで４０℃から５℃まで冷却し、その後、５℃で２週間保管した。小さな結晶が得られた。
５−３）９ｍＬのＤＭＳＯを１７９ｍｇの結晶形Ｃ［Ｃ）による］に添加し、混合物を３０分間４５℃で撹拌した。得られた懸濁液をろ過し（熱）、得られた溶液を、０．５℃／ｈで４０℃から５℃まで冷却し、その後、５℃で２週間保管した。結晶形Ｇに従う小さな結晶が得られ、ＦＴラマンによって特徴付けした。
５−４）１２ｍＬのＤＭＳＯを１７９ｍｇの結晶形Ｃ［Ｃ）による］に添加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。得られた溶液のうちの４ｍＬを２週間、飽和Ｈ２Ｏ雰囲気においてＲＴで保管した。結晶形Ｇに従う針状結晶が得られ、ＦＴラマンおよびＳＣＸＲＤによって特徴付けした。
５−５）１２ｍＬのＤＭＳＯを１７９ｍｇの結晶形Ｃ［Ｃ）による］に添加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。得られた溶液のうちの４ｍＬを２週間、飽和ＥｔＯＨ雰囲気においてＲＴで保管した。結晶形Ｃに従う長い針状結晶が得られ、ＦＴラマンおよびＳＣＸＲＤによって特徴付けした。
５−６）１２ｍＬのＤＭＳＯを１７９ｍｇの結晶形Ｃ［Ｃ）による］に添加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。得られた溶液のうちの４ｍＬを２週間、飽和ＴＢＭＥ雰囲気においてＲＴで保管した。析出は観察されなかった。
５−７）２ｍＬのＴＨＦを７７ｍｇの結晶形Ａ［Ａ）による］に添加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。得られた懸濁液をろ過した。得られた溶液を２週間、飽和ｎ−ヘキサン雰囲気においてＲＴで保管した。結晶形Ａに従う小さな結晶が得られ、ＦＴラマンおよびＳＣＸＲＤによって特徴付けした。
解析−ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）またはＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）
ＸＲＰＤ解析は、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’ｐｅｒｔ ＰＷ ３０４０粉末ディフラクトメーター（ゲルマニウム単結晶によって単色化されたＣｕＫα線が使用される）を備えた透過幾何学の中で行なわれた。ｄ−距離は２θ値から、１．５４０６０Åの波長に基づいて計算した。ｄ値解析は、ソフトウェアＥＶＡ ｖｅｒｓｉｏｎ １０，０，０，０を用いて行った。ＣｕＫα２をソフトウェアによって除去し、３５°２θまでの線のみを示した。概して、２θ値は±０．２°（２θ）の誤差率を有している。したがって、ｄ−距離値における実験誤差はピークの位置に依存する。２θ値はブラッグ則を使用して、ｄ−距離値に変換されてもよい。
サンプルは、平坦な表面を得るためにわずかな圧力を施す以外は特別の処理なしに測定した。周囲空気雰囲気が使用された。
図１は、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＬの重ね合わせたＰＸＲＤパターンを示す。
結晶形Ａ
表４は、結晶形Ａに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表４
Figure 2017081981
結晶形Ｂ
表５は、結晶形Ｂに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表５
Figure 2017081981
結晶形Ｃ
表６は、結晶形Ｃに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表６
Figure 2017081981
結晶形Ｄ
表７は、結晶形Ｄに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表７
Figure 2017081981
結晶形Ｅ
表８は、結晶形Ｅに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表８
Figure 2017081981
結晶形Ｆ
表９は、結晶形Ｆに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表９
Figure 2017081981

結晶形Ｇ
表１０は、結晶形Ｇに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表１０
Figure 2017081981
結晶形Ｈ
表１１は、結晶形Ｈに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表１１
Figure 2017081981
結晶形Ｉ
表１２は、結晶形Ｉに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表１２
Figure 2017081981
結晶形Ｌ
表１３は、結晶形Ｌに関するピークリストを示す。２θ値における不確実性は２θにおいて±０．２°であり；ｒｅｌ． Ｉはそれぞれのピークの相対強度である。最大密度は１００である。
表１３
Figure 2017081981
解析−ＦＴラマン分光法
ＦＴラマンスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ１００ラマン分光計（Ｎｄ−ＹＡＧ １００ｍＷレーザー、励起１０６４ｎｍ、Ｇｅ検出器、６４スキャン、２５−３５００ｃｍ−１、分解能２ｃｍ−１）で記録した。
図２は、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＬの重ね合わせたラマンスペクトルを示す。
ラマンピークの表は、ソフトウェアＯＰＵＳ， ｖｅｒｓｉｏｎ ３．１， ｂｕｉｌｄ：３，０，１７（２００１０２１６）を使用して作成した。ピークピッキング機能の感度を、大部分のピークが見出されるように選択した（典型的には０．５％〜３％）。ピークに偶然に起因し、明らかにノイズである特徴は、手動で削除した。３２００ｃｍ−１〜１５０ｃｍ−１のスペクトル領域におけるピークを示す。強度の分類に関して、絶対強度を使用し、最も強いピークを１００％とした。分類は以下の通りである：非常に強い（ｖｓ）：Ｉ＞８０％；強い（ｓ）：８０％≧Ｉ＞６０％；中程度（ｍ）：６０％≧Ｉ＞４０％；弱い（ｗ）：４０％≧Ｉ＞２０％；および非常に弱い（ｖｗ）：２０％≧Ｉ。
結晶形Ａ
３０６６（ｗ）；３０５７（ｍ）；２９６０（ｗ）；２９４７（ｗ）；２９２１（ｗ）；２８７１（ｖｗ）；２８５１（ｖｗ）；２７９３（ｖｗ）；１６２８（ｖｗ）；１５８３（ｍ）；１５６９（ｖｓ）；１４７５（ｗ）；１４５３（ｗ）；１４２０（ｖｗ）；１４０５（ｖｗ）；１３７０（ｖｗ）；１３３７（ｖｗ）；１３０８（ｍ）；１２８９（ｗ）；１２６５（ｖｗ）；１２３５（ｖｗ）；１２００（ｖｗ）；１１８８（ｖｗ）；１１５６（ｖｗ）；１１２８（ｖｗ）；１１１１（ｖｗ）；１０６７（ｖｗ）；１０４９（ｖｗ）；１０３１（ｗ）；１００２（ｓ）；９８１（ｗ）；９４３（ｖｗ）；９２１（ｍ）；９１１（ｗ）；８７２（ｖｗ）；８２８（ｗ）；７８５（ｖｗ）；７１４（ｖｗ）；６９４（ｖｗ）；６７９（ｗ）；６３６（ｖｗ）；６２０（ｖｗ）；６０９（ｖｗ）；５４４（ｖｗ）；５１９（ｖｗ）；４８８（ｗ）；４２０（ｖｗ）；３６５（ｖｗ）；２５４（ｗ）；２０２（ｗ）；１８４（ｗ）；１７０（ｗ）；１５２（ｗ）。
結晶形Ｂ
３０７２（ｍ）；３０６４（ｍ）；２９８４（ｗ）；２９６５（ｗ）；２９５０（ｗ）；２９１１（ｗ）；２８７９（ｖｗ）；２８４６（ｖｗ）；２７９４（ｖｗ）；１６３０（ｖｗ）；１５８１（ｓ）；１５７１（ｖｓ）；１４７６（ｍ）；１４６０（ｗ）；１４３３（ｗ）；１３７４（ｗ）；１３５６（ｖｗ）；１３４１（ｖｗ）；１２９９（ｍ）；１２６８（ｗ）；１２３３（ｖｗ）；１２０４（ｗ）；１１９１（ｖｗ）；１１７４（ｖｗ）；１１６３（ｖｗ）；１１４１（ｖｗ）；１１１９（ｖｗ）；１１１０（ｖｗ）；１０７４（ｖｗ）；１０５３（ｖｗ）；１０３９（ｖｗ）；１０２８（ｗ）；１００３（ｓ）；９８３（ｖｗ）；９４７（ｖｗ）；９２３（ｍ）；８６５（ｖｗ）；８２５（ｗ）；７８５（ｖｗ）；７６４（ｖｗ）；７１６（ｖｗ）；６８３（ｗ）；６３３（ｖｗ）；６２１（ｖｗ）；６０７（ｖｗ）；５６０（ｖｗ）；５４５（ｖｗ）；５１８（ｖｗ）；４９２（ｗ）；４３７（ｖｗ）；３９５（ｖｗ）；３７０（ｗ）；３１８（ｖｗ）；３０１（ｖｗ）；２５９（ｗ）；２１７（ｗ）；１７３（ｍ）；１５４（ｍ）。
結晶形Ｃ
３０７０（ｍ）；２９９０（ｗ）；２９７７（ｗ）；２９５１（ｍ）；２９３２（ｍ）；２８９０（ｗ）；２８５６（ｗ）；２８４５（ｗ）；２７９４（ｖｗ）；１６３０（ｖｗ）；１５８７（ｓ）；１５７０（ｖｓ）；１４７８（ｍ）；１４６２（ｗ）；１４３５（ｗ）；１３７３（ｗ）；１３３９（ｖｗ）；１２９９（ｍ）；１２６５（ｖｗ）；１２３１（ｖｗ）；１２０３（ｗ）；１１８９（ｖｗ）；１１５７（ｖｗ）；１１１９（ｖｗ）；１１１１（ｖｗ）；１０７７（ｖｗ）；１０５１（ｖｗ）；１０２８（ｗ）；１００３（ｓ）；９８３（ｖｗ）；９４８（ｖｗ）；９２２（ｍ）；９１３（ｗ）；８８５（ｖｗ）；８２９（ｗ）；７８６（ｖｗ）；７１２（ｖｗ）；６８２（ｗ）；６３３（ｖｗ）；６２１（ｖｗ）；６０８（ｖｗ）；５６０（ｖｗ）；５４２（ｖｗ）；５２０（ｖｗ）；４９１（ｗ）；４３２（ｖｗ）；３９４（ｖｗ）；３７１（ｖｗ）；２５３（ｗ）；２１０（ｗ）；１８３（ｍ）；１７１（ｍ）；１５６（ｍ）。
結晶形Ｄ
３０６７（ｓ）；２９５７（ｓ）；２９３５（ｍ）；１５７０（ｖｓ）；１４７９（ｍ）；１４３７（ｍ）；１３７７（ｗ）；１３０２（ｍ）；１２６４（ｗ）；１２０２（ｗ）；１１５８（ｗ）；１１１７（ｗ）；１０２８（ｗ）；１００２（ｓ）；９２２（ｓ）；８２１（ｗ）；７８６（ｗ）；６８３（ｍ）；６３３（ｗ）；４９１（ｍ）；３６７（ｍ）；２５４（ｍ）；１６９（ｓ）。
結晶形Ｅ
３０７０（ｍ）；３０５７（ｗ）；２９９４（ｗ）；２９６１（ｍ）；２９４３（ｍ）；２８９４（ｗ）；２８６０（ｗ）；２８３６（ｗ）；２７９１（ｖｗ）；１６２９（ｖｗ）；１５８５（ｖｓ）；１５７０（ｖｓ）；１４７６（ｗ）；１４６１（ｍ）；１４３４（ｍ）；１３７６（ｖｗ）；１３５４（ｖｗ）；１３３７（ｖｗ）；１２９７（ｓ）；１２６２（ｗ）；１２３０（ｖｗ）；１２０２（ｗ）；１１９２（ｗ）；１１６９（ｗ）；１１３５（ｖｗ）；１１１７（ｖｗ）；１０７５（ｖｗ）；１０４９（ｖｗ）；１０３７（ｗ）；１０２７（ｗ）；１００３（ｓ）；９８２（ｗ）；９４５（ｖｗ）；９２３（ｍ）；９１３（ｗ）；８７０（ｖｗ）；８２３（ｗ）；７８４（ｖｗ）；７６０（ｖｗ）；７１０（ｖｗ）；６８０（ｍ）；６３２（ｗ）；６２１（ｖｗ）；６０４（ｖｗ）；５５７（ｖｗ）；５４１（ｖｗ）；５１８（ｖｗ）；４８９（ｗ）；４３４（ｖｗ）；４２３（ｖｗ）；３９４（ｖｗ）；３７０（ｗ）；３１５（ｖｗ）；２７１（ｖｗ）；２５７（ｗ）；１８８（ｍ）；１７４（ｗ）；１５９（ｍ）。
結晶形Ｆ
３０７０（ｓ）；３０５８（ｍ）；２９９２（ｗ）；２９７７（ｍ）；２９５２（ｓ）；２９３２（ｍ）；２８８９（ｍ）；２８６０（ｗ）；２８４３（ｗ）；２７９５（ｖｗ）；２７４８（ｖｗ）；２５６６（ｖｗ）；１６３０（ｖｗ）；１５８１（ｖｓ）；１５７０（ｖｓ）；１４９８（ｖｗ）；１４７７（ｍ）；１４６３（ｍ）；１４５３（ｗ）；１４３８（ｗ）；１３７３（ｗ）；１３５３（ｖｗ）；１３３８（ｖｗ）；１２９９（ｓ）；１２６３（ｖｗ）；１２２９（ｖｗ）；１２０２（ｗ）；１１８９（ｗ）；１１７２（ｖｗ）；１１５９（ｗ）；１１４６（ｖｗ）；１１１９（ｖｗ）；１１１０（ｗ）；１０７６（ｖｗ）；１０５６（ｗ）；１０５０（ｗ）；１０３６（ｗ）；１０２７（ｗ）；１００２（ｓ）；９８２（ｗ）；９７０（ｖｗ）；９４６（ｖｗ）；９２１（ｓ）；９１２（ｗ）；８９４（ｖｗ）；８７０（ｖｗ）；８４８（ｖｗ）；８２８（ｗ）；７８６（ｖｗ）；７６２（ｖｗ）；７１２（ｖｗ）；６８２（ｍ）；６３２（ｗ）；６２０（ｗ）；６０７（ｖｗ）；６０２（ｖｗ）；５６０（ｖｗ）；５４２（ｖｗ）；５１９（ｖｗ）；４９１（ｗ）；４７１（ｖｗ）；４２４（ｖｗ）；３９４（ｖｗ）；３７０（ｗ）；２９１（ｖｗ）；２５３（ｗ）；２１２（ｗ）；１８３（ｍ）；１７１（ｓ）；１５７（ｍ）。
結晶形Ｇ
３１５６（ｖｗ）；３０６９（ｍ）；３０５８（ｗ）；２９９９（ｗ）；２９６０（ｗ）；２９４５（ｗ）；２９１７（ｖｓ）；２８６２（ｖｗ）；２８４１（ｖｗ）；２８１５（ｖｗ）；２７７７（ｖｗ）；１６２９（ｖｗ）；１５９７（ｗ）；１５６９（ｖｓ）；１４７５（ｗ）；１４３７（ｗ）；１４１８（ｗ）；１３７３（ｖｗ）；１３３８（ｖｗ）；１３０９（ｗ）；１２９２（ｗ）；１２６０（ｖｗ）；１２３４（ｖｗ）；１２０１（ｖｗ）；１１９０（ｖｗ）；１１７１（ｖｗ）；１１６１（ｖｗ）；１１３６（ｖｗ）；１１２２（ｖｗ）；１１０８（ｖｗ）；１０７３（ｖｗ）；１０４７（ｗ）；１０３８（ｖｗ）；１０２９（ｗ）；１００２（ｍ）；９８２（ｖｗ）；９４８（ｖｗ）；９２１（ｍ）；８６８（ｖｗ）；８３０（ｖｗ）；７８６（ｖｗ）；７６９（ｖｗ）；７０６（ｗ）；６７５（ｓ）；６３８（ｖｗ）；６２１（ｖｗ）；６０８（ｖｗ）；５４６（ｖｗ）；５２２（ｖｗ）；４９１（ｖｗ）；４３８（ｖｗ）；４２４（ｖｗ）；３８７（ｖｗ）；３６５（ｖｗ）；３３４（ｖｗ）；３０６（ｗ）；２５４（ｗ）；２０２（ｗ）；１８０（ｗ）；１６９（ｍ）。
結晶形Ｈ
３０６９（ｗ）；２９８９（ｍ）；２９４５（ｗ）；２９２１（ｗ）；２７８８（ｖｗ）；１６２９（ｗ）；１５６８（ｖｓ）；１４６４（ｍ）；１３７５（ｍ）；１３０５（ｓ）；１２６３（ｗ）；１２１９（ｗ）；１１９９（ｗ）；１１１７（ｗ）；１０７３（ｗ）；１０４８（ｗ）；１０３０（ｍ）；１００２（ｓ）；９８２（ｗ）；９１８（ｓ）；８８９（ｗ）；８２８（ｍ）；７８７（ｗ）；７３４（ｗ）；７１３（ｗ）；６８５（ｍ）；６２０（ｗ）；５９９（ｍ）；５５７（ｗ）；５１７（ｗ）；４９０（ｍ）；３９１（ｍ）；３６９（ｍ）；２５８（ｓ）；２０３（ｓ）；１７１（ｖｓ）。
結晶形Ｉ
３０８５（ｖｗ）；３０６６（ｍ）；３０５１（ｖｗ）；３０１１（ｖｗ）；２９９８（ｖｗ）；２９８４（ｗ）；２９６４（ｗ）；２９５３（ｖｗ）；２９２５（ｍ）；２９１１（ｗ）；２８７５（ｖｗ）；２８４５（ｖｗ）；２８２０（ｖｗ）；２７８７（ｖｗ）；２７７５（ｖｗ）；２６９９（ｖｗ）；１６３０（ｖｗ）；１５９６（ｗ）；１５８９（ｗ）；１５７２（ｖｓ）；１４７４（ｗ）；１４５９（ｗ）；１４３４（ｗ）；１４１７（ｖｗ）；１４０４（ｖｗ）；１３７５（ｖｗ）；１３５４（ｖｗ）；１３３９（ｖｗ）；１３０５（ｍ）；１２９１（ｖｗ）；１２６５（ｖｗ）；１２３２（ｖｗ）；１１９９（ｖｗ）；１１８８（ｖｗ）；１１５９（ｖｗ）；１１４１（ｖｗ）；１１２３（ｖｗ）；１１１３（ｖｗ）；１０９１（ｖｗ）；１０６６（ｖｗ）；１０４７（ｖｗ）；１０３１（ｗ）；１００１（ｍ）；９８３（ｖｗ）；９４８（ｖｗ）；９２４（ｍ）；９１２（ｖｗ）；８９５（ｖｗ）；８２５（ｖｗ）；８１０（ｖｗ）；７８４（ｖｗ）；７６７（ｖｗ）；７１５（ｖｗ）；６９７（ｖｗ）；６８０（ｗ）；６３６（ｖｗ）；６２１（ｖｗ）；６０５（ｖｗ）；５５８（ｖｗ）；５４４（ｖｗ）；５１９（ｖｗ）；４８９（ｖｗ）；４６６（ｖｗ）；４３８（ｖｗ）；４２１（ｖｗ）；３９２（ｖｗ）；３６７（ｖｗ）；３１５（ｖｗ）；２８０（ｖｗ）；２５６（ｗ）；２０２（ｖｗ）；１７２（ｗ）；１５５（ｗ）。
結晶形Ｌ
３０６９（ｓ）；３０４２（ｗ）；２９８７（ｍ）；２９２２（ｍ）；２８９７（ｗ）；２８５９（ｗ）；２８４３（ｗ）；２８２８（ｖｗ）；２７８７（ｖｗ）；２３６４（ｖｗ）；１６３１（ｗ）；１５９０（ｖｓ）；１５７７（ｖｓ）；１４７５（ｍ）；１４３８（ｗ）；１４１８（ｖｗ）；１３７６（ｗ）；１３５３（ｖｗ）；１３３８（ｖｗ）；１３０７（ｍ）；１２９３（ｗ）；１２６７（ｖｗ）；１２３５（ｖｗ）；１２０１（ｗ）；１１８６（ｖｗ）；１１５７（ｖｗ）；１１２９（ｖｗ）；１０７７（ｖｗ）；１０４９（ｖｗ）；１０２９（ｗ）；１００１（ｓ）；９８５（ｗ）；９５０（ｖｗ）；９２４（ｍ）；９１３（ｗ）；８７２（ｖｗ）；８２８（ｗ）；７８４（ｖｗ）；７６３（ｖｗ）；７１４（ｖｗ）；６９３（ｗ）；６７９（ｍ）；６３７（ｖｗ）；６２０（ｗ）；６１０（ｖｗ）；５４４（ｖｗ）；５２２（ｖｗ）；４８８（ｗ）；４２３（ｖｗ）；３９０（ｖｗ）；３６２（ｖｗ）；２４９（ｗ）；１９９（ｗ）；１７２（ｍ）；１５０（ｗ）。
解析−ＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：装置参照Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７またはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １。別段の定めがない限り、サンプルは密封した金のるつぼの中で重量を測定した。測定は、１０℃／分の加熱速度で−５０℃から３５０℃までの温度範囲において窒素流中で行った。ＤＳＣ分析に関して規定される温度は、特別の定めのない限り、ピーク最大値の温度である。
以下の表において、「ΔＨ」は「比熱」を意味し、「ピーク」は、熱事象が所定のピーク温度を有する温度で観察されたことを意味する。
表１４
Figure 2017081981
解析−ＴＧ−ＦＴＩＲ
フーリエ変換赤外分光（ＴＧ−ＦＴＩＲ）スペクトルと結び付けられた熱重量測定の分析実験を、Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｗａａｇｅ ＴＧ ２０９およびＢｒｕｋｅｒ ＦＴ−ＩＲ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２（アルミニウムるつぼ（オープンまたは微小開口）、窒素雰囲気、加熱速度１０℃／ｍｉｎ、２５〜３５０℃）で記録した。
ＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、結晶形Ａがいずれの封入溶媒（ｅｎｃｌｏｓｅｄ ｓｏｌｖｅｎｔ）も含まず、従って非溶媒和物形態であることが示された。
結晶形Ｂのサンプルで行われたＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、これらのサンプルが二水和物に合致した８〜９％の水を含むことが明らかとなった。
結晶形Ｃのサンプルで行われたＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、これらのサンプルが６〜２２％のＥｔＯＨを含むことが明らかとなった。ろ過の後の異なる乾燥時間がＥｔＯＨ含有量の変化を引き起こすか、あるいは、異なるが同形の溶媒和物が得られた（ＥｔＯＨ含有量：約６％−半溶媒和物、約１２％−一溶媒和物）。
結晶形Ｄのサンプルで行われたＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、これらのサンプルが一溶媒和物に合致した１２−１３％の２ＰｒＯＨを含むことが明らかとなった。
結晶形Ｅのサンプルで行われたＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、このサンプルが半溶媒和物に合致した７．２％のＭｅＯＨを含むことが明らかとなった。
結晶形Ｆのサンプルで行われたＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、このサンプルが半溶媒和物に合致した１３％の１ＰｒＯＨを含むことが明らかとなった。
結晶形Ｇのサンプルで行われたＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、このサンプルが４０％のＤＭＳＯを含むことが明らかとなった。このＤＭＳＯ含有量は非常に高く、恐らく封入および吸収溶媒を示している。
結晶形Ｈのサンプルで行われたＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、このサンプルが半溶媒和物に合致した２．８％の水を含むことが明らかとなった。
結晶形Ｉのサンプルで行われたＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、このサンプルが０．５％の水を含むことが明らかとなった。これは第二の非溶媒和物形態であり得る。
解析−ＤＶＳ
結晶形Ａ、Ｂ、ＣおよびＤをそれぞれ、Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ ＳＰＳ １１−１００ｎ ｍｕｌｔｉ ｓａｍｐｌｅ ｗａｔｅｒ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｚｅｒを用いた動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）により特徴付けを行った。ＤＶＳ解析のために、各サンプルを５０％ｒ．ｈ．（相対湿度）で平衡化した後に、所定の湿度プログラムを開始し、その間にサンプルの重量変化を測定する。全ての測定を以下のプログラムに従って行った：
５０％ ｒ．ｈ．で２ｈ；５０％ ｒ．ｈ．→０％ ｒ．ｈ．（１０％／ｈ）；０％ ｒ．ｈ．で５ｈ；０→９５％ ｒ．ｈ．（５％／ｈ）；９５％ ｒ．ｈ．で３ｈ；９５→５０％（１０％／ｈ）、および５０％ ｒ．ｈ．で２ｈ。
吸湿性はわずかに異なる方法で測定したが、それはヨーロッパ薬局方に従って以下のように分類した：非常に吸湿性（ｖｈ）：質量の増加≧１５％；吸湿性（ｈ）：質量の増加が１５％未満かつ２％以上である；わずかに吸湿性（ｓｈ）：質量の増加が２％未満かつ０．２％以上である；吸湿性でない（ｎｈ）：質量の増加が０．２％未満である；潮解性（ｄ）：十分な水が吸収され、液体を形成する。
結晶形Ａ
２つのサイクルを有するＤＶＳを、結晶形Ａのサンプルについて実施した。第一のサイクルは対称ではなく、ＤＶＳサイクルが５０％ｒ．ｈ．（相対湿度、％）に戻った時に、サンプルはなおも水を含んでいた。第二のサイクルは可逆的であった。４０％ ｒ．ｈ．未満で、相対質量が約１００％に戻った（含水率＝０％）。４０％〜７０％ ｒ．ｈ．のヒステリシスは準安定域を示す。第二のサイクルは以下の変態を示した：半水和物→非溶媒和物（＜３８％ ｒ．ｈ．）→半水和物（＞７０％ ｒ．ｈ．）。サンプルは吸湿性であると分類された（８５％ ｒ． ｈ．でΔｍ＝３〜４％；Δｍ：質量変化）。
結晶形Ｂ
２つのサイクルを有するＤＶＳを、結晶形Ｂのサンプルについて実施した。ＤＶＳは、２０％ ｒ．ｈ．および８０％ ｒ．ｈ．で８〜９％の質量変化を有する２つの可逆サイクルを示した；すなわち、以下の変態を示している：二水和物→脱溶媒和形態（＜２０％ ｒ．ｈ．；−８％の質量変化）→二水和物（＞８０％ ｒ．ｈ．；＋８％の質量変化）。サンプルはわずかに吸湿性であると分類された（８５％ｒ．ｈ．でΔｍ＝０．５％）。
結晶形Ｃ
２つのサイクルを有するＤＶＳを、結晶形Ｃのサンプルについて実施した。第一のサイクルは対称でなく、ＥｔＯＨ溶媒和物（結晶形Ｃ）の半水和物への変態を示した。第二のサイクルは可逆性であり、以下の変態を示した：半水和物→非溶媒和物（＜２０％ｒ．ｈ．）→半水和物（＞６５％ｒ．ｈ．）。サンプルは吸湿性であると分類された（８５％ ｒ．ｈ．でΔｍ＝２％）。
結晶形Ｄ
結晶形ＤのサンプルのＤＶＳサイクルは可逆的でないことが見出され、８０〜８５％ ｒ．ｈ．で３〜４％の質量変化が観察された。サンプルは吸湿性であると分類された（８５％ ｒ．ｈ．でΔｍ＝３〜４％）。水取り込み（おそらく２ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ交換と組み合わされた）はおよそ６５％ ｒ．ｈ．から開始する。
解析−「結晶形Ｋ」（結晶形ＢおよびＬの混合物）
６０ｍｇの「結晶形Ｋ」（サンプル１〜１６；変態ＢおよびＬの混合物）を、飽和Ｍｇ（ＮＯ３）２（５５％ ｒ．ｈ．）（２週間）上で、ＲＴで２週間保管した。ＦＴラマンによれば、結晶形Ｂおよび「結晶形Ｋ」の混合物が得られた。
６０ｍｇの「結晶形Ｋ」（サンプル１〜１６；変態ＢおよびＬの混合物）を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７９％ｒ．ｈ．）（２週間）上で、ＲＴで２週間保管した。ＦＴラマンによれば、結晶形Ｂおよび「結晶形Ｋ」の混合物が得られた。
６０ｍｇの「結晶形Ｋ」（サンプル１〜１６；変態ＢおよびＬの混合物）を、飽和Ｋ２ＳＯ４（９７％ ｒ．ｈ．）（２週間）上で、ＲＴで２週間保管した。ＦＴラマンによれば、結晶形Ｂが得られた。
３つのＦＴラマンスペクトルの比較により、ｒ．ｈ．の増加に伴って「結晶形Ｋ」が結晶形Ｂに変換されることが明らかとなった。
３つのサンプルのＴＧ−ＦＴＩＲ解析により、含水率のわずかな変化のみ（５５％ ｒ．ｈ．で７．８％から９７％ ｒ．ｈ．で９．０％まで）が明らかとなった。
解析−結晶形Ａの吸湿性
結晶形Ａの吸湿性を、ＴＧ−ＦＴＩＲによってそれらを解析する前に、異なる相対湿度値で結晶形Ａのサンプルを保管することによりさらに調べた。
７−１）５４ｍｇの結晶形Ａを、飽和Ｍｇ（ＮＯ３）２（５５％ｒ．ｈ．）（２週間）上で、ＲＴで２週間保管した。
７−２）５２ｍｇの結晶形Ａを、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７９％ｒ．ｈ．）（２週間）上で、ＲＴで２週間保管した。
７−３）５１ｍｇの結晶形Ａを、飽和Ｋ２ＳＯ４（９７％ｒ．ｈ．）（２週間）上で、ＲＴで２週間保管した。
ＴＧ−ＦＴＩＲにより、５５％（０．７％）および７９％ｒ．ｈ（１．１％）でのサンプルの含水率がＤＶＳの結果と合致することが確認された。９７％のｒ．ｈにおいて、おそらく粉末表面での水の縮合により引き起こされた、より高い含水率（１６．５％）が観察された。ＦＴラマン分析により、含水率は結晶形を変化させないこと、または変換がラマンによって検出できないことが明らかとなった。
解析−単結晶回析
測定は、ＭｏＫα線（λ＝０．７１０７３Å）およびＡＰＥＸ−ＣＣＤ検知器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ゴニオメーターを用いて行った。
結晶形Ａ、Ｃ、Ｄ、ＧおよびＩの結晶データを以下の表１５〜３９に要約する。
結晶形Ａ
表１５：結晶形Ａに関する結晶データおよび構造の精密化
Figure 2017081981
表１６：結晶Ａに関する原子座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等価等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｊｉテンソルのトレースの３分の１として定義される。
Figure 2017081981
表１７Ａ：結晶形Ａに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
表１７Ｂ（表１７Ａ続き）：結晶形Ａに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］

Figure 2017081981
Figure 2017081981

表１８：結晶形Ａに関する水素座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。
Figure 2017081981
表１９：結晶形Ａに関する異方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る：−２ｐｉ∧２［ｈ∧２ａ＊∧２Ｕ１１＋．．．＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ１２］。
Figure 2017081981
結晶形Ｃ
表２０：結晶形Ｃに関する結晶データおよび構造の精密化
Figure 2017081981
表２１：結晶形Ｃに関する原子座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等価等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｊｉテンソルのトレースの３分の１として定義される。
Figure 2017081981
表２２Ａ：結晶形Ｃに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
表２２Ｂ（表２２Ａ続き）：結晶形Ｃに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
等価原子を生成させるために使用した対称変換：
表２３：結晶形Ｃに関する水素座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。
Figure 2017081981
表２４：結晶形Ｃに関する異方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る：−２ｐｉ∧２［ｈ∧２ａ＊∧２Ｕ１１＋．．．＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ１２］。
Figure 2017081981
結晶形Ｄ
表２５：結晶形Ｄに関する結晶データおよび構造の精密化
Figure 2017081981
表２６：結晶形Ｄに関する原子座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等価等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｊｉテンソルのトレースの３分の１として定義される。
Figure 2017081981
表２７Ａ：結晶形Ｄに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
表２７Ｂ（表２７Ａ続き）：結晶形Ｄに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
等価原子を生成させるために使用した対称変換：
表２８：結晶形Ｄに関する水素座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。
Figure 2017081981
表２９：結晶形Ｄに関する異方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る：−２ｐｉ∧２［ｈ∧２ａ＊∧２Ｕ１１＋．．．＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ１２］。
Figure 2017081981
結晶形Ｇ
表３０：結晶形Ｇに関する結晶データおよび構造の精密化
Figure 2017081981
表３１：結晶形Ｇに関する原子座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等価等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｊｉテンソルのトレースの３分の１として定義される。
Figure 2017081981
表３２Ａ：結晶形Ｇに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
表３２Ｂ（表３２Ａ続き）：結晶形Ｇに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
等価原子を生成させるために使用した対称変換：
表３３：結晶形Ｇに関する水素座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。
Figure 2017081981
表３４：結晶形Ｇに関する異方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る：−２ｐｉ∧２［ｈ∧２ａ＊∧２Ｕ１１＋．．．＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ１２］。
Figure 2017081981
結晶形Ｉ
表３５：結晶形Ｉに関する結晶データおよび構造の精密化
Figure 2017081981
表３６：結晶形Ｉに関する原子座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等価等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｊｉテンソルのトレースの３分の１として定義される。
Figure 2017081981
表３７Ａ：結晶形Ｉに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
表３７Ｂ（表３７Ａ続き）：結晶形Ｉに関する結合の長さ［Å］および結合角［度］
Figure 2017081981
等価原子を生成させるために使用した対称変換：
表３８：結晶形Ｉに関する水素座標（ｘ １０４）（すなわち、（ｘ１０∧４））および等方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。
Figure 2017081981
表３９：結晶形Ｉに関する異方性変位パラメーター（２ｘ １０３）（すなわち∧２ｘ１０∧３）。異方性変位因子のべき指数は以下の形を取る：−２ｐｉ∧２［ｈ∧２ａ＊∧２Ｕ１１＋．．．＋２ｈｋａ＊ｂ＊Ｕ１２］。
Figure 2017081981
Figure 2017081981
 更に、本発明は下記の実施の態様を含む：
以下を有する、結晶形Ａ〜Ｉ及びＬ：
Ａ：１７．６±０．２（２θ）、１８．３±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、２５．８±０．２（２θ）および２６．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または９２１±２ｃｍ −１ 、１００２±２ｃｍ −１ 、１３０８±２ｃｍ −１ 、１５６９±２ｃｍ −１ 、１５８３±２ｃｍ −１ 、３０５７±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｂ：８．９±０．２（２θ）、９．８±０．２（２θ）、１５．７±０．２（２θ）、１６．７±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、１８．４±０．２（２θ）、１９．２±０．２（２θ）、１９．７±０．２（２θ）、２０．４±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２４．１±０．２（２θ）、２５．１±０．２（２θ）、２６．０±０．２（２θ）および３１．１±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１５４±２ｃｍ −１ 、１７３±２ｃｍ −１ 、９２３±２ｃｍ −１ 、１００３±２ｃｍ −１ 、１２９９±２ｃｍ −１ 、１４７６±２ｃｍ −１ 、１５７１±２ｃｍ −１ 、１５８１±２ｃｍ −１ 、３０６４±２ｃｍ −１ 、３０７２±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｃ：９．１±０．２（２θ）、９．５±０．２（２θ）、１６．８±０．２（２θ）、１８．２±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、１９．０±０．２（２θ）、１９．３±０．２（２θ）、１９．５±０．２（２θ）、２２．２±０．２（２θ）、２５．４±０．２（２θ）および２７．５±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１５６±２ｃｍ −１ 、１７１±２ｃｍ −１ 、１８３±２ｃｍ −１ 、９２２±２ｃｍ −１ 、１００３±２ｃｍ −１ 、１２９９±２ｃｍ −１ 、１４７８±２ｃｍ −１ 、１５７０±２ｃｍ −１ 、１５８７±２ｃｍ −１ 、２９３２±２ｃｍ −１ 、２９５１±２ｃｍ −１ 、３０７０±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｄ：８．４±０．２（２θ）、８．８±０．２（２θ）、１５．０±０．２（２θ）、１５．２±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１７．６±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２２．４±０．２（２θ）、２３．２±０．２（２θ）、２６．０±０．２（２θ）、２９．５±０．２（２θ）および３０．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１６９±２ｃｍ −１ 、２５４±２ｃｍ −１ 、３６７±２ｃｍ −１ 、４９１±２ｃｍ −１ 、６８３±２ｃｍ −１ 、９２２±２ｃｍ −１ 、１００２±２ｃｍ −１ 、１３０２±２ｃｍ −１ 、１４３７±２ｃｍ −１ 、１４７９±２ｃｍ −１ 、１５７０±２ｃｍ −１ 、２９３５±２ｃｍ −１ 、２９５７±２ｃｍ −１ 、３０６７±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｅ：８．８±０．２（２θ）、１１．９±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１７．７±０．２（２θ）および１８．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１５９±２ｃｍ −１ 、１８８±２ｃｍ −１ 、６８０±２ｃｍ −１ 、９２３±２ｃｍ −１ 、１００３±２ｃｍ −１ 、１２９７±２ｃｍ −１ 、１４３４±２ｃｍ −１ 、１４６１±２ｃｍ −１ 、１５７０±２ｃｍ −１ 、１５８５±２ｃｍ −１ 、２９４３±２ｃｍ −１ 、２９６１±２ｃｍ −１ 、３０７０±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｆ：９．０±０．２（２θ）、１５．４±０．２（２θ）、１６．１±０．２（２θ）、１７．９±０．２（２θ）、１８．２±０．２（２θ）、１８．７±０．２（２θ）、１９．４±０．２（２θ）、２０．１±０．２（２θ）、２０．６±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２４．６±０．２（２θ）、２５．６±０．２（２θ）、２７．１±０．２（２θ）、２７．４±０．２（２θ）および２９．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１５７±２ｃｍ −１ 、１７１±２ｃｍ −１ 、１８３±２ｃｍ −１ 、６８２±２ｃｍ −１ 、９２１±２ｃｍ −１ 、１００２±２ｃｍ −１ 、１２９９±２ｃｍ −１ 、１４６３±２ｃｍ −１ 、１４７７±２ｃｍ −１ 、１５７０±２ｃｍ −１ 、１５８１±２ｃｍ −１ 、２８８９±２ｃｍ −１ 、２９３２±２ｃｍ −１ 、２９５２±２ｃｍ −１ 、２９７７±２ｃｍ −１ 、３０５８±２ｃｍ −１ 、３０７０±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｇ：１５．４±０．２（２θ）、１５．９±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、１７．２±０．２（２θ）、１７．４±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、１９．１±０．２（２θ）、１９．４±０．２（２θ）、２０．３±０．２（２θ）、２０．７±０．２（２θ）、２１．０±０．２（２θ）、２２．２±０．２（２θ）、２２．６±０．２（２θ）、２４．２±０．２（２θ）、２４．７±０．２（２θ）、２５．４±０．２（２θ）、２５．９±０．２（２θ）、２６．６±０．２（２θ）、２８．０±０．２（２θ）、２８．３±０．２（２θ）、２８．８±０．２（２θ）、２９．１±０．２（２θ）、２９．４±０．２（２θ）および３３．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１６９±２ｃｍ −１ 、６７５±２ｃｍ −１ 、９２１±２ｃｍ −１ 、１００２±２ｃｍ −１ 、１５６９±２ｃｍ −１ 、２９１７±２ｃｍ −１ 、３０６９±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｈ：１１．４±０．２（２θ）、１８．３±０．２（２θ）および１９．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１７１±２ｃｍ −１ 、２０３±２ｃｍ −１ 、２５８±２ｃｍ −１ 、３６９±２ｃｍ −１ 、３９１±２ｃｍ −１ 、４９０±２ｃｍ −１ 、５９９±２ｃｍ −１ 、６８５±２ｃｍ −１ 、８２８±２ｃｍ −１ 、９１８±２ｃｍ −１ 、１００２±２ｃｍ −１ 、１０３０±２ｃｍ −１ 、１３０５±２ｃｍ −１ 、１３７５±２ｃｍ −１ 、１４６４±２ｃｍ −１ 、１５６８±２ｃｍ −１ 、２９８９±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｉ：１０．９±０．２（２θ）、１４．６±０．２（２θ）、１５．５±０．２（２θ）、１７．１±０．２（２θ）、１８．５±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．１±０．２（２θ）、２１．９±０．２（２θ）、２３．６±０．２（２θ）、２５．９±０．２（２θ）および２８．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または９２４±２ｃｍ −１ 、１００１±２ｃｍ −１ 、１３０５±２ｃｍ −１ 、１５７２±２ｃｍ −１ 、２９２５±２ｃｍ −１ 、３０６６±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
Ｌ：８．６±０．２（２θ）、１０．３±０．２（２θ）、１６．７±０．２（２θ）、１７．２±０．２（２θ）、１８．２±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２６．０±０．２（２θ）および２７．４±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１７２±２ｃｍ −１ 、６７９±２ｃｍ −１ 、９２４±２ｃｍ −１ 、１００１±２ｃｍ −１ 、１３０７±２ｃｍ −１ 、１４７５±２ｃｍ −１ 、１５７７±２ｃｍ −１ 、１５９０±２ｃｍ −１ 、２９２２±２ｃｍ −１ 、２９８７±２ｃｍ −１ 、３０６９±２ｃｍ −１ からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク。

Claims (52)

  1. （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形。
  2. １８．９±０．５（２θ）にＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）を有する、請求項１記載の結晶形。
  3. ９２１±５ｃｍ−１、１００２±５ｃｍ−１および１５７２±５ｃｍ−１にラマンピークを有する、請求項１または２に記載の結晶形。
  4. 非溶媒和物または溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の結晶形。
  5. アルコール溶媒和物である、請求項４記載の結晶形。
  6. 以下を有する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の結晶形：
    Ａ：１７．６±０．２（２θ）、１８．３±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、２５．８±０．２（２θ）および２６．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または９２１±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１３０８±２ｃｍ−１、１５６９±２ｃｍ−１、１５８３±２ｃｍ−１、３０５７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｂ：８．９±０．２（２θ）、９．８±０．２（２θ）、１５．７±０．２（２θ）、１６．７±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、１８．４±０．２（２θ）、１９．２±０．２（２θ）、１９．７±０．２（２θ）、２０．４±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２４．１±０．２（２θ）、２５．１±０．２（２θ）、２６．０±０．２（２θ）および３１．１±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１５４±２ｃｍ−１、１７３±２ｃｍ−１、９２３±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１２９９±２ｃｍ−１、１４７６±２ｃｍ−１、１５７１±２ｃｍ−１、１５８１±２ｃｍ−１、３０６４±２ｃｍ−１、３０７２±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｃ：９．１±０．２（２θ）、９．５±０．２（２θ）、１６．８±０．２（２θ）、１８．２±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、１９．０±０．２（２θ）、１９．３±０．２（２θ）、１９．５±０．２（２θ）、２２．２±０．２（２θ）、２５．４±０．２（２θ）および２７．５±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１５６±２ｃｍ−１、１７１±２ｃｍ−１、１８３±２ｃｍ−１、９２２±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１２９９±２ｃｍ−１、１４７８±２ｃｍ−１、１５７０±２ｃｍ−１、１５８７±２ｃｍ−１、２９３２±２ｃｍ−１、２９５１±２ｃｍ−１、３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｄ：８．４±０．２（２θ）、８．８±０．２（２θ）、１５．０±０．２（２θ）、１５．２±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１７．６±０．２（２θ）、１８．９±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２２．４±０．２（２θ）、２３．２±０．２（２θ）、２６．０±０．２（２θ）、２９．５±０．２（２θ）および３０．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１６９±２ｃｍ−１、２５４±２ｃｍ−１、３６７±２ｃｍ−１、４９１±２ｃｍ−１、６８３±２ｃｍ−１、９２２±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１３０２±２ｃｍ−１、１４３７±２ｃｍ−１、１４７９±２ｃｍ−１、１５７０±２ｃｍ−１、２９３５±２ｃｍ−１、２９５７±２ｃｍ−１、３０６７±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｅ：８．８±０．２（２θ）、１１．９±０．２（２θ）、１７．０±０．２（２θ）、１７．７±０．２（２θ）および１８．７±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１５９±２ｃｍ−１、１８８±２ｃｍ−１、６８０±２ｃｍ−１、９２３±２ｃｍ−１、１００３±２ｃｍ−１、１２９７±２ｃｍ−１、１４３４±２ｃｍ−１、１４６１±２ｃｍ−１、１５７０±２ｃｍ−１、１５８５±２ｃｍ−１、２９４３±２ｃｍ−１、２９６１±２ｃｍ−１、３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｆ：９．０±０．２（２θ）、１５．４±０．２（２θ）、１６．１±０．２（２θ）、１７．９±０．２（２θ）、１８．２±０．２（２θ）、１８．７±０．２（２θ）、１９．４±０．２（２θ）、２０．１±０．２（２θ）、２０．６±０．２（２θ）、２１．８±０．２（２θ）、２４．６±０．２（２θ）、２５．６±０．２（２θ）、２７．１±０．２（２θ）、２７．４±０．２（２θ）および２９．３±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１５７±２ｃｍ−１、１７１±２ｃｍ−１、１８３±２ｃｍ−１、６８２±２ｃｍ−１、９２１±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１２９９±２ｃｍ−１、１４６３±２ｃｍ−１、１４７７±２ｃｍ−１、１５７０±２ｃｍ−１、１５８１±２ｃｍ−１、２８８９±２ｃｍ−１、２９３２±２ｃｍ−１、２９５２±２ｃｍ−１、２９７７±２ｃｍ−１、３０５８±２ｃｍ−１、３０７０±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｇ：１５．４±０．２（２θ）、１５．９±０．２（２θ）、１６．３±０．２（２θ）、１７．２±０．２（２θ）、１７．４±０．２（２θ）、１７．８±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、１９．１±０．２（２θ）、１９．４±０．２（２θ）、２０．３±０．２（２θ）、２０．７±０．２（２θ）、２１．０±０．２（２θ）、２２．２±０．２（２θ）、２２．６±０．２（２θ）、２４．２±０．２（２θ）、２４．７±０．２（２θ）、２５．４±０．２（２θ）、２５．９±０．２（２θ）、２６．６±０．２（２θ）、２８．０±０．２（２θ）、２８．３±０．２（２θ）、２８．８±０．２（２θ）、２９．１±０．２（２θ）、２９．４±０．２（２θ）および３３．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１６９±２ｃｍ−１、６７５±２ｃｍ−１、９２１±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１５６９±２ｃｍ−１、２９１７±２ｃｍ−１、３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｈ：１１．４±０．２（２θ）、１８．３±０．２（２θ）および１９．２±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１７１±２ｃｍ−１、２０３±２ｃｍ−１、２５８±２ｃｍ−１、３６９±２ｃｍ−１、３９１±２ｃｍ−１、４９０±２ｃｍ−１、５９９±２ｃｍ−１、６８５±２ｃｍ−１、８２８±２ｃｍ−１、９１８±２ｃｍ−１、１００２±２ｃｍ−１、１０３０±２ｃｍ−１、１３０５±２ｃｍ−１、１３７５±２ｃｍ−１、１４６４±２ｃｍ−１、１５６８±２ｃｍ−１、２９８９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｉ：１０．９±０．２（２θ）、１４．６±０．２（２θ）、１５．５±０．２（２θ）、１７．１±０．２（２θ）、１８．５±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．１±０．２（２θ）、２１．９±０．２（２θ）、２３．６±０．２（２θ）、２５．９±０．２（２θ）および２８．０±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または９２４±２ｃｍ−１、１００１±２ｃｍ−１、１３０５±２ｃｍ−１、１５７２±２ｃｍ−１、２９２５±２ｃｍ−１、３０６６±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク；または
    Ｌ：８．６±０．２（２θ）、１０．３±０．２（２θ）、１６．７±０．２（２θ）、１７．２±０．２（２θ）、１８．２±０．２（２θ）、１８．８±０．２（２θ）、２１．２±０．２（２θ）、２６．０±０．２（２θ）および２７．４±０．２（２θ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のＸ線回折ピーク（ＣｕＫα線）、および／または１７２±２ｃｍ−１、６７９±２ｃｍ−１、９２４±２ｃｍ−１、１００１±２ｃｍ−１、１３０７±２ｃｍ−１、１４７５±２ｃｍ−１、１５７７±２ｃｍ−１、１５９０±２ｃｍ−１、２９２２±２ｃｍ−１、２９８７±２ｃｍ−１、３０６９±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたはそれ以上のラマンピーク。
  7. ＤＳＣ分析において２９８〜３０８℃の範囲に開始温度またはピーク温度を有する吸熱事象を示す、請求項６記載の結晶形Ａ。
  8. ＤＳＣ分析において１０８〜１１８℃の範囲に開始温度またはピーク温度を有する吸熱事象、および／または１８４〜１９４℃の範囲に開始温度またはピーク温度を有する吸熱事象を示す、請求項６記載の結晶形Ｂ。
  9. 約１８．３±０．２°２θ、約１８．６±０．２°２θおよび約２６．３±０．２°２θにおける特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１〜８のいずれか１つに記載の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形。
  10. Ｘ線粉末回折パターンが約３１．６±０．２°２θにおける特性ピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形。
  11. Ｘ線粉末回折パターンが約１１．７±０．２°２θにおける特性ピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形。
  12. Ｘ線粉末回折パターンが約１１．７±０．２°２θおよび約３１．６±０．２°２θにおける特性ピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形。
  13. Ｘ線粉末回折パターンが約７．８±０．２°２θにおける特性ピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形。
  14. Ｘ線粉末回折パターンが約３３．６±０．２°２θにおける特性ピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形。
  15. Ｘ線粉末回折パターンが約７．８±０．２°２θおよび約３３．６±０．２°２θにおける特性ピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形。
  16. Ｘ線粉末回折パターンが、（ｉ）約１１．７±０．２°２θおよび約３１．６±０．２°２θの一方または両方、および（ｉｉ）約７．８±０．２°２θおよび約３３．６±０．２°２θの一方または両方、における特性ピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形。
  17. Ｘ線粉末回折パターンが約７．８±０．２°２θおよび約３１．６±０．２°２θにおける特性ピークをさらに含む、請求項１６に記載の結晶形。
  18. Ｘ線粉末回折パターンが約１７．６±０．２°２θおよび／または約１９．４±０．２°２θにおける特性ピークをさらに含む、請求項９に記載の結晶形。
  19. ＤＳＣにより測定された場合に、約２９８〜３０８℃にピーク温度を有する吸熱事象を有する、請求項９〜１８のいずれか１つに記載の結晶形。
  20. 約１５６９±２ｃｍ−１および／または約１００２±２ｃｍ−１にラマンピークを有する、請求項９〜１８のいずれか１つに記載の結晶形。
  21. １７．６±０．２（２θ）、１８．３±０．２（２θ）、１８．６±０．２（２θ）、２６．３±０．２（２θ）、および場合により２５．８±０．２（２θ）における特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１記載の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形。
  22. ＤＳＣにより測定された場合に、約２９８〜３０８℃にピーク温度を有する吸熱事象を有する、請求項２１記載の結晶形。
  23. 請求項１〜２２のいずれか１つに記載の少なくとも１種の結晶形を含む、医薬組成物。
  24. １種またはそれ以上の添加剤および／または佐剤ならびに請求項９の結晶形を含む活性成分を含む、請求項２３記載の医薬組成物。
  25. １種またはそれ以上の添加剤および／または佐剤ならびに上記結晶形からなる、請求項２４記載の医薬組成物。
  26. 結晶形が実質的に純粋な形態で活性成分中に存在する、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  27. 活性成分が、少なくとも約５０％の前記結晶形を含む、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  28. 活性成分が、少なくとも約７０％の前記結晶形を含む、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  29. 活性成分が、少なくとも約９０％の前記結晶形を含む、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  30. 活性成分が、少なくとも約９５％の前記結晶形を含む、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  31. 活性成分が、少なくとも約９９％の前記結晶形を含む、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  32. （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンと硫酸との塩をさらに含む、請求項２４および２６〜３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  33. 前記活性成分が（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンと硫酸との塩をさらに含む、請求項２５〜３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  34. （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン全量に対して、１ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンと硫酸との塩を含む、請求項３２記載の医薬組成物。
  35. 前記活性成分が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン全量に対して、１ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンと硫酸との塩を含む、請求項３３記載の医薬組成物。
  36. 請求項２１または２２の結晶形を含む、請求項２３記載の医薬組成物。
  37. ０．００１重量％〜２０重量％の前記結晶形を含む、請求項３６記載の医薬組成物。
  38. 追加的に（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンと硫酸との塩、好ましくは硫酸水素塩を含む、請求項２６、３６または３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  39. （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンと硫酸との塩の全含有量が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン全量に対して１ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの範囲内である、請求項３８記載の医薬組成物。
  40. 以下の工程：
    ａ−１）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に懸濁し、得られた懸濁液を撹拌すること；および
    ｂ−１）固体を分離すること；あるいは、
    ａ−２）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを溶剤に溶解すること；および
    ｂ−２）該溶液から溶剤を蒸発させること；または
    ｂ−２’）（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを該溶液から、好ましくは沈殿剤の添加により、析出させること、
    を含む、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの結晶形を得るための方法。
  41. 請求項４０の方法を含む、（１ｓ，４ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンから（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを分離するための方法。
  42. １種またはそれ以上の添加剤または佐剤および請求項１〜２２のいずれか１つに記載の結晶形を含む活性成分を含む有効量の医薬組成物を、患者に経口投与することを含む、疼痛障害と診断された患者における疼痛を治療する方法。
  43. 前記疼痛障害が慢性疼痛である、請求項４２記載の方法。
  44. 前記疼痛障害が神経因性疼痛障害である、請求項４２記載の方法。
  45. 前記医薬組成物が４０±２０μｇの活性成分を含む、請求項４２記載の方法。
  46. 前記医薬組成物が４００±５０μｇの活性成分を含む、請求項４２記載の方法。
  47. 結晶形が実質的に純粋な形態で活性成分中に存在する、請求項４２記載の方法。
  48. 活性成分が、少なくとも約５０％の前記結晶形を含む、請求項４７記載の方法。
  49. 活性成分が、少なくとも約７０％の前記結晶形を含む、請求項４７記載の方法。
  50. 活性成分が、少なくとも約９０％の前記結晶形を含む、請求項４７記載の方法。
  51. 活性成分が、少なくとも約９５％の前記結晶形を含む、請求項４７記載の方法。
  52. 活性成分が、少なくとも約９９％の前記結晶形を含む、請求項４７記載の方法。
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