CN107427493A - 用于治疗肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛的Cebranopadol - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。

Description

用于治疗肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛的 Cebranopadol
本发明涉及Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。
患有中度至重度疼痛或阿片类药物依赖性的受试者可能由于各种原因而具有肝功能受损和/或肾功能受损，所述原因例如遗传倾向、后天性肝脏和/或肾脏疾病、或为治疗另一种原发性病症或疾病或相同的病症或疾病而施用的药物治疗的副作用。例如，已知NSAID可引起肾损伤。
常规性进行肝功能检查并给出关于受试者的肝脏状态的信息。肝的检查结果可能与细胞完整性、功能性和连接至胆道的状态相关联。这些检查可以用来检测肝疾病的存在、区分不同类型的肝脏病症、衡量已知肝损伤的程度以及追踪对治疗的反应。肝功能不全可使用众多标准中的任意一种来量化，包括模型终末期肝病(MELD)评分、Child-Pugh评分或Conn评分。Child-Pugh评分采用两个临床特征（脑病和腹水）和三个基于实验室的参数（S-白蛋白、S-胆红素和凝血酶原时间）。每一种测定以1-3分进行评分，3分代表最严重的紊乱。全部五项得分加和，然后将肝功能分类成Child-Pugh A至C类。
同样地，常规性进行肾功能检查并给出关于受试者的肾脏状态的信息。肾衰竭是一种肾脏无法从血液充分过滤废物的医学状态。肾衰竭主要通过肾小球滤过率（GFR）的减少来确定，其是肾脏肾小球中过滤血液的速率。这通过尿产量的减少或缺少，或测定血液中废物（例如，肌酸酐）来检测。GFR可由血液中肌酸酐浓度、尿中肌酸酐浓度、和经24小时收集的尿量来计算。然而，在临床实践中，根据各种公式，基于血清肌酸酐水平的肌酸酐清除率的估计通常被用于测定CFR（eGFR）。
目前中度至重度疼痛的治疗通常包括施用镇痛药诸如阿片类药物（例如，痛立定（Tilidine）、氧吗啡酮（Oxymorphone））、三环类抗抑郁药诸如阿米替林（Amitriptyline）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸如度洛西汀（Duloxetine）、抗惊厥药诸如普瑞巴林（Pregabalin）、或属于其他类的药物。目前阿片类药物依赖性的治疗通常包括施用美沙酮（Methadone）或丁丙诺啡（Buprenorphine）。
然而，许多这些药物不准施用或不推荐用于肝功能受损或肾功能受损的受试者，或在治疗期间至少需要特别注意和照顾。
肝脏在大多数药物的药物动力学中扮演重要角色。肝功能障碍可能不仅减少通过肝脏代谢或胆汁分泌消除的药物血液/血浆清除率，而且它可影响血浆蛋白的结合，其进而可影响分布和消除的过程。门体分流术，常见于晚期肝硬化，可显著降低在口服施用后高提取药物的系统前消除（即，首过效应），从而导致吸收程度的显著增加。慢性肝脏疾病与可变以及非均匀的药物代谢活动降低相关。肝硬化受试者对阿片类镇痛药的中枢性不良效应更加敏感（R.K.Verbeeck, Eur J Clin Pharmacol.2008, 64(12), 1147-61)。
在肾脏受损的受试者中，对于通过肾脏排泄消除的药物而言，剂量调整是经常需要的。肾功能或肝功能受损的受试者的疼痛的治疗也可能是存在问题的。在肾衰竭存在时，这些药物的代谢和药物动力学发生显著的变化，这可能由于母体化合物和活性或毒性代谢物的累积导致不良反应（P. Niscola 等, G Ital Nefrol.2011, 28(3), 269-77)。
被推荐用于中度和重度疼痛二者的大多数阿片类药物经历母体药物和/或代谢物的肝脏生物转化以及肾脏排泄作为消除的主要途径。常用的阿片类药物，包括但不限于吗啡、羟考酮和丙氧芬的活性或毒性代谢物的显著肾脏保留可在晚期慢性肾脏疾病（CKD）受试者中发生并导致严重的中枢神经系统和呼吸抑制以及低血压。此外，在使用高剂量的吗啡、氢吗啡酮、哌替啶、芬太尼以及二乙酰吗啡时，肌阵挛及癫痫是公认的严重神经学并发症。因此必须考虑在肾功能下降的受试者减少大多数阿片类药物的剂量，以避免药物累积和相关并发症（P-Ch.T.Pham 等，NDT Plus 2009, 2, 111-118)。
根据市售阿米替林和市售氧吗啡酮所提供的信息，当治疗肾功能受损或肝功能受损的受试者时为了尽量减少健康风险，减少剂量是必要的。同样地，根据市售氢可酮所提供的信息，在肾脏受损和重度肝脏受损的受试者中指示降低剂量，而度洛西汀在肝脏及重度肾脏受损中是禁忌的。还已报道普瑞巴林和加巴喷丁在肾脏受损的受试者中需要剂量调整。
在其他情况下，当在体内经代谢生成活性物质时，肝功能受损可能造成治疗效果损失。例如，根据市售替利定所提供的信息，肝功能受损的受试者的止痛治疗可能无效，因为很少或没有去甲替利定作为活性代谢物形成。
由此，肝脏或肾脏受损的受试者的疼痛治疗通常是困难的并且传统的镇痛并非总是适用的。因此，对有良好耐受性、没有或只有很少副作用以及甚至无需剂量调整即可施用于肝功能受损或肾功能受损的受试者的镇痛药存在需要。
本发明的目的是提供改进的疼痛疗法。
该目的已通过本专利权利要求的主题实现。
已经意外地发现Cebranopadol及其生理上可接受的盐具有良好的耐受性，且可施用于肝脏和/或肾脏受损的受试者，甚至不对治疗做任何改变，特别是在剂量、给药频率以及给药方案方面，从而可提供其全面和完整的治疗益处。
本发明涉及Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。对于本发明的目的，“肝功能受损”与“肝脏受损”同义，而“肾功能受损”与“肾脏受损”同义。
Cebranopadol (反式-6'-氟-4',9'-二氢-N,N-二甲基-4-苯基-螺[环己烷-1,1'-(3'H)-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺)为一种止痛性痛敏肽/孤啡肽FQ肽（NOP）以及阿片类受体激动剂（K. Linz 等, J Pharmacol Exp Ther. 2014, 349(3), 535-48；WO 2004/043967，WO 2006/108565，WO 2008/040481，WO 2012/016695，WO 2012/016697，WO 2012/016698，WO 2012/016699，WO 2012/016703，WO 2013/007361，WO 2013/087591，WO 2013/113690，WO 2013/113857，WO 2013/170965，WO 2013/170966，WO 2013/170967，WO 2013/170968，WO 2013/170969，WO 2013/170970，WO 2013/170971，WO 2013/170972)。
根据本发明，Cebranopadol的生理上可接受的盐包括但不限于盐酸盐以及柠檬酸的盐，特别是半柠檬酸盐。优选地，Cebranopadol以游离碱形式施用。
根据本发明，受试者患有肝脏和/或肾脏受损。因此，本发明包括对具有以下的受试者的预防或治疗：
(i)肝功能受损但肾功能未受损；
(ii)肾功能受损但肝功能未受损；或
(iii)肝功能受损且肾功能受损。
肝功能和肾功能可被技术人员容易地评估并进行常规的分析。技术人员可以容易且清楚地分别区分肝功能受损和/或肾功能受损的受试者与肝功能未受损及肾功能未受损的受试者。
受试者的肝功能受损的程度可以为轻度、中度或重度。优选地，肝功能受损为至少轻度，或至少中度，或重度。在这方面，“至少轻度”包括轻度、中度和重度，而“至少中度”包括中度和重度。
在一个优选的实施方案中，肝功能受损根据Child-Pugh评分，从而根据肝脏受损的程度，将受试者分类成根据Child-Pugh评分的A（轻度）、B（中度）或C（重度）类中的任一个。
总得分 分类 严重度
5至6 A 轻度
7至9 B 中度
10至15 C 重度
根据Child-Pugh分类法的分类符合各个EMA指南（Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in subjects with impaired hepatic function, 2005年2月17日, CPMP/EWP/2339/02）以及FDA指引（Guidance for Industry - Pharmacokinetics in subjects with impaired hepatic function: Study design, data analysis, and impact on dosing and labeling, 2003年3月）。
如上所述，通过各种分类系统，肝脏受损可以定性和定量地描述。优选地，在依据本发明对跨全范围肝脏受损的受试者施用Cebranopadol时无需剂量调整，使得所使用的分类系统不相关。
优选地，受试者的肝功能受损根据Child-Pugh评分为A、B或C类。
在优选的实施方案中，受试者根据Child-Pugh分类通过至少5、或至少6、或至少7、或至少8、或至少9、或至少10、或至少11、或至少12、或至少13、或至少14或15的总得分进行分类。
肝功能受损的原因并没有特别限定，并包括遗传倾向（例如先天性代谢病症等）、后天性肝脏疾病（例如，传染所致疾病诸如肝炎、有毒物质例如酒精所致疾病、脂肪性肝机能病等）、或为治疗另一种原发性病症或疾病（例如，化学疗法、NSAID等）而施用的药物治疗的副作用。
受试者的肾功能受损的程度可以为轻度、中度或重度。优选地，肾功能受损，优选在估计的肾小球滤过率（eGFR）的降低方面，为至少轻度、或至少中度、或重度。在这方面，“至少轻度”包括轻度、中度及重度，而“至少中度”包括中度及重度。
如上所述，通过各种分类系统，肾脏受损可以定性和定量地描述。优选地，在根据本发明对跨全范围的肾脏受损的受试者施用Cebranopadol时无需剂量调整，使得所使用的分类系统不相关。
在一个优选的实施方案中，肾功能受损基于通过Cockcroft-Gault方程估计的肌酸酐清除率(ClCR)或基于自肾脏疾病饮食修正（Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)）估计的肾小球滤过率（eGFR）。Cockcrof-Gault和eGFR是两种常用的以血清-肌酸酐为基础的方程。根据肾脏受损程度，根据以下基于eGFR或ClCR的肾功能分类，受试者可被分类为第1阶段（正常）、第2阶段（轻度）、第3阶段（中度）、第4阶段（重度）或第5阶段（终末期肾脏疾病）中的任一个。
根据eGFR或CLCr的这种分类符合各个FDA指引（Guidance for Industry - Pharmacokinetics in subjects with impaired renal function: Study design, data analysis, and impact on dosing and labeling, 指引草案（draft guidance），2010年3月，修订版本1）。根据本发明，轻度、中度及重度肾功能受损的不同阈值可适用于特定的受试者子群，例如儿童受试者。这些不同的阈值是技术人员已知的，并优选与现行FDA指引相一致。
优选地，根据估计的肾小球滤过率eGFR或肌酸酐清除率ClCr，受试者的肾功能受损为第2、3或4阶段。
在优选的实施方案中，通过分别小于90、或不大于85、或不大于80、或不大于75、或不大于70、或不大于65、或不大于60、或不大于55、或不大于50、或不大于45、或不大于40、或不大于35、或不大于30、或不大于25、或不大于20、或不大于15的eGFR以及CLCr将患者分类，在任一情况下分别为mL/min/1.73m2 和mL/min。
肾功能受损的原因并没有特别限定，并包括遗传倾向、后天性肾脏疾病（例如，慢性肾脏疾病，归因于糖尿病、动脉高血压、感染）、或为治疗另一种原发性病症或疾病（例如，化学疗法、NSAID）而施用的药物治疗的副作用。
根据本发明，疼痛和/或阿片类药物依赖性被治疗或预防。
当疼痛将被治疗或预防时，该疼痛优选为中度、中度至重度、或重度。该疼痛可以为慢性或急性；和/或中枢性和/或周围性；和/或神经病性和/或伤害感受性。关于中枢性/周围性疼痛和伤害感受性/神经病性疼痛，“和/或”反应总体疼痛可具有不同组分的可能性，例如，伤害感受性组分和神经病性组分。优选地，该疼痛是慢性神经病性疼痛，其可以为周围性或中枢性的；急性神经病性疼痛，其可以为周围性或中枢性的；慢性伤害感受性疼痛，其可以为周围性或中枢性的；或急性伤害感受性疼痛，其可以为周围性或中枢性的。
伤害感受性疼痛指刺激对肌肉、骨骼、皮肤或内脏造成组织损伤所引起的不适。为本说明书的目的，伤害感受性疼痛由仅对接近或超过有害强度（伤害性感受器）做出反应的周围神经纤维的刺激引起，且可根据有害刺激的模式进行分类；最常见类别为“温度的”（热或冷），“机械的”（压伤、撕裂等）以及“化学的”（伤口中的碘、眼睛里的辣椒粉）。伤害感受性疼痛也可以被分为“内脏的”、“深层躯体的”和“浅层躯体的”疼痛。
内脏疼痛描述一种源自身体内脏或其周围组织的伤害感受性疼痛。这种形式的疼痛通常是由有害细胞的侵润以及健康细胞的压迫或延伸导致的。患有内脏疼痛的受试者往往感受广泛性疼痛，因为这种疼痛往往不被局限在特定区域。癌症为内脏疼痛的常见来源。
躯体疼痛是对身体的某些伤害导致的伤害感受性疼痛。其通常被局限在患处，当身体修复该区域的伤害时消退。深层躯体疼痛由刺激韧带、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉的伤害性感受器而引起，且为钝性、酸痛、定位不明的疼痛。实例包括扭伤和骨折。浅层疼痛由激活皮肤或浅层组织的伤害性感受器而引起，且为尖锐、界定明确的和定位清楚的。
根据本发明，如果疼痛已经发生至少3个月或延续超过愈合时间，该疼痛优选被分类为慢性。优选地，慢性伤害感受性疼痛选自慢性内脏疼痛、慢性深层躯体疼痛和慢性浅层躯体疼痛。
根据本发明，伤害感受性疼痛优选的原因包括破坏或断裂的骨骼、挫伤、烫伤、割伤、发炎（由于感染或关节炎）以及扭伤。因此，伤害感受性疼痛包括手术后疼痛、癌症疼痛、背痛、由于神经根病导致的疼痛以及发炎性疼痛。
神经病性疼痛是源自神经伤害或神经失调的疼痛。优选地，神经病性疼痛选自急性神经病性疼痛和慢性神经病性疼痛。神经病性疼痛可由影响参与身体感觉的神经系统（躯体感觉系统）的中枢或周围部分的伤害或疾病导致。优选地，根据本发明的剂型用于治疗慢性神经病性疼痛或急性神经病性疼痛、周围性神经病性疼痛或中枢性神经病性疼痛、单一神经病性疼痛或多发性神经病性疼痛。当神经病性疼痛为慢性的时，其可以为慢性周围性神经病性疼痛或慢性中枢性神经病性疼痛，在一个优选的实施方案中为慢性周围性单一神经病性疼痛或慢性中枢性单一神经病性疼痛，在另一优选的实施方案中为慢性周围性多发性神经病性疼痛或慢性中枢性多发性神经病性疼痛。当神经病性疼痛为急性的时，其可以为急性周围性神经病性疼痛或急性中枢性神经病性疼痛，在一个优选的实施方案中为急性周围性单一神经病性疼痛或急性中枢性单一神经病性疼痛，在另一优选的实施方案中为急性周围性多发性神经病性疼痛或急性中枢性多发性神经病性疼痛。
中枢性神经病性疼痛在脊髓损伤、多发性硬化症以及某些中风中被发现。纤维肌痛是潜在的中枢性疼痛病症且对神经病性疼痛的有效药物疗法有反应。除了糖尿病性神经病和其他代谢病况，疼痛的周围性神经病的常见原因是带状疱疹感染、HIV相关神经病、营养缺乏、毒素、恶性肿瘤的远程表现、遗传、以及免疫介导的病症，或对神经干的物理创伤（例如由于来自脊椎盘、关节退化或压迫骨折的病症导致）。作为癌症对周围神经的直接结果（例如肿瘤的压迫），或作为化学疗法、辐射伤害或手术的副作用，神经病性疼痛常见于癌症。
在优选的实施方案中，疼痛选自手术后疼痛、由囊肿切除术导致的疼痛、内脏性疼痛、癌症疼痛、由糖尿病多发性神经病导致的疼痛、由骨关节炎导致的疼痛、纤维肌痛、背痛、放射致下肢疼痛、由（颈椎或腰椎）神经根病导致的疼痛和发炎性疼痛。
在优选的实施方案中，疼痛选自以下或与以下有关的疼痛：恐慌症[发作性阵发焦虑][F41.0]；分离性[转换]障碍[F44]；持续性躯体疼痛病症[F45.4]；完全与心理因素相关的疼痛病症[F45.41]；非器质性性交疼痛[F52.6]；其他持久性人格改变[F62.8]；施虐受虐癖[F65.5]；因心理原因而加重身体症状[F68.0]；偏头痛[G43]；其他头痛综合征[G44]；三叉神经痛[G50.0]；非典型面部疼痛[G50.1]；伴有痛感的幻肢综合征[G54.6]；无痛感的幻肢综合征[G54.7]；别处未分类的急性和慢性疼痛[G89]；眼睛疼痛[H57.1]；耳痛[H92.0]；非特定的心绞痛[I20.9]；其他特定的鼻和鼻窦病症[J34.8]；咽的其他疾病[J39.2]；颞下颌关节病症[K07.6]；牙齿以及支撑结构的其他特定病症[K08.8]；颌的其他特定疾病[K10.8]；空腔粘膜的其他以及非特定的损害[K13.7]；舌痛[K14.6]；肛门以及直肠的其他特定疾病[K62.8]；关节疼痛[M25.5]；肩膀疼痛[M25.51]；别处未分类的骶尾骨病症[M53.3]；脊柱疼痛[M54.]；神经根病[M54.1]；颈痛[M54.2]；坐骨神经痛[M54.3]；背痛[M54.5]；胸椎痛[M54.6]；其他背痛[M54.8]；非特定的背痛[M54.9]；其他肩部损伤[M75.8]；别处未分类的其他软组织病症[M79]；肌痛[M79.1]；非特定的神经痛及神经炎[M79.2]；肢体疼痛[M79.6]；骨骼的其他非特定病症[M89.8]；非特定肾绞痛[N23]；阴茎的其他非特定病症[N48.8]；男性生殖器官的其他非特定病症[N50.8]；乳腺痛[N64.4]；与女性生殖器官以及月经周期有关的疼痛及其他病况[N94]；经间痛[N94.0]；与女性生殖器官和月经周期有关的其他特定病况[N94.8]；喉咙以及胸部疼痛[R07]；喉咙痛[R07.0]；呼吸时胸部疼痛[R07.1]；心前区疼痛[R07.2]；其他胸部疼痛[R07.3]；非特定的胸部疼痛[R07.4]；腹部以及骨盆疼痛[R10]；急性腹痛[R10.0]；定位于上腹部的疼痛[R10.1]；骨盆以及会阴疼痛[R10.2]；定位于下腹部的其他部位的疼痛[R10.3]；其他以及非特定腹痛[R10.4]；胃肠胀气以及相关病况[R14]；腹部僵硬[R19.3]；其他以及非特定皮肤感觉紊乱[R20.8]；排尿相关疼痛[R30]；涉及泌尿系统的其他以及非特定症状和体征[R39.8]；头痛[R51]；别处未分类的疼痛[R52]；急性疼痛[R52.0]；慢性顽固性疼痛[R52.1]；其他慢性疼痛[R52.2]；非特定的疼痛[R52.9]；心脏以及血管假体装置、植入物以及移植物的其他并发症[T82.8]；泌尿生殖道假体装置、植入物以及移植物的其他并发症[T83.8]；内部矫形假体装置、植入物以及移植物的其他并发症[T84.8]；别处未分类的内部假体装置、植入物以及移植物的其他并发症[T85.8]；其中括号中的信息是指根据ICD-10的分类。
施用给受试者的Cebranopadol或其生理上可接受的盐的剂量并没有特别限定，因为已意外发现Cebranopadol有良好的耐受性，以致其甚至可在对治疗不做任何改变(特别是关于剂量、给药频率以及给药方案)的情况下被施用于肝功能受损和/或肾功能受损的受试者。
因此，Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选地以也将施用于在相同条件下但肝功能未受损和/或肾功能未受损的受试者的剂量施用。
取决于将被治疗或预防的疼痛类型和程度，Cebranopadol或其生理上可接受的盐以对受试者的知觉造成在可接受副作用下疼痛改善的剂量施用。通常地，该剂量在自20µg至2000µg的范围内，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。当Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选每日给药一次时，该剂量优选对应于每日剂量。
在优选的实施方案中，Cebranopadol或其生理上可接受的盐施用的剂量为至少20µg、至少25 µg、至少30 µg、至少40 µg、至少50 µg、至少60 µg、至少70 µg、至少75 µg、至少80 µg、至少 90 µg、至少100 µg、至少125 µg、至少150 µg、至少175 µg、至少200 µg、至少225 µg、至少250 µg、至少275 µg、至少300 µg、至少350 µg、至少400 µg、至少450 µg、至少500 µg、至少550 µg、至少600 µg、至少650 µg、至少700 µg、至少750 µg、至少800 µg、至少850 µg、至少900 µg、至少950 µg、至少 1000 µg、至少1100 µg、至少1200 µg、至少1300 µg、至少1400 µg、至少1500 µg、至少1600 µg、至少1700 µg、至少1800 µg、至少1900 µg或至少2000 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
在优选的实施方案中，Cebranopadol或其生理上可接受的盐施用的剂量在下列范围内：50±30 µg、50±25 µg、75±25 µg、100±25 µg、150±50 µg、200±50 µg、250±50 µg、300±50 µg、350±50 µg、400±50 µg、450±50 µg、500±50 µg、600±100 µg、700±100µg、750±100 µg、800±100 µg、900±100 µg、1000±100 µg、1100±100 µg、1200±100 µg、1300±100 µg、1400±100 µg、1500±100 µg、1600±100 µg、1700±100 µg、1800±100µg、1900±100 µg或2000±100 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
在优选的实施方案中，特别是当疼痛将被治疗或预防时，Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选每日口服施用一次，施用剂量在以下范围内：自20µg至2000 µg、或自25µg至2000 µg、或自40 µg至2000 µg、或自 80 µg至2000 µg、或自 100 µg至2000 µg、或自200 µg 至2000 µg、或自300 µg至2000 µg、或自400 µg至2000 µg、或自500 µg至2000 µg、或自600 µg至2000 µg、或自20 µg至1600 µg、或自25 µg至1600 µg、或自40 µg 至1600 µg、或自80 µg至 1600 µg、或自100 µg至1600 µg、或自200 µg至1600 µg、或自300 µg至1600 µg、或自400 µg 至1600 µg、或自500 µg至1600 µg、或自600 µg至1600 µg、或自40 µg至2000 µg、或自40 µg至1600 µg、或自40 µg至1200 µg、或自40 µg 至1000 µg、或自40 µg 至800 µg、或自80 µg至2000 µg、或自80 µg至1600 µg、或自80 µg至1200 µg、或自80 µg至1000 µg、或自80 µg至800 µg、或自100 µg至2000 µg、或自100 µg至1600 µg、或自100 µg至1200 µg、或自100 µg至1000 µg、或自100 µg至800 µg、或自200 µg至2000 µg、或自200µg至1600 µg、或自200 µg至1200 µg、或自200 µg至1000 µg、或自200 µg至800 µg、或自300 µg至2000 µg、或自300 µg至1600 µg、或自300 µg至1200 µg、或自300 µg 至1000 µg、或自300 µg至800 µg、或自 400 µg至2000 µg、或自400 µg至1600 µg、或自400 µg至1200µg、或自 400 µg 至1000 µg、或自400 µg 至800 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
在优选的实施方案中，特别是当阿片类药物依赖性将被治疗或预防时，Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选每日口服施用一次，施用剂量在以下范围内： 自20µg至2000 µg、或40 µg至2000 µg、或自 80 µg至2000 µg、或自 100 µg至2000 µg、或自200 µg 至2000 µg、或自300 µg至2000 µg、或自400 µg至2000 µg、或自500 µg至2000 µg、或自600 µg至2000 µg、或自40 µg至1600 µg、或自80µg至1600 µg、或自100 µg至1600 µg、或自200 µg至1600 µg、或自300 µg至1600 µg、或自400 µg 至1600 µg、或自500 µg至1600µg、或自600 µg至1600 µg、或自40 µg至2000 µg、或自40 µg至1600 µg、或自40 µg至1200µg、或自40 µg 至1000 µg、或自40 µg 至800 µg、或自80 µg至2000 µg、或自80 µg至1600µg、或自80 µg至1200 µg、或自80 µg至1000 µg、或自80 µg至800 µg、或自100 µg至2000 µg、或自100 µg至1600 µg、或自100 µg至1200 µg、或自100 µg至1000 µg、或自100 µg至800µg、或自200 µg至2000 µg、或自200 µg至1600 µg、或自200 µg至1200 µg、或自200 µg至1000 µg、或自200 µg至800 µg、或自 300 µg至2000 µg、或自300 µg至1600 µg、或自300 µg至1200 µg、或自300 µg 至1000 µg、或自300 µg至800 µg、或自 400 µg至2000 µg、或自400 µg至1600 µg、或自400 µg至1200 µg、或自 400 µg 至1000 µg、或自400 µg 至800 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
优选地，Cebranopadol或其生理上可接受的盐为全身施用，更优选为口服施用。
优选地，Cebranopadol或其生理上可接受的盐为每日施用一次。
当将被治疗或预防的疼痛为慢性神经病性疼痛时，Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选每日口服施用一次，施用剂量为至少20 µg、至少 25 µg、至少30 µg、至少40 µg、至少50 µg、至少60 µg、至少70 µg、至少75 µg、至少80 µg、至少 90 µg、至少100 µg、至少125 µg、至少150 µg、至少175 µg、至少200 µg、至少225 µg、至少250 µg、至少275 µg、至少300 µg、至少350 µg、至少400 µg、至少450 µg、至少500 µg、至少550 µg、至少600 µg、至少650 µg、至少700 µg、至少750 µg、至少800 µg、至少850 µg、至少900 µg、至少950 µg、至少 1000 µg、至少1100 µg、至少1200 µg、至少1300 µg、至少1400 µg、至少1500 µg、至少1600 µg、至少1700 µg、至少1800 µg、至少1900 µg或至少2000 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
当将被治疗或预防的疼痛为急性神经病性疼痛时，Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选每日口服施用一次，施用剂量为至少20 µg、至少 25 µg、至少30 µg、至少40 µg、至少50 µg、至少60 µg、至少70 µg、至少75 µg、至少80 µg、至少 90 µg、至少100 µg、至少125 µg、至少150 µg、至少175 µg、至少200 µg、至少225 µg、至少250 µg、至少275 µg、至少300 µg、至少350 µg、至少400 µg、至少450 µg、至少500 µg、至少550 µg、至少600 µg、至少650 µg、至少700 µg、至少750 µg、至少800 µg、至少850 µg、至少900 µg、至少950 µg、至少 1000 µg、至少1100 µg、至少1200 µg、至少1300 µg、至少1400 µg、至少1500 µg、至少1600 µg、至少1700 µg、至少1800 µg、至少1900 µg或至少2000 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
当将被治疗或预防的疼痛为慢性伤害感受性疼痛时，Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选每日口服施用一次，施用剂量为至少40 µg、至少50 µg、至少60 µg、至少70 µg、至少75 µg、至少80 µg、至少 90 µg、至少100 µg、至少125 µg、至少150 µg、至少175 µg、至少200 µg、至少225 µg、至少250 µg、至少275 µg、至少300 µg、至少350 µg、至少400 µg、至少450 µg、至少500 µg、至少550 µg、至少600 µg、至少650 µg、至少700 µg、至少750 µg、至少800 µg、至少850 µg、至少900 µg、至少950 µg、至少 1000 µg、至少1100 µg、至少1200µg、至少1300 µg、至少1400 µg、至少1500 µg、至少1600 µg、至少1700 µg、至少1800 µg、至少1900 µg或至少2000 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
当将被治疗或预防的疼痛为急性伤害感受性疼痛时，Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选每日口服施用一次，施用剂量为至少80 µg、至少 90 µg、至少100 µg、至少125 µg、至少150 µg、至少175 µg、至少200 µg、至少225 µg、至少250 µg、至少275 µg、至少300 µg、至少350 µg、至少400 µg、至少450 µg、至少500 µg、至少550 µg、至少600 µg、至少650 µg、至少700 µg、至少750 µg、至少800 µg、至少850 µg、至少900 µg、至少950 µg、至少1000 µg、至少1100 µg、至少1200 µg、至少1300 µg、至少1400 µg、至少1500 µg、至少1600µg、至少1700 µg、至少1800 µg、至少1900 µg或至少2000 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
当阿片类药物依赖性将被治疗或预防时，Cebranopadol或其生理上可接受的盐优选每日口服施用一次，施用剂量为至少40 µg、至少50 µg、至少60 µg、至少70 µg、至少75 µg、至少80 µg、至少 90 µg、至少100 µg、至少125 µg、至少150 µg、至少175 µg、至少200 µg、至少225 µg、至少250 µg、至少275 µg、至少300 µg、至少350 µg、至少400 µg、至少450 µg、至少500 µg、至少550 µg、至少600 µg、至少650 µg、至少700 µg、至少750 µg、至少800 µg、至少850 µg、至少900 µg、至少950 µg、至少 1000 µg、至少1100 µg、至少1200 µg、至少1300 µg、至少1400 µg、至少1500 µg、至少1600 µg、至少1700 µg、至少1800 µg、至少1900µg或至少2000 µg，为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
治疗持续时间并没有特别限定，且可持续数周或数月或数年，尤其当将被治疗或预防的疼痛为慢性时。优选地，当疼痛为慢性时，该疼痛治疗至少一周或至少两周。
受试者的年龄或性别没有特别限定。优选地，受试者为人类，更优选为成人或儿童（儿科）。
本发明的另一方面涉及Cebranopadol或其生理上可接受的盐在制备用于治疗或预防患有肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及治疗或预防疼痛和/或阿片类药物依赖性的方法，包括给肝功能受损和/或肾功能受损的受试者施用治疗有效量的Cebranopadol或其生理上可接受的盐。
与根据本发明的用于治疗或预防疼痛和/或阿片类药物依赖性的Cebranopadol或其生理上可接受的盐相结合的所有上述优选的实施方案也类似地适用于根据本发明的Cebranopadol或其生理上可接受的盐用于制备药物的用途，以及根据本发明的用于治疗或预防疼痛和/或阿片类药物依赖性的方法。
以下实施例进一步说明本发明，但不应该被解释为限制其范围：
实施例1 - 剂量为200µg的肝脏受损
在200 µg Cebranopadol的I期单剂量、开放标签研究中，研究了正常肝功能的健康受试者以及肝功能受损的受试者的Cebranopadol的药物动力学和安全性。
32名受试者完成了该研究，8名受试者肝功能正常，8名受试者有轻度肝功能受损，8名受试者有中度肝功能受损，以及8名受试者有重度肝功能受损（Child-Pugh评分）。
Cebranopadol以及M2、M3以及M6代谢物的药物动力学数据总结在下表中（舍入值）：
常见治疗突发不良事件（≥2名受试者）总结如下表：
严重的不良事件和死亡均没有在试验过程中被观察到。没有受试者由于治疗突发不良事件而中止试验。最常见的治疗突发不良事件为头痛和恶心。治疗突发不良事件的特征在所有肝功能群组间相似。基于该试验的安全数据评估，没有意外的安全性发现。
上述发现表明Cebranopadol具有良好的耐受性且可以不调整剂量而施用于肝脏受损的受试者。
实施例2 - 剂量为200µg的肾脏受损（初步以及最终数据）
在200 µg Cebranopadol的I期单剂量、开放标签研究中，研究了Cebranopadol在不同程度的肾功能受损的受试者中的药物动力学和安全性。
8名健康受试者、8名有轻度肾功能受损的受试者、9名有中度肾功能受损的受试者以及8名有重度肾功能受损的受试者（GFR降低，自肾脏疾病饮食修正（MDRD）的估计的肾小球滤过率（eGFR））完成该试验并接受了单次口服200µg剂量的Cebranopadol（最终数据）。
Cebranopadol以及M2、M3以及M6代谢物的初步和最终药物动力学数据总结在下表中（舍入值）：
可以从上述数据得到结论，Cebranopadol或其代谢物M2、M3以及M6的主要药物动力学参数没有显示肾脏受损程度增加的任何趋势。在轻度损伤群组中的受试者被观察到最高平均暴露。
33名受试者中有14名（42.4%）报告了共30件不良事件（初步数据）：
34名受试者中有13名（38.2%）报告了共30件不良事件（最终数据）：
没有死亡或严重不良事件被报告。
30件不良事件中有19件（63.3%）为预期的不良事件，诸如头晕、恶心、呕吐和疲劳。30件不良事件中有11件（36.7%）为非预期的（初步数据）：
所有事件均被解决。没有重度不良事件被报告。分别报告了7件(初步数据)或6件(最终数据)中度不良事件。多数不良事件（除了3件以外）被报告为与Cebranopadol相关。
以上发现表明在具有不同程度的肾脏受损的受试者中使用单剂量200 µgCebranopadol是安全的且具有良好的耐受性。Cebranopadol的总体耐受性并没有受到肾脏受损程度的影响。在肾功能受损的受试者中Cebranopadol的剂量调整被认为是没有必要的。
实施例3 - 更高剂量的肾脏受损
在IIb期试验中，正常肾功能、轻度肾功能受损和中度肾功能受损的受试者（GFR降低，由Cockcroft-Gault公式计算）分别以200 µg、 400 µg和600 µg的口服剂量的Cebranopadol进行治疗。治疗突发不良事件(TEAE)的发生总结在下表中：
所有中度肾脏受损的受试者有治疗突发不良事件 - 100%。然而，数量非常少，以至于无法得到统计学上的相关结论。轻度肾脏受损的受试者与肾功能正常的受试者有相似的治疗突发不良事件总体频率。
中度肾脏受损的受试者中，被报道的治疗突发不良事件为通常见于CebranopadolII期试验中的那些，包括恶心、呕吐、头晕以及嗜睡。被报告的其他治疗突发不良事件的单一病例如下：
2件治疗突发不良事件与潜在的肾脏受损有关，没有治疗突发不良事件发生超过一次且没有模式。
在轻度肾脏受损的受试者中，以下治疗突发不良事件被报告：
在轻度肾脏受损和肾功能正常的受试者中，治疗突发不良事件的频率相似。
以上发现表明Cebranopadol具有良好的耐受性。将多重剂量高达600µg/天的Cebranopadol施用于轻度和中度肾脏受损的受试者是安全的。对轻度或中度肾功能受损的受试者没有鉴定特定风险。

Claims (15)

1.Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。
2.根据权利要求1使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中
- 所述肝功能受损为轻度、中度或重度；和/或
- 所述肾功能受损为轻度、中度或重度。
3.根据权利要求1或2使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中
- 所述肝功能受损根据Child-Pugh评分为A、B或C类；和/或
- 所述肾功能受损根据估计的肾小球滤过率（eGFR）或根据肌酸酐清除率（ClCr）为第2、3或4阶段。
4.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中该疼痛为中度、中度至重度或重度。
5.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中该疼痛为
- 慢性或急性；和/或
- 中枢性和/或周围性；和/或
- 神经病性和/或伤害感受性。
6.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中该疼痛选自手术后疼痛、由囊肿切除术导致的疼痛、内脏性疼痛、癌症疼痛、由糖尿病多发性神经病导致的疼痛、由骨关节炎导致的疼痛、纤维肌痛、背痛、由神经根病导致的疼痛、放射致下肢疼痛和发炎性疼痛。
7.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中Cebranopadol或其生理上可接受的盐以也将施用于在相同条件下但肝功能未受损和肾功能未受损的受试者的剂量施用。
8.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中Cebranopadol或其生理上可接受的盐以20 µg-2000 µg的范围内的剂量施用，该剂量为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
9.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中Cebranopadol或其生理上可接受的盐为全身性施用。
10.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中Cebranopadol或其生理上可接受的盐为口服施用。
11.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中Cebranopadol或其生理上可接受的盐每日施用一次。
12.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中疼痛至少治疗一周。
13.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中所述受试者为成人或儿童受试者。
14.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中疼痛将被治疗或预防，以及
- 所述疼痛为慢性神经病性疼痛且Cebranopadol或其生理上可接受的盐以至少20µg的剂量每日口服施用一次；或
- 所述疼痛为急性神经病性疼痛且Cebranopadol或其生理上可接受的盐以至少20µg的剂量每日口服施用一次；或
- 所述疼痛为慢性伤害感受性疼痛且Cebranopadol或其生理上可接受的盐以至少40µg的剂量每日口服施用一次；或
- 所述疼痛为急性伤害感受性疼痛且Cebranopadol或其生理上可接受的盐以至少80µg的剂量每日口服施用一次；
在每种情况下所述剂量为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
15.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中阿片类药物依赖性将被治疗或预防且Cebranopadol或其生理上可接受的盐以至少40 µg的剂量每日口服施用一次，所述剂量为相对于Cebranopadol游离碱的等效剂量。
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