CN103079548A - 含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型 - Google Patents
含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于每日两次、每日一次或更低频率给药的药物剂型,其含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或其生理上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种优选用于每日两次、每日一次或更低频率口服给药的药物剂型,其含有如通式(I)的药物活性剂或其生理上可接受的盐,
其中R为-H或-CH3。
通式(I)的药物活性剂也可称为6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。除非另有明确说明,此术语也包括生理上可接受的盐。
现有技术
根据本发明的药物活性剂是从现有技术已知的且可口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮内,肌肉、鼻内、经颊、经直肠或局部给药(例如至皮肤、粘膜或进入眼睛)。该化合物显示止痛性质且特别适合于治疗急性、内脏性、神经性或慢性的疼痛(参见,例如,WO 2004/043967和WO
2008/040481)。
传统的止痛剂通常可作为提供速释的制剂或提供缓释的制剂获得。
一方面,提供速释的制剂口服给药时具有导致在胃肠道快速释放止痛剂的优点。结果,比较高剂量的止痛剂被迅速吸收而在很短的时间内导致高血浆含量,并导致疼痛缓解的迅速起效,即止痛作用在给药不久后开始。这在急性疼痛时是特别想要的。
然而,同时,通常会观察到止痛作用的迅速下降,因为止痛剂的代谢和/或排泄造成其血浆含量下降。为此原因,提供止痛剂的速释的制剂通常需要频繁给药,例如每天8次。这不仅不利于患者的依从性,而且还可能造成比较高的峰值血浆药物浓度及峰和谷血浆药物浓度间的高波动,这又可能会使耐受性变差。
另一方面,提供缓释的制剂口服给药时具有需要给药的频率较低的优点,一般每日一次或每日两次。这可提高患者的依从性,还可以降低峰值血浆药物浓度及峰和谷血浆药物浓度间的波动,这又可改良耐受性。
然而,同时,止痛剂在胃肠道的释放是长期的。结果,比较低剂量的止痛剂被迅速吸收,导致低血浆含量并造成疼痛缓解的延迟起效,即止痛作用在第一给药之后相当长的一段时间才开始。
另外,由于提供缓释的制剂通常包含高于提供速释的制剂的止痛剂剂量,因此它们承受着更高的被误用的风险。特别是老年患者经常难以服用固体药物剂型。为了对付这个问题,已经开发各种装置,利用这些装置可粉碎或磨细(“片剂压碎机”)固体药物剂型。所述装置例如由老人院看护人员使用。从而药物剂型不以片剂而是以粉末给药至被看护的人,例如以避开涉及吞咽片剂的困难。然而,如果药物剂型为缓释制剂,用所述装置粉碎药物剂型是有问题的。通常,粉碎会导致药物剂型的内部结构的破坏,该结构负责缓释,所以废除了长期释放作用。因此,给药之后,经常原本包含在药物剂型中的所有生理活性物质被在较短的时间内释放,据此,在一段较短的时间内突然达到该物质相对非常高的血浆浓度(剂量倾卸)。这样,最初的缓释制剂变成速释制剂。然而,根据物质的生理活性,这可能会引起相当大的副作用,且在极端情况下甚至可能导致患者死亡(参见,例如,J. E. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That
Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H.Miller等人,To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R.Griffith等人,Tablet Crushing and the law: the implications for
nursing; Prof.Nurse 2003)。故意咀嚼缓释制剂也可能导致其中所包含物质的用药过量。虽然经常在不知道缓释制剂的类型和目的,但因为期望更快的效果有时患者会故意咀嚼药物剂型。
提供双重释放模式的制剂,即速释与缓释的组合,也是已知的(参见,例如,C.M.Lopez等人,Compressed
Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen,
AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8)。然而,这些制剂一般依赖于彼此局部性地分开的速释单元和缓释单元,且因此,所述药物剂型只能由特定且昂贵的方法制备。
本发明的一个目的是提供包含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]-吲哚]-4-胺的药物剂型,其相比于现有技术的药物剂型具有优点。特别是,该药物剂型应提供良好的生物药效率(bioavailability)和第一次给药后的迅速疼痛缓解,但还应该具有高耐受性、良好的依从性和安全性。
此目的已由权利要求的主题实现。
已令人惊讶地发现:6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺具有较差的水溶性。此外,已令人惊讶地发现:尽管所述差的水溶性,但仍可制备提供6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的速释并提供良好的生物药效率的药物剂型。更进一步地,已令人惊讶地发现:6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺具有相对较大药物动力学半衰期(t1/2)且因此,给药之后提供相对延长时间的药物活性。
因此,已经令人惊讶地发现:在优选口服给药包含本发明的药物活性剂的药物剂型时,可实现疼痛缓解的迅速起效,然后是延长时间的止痛作用,虽然,或即使药物剂型提供速释。因此,根据本发明的药物剂型结合了提供速释的传统制剂的有利性质(由于药物组合物刚给药之后的足够高浓度的活性成分而迅速缓解疼痛)与提供缓释的传统制剂的有利性质(由于在长时间内足够高含量的活性组分而提供持久的止痛作用),且同时甚至克服了所述传统制剂的缺点。通过服用根据本发明制剂的药物活性剂,患者可以急性地有效对抗他的疼痛,同时,如果有效则仅通过以12(或例如,24)小时间隔定期给药在长时间内治疗而无需进一步的措施。
尤其令人惊讶地是:当根据本发明的药物剂型第一次给药时,该药物剂型不仅由于速释而使得药物活性剂开始在血浆中迅速流动,导致病人的疼痛缓解迅速起效,且同时确保了在较长时间内(至少12小时)的持久疗效。因此,当给药根据本发明的药物剂型时,患者所受的疼痛可得以迅速缓解,且止痛作用不会再次迅速衰减。
根据本发明的药物剂型具有良好的患者依从性和安全性。即使根据本发明的药物剂型利用例如片剂破碎机破坏,也不会发生剂量倾卸-粉碎药物剂型不会进一步加速速释曲线。
图1显示了在骨科手术(囊肿切除术(bunionectomy))之后的急性术后疼痛患者中,与吗啡和安慰剂相比,给药不同单一剂量的式(I’b)化合物(200、400、600微克)后在24小时时间内所测定的平均数字疼痛分级法(NRS)数值。
本发明涉及一种包含通式(I)的药物活性剂或其生理上可接受的盐的药物剂型
其中R为-H或-CH3;
该药物剂型用于每日两次、每日一次或更低频率给药。
当R为-H时,通式(I)的药物活性剂也可称为“6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”;当R为-CH3时,也可称为“6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”;为了本说明书的目的,通式(I)的药物活性剂也可称为“6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。
在一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂具有通式(I’)的立体化学或其生理上可接受的盐,
其中R为-H或-CH3。
在根据本发明的药物剂型的另一实施方案中,式(I)化合物选自呈游离碱形式的
或其生理上可接受的盐。
通式(I’a)的游离碱可分别系统地命名为“1,1-(3-甲胺基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)”或“(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。
通式(I’b)的游离碱可分别系统地命名为“1,1-(3-二甲胺基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)”或 “(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。
本文中使用的通式(I)的药物活性剂的定义包括任何可能形式的6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺-[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、其衍生物和其立体异构体,从而特别是包括溶剂化物和多形体、盐类,特别是酸加成盐类和对应溶剂化物和多形体。
在一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂是以通式(I’)的单一非对映异构体存在。
在另一个优选实施方案中,通式(I )的药物活性剂是以非对映异构体的混合物存在。这种混合物可以包含任何比例的非对映异构体。非对映异构体混合物可(例如)包含60±5:40±5、70±5:30±5、80±5:20±5或90±5:10±5比例的非对映异构体。优选地,根据本发明的药物剂型包含,相对于其它非对映异构体(即分别为反式对顺式和逆侧对同侧),至少50%de,更优选至少60%de,进一步优选至少70%de,更进一步优选至少80%de,甚至更优选至少90%de,最优选至少95%de,且特别是至少98%de的非对映异构体过量(de)的通式(I’)的非对映异构体。
6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺可以以游离碱形式或以酸加成盐形式存在于根据本发明的药物剂型中,据此可以使用能形成这种酸加成盐的任何合适的酸。
6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺向相应加成盐的转化(例如,通过与适合的酸反应)可以以所属领域技术人员熟知的方式进行。适合的酸包括但不限制于盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸及/或天冬氨酸。盐的形成优选在溶剂(例如、二乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮及/或2-丁酮)中进行。此外,水溶液中的三甲基氯硅烷也是适用于盐酸盐的制备。
通式(I)的药物活性剂以治疗有效量包含在药物剂型中。构成治疗有效量的量根据化合物、正在接受治疗的病况、该病况的严重程度、正在接受治疗的患者、以及药物剂型是针对速释还是缓释所设计的而改变。
在一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在根据本发明的药物剂型中的含量为最多95重量%,更优选最多50重量%,进一步优选最多25重量%,更进一步优选最多10重量%,甚至更优选最多5重量%,最优选最多1.0重量%,且特别是最多0.5重量%。
在另一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在根据本发明的药物剂型中的含量为至少0.001重量%,更优选至少0.005重量%,进一步优选至少0.01重量%,更进一步优选至少0.05重量%,甚至更优选至少0.1重量%,最优选至少0.5重量%,且特别是至少1.0重量%。
在又一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在根据本发明的药物剂型中的含量在0.320±0.315重量%,更优选0.320±0.310重量%,进一步优选0.320±0.305重量%,更进一步优选0.320±0.300重量%,甚至更优选0.320±0.295重量%,最优选0.320±0.290重量%,且特别是0.320±0.285重量%的范围内。
在又一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在根据本发明的药物剂型中的含量在0.040±0.035重量%,更优选0.040±0.030重量%,进一步优选0.040±0.025重量%,更进一步优选0.040±0.020重量%,甚至更优选0.040±0.015重量%,最优选0.040±0.010重量%,且特别是0.040±0.005重量%的范围内。
在另一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在根据本发明的药物剂型中的含量在0.6±0.35重量%,更优选0.6±0.30重量%,进一步优选0.6±0.25重量%,更进一步优选0.6±0.20重量%,甚至更优选0.6±0.15重量%,最优选0.6±0.10重量%,且特别是0.6±0.05重量%的范围内。
除非另有明确说明,在本发明中,“重量%”应表示各个组分的重量占药物剂型总重量的百分比。在药物剂型是膜包覆的或被包封介质包封的情形下,其中包封介质围绕着核心,包封介质不包含任何量的通式(I)的药物活性剂而核心却包含所有量的通式(I)的药物活性剂,“重量%”应表示各自组分的重量占构成该核心的组合物的总重量。
当药物剂型是包封的或膜包覆的时,通式(I)的药物活性剂优选均匀地分布在药物剂型的核心中。优选地,包封介质或膜包衣不包含任何通式(I)的药物活性剂。
通式(I)的药物活性剂的剂量优选在0.1微克至5000微克的范围内,更优选在0.1微克至1000微克的范围内,且最优选在1.0微克至100微克的范围内或在30微克至600微克的范围内。
在一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在药物剂型中的含量在25±20微克,更优选25±15微克,进一步优选25±10微克,且最优选25±5微克的范围内。
在另一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在药物剂型中的含量在40±35微克,更优选40±30微克,进一步优选40±25微克,更进一步优选40±20微克,甚至更优选40±15微克,最优选40±10微克,且特别是40±5微克的范围内。
在又一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在药物剂型中的含量在50±35微克,更优选50±30微克,进一步优选50±25微克,更进一步优选50±20微克,甚至更优选50±15微克,最优选50±10微克,且特别是50±5微克的范围内。
在又一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在药物剂型中的含量在60±35微克,更优选60±30微克,进一步优选60±25微克,更进一步优选60±20微克,甚至更优选60±15微克,最优选60±10微克,且特别是60±5微克的范围内。
在另一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在药物剂型中的含量在100±90微克,更优选100±80微克,进一步优选100±60微克,更进一步优选100±40微克,甚至更优选100±20微克,最优选100±10微克,且特别是100±5微克的范围内。
在又一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在药物剂型中的含量在200±175微克,更优选200±150微克,进一步优选200±125微克,更进一步优选200±100微克,甚至更优选200±75微克,最优选200±50微克,且特别是200±25微克的范围内。
在又一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂在药物剂型中的含量在400±350微克,更优选400±300微克,进一步优选400±250微克,更进一步优选400±200微克,甚至更优选400±150微克,最优选400±100微克,且特别是400±50微克的范围内。
在一个优选实施方案中,该药物剂型用于急性疼痛的治疗,其中通式(I)的药物活性剂的剂量优选在50微克至3000微克的范围内,更优选在100微克至1000微克的范围内,甚至更优选在300微克至500微克的范围内,且最优选在350微克至450微克的范围内。
在另一个优选实施方案中,药物剂型用于急性疼痛的治疗,其中通式(I)的药物活性剂的剂量优选在200微克至400微克的范围内,且特别是在250微克至350微克的范围内。
为了本说明书的目的,用语“用于疼痛的治疗”相当于“适用于疼痛的治疗”。
在一个优选实施方案中,药物剂型用于急性疼痛的治疗,其中通式(I)的药物活性剂的剂量优选在200微克至400微克的范围内,且特别是在250微克至350微克的范围内。
在一个优选实施方案中,药物剂型用于急性疼痛的治疗,其中通式(I)的药物活性剂的剂量优选在250微克至450微克的范围内,且特别是在300微克至400微克的范围内。
在另一个优选实施方案中,药物剂型用于急性疼痛的治疗,其中通式(I)的药物活性剂的剂量优选在300微克至500微克的范围内,且特别是在350微克至450微克的范围内。
在又一个优选实施方案中,药物剂型用于急性疼痛的治疗,其中通式(I)的药物活性剂的剂量优选在350微克至550微克的范围内,且特别是在400微克至500微克的范围内。
即使在另一个优选实施方案中,该药物剂型用于急性疼痛的治疗,其中通式(I)的药物活性剂的剂量优选在400微克至600微克的范围内,且特别是在450微克至550微克的范围内。
在另一个优选实施方案中,该药物剂型用于慢性疼痛的治疗,其中通式(I)的药物活性剂的剂量优选在0.1微克至500微克的范围内,更优选在1微克至250微克的范围内,甚至更优选在5微克至100微克的范围内,且最优选在10微克至50微克的范围内。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型用于口服给药,即该药物剂型适用于口服给药。根据本发明的药物剂型的适当替代给药路径包括但不限制于阴道和直肠给药。
根据本发明的药物剂型用于每日两次、每日一次或更低频率给药,即该药物剂型适用于每日两次、每日一次或更低频率给药。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型用于每日两次给药。
为了本说明书的目的,“每日两次给药”(bid)优选表示该药物剂型适用于根据一种包含给药根据本发明的第一药物剂型及接着给药根据本发明的第二药物剂型的治疗方案,其中第一和第二药物剂型二者约在24小时的时间间隔期间给药,但其中第二药物剂型在第一药物剂型给药后不早于6小时,优选不早于8小时,更优选不早于10小时给药且特别是在约12小时之后给药。
在另一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型用于每日一次给药。
为了本说明书的目的,“每日一次给药”(sid)优选表示该药物剂型适用于根据一种包含给药根据本发明的第一药物剂型及接着给药根据本发明的第二药物剂型的治疗方案,其中第一和第二药物剂型二者在约48小时的时间间隔期间给药,但其中第二药物剂型在第一药物剂型给药后不早于18小时,优选不早于20小时,更优选不早于22小时给药且特别是在约24小时之后给药。
在另一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型用于每日一次或更低频率给药。
在另一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型是用于以低于每日一次的频率给药,优选四天内三次(3/4)、三天内二次(2/3)、五天内三次(3/5)、二天内一次(1/2)、一周内三次(3/7)、五天内二次(2/5)、三天内一次(1/3)、一周内二次(2/7)、四天内一次(1/4)、五天内一次(1/5)、六天内一次(1/6)、或一周内一次(1/7)。根据此实施方案,特别优选二天一次(1/2)给药。
所属领域技术人员完全明白给药治疗方案“每日两次、每日一次或更低频率”可通过在特定时间点给药单个药物剂型实现,该单一药物剂型包含全部量的待给药的通式(I)的药物活性剂,或者,通过在所述特定时间点给药多个剂量单位,即二、三或更多个剂量单位来实现,该多个剂量单位的总和包含全部量的待给药的通式(I)的药物活性剂,其中各个剂量单位是同时给药或在短时间内,例如在5、10或15分钟内给药的。
优选地,根据本发明的药物剂型提供通式(I)的药物活性剂的速释。优选地,该药物剂型是特别设计成根据Ph
Eur提供通式(I)的药物活性剂的体外速释。当药物剂型例如用可溶于胃液的包衣包覆时,优选在这种包衣已溶解之后监控释放动力学。
为了本说明书的目的,术语“速释”是指满足至少一个(优选两个)以下要求的任何释放药特性。第一,该药物剂型在暴露于崩解介质后10分钟或更短时间内崩解。测定崩解时间的方法为所属领域技术人员已知的。例如,它们可根据USP
XXIV崩解测试步骤,使用例如Erweka ZT-71崩解测试器测定。第二,该药物剂型在暴露于溶解介质后15分钟内释放至少70重量%的药物。优选地,根据本发明的药物剂型的体外释放性质是使用50、75或100 rpm的沉降篮根据桨法测定的,优选在体外条件下,37±0.5℃,在900毫升人造胃液中于pH 1.2下,或在相同条件下在非人造胃液中。
在一个优选实施方案中,根据使用100 rpm的沉降篮的桨法,药物剂型在体外条件下在900毫升人造胃液中于pH 1.2和37±0.5℃下30分钟之后释放至少50重量%,更优选至少60重量%,进一步优选至少70重量%,更进一步优选至少80重量%,最优选至少90重量%,且特别是至少95重量%的通式(I)的药物活性剂,释放基于最初包含在该药物剂型中的通式(I)的药物活性剂的总量计。
根据本发明的药物剂型显示极佳的贮存寿命和贮存稳定性,即药物剂型的化学组成、物理特性和溶出特性在储存后没有显著改变。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型为包含在其中的通式(I)的药物活性剂提供足够的稳定性,使得药物剂型在40±2℃、于75% RH±5%下储存最少6周,优选3个月之后,非期望的降解物和杂质(分别,优选由通式(I)的药物活性剂本身的降解或分解所产生)的浓度为最多1.0重量%,更优选最多0.8重量%,进一步优选最多0.6重量%,更进一步优选最多0.4重量%,甚至更优选最多0.2重量%,最优选最多0.1重量%,且特别是最多0.05重量%,相对于通式(I)的药物活性剂在该药物剂型中的最初含量,即其在储存药物剂型之前的含量。
据发现通式(I)的药物活性剂可通过脱去-NRCH3基团而分解,由此产生6’-氟-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己-3-烯-1,1’-吡喃并[3,4-b]吲哚],其显示药理不活性。优选地,药物剂型在40±2℃和75% RH±5%下或在25±2℃和60% RH±5%下储存最少6周,优选3个月之后,6’-氟-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己-3-烯-1,1’-吡喃并[3,4-b]吲哚]的浓度为最多1.0重量%,更优选最多0.8重量%,进一步优选最多0.6重量%,更进一步优选最多0.4重量%,甚至更优选最多0.2重量%,最优选最多0.1重量%,且特别是最多0.05重量%,相对于通式(I)的药物活性剂在该药物剂型中的最初含量,即药物剂型进行储存之前的其含量。
根据ICH和FDA指南,用于测定药物稳定性的普遍接受的加速测试涉及包含药物的药物制剂的储存(例如,在其容器和包装中)。根据ICH指南,所谓的加速储存测试应使药物制剂在40±2℃和75% RH±5%下进行最少6个月的时间。另外,所谓的长期储存测试应使药物制剂在25±2℃、不小于60% RH±5%下进行最少12个月的时间。在6个月期间内符合了加速储存测试和长期储存测试条件的所有标准的情况下,长期储存测试可缩短至6个月,且加倍对应数据以获得12个月期间的估计数据。
在储存期间,以指定时间间隔抽取药物制剂的样品并分析其药物含量、杂质的存在、其释放特性和如果适用的话,其它参数。根据ICH指南,在所有样品中药物的纯度应为≥98%,药物含量应为95-105%(FDA指南:90-110%)。另外,药物制剂应在30分钟内释放>80%的药物。
在包含小于50毫克药物的片剂和胶囊的情形下,应另外进行10个随机选择的剂型的含量均匀性测试。如果没有个别含量超出平均含量的85至115%的限制,则药物制剂符合要求。在个别含量超出这些限制的情形下,必须分析另30个胶囊。如果超过3个个别含量超出平均含量的85至115%的限制或如果一或多个个别含量超出平均含量的75%至125%的限制,则制剂不符合测试要求。
在一个优选实施方案中,药物剂型在密封玻璃容器中于长期储存条件(25℃和60%相对湿度)下储存6个月之后,通式(I)的药物活性剂的降解不超过2.0%,更优选1.5%,进一步优选1.0%,且最优选0.5%。
在另一个优选实施方案中,药物剂型在密封玻璃容器中于加速储存条件(40℃和75%相对湿度)下储存6个月之后,通式(I)的药物活性剂的降解不超过4%,更优选3%,进一步优选2%,更进一步优选1%,且最优选0.5%。
优选地,药物剂型于长期储存条件(25℃和60%相对湿度)下储存6个月之后,根据使用100 rpm的沉降篮的桨法该药物剂型在体外条件下在900毫升人造胃液中于pH 1.2和37±0.5℃下30分钟之后释放至少50重量%,更优选至少60重量%,进一步优选至少70重量%,且最优选至少80重量%的通式(I)的药物活性剂,基于最初包含在该药物剂型中的通式(I)的药物活性剂的总量计。
优选地,药物剂型在加速储存条件(40℃和75%相对湿度)下储存6个月之后,根据使用100 rpm的沉降篮的桨法该药物剂型在体外条件下在900毫升人造胃液中于pH 1.2和37±0.5℃下30分钟之后释放至少50重量%,更优选至少60重量%,进一步优选至少70重量%,且最优选至少80重量%的通式(I)的药物活性剂,以最初包含在该药物剂型中的通式(I)的药物活性剂的总量计。
以药物剂型给药的药物活性剂的吸收性质可通过药物动力学参数Cmax、tmax和AUC0-t描述。Cmax和tmax的测量,以及AUC的计算是所属领域技术人员熟知的,且描述于例如Bauer,
Frömming, Führer, “Lehrbuch
der Pharmazeutischen Technologie”,第6版(1999),和Shargel,
Wu-Pong, Yu, “Applied Biopharmaceuticals &
Pharmacokinetics”,第5版(2005)。
有实验证据表明,通式(I)的药物活性剂的AUC0-t和Cmax与剂量成比例。
为了本说明书的目的,Cmax为药物剂型的单一给药之后达到的药物活性剂的最高血浆浓度。
为了本说明书的目的,tmax是为了达到Cmax所需的时间。
为了本说明书的目的,AUC0-t为单一给药后至最后一个包含可分析量化浓度的药物活性剂的样品的时间t的曲线下的面积。
为了本说明书的目的,AUC0-72h为单一给药后至其后72小时的曲线基线下的面积。
优选地,Cmax/剂量之比在从0.01至3.00米-3的范围内,更优选在从0.02至2.50米-3的范围内,进一步优选在从0.04至2.00米-3的范围内,且最优选在从0.06至1.69米-3的范围内。在一个优选实施方案中,Cmax/剂量之比在0.40±0.35米-3,更优选0.40±0.30米-3,进一步优选0.40±0.25米-3,更进一步优选0.40±0.20米-3,甚至更优选0.40±0.15米-3,最优选0.40±0.10米-3,且特别是0.40±0.05米-3的范围内。在另一个优选实施方案中,Cmax/剂量之比在0.80±0.70米-3,更优选0.80±0.60米-3,进一步优选0.80±0.50米-3,更进一步优选0.80±0.40米-3,甚至更优选0.80±0.30米-3,最优选0.80±0.20米-3,且特别是0.80±0.10米-3的范围内。在又一个优选实施方案中,Cmax/剂量之比在1.20±1.05米-3,更优选1.20±0.90米-3,进一步优选1.20±0.75米-3,更进一步优选1.20±0.60米-3,甚至更优选1.20±0.45米-3,最优选1.20±0.30米-3,且特别是1.20±0.15米-3的范围内。
优选地,tmax在从15分钟至24小时的范围内,进一步优选在从20分钟至20小时的范围内,更进一步优选在从0.5至16小时的范围内,最优选在从1至12小时的范围内,且特别是在从2至10小时的范围内。在一个优选实施方案中,tmax在4±3.5小时,更优选4±3小时,进一步优选4±2.5小时,更进一步优选4±2小时,甚至更优选4±1.5小时,最优选4±1小时,且特别是4±0.5小时的范围内。在另一个优选实施方案中,tmax在8±7小时,更优选8±6小时,进一步优选8±5小时,更进一步优选8±4小时,甚至更优选8±3小时,最优选8±2小时,且特别是8±1小时的范围内。在又一个优选实施方案中,tmax在12±11小时,更优选12±9小时,进一步优选12±7小时,更进一步优选12±5小时,甚至更优选12±3小时,最优选12±2小时,且特别是12±1小时的范围内。
优选地,AUC0-t/剂量之比在从0.3至20小时/米3的范围内,更优选在从0.4至18小时/米3的范围内,进一步优选在从0.5至16.5小时/米3的范围内且最优选在从0.55至12.5小时/米3的范围内。在一个优选实施方案中,AUC0-t/剂量之比在3±2.5小时/米3,更优选3±2小时/米3,进一步优选3±1.5小时/米3,更进一步优选3±1小时/米3,甚至更优选3±0.75小时/米3,最优选3±0.5小时/米3,且特别是3±0.25小时/米3的范围内。在另一个优选实施方案中,AUC0-t/剂量之比在6±5小时/米3,更优选6±4小时/米3,进一步优选6±3小时/米3,更进一步优选6±2小时/米3,甚至更优选6±1.5小时/米3,最优选6±1小时/米3,且特别是6±0.5小时/米3的范围内。在又一个优选实施方案中,AUC0-t/剂量之比在9±8小时/米3,更优选9±7小时/米3,进一步优选9±5小时/米3,更进一步优选9±4小时/米3,甚至更优选9±3小时/米3,最优选9±2小时/米3,且特别是9±1小时/米3的范围内。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型为整块的。
在另一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型包括被包衣或包封材料包围的核心。在一个优选实施方案中,该核心为液体且通式(I)的药物活性剂分散(优选溶解)在该液体中。
优选地,根据本发明的药物剂型提供呈自-(微)乳化药物递送系统、固溶体、纳米颗粒、环糊精复合物、脂质体、胶束、微粉化和/或非晶态的形式的通式(I)的药物活性剂。
从总体上看,不良水溶性药物的制剂的选项包括结晶固体、非晶和脂质制剂。
药物活性剂从结晶制剂的溶出度可通过减小粒径从而增加用于溶出的表面积来提高,例如通过传统的药物活性剂的微粉化至约2-5微米的粒径。在一些情况下,这是不够的,因此应用了纳米晶技术。纳米晶显示100-250纳米的粒径,其可通过球磨或通过稠密气体或超临界流体技术获得。
固溶体提供和维持药物活性剂以非晶态固定在聚合物中。非晶溶液可包含表面活性剂和聚合物,从而在与水接触而分散期间提供表面活性。固溶体可使用各种技术诸如喷雾干燥和熔融挤出而形成。
显示不同特性的脂质制剂可用于分散及形成胶束溶液,包括简单溶液和自乳化药物递送系统(SEDDS)。视赋形剂而定,一些需要消化(如简单的油液体),其它可很容易被吸收而无需消化。脂质制剂已根据脂质制剂分类系统(LFCS)分类如下:
另一选项为形成环糊精复合物,其中药物活性剂位于环糊精孔腔中,从而分子上在水性介质存在下以更可溶的形式的分子方式存在。配适的成功很大程度上取决于环糊精的质量以及药物活性剂的理化性质和大小。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型可视为一种自乳化药物递送系统(SEDDS)。
为了该目的,通式(I)的药物活性剂优选嵌入自乳化制剂中。所谓的自乳化药物递送系统(SEDDS)为一种使用以化学而非机械手段实现的乳液的药物递送系统。即,以药物制剂的固有性质而不是以特殊的混合和处理。该制剂稀释于水性介质中并产生乳液。在平均液滴大小为小于或等于50纳米的情形下,自乳化药物递送系统(SEDDS)被称为自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。根据脂质制剂分类系统,这些制剂通常指定为类型III制剂的群组。
SEDDS的优选子群为自乳化油性制剂(SEOF)。SEOF通常含有天然或合成油、表面活性剂和亲水性溶剂以及有时共溶剂。SEOF的主要特性为它们在以水相稀释后轻微搅拌能够形成细的水包油型乳液或微乳液的能力。这些制剂一旦以胃肠液稀释时可分散在胃肠腔中而形成微乳液或细乳液。
在另一个优选实施方案中,药物剂型包含固溶体形式的通式(I)的药物活性剂,即以分子方式分散在基质中。固溶体优选含有分子分散形式的通式(I)的药物活性剂和具有较大比表面积的非晶聚合物基质。通式(I)的药物活性剂优选以分子分散形式存在,即该化合物真正溶解且均匀分散在固溶体中。化合物的粒径不是微晶也不是细晶。典型粒径优选为0.1-1微米。
在又一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂具有利用纳米技术制剂提供的优选小于1微米的纳米颗粒的平均大小。在一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂是以纳米化形式提供的。在另一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂是与纳米颗粒(优选选自有机纳米颗粒和无机纳米颗粒)掺合,且因并由此吸附于所述颗粒表面上。
有机纳米颗粒优选包含以小蛋白质的团簇或粘附聚物存在的小蛋白质、寡肽或脂质。
无机纳米颗粒优选包含结晶硅酸盐。这些硅酸盐为矿物来源或人造硅酸盐,如金属硅酸盐类(metallosilicates)(例如沸石)。在一个优选实施方案中,纳米颗粒以它们具有静电荷的方式改性。纳米颗粒优选为超细研磨硅酸盐类且通式(I)的药物活性剂优选结合至所述纳米颗粒的微孔表面上。
纳米颗粒的形成是所属领域技术人员已知的。一种方法为通过在压力下及于界定温度下将通式(I)的药物活性剂与适当载体材料如鱼精蛋白一起通过喷嘴喷雾进入强冷却塔产生胶体纳米颗粒作为用于口服药物释放的载体,该喷嘴装备有穿孔的滤器。快速冷却的结果为由纳米颗粒组成的非晶相。另一种方法为将通式(I)的药物活性剂与适当大分子在溶液中混合。通过加入疏水性化合物,从溶液中除去溶剂分子,并发生去溶剂化。由于此原因,发生非常微细的颗粒的形成,其中整合有通式(I)的药物活性剂。为了所形成的纳米颗粒的硬化,可向溶液中添加交联剂。
为了产生例如固体脂质纳米颗粒,可使用高压均质化并随后喷雾冷却的方法。优选地,通式(I)的药物活性剂是溶解在适当溶剂中或次微米颗粒的形式。如果适用,可向溶液中添加脂质载体和表面活性剂。最后可加入作为外相的细填料材料以及助流剂和进一步的表面活性剂,以将所得制剂填充到例如胶囊(如硬明胶胶囊)中。
在又一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂是以环糊精(包含物)复合物提供的。
环糊精是由形成环且通常含有5个或更多个经由1-4位置连接的α-D-吡喃葡萄糖苷单元的糖分子组成的。连接的糖单体的一般数目在从6至8个单元的范围。六元糖环分子称为α-环糊精。七元糖环分子称为β-环糊精,八元糖环分子称为γ-环糊精。这些化合物的形状为暴露于溶剂的较大和较小开口的环体(toroid)。由于此构造,环体的内部不是疏水性的,但比水环境少的亲水性小很多,且因此能够容纳(host)疏水性分子。环体的外部是充分亲水性的从而使得环糊精为水溶性的。
通式(I)的药物活性组分纳入环糊精大大改变了物理及化学性质。在大多数情况下,所述复合物及由此产生的药物释放的控制降解机制是以水溶液pH值的变化为基础的,导致环糊精和所包括的分子间的氢或离子键的断裂。破坏复合物的替代方法利用加热或能够断开α-D-吡喃葡萄糖苷之间的α-1-4键的酶的作用。
在另一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂以脂质体的形式提供。脂质体优选由磷脂类组成且优选为球形。此形状的外壳优选为层状或双层结构。另一类型的磷脂类排列为单层。
磷脂类包括具有两亲特性的分子,即所述分子具有疏水性(亲脂性)和亲水性(疏脂性)部分。在水存在下,亲水性部分被水吸引形成面对水的表面,而疏水性部分被水排斥形成远离水的表面。因此两亲分子是所提到的类型之一。
双层结构优选以其中内部充满水溶液的球形设置。此类型称为“脂质体”。分子的疏水性部分在层的中央彼此相对,分子的亲水性部分面向脂质体外的水分子。脂质体内的水溶液与脂质体外的水溶液相同。溶解在此水溶液中的组分,例如通式(I)的药物活性剂,以此方式在脂质体内。脂质体的典型直径介于25纳米和1微米之间。较小的(25纳米-200纳米)是由一个单一双层制造的,较大的(200纳米-1微米)包括彼此叠置的多个双层壳。
单层结构也以球形设置。由于分子的两亲特性和单层结构的球形,球形结构的内部被分子的疏水性部分充满或由其构成。这些类型称为胶束。结构内部没有溶剂。在一个优选实施方案中,胶束的内部包含通式(I)的药物活性剂。
在另一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂是以微粉化状态提供的。利用微粉化技术,可制备具有纳米级直径的通式(I)的药物活性剂的颗粒。所述颗粒具有大的表面对体积比。
碾磨和研磨是一种获得纳米级颗粒的有效方法。用于微粉化的尖端技术,包括RESS(超临界溶液的快速膨胀)、SAS(超临界反溶剂)和PGSS(来自气体饱和溶液的颗粒)。
RESS法使用一种超临界流体,其中通式(I)的药物活性剂是在高压力和温度下溶解,由此产生一种均匀的超临界相。在将溶液通过喷嘴膨胀后,形成小颗粒。由于在喷嘴末端的膨胀,溶解的通式(I)的药物活性剂沉淀为晶体且包覆少量的溶剂。溶剂从超临界流体状态改变至正常状态,优选气相,并由内而外打破晶体。以此方式且由于晶体彼此碰撞的事实,形成具有纳米级直径的颗粒。
在SAS法中,通式(I)的药物活性剂是溶解在优选有机溶剂中的。在压力下将超临界流体加至溶液中并由此也迫使其溶解在溶剂中。因而,整个体系的体积增加且通式(I)的药物活性剂的溶解度降低。由于其降低的溶解度,式(I)的化合物沉淀并形成具有小直径的颗粒。
PGSS法类似于SAS法。在此,通式(I)的药物活性剂被熔化且超临界流体被溶解在该熔体中。由于通过喷嘴的膨胀,通式(I)的药物活性剂沉淀并形成具有小直径的颗粒。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型包含
- 非离子表面活性剂(例如Cremophor®
EL、Cremophor® RH 40、Cremophor® RH 60、d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、Solutol®
HS 15、山梨醇酐单油酸酯、poloxamer
407、Labrafil® M-1944CS、Labrafil® M-2125CS、Labrasol®、Gelucire®
44/14、Softigen® 767、及PEG300、400或1750的单-和二-脂肪酸酯类);和/或
- 阴离子表面活性剂,如月桂基硫酸钠(十二基硫酸钠,例如Texapon®
K12)、鲸蜡基硫酸钠(例如Lanette
E®)、鲸蜡基硬脂酰基硫酸钠、硬脂酰基硫酸钠、二辛基磺酸基丁二酸钠(多库酯钠);和/或
- 水不溶性脂质(例如蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、以及椰子油和棕榈籽油的中链三甘油酯);和/或
- 有机液体/半固体(例如蜂蜡、d-α-生育酚、油酸、中链单-和二甘油酯类);和/或
- 环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、和磺酸基丁基醚-β-环糊精);和/或
- 磷脂(例如氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰基-甘油、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、和L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰-甘油)。
优选地,通式(I)的药物活性剂分子分散在基质中。
在一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂分子分散在非晶基质中。
在另一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂分子分散在非-非晶基质中。
优选地,通式(I)的药物活性剂均匀分布在根据本发明的药物剂型中。体积各为1.0毫米3的两个药物剂型部分(segments)中通式(I)的药物活性剂的含量,彼此偏差优选不大于±10%,更优选不大于±7.5%,进一步优选不大于±5.0%,最优选不大于±2.5%,且特别是不大于±1.0%。当药物剂型包封的或膜包覆的时,所述体积各为1.0毫米3的两个药物剂型部分优选为核心部分,即分别不包含任何包封介质或膜包衣。
优选地,根据本发明的药物剂型特征在于比较均匀的密度分布。优选地,体积各为1.0毫米3的两个药物剂型部分的密度,彼此偏差不大于±10%,更优选不大于±7.5%,进一步优选不大于±5.0%,最优选不大于±2.5%,且特别是不大于±1.0%。当药物剂型是包封的时,该体积各为1.0毫米3的两个药物剂型部分优选为核心部分,即分别不包含任何包封介质或膜包衣。
在一个优选实施方案中,药物剂型进一步包含表面活性剂。
为了本说明书的目的,术语“表面活性剂”是指任何包含至少一个疏水性基团和至少一个亲水性基团的化合物。优选地,该表面活性剂包含至少一个末端疏水性基团(尾端)和至少一个末端亲水性基团(头端)。
疏水性基团优选选自由烃、烷基醚、氟碳和硅氧烷基团所构成的组。
在一个优选实施方案中,表面活性剂包含至少一个含有至少3个碳原子的脂族基团,更优选至少4个碳原子,进一步优选至少6个碳原子,更进一步优选6至30个碳原子,且最优选8至24个碳原子。脂族基团可为饱和或不饱和、支链或非支链(直链)、末端或内部脂族基团。
优选地,表面活性剂包含至少一个衍生自饱和或不饱和脂肪酸或衍生自饱和或不饱和脂肪醇的基团,该基团优选为醚、羧酸酯或硫酸酯基团。优选地,该饱和或不饱和脂肪酸或脂肪醇包含至少6个碳原子,更进一步优选6至30个碳原子,且最优选8至24个碳原子。
在一个优选实施方案中,表面活性剂包含至少一个衍生自饱和或不饱和脂肪酸的基团,优选C6至C30脂肪酸,更优选C8至C24脂肪酸,且最优选C12至C22脂肪酸。适合的脂肪酸的例子为月桂酸、肉荳蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸、12-羟基硬脂酸、油酸和蓖麻油酸。
在另一个优选实施方案中,表面活性剂包含至少至少一个衍生自饱和或不饱和脂肪醇的基团,优选C6至C30脂肪醇,更优选C8至C24脂肪醇,且最优选C12至C22脂肪醇。适合的脂肪醇的例子为鲸蜡醇、硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇。
优选地,表面活性剂的分子量为最多20,000克/摩尔,更优选最多15,000克/摩尔,进一步优选最多10,000克/摩尔,更进一步优选最多5,000克/摩尔,甚至更优选最多4,000克/摩尔,最优选最多3,000克/摩尔,且特别是在从100克/摩尔至2,500克/摩尔的范围内。
优选地,表面活性剂包含在其中分散有通式(I)的药物活性剂(优选分子地分散)的基质中。
在一个优选实施方案中,通式(I)的药物活性剂和表面活性剂紧密均匀地分布在基质中,致使基质不包含任何其中通式(I)的药物活性剂存在而表面活性剂不存在或表面活性剂存在而通式(I)的药物活性剂不存在的部分。
在一个优选实施方案中,药物剂型包含表面活性剂。在另一个优选实施方案中,药物剂型包含两种或更多种表面活性剂的混合物。
在一个优选实施方案中,表面活性剂充当O/W乳化剂。在另一个优选实施方案中,表面活性剂充当W/O乳化剂。
优选地,药物剂型包含亲水-亲脂平衡值(HLB)为至少10或至少11的的表面活性剂。更优选,亲水-亲脂平衡(HLB)为至少12或至少13。更优选,亲水-亲脂平衡(HLB)在14和16的范围内。
在另一个优选实施方案中,表面活性剂的亲水-亲脂平衡值(HLB)为至少27,更优选至少29,进一步优选至少31,更进一步优选至少33,甚至更优选至少35,最优选至少37且特别是至少39。一种特别优选的此类表面活性剂为具有约40的HLB值的月桂基硫酸钠。
在一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在10±3.5,更优选10±3,进一步优选10±2.5,更进一步优选10±2,甚至更优选10±1.5,最优选10±1,且特别是10±0.5的范围内。在另一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在12±3.5,更优选12±3,进一步优选12±2.5,更进一步优选12±2,甚至更优选12±1.5,最优选12±1,且特别是12±0.5的范围内。在又一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在14±3.5,更优选14±3,进一步优选14±2.5,更进一步优选14±2,甚至更优选14±1.5,最优选14±1,且特别是14±0.5的范围内。在另一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在15±3.5,更优选15±3,进一步优选15±2.5,更进一步优选15±2,甚至更优选15±1.5,最优选15±1,且特别是15±0.5的范围内。在又一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在16±3.5,更优选16±3,进一步优选16±2.5,更进一步优选16±2,甚至更优选16±1.5,最优选16±1,且特别是16±0.5的范围内。在另一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在18±3.5,更优选18±3,进一步优选18±2.5,更进一步优选18±2,甚至更优选18±1.5,最优选18±1,且特别是18±0.5的范围内。
在另一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在30±3.5,更优选30±3,进一步优选30±2.5,更进一步优选30±2,甚至更优选30±1.5,最优选30±1,且特别是30±0.5的范围内。在另一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在32±3.5,更优选32±3,进一步优选32±2.5,更进一步优选32±2,甚至更优选32±1.5,最优选32±1,且特别是32±0.5的范围内。在又一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在34±3.5,更优选34±3,更进一步优选34±2.5,更进一步优选34±2,甚至更优选34±1.5,最优选34±1,且特别是34±0.5的范围内。在另一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在36±3.5,更优选36±3,进一步优选36±2.5,更进一步优选36±2,甚至更优选36±1.5,最优选36±1,且特别是36±0.5的范围内。在又一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在38±3.5,更优选38±3,进一步优选38±2.5,更进一步优选38±2,甚至更优选38±1.5,最优选38±1,且特别是38±0.5的范围内。在另一个优选实施方案中,表面活性剂的HLB值在40±3.5,更优选40±3,进一步优选40±2.5,更进一步优选40±2,甚至更优选40±1.5,最优选40±1,且特别是40±0.5的范围内。
表面活性剂可为离子、两性或非离子的。
适合的两性表面活性剂包括磷脂类,特别是卵磷脂,如大豆卵磷脂。
在一个优选实施方案中,药物剂型包含离子表面活性剂,特别是阴离子表面活性剂。
适合的阴离子表面活性剂包括但不限制于硫酸酯类,如月桂基硫酸钠(十二基硫酸钠,例如Texapon®
K12)、鲸蜡基硫酸钠(例如Lanette
E®)、鲸蜡基硬脂基硫酸钠、硬脂基硫酸钠、二辛基磺酸基丁二酸钠(多库酯钠)、二-[2-乙基己基]-丁二酸酯;及其对应的钾或钙盐。
优选地,该阴离子表面活性剂具有通式(II-a)
CnH2n+1O-SO3 -M+
(II-a),
其中n为从8至30,优选10至24,更优选12至18的整数;M选自Li+、Na+、K+、NH4 +、1/2Mg2+和1/2Ca2+。
其它适合的阴离子表面活性剂包括胆酸的盐类,包括甘胆酸钠(例如Konakion®
MM, Cernevit®)、牛磺胆酸钠和相应的钾或铵盐。
在另一个优选实施方案中,药物剂型包含非离子表面活性剂。适合的非离子表面活性剂包括但不限制于
- 可为直链或支链的脂肪醇类,如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡基硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇;
- 固醇类,诸如胆固醇;
- 山梨醇酐的部分脂肪酸酯类,如山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯和山梨醇酐三油酸酯;
- 聚氧乙烯山梨醇酐的部分脂肪酸酯类(聚氧乙烯-山梨醇酐-脂肪酸酯类),优选聚氧乙烯山梨醇酐的脂肪酸单酯、聚氧乙烯山梨醇酐的脂肪酸二酯、或聚氧乙烯山梨醇酐的脂肪酸三酯;例如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯类,如名为“polysorbat”且商业上可以商标名“Tween”获得的类型,包括Tween® 20[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯]、Tween® 21[聚氧乙烯(4)山梨醇酐单月桂酸酯]、Tween® 40[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯]、Tween® 60[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯]、Tween® 65[聚氧乙烯(20)山梨醇酐三硬脂酸酯]、Tween® 80[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯]、Tween 81[聚氧乙烯(5)山梨醇酐单油酸酯]、和Tween®
85[聚氧乙烯(20)山梨醇酐三油酸酯];优选通式(II-b)的聚氧乙烯山梨醇酐的脂肪酸单酯:
其中(w+x+y+z)在从15至100,优选16至80,更佳17至60,进一步优选18至40且最优选19至21的范围内;亚烷基为含有6至30个碳原子,更优选8至24个碳原子且最优选10至16个碳原子的任选地不饱和的亚烷基基团;
- 聚氧乙烯甘油脂肪酸酯类诸如甘油的单-、二-和三酯类和分子量在从200至4000克/摩尔范围内的聚乙二醇类(macrogols)的二-和单酯的混合物,例如,聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯(caprylocaprate)、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亚麻油酸酯、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯;聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(例如Cremophor® RH 40)、和聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(例如Cremophor®
EL);
- 聚氧乙烯脂肪酸酯类,该脂肪酸优选具有从约8至约18个碳原子,例如聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯类,如已知和在商业上以商标名“Solutol
HS 15” 可得的类型;优选通式(II-c)
CH3CH2-(OCH2CH3)n-O-CO-(CH2)mCH3
(II-c)
其中n为从6至500,优选7至250,更优选8至100,进一步优选9至75,更进一步优选10至50,甚至更优选11至30,最优选12至25,且特别是13至20的整数;和
其中m为从6至28;更优选6至26,进一步优选8至24,更进一步优选10至22,甚至更优选12至20,最优选14至18且特别是16的整数;
- 聚氧乙烯脂肪醇醚类,例如聚乙二醇鲸蜡基硬脂基醚、聚乙二醇月桂基(laryl)醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂基醚;
- 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆类(poloxamers));
- 蔗糖的脂肪酸酯类;例如蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯和蔗糖单月桂酸酯;
- 聚甘油的脂肪酸酯类,例如聚甘油油酸酯;
- α-生育酚琥珀酸酯的聚氧乙烯酯类,例如D-α-生育酚基-PEG-1000-琥珀酸酯(TPGS);
- 聚乙二醇化甘油类,如已知且商业上以商标名为“Gelucire
44/14”、“Gelucire 50/13”和“Labrasol” 可得的类型;
-天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物,如已知且商业上以商标名“Cremophor” 可得各种液体表面活性剂;和
- 多官能醇类的部分脂肪酸酯类,如甘油脂肪酸酯类,例如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯类,例如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯,例如单油酸甘油酯40、已知且商业上以商标名“Peceol”可得;甘油二山嵛酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单亚麻油酸酯;乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单棕榈硬脂酸酯、季戊四醇单硬脂酸酯。
包含在根据本发明的药物剂型中的特别优选的此类表面活性剂为具有至少10的亲水-亲脂平衡值(HLB)的非离子表面活性剂,特别是具有至少12的HLB的非离子表面活性剂,更特别是具有14到16范围内的HLB的非离子表面活性剂。此类表面活性剂的例子为上列表面活性剂“Tween® 80”和“Solutol®HS 15”。
Solutol®
HS-15为聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物。其在室温下为白色浆料,在约30℃下变为液体且具有约15的HLB。
Tween®
80[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯]在室温下为液体、具有375-480
mPa‧s的粘度且具有约15的HLB。
在一个优选实施方案中,表面活性剂的含量基于该药物剂型的总重量计为至少0.001重量%或至少0.005重量%,更优选至少0.01重量%或至少0.05重量%,进一步优选至少0.1重量%、至少0.2重量%或至少0.3重量%,更进一步优选至少0.4重量%、至少0.5重量%或至少0.6重量%,且特别是至少0.7重量%、至少0.8重量%、至少0.9重量%或至少1.0重量%。
在另一个优选实施方案中,特别是当药物剂型包含被包封的核心时,表面活性剂的含量基于构成核心的组合物的总重量计为至少10重量%,更优选至少15重量%,进一步优选至少20重量%,更进一步优选至少25重量%且特别是至少30重量%。在一个优选实施方案中,表面活性剂的含量基于构成核心的组合物的总重量计优选为从0.1重量%至95重量%,更优选从1重量%至95重量%,进一步优选从5重量%至90重量%,更进一步优选从10重量%至80重量%,最优选从20重量%至70重量%,且特别是从30重量%至75重量%。
在另一个优选实施方案中,特别是当药物剂型为片剂时,表面活性剂的含量基于该药物剂型的总重量计优选为从0.001重量%至95重量%,更优选从0.01重量%至50重量%,进一步优选从0.1重量%至20重量%,更进一步优选从0.15重量%至15重量%,最优选从0.20重量%至10重量%,且特别是从0.25重量%至5重量%。在一个优选实施方案中,表面活性剂的含量基于该药物剂型的总重量计为最多25重量%,更优选最多20重量%,进一步优选最多15重量%,更进一步优选最多10重量%且特别是最多5重量%。在该剂型是被包覆的情形下, “重量%”优选是指表面活性剂的重量/构成核心的组合物(即不含其包衣的药物剂型)的总重量。
在一个优选实施方案中,表面活性剂的含量在1.00±0.70重量%,更优选1.00±0.60重量%,进一步优选1.00±0.50重量%,更进一步优选1.00±0.40重量%,甚至更优选1.00±0.30重量%,最优选1.00±0.20重量%,且特别是1.00±0.10重量%的范围内。
根据本发明的药物剂型的优选实施方案A1至A20总结在下表中:
其中
性质是指组分的化学性质;
含量是指基于该剂型的总重量计的组分含量,以重量%表示;
Y1表示通式(I)的药物活性剂或其生理上可接受的盐;
Y2表示通式(I’)的药物活性剂或其生理上可接受的盐;
Y3表示(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、或(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、或其生理上可接受的盐;
Z1表示具有至少10的HLB值的表面活性剂;
Z2表示具有至少30的HLB值的阴离子表面活性剂;
Z3表示选自由月桂基硫酸钠(十二基硫酸钠,例如Texapon® K12)、鲸蜡基硫酸钠(例如Lanette E®)、鲸蜡基硬脂基硫酸钠、硬脂基硫酸钠、二辛基磺酸基丁二酸钠(多库酯钠)、二-[2-乙基己基]-丁二酸酯;和它们的对应钾或钙盐类所构成的组的阴离子表面活性剂;
Z4表示月桂基硫酸钠。
例如,根据上表,实施方案A9涉及根据本发明的药物剂型,其包含基于该剂型的总重量计量为0.50±0.45重量%的通式(I)的药物活性剂和量为2.75±2.50重量%的具有至少10的HLB值的表面活性剂。
在一个特别优选的实施方案中,
- 该药物剂型包含具有至少10的HLB值的表面活性剂,其量基于该药物剂型的总重量计为至少0.001重量%;和/或
- 该药物剂型是用于口服给药的;和/或
- 该药物剂型包含0.01%至95%的药物活性剂(A);和/或
- 该药物剂型的重量在从0.1毫克至2,000毫克的范围内;和/或
- 该药物剂型包含分子量在从1,000克/摩尔至15百万克/摩尔的范围内的聚合物;和/或
- 该药物剂型为片剂;和/或
- 该药物剂型是通过湿法造粒或直接压片制备的;和/或
- 该药物剂型所含通式(I)的药物活性剂的剂量为从10微克至50微克或从300微克至500微克;和/或
- 该药物剂型根据Ph.Eur提供通式(I)的药物活性剂的体外速释;和/或
- tmax在从0.5至16小时的范围内;和/或
- AUC0-t/剂量之比在0.5-16.5小时/米3的范围内;和/或
- Cmax/剂量之比在从0.061.69 m-3的范围内。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型为片剂、咀嚼片、口香糖、包衣片剂或粉末(任选地充入胶囊),但特别优选为片剂。
在另一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型以多微粒(multi-particulate)的形式存在,优选以微片剂、微胶囊、颗粒、小粒或活性物质结晶的形式,特别优选以微片剂、颗粒、或小粒的形式(任选地充入胶囊或压制以形成片剂)。
在一个特别优选的实施方案中,根据本发明的药物剂型为片剂,其优选具有6±3.0微米,更优选6±2.5微米,甚至更优选6±2.0微米,进一步优选6±1.5微米,最优选6±1.0微米,且特别是6±0.5微米的直径。
根据本发明的药物剂型可包含所属领域技术人员已知的药物赋形剂,包括传统的抗粘剂、粘合剂、崩解剂、填料、稀释剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。
可包含在药物剂型中的适合的抗粘剂为硬脂酸镁。在一个优选实施方案中,抗粘剂的含量在从0.001至5.0重量%的范围内。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型进一步包含粘合剂。适合的粘合剂包括但不限制于明胶、纤维素、改性纤维素(如微晶纤维素)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、淀粉、蔗糖和聚乙二醇;特别优选聚乙烯吡咯啶酮和/或微晶纤维素。在一个优选实施方案中,抗粘剂的含量在从0.001至30重量%,更优选0.1至25重量%的范围内。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型进一步包含填料和/或稀释剂,优选选自但不限制于由纤维素、二磷酸钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和碳酸钙所组成的组;特别优选微晶纤维素和乳糖。在一个优选实施方案中,填料和/或稀释剂的含量在从0.001至90重量%,更优选0.1至80重量%,最优选10至75重量%的范围内。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型进一步包含润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸和硬酯。在一个优选实施方案中,润滑剂的含量在从0.001至5.0重量%的范围内。
在一个优选实施方案中,根据本发明的药物剂型进一步包含崩解剂,如交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯啶酮和淀粉乙醇酸钠。在一个优选实施方案中,崩解剂的含量在从0.001至5.0重量%的范围内。
该药物剂型可进一步包含至少一种防腐剂。适合的防腐剂包括但不限制于抗氧化剂,如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯和硒;半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、苯甲酸甲酯和苯甲酸丙酯。
在一个优选实施方案中,药物剂型进一步包含包衣,特别是聚合物基包衣,更特别是聚乙烯醇基包衣,如商业上可以以商标名“Opadry”获得的那些。
优选地,该包衣能使药物剂型防水,但能很快溶解在胃液中。更优选,该经包覆的剂型具有在胃液中小于5分钟,更优选最多4.5分钟,进一步优选最多4分钟,更进一步优选最多3.5分钟,甚至更优选最多3分钟,最优选最多2.5分钟且特别是最多2分钟的崩解时间。
为了制造根据本发明的药物剂型,各种固体辅助物质和通式(I)的药物活性剂优选均质化,通过湿式、干式或熔合造粒加工以形成颗粒,以及压制以形成片剂。或者,它们通过将辅助物质和通式(I)的药物活性剂直接压片来制造。
在一个优选实施方案中,药物剂型是通过湿式造粒法由包含通式(I)的药物活性剂的造粒流体,特别是由包含该药物活性剂和表面活性剂的水性造粒流体制备的。优选地,然后将所得造粒流体顶喷或底喷到包含至少一种辅助物质的固体制剂上以产生可压缩颗粒,在被压制成片剂之前其可任选地与进一步的辅助物质混合。
本发明另一方面涉及用于治疗疼痛的如上所述的本发明的药物剂型。
本发明另一方面涉及一种治疗疼痛的方法,其包括将根据本发明的药物剂型以每日两次、每日一次或更低频率优选口服给药给需要它的对象。
优选地,该疼痛选自急性、内脏性、神经性或慢性疼痛。
实施例
假想例:
根据本发明的药物剂型的假想例提供于下表1中。它们的组成是说明性的,应了解所述成分、其量和获得剂型的步骤可改变。
例如,下列实施例的成分可分成粒内和粒外成分以及由其形成造粒溶液的成分,以便根据本发明实施例1通过流化床造粒处理剂型;或者也可以通过替代方法处理,如干式造粒或直接压制。
表1
非假想例:
下列实施例进一步说明了本发明但不解释为限制其范围。
实施例
1
:
药物剂型是根据以下组成通过流化床造粒制造的:
表2
。
Avicel®
PH101和Avicel® PH102为具有不同平均粒径(50和100微米)的微晶纤维素。纯净水用作造粒流体的一部分,但在造粒过程期间除去。
一般步骤
对于流化床造粒方法,将所有粒内成分[乳糖一水合物(200M和100M)、Avicel®
PH101、交联羧甲基纤维素钠]称重和通过710微米筛筛到5升Pharmatech壳中。然后使用Pharmatech混合器以25
rpm将材料混合10分钟。造粒溶液是通过将月桂基硫酸钠溶解在600克纯净水中制得的。然后使用相应溶液溶解式(I’)的药物活性剂(1,1-(3-甲胺基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式))和粘合剂(聚乙烯吡咯啶酮),形成药物悬浮液。使用Diosna minilab机以适当速率将药物悬浮液顶喷在粒内材料上以产生可压缩颗粒。然后将可压缩颗粒加到粒外成分(交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium)、Avicel®
PH102、硬脂酸镁)中并混合。然后使用6.00毫米NCCP工具的单冲压Manesty F3压缩机进行压制成片剂。用聚乙烯醇基包衣系统OPADRY® AMB包覆所述片剂。
对于50微克剂量,在25℃和60% rh下储存之后以及在40℃和75% RH下储存之后经历6个月,分解产物6’-氟-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己-3-烯-1,1’-吡喃并[3,4-b]吲哚的测定含量为<0.1%。
实施例
2
:
进行临床研究,以确定在骨科手术(囊肿切除术(bunionectomy))之后的急性术后疼痛患者中,与吗啡(60毫克、控制释放形式)和安慰剂相比,单一剂量的式(I’b)化合物(200微克、400微克和600微克,基于游离碱的含量计;化合物(I’b)在聚乙二醇400中的半柠檬酸盐(hemicitrate)口服溶液)的止痛效力和耐受性。
为此目的,随机、安慰剂-控制、双-盲临床试验的平行组研究中包含任一性别的258位患者。治疗组在人口统计和基线特性方面是很平衡的,只是在基线疼痛和族群性方面有轻微不平衡。
手术后,所有患者最初经由腘窝阻滞(popliteal block)以局部术后麻醉治疗。由于式(I’b)的化合物和吗啡的不同动力学,在稍微不同的时间使用两种药物之一或用安慰剂治疗患者:
在停止腘窝阻滞之前一小时,将患者随机化并对他们中的一部分人以单一剂量的式(I’b)的化合物(200微克、400微克或600微克)或安慰剂给药,而其它人在停止腘窝阻滞之后2小时接受吗啡或安慰剂。
主要效力评估终点是在24小时时间内的绝对疼痛强度。疼痛强度是使用11点数字疼痛分级法(NRS)测量的。在每个时间点,指示患者评估其相对于11点数字疼痛分级的目前疼痛强度。零分代表无疼痛,10分代表可能的最强的疼痛。缺少的预定患者疼痛评估以末次观测值结转来估算(LOCF)。所得24小时时间内的平均NRS值描绘于图1中。
使用具有治疗及位置因素和基线疼痛强度评分(使用疼痛强度NPRS评分)的协方差分析(ANCOVA)模型分析不同时间段的疼痛强度差异之和。只包括了具有无缺失基线疼痛强度的对象。2至10小时时间的分析汇总列于表3中。所得p-值总结于表4中。
表3
LS平均:最小方差平均;SE:统计误差。
表4
因此,就主参数而言,观察到已接受400微克或600微克剂量的化合物(I’b)的群组和安慰剂群组之间的统计上的显著差异,对于已接受200微克的化合物(I’b)的群组未观察到统计上的显著差异。
表5和6汇总了五组治疗组经历的治疗后出现的不良事件(TEAE)。
表5
TEAE:治疗出现的不良反应;SAE:严重不良反应。
表6
100%=对应治疗组中的对象总数;ASAT:天冬氨酸酯氨基转移酶。
从表5和6可显而易知:四组活性治疗在这些情况下全部耐受性良好且出现最频繁的不良反应均符合可从μ-类鸦片受体兴奋剂预计。对于用化合物(I’b)治疗的患者组,不良反应的发生率随剂量增加,并在600微克的剂量,不良反应的发生率与吗啡组患者相当。
实施例
3
:
进行临床研究以确定,与化合物(I’b) (400微克、400微克/毫升口服溶液)在聚乙二醇400制剂中的半柠檬酸(hemicitrate)口服溶液相比,包含剂量强度为400微克的化合物(I’b)的片剂制剂在单一口服给药之后的生物药效率。在一项随机、开放标签、3-交叉,单中心的临床试验中包括24位健康白人男性对象。主药物动力学参数为AUC0-t、AUC0-72h和Cmax。
结果汇总于表7至9中。
表7
N=22;表中给出了算术平均值+/-标准差(变动系数)。
表8
表9
N:具有至少一个TEAE(治疗后出现的不良反应)的对象的数目;%:经历TEAE的对象的相应比例;e:TEAE的数目;*:1-由于与不良反应无关的原因退出。
因此,400微克片剂和400微克/毫升口服溶液的相对生物可用率根据AUC0-72h为108%,90%-Cl在用于评估生物等效性的80%至125%的范围内。
400微克片剂和400微克/毫升口服溶液的相对生物可用率根据Cmax也为108%,90%-Cl在用于评估生物等效性的80%至125%范围内的。
400微克的化合物(I’b)的单一口服剂量给药安全且耐受性良好,并与医生的处方无关。无严重不良反应发生。
Claims (15)
2.根据权利要求1的药物剂型,其根据欧洲药典提供通式(I)的药物活性剂的体外速释。
3.根据前面权利要求中任一项的药物剂型,其为片剂。
4.根据前面权利要求中任一项的药物剂型,其进一步含有选自由抗粘剂、粘合剂、崩解剂、填料、稀释剂、助流剂、润滑剂和防腐剂所组成的组的一或多种药物赋形剂。
5.根据前面权利要求中任一项的药物剂型,其进一步含有表面活性剂。
6.根据权利要求5的药物剂型,其中
- 所述表面活性剂的HLB值为至少10;和/或
- 所述表面活性剂的含量基于所述药物剂型的总重量计为至少0.001重量%。
7.根据权利要求5或6的药物剂型,其是由含有通式(I)的药物活性剂和所述表面活性剂的水性造粒流体通过湿式造粒法制备的。
8.根据权利要求5、6或7的药物剂型,其中所述表面活性剂选自由聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯山梨醇酐的部分脂肪酸酯类、和硫酸酯类所组成的组。
10.根据前面权利要求中任一项的药物剂型,其中通式(I)的药物活性剂为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、或其生理上可接受的盐。
11.根据前面权利要求中任一项的药物剂型,其在体外条件下在900毫升人造胃液中于pH 1.2下30分钟之后释放至少80重量%的通式(I)的药物活性剂,基于最初包含在该剂型中的通式(I)的药物活性剂的总量计。
12.根据前面权利要求中任一项的药物剂型,其所含通式(I)的药物活性剂的剂量为1-50微克或300-500微克。
13.根据前面权利要求中任一项的药物剂型,其中
- 药物动力学参数tmax在从0.5至16小时的范围内;和/或
- 药物动力学参数AUC0-t/剂量之比在从0.3至20小时/米3的范围内;和/或
- 药物动力学参数Cmax/剂量之比在从0.04至2.00米-3的范围内。
14.根据前面权利要求中任一项的药物剂型,其是用于治疗疼痛的。
15.根据权利要求14的药物剂型,其中所述疼痛选自急性、内脏性、神经性或慢性疼痛。
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