KR20130097172A - 6’­플루오로­（Ｎ­메틸­ 또는 Ｎ，Ｎ­디메틸­）­4­페닐­4’，9’­디하이드로­3’Ｈ­스피로［사이클로헥산­1，1’­피라노［3，4，ｂ］인돌］­4­아민을 포함하는 약제학적 투여형 - Google Patents

6’­플루오로­（Ｎ­메틸­ 또는 Ｎ，Ｎ­디메틸­）­4­페닐­4’，9’­디하이드로­3’Ｈ­스피로［사이클로헥산­1，1’­피라노［3，4，ｂ］인돌］­4­아민을 포함하는 약제학적 투여형 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 1일 2회, 1일 1회 또는 이보다 덜 빈번하게 투여하기 위한 약제학적 투여형에 관한 것이다.

Description

6’­플루오로­（Ｎ­메틸­ 또는 Ｎ，Ｎ­디메틸­）­4­페닐­4’，9’­디하이드로­3’Ｈ­스피로［사이클로헥산­1，1’­피라노［3，4，ｂ］인돌］­4­아민을 포함하는 약제학적 투여형{PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING 6’­FLUORO­（Ｎ­METHYL­ OR Ｎ，Ｎ­DIMETHYL­）­4­PHENYL­4’，9’­DIHYDRO­3’Ｈ­SPIRO［CYCLOHEXANE­1，1’­PYRANO［3，4，ｂ］INDOL］­4­AMINE}
본 발명은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 1일 2회, 1일 1회 또는 이보다 덜 빈번하게 바람직하게는 경구 투여하기 위한 약제학적 투여형에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R은 -H 또는 -CH3이다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 또한 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민으로도 지칭될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어는 생리학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 발명에 따르는 약리학적 활성제는 선행 기술로부터 공지되어 있으며, 구강내, 경구, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 볼내, 직장내 또는 국소(예를 들면, 피부, 점막에 또는 안내로) 투여될 수 있다. 상기 화합물들은 진통 특성을 나타내며, 급성, 내장성, 신경병증성 또는 만성 통증의 치료에 특히 적합하다(참조예: WO 2004/043967 및 WO 2008/040481).
통상적인 진통제는 전형적으로 즉시 방출 제형 또는 연장 방출 제형으로서 입수될 수 있다.
한편, 경구 투여시 즉시 방출되는 제형은 위장관에서 진통제의 신속한 방출을 유도하는 이점을 갖는다. 결과적으로, 비교적 다량의 진통제가 신속하게 흡수되어 단시간 내에 높은 혈장 농도를 유도하고 통증 완화를 신속하게 개시한다, 즉, 진통 작용은 투여후 단시간 내에 개시된다. 이는 급성 통증에서 특히 바람직하다.
그러나, 이와 동시에 진통 작용의 신속한 감소가 통상 관찰되는데, 이는 상기 진통제의 대사 및/또는 분비가 이의 혈장 농도를 감소시키기 때문이다. 이러한 이유로, 진통제를 즉시 방출하는 제형은 통상적으로 자주, 예를 들면, 1일 8회 투여될 필요가 있다. 이는 환자 순응도에 치명적일 뿐만 아니라 비교적 높은 최대 혈장 약물 농도를 야기하고, 최고 혈장 약물 농도와 최저 혈장 약물 농도 사이의 변동을 크게 해서 내약성을 불량하게 할 수 있다.
한편, 경구 투여시 연장 방출되는 제형은 이들이 덜 빈번하게, 통상적으로 1일 1회 또는 2회 투여되어야 한다는 이점을 갖는다. 이는 환자 순응도를 개선시키고 또한 최고 혈장 약물 농도를 감소시킬 수 있으며 최고 혈장 약물 농도와 최저 혈장 약물 농도 사이의 변동을 감소시킬 수 있어서 내약성을 개선시킬 수 있다.
그러나, 이와 동시에, 위장관에서의 상기 진통제의 방출이 연장된다. 결과적으로, 비교적 소량의 진통제가 신속하게 흡수되어 혈장 농도를 낮추고 통증 완화의 개시가 지연된다, 즉, 진통 작용이 최초 투여 후 상당 기간이 지나서 개시된다.
더욱이, 연장 방출 제형이 통상적으로 즉시 방출 제형에 비해 더 다량의 진통제를 함유하므로, 이들은 오용될 위험이 더 높다. 특히 빈번하게는 고령의 환자들은 고체 약제학적 투여형을 섭취하는데 어려움을 겪는다. 이러한 문제에 대응하기 위해, 다양한 장치가 개발되었으며 이러한 장치에 의해 고체 약제학적 투여형은 분쇄되거나 제분될 수 있다("정제 분쇄기"). 이러한 장치는, 예를 들면, 노인들의 가정에서 간병인에 의해 사용된다. 이 경우, 상기 약제학적 투여형은 간병을 받는 사람들에게 정제 등으로서 투여되는 것이 아니라, 예를 들면, 정제를 삼키는 것과 관련된 어려움을 피하기 위해 분말로 투여된다. 그러나, 이러한 장치를 사용한 약제학적 투여형의 분쇄는 상기 약제학적 투여형이 연장 방출 제형인 경우 문제가 된다. 원칙적으로, 분쇄는 연장 방출을 담당하는 상기 약제학적 투여형의 내부 구조를 파괴하여 상기 연장 방출 작용을 없앤다. 결과적으로, 투여후, 빈번하게는 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 모든 생리학적 활성 물질이 비교적 단시간 내에 방출됨으로써, 상기 물질의 비교적 매우 높은 혈장 농도가 비교적 단시간 동안 갑자기 달성된다(용량 덤핑(dose dumping)). 이러한 방식으로, 원래의 연장 방출 제형은 즉시 방출 제형이 된다. 상기 물질의 생리학적 활성에 따라, 이는 상당한 부작용을 일으킬 수 있으며, 극단적인 경우 환자의 사망을 유도할 수도 있다(참조예: J. E. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003). 연장 방출 제형의 의도적인 저작(chewing) 또한 상기 제형 내에 함유된 물질의 과다투여를 유도할 수 있다. 때때로, 환자들이 종종 연장 방출 제형의 유형 및 목적에 대해 무지함에도 불구하고 보다 신속한 효과를 희망하기 때문에 상기 약제학적 투여형을 고의로 저작한다.
이중 방출 제형, 즉 즉시 방출과 연장 방출이 조합된 제형이 또한 공지되어 있다(참조예: C.M. Lopez et al., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). 그러나, 이들 제형은 통상적으로 서로 위치상 떨어진 즉시 방출 유닛 및 연장 방출 유닛에 의존하므로, 이러한 약제학적 투여형은 특정한 고가의 방법에 의해서만 제조될 수 있다.
본 발명의 목적은, 선행 기술의 약제학적 투여형에 비해 이점을 갖는, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민을 함유하는 약제학적 투여형을 제공하는 것이다. 특히, 상기 약제학적 투여형은 생체이용율이 우수하고 첫번째 투여후 이미 신속한 통증 완화를 제공하면서도 높은 내약성, 우수한 순응도 및 안전성을 가져야 한다.
본 목적은 본원의 특허청구범위의 주제에 의해 달성되었다.
놀랍게도, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민이 비교적 불량한 수용성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 놀랍게도, 상기한 바와 같은 불량한 수용성에도 불구하고, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민을 즉시 방출하고 생체이용율이 우수한 약제학적 투여형이 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 이에 추가해서, 놀랍게도, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민은 비교적 긴 약동학적 반감기(t1 /2)를 가지므로 투여후 비교적 연장된 기간 동안 약리학적 활성을 제공함이 밝혀졌다.
그러므로, 놀랍게도, 본 발명에 따르는 약리학적 활성제를 함유하는 약제학적 투여형을 바람직하게는 경구 투여하면, 상기 약제학적 투여형이 즉시 방출형임에도 불구하고 통증 완화의 신속한 개시가 달성된 후 진통 효과가 연장된다. 그러므로, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 즉시 방출되는 통상적 제형의 유리한 특성(즉, 상기 약제학적 조성물의 투여 직후 충분히 고농도의 활성 성분으로 인한 신속한 통증 완화)과 연장 방출되는 통상적 제형의 유리한 특성(즉, 연장된 기간에 걸쳐 충분히 고농도의 활성제로 인한 장기 지속적인 진통 작용)을 조합하는 동시에 상기 통상적 제형의 단점들을 극복한다. 본 발명에 따르는 제형에서 약리학적 활성제를 취함으로써, 환자는 자신의 통증을 강력하게 효과적으로 퇴치할 수 있는 동시에, 추가의 조치 없이 단지 12시간(또는 예를 들면, 24시간) 간격의 규칙적인 투여에 의해 연장된 기간에 걸쳐서 효과적으로 치료받을 수 있다.
특히 놀랍게도, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 상기 약제학적 투여형이 먼저 투여되는 경우 상기 약리학적 활성제의 혈장 내에서의 신속한 유동 개시를 허용하여 즉시 방출로 인한 환자의 통증 완화의 신속한 개시를 유도할 뿐만 아니라 이와 동시에 비교적 장기간(12시간 이상)에 걸친 장기 지속성 치료학적 효능을 보장한다. 그러므로, 환자가 겪는 통증은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 투여되는 경우 신속하게 경감될 수 있으며, 상기 진통 작용은 다시 급속하게 약화되지 않는다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 우수한 환자 순응도 및 안전성을 갖는다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이, 예를 들면, 정제 분쇄기에 의해 변형됨에도 불구하고, 용량 덤핑이 일어날 수 없다 - 상기 약제학적 투여형의 분쇄는 상기 즉시 방출 프로파일을 추가로 촉진시키지 않는다.
도 1은, 정형외과 수술(건막류 절제술) 이후 급성 수술후 통증을 겪는 환자에서 모르핀 및 위약 투여시와 비교하여, 화학식 I'b의 화합물을 상이한 1회 용량(200, 400, 600㎍)으로 투여한 후 24시간에 걸쳐서 측정된 평균 숫자 통증 등급(averaged numerical rating scale: NRS) 값을 도시한다.
본 발명은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 투여형에 관한 것이며, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회, 1일 1회 또는 이보다 덜 빈번하게 투여된다.
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
R은 -H 또는 -CH3이다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 또한 R이 -H인 경우 "6'-플루오로-N-메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로도 지칭될 수 있고, R이 -CH3인 경우 "6'-플루오로-N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로도 지칭될 수 있으며; 본 명세서의 목적에 맞도록 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 "6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로도 지칭될 수있다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 화학식 I' 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 따르는 입체화학을 갖는다.
[화학식 I']
Figure pct00003
위의 화학식 I'에서,
R은 -H 또는 -CH3이다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 형태의 화학식 I'a의 화합물 및 화학식 I'b의 화합물로부터 선택된다.
[화학식 I'a]
Figure pct00004
[화학식 I'b]
Figure pct00005
화학식 I'a에 따르는 유리 염기는 분류법에 근거하여 각각 "1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌(트랜스)" 또는 "(1r,4r)-6'-플루오로-N-메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로 지칭될 수 있다.
화학식 I'b에 따르는 유리 염기는 분류법에 근거하여 각각 "1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌(트랜스)" 또는 "(1r,4r)-6'-플루오로-N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 정의는 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민, 임의의 가능한 형태의 이들의 유도체 및 이들의 입체이성체들을 포함하며, 이로써 특히, 용매화물 및 다형체, 염, 특히 특정 산부가염 및 상응하는 용매화물 및 다형체를 포함한다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 화학식 I'에 따르는 단일 부분입체이성체로서 존재한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 부분입체이성체들의 혼합물로서 존재한다. 이러한 혼합물은 임의 비의 부분입체이성체들을 함유할 수 있다. 부분입체이성체성 혼합물은, 예를 들면, 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5, 또는 90±5:10±5의 비로 상기 부분입체이성체들을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 화학식 I'에 따르는 부분입체이성체를 다른 부분입체이성체(즉, 각각 트랜스 대 시스 및 안티(anti) 대 신(syn))에 비해 50%de 이상의 부분입체이성체 과량(de), 보다 바람직하게는 60%de 이상, 보다 더 바람직하게는 70%de 이상, 보다 더 바람직하게는 80%de 이상, 보다 더 바람직하게는 90%de 이상, 가장 바람직하게는 95%de 이상, 특히 98%de 이상의 부분입체이성체 과량으로 함유한다.
6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 유리 염기 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있으며, 이로써 이러한 부가염을 형성할 수 있는 임의의 적합한 산이 사용될 수 있다.
6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민을, 예를 들면, 적합한 산과의 반응을 통해 상응하는 부가염으로 전환시키는 것은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 산들은 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 염 형성은 바람직하게는 용매(예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 알킬 아세테이트, 아세톤 및/또는 2-부탄온) 중에서 수행된다. 더욱이, 수용액 중의 트리메틸클로로실란은 또한 하이드로클로라이드의 제조에 적합하다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 약제학적 투여형 내에 치료학적 유효량으로 함유된다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 상기 화합물, 치료될 상태, 상기 상태의 중증도, 치료받는 환자, 및 상기 약제학적 투여형이 즉시 방출로 설계되었는지 또는 지연 방출로 설계되었는지에 따라 변한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 95중량% 이하, 보다 바람직하게는 50중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 25중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 5중량% 이하, 가장 바람직하게는 1.0중량% 이하, 특히 0.5중량% 이하이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 0.001중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.005중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.01중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.05중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.1중량% 이상, 가장 바람직하게는 0.5중량% 이상, 특히 1.0중량% 이상이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 0.320±0.315중량%, 보다 바람직하게는 0.320±0.310중량%, 보다 더 바람직하게는 0.320±0.305중량%, 보다 더 바람직하게는 0.320±0.300중량%, 보다 더 바람직하게는 0.320±0.295중량%, 가장 바람직하게는 0.320±0.290중량%, 특히 0.320±0.285중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 0.040±0.035중량%, 보다 바람직하게는 0.040±0.030중량%, 보다 더 바람직하게는 0.040±0.025중량%, 보다 더 바람직하게는 0.040±0.020중량%, 보다 더 바람직하게는 0.040±0.015중량%, 가장 바람직하게는 0.040±0.010중량%, 특히 0.040±0.005중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 0.6±0.35중량%, 보다 바람직하게는 0.6±0.30중량%, 보다 더 바람직하게는 0.6±0.25중량%, 보다 더 바람직하게는 0.6±0.20중량%, 보다 더 바람직하게는 0.6±0.15중량%, 가장 바람직하게는 0.6±0.10중량%, 특히 0.6±0.05중량%의 범위 내이다.
달리 명시적으로 언급하지 않는 한, 본 발명의 의미에서 "중량%"란 상기 약제학적 투여형의 총 중량당 각각의 성분의 평균 중량을 의미할 것이다. 상기 약제학적 투여형이 필름 코팅되거나, 상기 약제학적 투여형이, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 함유하는 코어를 둘러싸고 어떤 양의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제도 함유하지 않는 캡슐화 매질에 의해 캡슐화되는 경우, "중량%"란 상기 코어를 형성하는 상기 조성물의 총 중량에 대한 각각의 성분의 중량을 의미할 것이다.
상기 약제학적 투여형이 캡슐화되거나 필름 코팅되는 경우, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 상기 약제학적 투여형의 코어 내에 균질하게 분포된다. 바람직하게는, 캡슐화 매질 또는 필름 코팅은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 전혀 함유하지 않는다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 0.1㎍ 내지 5000㎍, 보다 바람직하게는 0.1㎍ 내지 1000㎍, 가장 바람직하게는 1.0㎍ 내지 100㎍, 또는 30㎍ 내지 600㎍의 범위이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 25±20㎍, 보다 바람직하게는 25±15㎍, 보다 더 바람직하게는 25±10㎍, 가장 바람직하게는 25±5㎍의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 40±35㎍, 보다 바람직하게는 40±30㎍, 보다 더 바람직하게는 40±25㎍, 보다 더 바람직하게는 40±20㎍, 보다 더 바람직하게는 40±15㎍, 가장 바람직하게는 40±10㎍, 특히 40±5㎍의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 50±35㎍, 보다 바람직하게는 50±30㎍, 보다 더 바람직하게는 50±25㎍, 보다 더 바람직하게는 50±20㎍, 보다 더 바람직하게는 50±15㎍, 가장 바람직하게는 50±10㎍, 특히 50±5㎍의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 60±35㎍, 보다 바람직하게는 60±30㎍, 보다 더 바람직하게는 60±25㎍, 보다 더 바람직하게는 60±20㎍, 보다 더 바람직하게는 60±15㎍, 가장 바람직하게는 60±10㎍, 특히 60±5㎍의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 100±90㎍, 보다 바람직하게는 100±80㎍, 보다 더 바람직하게는 100±60㎍, 보다 더 바람직하게는 100±40㎍, 보다 더 바람직하게는 100±20㎍, 가장 바람직하게는 100±10㎍, 특히 100±5㎍의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 200±175㎍, 보다 바람직하게는 200±150㎍, 보다 더 바람직하게는 200±125㎍, 보다 더 바람직하게는 200±100㎍, 보다 더 바람직하게는 200±75㎍, 가장 바람직하게는 200±50㎍, 특히 200±25㎍의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 400±350㎍, 보다 바람직하게는 400±300㎍, 보다 더 바람직하게는 400±250㎍, 보다 더 바람직하게는 400±200㎍, 보다 더 바람직하게는 400±150㎍, 가장 바람직하게는 400±100㎍, 특히 400±50㎍의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 50㎍ 내지 3000㎍의 범위, 보다 바람직하게는 100㎍ 내지 1000㎍의 범위, 보다 더 바람직하게는 300㎍ 내지 500㎍의 범위, 가장 바람직하게는 350㎍ 내지 450㎍의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 200㎍ 내지 400㎍의 범위이고, 특히 250㎍ 내지 350㎍의 범위이다.
본 명세서의 목적상, "통증 치료에 사용하기 위한"은 "통증 치료에 사용하기 위해 조정된"에 상응한다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 200㎍ 내지 400㎍의 범위이고, 특히 250㎍ 내지 350㎍의 범위이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 250㎍ 내지 450㎍의 범위이고, 특히 300㎍ 내지 400㎍의 범위이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 300㎍ 내지 500㎍의 범위이고, 특히 350㎍ 내지 450㎍의 범위이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 350㎍ 내지 550㎍의 범위이고, 특히 400㎍ 내지 500㎍의 범위이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 400㎍ 내지 600㎍의 범위이고, 특히 450㎍ 내지 550㎍의 범위이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 만성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 0.1㎍ 내지 500㎍의 범위이고, 보다 바람직하게는 1㎍ 내지 250㎍의 범위이며, 보다 더 바람직하게는 5㎍ 내지 100㎍의 범위이고, 가장 바람직하게는 10㎍ 내지 50㎍의 범위이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 경구 투여용이다, 즉, 상기 약제학적 투여형은 경구 투여용으로 조정된다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 투여하기에 적합한 대체 경로는 질내 및 직장내 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 2회, 1일 1회 또는 이보다 덜 빈번하게 투여하기 위한 것이다, 즉, 상기 약제학적 투여형은 1일 2회, 1일 1회 또는 이보다 덜 빈번하게 투여하도록 조정된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 2회 투여하기 위한 것이다.
본 명세서의 목적상, "1일 2회 투여"(bid)는 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형이 본 발명에 따르는 제1 약제학적 투여형의 투여와 본 발명에 따르는 제2 약제학적 투여형의 후속 투여를 포함하는 요법에 따라 투여되도록 조정되고, 이때 상기 제1 약제학적 투여형과 제2 약제학적 투여형은 둘 다 약 24시간의 시간 간격을 두고 투여되지만, 제2 약제학적 투여형은 제1 약제학적 투여형이 투여된 지 6시간 이후, 바람직하게는 8시간 이후, 보다 바람직하게는 10시간 이후, 특히 약 12시간 이후 투여됨을 의미한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 1회 투여하기 위한 것이다.
본 명세서의 목적상, "1일 1회 투여"(sid)는 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형이 본 발명에 따르는 제1 약제학적 투여형의 투여와 본 발명에 따르는 제2 약제학적 투여형의 후속 투여를 포함하는 요법에 따라 투여되도록 조정되고, 이때 상기 제1 약제학적 투여형과 제2 약제학적 투여형은 둘 다 약 48시간의 시간 간격을 두고 투여되지만, 제2 약제학적 투여형은 제1 약제학적 투여형이 투여된 지 18시간 이후, 바람직하게는 20시간 이후, 보다 바람직하게는 22시간 이후, 특히 약 24시간 이후 투여됨을 의미한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 1회 또는 이보다 덜 빈번하게 투여하기 위한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 1회보다 덜 빈번하게, 바람직하게는 4일 동안 3회(3/4), 3일 동안 2회(2/3), 5일 동안 3회(3/5), 2일 동안 1회(1/2), 1주 내에 3회(3/7), 5일 동안 2회(2/5), 3일 동안 1회(1/3), 1주 내에 2회(2/7), 4일 동안 1회(1/4), 5일 동안 1회(1/5), 6일 동안 1회(1/6), 또는 1주 내에 1회(1/7) 투여하기 위한 것이다. 상기 양태에 따라, 2일 동안 1회(1/2) 투여가 특히 바람직하다.
숙련가는, "1일 2회, 1일 1회, 또는 이보다 덜 빈번하게"라는 투여 요법이, 투여될 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 전량 함유하는 단일 약제학적 투여형을 특정 시점에서 투여함으로써, 또는 대안적으로 다수의 용량 단위(dose unit), 즉 2개, 3개 또는 그 이상의 용량 단위(이들 다수의 용량 단위의 합은 상기 특정 시점에서 투여될 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 전량을 함유하며, 상기 개별 용량 단위는 동시에 투여되거나 단시간 내에, 예를 들면, 5분, 10분 또는 15분 내에 투여된다)를 투여함으로써 실현될 수 있음을 충분히 인식한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 즉시 방출한다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 특정하게는 유럽 약전에 따라 시험관내에서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 즉시 방출하도록 고안된 것이다. 상기 약제학적 투여형이, 예를 들면, 위액에서 가용성인 코팅으로 코팅되는 경우, 상기 약물 방출 속도 거동(release kinetic)은 바람직하게는 상기 코팅이 용해된 후 모니터링된다.
본 명세서의 목적상, 용어 "즉시 방출"은 하기 요건들 중의 하나 이상, 바람직하게는 둘 다를 달성하는 임의의 방출 프로파일을 지칭한다. 첫째, 상기 약제학적 투여형은 10분 이내에 붕해되어 붕해 매질에 노출된다. 상기 붕해 시간을 측정하는 방법들은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 이들은 에르웨카(Erweka) ZT-71 붕해 시험기를 사용하여 USP XXIV 붕해 시험 과정에 따라 측정될 수 있다. 둘째, 상기 약제학적 투여형은 상기 약물의 70중량% 이상이 15분 내에 방출되어 용해 매질에 노출된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 시험관내 방출 특성은 50rpm, 75rpm 또는 100rpm에서의 싱커를 사용하는 패들 방법에 따라, 바람직하게는 pH 1.2의 인공 위액 900mL 중의 37±0.5℃에서의 시험관내 조건하에 또는 비-인공 위액 중의 동일한 조건하에 측정된다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 100rpm에서의 싱커를 사용하는 패들 방법에 따라 pH 1.2 및 37±0.5℃의 인공 위액 900mL 중의 시험관내 조건하에 30분 후에, 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 기준으로 하여, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 60중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 70중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 80중량% 이상, 가장 바람직하게는 90중량% 이상, 특히 95중량% 이상을 방출한다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 저장 수명 및 저장 안정성이 우수하다, 즉, 상기 약제학적 투여형의 화학 조성, 물리적 특성 및 용해 프로파일 중의 어떠한 것도 저장시 현저하게 변하지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 상기 투여형 내에 함유된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제에 충분한 안정성을 제공하여, 상기 약제학적 투여형을 40±2℃ 및 75% RH±5%에서 6주, 바람직하게는 3개월의 최소 시간 동안 저장한 후, 바람직하게는 본래 그대로의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 붕괴 또는 분해로부터 생성되는 바람직하지 않은 분해물 및 불순물의 농도가 각각 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 원래 함량에 대해, 즉 상기 약제학적 투여형을 저장하기 전의 함량에 대해 1.0중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.8중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.6중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.4중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.1중량% 이하, 특히 0.05중량% 이하이다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 그룹 -NRCH3의 제거에 의해 분해될 수 있으며 이로써 약리학적으로 불활성인 것으로 보이는 6'-플루오로-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥스-3-엔-1,1'-피라노[3,4-b]인돌]을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형을 40±2℃ 및 75% RH±5%에서 또는 25±2℃ 및 60% RH±5%에서 6주, 바람직하게는 3개월의 최소 기간 동안 저장한 후, 6'-플루오로-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥스-3-엔-1,1'-피라노[3,4-b]인돌]의 농도는 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 원래 함량에 대해, 즉 상기 약제학적 투여형을 저장하기 전의 함량에 대해 1.0중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.8중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.6중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.4중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.1중량% 이하, 특히 0.05중량% 이하이다.
ICH 및 FDA 지침에 따라 약물의 안정성을 측정하기 위한 일반적으로 허용되는 가속 시험은 (예를 들면, 이의 용기 및 포장 내의) 상기 약물을 함유하는 약제학적 제형의 저장에 관한 것이다. ICH 지침에 따르면, 소위 가속 저장 시험은 약제학적 제형에 대해 40±2℃ 및 75% RH±5%에서 6개월의 최소 기간 동안 수행되어야 한다. 추가로, 소위 장기 저장 시험은 약제학적 제형에 대해 25±2℃ 및 60% RH±5% 이상에서 12개월의 최소 기간 동안 수행되어야 한다. 모든 항목이 상기 6개월 기간 동안의 가속 저장 시험 및 장기 저장 시험 조건에 대해 충족되는 경우, 상기 장기 저장 시험은 6개월로 단축될 수 있으며 상응하는 데이타를 2배로 하여 12개월 기간에 대한 추정 데이타를 수득할 수 있다.
상기 저장하는 동안, 상기 약제학적 제형의 샘플은 특정한 시간 간격으로 회수되고 이들의 약물 함량, 불순물의 존재, 이들의 방출 프로파일 및 적용 가능한 경우 기타 파라미터의 견지에서 분석된다. 상기 ICH 지침에 따르면, 모든 샘플에서, 상기 약물의 순도는 ≥98%이어야 하며, 상기 약물 함량은 95-105%(FDA 지침: 90-110%)이어야 한다. 추가로, 상기 약제학적 제형은 상기 약물의 >80%를 30분 내에 방출해야 한다.
50mg 미만의 약물을 함유하는 정제 및 캡슐제의 경우, 10개의 무작위로 선택된 투여형에 대해 함량 균일성 시험이 추가로 수행되어야 한다. 상기 약제학적 제형은 개별 함량 중의 어느 것도 평균 함량의 85% 내지 115%의 범위를 벗어나지 않는 경우 상기 시험에 적용한다. 개별 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우, 또 다른 30개의 캡슐을 분석해야 한다. 3개 이상의 개별 함량이 상기 평균 함량의 85% 내지 115%의 범위를 벗어나는 경우 또는 하나 이상의 개별 함량이 상기 평균 함량의 75% 내지 125%의 범위를 벗어나는 경우 상기 제제는 상기 시험에 적용할 수 없다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형을 밀봉된 유리 용기 중에서 장기 저장 조건하에(25℃ 및 60% 상대 습도) 6개월 동안 저장한 후, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 분해는 2.0%, 보다 바람직하게는 1.5%, 보다 더 바람직하게는 1.0%, 가장 바람직하게는 0.5%를 초과하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형을 밀봉된 유리 용기 중에서 가속 저장 조건하에(40℃ 및 75% 상대 습도) 6개월 동안 저장한 후, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 분해는 4%, 보다 바람직하게는 3%, 보다 더 바람직하게는 2%, 보다 더 바람직하게는 1%, 가장 바람직하게는 0.5%를 초과하지 않는다.
바람직하게는, 상기 약제학적 투여형을 장기 저장 조건하에(25℃ 및 60% 상대 습도) 6개월 동안 저장한 후, 상기 약제학적 투여형은 100rpm에서의 싱커를 사용하는 패들 방법에 따라 pH 1.2 및 37±0.5℃의 인공 위액 900mL 중의 시험관내 조건하에 30분 후에, 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 기준으로 하여, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 60중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 70중량% 이상, 가장 바람직하게는 80중량% 이상을 방출한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 투여형을 가속 저장 조건하에(40℃ 및 75% 상대 습도) 6개월 동안 저장한 후, 상기 약제학적 투여형은 100rpm에서의 싱커를 사용하는 패들 방법에 따라 pH 1.2 및 37±0.5℃의 인공 위액 900mL 중의 시험관내 조건하에 30분 후에, 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 기준으로 하여, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 60중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 70중량% 이상, 가장 바람직하게는 80중량% 이상을 방출한다.
약제학적 투여형에 의해 투여된 약리학적 활성제의 흡수 특성은 약동학적 파라미터 Cmax, tmax 및 AUC0 -t에 의해 기술될 수 있다. Cmax 및 tmax의 측정 뿐만 아니라 AUC의 계산은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 하기 참조 문헌에 기술되어 있다[참조: Bauer, Fromming, Fuhrer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie," 6th Edition (1999), and in Shargel, Wu-Pong, Yu, "Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics", 5th Edition (2005)].
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 AUC0 -t 및 Cmax가 상기 용량에 비례함을 지시하는 실험적인 증거가 있다.
본 명세서의 목적상, Cmax는 상기 약제학적 투여형의 단일 투여후 도달하는 상기 약리학적 활성제의 최고 혈장 농도이다.
본 명세서의 목적상, tmax는 Cmax에 도달하는데 소요되는 시간이다.
본 명세서의 목적상, AUC0 -t는 분석적으로 정량가능한 농도의 상기 약리학적 활성제를 함유하는 최종 샘플의 시간 t까지의 단일 투여 후 상기 곡선 아래의 면적이다.
본 명세서의 목적상, AUC0 -72h는 이후 72시간까지의 단일 투여 후 상기 곡선 베이스라인 아래의 면적이다.
바람직하게는, Cmax/용량 비는 0.01 내지 3.00m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.02 내지 2.50m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.04 내지 2.00 m-3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 0.06 내지 1.69 m-3의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.40±0.35m-3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 0.40±0.30m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.40±0.25m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.40±0.20m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.40±0.15m-3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 0.40±0.10m-3의 범위 내이고, 특히 0.40±0.05m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.80±0.70m-3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 0.80±0.60m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.80±0.50m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.80±0.40m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.80±0.30m-3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 0.80±0.20m-3의 범위 내이고, 특히 0.80±0.10m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 1.20±1.05m-3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 1.20±0.09m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 1.20±0.75m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 1.20±0.60m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 1.20±0.45m-3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 1.20±0.30m-3의 범위 내이고, 특히 1.20±0.15m-3의 범위 내이다.
바람직하게는, tmax는 15분 내지 24시간, 보다 더 바람직하게는 20분 내지 20시간, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 16시간, 가장 바람직하게는 1 내지 12시간, 특히 2 내지 10시간의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, tmax는 4±3.5시간, 보다 바람직하게는 4±3시간, 보다 더 바람직하게는 4±2.5시간, 보다 더 바람직하게는 4±2시간, 보다 더 바람직하게는 4±1.5시간, 가장 바람직하게는 4±1시간, 특히 4±0.5시간의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, tmax는 8±7시간, 보다 바람직하게는 8±6시간, 보다 더 바람직하게는 8±5시간, 보다 더 바람직하게는 8±4시간, 보다 더 바람직하게는 8±3시간, 가장 바람직하게는 8±2시간, 특히 8±1시간의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, tmax는 12±11시간, 보다 바람직하게는 12±9시간, 보다 더 바람직하게는 12±7시간, 보다 더 바람직하게는 12±5시간, 보다 더 바람직하게는 12±3시간, 가장 바람직하게는 12±2시간, 특히 12±1시간의 범위 내이다.
바람직하게는, AUC0 -t/용량 비는 0.3 내지 20h/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 0.4 내지 18h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 16.5h/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 0.55 내지 12.5 h/m3의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 AUC0 -t/용량 비는 3±2.5h/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 3±2h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 3±1.5h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 3±1h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 3±0.75h/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 3±0.5h/m3의 범위 내이고, 특히 3±0.25h/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 AUC0 -t/용량 비는 6±5h/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 6±4h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 6±3h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 6±2h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 6±1.5h/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 6±1h/m3의 범위 내이고, 특히 6±0.5h/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 AUC0 -t/용량 비는 9±8h/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 9±7h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 9±5h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 9±4h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 9±3h/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 9±2h/m3의 범위 내이고, 특히 9±1h/m3의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형(monolithic)이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 코팅 또는 캡슐화재에 의해 둘러싸인 코어를 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 코어는 액체이고, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 액체 중에 분산되고, 바람직하게는 용해된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 자가-(마이크로) 유화 약물 전달 시스템, 고용체, 나노입자, 사이클로덱스트린 착체, 리포솜, 미셀(micelle), 미분화(micronized) 상태 및/또는 무정형 상태의 형태로 제공한다.
일반적인 용어에서, 불량한 수용성 약물의 제형에 대한 선택 항목에는 결정질 고체, 무정형 및 지질 제형이 포함된다.
결정질 제형으로부터 상기 약리학적 활성제의 용해 속도는 입자 크기를 감소시켜 용해되는 표면적을 증가시킴으로써, 예를 들면, 상기 약리학적 활성제를 약 2 내지 5㎛의 입자 크기로 감소시키는 통상적인 미분화에 의해 증가될 수 있다. 일부 경우, 이는 충분하지 않으며, 나노결정 기술이 적용된다. 나노결정은 100 내지 250nm의 입자 크기를 나타내며, 이는 볼-밀링(ball-milling)에 의해 수득되거나 고밀도 기체 또는 초임계 유체 기술에 의해 수득될 수 있다.
고용체들은 상기 약리학적 활성제를 중합체 중에 고정된 무정형 상태로 제공하여 유지시킨다. 무정형 용액들은 계면활성제들 및 중합체들을 함유함으로써 물과 접촉시 분산하는 동안 표면-활성을 제공할 수 있다. 고용체들은 분무 건조 및 용융 압출과 같은 다양한 기술들을 사용하여 형성시킬 수 있다.
상이한 특성들을 나타내는 지질 제형들을 사용하여 단순한 용액 및 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)을 포함하는 미쉘 용액을 분산시키고 형성할 수 있다. 상기 부형제들에 따라, 일부는 소화를 필요로 하고(예를 들면, 단순한 오일상 액체), 나머지는 소화 없이 용이하게 흡수될 수 있다. 지질 제형들은 다음과 같은 지질 제형 분류 시스템(LFCS)에 따라 분류되었다:
Figure pct00006
또 다른 선택 사항은 사이클로덱스트린 착체의 형성이며, 상기 착체에서 약리학적 활성제는 상기 사이클로덱스트린의 공동에 위치하며 이로써 수성 매질의 존재하에 보다 가용성인 형태로 분자상으로 존재한다. 상기한 바와 같이 위치하는 지의 성공 여부는 상기 사이클로덱스트린의 품질 뿐만 아니라 상기 약리학적 활성제의 물리화학적 특성 및 크기에 매우 의존한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)으로서 간주될 수 있다.
상기 목적상, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 자가-유화 제형 내에 임베딩(embedding)된다. 소위 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)은 기계적 수단이 아니라 화학적 수단에 의해 달성되는, 즉 특수한 혼합 및 핸들링에 의해서가 아니라 상기 약물 제형의 고유한 특성에 의해 달성되는 에멀젼을 사용하는 약물 전달 시스템이다. 상기 제형은 수성 매질 중에 희석되어 에멀젼을 생성한다. 상기 평균 액적 크기가 50nm 이하인 경우, 상기 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)은 자가-마이크로 유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)으로 지칭된다. 지질 제형 분류 시스템에 따라, 이들 제형은 통상적으로 유형 III 제형의 그룹으로 분류된다.
SEDDS의 바람직한 아그룹은 자가-유화 오일성 제형(SEOF)이다. SEOF는 통상적으로 천연 또는 합성 오일, 계면활성제 및 친수성 용매와 때로는 공-용매를 포함한다. SEOF의 주요 특징은 약한 진탕에 이어서 수성 상에 의해 희석시키면 미세한 수중유 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 이들의 능력이다. 이들 제형은 위장 내강에서 분산되어 위장액으로 희석시 마이크로에멀젼 또는 미세 에멀젼을 형성할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 고용체의 형태로, 즉 고체 매트릭스 중에 분자상으로 분산된(molecularly dispersed) 형태로 함유한다. 상기 고용체는 바람직하게는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 분자상 분산 형태로 비표면적이 비교적 넓은 무정형 중합체 매트릭스 중에 포함한다. 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 분자상 분산 형태로 존재한다, 즉, 상기 화합물은 고화된 용액 중에 실제로 용해되어 균질하게 분포된다. 상기 화합물의 입자 크기는 마이크로결정질도 아니고 미세 결정질도 아니다. 상기 통상적인 입자 크기는 바람직하게는 0.1 내지 1㎛이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 나노입자의 평균 크기가 바람직하게는 1㎛ 미만인 나노기술 제형에 의해 제공된다. 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 나노화 형태로 제공된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 유기 나노입자 및 무기 나노입자들로부터 선택된 나노입자들과 블렌딩되어 상기 입자들의 표면에 흡착된다.
유기 나노입자들은 바람직하게는 소형 단백질, 올리고펩티드 또는 지질의 클러스터 또는 응집물로서 존재하는 소형 단백질을 함유한다.
무기 나노입자들은 바람직하게는 결정질 실리케이트를 함유한다. 이들 실리케이트는 메탈로실리케이트(예를 들면, 제올라이트)와 같은 무기질 천연 또는 인공 실리케이트로부터 입수된다. 바람직한 양태에서, 상기 나노입자들은 정전기 전하를 함유하는 방식으로 개질된다. 상기 나노입자들은 바람직하게는 초미세 제분된 실리케이트이고, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 상기 나노입자들의 미세 다공성 표면에 결합된다.
나노입자들의 형성은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 한 가지 방법은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를, 소정 온도에서 가압하에, 프로타민과 같은 적합한 담체 물질과 함께, 천공된 스트레이너(strainer)가 구비된 제트를 통해, 강하게 냉각된 탑 내로 분무함으로써 경구 약물 방출용 담체로서 콜로이드성 나노입자들을 생성시키는 것이다. 상기 신속한 냉각의 결과로서 나노입자들로 이루어진 무정형 상이 형성된다. 또 다른 방법은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 용액 중에서 적합한 거대분자와 블렌딩하는 것이다. 소수성 화합물들을 첨가함으로써, 용매 분자들이 상기 용액으로부터 제거되고 탈용매화가 일어난다. 이러한 이유로, 매우 작은 입자들이 형성되고, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 통합된다. 상기 형성된 나노입자를 경화시키기 위해, 가교결합제가 상기 용액에 첨가될 수 있다.
예를 들면, 고체 지질 나노입자를 생성하기 위해 고압-균질화 및 후속적인 분무-냉각의 방법이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 적합한 용매 중에 또는 서브마이크로 입자의 형태로 용해된다. 적용가능한 경우, 지질 비히클 및 계면활성제는 상기 용액에 첨가될 수 있다. 최종적으로, 외부 상으로서의 미세한 충전제 뿐만 아니라 활택제 및 추가의 계면활성제를 첨가하여 상기 수득된 제형을, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐제와 같은 캡슐제 내로 충전시킬 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 사이클로덱스트린(포접) 착체로서 제공된다.
사이클로덱스트린은 환을 형성하고 통상적으로 1 내지 4 위치를 통해 연결된 5개 이상의 α-D-글리코피라노사이드 단위를 포함하는 당 분자로 구성된다. 연결된 당 단량체의 통상적인 개수는 6개 내지 8개 단위의 범위이다. 육원환 당 분자는 α-사이클로덱스트린으로 불린다. 칠원환 당 분자는 β-사이클로덱스트린으로 불리고, 팔원환 당 분자는 γ-사이클로덱스트린으로 불린다. 이들 화합물의 형상은 상기 용매에 노출된 비교적 큰 개구와 비교적 작은 개구를 갖는 토로이드(toroid)이다. 상기한 바와 같은 형성으로 인해, 상기 토로이드의 내부는 소수성이 아니지만 상기 수성 환경에 비해 상당히 덜 친수성이므로 소수성 분자들을 받아들일 수 있다. 상기 토로이드의 외부 부분은 충분히 친수성이어서 사이클로덱스트린을 수용성이 되게 한다.
사이클로덱스트린 중에 화학식 I에 따르는 약리학적 활성 성분을 포접시키면 이의 물리적 특성과 화학적 특성이 크게 개질된다. 대부분의 경우, 이러한 착물의 조절된 분해 메카니즘 및 이로 인한 약물 방출은 수용액의 pH 변화를 토대로 하여, 상기 사이클로덱스트린 및 상기 포접된 분자들 사이의 수소 결합 또는 이온 결합의 절단을 유도한다. 상기 착체를 붕괴시키기 위한 또 다른 수단은 α-D-글리코피라노사이드들 사이의 α-1-4 결합들을 분해할 수 있는 가열 또는 효소 작용을 이용한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 리포솜 형태로 제공된다. 리포솜은 바람직하게는 인지질로 구성되고 바람직하게는 구 형상이다. 상기 형상의 쉘은 바람직하게는 라멜라 또는 이중층 구조이다. 또 다른 유형의 인지질 배열은 단일층이다.
인지질은 양친매성 특성을 갖는 분자들, 즉 소수성(친유성) 및 친수성(소유성(lipophobic)) 부분을 갖는 분자들을 포함한다. 물의 존재하에, 상기 친수성 부분은 물에 끌어당겨져서 물과 마주보는 표면을 형성하는 반면, 상기 소수성 부분은 물을 밀어내어 물로부터 떨어진 표면을 형성한다. 따라서, 상기 양친매성 분자들은 상기 언급된 유형 중의 하나로 자체 배열한다.
상기 이중층 구조는 바람직하게는 내부가 수용액으로 충전된 구 형상으로 배열한다. 상기 유형은 "리포솜"으로 불린다. 상기 분자의 소수성 분자는 상기 층의 중간에 서로 대면하고, 상기 분자의 친수성 부분은 상기 리포솜의 외부에서 물 분자와 대면한다. 상기 리포솜 내부의 수용액은 상기 리포솜 외부에 존재하는 것과 동일하다. 상기 수용액에 용해된 성분들, 예를 들면, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 이러한 방식으로 상기 리포솜 내부에 존재한다. 상기 리포솜의 통상적인 직경은 25nm 내지 1㎛의 범위이다. 비교적 작은 리포솜(25 nm - 200 nm)은 하나의 단일 이중층으로 제조되는 반면, 비교적 큰 리포솜(200 nm - 1㎛)은 서로의 최상부 위에 더 많은 이중층 쉘을 포함한다.
상기 단일층 구조는 또한 구 형상으로 배열한다. 상기 분자들의 양친매성 특징 및 상기 단일층 구조의 구 형상으로 인해, 상기 구 구조의 내부는 상기 분자의 소수성 부분으로 충전되고/상기 분자의 소수성 부분에 의해 형성된다. 이들 유형은 미셀이라 불린다. 상기 구조 내부에는 용매가 없다. 바람직한 양태에서, 상기 미셀의 내부는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 미분화 상태로 제공된다. 미분화 기술에 의해, 나노미터 크기의 직경을 갖는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 입자들이 제조될 수 있다. 상기 입자들은 표면 대 용적 비가 크다.
밀링 및 제분은 나노미터 크기의 입자들을 수득하기에 유용한 방법이다. 미분화시키기 위한 정교한 기술들은 RESS(초임계성 용액의 급속 팽창), SAS(초임계성 역용매) 및 PGSS(기체 포화 용액으로부터의 입자)를 포함한다.
상기 RESS 방법은 초임계 유체를 사용하며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 고압 및 고온하에 용해됨으로써 균질한 초임계 상을 제공한다. 상기 용액을 노즐을 통해 팽창시킨 후, 소립자가 형성된다. 상기 노즐의 말단에서의 팽창으로 인해, 상기 용해된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 결정으로서 침전하고 소량의 용매를 둘러싼다. 상기 용매는 초임계성 유동층태로부터 정상 상태, 바람직하게는 기체 상태로 변하며, 상기 결정이 인사이드-아웃(inside-out)으로부터 파괴된다. 이러한 방식으로, 그리고 상기 결정이 서로 충돌한다는 사실로 인해, 나노미터 크기의 직경을 갖는 입자들이 형성된다.
상기 SAS 방법에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 유기 용매 중에서 용해된다. 초임계성 유체는 가압하에 상기 용액에 첨가되므로 상기 용매 중에서 역시 용해되도록 한다. 결과적으로, 상기 완전한 시스템의 용적은 증가하고, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용해도는 감소한다. 이의 감소된 용해도로 인해, 화학식 I에 따르는 화합물은 침전하여 직경이 작은 입자들을 형성한다.
상기 PGSS 방법은 SAS 방법과 유사하다. 여기서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 용융하고, 초임계성 유체는 상기 용융물 중에 용해된다. 노즐을 통한 팽창으로 인해, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 침전하고 나노미터 크기의 입자들을 형성한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 하기 성분들을 함유한다:
- 비이온성 계면활성제(예를 들면, 크레모포르(Cremophor)® EL, 크레모포르® RH 40, 크레모포르® RH 60, d-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 솔루톨(Solutol)® HS 15, 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 407, 라브라필(Labrafil)® M-1944CS, 라브라필® M-2125CS, 라브라솔(Labrasol)®, 겔루셔(Gelucire)® 44/14, 소프티겐(Softigen)® 767, 및 PEG 300, 400 또는 1750의 모노- 및 디-지방산 에스테르); 및/또는
- 음이온성 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트, 예를 들면, 텍사폰(Texapon)® K12), 나트륨 세틸 설페이트(예를 들면, 라네트(Lanette) E®), 나트륨 세틸스테아릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨); 및/또는
- 수 불용성 지질(예를 들면, 캐스터유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유, 및 코코넛유 및 야자씨유의 중쇄 트리글리세라이드); 및/또는
- 유기 액체/반고체(예를 들면, 밀납, d-알파-토코페롤, 올레산, 중쇄 모노글리세라이드 및 디글리세라이드); 및/또는
- 사이클로덱스트린(예를 들면, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린); 및/또는
- 인지질(예를 들면, 수소화 대두 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜-글리세롤, L-알파-디미리스토일포스파티딜콜린, 및 L-알파-디미리스토일포스파티딜-글리세롤).
바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 매트릭스 내에 분자상으로 분산된다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 비결정질 매트릭스 내에 분자상으로 분산된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 비-무정형 매트릭스 내에 분자상으로 분산된다.
바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 내에 균질하게 분포된다. 각각의 용적이 1.0mm3인 약제학적 투여형의 2개의 세그먼트의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 바람직하게는 ±10% 이하, 보다 바람직하게는 ±7.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 ±5.0% 이하, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하만큼 서로 벗어난다. 상기 약제학적 투여형이 캡슐화되거나 필름-코팅되는 경우, 각각의 용적이 1.0mm3인 약제학적 투여형의 상기 2개의 세그먼트는 바람직하게는 상기 코어의 세그먼트이다, 즉, 각각 어떠한 캡슐화 매질 또는 필름 코팅도 함유하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 비교적 균질한 밀도 분포를 특징으로 한다. 바람직하게는, 각각의 용적이 1.0mm3인 약제학적 투여형의 2개의 세그먼트의 밀도는 ±10% 이하, 보다 바람직하게는 ±7.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 ±5.0% 이하, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하만큼 서로 벗어난다. 상기 약제학적 투여형이 캡슐화되는 경우, 각각의 용적이 1.0mm3인 약제학적 투여형의 상기 2개의 세그먼트는 바람직하게는 상기 코어의 세그먼트이다, 즉, 어떠한 캡슐화 매질 또는 필름 코팅도 함유하지 않는다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 계면활성제를 추가로 함유한다.
본 명세서의 목적상, 용어 "계면활성제"는 하나 이상의 소수성 그룹 및 하나 이상의 친수성 그룹을 함유하는 임의의 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 하나 이상의 말단 소수성 그룹(테일) 및 하나 이상의 말단 친수성 그룹(헤드)을 함유한다.
상기 소수성 그룹은 바람직하게는 탄화수소, 알킬 에테르, 탄화불소 및 실록산 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제는 탄소수 3 이상, 보다 바람직하게는 탄소수 4 이상, 보다 더 바람직하게는 탄소수 6 이상, 보다 더 바람직하게는 탄소수 6 내지 30, 가장 바람직하게는 탄소수 8 내지 24의 하나 이상의 지방족 그룹을 함유한다. 상기 지방족 그룹은 포화 또는 불포화, 분지 또는 비분지(선형), 말단 또는 내부 지방족 그룹일 수 있다.
바람직하게는, 상기 계면활성제는 포화 또는 불포화 지방산으로부터 또는 포화 또는 불포화 지방 알코올로부터 유도될 수 있는 하나 이상의 그룹을 함유하며, 상기 그룹은 바람직하게는 에테르, 카복실산 에스테르 또는 황산 에스테르 그룹이다. 바람직하게는, 상기 포화 또는 불포화 지방산 또는 지방 알코올은 탄소수 6 이상, 보다 더 바람직하게는 탄소수 6 내지 30, 가장 바람직하게는 탄소수 8 내지 24이다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제는 포화 또는 불포화 지방산, 바람직하게는 C6 내지 C30 지방산, 보다 바람직하게는 C8 내지 C24 지방산, 가장 바람직하게는 C12 내지 C22 지방산으로부터 유도될 수 있는 하나 이상의 그룹을 함유한다. 적합한 지방산의 예는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 12-하이드록시스테아르산, 올레산 및 리시놀레산이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제는 포화 또는 불포화 지방 알코올, 바람직하게는 C6 내지 C30 지방 알코올, 보다 바람직하게는 C8 내지 C24 지방 알코올, 가장 바람직하게는 C12 내지 C22 지방 알코올로부터 유도될 수 있는 하나 이상의 그룹을 함유한다. 적합한 지방 알코올의 예는 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸-1-올 및 2-헥실데칸-1-올이다.
바람직하게는, 상기 계면활성제는 분자량이 20,000g/mol 이하, 보다 바람직하게는 15,000g/mol 이하, 보다 더 바람직하게는 10,000g/mol 이하, 보다 더 바람직하게는 5,000g/mol 이하, 보다 더 바람직하게는 4,000g/mol 이하, 가장 바람직하게는 3,000g/mol 이하, 특히 100g/mol 내지 2,500g/mol의 범위 내이다.
바람직하게는, 상기 계면활성제는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 분산된, 바람직하게는 분자상으로 분산된 매트릭스 중에 함유된다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 및 계면활성제는 매트릭스 중에 매우 균질하게 분포되므로, 상기 매트릭스는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 계면활성제의 부재하에 존재하거나 상기 계면활성제가 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 부재하에 존재하는 세그먼트를 전혀 함유하지 않는다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 계면활성제를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 둘 이상의 계면활성제의 혼합물을 함유한다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제는 O/W 유화제로서 작용한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제는 W/O 유화제로서 작용한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 친수성-친유성 균형(HLB)이 10 이상 또는 11 이상인 계면활성제를 함유한다. 보다 바람직하게는, 상기 친수성-친유성 균형(HLB)은 12 이상 또는 13 이상이다. 가장 바람직하게는, 상기 친수성-친유성 균형(HLB)은 14 내지 16의 범위이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 친수성-친유성 균형(HLB)은 27 이상, 보다 바람직하게는 29 이상, 보다 더 바람직하게는 31 이상, 보다 더 바람직하게는 33 이상, 보다 더 바람직하게는 35 이상, 가장 바람직하게는 37 이상, 특히 39 이상이다. 이러한 유형의 특히 바람직한 계면활성제는 HLB 값이 약 40인 나트륨 라우릴 설페이트이다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 10±3.5, 보다 바람직하게는 10±3, 보다 더 바람직하게는 10±2.5, 보다 더 바람직하게는 10±2, 보다 더 바람직하게는 10±1.5, 가장 바람직하게는 10±1, 특히 10±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 12±3.5, 보다 바람직하게는 12±3, 보다 더 바람직하게는 12±2.5, 보다 더 바람직하게는 12±2, 보다 더 바람직하게는 12±1.5, 가장 바람직하게는 12±1, 특히 12±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 14±3.5, 보다 바람직하게는 14±3, 보다 더 바람직하게는 14±2.5, 보다 더 바람직하게는 14±2, 보다 더 바람직하게는 14±1.5, 가장 바람직하게는 14±1, 특히 14±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 15±3.5, 보다 바람직하게는 15±3, 보다 더 바람직하게는 15±2.5, 보다 더 바람직하게는 15±2, 보다 더 바람직하게는 15±1.5, 가장 바람직하게는 15±1, 특히 15±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 16±3.5, 보다 바람직하게는 16±3, 보다 더 바람직하게는 16±2.5, 보다 더 바람직하게는 16±2, 보다 더 바람직하게는 16±1.5, 가장 바람직하게는 16±1, 특히 16±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 18±3.5, 보다 바람직하게는 18±3, 보다 더 바람직하게는 18±2.5, 보다 더 바람직하게는 18±2, 보다 더 바람직하게는 18±1.5, 가장 바람직하게는 18±1, 특히 18±0.5의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 30±3.5, 보다 바람직하게는 30±3, 보다 더 바람직하게는 30±2.5, 보다 더 바람직하게는 30±2, 보다 더 바람직하게는 30±1.5, 가장 바람직하게는 30±1, 특히 30±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 32±3.5, 보다 바람직하게는 32±3, 보다 더 바람직하게는 32±2.5, 보다 더 바람직하게는 32±2, 보다 더 바람직하게는 32±1.5, 가장 바람직하게는 32±1, 특히 32±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 34±3.5, 보다 바람직하게는 34±3, 보다 더 바람직하게는 34±2.5, 보다 더 바람직하게는 34±2, 보다 더 바람직하게는 34±1.5, 가장 바람직하게는 34±1, 특히 34±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 36±3.5, 보다 바람직하게는 36±3, 보다 더 바람직하게는 36±2.5, 보다 더 바람직하게는 36±2, 보다 더 바람직하게는 36±1.5, 가장 바람직하게는 36±1, 특히 36±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 38±3.5, 보다 바람직하게는 38±3, 보다 더 바람직하게는 38±2.5, 보다 더 바람직하게는 38±2, 보다 더 바람직하게는 38±1.5, 가장 바람직하게는 38±1, 특히 38±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 40±3.5, 보다 바람직하게는 40±3, 보다 더 바람직하게는 40±2.5, 보다 더 바람직하게는 40±2, 보다 더 바람직하게는 40±1.5, 가장 바람직하게는 40±1, 특히 40±0.5의 범위 내이다.
상기 계면활성제는 이온성, 양쪽성 또는 비이온성일 수 있다.
적합한 양쪽성 계면활성제는 인지질, 특히 레시틴(예를 들면, 대두 레시틴)을 포함한다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 이온성 계면활성제, 특히 음이온성 계면활성제를 함유한다.
적합한 음이온성 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트, 예를 들면, 텍사폰® K12), 나트륨 세틸 설페이트(예를 들면, 라네트 E®), 나트륨 세틸스테아릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨), 디-[2-에틸헥실]-석시네이트와 같은 황산 에스테르; 및 이의 상응하는 칼륨 또는 칼슘 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 상기 음이온성 계면활성제는 화학식 II-a를 갖는다.
화학식 II-a
Figure pct00007
위의 화학식 II-a에서,
n은 8 내지 30, 바람직하게는 10 내지 24, 보다 바람직하게는 12 내지 18의 정수이고,
M은 Li+, Na+, K+, NH4 + 1/2 Mg2 + 및 1/2 Ca2 +로부터 선택된다.
추가의 적합한 음이온성 계면활성제는 나트륨 글리코콜레이트(예를 들면, 코나키온(Konakion)® MM, 세르네비트(Cernevit)®), 나트륨 타우로콜레이트 및 이의 상응하는 칼륨염 또는 암모늄염을 포함하는 콜산의 염을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 비이온성 계면활성제를 함유한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 하기 성분들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
- 선형 또는 분지형일 수 있는 지방 알코올, 예를 들면, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 세틸스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸-1-올 및 2-헥실데칸-1-올;
- 스테롤, 예를 들면, 콜레스테롤;
- 소르비탄의 부분 지방산 에스테르, 예를 들면, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노팔미테이트, 소르비탄모노스테아레이트, 소르비탄트리스테아레이트, 소르비탄모노올레에이트, 소르비탄세스퀴올레에이트 및 소르비탄트리올레에이트;
- 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 부분 지방산 에스테르(폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르), 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 모노에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 디에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 트리에스테르; 예를 들면, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들면, "폴리소르바트(polysorbat)"라는 명칭하에 공지되고 트윈® 20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트], 트윈® 21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄 모노라우레이트], 트윈® 40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노팔미테이트], 트윈® 60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이트], 트윈® 65 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리스테아레이트], 트윈® 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트], 트윈® 81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄 모노올레에이트] 및 트윈® 85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트]를 포함하는 상표명 "트윈(Tween)"하에 시판중인 유형; 바람직하게는 화학식 II-b에 따르는 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 모노에스테르
[화학식 II-b]
Figure pct00008
위의 화학식 II-b에서,
(w+x+y+z)는 15 내지 100, 바람직하게는 16 내지 80, 보다 바람직하게는 17 내지 60, 보다 더 바람직하게는 18 내지 40, 가장 바람직하게는 19 내지 21의 범위 내이고,
알킬렌은 탄소수 6 내지 30, 보다 바람직하게는 탄소수 8 내지 24, 가장 바람직하게는 탄소수 10 내지 16을 포함하는 임의로 불포화된 알킬렌 그룹이다;
- 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리에스테르와 분자량이 200 내지 4000g/mol의 범위 내인 매크로골의 디- 및 모노에스테르의 혼합물과 같은 폴리옥시에틸렌글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들면, 매크로골글리세롤카프릴로카프레이트, 매크로골글리세롤라우레이트, 매크로골글리세롤오코코에이트, 매크로골글리세롤리놀레에이트, 매크로골-20-글리세롤모노스테아레이트, 매크로골-6-글리세롤카프릴로카프레이트, 매크로골글리세롤올레에이트; 매크로골글리세롤스테아레이트, 매크로골글리세롤하이드록시스테아레이트(예를 들면, 크레모포르® RH 40), 및 매크로골글리세롤리지놀레에이트(예를 들면, 크레모포르® EL);
- 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(상기 지방산의 탄소수는 바람직하게는 약 8 내지 약 18이다), 예를 들면, 매크로골올레에이트, 매크로골스테아레이트, 매크로골-15-하이드록시스테아레이트, 12-하이드록시스테아르산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들면, 공지되어 있고 상표명 "솔루톨 HS 15하에 시판중인 유형; 바람직하게는 화학식 II-c의 화합물
[화학식 II-c]
Figure pct00009
위의 화학식 II-c에서,
n은 6 내지 500, 바람직하게는 7 내지 250, 보다 바람직하게는 8 내지 100, 보다 바람직하게는 9 내지 75, 보다 더 바람직하게는 10 내지 50, 보다 더 바람직하게는 11 내지 30, 가장 바람직하게는 12 내지 25, 특히 13 내지 20의 정수이고,
m은 6 내지 28, 보다 바람직하게는 6 내지 26, 보다 더 바람직하게는 8 내지 24, 보다 더 바람직하게는 10 내지 22, 보다 더 바람직하게는 12 내지 20, 가장 바람직하게는 14 내지 18, 특히 16이다;
- 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 예를 들면, 매크로골세틸스테아릴에테르, 매크로골라릴에테르, 매크로골올레일에테르, 매크로골스테아릴에테르;
- 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머);
- 사카로스의 지방산 에스테르, 예를 들면, 사카로스 디스테아레이트, 사카로스 디올레에이트, 사카로스 디팔미테이트, 사카로스 모노스테아레이트, 사카로스 모노올레에이트, 사카로스 모노팔미테이트, 사카로스 모노미리스테이트 및 사카로스 모노라우레이트;
- 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리글리세롤올레에이트;
- 알파-토코페릴 석시네이트의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들면, D-알파-토코페릴-PEG-1000-석시네이트(TPGS);
- 폴리글리콜화 글리세라이드, 예를 들면, 공지되어 있고 상표명 "겔루셔 44/14", "겔루셔 50/13" 및 "라브라솔"하에 시판중인 유형;
- 천연 또는 수소화 캐스터유 및 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 예를 들면, 공지되어 있고 상표명 "크레모포르"하에 시판중인 다양한 액체 계면활성제; 및
- 글리세롤 지방산 에스테르와 같은 다관능성 알코올의 부분 지방산 에스테르, 예를 들면, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들면, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 예를 들면, 공지되어 있고 상표명 "페세올(Peceol)"하에 시판중인 글리세릴 모노올레에이트 40; 글리세롤 디베헤네이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 모노리놀레에이트; 에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌글리콜 모노팔미토스테아레이트, 펜타에리트리톨 모노스테아레이트.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 함유된 부류 중의 특히 바람직한 계면활성제는 친수성-친유성 균형(HLB)이 10 이상인 비이온성 계면활성제, 특히 HLB 값이 12 이상인 비이온성 계면활성제, 보다 특히 HLB 값이 14 내지 16인 비이온성 계면활성제이다. 이러한 유형의 계면활성제의 예는 상기 열거된 계면활성제 "트윈® 80" 및 "솔루톨® HS 15"이다.
솔루톨® HS-15는 폴리에틸렌글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이다. 이는 약 30℃에서 액체가 되고 HLB가 약 15인 실온에서의 백색 페이스트이다.
트윈® 80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트]는 실온에서 액체이고 점도가 375 내지 480mPaㆍs이고 HLB가 약 15이다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 이상 또는 0.005중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.01중량% 이상 또는 0.05중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.1중량% 이상, 0.2중량% 이상 또는 0.3중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.4중량% 이상, 0.5중량% 이상 또는 0.6중량% 이상, 특히 0.7중량% 이상, 0.8중량% 이상, 0.9중량% 이상 또는 1.0중량% 이상이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 특히 상기 약제학적 투여형이 캡슐화된 코어를 함유하는 경우, 상기 계면활성제의 함량은, 상기 코어를 형성하는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 10중량% 이상, 보다 바람직하게는 15중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 20중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 25중량% 이상, 특히 30중량% 이상이다. 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 함량은, 상기 코어를 형성하는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1중량% 내지 95중량%, 보다 바람직하게는 1중량% 내지 95중량%, 보다 더 바람직하게는 5중량% 내지 90중량%, 보다 더 바람직하게는 10중량% 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 20중량% 내지 70중량%, 특히 30중량% 내지 75중량%이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 특히 상기 약제학적 투여형이 정제인 경우, 상기 계면활성제의 함량은, 상기 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.001 내지 95중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 50중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 20중량%, 보다 더 바람직하게는 0.15 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 0.20 내지 10중량%, 특히 0.25 내지 5중량%이다. 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 25중량% 이하, 보다 바람직하게는 20중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 15중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 10중량% 이하, 특히 5중량% 이하이다. 상기 투여형이 코팅되는 경우, "중량%"는 바람직하게는 상기 코어, 즉 코팅되지 않은 약제학적 투여형을 형성하는 조성물의 총 중량당 상기 계면활성제의 중량을 지칭한다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 함량은 1.00±0.70중량%, 보다 바람직하게는 1.00±0.60중량%, 보다 더 바람직하게는 1.00±0.50중량%, 보다 더 바람직하게는 1.00±0.40중량%, 보다 더 바람직하게는 1.00±0.30중량%, 가장 바람직하게는 1.00±0.20중량%, 특히 1.00±0.10중량%의 범위 내이다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 바람직한 양태 A1 내지 A20을 하기 표에 요약하였다:
Figure pct00010
상기 표에서,
성질은 상기 성분의 화학적 성질을 지칭하고;
함량은 상기 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 중량% 단위의 성분 함량을 지칭하고;
Y1은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 의미하고;
Y2는 화학식 I'에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 의미하고;
Y3은 (1r,4r)-6'-플루오로-N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민, 또는 (1r,4r)-6'-플루오로-N-메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 의미하고;
Z1은 HLB 값이 10 이상인 계면활성제를 의미하고;
Z2는 HLB 값이 30 이상인 음이온성 계면활성제를 의미하고;
Z3은 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트, 예를 들면, 텍사폰® K12), 나트륨 세틸 설페이트(예를 들면, 라네트 E®), 나트륨 세틸스테아릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨), 디-[2-에틸헥실]-석시네이트; 및 이의 상응하는 칼륨 또는 칼슘 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온성 계면활성제를 의미하고;
Z4는 나트륨 라우릴 설페이트를 의미한다.
예를 들면, 상기 표에 따르면, 양태 A9는, 상기 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 0.50±0.45중량%의 양으로 함유하며 HLB 값이 10 이상인 계면활성제를 2.75±2.50중량%의 양으로 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 관한 것이다.
특히 바람직한 양태에서,
- 상기 약제학적 투여형은 HLB 값이 10 이상인 계면활성제를, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 이상의 양으로 함유하고/하거나;
- 상기 약제학적 투여형은 경구 투여용이고/이거나;
- 상기 약제학적 투여형은 0.01% 내지 95%의 약리학적 활성제(A)를 함유하고/하거나;
- 상기 약제학적 투여형은 0.1mg 내지 2,000mg의 범위 내의 중량을 가지고/가지거나;
- 상기 약제학적 투여형은 1,000g/mol 내지 1500만g/mol 범위 내의 분자량을 갖는 중합체를 함유하고/하거나;
- 상기 약제학적 투여형은 정제이고/이거나;
- 상기 약제학적 투여형은 습식 과립화 또는 직접 타정에 의해 제조되고/되거나;
- 상기 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 10㎍ 내지 50㎍, 또는 300㎍ 내지 500㎍의 용량으로 함유하고/하거나;
- 상기 약제학적 투여형은 유럽 약전에 따라 시험관 내에서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 즉시 방출하고/하거나;
- tmax는 0.5 내지 16시간의 범위 내이고/이거나;
- AUC0 -t/용량 비는 0.5 내지 16.5h/m3의 범위 내이고/이거나;
- Cmax/용량 비는 0.06 내지 1.69 m-3의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 정제, 저작성 정제, 저작 검, 제피정 또는 임의로 캡슐 내에 충전된 분말이고, 특히 바람직하게는 정제이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 다입자(multi-particulate) 형태로 존재하고, 바람직하게는 마이크로-정제, 마이크로-캡슐제, 과립, 펠릿 또는 활성 물질 결정의 형태로 존재하며, 특히 바람직하게는 임의로 캡슐 내로 충전되거나 압축되어 정제를 형성하는 마이크로-정제, 과립 또는 펠릿의 형태로 존재한다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 직경이 6±3.0mm이고, 보다 바람직하게는 6±2.5mm, 보다 더 바람직하게는 6±2.0mm, 보다 더 바람직하게는 6±1.5mm, 가장 바람직하게는 6±1.0mm, 특히 6±0.5mm인 정제이다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 점착방지제, 결합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 활택제, 윤활제 및 방부제를 포함하는 약제학적 부형제를 함유할 수 있다.
상기 약제학적 투여형에 함유될 수 있는 적합한 점착방지제는 마그네슘 스테아레이트이다. 바람직한 양태에서, 상기 점착방지제의 함량은 0.001 내지 5.0중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 결합제를 추가로 함유한다. 적합한 결합제는 젤라틴, 셀룰로스, 개질된 셀룰로스(예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 수크로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 미세결정질 셀룰로스가 특히 바람직하다. 바람직한 양태에서, 점착방지제의 함량은 0.001 내지 30중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 25중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 바람직하게는 셀룰로스, 이인산칼슘, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 탄산칼슘으로 이루어지지만 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택된 충전제 및/또는 희석제를 추가로 함유하며; 미세결정질 셀룰로스 및 락토스가 특히 바람직하다. 바람직한 양태에서, 충전제 및/또는 희석제의 함량은 0.001 내지 90중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 75중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 스테아린과 같은 윤활제를 추가로 함유한다. 바람직한 양태에서, 상기 윤활제의 함량은 0.001 내지 5.0중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스 나트륨), 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제를 추가로 함유한다. 바람직한 양태에서, 상기 붕해제의 함량은 0.001 내지 5.0중량%의 범위 내이다.
상기 약제학적 투여형은 하나 이상의 방부제를 추가로 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트 및 셀레늄과 같은 산화방지제; 시스테인, 메티오닌, 시트르산, 시트르산나트륨, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 코팅, 특히 중합체계 코팅, 보다 특히 폴리비닐 알콜계 코팅(예를 들면, 상표명 "오파드라이(Opadry)"하에 시판 중인 것)을 추가로 함유한다.
바람직하게는, 상기 코팅은 상기 약제학적 투여형을 습기로부터 보호하지만, 위액 중에서 신속하게 용해된다. 보다 바람직하게는, 상기 코팅된 투여형은 위액 중에서 붕해 시간이 5분 미만, 보다 바람직하게는 4.5분 이하, 보다 더 바람직하게는 4분 이하, 보다 더 바람직하게는 3.5분 이하, 보다 더 바람직하게는 3분 이하, 가장 바람직하게는 2.5분 이하, 특히 2분 이하이다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 제조하기 위해, 다양한 고체 보조 물질 및 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 바람직하게는 균질화되고 습식, 건식 또는 융합 과립화에 의해 가공되어 과립을 형성하고 압축되어 정제를 형성한다. 대안적으로, 이들은 상기 보조 물질 및 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 직접 타정함으로써 제조된다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 함유하는 과립화 유체로부터, 특히 상기 약리학적 활성제 및 계면활성제를 함유하는 수성 과립화 유체로부터 습식 과립화에 의해 제조된다. 바람직하게는, 상기 생성된 과립화 유체는 하나 이상의 보조 물질을 함유하는 고체 제형 위에 상부 분무 또는 하부 분무되어 압축성 과립을 수득하며, 이는 정제로 압축되기 전에 임의로 추가의 보조 물질과 혼합될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 통증 치료에 사용하기 위한 상술된 바와 같은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 통증의 치료를 요하는 대상에게 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 1일 2회, 1일 1회 또는 이보다 덜 빈번하게, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함하는 통증 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 통증은 급성 통증, 내장성 통증, 신경병증성 통증 또는 만성 통증으로부터 선택된다.
실시예
예측 실시예:
본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 예측 실시예는 하기 표 1에 제공된다. 이들의 조성은 예시를 위함이며, 상기 투여형을 수득하기 위한 성분들, 이의 양 및 과정은 변할 수 있음을 이해해야 한다.
예를 들면, 하기 실시예의 성분들은 과립내 성분 및 과립외 성분뿐만 아니라 본 발명의 실시예 1에 따르는 유동층 과립화에 의해 투여형을 가공하기 위해 과립화 용액을 형성하는 성분으로도 분류될 수 있거나, 이들은 건식 과립화 또는 직접 압축과 같은 대안적 방법에 의해 가공될 수 있다.
Figure pct00011
비예측 실시예:
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만 이의 범위를 제한하는 것으로는 간주되지 않는다.
실시예 1:
약제학적 투여형은 하기 조성에 따라 유동층 과립화에 의해 제조하였다.
Figure pct00012
아비셀(Avicel)® PH101 및 아비셀® PH102는 평균 입자 크기가 상이한(50㎛ 및 100㎛) 미세결정질 셀룰로스이다. 정제수는 과립화 유체의 일부로서 사용되지만 상기 과립화 공정 동안 제거되었다.
일반적인 과정
유동층 과립화 공정의 경우, 모든 과립내 성분[락토스 일수화물(200M 및 100M), 아비셀® PH101, 크로스카르멜로스 나트륨]을 계량하고 710㎛ 스크린을 통해 5L 파마테크(Pharmatech) 쉘 내로 스크리닝하였다. 이어서, 상기 물질을 10분 동안 25rpm에서 파마테크 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. 상기 과립화 용액은 600g의 정제수 중에서 나트륨 라우릴 설페이트를 용해시킴으로써 제조하였다. 이어서, 400g의 상응하는 용액을 사용하여 화학식 I'에 따르는 약리학적 활성제(1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌(트랜스)) 및 결합제(폴리비닐피롤리돈)를 용해시켜 약물 현탁액을 형성하였다. 상기 약물 현탁액을 디오스나(Diosna) 미니랩 기계를 사용하여 적합한 속도에서 과립내 물질 상에 상부 분무하여 압축성 과립을 수득하였다. 이어서, 상기 압축성 과립을 상기 과립외 성분들(크로스카르멜로스 나트륨, 아비셀® PH102, 마그네슘 스테아레이트)에 첨가하고 혼합하였다. 이어서, 정제로의 압축은 6.00mm NCCP 툴링(tooling)을 사용하여 단일 펀치 마네스티(Manesty) F3 압축기 상에서 수행하였다. 상기 정제를 폴리비닐 알콜계 코팅 시스템 오파드라이® AMB에 의해 코팅하였다.
투여량 50㎍의 경우, 상기 분해 산물 6'-플루오로-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥스-3-엔-1,1'-피라노[3,4-b]인돌]을 25℃ 및 60% RH에서 저장한 후 측정한 함량 뿐만 아니라 40℃ 및 75% RH에서 저장한 후 측정한 함량도 6개월 후 0.1% 미만이었다.
실시예 2:
단일 용량의 화학식 I'b의 화합물(유리 염기의 함량을 기준으로 하여, 200㎍, 400㎍ 및 600㎍; 마크로골 400 중의 화학식 I'b의 화합물의 헤미시트레이트 경구 용액)의 진통 효능 및 내약성을 정형외과 수술(건막류절제술) 이후 급성 수술후 통증을 겪는 환자에 대한 모르핀 투여(60mg, 제어-방출형) 및 위약 투여와 비교하여 측정하기 위해 임상 연구를 수행하였다.
이러한 목적상, 각 성별의 258명의 환자가 병행 그룹으로 무작위 위약-제어되는 이중-블라인드 임상 시험에 포함되었다. 치료 그룹은 데모그래픽(demographics) 및 베이스라인 특징에 대해 잘 균형이 잡혀 있으며, 베이스라인 통증 및 민족성에 약간 불균형이 있었다.
수술후, 모든 환자는 슬와 블록(popliteal block)을 통한 국소 수술후 마취로 초기에 치료되었다. 화학식 I'b의 화합물과 모르핀의 상이한 동력학으로 인해, 환자는 두 약물 중의 하나로 치료되거나 약간 다른 시간에 위약으로 치료되었다:
상기 슬와 블록이 중지되기 한 시간 전에, 환자들은 무작위 선택되어 이들 중 일부에게 단일 용량의 화학식 I'b의 화합물(200㎍, 400㎍ 또는 600㎍) 또는 위약이 투여되는 한편, 나머지에게는 상기 슬와 블록이 중지된 지 2시간 후에 모르핀 또는 위약이 투여되었다.
1차 효능 평가 종료점은 24시간에 걸친 절대 통증 강도였다. 통증 강도는 11-포인트 숫자 통증 등급(NRS)을 사용하여 측정되었다. 각각의 시점에서, 환자들은 11-포인트 숫자 통증 등급에 대해 현재의 통증 강도를 평가하도록 지시를 받았다. 스코어 0은 통증이 없음을 나타내고 스코어 10은 가능한 최악의 통증을 나타내었다. 환자들에 대한 예정된 통증 평가 결손은 마지막 관측값 진행 대체법(last observation carried forward: LOCF)으로 보충하였다. 24시간에 걸쳐 생성된 평균을 낸 NRS 값은 도 1에 도시하였다.
상이한 기간에 걸친 통증 강도 차이의 합은 치료 및 위치에 대한 인자를 갖는 공분산 분석(ANCOVA) 모델 및 베이스라인 통증 강도 스코어(통증 강도 NPRS 스코어 사용)를 사용하여 분석하였다. 비결손 베이스라인 통증 강도를 갖는 대상만이 포함되었다. 2 내지 10시간 동안 분석의 요약을 표 3에 제시하였다. 생성된 p-값은 표 4에 요약하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
따라서, 주요 파라미터에 대해, 400㎍ 또는 600㎍ 용량의 화학식 I'b의 화합물을 투여받은 그룹들과 위약을 투여받은 그룹들 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되는 반면, 200㎍ 용량의 화학식 I'b의 화합물을 투여받은 그룹들의 경우 통계학적으로 유의한 차이가 전혀 관찰되지 않았다.
표 5 및 6은 5개의 치료 그룹이 경험한 치료로 인한 유해 사례(treatment emergent adverse event: TEAE)를 요약한다.
Figure pct00015
Figure pct00016
모두 4개의 활성 치료가 이러한 상황하에서 잘 허용되고, 가장 빈번하게 나타나는 유해 사례가 μ-오피오이드 수용체 효능제로부터 예측될 수 있는 바와 일치한다는 점은 표 5 및 표 6으로부터 명백해진다. 화학식 I'b의 화합물로 치료되는 환자 그룹의 경우, 유해 사례의 발생율이 용량과 함께 증가하고, 600㎍의 용량에서 유해 사례의 발생율은 모르핀 환자 그룹에 필적하였다.
실시예 3:
임상 연구는, 단일 경구 투여 후 매크로골 400 제형 중의 화학식 I'b의 화합물의 헤미시트레이트 경구 용액(400㎍, 400㎍/mL 경구 용액)과 비교하여 400㎍의 용량 농도로 화학식 I'b의 화합물을 함유하는 정제 제형의 생체이용율을 측정하기 위해 수행되었다. 24명의 건강한 백인 남성 대상이 무작위 개방-라벨 3-방식 크로스오버 단일-센터 임상 시험에 포함되었다. 주요 약동학적 파라미터는 AUC0 -t, AUC0 -72h 및 Cmax이었다.
상기 결과들을 표 7 내지 9에 요약하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
따라서, AUC0 -72h를 기준으로 하는 400㎍ 정제 및 400㎍/mL 경구 용액의 상대적 생체이용율은 108%이며, 생물학적 동등성을 평가하기 위해 사용되는 80% 내지 125% 범위 내의 90%-CI를 갖는다.
Cmax를 기준으로 하는 400㎍ 정제 및 400㎍/ml 경구 용액의 상대적 생체이용율 또한 108%이며, 생물학적 동등성을 평가하기 위해 사용되는 80% 내지 125% 범위 내의 90%-CI를 갖는다.
400㎍의 화학식 I'b의 화합물의 단일 경구 용량 투여는 갈레닉 제형과 무관하게 안전하며 잘 허용되었다. 심각한 유해 사례은 전혀 나타나지 않았다.

Claims (15)

  1. 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 1일 2회, 1일 1회 또는 이보다 덜 빈번하게 투여하기 위한 약제학적 투여형.
    화학식 I
    Figure pct00020

    위의 화학식 I에서,
    R은 -H 또는 -CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, 유럽 약전에 따르는, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 시험관 내 즉시 방출을 제공하는, 약제학적 투여형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 투여형이 정제인, 약제학적 투여형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 점착방지제, 결합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 활택제, 윤활제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적 부형제를 추가로 함유하는, 약제학적 투여형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 투여형.
  6. 제5항에 있어서,
    - 상기 계면활성제의 HLB 값이 10 이상이고/이거나;
    - 상기 계면활성제의 함량이 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여 0.001중량% 이상인, 약제학적 투여형.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 및 상기 계면활성제를 함유하는 수성 과립화 유체로부터 습식 과립화에 의해 제조되는, 약제학적 투여형.
  8. 제5항 내지 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 부분 지방산 에스테르, 및 황산 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 화학식 I'에 따르는 입체화학을 갖는, 약제학적 투여형.
    화학식 I'
    Figure pct00021

    위의 화학식 I'에서,
    R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 (1r,4r)-6'-플루오로-N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민, (1r,4r)-6'-플루오로-N-메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노-[3,4,b]-인돌]-4-아민, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염인, 약제학적 투여형.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 투여형이, pH 1.2의 인공 위액 900mL 중의 시험관내 조건하에 30분 후에, 상기 투여형에 원래 함유된 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 기준으로 하여, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 80중량% 이상을 방출하는, 약제학적 투여형.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 투여형이 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 10㎍ 내지 50㎍ 또는 300㎍ 내지 500㎍의 용량으로 함유하는, 약제학적 투여형.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 약동학적 파라미터 tmax가 0.5 내지 16시간의 범위 내이고/이거나;
    - 약동학적 파라미터 AUC0 -t/용량 비가 0.3 내지 20h/m3의 범위 내이고/이거나;
    - 약동학적 파라미터 Cmax/용량 비가 0.04 내지 2.00m-3의 범위 내인, 약제학적 투여형.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 통증 치료에 사용하기 위한, 약제학적 투여형.
  15. 제14항에 있어서, 상기 통증이 급성 통증, 내장성 통증, 신경병증성 통증 또는 만성 통증으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
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