KR20050074579A - 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체, 이의 제조방법, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체{Spirocyclic cyclohexane derivatives}
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하려는 것이지, 일반적인 발명 관념으로 제한하려는 것은 아니다.
제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않는다.
모든 온도는 교정되지 않는다.
용어 "에테르"는 디에틸 에테르를 의미하고, "EA"는 에틸 아세테이트를 의미하며, "MC"는 메틸렌 클로라이드를 의미한다. 용어 "등량"은 동일한 물질량을 의미하고, "m.p."은 융점 또는 용융 범위를 의미하고, "decomp."은 분해를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "abs"는 무수물을 의미하고, "rac."는 라세미체를 의미하고, "conc."는 농축물을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "d"는 일을 의미하고, "vol.%"는 용적%를 의미하고, "wt.%"는 중량%를 의미하고, "M"은 mol/ℓ 단위의 농도를 의미한다.
실리카 겔 60(0.040-0.063mm)(제조원: 다름슈타트 소재의 E. Merck)은 컬럼 크로마토그래피에 대한 고정 상으로서 사용되었다.
박층 크로마토그래피 분석은 HPTLC 예비피복판, 실리카 겔 60 F 243(제조원: 다름슈타트 소재의 E. Merck)으로 수행하였다.
크로마토그래피 분석에 대한 이동상의 혼합 비율은 항상 용적/용적으로 한다.
다음에서 사용된 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 이의 제조방법이 선행 기술분야로부터 공지되어 있거나 당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 방식으로 선행 기술분야로부터 유도되었다. 특히, 다음 문헌이 이에 관련된다:
Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12,1975, 937-940; Campaigne et al., J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange et al., J. Med. Chem., 41,1998, 4486-4491; Ellingboe et al., J. Med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson et al., Aust. J. Chem., 44, 1991, 907-917; Yokohama et al., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 2391-2398; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430.
실시예 1 : 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 염산염, 보다 비극성인 부분입체이성체,
실시예 2 : 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 및
실시예 3 : 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염, 보다 극성인 부분입체이성체
방법 A:
트리플루오로메탄설폰산 및 트리메틸실릴 에스테르(1㎖, 5mmol)를 아르곤하에 MC(30㎖) 중의 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(1.1g, 5.07mmol)과 3-(2-트리메틸실란일옥시에틸)-1H-인돌(1.4g, 6.01mmol)의 용액에 -78℃에서 5분 동안 교반하면서 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온이 되게 하고, 실온에서 추가로 10시간 동안 교반하였다. 후처리 동안 1M NaOH(30㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 1M NaOH(1×30㎖) 및 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후, 황색 고체를 수득하고, 이를 EA로 세척하였다. 톨루엔으로부터 잔류 조 생성물을 재결정화한 후, 융점이 279 내지 284℃인 보다 비극성인 이성체인 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌을 0.8g의 수율로 분리하였다. 잔류 모액 및 EA 세척액을 농축시켰다. 우선 EA/에탄올(용적비 8:2)에 이어서 EA/에탄올(용적비 1:1)로 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 보다 비극성인 이미 분리된 화합물(150㎎) 및 추가의 보다 극성인 이성체를 분리할 수 있었다. 톨루엔으로부터 재결정화시킨 후, 융점이 230 내지 235℃인 보다 극성인 생성물을 60㎎의 수율로 수득하였다.
방법 B:
트립토폴(322㎎, 2.0mmol) 및 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(435㎎, 2.0mmol)을 아르곤하에 아세트산(4㎖)과 85중량%의 인산(1㎖)의 혼합물에 용해시키는 한편, 교반하고 얼음으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 두 개의 가능한 부분입체이성체 중의 보다 극성인 이성체만이 융점이 280 내지 284℃인 백색 고체로서 600㎎의 수율로 수득되었다.
방법 C:
4-디메틸아미노-4-페닐사이크로헥산온(868㎎, 4mmol) 및 트립토폴(644㎎, 4mmol)을 처음에 아르곤하에 무수 MC(30㎖)로 도입하였다. 트리에틸아민(0.07㎖, 0.5mmol)을 용액에 가하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.9㎖, 4.7mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(50㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후 수득되는 대체로 고형인 잔사에 메탄올(40㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 현탁된 고체는 보다 비극성인 부분입체이성체이다. 보다 극성인 부분입체이성체는 메탄올성 용액 중에 존재하였다. 융점이 278 내지 282℃인 보다 비극성인 이성체를 1.20g의 수율로 수득하였다. 이소프로판올로부터 재결정화시켜 이소프로판올 1당량을 함유한 생면형 결정을 수득하였다. 재결정화된 생성물의 융점은 289 내지 293℃였다.
방법 D:
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434㎎, 2mmol)과 트립토폴(322㎎, 4mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.4㎖, 2.07mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 메탄올(20㎖)을 용매를 증류시킨 후에 수득되는 대체로 고형인 잔사에 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 현탁된 고체는 보다 비극성인 부분입체이성체이다. 보다 극성인 생성물은 메탄올성 용액 중에 존재하였다. 융점이 284 내지 286℃인 보다 비극성인 부분입체이성체는 571㎎의 수율로 수득하였다.
방법 E:
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(651㎎, 3mmol)과 3-(2-트리메틸실라닐옥시네틸)-1H-인돌(699㎎, 3mmol)을 아르곤하에 무수 MC(20㎖)에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(0.28㎖, 3.16mmol)을 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고형 잔사는 보다 비극성인 부분입체이성체(800㎎)였다.
실시예 1 - 보다 비극성인 부분입체이성체의 염산염
염산염을 제조하기 위하여, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌(500㎎, 1,38mmol)의 보다 비극성인 부분입체이성체를 2-부탄온(40㎖)에 용해시키고, 클로로메틸실란(250㎕, 1.98mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 융점이 278 내지 280℃인 보다 비극성인 부분입체이성체의 염산염을 백색 고체로서 420㎎의 수율로 수득할 수 있었다.
심혈관 내성을 실시예 1에 대하여 검사하였다. 임상적으로 사용되는 두 개의 아편양제제 펜타닐 및 서펜타닐과 비교하여, 실시예 1은 심혈관 내성에 대하여 유리한 것임이 밝혀졌다.
실시예 2 - 보다 극성인 부분입체이성체의 염산염
클로로트리메틸실란(25㎕, 0.198mmol)을 2-부탄올(10㎖) 중의 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌(50㎎, 0.138mmol)의 보다 극성인 부분입체이성체 용액에 가하였다. 반응 시간 2시간 후, 융점이 271 내지 272℃인 보다 극성인 부분입체이성체의 침전된 염산염을 36㎎의 수율로 분리할 수 있었다.
실시예 3 - 보다 비극성인 부분입체이성체의 헤미시트르산염
헤미시트르산염을 제조하기 위하여, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌(1.2g, 3.33mmol)의 보다 비극성인 부분입체이성체를 뜨거운 에탄올(1.2g, 6.25mmol)에 용해시키고, 에탄올(30㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산 용액(1.2g, 6.25mmol)을 가하였다. 냉각 후, 혼합물을 약 10℃에서 4시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 헤미시트르산염을 융점이 259 내지 265℃인 백색 고체로서 1.05g의 수율로 수득할 수 있었다.
실시예 4 : 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 헤미시트르산염, 보다 비극성인 부분입체이성체 및
실시예 5 : 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 시트르산염, 보다 극성인 부분입체이성체
방법 A:
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(326㎎, 1.5mmol)과 2-(1H-인돌-3-일)에탄티올(266㎎, 1.5mmol)을 아르곤하에 우선 무수 MC(10㎖)로 초기에 도입하였다. 이어서, 메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(254㎕, 1.65mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 침전시킨 메탄설폰산염을 흡인여과시키고 MC(3×0.5㎖)로 세척하였다. 메탄설폰산염을 융점이 243 내지 245℃인 백색 고체로서 306㎎의 수율로 수득하였다 - MC 상을 알칼리성 조건하에 후처리하고(1M NaOH, 30㎖, 1시간 동안 격렬하게 교반함), 상들을 분리하고, MC 상을 농축시켰다. 잔사를 무수 에탄올(10㎖) 층으로 덮고, 혼합물을 30분 동안 환류하여 교반하였다. 실온에서 수 시간 동안 방치시킨 후, 침전물을 흡인 여과시키고, 에탄올(4×1㎖)로 세척한 다음 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체와 보다 극성인 부분입체이성체의 혼합물을 182㎎의 수율로 수득하였다.
방법 B:
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(386.5㎎, 1.78mmol)과 2-(1H-인돌-3-일)에탄티올(315㎎, 1.78mmol)을 아르곤하에 빙초산(8㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고 인산 85중량%(2㎖)를 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 형성된 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 1M NaOH(60㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MC(50㎖)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 투명한 상들을 분리하였다. 수성 상을 MC(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, MC를 증류시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌의 두 개의 부분입체이성체 중의 하나를 융점이 236 내지 238℃인 백색 고체로서 603㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 4 - 보다 비극성인 부분입체이성체의 헤미시트르산염
방법 A에 의해 수득한 부분입체이성체 혼합물(172㎎, 0.457mmol)을 뜨거운 에탄올(130㎖)에 용해시키고, 시트르산(86.6㎎, 0.461mmol)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 흡인 여과하고, 냉 에탄올(2×0.5㎖)로 세척한 다음 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 헤미시트르산염 85㎎을 수득하였다(융점 241 내지 243℃).
실시예 5 - 보다 극성인 부분입체이성체의 시트르산염:
실시예 4에 따라 수득한 에탄올 모액을 용액 25㎖로 감소시키고, Et2O 20㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고, Et2O로 세척하고(3×2㎖) 건조시켰다(62㎎, 융점 165 내지 169℃, 부분입체이성체 혼합물). 추가의 디에틸 에테르 50㎖를 가하여 모액으로부터 백색 고체를 다시 수득하였다. 이를 또한 흡인 여과시키고, Et2O(3×2㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌의 보다 극성인 부분입체이성체의 시트르산염 32㎎을 수득하였다(융점 155 내지 160℃).
실시예 6 - 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌 L-주석산염
방법 A:
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(217㎎, 1mmol)과 2-(벤조[b]티오판-3-일)에탄올(178㎎, 1mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(10㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(245㎕, 1.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 이후, 반응 혼합물은 옅은 갈색이고 투명하게 되었다. 후처리를 위하여, 얼음 10g을 가하고, 수성 상을 1M NaOH를 사용하여 pH 11로 만들었다. 상들을 분리하였다. 수성 상을 MC(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 물로 세척하고(2×3㎖), 건조시키고, 농축하였다. 에탄올(15㎖)과 비점에서 교반하여 추출함으로써 잔사로부터 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌을 융점이 219 내지 222℃인 부분입체이성체적으로 순수한 백색 고체로서 322㎎의 수율로 수득하였다.
방법 B:
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(231.4㎎, 1.06mmol)과 2-(벤조[b]티오펜-3-일)에탄올(190㎎, 1.06mmol)을 초기에 아르곤하에 무수 MC(10㎖)로 도입하였다. 이어서, 메탄설폰산(130㎕, 2mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 이후, 반응 혼합물은 담갈색이고 투명하게 되었다. 후처리를 위하여, 1M NaOH 20㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상들을 분리하였다. 수성 상(pH 11)을 MC(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 물로 세척하고(4×10㎖), 건조시키고, 농축시켰다. 에탄올(10㎖)과 비점에서 교반하여 추출함으로써 잔사로부터 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌을 융점이 218 내지 222℃인 부분입체이성체적으로 순수한 백색 고체로서 340㎎의 수율로 수득하였다. 동일한 부분입체이성체를 방법 A에서와 같이 수득하였다.
실시예 6 - L-주석산염:
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌(110㎎, 0.29mmol)을 뜨거운 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 에탄올 중의 L-주석산(3.2㎖, 0.32mmol)의 0.1M 용액을 가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후, 용매를 잔여 용적 약 10㎖로 농축시켰다. 이제 침전된 고체를 실온에서 흡인 여과시키고, 에탄올(3×1㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 이러한 방법으로 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌의 L-주석산염을 융점이 220 내지 224℃인 백색 고체로서 130㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 7: 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐) 펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌 트리플산염
4-디메틸아미노-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥산(470.6㎎, 2mmol) 및 2-(벤조[b]티오펜-3-일)에탄올(356.5㎎, 2mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.425㎖, 2.2mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 침전된 고체를 흡인 여과하고, MC(3×1㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌의 트리플산염을 융점이 212 내지 215℃인 부분입체이성체적으로 순수한 백색 고체로서 383㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 8: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디옥사플루오렌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(868㎎, 4mmol)과 2-(벤조푸란-3-일)에탄올(648㎎, 4mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.8㎖, 4.14mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(30㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 메탄올에 불용성인 함유물을 흡인 여과하였다. 이러한 방법으로 융점이 206 내지 208℃인 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디옥사플루오렌의 두 개의 가능한 부분입체이성체 중의 하나를 650㎎의 수율로 수득하였다. 헤미시트르산염의 제조를 위하여, 수득한 조 생성물(600㎎, 1.66mmol)을 뜨거운 에탄올(100㎖)에 용해시키고, 에탄올(20㎖) 중의 시트르산의 유사하게 뜨거운 용액(600㎎, 3.12mmol)을 가하였다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 고체를 침전시키고, 2시간 동안 방치시킨 후, 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디옥사플루오렌의 헤미시트르산염을 백색 고체로서 626㎎의 수율로 수득하였다(융점 201 내지 202℃).
실시예 9: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 이염산염, 보다 비극성인 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(1.09g, 5mmol)과 트립트아민(800㎎, 5mmol)을 산소를 배제시켜 무수 1,2-디클로로에탄(50㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(770㎕, 10mmol)과 황산나트륨(2g)을 이 혼합물에 가하는 한편, 교반하였다. 15시간 동안의 반응 시간 후에, 트리플루오로아세트산(3㎖)을 반응 혼합물에 다시 가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 용매를 증류시키고, 물(20㎖)을 잔사에 가하였다. 이러한 수성 상을 NaOH(5mol/ℓ)로 pH 11로 만들고, EA(3×30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 생성물은 두 개의 부분입체이성체인 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 혼합물이었으며, 이를 메탄올을 사용한 실리카 겔상 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있었다. 보다 비극성인 생성물은 백색 고체로서 557㎎(31%)의 수율로 수득하였다. 이염산염의 제조를 위하여, 이러한 557㎎을 2-부탄온(7㎖)에 현탁시키고, 클로로트리메틸실란(500㎕, 3.75mmol)을 가하였다. 이로써 형성된 고체를 흡인 여과하고, 건조시켰다. 이러한 방법으로 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 이염산염을 융점이 243 내지 247℃인 백색 고체로서 670㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 10: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 이염산염, 보다 극성인 부분입체이성체
실시예 9에 기재된 바와 같이, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 극성인 부분입체이성체 449㎎을 역시 백색 고체로서 수득하였다. 이염산염의 제조를 위하여, 이러한 449㎎을 2-부탄온(7㎖)에 현탁시키고, 클로로트리메틸실란(417㎕, 3.13mmol)을 가하였다. 이로써 형성된 고체를 흡인 여과하고 건조시켰다. 이러한 방법으로 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 극성인 부분입체이성체의 이염산염을 융점이 244 내지 246℃인 백색 고체로서 540㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 11: 2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 염산염, 보다 비극성인 부분입체이성체
방법 A:
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체(375㎎, 1.04mmol)를 피리딘(10㎖)에 용해시켰다. 그 후, 아세트산 무수물(985㎕, 10.43mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 피리딘을 증류시키고, 물(10㎖)을 잔사에 가하였다. 혼합물을 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 만들고, EA(3×15㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 메탄올을 사용한 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 방법으로 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 아세트아미드를 백색 고체로서 356㎎의 수율로 수득하였다. 염산염의 제조를 위하여, 이러한 356㎎을 2-부탄온(5㎖)에 현탁시키고, 클로로트리메틸실란(178㎕, 1.34mmol)을 가하였다. 이로써 형성된 고체를 흡인 여과하고, 건조시켰다. 이러한 방법으로 2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 염산염을 융점이 220 내지 223℃인 백색 고체로서 388㎎의 수율로 수득하였다.
방법 B:
트리에틸아민(0.31㎖, 2.23mmol)에 이어서 아세트산 무수물(0.21㎖, 2.23mmol)을 아세토니트릴 15㎖ 중의 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체(80㎎, 0,22mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 극초단파 오븐(MLS-Ethos 1600, 제조원: 독일 로이트키르흐 임 알게우 소재의 MLS GmbH)에서 밀폐된 용기 속에서 130℃에서 10분 동안 1,000와트로 가열하였다. 이어서, 5M 수산화칼륨 수용액(6㎖)과 물(4㎖)을 가하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, EA 및 메탄올을 사용한 실리카 겔상 크로마토그래피로 추가의 정제를 수행하였다. 아세틸화 염기 49㎎을 수득하였다. 방법 A하에 기재된 염산염의 침전을 수행할 수 있었다.
실시예 12: 2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 극성인 부분입체이성체(375㎎, 1.04mmol)를 피리딘(10㎖)에 용해시켰다. 그 후, 아세트산 무수물(985㎕, 10.43mmol)을 적가하고, 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 후처리를 위하여, 피리딘을 증류시키고, 물 H2O(10㎖)을 잔사에 가하였다. 혼합물을 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 만들고, EA(3×15㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 메탄올을 사용한 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 극성인 부분입체이성체의 아세트아미드를 이러한 방법으로 백색 고체로서 339㎎의 수율로 수득하였다. 염산염의 제조를 위하여, 이 339㎎을 2-부탄온(5㎖)에 현탁시키고, 클로로트리메틸실란(168㎕, 1.27mmol)을 가하였다. 이렇게 형성된 고체를 흡인 여과하고, 건조시켰다. 2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 극성인 부분입체이성체의 염산염을 이러한 방법으로 융점이 186 내지 188℃인 백색 고체로서 370㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 13: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 염산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(550㎎, 2.5mmol)과 5-메톡시-3-(2-트리메틸실라닐옥시-에틸)-1H-인돌(789㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(30㎖)로 도입하였다. 용액을 얼음/염화나트륨 혼합물을 사용하여 약 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.5㎖, 2.5mmol)를 5분 동안 가하는 한편, 교반하였다. 혼합물을 추가로 3시간 동안 빙욕에서 냉각시키고, 약 1시간 동안 실온으로 만든 다음, 실온에서 추가의 10시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(30㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후 수득한 대체로 고형인 잔사에 메탄올(70㎖)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 수득한 현탁액을 여과하였다. 융점이 244 내지 246℃인 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 부분입체이성체 중의 하나의 478㎎을 수득하였다. 이러한 430㎎을 2-부탄온(25㎖)에 용해시키고, 클로로메틸실란(250㎕, 1.98mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페펜타메틸렌)-6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 염산염을 이러한 방법으로 융점이 279 내지 280℃인 백색 고체로서 396㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 14: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염, 보다 비극성인 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434㎎, 2mmol)과 3-(2-트리메틸실라닐옥시프로필)-1H-인돌(592㎎, 2.4mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(15㎖)로 도입하였다. 용액을 얼음/염화나트륨 혼합물을 사용하여 약 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.39㎖, 2mmol)를 5분 동안 가하는 한편, 교반하였다. 혼합물을 추가로 4시간 동안 빙욕에서 냉각시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 이를 추가로 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수용액을 MC(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 대체로 고형인 잔사에 메탄올(70㎖)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 형성하고, 이로부터 메탄올에 난용성인 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 비극성인 부분입체이성체를 융점이 306 내지 312℃인 백색 고체로서 127㎎의 수율로 여과하여 수득하였다. 이러한 94㎎을 뜨거운 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 에탄올 중의 유사하게 뜨거운 시트르산 용액(48㎎, 0.25mmol)을 가하였다. 냉각 후, 혼합물을 3일 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 헤미시트르산염을 백색 고체로서 67㎎의 수율로 수득할 수 있었다(280℃부터 분해).
실시예 15: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염, 보다 극성인 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(149㎎, 0.69mmol)과 1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-올(120㎎, 0.69mmol)을 농축 아세트산(4㎖)에 용해시켰다. 인산(1㎖, 85중량%)을 이 혼합물에 서서히 적가하였다. 5분 동안의 반응 시간 후, 적색 용액을 형성시키고, 이로부터 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 만들고, MC(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 간단히 보다 극성인 부분입체이성체로 구성된 잔사는, 백색 고체로서 260㎎의 수율로 수득할 수 있었다. 시트르산염을 제조하기 위하여, 이러한 260㎎(0.69mmol)을 뜨거운 에탄올(20㎖)에 현탁시키고, 에탄올(5㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산 용액(133㎎, 0.69mmol)을 가하였다. 물질을 이렇게 완전히 용해시켜 약 5℃로 냉각시키는 경우에도 더이상 침전되지 않는다. 에탄올을 회전 증발기에서 제거하여, 이러한 방법으로 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3, 4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 극성인 부분입체이성체의 시트르산염을 백색 고체로서 392㎎의 수율로 수득할 수 있다(융점: 160 내지 165℃).
실시예 16: 6-브로모-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3, 4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(651㎎, 3mmol)과 5-브로모-3-(2-트리메틸실라닐옥시프로필)-1H-인돌(975㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(15㎖)로 도입하였다. 용액을 얼음/황산나트륨 혼합물을 사용하여 약 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.6㎖, 3.1mmol)를 5분 동안 가하는 한편, 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 추가로 2시간 동안 냉각하였다. 실온으로 가온시킨 후, 이를 추가로 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(30㎖)를 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수용액을 MC(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 대체로 고형인 잔사에 메탄올(70㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용해되지 않은 물질을 흡인 여과시켰다. 이는 6-브로모-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 라세미체 부분입체이성체 중의 하나인 것으로 입증되었으며, 이는 이러한 방법으로 순수한 형태로 융점이 287 내지 293℃인 백색 고체로서 260㎎(19%)의 수율로 수득하였다. 이러한 250㎎을 뜨거운 에탄올(120㎖)에 용해시키고, 유사하게 에탄올(10㎖) 중의 시트르산(120㎎, 0.62mmol)의 유사하게 뜨거운 용액을 가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 약 10℃에서 20시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 6-브로모-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 헤미시트르산염을 백색 고체로서 188㎎의 수율로 수득할 수 있었다(융점 결정 전환 230℃부터, 승화 290℃부터).
실시예 17: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염, 보다 비극성인 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(651㎎, 3mmol)과 5-니트로-3-(2-트리메틸실라닐옥시-프로필)-1H-인돌(876㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 용액을 얼음/염화나트륨 혼합물을 사용하여 약 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.6㎖, 3.1mmol)를 5분에 걸쳐 가하는 한편, 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 추가로 2시간 동안 냉각하였다. 실온으로 가온시킨 후, 이를 추가로 70시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(50㎖)와 MC(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수용액을 MC(3×40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 대체로 고형인 잔사에 메탄올(30㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올에 불용성인 고체는 부분입체이성체 혼합물인 것으로 입증되었다. 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA)로 두 개의 라세미체 부분입체이성체를 분리할 수 있었다. 보다 비극성인 생성물을 순수한 형태로 융점이 252 내지 265℃인 백색 고체로서 154㎎의 수율로 수득하였다. 이중 134㎎을 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 에탄올(20㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산 용액(110㎎, 0.57mmol)을 가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 10℃에서 20시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 융점 258 내지 262℃의 1,1-(3-디메틸-아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 시트르산염을 117㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 18: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염, 보다 극성인 부분입체이성체
실시예 17에 기재된 바와 같이, 융점이 230 내지 240℃인 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 극성인 부분입체이성체 120㎎을 역시 수득하였다. 이러한 120㎎을 뜨거운 에탄올(120㎖)에 용해시키고, 에탄올(10㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산 용액(100㎎, 0.52mmol)을 가하였다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 건조 상태로 농축시켰다. 수득한 잔사를 물(10㎖)에 용해시키고, 시트르산염을 결정성 고체로서 수득하였다. 여과 및 건조 후, 융점 190 내지 192℃의 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 극성인 부분입체이성체의 시트르산염을 76㎎의 수율로 수득하였다.
실시예 19: 6-클로로-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염, 보다 비극성인 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(600㎎, 2.76mmol)과 5-클로로-3-(2-트리메틸실라닐옥시프로필)-1H-인돌(846㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(30㎖)로 도입하였다. 용액을 얼음/염화나트륨 혼합물을 사용하여 약 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.6㎖, 3.1mmol)를 5분에 걸쳐 가하는 한편, 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 추가로 2시간 동안 냉각하였다. 실온으로 가온시킨 후, 이를 추가로 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(30㎖)를 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수용액을 MC(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 대체로 고형인 잔사에 메탄올(50㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 현탁액이 형성되었다. 메탄올에 불용성인 고체를 분리하고, 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA)에 의해 분리하여 6-클로로-1,1-(3-디메틸-아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 비극성인 부분입체이성체를 백색 고체로서 60㎎의 수율로 수득할 수 있었다(융점: 180℃). 이러한 55㎎을 뜨거운 에탄올(40㎖)에 용해시키고, 에탄올(10㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(50㎎, 0.26mmol) 용액을 가하였다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 건조 상태로 농축시켰다. 수득한 잔사를 물(10㎖)에 용해시키고, 6-클로로-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 시트르산염을 결정성 고체로서 수득하였다. 여과 및 건조 후에, 융점이 185 내지 195℃인 화합물 36㎎을 수득하였다.
실시예 20: 6-클로로-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3, 4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염, 보다 극성인 부분입체이성체
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(217㎎, 1mmol)과 1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로판-2-올(209㎎, 1mmol)을 농축 아세트산(4㎖)에 용해시켰다. 인산(1㎖, 85중량%)을 당해 혼합물에 서서히 적가하였다. 60분의 반응 시간 후, 적색 용액이 형성되었다. 이를 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, 5M NaOH를 사용하여 pH 11로 만들고, MC(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물은 대부분 6-클로로-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 극성인 부분입체이성체(황색 고체 390㎎)로 주로 이루어져 있다. 이러한 390㎎을 뜨거운 에탄올(20㎖)에 현탁시키고, 에탄올(10㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(385㎎, 2mmol) 용액을 가하였다. 약 5℃로 냉각시, 6-클로로-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 극성인 부분입체이성체의 시트르산염이 침전되었다. 이를 흡인 여과시키고, 건조시켰다(융점 155 내지 160℃인 황색 고체 768㎎).
실시예 21: 3,9-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434㎎, 2mmol)과 1-메틸-3-(2-트리메틸실라닐옥시-프로필)-1H-인돌(622㎎, 2mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.18㎖, 2mmol)을 가하는 한편, 교반하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수용액을 MC(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 잔사에 메탄올(50㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올에 불용성인 고체를 분리하고, 건조시켰다. 3,9-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 부분입체이성체들 중의 하나를 이러한 방법으로 수득하였다(560㎎, 융점 210 내지 212℃). 이중 388㎎을 뜨거운 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 에탄올(20㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(384㎎, 2mmol) 용액을 가하였다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 건조 상태로 농축시켰다. 수득한 잔사를 물(20㎖)에 용해시키고, 분쇄 후에 시트르산염을 결정성 고체로서 수득하였다. 침전을 완료시키기 위하여, 수용액을 밤새 방치하였다. 여과 및 건조 후에, 3,9-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 시트르산염(융점 156 내지 158℃) 285㎎을 수득하였다.
실시예 22: 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥산온(705㎎, 3mmol)과 트립토폴(483㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.6㎖, 3.1mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(20㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 현탁액에 함유된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 부분입체이성체들 중의 하나를 이러한 방법으로 수득하였다(755㎎, 융점 292 내지 302℃). 이러한 755㎎을 뜨거운 에탄올(400㎖)에 용해시키고, 에탄올(50㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산 용액(600㎎, 3.12mmol)을 가하였다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 2시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)-펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 헤미시트르산염을 수득하였다(융점이 241 내지 250℃(분해)인 백색 고체 632㎎).
실시예 23: 1,1-(3-디메틸아미노-3-(3-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-(3-플루오로페닐)사이클로헥산온(434㎎, 1.84mmol)과 트립토폴(296㎎, 1.84mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.38㎖, 1.97mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(20㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 현탁액에 함유된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 두 개의 가능한 부분입체이성체들 중의 하나를 수득하였다(482㎎, 융점 298 내지 301℃). 이러한 482㎎을 뜨거운 에탄올(400㎖)에 용해시키고, 에탄올(50㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산 용액(490㎎, 2.55mmol)을 가하였다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 2시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-(3-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 헤미시트르산염을 수득하였다(백색 고체 351㎎, 융점 286 내지 291℃, 결정 전환 245℃부터, 승화 280℃부터).
실시예 24: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(651㎎, 3mmol)과 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에탄올("5-플루오로트립토폴", 537㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.6㎖, 3.1mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(30㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×60㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(30㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 현탁액에 함유된 고체를 흡인 여과하고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 비극성인 부분입체이성체 955㎎을 수득하였다(융점 284 내지 292℃). 이중 850㎎을 뜨거운 에탄올(900㎖)에 용해시키고, 에탄올(20㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(1g, 5.2mmol) 용액을 가하였다. 약 15분 후, 비점에서 결정이 침전되었다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 2시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 헤미시트르산염 640㎎을 백색 고체로서 수득하였다(융점 258 내지 282℃).
실시예 25: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(217㎎, 1mmol)과 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에탄올("5-플루오로트립토폴", 179㎎, 1mmol)을 농축 아세트산(4㎖)에 용해시켰다. 인산(1㎖, 85중량%)을 이 혼합물에 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, 5M NaOH를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, MC(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사(백색 고체 364㎎)를 뜨거운 에탄올(20㎖)에 현탁시키고, 에탄올(5㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(185㎎, 0.96mmol) 용액을 가하였다. 이렇게 잔사를 완전히 용해시켜 약 5℃로 냉각시키는 경우에도 더이상 침전되지 않았다. 에탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 극성인 부분입체이성체의 헤미시트르산염을 이러한 방법으로 백색 고체로서 548㎎의 수율로 수득하였다(융점 148 내지 155℃).
실시예 26: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(325㎎, 1.5mmol)과 2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-에탄올("5-메틸트립토폴", 262㎎, 1.5mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(10㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.3㎖, 1.55mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(30㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 현탁된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 부분입체이성체들 중의 하나를 수득하였다(430㎎, 융점 259 내지 270℃). 이중 350㎎을 뜨거운 에탄올(300㎖)에 용해시키고, 에탄올(10㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(300㎎, 1.56mmol) 용액을 가하였다. 약 15분 후, 비점에서 결정이 침전된다. 약 5℃로 냉각 후, 혼합물을 2시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 헤미시트르산염을 380㎎의 수율로 수득할 수 있었다(백색 고체, 융점 243 내지 265℃).
실시예 27: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(325㎎, 1.5mmol)과 2-(1-페닐-1H-인돌-3-일)-에탄올(355㎎, 1.5mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(0.14㎖, 1.58mmol)을 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(30㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×60㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(30㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 현탁된 고체를 흡인 여과하고, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 부분입체이성체들 중의 하나를 수득하였다(385㎎, 융점 256 내지 261℃). 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 이러한 부분입체이성체 672㎎을 뜨거운 에탄올(500㎖)에 용해시키고, 에탄올(20㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(500g, 2.6mmol) 용액을 가하였다. 이어서, 용액을 약 100㎖로 농축시켰다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 48시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 시트르산염 570㎎을 수득하였다(백색 고체, 융점 255 내지 260℃, 결정 전환 205℃부터).
실시예 28: 1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온(609㎎, 3mmol)과 트립토폴(483㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(0.28㎖, 3.16mmol)을 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후 수득한 고체 잔사에 메탄올(30㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 현탁액에 함유된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 부분입체이성체들 중의 하나를 이러한 방법으로 630㎎의 수율로 수득하였다(융점 260 내지 262℃). 이중 600㎎을 뜨거운 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 에탄올(10㎖) 중의 뜨거운 시트르산 용액(600㎎, 3.12mmol)을 가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시킨 후, 12시간 동안 방치시켰다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 헤미시트르산염 663㎎을 수득하였다(백색 고체, 융점 252 내지 254℃).
실시예 29: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(1.2g, 5.53mmol)과 5-메틸트립트아민(963㎎, 5.53mmol)을 산소를 배재시키고 건조 메탄올(40㎖)에 용해시켰다. 황산나트륨(2g)을 이 혼합물에 가하였다. 24시간의 반응 시간 후, 메탄올을 증류시키고, 잔사를 1,2-디클로로에탄(40㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(4㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, NaOH(5mol/ℓ)를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, 1,2-디클로로에탄(3×30㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 갈색 고체 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켰다. 백색 고체 236㎎을 수득하였다. 이중 100㎎을 뜨거운 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 에탄올(1㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(62㎎, 0.32mmol) 용액을 가하였다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 4시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 부분입체이성체의 시트르산염을 이러한 방법으로 150㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체로서, 융점 205 내지 206℃).
실시예 30: 2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 120㎎(0.32mmol)을 피리딘(10㎖)에 용해시켰다. 그 후, 아세트산 무수물(305㎕, 3.2mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 피리딘을 농축시키고, 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 5M NaOH를 사용하여 pH가 11이 되도록 하고, EA(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 수득한 잔사를 메탄올을 사용한 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 발포체 120㎎을 수득하고, 뜨거운 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 에탄올(1㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(67㎎, 0.35mmol) 용액을 가하였다. 약 5℃로 냉각 후, 혼합물을 4시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 시트르산염을 175㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체, 융점 162 내지 167℃).
실시예 31: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(544㎎, 2.5mmol)과 6-플루오로트립트아민(445㎎, 2.5mmol)을 건조 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 황산나트륨(1g)을 이 혼합물에 가하였다. 24시간의 반응 시간 후, 메탄올을 증류시키고, 잔사를 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(2㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, NaOH(5mol/ℓ)를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, 1,2-디클로로에탄(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 고형의 백색 잔사를 메탄올로부터 재결정화시키고, 모액으로부터 보다 극성인 부분입체이성체(백색 고체 300㎎)를 수득하였다. 이러한 300㎎을 뜨거운 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 에탄올(2㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(193㎎, 1mmol) 용액을 가하였다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 4시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 시트르산염을 이러한 방법으로 430㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체, 융점: 224 내지 226℃).
실시예 32: 2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염
메탄올로부터 재결정화에 의해 실시예 31에 따라 수득한 잔사를 EA로부터 다시 재결정화시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체 330㎎을 백색 고체로서 수득하였다. 이중 150㎎을 피리딘(10㎖)에 용해시켰다. 그 후, 아세트산 무수물(380㎕, 4mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 농축시키고, 물(10㎖)로 희석하고, 5M NaOH를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, EA(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 잔사를 메탄올을 사용한 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-아세틸-1,1-(3-디메틸-아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 154㎎을 뜨거운 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 에탄올(1㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(87㎎, 0.45mmol) 용액을 가하였다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 4시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 시트르산염을 230㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체, 융점 135 내지 140℃).
실시예 33: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(435㎎, 2mmol)과 라세미체형 2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸아민("DL-α-메틸트립트아민", 348㎎, 2mmol)을 건조 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 황산나트륨(1g)을 이 혼합물에 가하였다. 24시간의 반응 시간 후, 메탄올을 증류시키고, 잔사를 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(2㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리 후, 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, NaOH(5mol/ℓ)를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, 1,2-디클로로에탄으로 추출하였다(3×20㎖). 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 두 개의 부분입체이성체 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 오염된 혼합물로, 이는 메탄올로부터 재결정화시켜 정제할 수 있지만, 분리되지는 않았다(백색 고체 660㎎). 이중 200㎎을 뜨거운 에탄올(15㎖)에 용해시키고, 에탄올(2㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(124㎎, 0.64mmol)을 3시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 시트르산염을 이러한 방법으로 140㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체, 융점 209 내지 212℃). 두 부분입체이성체 중의 하나만이 이러한 시트르산염 침전에 함유되어 있었다.
실시예 34: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 이염산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(1.01g, 4.64mmol)과 5-플루오로트립트아민(827㎎, 4.64mmol)을 건조 메탄올(40㎖)에 용해시켰다. 황산나트륨(2g)을 이 혼합물에 가하였다. 24시간의 반응 시간 후, 메탄올을 증류시키고, 잔사를 1,2-디클로로에탄(40㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(4㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 믈(40㎖)로 희석하고, NaOH(5mol/ℓ)를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, 1,2-디클로로에탄(3×25㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 갈색 고체 잔사를 메탄올로부터 재결정화시키고, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 보다 극성인 부분입체이성체와 보다 비극성인 부분입체이성체의 혼합물을 2-부탄온(3㎖)에 용해시키고, 클로로트리메틸실란(97㎕, 0.73mmol)을 가하였다. 이렇게 형성된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 수득한 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌의 이염산염(백색 고체 131㎎, 융점 228 내지 232℃)은 두 개의 부분입체이성체의 60:40 혼합물이었다.
실시예 35: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(651㎎, 3mmol)과 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로판-2-올(579㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)에 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.6㎖, 3.1mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(30㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 메탄올에 불용성인 고체를 흡인 여과시켰다. 1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 부분입체이성체들 중의 하나를 이러한 방법으로 856㎎의 수율로 수득하였다(융점 232 내지 236℃). 이중 800㎎을 뜨거운 에탄올(200㎖)에 용해시키고, 에탄올(20㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(600㎎, 3.12mmol) 용액을 가하였다. 약 5℃로 냉각 후, 결정 형성이 관찰되지 않았다. 용액을 진공하에 농축하였다. 물(30㎖)을 잔사에 가하였다. 분쇄 후, 침전시키고, 결정화 완료 후, 흡인 여과시켜 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 헤미시트르산염을 백색 고체로서 807㎎ 수득하였다(융점 180 내지 182℃).
실시예 36: 3, 6-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(651㎎, 3mmol)과 1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-프로판-2-올(567㎎, 3mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)에 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.6㎖, 3.1mmol)를 매우 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(30㎖)을 가하고, 혼합물을 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 메탄올에 불용성인 고체를 흡인 여과시켰다. 3,6-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 두 개의 가능한 라세미체 부분입체이성체 중의 보다 비극성인 이성체(840㎎, 융점 292 내지 296℃)를 메탄올에 불용성인 고체를 여과하여 수득하였다. 이중 600㎎을 뜨거운 에탄올(300㎖)에 용해시키고, 에탄올(20㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(400㎎, 2.08mmol) 용액을 가하였다. 비점에서 이미 고체가 침전되기 시작하였다. 결정화를 완료시키기 위하여, 용액을 5℃에서 15시간 동안 방치하였다. 이어서, 침전물을 분리하고, 건조시켰다. 3,6-디메틸-1,1-(3-디메틸-아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 비극성인 부분입체이성체의 헤미시트르산염을 이러한 방법으로 630㎎의 수율로 수득할 수 있었다(백색 고체, 융점 258 내지 276℃).
실시예 37: 3,6-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(217㎎, 1mmol)과 2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-프로판-2-올(189㎎, 1mmol)을 농축 아세트산(4㎖)에 용해시켰다. 인산(1㎖, 85중량%)을 이 혼합물에 서서히 적가하였다. 60분의 반응 시간 후, 적색 용액이 형성되었다. 이를 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, 5M NaOH를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, MC(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사(백색 고체 370㎎)를 뜨거운 에탄올(20㎖)에 현탁시키고, 에탄올(10㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(385㎎, 2mmol) 용액을 가하였다. 이렇게 잔사를 완전히 용해시키지만, 약 5℃로 냉각시키는 경우 더이상 침전되지 않았다. 3,6-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 보다 극성인 부분입체이성체의 시트르산염을 흡인 여과하고, 건조시켰다(백색 고체 690㎎, 융점 162 내지 168℃).
실시예 38: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-9-페닐-1,3, 4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염 4-디메틸아미노-4-페닐
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(435㎎, 2mmol)과 2-(1-페닐-1H-인돌-3-일)-에탄올(503㎎, 3mmol)을 농축 아세트산(8㎖)에 용해시켰다. 인산(2㎖, 85중량%)을 이 혼합물에 서서히 적가하였다. 30분의 반응 시간 후, 적색 용액이 형성되었다. 이를 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(40㎖)로 희석하고, 5M NaOH를 사용하여 pH 11이 되도록 하고, MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사는 표적 생성물의 두 개의 가능한 라세미체 부분입체이성체 중의 하나만을 함유하며, 이를 백색 고체로서 900㎎의 수율로 수득할 수 있었다. 당해 900㎎을 뜨거운 에탄올(50㎖)에 현탁시키고, 에탄올(15㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(770㎎, 4mmol) 용액을 가하였다. 5℃로 냉각시 침전된 고체를 흡인 여과하고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 시트르산염을 이러한 방법으로 백색 고체로서 1.2g의 수율로 수득할 수 있었다(융점 253 내지 256℃).
실시예 39: 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐) 펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 메탄설폰산염
4-디메틸아미노-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥산(353㎎, 1.5mmol)과 2-(1H-인돌-3-일)에탄티올(266㎎, 1.5mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(10㎖)로 도입하였다. 이어서, 메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(254㎕, 1.65mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 침전이 전혀 보이지 않았다. 메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(254㎕, 1.65mmol)를 다시 반응 혼합물에 가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 침전된 메탄설폰산염을 흡인 여과하고, MC(3×1㎖) 및 디에틸 에테르(3×3㎖)로 세척하였다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌의 두 개의 가능한 부분입체이성체 중의 하나의 메탄설폰산염을 백색 고체로서 550㎎의 수율로 수득하였다(융점 245 내지 250℃).
실시예 40: 1,1-(3-디메틸아미노-3-(3-플루오로페닐) 펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 메탄설폰산염
4-디메틸아미노-4-(3-플루오로페닐)사이클로헥산(353㎎, 1.5mmol)과 2-(1H-인돌-3-일)에탄티올(266㎎, 1.5mmol)을 아르곤하에 무수 MC(10㎖)로 도입하였다. 이어서, 메탄설폰산(195㎕, 3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 투명한 용액이 되었다. 실온에서 추가로 16시간 동안 교반한 후, 많은 백색 침전물이 침전되었다. 현탁액을 MC(5㎖)로 희석하였다. 침전물을 흡인 여과시키고, MC(3×1㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-(3-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌의 두 개의 가능한 부분입체이성체 중의 하나의 메탄설폰산염을 크림색 고체로서 수득하였다(695㎎, 융점 258 내지 260℃).
실시예 41: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-9-옥사-2-티아플루오렌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(2.06g, 9.5mmol) 및 2-(벤조푸란-3-일)에탄티올(1.70g, 조 생성물, NMR에 따르면 목적하는 티올을 약 80% 함유함)을 우선 아르곤하에 무수 MC(25㎖)로 도입하였다. 이어서, 메탄설폰산(680㎕, 10.45mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 물(15㎖)을 혼합물에 가하였다. 수성 상을 분리하고, MC(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 2M 황산으로 세척하고, 농축하였다. 점성의 황색 잔사를 디에틸 에테르(3×10㎖)로 세척한 다음, 2M NaOH(20㎖)를 가하였다. 수득한 혼합물을 디에틸 에테르(13×15㎖)로 추출하였다. 에테르 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 표적 생성물의 두 개의 가능한 부분입체이성체 중의 하나를 EA/에탄올 9:1 용적비를 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피로 수득한 잔사로부터 분리시켰다(백색 고체 112㎎, 융점 160 내지 165℃). 이 112㎎을 비등 에탄올(12㎖)에 용해시키고, 시트르산(62㎎, 0.324mol)의 에탄올성 용액(2㎖)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 약 5㎖로 농축하고, 약 5℃가 되도록 하였다. 약 6시간 후에 침전된 백색 침전물을 분리하고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-9-옥사-2-티아플루오렌의 시트르산염 112㎎을 수득하였다(백색 고체, 융점 207 내지 209℃).
실시예 42: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[2,3-c]피리딘 시트르산염
2-(벤조푸란-3-일)에틸아민(0.74g, 4.6mmol)과 4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(1.0㎎, 4.6mmol)을 메탄올(35㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 건조 1,2-디클로로에탄(40㎖)에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산(4㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 5M NaOH로 pH를 11이 되도록 하였다. EA(20㎖)를 후속적으로 가한 후, 표적 생성물의 부분입체이성체를 백색 침전물로서 침전시켰다. 15분 후, 침전물을 흡인 여과시키고, 건조시켰다(867㎎, 융점 193 내지 196℃). 이 400㎎을 뜨거운 에탄올(9㎖)에 용해시키고, 유사하게 뜨거운 시트르산(212㎎, 시트르산 중의 1.1mmol)의 에탄올성 용액을 가하였다. 백색의 침전물을 이로써 즉시 침전시켰다. 침전을 완료하기 위하여, 혼합물을 약 5℃에서 4시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[2,3-c] 피리딘의 시트르산염을 이러한 방법으로 400㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체, 융점 222 내지 224℃).
실시예 43: 6,6-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-옥타하이드로-5-옥사-7-아자벤조[c]플루오렌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(261㎎, 1.2mmol)과 2-(1H-인돌-3-일)-사이클로헥산올(260㎎, 1.2mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)에 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.25㎖, 1.3mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 농축하였다. NMR에 따라, 메탄올(약 25㎖)을 첨가한 후 잔사로부터 형성된 고체는 예상되는 두 개의 부분입체이성체 표적 생성물로 구성되었다. 침전을 완료하기 위하여, 혼합물을 약 5℃에서 2시간 동안 냉각시켰다. 이어서, 고체를 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 융점이 150 내지 170℃인 표적 생성물의 부분입체이성체 혼합물을 이러한 방법으로 277㎎의 수율로 수득하였다. 이 250㎎을 뜨거운 에탄올(200㎖)에 용해시키고, 에탄올(20㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(192㎎, 1mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시킨 후에도 결정 형성이 관찰되지 않았다. 따라서, 용액을 진공하에 약 30㎖로 농축시키고, 6,6-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-옥타하이드로-5-옥사-7-아자벤조[c]플루오렌의 두 부분입체이성체의 약 60:40 혼합물의 시트르산염 190㎎을 수득하였다(백색 고체, 융점 184 내지 192℃).
실시예 44: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-브로모-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(326㎎, 1.5mmol)과 5-브로모-3-(2-트리메틸실라닐옥시-에틸)-1H-인돌(468㎎, 1.5mmol)을 우선 MC(50㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(0.145㎖, 1.51mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 2M NaOH(10㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 MC(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(약 30㎖)을 첨가한 후 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 메탄올에 현탁된 고체를 흡인 여과시켰다. 표적 생성물의 두 개의 가능한 부분입체이성체 중의 하나를 이러한 방법으로 583㎎(융점 271 내지 281℃)의 수율로 수득하였다. 이 550㎎을 뜨거운 에탄올(300㎖)에 용해시키고, 유사하게 뜨거운 에탄올성 시트르산(385㎎, 20㎖ 중의21mmol) 용액을 가하였다. 결정성 고체가 이미 비등점에서 침전되었다. 결정화를 완료시키기 위하여, 혼합물을 5℃에서 12시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-브로모-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 헤미시트르산염을 이러한 방법으로 510㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체, 융점 262 내지 267℃).
실시예 45: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-6-올 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(490㎎, 2.26mmol)과 3-(2-하이드로에틸)-1H-인돌-5-올(400㎎, 2.26mmol)을 우선 MC(150㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르(0.45㎖, 2.3mmol)를 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 1M NaOH(30㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 MC(3×60㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후에 수득한 고체 잔사에 메탄올(50㎖)을 가하였다. 형성된 투명 용액을 약 10㎖로 농축시키고, 5℃에서 2시간 동안 방치시켰다. 메탄올로부터 침전된 고체를 흡인 여과시켰다. 표적 생성물의 두 개의 부분입체이성체 중의 하나를 수득하였다(180㎎, 융점 252 내지 257℃). 이 160㎎을 뜨거운 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 유사하게 뜨거운 에탄올성 시트르산(150㎎, 10㎖ 중의 0.78mmol) 용액을 가하였다. 결정성 고체가 이미 비등점에서 침전되었다. 결정화를 완료시키기 위하여, 혼합물을 5℃에서 20시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-6-올의 시트르산염을 이러한 방법으로 125㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체, 융점 248 내지 254℃).
실시예 46: (3S)-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-3-메톡시카보닐-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434.8㎎, 2mmol)과 L-트립토판 메틸 에스테르((2S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산 메틸 에스테르, 436.5㎎, 2mmol)을 건조 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 24시간의 반응 시간 후, 메탄올을 증류시키고, 황색의 유상 잔사를 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(2㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, NaOH(5mol/ℓ)를 사용하여 pH 11이 되도록 하였다. EA(20㎖)를 추가한 후, 백색 고체를 침전시키고, 흡인 여과시켰다. 고체를 물로 세척하고(3×5㎖) 건조시켰다. 백색 고체로서 600㎎의 수율로 수득할 수 있는 것은 표적 생성물의 부분입체이성체들의 혼합물이었다(50% 비극성: 30% 극성). 이러한 600㎎을 뜨거운 에탄올(30㎖)에 용해시키고, 유사하게 뜨거운 에탄올(5㎖) 중의 시트르산(276㎎, 1.44mmol) 용액을 가하였다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 4시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 (3S)-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-3-메톡시카보닐-1H-2,9-디아자플루오렌의 시트르산염을 보다 비극성인 부분입체이성체와 보다 극성인 부분입체이성체의 약 70:30 혼합물로서 875㎎의 수율로 수득할 수 있었다(백색 고체, 융점 193 내지 196℃).
실시예 47: (3S)-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌-3-메탄올 시트르산염
4-디메틸아미노-4-페닐사이클로헥산온(434.8㎎, 2mmol)과 L-트립토판올((2S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1-올, 380.5㎎, 2mmol)을 건조 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 24시간의 반응 시간 후, 메탄올을 증류시키고, 황색의 유상 잔사를 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(2㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, NaOH(5mol/ℓ)를 사용하여 pH를 11이 되도록 한다. EA(20㎖)를 가한 후, 백색 고체를 침전시키고, 흡인 여과시켰다. 고체를 물(3×5㎖)로 세척하고 건조시켰다. 이는 표적 생성물의 부분입체이성체의 혼합물(비극성30%: 극성 70%)로, 이는 백색 고체로서 700㎎의 수율로 수득할 수 있었다. 이러한 700㎎을 뜨거운 에탄올(40㎖)에 용해시키고, 에탄올(5㎖) 중의 유사하게 뜨거운 시트르산(346㎎, 1.8mmol) 용액을 가하였다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 4시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 이러한 방법으로 (3S)-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌-3-메탄올의 시트르산염을 보다 비극성인 부분입체이성체와 보다 극성인 부분입체이성체의 30:70 혼합물로서 1.0g의 수율로 수득할 수 있었다(백색 고체, 융점 265 내지 270℃).
실시예 48: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐에틸-펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌
4-디메틸아미노-4-펜에틸-사이클로헥산온(5g, 20mmol)과 트립트아민(3.2g, 20mmol)을 건조 메탄올(200㎖)에 용해시켰다. 24시간의 반응 시간 후, 메탄올을 증류시키고, 황색의 유상 잔사를 1,2-디클로로에탄(200㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(20㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고, NaOH(5mol/ℓ)로 pH를 11이 되도록 하였다. EA(50㎖)를 가한 후, 백색 고체를 침전시키고, 흡인 여과시켰다. 고체를 물(3×25㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이는 표적 생성물의 부분입체이성체의 혼합물(10% 비극성: 90% 극성)로서, 백색 고체로서 4.42g의 수율로 수득되었다(융점 225 내지 230℃).
실시예 49: 1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염
4-메틸아미노-4-페닐-사이클로헥산온(406㎎, 2mmol)과 5-플루오로-3-(2-트리메틸실라닐옥시에틸)-1H-인돌(503㎎, 2mmol)을 우선 MC(50㎖)로 도입하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산(018㎖, 2.03mmol)을 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 2M NaOH(20㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 물(2×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후 수득한 고체 잔사에 메탄올(25㎖)을 가하고, 혼합물을 가열한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 메탄올에 현탁시키고, 흡인 여과시켰다. 표적 생성물의 두 개의 가능한 부분입체이성체 중의 하나를 이러한 방법으로 490㎎의 수율로 수득하였다(융점 248 내지 252℃). 이 450㎎을 뜨거운 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 유사하게 뜨거운 에탄올성 시트르산 용액(384㎎, 10㎖ 중의 2mmol)을 가하였다. 결정성 고체가 이미 비점에서 침전되었다. 결정화를 완료시키기 위하여, 혼합물을 약 5℃에서 15시간 동안 방치하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시켰다. 1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌의 헤미시트르산염을 이러한 방법으로 550㎎의 수율로 수득하였다(백색 고체, 융점 226 내지 228℃).
실시예 50: 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐) 펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌 메탄설포네이트
4-디메틸아미노-4-(4-플루오로페닐)사이클로헥산온(353㎎, 1.5mmol)과 2-(벤조[b]티오펜-3-일)에탄티올(용액 11.5㎖ 중의 297㎎, 1.5mmol)을 우선 아르곤하에 무수 MC(20㎖)로 도입하였다. 이어서, 메탄설폰산(194.5㎕, 3.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄설폰산을 추가로 100㎕ 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 다시 교반하였다. 후처리를 위하여, 물(4㎖)을 투명한 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이로써 침전물이 침전되었다. 침전물을 흡인 여과시키고, 물(2×1㎖)과 디에틸 에테르(2×2㎖)로 세척하고, 건조시킨다. 백색 고체는 1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌의 메탄설포네이트였다(262㎎, 융점 256 내지 258℃).
실시예 51: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌 시트르산염
4-디메틸아미노-4-펜에틸-사이클로헥산온(326㎎, 1.5mmol)과 2-(벤조[b]티오펜-3-일)에탄티올(297㎎, 1.5mmol)을 우선 아르곤하에 무수 메틸렌 클로라이드(20㎖)로 도입하고, 메탄설폰산(195㎕, 3.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄설폰산을 추가로 100㎕ 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 다시 교반하였다. 후처리를 위하여, 물(5㎖)을 투명한 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M NaOH를 사용하여 pH를 11이 되도록 하고 MC(5㎖)로 희석시켰다. 상들을 분리하였다. 수성 상을 MC(3×10㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. MC를 증류시킨 후, 잔사는 황색 고체였다. 정제를 위하여, 에탄올(5㎖)을 여기에 가하고, 혼합물을 환류하에 10분 동안 비등시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 존재하는 침전물을 흡인 여과시키고, 냉 에탄올(3×2㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 융점이 210 내지 214℃인 표적 생성물의 두 개의 가능한 유리 염기 중의 하나(335㎎, 베이지색, 57%)를 이러한 방법으로 수득하였다. 이 120㎎을 뜨거운 에탄올(40㎖)에 용해시키고, 시트르산(59.2㎎, 0.308mmol, 에탄올 1㎖,에 용해시킴)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 어떠한 침전물도 침전되지 않았으므로, 에탄올을 2㎖로 농축시키고, 디에틸 에테르(30㎖)를 서서히 가하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시키고, 디에틸 에테르(3×2㎖)로 세척한 다음, 건조하였다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌의 시트르산염 152㎎을 백색 고체(융점 125 내지 128℃)로서 수득하였다.
실시예 52: 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-2-옥소-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 시트르산염
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌(200㎎, 0.53mmol)을 빙초산(3㎖)에 현탁시키고, 30% 과산화수소(200㎕)를 적가하면서 교반하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 물 5㎖를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 5M NaOH로 알칼리성으로 만들었다. 이렇게 형성된 현탁액은 EA(50㎖)를 첨가한 이후에도 완전히 용해되지 않았다. 침전물을 흡인 여과시키고, 물(2×1㎖)로 세척하고, 폐기시켰다. 수성 모액을 5M NaOH로 pH 11이 되도록 하였다. 백색 침전물이 이로써 침전되었다. 고체를 흡인 여과시키고, 물(1×2㎖)과 에테르(3×1㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-2-옥소-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 76㎎을 수득하였다(융점 188 내지 192℃). 이 61㎎을 뜨거운 에탄올(8㎖)에 요해시키고, 시트르산(32.8㎎, 0.17mmol)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 소량의 백색 침전물만이 침전되기 때문에, 에탄올을 2㎖로 농축시키고, 에테르(30㎖)를 서서히 가하였다. 형성된 고체를 흡인 여과시키고, 에테르(3×2㎖)로 세척한 다음, 건조하였다. 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-2-옥소-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌의 시트르산염 74㎎을 수득하였다(백색 고체, 융점 162 내지 267℃).
실시예 53: 1,1-(3-디메틸아미노-3-벤질펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌 4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온
4-벤질-4-디메틸아미노사이클로헥산온(3.47g, 15mmol)과 트립트아민(2.40g, 15mmol)을 아르곤하에 무수 메탄올(150㎖)에 용해시켰다. 24시간의 반응 시간 후, 마탄올을 증류시키고, 잔사를 1,2-디클로로에탄(150㎖)에 현탁시켰다. 트리플루오로아세트산(15㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 물(100㎖)을 혼합물에 가하고, 혼합물을 NaOH(5mol/ℓ)를 사용하여 pH 11이 되도록 하였다. EA(70㎖)를 가한 후, 백색 침전물을 교반하면서 침전시키고, 프릿 위에서 흡인여과시켰다. 고체를 물(5×20㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 이는 1,1-(3-디메틸아미노-3-벤질펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌의 혼합물(15% 비극성:85% 극성)이며, 이는 융점이 195 내지 200℃이고 수율이 3.0g인 백색 고체로서 수득되었다.
사용된 구조 단위의 제조:
트리메틸실릴 에테르 -3-(2-트리메틸실라닐옥시에틸)-1H-인돌을 예로 든, 일반적 설명
트립토폴(4.83g, 30mmol)을 우선 무수 THF(80㎖)로 도입하고, 먼저 헥사메틸디실라잔(30㎖, 141mmol)에 이어서 클로로트리메틸실란(8㎖, 62.6mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. THF를 증류시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 염기성 반응이 수득될 때까지 잔사에 가하였다. 수용액을 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 트리메틸실릴 에테르를 결정성 고체(융점 47 내지 48℃)로서 6.99g의 수율로 수득하였다.
2-(벤조푸란-3-일)에탄티올
트리페닐포스판 디브로마이드(5.52㎎, 14.4mmol)를 아르곤하에 무수 아세토니트릴(15㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 수욕 중에서 19℃가 되도록 하고, 무수 아세토니트릴(7㎖) 중의 2-(벤조푸란-3-일)에탄올(2.11g, 13.1mmol)을 15분에 걸쳐 가하였다. 첨가 동안 반응 혼합물의 온도를 19 내지 21℃로 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 추가로 냉각시키지 않고 12시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 사이클로헥산(20㎖)에 용해시키고, 혼합물을 약 3cm 두께의 실리카 겔 층(15g) 위에서 여과하였다. 실리카 겔을 사이클로헥산(5×20㎖)으로 세척하고, 수득한 여액을 농축하였다. 3-(2-브로모에틸)벤조푸란 2.47g을 황색 오일로서 수득하였다. 나트륨 티오설페이트 오수화물(5.44g, 21.9mmol)을 물(22㎖)에 용해시키고, 에탄올(40㎖)에 용해시킨 3-(2-브로모에틸)벤조푸란(2.90g, 12.9mmol)을 10분에 걸쳐 가하는 한편, 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 비등시켰다. 후처리를 위하여, 용매 혼합물에 함유된 에탄올을 진공하에 증류시켰다. 수성 잔사를 디에틸 에테르(3×20㎖)로 추출하고, 유기 상을 물(2×20㎖)로 세척하였다. 합한 수성 상을 회전 증발기에서 증발시켰다. 이러한 방법으로 수득한 황백색 잔사(3.63g)는 미정의 잔류량의 물을 함유하는 티오황산 S-[2-벤조푸란-3-일)-에틸]에스테르의 나트륨 염("Bunte salt")으로 구성된다. 티올로의 후속적 전환을 추가로 정제하지 않고 수행하였다.
수득한 티오황산 S-[2-벤조푸란-3-일)에틸]의 나트륨 염 3.63g을 아르곤하에 50중량% 인산(60㎖)에 현탁시켰다. 이어서, 수득한 반응 혼합물을 디에틸 에테르 층(75㎖)으로 덮고, 혼합물을 환류하에 가열하면서(7시간) 수성 상에서 고체가 더이상 관찰되지 않을 때까지 격렬하게 교반하였다. 냉각 후, 두 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르(4×15㎖)로 추출하였다. 합한 에테르성 상을 물(2×10㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. NMR에 따르면, 디에틸 에테르의 제거 후에 수득한 잔사(황색 오일, 1.71g)는 목적하는 2-(벤조푸란-3-일)에탄티올의 약 80%를 함유하며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-올(5-하이드록시-트립토폴)
5-하이드록시인돌-3-아세트산(1.91g, 10mmol)을 우선 아르곤하에 MC(40㎖)로 도입하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 디이소프로필알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중의 0.2M, 40㎖, 48mmol)를 20분에 걸쳐 가하는 한편, 교반하였다. 환원제 첨가를 종료하면, 혼합물을 5시간 동안 실온으로 되돌린 다음, 실온에서 추가의 시간 동안 방치하였다. 후처리를 위하여, 메탄올(2㎖)을 반응 혼합물로 주의깊게 가하였다. 이전에 연속적으로 고체 덩어리가 첨가 동안 다시 액체가 되었다. NaCl 포화 용액(10㎖)을 이제 혼합물에 조금씩 가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 방치한 다음, 키셀구르(Kieselguhr)에서 흡인 여과시켰다. 필터 케이크를 MC 총 400㎖로 세척하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 3-(2-하이드록시-에틸)-1,H-인돌-5-올 730㎎을 수득하였다(융점 98 내지 102℃).
실시예의 개요:
실시예 번호 구조 염 형태 설명
1 염산염 보다 비극성인 부분입체이성체
2 염산염 보다 극성인 부분입체이성체
3 헤미시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체
4 헤미시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체
5 시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
실시예 번호 구조 염 형태 설명
6 주석산염 두 부분입체이성체 중의 하나
7 트리플산염 두 부분입체이성체 중의 하나
8 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
9 이염산염 보다 비극성인 부분입체이성체:보다 극성인 부분입체이성체 70:30
10 이염산염 보다 극성인 부분입체이성체
11 염산염 보다 비극성인 부분입체이성체
실시예 번호 구조 염 형태 설명
12 염산염 보다 극성인 부분입체이성체
13 염산염 보다 비극성인 부분입체이성체
14 헤미시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체
15 시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
16 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
17 시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체
실시예 번호 구조 염 형태 설명
18 시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
19 시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체
20 시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
21 시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
22 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
23 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
실시예 번호 구조 염 형태 설명
24 헤미시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체
25 헤미시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
26 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
27 시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
28 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
29 시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
실시예 번호 구조 염 형태 설명
30 시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
31 시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
32 시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체 회전이성체
33 시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
34 이염산염 부분입체이성체들의 혼합물
35 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
실시예 번호 구조 염 형태 설명
36 헤미시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체
37 시트르산염 보다 극성인 부분입체이성체
38 시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
39 메탄설폰산염 두 부분입체이성체 중의 하나
40 메탄설폰산염 두 부분입체이성체 중의 하나
41 시트르산염
실시예 번호 구조 염 형태 설명
42 시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
43 시트르산염 부분입체이성체들의 혼합물
44 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
45 시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
46 시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체:보다 극성인 부분입체이성체 70:30
47 시트르산염 보다 비극성인 부분입체이성체:보다 극성인 부분입 체이성체 30:70
실시예 번호 구조 염 형태 설명
48 염기
49 헤미시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
50 메탄설폰산염 두 부분입체이성체 중의 하나
51 시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
52 시트르산염 두 부분입체이성체 중의 하나
53 염기 보다 비극성인 부분입체이성체:보다 극성인 부분입체이성체 15:85
본 발명에 따르는 화합물의 활성 조사:
다음 검정 및 모델에 기록된 데이터를 표 1에 요약한다.
ORL1 결합의 측정
화학식 I의 사이클로헥산 유도체를 재조합 CHO-ORL1 세포로부터의 막과의 3H-노시셉틴/오르파닌 FQ를 이용한 수용체 결합 검정에서 검사하였다. 이 시험 시스템을 문헌[참고: Ardati et al, Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824]에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 이 실험에서 3H-노시셉틴/오르파닌 FQ의 농도는 0.5nM이었다. 결합 검정을 각각의 경우, 50mM hepes, pH 7.4, 10mM MgCl2 및 1mM EDTA 중에서 20㎕ 배치당 막 단백질 20㎍으로 수행하였다. ORL1 수용체에 대한 결합을 WGA-SPA 비드(제조원: 프라이부르크 소재의 Amersham-Pharmacia) 1㎎을 사용하여 1시간 동안 실온에서 배치를 배양시키고 트리룩스(Trilux) 신틸레이션 카운터(제조원: 핀란드 소재의 Wallac)에서 후속 측정함으로써 측정하였다. 친화도를 표 1에 나노몰의 Ki 값으로서 또는 c=1 μM에서의 억제율(%)로서 기재한다.
μ 결합의 측정
사람 μ-아편제 수용체에 대한 수용체 친화도를 미량역가판의 균질한 배치에서 측정하였다. 이를 위하여, 시험되는 특정한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 희석 계열을 사람의 μ-아편제 수용체[NEN(벨기에 자벤템)의 RB-HOM 수용체 막 제제]를 나타내는 CHO-K1 세포의 수용체 막 제제(배양 배치 250㎕당 단백질 15 내지 40㎍)를 사용하여 실온에서 90분 동안 250㎕의 총 용적으로 방사선 리간드 [3H]-날록손(NET719, NEN, 벨기에 자벤템) 1nmol/ℓ 및 WGA-SPA 비드(밀 배아 응집소 SPA 비드, 제조원: 독일 프라이부르크 소재의 Amersham/Pharmacia) 1㎎의 존재하에 배양하였다. 나트륨 아지드 0.05중량% 및 보바인 혈청 알부민 0.06중량%를 보충시킨 트리스-HCl 50mmol/ℓ를 배양 완충액으로서 사용하였다. 날록손 25μmol/ℓ를 비특이 결합의 측정을 위하여 추가로 가하였다. 배양 시간 90분이 종료되면, 미량역가판을 20분 동안 1,000g에서 원심분리시키고, 방사능을 β-카운터(Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, 독일 프라이부르크 소재)에서 측정하였다. 방사성 리간드의 1μmol/ℓ의 시험 물질의 농도에서의 사람 μ-아편제 수용체에 대한 이의 결합으로부터의 대체율(%)을 측정하고, 비특이 결합의 억제율(억제%)로서 기재한다. 일부 경우에는, 시험되는 화학식 I의 화합물의 상이한 농도에 의한 대체율(%)을 기준으로 하여, 방사성 리간드의 50% 대체를 발생시키는 IC50 억제 농도를 계산하였다. Cheng-Prusoff 관계에 의한 전환에 의하여, Ki 값을 시험 물질에 대하여 수득하였다.
마우스의 뒤틀림 시험에서의 무통증 시험
마우스의 페닐퀴논 유도된 비틀림에서 무통증 활성을 검사하였다[문헌{참고: I. C. Hendershot and J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240}에 따라 개질됨]. 이를 위하여 체중이 25 내지 30g인 수컷 NMRI 마우스를 사용하였다. 페닐퀴논의 0.02% 수용액(페닐벤조퀴논, Sigma, Deisenhofen; 5% 에탄올을 가한 용액을 제조하고 45℃에서 수욕 속에서 저장함)을 마우스당 0.3㎖ 제공한 물질 용량당 10마리의 그룹에게 시험 물질을 정맥내 투여한지 10분 후 복막내로 투여하였다. 동물을 각각 관찰용 우리(cage)에 넣었다. 통증 유도된 뻗기 동작을 하는 개체 수(이른바 뒤틀림 반응, 즉 배면 말단을 뻗쳐서 신체를 곧게 하는 반응)를 페닐퀴논을 투여한 지 5 내지 20분 후에 푸쉬-버튼 카운터로 계수하였다. 생리 식염수만을 제공한 동물들을 대조군으로서 진행시켰다. 모든 물질을 표준 용량인 10㎎/kg으로 시험하였다. 물질에 의한 뒤틀림 반응의 억제율(%)을 다음 식에 따라 계산하였다:
몇가지 물질에 대해서는, 뒤틀림 반응의 95%의 신뢰도를 갖는 ED50 값을 평행하게 검사한 페닐퀴논 대조 그룹과 비교한 비틀림 반응의 용량 의존성 감소로부터의 회귀 분석(측정 프로그램: Martens EDV Service, Eckental)에 의해 계산하였다.
마우스의 꼬리 치기 시험에서의 무통증 시험
마우스를 각각 시험 우리에 넣고 꼬리 시작 부분을 전기 램프의 초첨을 맞춘 열선에 노출시켰다(꼬리 치기 모델 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess). 램프 강도를 램프의 스위치를 켜서 미처리 마우스의 꼬리가 갑작스럽게 움직이는 시간(통증 잠재기)이 3 내지 5초가 되도록 조절하였다. 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 용액 또는 특정한 비교용 용액을 투여하기 전에, 마우스를 5분 내에 2회 예비시험하고, 이 측정치의 평균을 예비시험 평균으로서 계산하였다.
이어서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 용액 및 비교용 용액을 정맥내 투여한지 각각 10, 20, 40 및 60분 후에 수행하였다. 무통증 작용을 다음 식에 따라 통증 잠재기 증가(최대의 가능한 항침해수용성 작용률(%))로서 측정하였다:
[(T1-T0)/(T2-T0)]×100
이 식에서, 시간 T0은 투여 전의 잠재 시간이고, 시간 T1은 활성 물질 배합물 투여 후의 잠재 시간이며, T2는 노출의 최대 기간(12초)이다.
실시예 54: 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 비경구 용제
실시예 3의 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 중의 하나 38g을 실온에서 주사용수 1ℓ에 용해시킨 다음, 주사용 글루코스 무수물을 가하여 용액을 등장 조건으로 조절한다.
본 발명은 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체, 이의 제조방법, 당해 화합물을 포함하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도에 관한 것이다.
헵타데카펩티드 노시셉틴은 ORL1(아편양제제 수용체형) 수용체[참고: Meunier et al., Nature 377, 1995, p. 632-535]의 내인성 리간드로서, 이는 아편양제제 수용체류에 속하고 뇌 및 척수의 다수 영역에서 발견되는데, ORL1 수용체에 대한 친화도가 높다. ORL1 수용체는 μ, κ 및 δ 아편양제제 수용체에 대한 동족체이고 노시셉틴 펩티드의 아미노산 서열은 공지된 아편양제제 펩티드의 아미노산 서열과 현저히 유사하다. 노시셉틴에 의해 유도된 수용체 활성은 Gi/o 단백질과의 커플링을 통하여 아데닐레이트 사이클라제의 억제를 유도한다[참고: Meunier et al., Nature 377, 1995, p. 532-535].
노시셉틴 펩티드는 다양한 동물 모델의 뇌혈관내 투여 후에 통각전 및 통각과민 활성을 나타낸다[참고: Reinscheid et al., Science 270, 1995, p. 792-794]. 이들 조사는 스트레스 유도된 진통의 억제로서 설명될 수 있다[참고: Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, p. 333-337]. 이와 관련하여, 노시셉틴의 항불안 활성을 설명할 수도 있다[참고: Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858]. 다른 한편으로, 특히 수막공간내 투여 후, 다양한 동물 모델의 노시셉틴의 통각억제 효과를 설명할 수도 있다. 노시셉틴은 다양한 통증 모델에서, 예를 들면, 마우스의 꼬리치기 시험(tail flick test)에서 통각억제 활성을 갖는다[참고: King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116]. 또한, 신경 통증에 대한 모델에서의 노시셉틴의 통각억제 활성을 설명할 수 있으며, 이는 척추 신경 절개술 후에 노시셉틴 활성이 증가하므로 특히 중요하다. 이는 통상적인 아편양제제와는 대조적으로, 이러한 조건하에 활성이 감소된다[참고: Abdulla and Smith, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694].
또한, ORL1 수용체는 추가의 생리학적 및 병태생리학적 과정의 조절에 연관된다. 이는 특히 학습 및 기억 발달[참고: Manabe et al, Nature, 394, 1997, p. 577-581], 청각[참고: Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864] 및 다수의 추가의 과정을 포함한다. 칼로(Calo) 등의 조사 논문[참고: Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283]에는 ORL1 수용체가 한 역할을 하거나 높은 확률로 한 역할을 할 수 있는 징후 또는 생물학적 과정이 조사되어 있다. 당해 문헌에는 특히 무통증, 자극 및 식품 섭취 조절, 모르핀 등의 μ-길항제에 대한 영향, 금단 증상의 치료, 아편양제제의 중독 가능성의 감소, 불안해소, 운동 활성의 조절, 기억 손상, 간질; 신경전달물질 분비, 특히 글루타메이트, 세로토닌 및 도파민 분비 및 이에 따른 신경퇴행성 질환 조절; 심혈관계에 대한 영향, 발기 개시, 이뇨, 나트륨뇨 배설방지, 전해질 균형, 동맥 혈압, 수 보유 질환, 창자 운동성(설사), 기도에 대한 이완 효과, 배뇨 반사(요실금)를 포함한다. 식욕 감퇴제, 진통제(아편양제제와 동시투여하기도 함) 또는 뇌보약으로서의 효능제 및 길항제의 용도가 추가로 논의된다.
ORL1 수용체에 결합되고 이를 활성화시키거나 억제하는 화합물의 가능한 용도는 상응하게 다양하다. 그러나, 이와 함께, 아편양제제 수용체, 예를 들면, μ-수용체 및 이러한 아편양제제 수용체의 기타 하부 유형, 즉 δ및 κ는 정확하게 통증 치료 영역에서 뿐만 아니라, 언급한 것들의 기타 징후 영역에서도 큰 역할을 한다. 따라서, 화합물이 또한 이들 아편양제제 수용체에 대한 작용을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 노시셉틴/ORL1 수용체 시스템에 작용하고 따라서 약제에, 특히 선행 기술에 따르면 이 시스템과 관련된 다양한 질환의 치료 및 언급한 징후에 사용하기에 적합한 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 또는 개별적인 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온과의 염기 및/또는 염 형태의, 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 제공하는 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, H, CHO, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R1과 R2는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2[여기서, R11은 H, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다]또는 (CH2)3-6을 형성하고,
R3은, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
W는 NR4[여기서, R4는 H, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, C1-3 알킬 그룹을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬, COR12, SO2R12{여기서, R12는 H, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴, OR13 또는 NR14R15이다}이다], O 또는 S이고,
R5는 =O, H, COOR13, CONR13, OR13, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R6은 H, F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
R5와 R6은 함께 (CH2)n[여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 수소원자는 또한 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN 또는 C1-5 알킬로 대체될 수도 있다]을 형성하고,
R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, SO2NH2, CN, COOR13, NR14R15[여기서, R13은 H, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 H, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나, R14와 R15는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2{여기서, R16은 H, 또는 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬이다} 또는 (CH2)3-6을 형성한다], 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며,
X는 O, S, SO, SO2 또는 NR17[여기서, R17은 H, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄인 C1-5 알킬, 또는 COR12 또는 SO2R12이다]이다.
다양한 라디칼이 조합되는 경우, 예를 들면, R7, R8, R9 및 R10 및 이들의 치환체상 라디칼, 예를 들면, OR13, SR13, SO2R13 또는 COOR13이 결합되는 경우, 한 개의 치환체, 예를 들면, R13은 한 물질 내에서 두 개 이상의 라디칼, 예를 들면, R7, R8, R9 및 R10에 대해 상이한 의미를 지닐 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 ORL1 수용체에 대해서 뿐만 아니라 기타 아편양제제 수용체에 대해서도 우수한 결합을 나타낸다.
본 발명에 따라, 용어 "C1-5 알킬" 및 "C1-3 알킬"은 측쇄 또는 직쇄이고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고, 탄소원자를 1, 2, 3, 4 또는 5개 갖는 비환형 포화 또는 불포화된 탄화수소 라디칼, 즉, C1-5 알칸일, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐 또는 각각 탄소원자를 1, 2 또는 3개 갖는 비환형 포화 또는 불포화된 탄화수소 라디칼, 즉 C1-3 알칸일, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐을 포함한다. 여기서 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중결합을 갖고 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중결합을 갖는다. 알킬은 유리하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸프로필, 부테닐, 부티닐, 펜테닐 및 펜티닐 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 대하여, 용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-8 사이클로알킬"은 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 환형 탄화수소{여기서, 탄화수소는 포화 또는 불포화될 수 있거나(방향족은 아님) 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다}를 의미한다. 사이크로알킬에 대해서는, 이는 또한 한 개 또는 두 개의 탄소원자가 헤테로원자인 S, N 또는 O로 대체되는 포화 또는 불포화(방향족은 아님) 사이클로알킬을 포함한다. C3-8 사이클로알킬은 유리하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐 뿐만 아니라, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리노닐 및 피롤리디닐을 함유하는 그룹으로부터 선택된다. 용어 (CH2)3-6은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에 대하여, 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 환을 갖지만 환들 중의 한 개에만 헤테로원자를 갖지 않는 카보사이클릭 환 시스템, 특히 페닐, 나프틸 및 페난트레닐, 플루오르안테닐, 플루오레닐, 인다닐 및 테트랄리닐을 의미한다. 아릴 다리칼은 또한 추가의 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템과 융합될 수도 있다. 각각의 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다(여기서, 아릴상의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며 아릴의 어떠한 목적하는 가능한 위치에 존재할 수 있다). 페닐 또는 나프틸 라디칼이 특히 유리하다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상, 임의로 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 방향족 라디칼을 나타낸다(여기서, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있으며 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고, 헤테로사이클릭 라디칼상의 치환의 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 헤테로아릴의 어떠한 목적하는 가능한 위치에 존재할 수 있다). 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수도 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로아릴이 피롤릴, 인돌릴, 푸릴(푸라닐), 벤조푸라닐, 티에닐(티오페닐), 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥사닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐 또는 옥사디아졸릴을 함유하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다(여기서, 화학식 I의 화합물과의 결합은 헤테로아릴 라디칼의 어떠한 목적하는 가능한 환 구성원을 통하여 생성될 수 있다).
"알킬"과 관련하여, 본 발명에 대해서 용어 "치환된"은 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-사이클로알킬, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-OH, N(알킬)2, N(알킬-아릴)2, N(알킬-헤테로아릴)2, N(사이클로알킬)2, N(알킬-OH)2, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬-아릴, S-알킬-헤테로아릴, S-사이클로알킬, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-사이클로알킬, O-알킬-OH, CHO, C(=O)C1-6-알킬, C(=S)C1-6-알킬, C(=O)아릴, C(=S)아릴, C(=O)C1-6-알킬-아릴, C(=S)C1-6-알킬-아릴, C(=O)-헤테로아릴, C(=S)-헤테로아릴, C(=O)-사이클로알킬, C(=S)-사이클로알킬, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬-아릴, C(=O)NH2, C(=O)NH-알킬, C(=O)NH아릴, C(=O)NH-사이클로알킬, C(=O)N(알킬)2, C(=O)N(알킬-아릴)2, C(=O)N(알킬-헤테로아릴)2, SO-알킬, SO2-알킬, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6-알킬)2, Si(C1-6-알킬)3, Si(C3-8-사이클로알킬)3, Si(CH2-C3-8-사이클로알킬)3, Si(페닐)3, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의한 하나 이상의 수소 라디칼의 치환(여기서, 다치환된 라디칼은 상이한 또는 동일한 원자상에서 다치환, 예를 들면, 이치환 또는 삼치환된, 예를 들면, CF3 또는 -CH2CF3의 경우와 같이 동일한 C 원자상에서 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우와 같이 다양한 위치에서 삼치환된 라디칼을 의미하는 것으로 이해해야 한다)을 의미하는 것으로 이해한다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환에 의한 것일 수 있다. 치환체는 임의로 차례로 치환될 수 있으므로, -O알킬은 또한 특히 -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH를 포함한다.
본 발명에 대하여, "아릴", "헤테로아릴" 및 "사이클로알킬"에 관해서, "일치환 또는 다치환된"은 하나 또는 임의로 상이한 원자에서 환 시스템의 하나 이상의 수소원자가 F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-사이클로알킬, NH-알킬-OH, N(알킬)2, N(알킬-아릴)2, N(알킬-헤테로아릴)2, N(사이클로알킬)2, N(알킬-OH)2, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬-아릴, S-알킬-헤테로아릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, CHO, C(=O)C1-6-알킬, C(=S)C1-6-알킬, C(=O)아릴, C(=S)아릴, C(=O)C1-6-알킬-아릴, C(=S)C1-6-알킬-아릴, C(=O)-헤테로아릴, C(=S)-헤테로아릴, C(=O)-사이클로알킬, C(=S)-사이클로알킬, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬-아릴, C(=O)NH2, C(=O)NH-알킬, C(=O)NH아릴, C(=O)NH-사이클로알킬, C(=O)N(알킬)2, C(=O)N(알킬-아릴)2, C(=O)N(알킬-헤테로아릴)2, C(=O)N(사이클로알킬)2, S(O)-알킬, S(O)-아릴, SO2-알킬, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환됨을 의미하는 것으로 이해된다(여기서, 치환체는 임의로 차례로 치환될 수 있다). 여기서, 다치환은 동일하거나 상이한치환체에 의한 것이다.
용어 "염"은 본 발명에 따르는 활성 화합물의 어떠한 형태라도 의미하는 것으로 이해해야 한다(여기서, 이는 이온 형태로 추정되고 하전되고 짝이온(양이온 또는 음이온)과 커플링되거나 용액 중에 존재한다). 이는 또한 다른 분자 및 이온과 활성 화합물의 착체, 특히 이온성 상호작용을 통하여 착체형성된 착체를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 당해 용어는 생리학적으로 허용되는 염, 특히 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염 및 음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염 또는 추가로 생리학적으로 허용되는 산 또는 생리학적으로 허용되는 양이온과 형성된 염을 말하는 것으로 이해된다(이는 또한 본 발명의 바람직한 양태이다).
본 발명에 대하여, 용어 "음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염"은 예를 들면, 양이온으로서 질소상에서 통상적으로 양자화된 본 발명에 따르는 화합물 중의 하나 이상과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 음이온과의 염을 의미한다. 특히, 본 발명에 대하여 이로써 생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염, 즉 특정한 활성 화합물과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 염을 의미한다. 특정한 산의 생리학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 말산, 주석산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리사이클산, 힙푸르산 및/또는 아스파르트산의 염이다. 염산염, 시트르산염 및 헤미시트르산염이 특히 바람직하다.
본 발명에 대하여, 용어 "생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염"은 특정한 활성 화합물과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염을 의미하는 것으로 이해한다. 염산염 및 시트르산염이 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 주석산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카르산, 모노메틸세박산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산이다.
본 발명에 대하여, 용어 "양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염"은 음이온으로서 통상적으로 (탈양자화된) 산의 본 발명에 따르는 화합물과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 바람직하게는 무기 양이온과의 하나 이상의 염을 의미하는 것으로 이해한다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염의 염, 또한 암모늄 염이 특히 바람직하지만, 특히 일나트륨 또는 이나트륨, 일칼륨 또는 이칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 바람직하다.
본 발명에 대하여, 용어 "생리학적으로 허용되는 양이온으로 형성된 염"은 음이온으로서의 특정한 화합물 하나 이상과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 무기 양이온과의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염과 또한 암모늄 염이 특히 바람직하지만, 특히 일나트륨, 이나트륨, 일칼륨 또는 이칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 바람직하다.
본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 바람직한 양태에 대해서는,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬 또는 CHO이고,
R3이, 각각의 경우, 치환되지 않거나 환이 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이고,
R5가 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, COOR13이고,
R6이 H 또는 C1-5 알킬이고,
R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐이다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은 또한,
W가 NR4, O 또는 S이고,
X가 O, S, SO, SO2 또는 NR17이고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 알킬 또는 CHO이고,
R3이, 각각의 경우, 치환되지 않거나 아릴이 일치환 또는 다치환된 (CH2)n-아릴[여기서, n은 0 내지 2이다]이고,
R4가 H, 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은 C1-3 알킬, CO(CH2)mH[여기서, m은 0 내지 2이다]이고/이거나,
R5 및 R6이, 각각의 경우, H이고/이거나,
R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, 각각의 경우, 측쇄 또는 직쇄이거나 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, OC1-3 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OH, SH, SCH3, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐인 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체이고,
W가 NR4이고, X가 O, NH 또는 NCOR12인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 특히 바람직한 양태에 대해서는,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H 또는 CH3(여기서, R1 및 R2는 동시에 H를 나타내지 않는다)이다.
본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 특히 바람직한 양태에 대해서는,
R3이, 각각의 경우, 치환되지 않거나 환이 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이고, 특히
R3이 페닐, 벤질, 펜에틸, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 2-플루오로-3-클로로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-3급 부틸페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸 또는 4-브로모-2-메틸페닐, 매우 특히 바람직하게는 페닐, 벤질, 펜에틸, 4-플루오로페닐 및 3-플루오로페닐이다.
본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 매우 특히 바람직한 양태에 대해서는,
R5가 H, CH3, COOH, COOCH3 또는 CH2OH이고,
R6이 H이고,
R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐이고, 바람직하게는,
R7, R8, R9 및 R10이 H이거나,
R7, R8, R9 및 R10 중의 하나가 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 특히 메틸, 및 F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐인 한편, 다른 라디칼은 H(여기서, 라디칼 R8 및 R9 중의 하나는 H 이외의 것이다)이거나,
R7, R8, R9 및 R10 중의 두 개, 바람직하게는 R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 특히 메틸, 및 F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐인 한편, 다른 라디칼들은 H이다.
W가 NR4[여기서, R4는 H, CH3, C2H5, 아세틸, 페닐, 벤질 또는 COR12이다]이고, X가 O, NH 또는 NCOR12인 화합물이 추가로 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 매우 특히 바람직한 양태에 대해서는,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H 또는 CH3, 특히 CH3이고,
R3이 페닐이다.
매우특히 바람직한 화합물은,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 염산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌 L-주석산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌 트리플산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디옥사플루오렌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 이염산염,
2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 염산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 염산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
6-브로모-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
6-클로로-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
3,9-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-(3-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 이염산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
3,6-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
3,6-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 메탄설폰산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-(3-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 메탄설폰산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-9-옥사-2-티아플루오렌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]플루오로[2,3-c]피리딘 시트르산염,
6,6-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-옥타하이드로-5-옥사-7-아자벤조[c]플루오렌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-브로모-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-6-올 시트르산염,
(3S)-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-3-메톡시카보닐-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
(3S)-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌-3-메탄올 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐에틸-펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌,
1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌 메탄설폰산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌 시트르산염,
1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자-플루오렌 2-옥사이드 시트르산염 및
1,1-(3-디메틸아미노-3-벤질펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 혼합물로서의 화합물이다.
본 발명에 따르는 물질은 예를 들면, 다양한 질환과 연관된 ORL1 수용체에 대해 작용하므로, 약제에서 약제학적 활성 화합물로서 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 하나 이상의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체와, 임의의 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의의 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 이외에, 본 발명에 따르는 약제는 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질과, 이에 따라 또한 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제를 임의로 포함하고, 주사 용제, 드롭제 또는 쥬스 형태의 액상 약제 형태로서, 또는 과립, 정제, 펠릿, 패치, 캡슐, 플라스터/스프레이 플라스터 또는 에어로졸 형태의 반고형 약제 형태로서 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택 및 이의 사용량은 약제가 경구(oral), 경구(peroral), 비경구, 정맥내, 복막내, 피내, 근육내, 비내, 구내, 장내 또는 국소적으로, 예를 들면, 피부, 점막 또는 눈에 투여되는지에 좌우된다. 정제, 피복정, 캡슐, 과립, 드롭제, 쥬스 및 시럽 형태의 제형은 경구 투여에 적합하고, 용제, 현탁제, 용이하게 재조합 가능한 건조 제형 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 임의로 피부 관통을 촉진시키는 제제를 첨가한 디포우, 용해된 형태 또는 플라스터의 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 경피 투용으로 적합한 제형이다. 경구 또는 경피로 사용될 수 있는 제형 형태는 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 지연된 방식으로 방출할 수 있다. 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 비경구의 장기간 디포우 형태, 예를 들면, 임플란트 또는 이식 펌프로 사용될 수도 있다. 원칙적으로, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 추가의 활성 화합물이 본 발명에 따르는 약제에 첨가될 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 방식, 질환의 징후 및 심각도에 따라 변화된다. 본 발명에 따르는 하나 이상의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 0.00005 내지 50㎎/㎏, 바람직하게는 0.001 내지 0.5㎎/㎏이 편리하게 투여된다.
본 발명에 따르는 약제의 위의 형태 모두에 대하여, 약제가 또한 하나 이상의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 이외에 추가의 활성 화합물, 특히 아편양제제, 바람직하게는 잠재적 아편양제제, 특히 모르핀 또는 마취제, 바람직하게는 헥소바르비탈 또는 할로탄을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
약제의 바람직한 형태에서, 약제에 함유된 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 순수한 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체, 라세미체 또는 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체의 비등몰량 또는 등몰량 혼합물의 형태로 존재한다.
도입부의 선행 기술분야로부터 알 수 있는 바와 같이, ORL1 수용체는 통증의 발생에서 확인되어 왔다. 따라서, 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 통증, 특히 급성의 신경성 또는 만성 통증의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 통증, 특히 급성, 내장, 신경성 또는 만성 통증의 치료용 약제 제조용의, 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 불안 상태, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 일반 인지 장애, 학습 및 기억 손상(뇌보약으로서), 금단 증후군, 알콜 및/또는 약물 및/또는 약제 남용 및/또는 의존성, 성 기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명증, 소양증, 편두통, 청력 손상, 장내 이동성 결핍, 식품 흡수 손상, 식욕 부진, 비만증, 운동 장애, 설사, 악액질, 요실금 치료용 약제, 근육 이완제, 항경련제 또는 항마취제로서의 약제, 아편양제제 진통제 또는 마취제로 치료시 동시 투여하기 위한 약제, 또는 이뇨 또는 나트륨뇨 배설방지, 항불안증, 이동 활성의 조절, 신경전달물질 분비 조절 및 신경퇴행성 관련 질환의 치료, 금단 증후군의 치료 및/또는 아편양제제의 중독 잠재성 감소용 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도를 제공한다.
위의 용도 중의 하나에서, 본원에 대하여, 사용되는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체가 순수한 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체, 라세미체 또는 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체의 비등몰량 또는 등몰량의 혼합물 형태인 것이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 또는 본 발명에 따르는 약제의 치료학적 활성 용량을 투여하여, 통증 치료, 특히 만성 통증 치료를 요하는 비사람 포유동물 또는 사람의 특히 위에서 언급한 징후 중의 하나를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 다음 설명 및 실시예에 기재된 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 제조방법을 제공한다. 본원에 대하여 특히 적합한 방법은 다음에서 주 공정이라고 하는, 다음 단계들을 사용하여 본 발명에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 제조하는 공정[여기서, X, W, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본 발명에 따르는 화학식 I에 따르는 화합물에 대하여 제시된 의미를 갖고, R01 및 R02는 본 발명에 따르는 화학식 I에 따르는 화합물에서 R1 및 R2에 대하여 제시된 의미를 갖고, 추가로 서로 독립적으로 보호 그룹을 나타낼 수 있다: ]이다.
화합물(Ia)의 제조를 위하여, 화학식 A의 케톤을 산 또는 이의 트리메틸실릴 에스테르, 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르, 아세트산, 인산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산을 첨가하여, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디에틸 에테르 또는 니트로메탄 속에서 헤테로방향족(B)과 반응시킨다.
화학식 A의 케톤 중간체의 제조를 특히 다음 지시에 따라 수행한다:
a. 보호 그룹을 나타내는 그룹 S1 및 S2, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 특히 (CH2)n[여기서, n은 2 내지 4이다]으로 보호된 사이클로헥산-1,4-디온(II)을 화학식 HNR01R02의 화합물의 존재하에 시안화물, 바람직하게는 시안화칼륨 또는 TMSCN과 반응시켜 보호된 N-치환된 1-아미노-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 유도체(III)를 수득하고: ,
생성물을 임의로 후속적으로 어떠한 목적하는 순서로 및 임의로 반복적으로 아실화, 알킬화 또는 설폰화시키고/시키거나 R01 및/또는 R02가 보호 그룹인 화합물의 경우 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 생성물을 임의로 아실화, 알킬화 또는 설폰화시키고/시키거나 R01 및/또는 R02가 H인 화합물의 경우 보호 그룹을 1회 이상 도입하고, 생성물을 임의로 아실화, 알킬화 또는 설폰화시키고,
b. 아미노니트릴(III)을 화학식 금속-R3의 유기금속 시약, 바람직하게는 그리냐르 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 화합물(IV)을 형성시키고: ,
생성물을 임의로 후속적으로, 어떠한 목적하는 순서로 및 임의로 반복하여 아실화, 알킬화 또는 설폰화시키고/시키거나, R01 및/또는 R02가 보호 그룹인 화합물의 경우 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 생성물을 임의로 아실화, 알킬화 또는 설폰화시키고/시키거나 R01 및/또는 R02가 H인 화합물의 경우 보호 그룹을 1회 이상 도입하고, 생성물을 임의로 아실화, 알킬화 또는 설폰화시키고,
c. 화합물(IV)상 보호 그룹 S1 및 S2를 분리시켜 화학식 A의 4-치환된 4-아미노사이클로헥산온 유도체를 형성시키고: ,
생성물을 임의로 후속적으로, 어떠한 목적하는 순서로 및 임의로 반복하여 아실화, 알킬화 또는 설폰화시키고/시키거나, R01 및/또는 R02가 보호 그룹인 화합물의 경우 보호 그룹을 1회 이상 분리시키고, 생성물을 임의로 아실화, 알킬화 또는 설폰화시키고/시키거나 R01 및/또는 R02가 H인 화합물의 경우 보호 그룹을 1회 이상 도입하고, 생성물을 임의로 아실화, 알킬화 또는 설폰화시킨다[여기서, X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물에 대하여 제시된 의미와 같고, R01 및 R02는 화학식 I에 따르는 화합물에서 R1 및 R2에 대하여 제시된 의미를 갖고, 추가로 서로 독립적으로 보호 그룹을 나타낼 수 있다].
또 다른 방법으로, 당해 제조방법은 다음 화학식에 따라 수행할 수도 있다:
[여기서, X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물에 대하여 제시된 의미와 같고, R01 및 R02는 화학식 I에 따르는 화합물에서 R1 및 R2에 대하여 제시된 의미를 갖고, 추가로 서로 독립적으로 보호 그룹을 나타낼 수 있다]
X가 NR17이고, R17이 COR12 또는 SO2R12인 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 X가 NH인 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 가하여 산 클로라이드 또는 무수물과 반응시켜 수득할 수 있다. 당해 반응은 바람직하게는 극초단파 조사하에 발생시킨다.
X가 SO 또는 SO2인 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체는 X가 S인 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체와 산화제, 예를 들면, H2O2와의 반응으로 수득할 수 있다.
실리카 겔을 고정상으로 사용하고, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 또는 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물을 이동상으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 본 발명에 따르는 화합물의 분리는 극성을 변화시키는 부분입체이성체의 분리를 유도한다. 이는 "가장 비극성인 부분입체이성체"(최단 이동 시간)에서 "가장 극성인 부분입체이성체"(최장 이동 시간)까지의 분리 동안의 이동 시간을 기준으로 하여 특성화시켰다.

Claims (18)

  1. 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 또는 개별적인 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온과의 염기 및/또는 염 형태의, 화학식 I의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, H, CHO, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
    R1과 R2는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2[여기서, R11은 H, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다]또는 (CH2)3-6을 형성하고,
    R3은, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 C3-8 사이클로알킬이고,
    W는 NR4[여기서, R4는 H, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, C1-3 알킬 그룹을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬, COR12, SO2R12{여기서, R12는 H, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴, OR13 또는 NR14R15이다}이다], O 또는 S이고,
    R5는 =O, H, COOR13, CONR13, OR13, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
    R6은 H, F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나,
    R5와 R6은 함께 (CH2)n[여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 수소원자는 또한 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN 또는 C1-5 알킬로 대체될 수도 있다]을 형성하고,
    R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, SO2NH2, CN, COOR13, NR14R15[여기서, R13은 H, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 H, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, 각각의 경우, 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴, C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나, R14와 R15는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2{여기서, R16은 H, 또는 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬이다} 또는 (CH2)3-6을 형성한다], 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 C1-3 알킬을 통하여 결합되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며,
    X는 O, S, SO, SO2 또는 NR17[여기서, R17은 H, 포화 또는 불포화되거나 측쇄 또는 직쇄인 C1-5 알킬, 또는 COR12 또는 SO2R12이다]이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬 또는 CHO이고/이거나,
    R3이, 각각의 경우, 치환되지 않거나 환이 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬 또는 COOR13이고, R6이 H 또는 C1-5 알킬임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  5. 제1항에 있어서,
    W가 NR4, O 또는 S이고,
    X가 O, S, SO, SO2 또는 NR17이고,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 알킬 또는 CHO이고,
    R3이, 각각의 경우, 치환되지 않거나 아릴이 일치환 또는 다치환된 (CH2)n-아릴[여기서, n은 0 내지 2이다]이고,
    R4가 H, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3 알킬 또는 CO(CH2)mH[여기서, m은 0 내지 2이다]이고/이거나,
    R5 및 R6이, 각각의 경우, H이고/이거나,
    R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, 각각의 경우, 측쇄 또는 직쇄이거나 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, OC1-3 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OH, SH, SCH3, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 H 또는 CH3(여기서, R1 및 R2는 동시에 H를 나타내지 않는다)임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이, 각각의 경우, 환이 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸, 특히 페닐, 벤질, 펜에틸, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-3급 부틸페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸 또는 4-브로모-2-메틸페닐, 특히 바람직하게는 페닐, 벤질, 펜에틸, 4-플루오로페닐 및 3-플루오로페닐임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  8. 제1항에 있어서,
    W가 NR4이고,
    X가 O, NH 또는 NCOR12이고,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 알킬 또는 CHO이고,
    R3이, 각각의 경우, 치환되지 않거나 아릴이 일치환 또는 다치환된 (CH2)n-아릴{여기서, n은 0 내지 2이다}이고,
    R4가 H, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3 알킬 또는 CO(CH2)mH(여기서, m은 0 내지 2이다)이고,
    R5 및 R6이, 각각의 경우, H이고/이거나,
    R7, R8, R9 및 R10이 서로 독립적으로 H, 각각의 경우, 측쇄 또는 직쇄이거나 포화 또는 불포화되거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬 또는 OC1-3 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, OH, SH, SCH3, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  9. 제1항에 있어서,
    R5가 H, CH3, COOH, COOCH3 또는 CH2OH이고,
    R6이 H이고,
    R7, R8, R9 및 R10이 H이거나,
    R7, R8, R9 및 R10 중의 하나가 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐이고 나머지 라디칼들이 H이거나,
    R7, R8, R9 및 R10 중의 두 개가 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 직쇄이거나 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-5 알킬, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, 피리딜 또는 페닐이고, 나머지 라디칼들이 H임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 CH3이고, R3이 페닐임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 NR4(여기서, R4는 H, CH3, C2H5, 아세틸, 페닐, 벤질 또는 COR12이다)이고, X가 O, NH 또는 NCOR12임을 특징으로 하는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물 또는 개별적인 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온과의 염기 및/또는 염 형태의,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 염산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌 L-주석산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2-옥사-9-티아플루오렌 트리플산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디옥사플루오렌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 이염산염,
    2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 염산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 염산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
    6-브로모-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
    6-클로로-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
    3,9-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-(3-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
    1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
    2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
    2-아세틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌 이염산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    3,6-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    3,6-디메틸-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3-메틸-9-페닐-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 메탄설폰산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-(3-플루오로페닐)펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자플루오렌 메탄설폰산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-9-옥사-2-티아플루오렌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]플루오로[2,3-c]피리딘 시트르산염,
    6,6-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-옥타하이드로-5-옥사-7-아자벤조[c]플루오렌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-브로모-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌-6-올 시트르산염,
    (3S)-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-3-메톡시카보닐-1H-2,9-디아자플루오렌 시트르산염,
    (3S)-1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌-3-메탄올 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐에틸-펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디아자플루오렌,
    1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌 헤미시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-(4-플루오로페닐)펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌 메탄설폰산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌 시트르산염,
    1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-1,3,4,9-테트라하이드로-2-티아-9-아자-플루오렌 2-옥사이드 시트르산염 및
    1,1-(3-디메틸아미노-3-벤질펜타메틸렌)-3,4-디하이드로-1H-2,9-디티아플루오렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체.
  13. 화학식 A의 부가물을, 산 또는 이의 트리메틸실릴 에스테르, 예를 들면, 트리플루오로메탄설폰산 트리메틸실릴 에스테르, 트리플루오로메탄설폰산, 아세트산, 인산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산을 첨가하여, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디에틸 에테르 또는 니트로메탄 속에서 화학식 B의 부가물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 제조방법.
    화학식 A
    화학식 B
    위의 화학식 A 및 화학식 B에서,
    R01 및 R02는 R2에 대하여 제1항에서 정의한 바와 같고, 추가로 보호 그룹을 나타낼 수 있고,
    R3 및 R5 내지 R10은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 XY이고,
    Y는 H 또는 SiMe3이다.
  14. X가 NH인 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 첨가하여 무수물 또는 산 클로라이드와, 바람직하게는 극초단파의 조사하에 반응시킴을 특징으로 하는, X가 NR17이고 R17이 COR12 또는 SO2R12인 제1항에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 제조방법.
  15. X가 S인 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체를 산화제, 예를 들면, H2O2를 사용하여 산화시킴을 특징으로 하는, X가 SO 또는 SO2인 제1항에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 제조방법.
  16. 임의의 목적하는 혼합 비로 존재하는, 라세미체, 순수한 입체이성체, 특히 거울상이성체 및 부분입체이성체의 형태, 이의 산 또는 이의 염기의 형태 또는 이의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염의 형태 또는 이의 용매화물, 특히 수화물 형태인, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체 하나 이상과 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의의 추가의 활성 화합물을 포함하는 약제.
  17. 통증, 특히 급성, 신경성 또는 만성 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의의 목적하는 혼합 비로 존재하는, 라세미체, 순수한 입체이성체, 특히 거울상이성체 및 부분입체이성체의 형태, 이의 산 또는 이의 염기의 형태 또는 이의 염 형태, 특히 생리학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 양이온의 염의 형태 또는 이의 용매화물, 특히 수화물 형태인, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도.
  18. 불안 상태, 스트레스 및 스트레스 관련 증후군, 우울증, 간질, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 일반 인지 장애, 학습 및 기억 손상(뇌보약으로서), 금단 증후군, 알콜 및/또는 약물 및/또는 약제 남용 및/또는 의존성, 성 기능장애, 심혈관 질환, 저혈압, 고혈압, 이명증, 소양증, 편두통, 청력 손상, 장내 이동성 결핍, 식품 흡수 손상, 식욕 부진, 비만증, 운동 장애, 설사, 악액질, 요실금 치료용 약제, 근육 이완제, 항경련제 또는 항마취제로서의 약제, 또는 아편양제제 진통제 또는 마취제로 치료시 동시 투여하기 위한 약제, 또는 이뇨 또는 나트륨뇨 배설방지, 항불안증, 이동 활성의 조절, 신경전달물질 분비 조절 및 신경퇴행성 관련 질환의 치료, 금단 증후군의 치료 및/또는 아편양제제의 중독 잠재성 감소용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 스피로사이클릭 사이클로헥산 유도체의 용도.
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