NO331776B1 - Spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt medikamenter inneholdende derivatene. - Google Patents

Spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt medikamenter inneholdende derivatene. Download PDF

Info

Publication number
NO331776B1
NO331776B1 NO20093060A NO20093060A NO331776B1 NO 331776 B1 NO331776 B1 NO 331776B1 NO 20093060 A NO20093060 A NO 20093060A NO 20093060 A NO20093060 A NO 20093060A NO 331776 B1 NO331776 B1 NO 331776B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
substituted
mono
dimethylamino
Prior art date
Application number
NO20093060A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20093060L (no
Inventor
Bernd Sundermann
Claudia Hinze
Otto Aulenbacher
Stefan Oberborsch
Klaus Linz
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
Birgitta Henkel
Valerie Sarah Rose
Michael Jonathan Lipkin
Elmar Friderichs
Werner Englberger
Babbette-Yvonne Kogel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32185555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO331776(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20093060L publication Critical patent/NO20093060L/no
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO331776B1 publication Critical patent/NO331776B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/06—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Det er beskrevet spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelsene og anvendelsen av spirosykliske sykloheksanderivater for fremstilling av legemidler.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, medikamenter inneholdende disse forbindelsene og anvendelsene av spirosykliske sykloheksanderivater for fremstilling av legemidler.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk søknad nr. 20052761.
Heptadekanpeptidet nociceptin er en endogen ligand av ORL1 (opioid-reseptor-lignende)-reseptor (Meunier et al., Nature 377, 1995, s. 532-535), som tilhører familien av opioidreseptorer og som finnes i mange regioner av hjernen og ryggmargen og oppviser en høy affinitet for ORL1-reseptoren. ORL1-reseptoren er homolog med ^, k og 8 opioid-reseptorene og aminosyresekvensen av nociceptinpeptidet oppviser en sterk likhet med den for de kjente opioidpeptidene. Den ved nociceptin induserte aktiveringen av reseptoren fører via koblingen med Gi/0-proteinet til en inhibering av adenylatsyklase (Meunier et al, Nature 377,1995, s. 532-535).
Nociceptinpeptidet viser etter intercerebroventrikulær tilførsel en pronociceptiv og hyperalgetisk aktivitet i forskjellige dyremodeller (Reinscheid et al, Science 270,1995, s. 792-794). Disse funnene kan forklares som hemming av stressindusert analgesi (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, s. 333-337). I denne sammenhengen kunne det også påvises en angstdempende aktivitet av nociceptin (Jenck et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 94,1997,14854-14858).
På den annen side kunne det i forskjellige dyremodeller, spesielt etter intratekal tilførsel også vises en antinociceptiv effekt av nociceptin. Nociceptin virker antinociceptivt i forskjellige smertemodeller, eksempelvis i hale-slagmodellen i mus (King et al, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). I modellene for neuropatiske smerter kunne det likeledes påvises en antinociceptiv virkning av nociceptin, som er spesielt interessant i den forstand at virksomheten av nociceptin tiltar etter aksotomi av spinalnerver. Dette står i motsetning til de klassiske opioidene hvis virksomhet avtar under disse betingelsene (Abdulla og Smith, J. Neurosci., 18, 1998, s. 9685-9694).
ORL1-reseptoren deltar dessuten i reguleringen av ytterligere fysiologiske og patofysiologiske prosesser. Hertil hører blant annet læring og bevissthetsdannelse (Manabe et al, Nature, 394, 1997, s. 577-581), høreevne (Nishi et al, EMBO J., 16, 1997, s. 1858-1864) samt tallrike ytterligere prosesser. I en oversiktsartikkel av Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000,1261-1283) gis det et overblikk over indikasjonene eller de biologiske prosessene hvori ORL1-reseptoren spiller en rolle eller med høy sannsynlighet kan spille en rolle. Det nevnes blant annet analgesi, stimulering og regulering av næringsopptaket, innvirkning på u-agonister som morfin, behandling av abstinenssymptomer, reduksjon av avhengighetspotensialet av opioider, anksiolyse, modulering av bevegelsesaktiviteten, hukommelsesforstyrrelser, epilepsi; modulering av neurotransmitter-utsondring, spesielt av glutamat, serotonin og dopamin, og dermed neurodegenerative sykdommer; påvirkning av det kardiovaskulære systemet, utløsning av en ereksjon, diurese, antinatriurese, elektrolyttbalanse, arterielt blodtrykk, vannlagringssykdommer, intestinal motilitet (diaré), relakserende effekt på luftveiene, miktureringsrefleks (urininkontinens). Videre diskuteres anvendelsen av agonister og antagonister som anorektika, analgetika (også i samadministrasjon med opioider) eller nootropika.
Mangfoldige er også anvendelsesmulighetene for forbindelser som binder til ORL1-reseptoren eller aktiverer eller inhiberer denne. Ved siden av disse spiller imidlertid, nettopp innenfor området smerteterapi, også andre opioid-reseptorer for de angitte indikasjonene som^-reseptorer, men også de andre undertypene av disse opioid-reseptorene, nemlig 8 og k, en stor rolle. Tilsvarende er det gunstig når forbindelsen også viser virkning på disse opioid-reseptorene.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse var å tilveiebringe legemidler som virker på nociceptin/ORLl-reseptorsystemet og som derfor er egnet for legemidler, spesielt for behandling av forskjellige sykdommer som står i forbindelse med dette systemet i henhold til teknikkens stand, henholdsvis å tilveiebringe forbindelser for anvendelse ved de angitte indikasjonene.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig spirosykliske sykloheksanderivater med generell Formel I
hvori
R<1>og R2 uavhengig av hverandre står for H, Ci-5-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert eller CHO;
eller restene R<1>og R<2>står sammen for CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<n>CH2CH2eller (CH2)3-6,
hvorved R<n>betyr H; Ci-5-alkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>står for Ci-5-alkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl eller C3.8-sykloalkyl, som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert;
W står for NR<4>, O eller S
og
R<4>står for H; Ci-5-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; sykloalkyl, bundet over Q-C3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert;
R<5>står for H; COOR<13>, CONR<13>, Ci-5-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl-, eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert, eller aryl eller heteroaryl, som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert;
R<6>står for H, F, Cl, CF3, OR<13>, Ci-5-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; C3-8-sykloalkyl, mettet eller umettet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl- eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert, eller aryl, C3-g-sykloalkyl eller heteroaryl, som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert;
eller R<5>og R<6>betyr sammen (CH2)nmed n = 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori enkelte hydrogenatomer også kan være erstattet med F, Cl, Br, I, CF3, OR<13>eller C1.5-alkyl;
R<7,><R8,><R9>og R<10>står uavhengig av hverandre for H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR<13>, CN, COOR<13>, NH2, Ci-5-alkyl, C3.8-sykloalkyl, usubstituert eller enkelt-eller flersubstituert, aryl- eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller aryl, C3-g-sykloalkyl eller heteroaryl, som er bundet over Ci.3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt-eller flersubstituert;
hvorved R<13>betyr H; Ci.5-alkyl i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert;
C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl-, eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert;
X står for NR<17>;
R<17>står for H; Ci-5-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet eller COR<12>,
hvori R<12>betyr H; C1.5-alkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; eller aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og er i hvert tilfelle enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; OR13;NR<I4>R<15>;
R<14>og R<15>betyr uavhengig av hverandre H; Ci.5-alkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller aryl, Cj-g-sykloalkyl eller heteroaryl som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert;
hvori uttrykket "sykloalkyl" eller "Cj-g-sykloalkyl" betyr sykliske hydrokarboner som har 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 karbonatomer, hvori hydrokarbonene kan være mettede eller umettede (men ikke aromatiske), usubstituerte eller enkelt- eller flersubstituerte, og hvori ett eller to karbonatomer eventuelt kan være erstattet med et heteroatom valgt fira gruppen bestående av S, N og O,
hvori "aryl" er fenyl eller naftyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert, og eventuelt kondensert med et ytterligere mettet eller (delvis) umettet ringsystem,
hvori uttrykket "heteroaryl" betyr en 5-, 6- eller 7-leddet syklisk, aromatisk rest som inneholder minst 1, eventuelt også 2, 3,4 eller 5 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av S, N og O, hvori heteroatomene er like eller forskjellige, og hvori den heterosykliske resten kan være usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert og i tilfellet substitusjon på den heterosykliske resten, kan substituentene være like eller forskjellige og i en hvilken som helst ønsket og mulig stilling på heteroaryl og hvori den heterosykliske resten også kan være del av et bisyklisk ringsystem,
hvori i forbindelse med "alkyl" betegnelsen "enkelt- eller flersubstituert" forstås i betydningen substitusjon av en eller flere hydrogenrester med F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alkyl, NH-sykloalkyl, NH-alkyl-OH, N(alkyl)2, N(sykloalkyl)2, N(alkyl-OH)2, N02, SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, OH, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl-aryl, O-alkyl-heteroaryl, O-sykloalkyl, O-alkyl-OH, CHO, C(=0)Ci-6-alkyl, C02H, C02-alkyl, C02-alkyl-aryl, C(=0)NH2, C(=0)NH-alkyl, sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvori aryl og heteroaryl i hvert tilfelle kan være usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert,
hvori med referanse til "aryl", "heteroaryl" og "sykloalkyl" "enkelt- eller flersubstituert" er å forstå i betydningen enkelt- eller flersubstitusjon av ett eller flere hydrogenatomer av ringsystemet med F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alkyl, NH-sykloalkyl, NH-alkyl-OH, N(alkyl)2, N(sykloalkyl)2, N(alkyl-OH)2, N02, SH, S-alkyl, OH, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl-aryl, O-alkyl-heteroaryl, O-sykloalkyl, O-alkyl-OH, CHO, C(=0)Ci-6-alkyl, C02H, C02-alkyl, C02-alkyl-aryl, C(=0)NH2, C(=0)NH-alkyl,
S(0)-alkyl, SCValkyl, CF3, alkyl, sykloalkyl, aryl og heteroaryl; hvori alkyl i hvert tilfelle kan være usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert,
i form av racematet; enantiomerene, diastereomerene, blandinger av enantiomerene eller diastereomerene eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; basene og/eller saltene av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer.
Ved sammenfatning av forskjellige rester, eksempelvis R<7>,<R8,><R9>og R<10>, samt sammenfatningen av rester på deres substituenter, som for eksempel OR<I3>eller COOR<13>, kan en substituent, for eksempelR13, for to eller flere rester, eksempelvis R<7>,R<8>,R<9>og R<10>anta forskjellige betydninger innenfor et stoff.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser god binding til ORL-1-reseptoren, men også til andre opioid-reseptorer.
Uttrykkene "C].5-alkyl" og "Ci-3-alkyl" omfatter i forbindelse med foreliggende oppfinnelse asykliske, mettede eller umettede hydrokarbonrester, som kan være forgrenede eller rettkjedede, samt usubstituerte eller substituerte en eller flere ganger, med 1, 2, 3, 4 eller 5 C-atomer, henholdsvis 1, 2 eller 3 C-atomer, for eksempel C1.5-alkanyler, C2-5-alkenyler og C2-5-alkinyler, henholdsvis Ci-3-alkanyl, C2-3-alkenyl og C2-3-alkinyl. Derved oppviser alkenylene minst en C-C-dobbeltbinding og alkinylene oppviser minst en C-C-trippelbinding. Fortrinnsvis er alkyl valgt fra gruppen som omfatter metyl, etyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, n-heksyl, 2-heksyl; etylenyl (vinyl), etinyl, propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinyl (-CH-OCH, -OC-CH3), 1,1-dimetyletyl, 1,1-dimetylpropyl, butenyl, butinyl, pentenyl og pentinyl.
Under begrepet (CH2)3-6forstås -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- og CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.
Under begrepet salt er den formen av det virksomme stoffet ifølge oppfinnelsen å forstå, hvori dette antar en ionisk form, henholdsvis en ladet, og er koblet med et motion (et kation eller anion) eller befinner seg i oppløsning. Herunder forstås også komplekser av det virksomme stoffet med andre molekyler og ioner, spesielt komplekser som er kompleksbundet via ioniske vekselvirkninger. Spesielt forstår man derunder (og dette er også en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse) fysiologisk godtagbare salter, spesielt fysiologisk godtagbare salter med kationer eller baser og fysiologisk godtagbare salter med anioner eller syrer eller også et med en fysiologisk godtagbar syre eller et fysiologisk godtagbart kation dannet salt.
Under begrepet fysiologisk godtagbart salt med anioner eller syrer, forstår man i forbindelse med foreliggende oppfinnelse salter av minst en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen - for det meste eksempelvis protonert på nitrogen - som kation med minst et anion som er fysiologisk godtagbart - spesielt ved anvendelse på mennesker og/eller pattedyr. Spesielt forstår man derved i forbindelse med foreliggende oppfinnelse det med en fysiologisk godtagbar syre dannede saltet, nemlig saltet av det virksomme stoffet med uorganiske, henholdsvis organiske syrer som er fysiologisk godtagbare - spesielt ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Eksempler på fysiologisk godtagbare salter av bestemte syrer er salter av: saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre, sakkarinsyre, monometylsebacinsyre, 5-okso-prolin, heksan-l-sulfonsyre, nikotinsyre, 2-, 3- eller 4-aminobenzosyre, 2,4,6-trimetylbenzosyre, a-liponsyre, acetylgylcin, acetylsalisylsyre, hippursyre og/eller asparaginsyre. Spesielt foretrukket er hydrokloridsaltet, citratet og hemicitratet.
Begrepet salt dannet med en fysiologisk godtagbar syre forstår man i forbindelse med oppfinnelsen salter av det aktuelle virkestoffet med uorganiske henholdsvis organiske syrer som er fysiologisk godtagbare - spesielt ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Spesielt foretrukket er hydrokloridet og citratet. Eksempler på fysiologisk godtagbare syrer er: saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre, sakkarinsyre, monometylsebacinsyre, 5-okso-prolin, heksan-l-sulfonsyre, nikotinsyre, 2-, 3- eller 4-aminobenzosyre, 2,4,6-trimetylbenzosyre, a-liponsyre, acetylglycin, acetylsalicylsyre, hippursyre og/eller asparaginsyre.
Under begrepet fysiologisk godtagbart salt med kationer eller baser forstår man i forbindelse med foreliggende oppfinnelse salter av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen - for det meste en (deprotonert) syre - som anion med minst et, fortrinnsvis uorganisk kation, som er fysiologisk godtagbart, spesielt ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Spesielt foretrukket er saltene av alkali- og jordalkali metaller, men også ammoniumsalter, spesielt imidlertid (mono-) eller (di-)natrium-, (mono-) eller (di-) kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter.
Under begrepet salt dannet med et fysiologisk godtagbart kation forstår man i forbindelse med foreliggende oppfinnelse salter av minst en av de aktuelle forbindelsene som anion med minst et uorganisk kation som er fysiologisk godtagbart - spesielt ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Spesielt foretrukket er saltene av alkali- og jordalkalimetaller, men også ammoniumsalter, spesielt imidlertid (mono-) eller (di-) natrium-, (mono-) eller (di-) kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter.
For en foretrukket utførelsesform av de spirosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen gjelder at R<3>står for fenyl, benzyl eller fenetyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert på ringen.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen står R<5>for H, Ci-5-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller enkelt- eller flersubstituert eller COOR<13>og R6 står for H eller Ci-5-alkyl.
En annen utførelsesform av de spirosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser hvori R<7>, R<8>, R<9>og R<10>uavhengig av hverandre står for H; C1.5-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, N02, pyridyl eller fenyl.
Ifølge foreliggende oppfinnelse foretrekkes også spirosykliske sykloheksanderivater av generell Formel I, hvori
W står vor NR<4>, O eller S og X betyr NR<17>,
R<1>og R<2>står uavhengig av hverandre for H; Ci-4-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; eller CHO
R<3>står for (CH2)n-aryl, i hvert tilfelle usubstituert eller substituert en eller flere ganger på aryl, med n = 0 - 2,
R<4>står for H; C1.3-alkyl, substituert en eller flere ganger eller usubstituert;
og/eller
R<5>og R<6>står begge for H og/eller
R<7>,<R8,><R9>og R<10>står uavhengig av hverandre for H; Ci-5-alkyl, OCi-3-alkyl, hvert tilfelle forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, N02, pyridyl eller fenyl.
For en spesielt foretrukket utførelsesform av de spirosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen gjelder at
R<1>og R<2>betyr uavhengig av hverandre H eller CH3, hvorved R<1>og R<2>ikke samtidig betyr H.
For en spesielt foretrukket utførelsesform av de spirosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen gjelder at
R<3>betyr fenyl, benzyl eller fenetyl, i hvert tilfelle usubstituert eller substituert en eller flere ganger på ring,
spesielt
fenyl, benzyl, fenetyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 4-klorfenyl, 3- klorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4- metoksyfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 2-etylfenyl, 3-etylfenyl, 4-etylfenyl, 2-etoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 2-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 2,3-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-fluor-3-klorfenyl, 2-klor-3-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl, 4-fluor-3-klorfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-tert-butylfenyl, 4-fluor-3-klorfenyl, 4-brom-3-fluorfenyl, 3,5-bis(trifluormetyl)fenyl, 4-klor-2-trifluormetylfenyl, 2- metoksy-5-metylfenyl, 5-klor-2-metoksyfenyl, 4-fenoksyfenyl, 2-metyltiofenyl, 3- metyltiofenyl, 4-metyltiofenyl, 5-fluor-2-metoksyfenyl, 4-klor-3-tirfluormetyl eller 4-brom-2-metylfenyl,
spesielt foretrukket fenyl, benzyl, fenetyl, 4-fluorfenyl og 3-fluorfenyl.
For en helt spesielt foretrukket utførelsesform av de spirosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen gjelder at
W står for NR<4>og X betyr NH eller NCOR<12>,
R<1>og R2 står uavhengig av hverandre for H; Ci-4-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, substituert en eller flere ganger eller usubstituert; eller CHO;
R står for (CH2)n-aryl, i hvert tilfelle usubstituert eller substituert på aryl en eller flere ganger, med n = 0 til 2,
R<4>betyr H; Ci-3-alkyl, substituert en eller flere ganger eller usubstituert;
R<5>og R6 står i hvert tilfelle for H og/eller
R<7>,<R8,><R9>og R<10>står uavhengig av hverandre for H; Ci-5-alkyl, OCi-3-alkyl, i hvert tilfelle forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3,
NO2, pyridyl eller fenyl.
For en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen gjelder at
resten R<5>står for H, CH3, COOH eller COOCH3
resten R6 står for H
restene R<7>,<R8,><R9>og R<10>står for H
eller
en av restene R , R , R og R står for H; Ci-5-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, N02, pyridyl eller fenyl, mens de
øvrige restene betyr H,
eller
to av restene R<7>R<8>, R<9>og R<10>står uavhengig av hverandre for H; Ci-5-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, N02, pyridyl eller
fenyl, mens de øvrige restene betyr H.
I en spesiell utførelsesform av de spirosykliske sykloheksanderivatene betyr R<1>og R<2>CH3og R<3>betyr fenyl.
Videre spesielt foretrukket er forbindelser hvori W betyr NR<4>, hvor ved R<4>står for H, CH3, C2H5, acetyl, fenyl eller benzyl og X betyr NH eller NCOR<12>.
For en helt spesielt foretrukket utførelsesform av de spirosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen gjelder at W betyr NR<4>, R<1>og R<2>betyr hver CH3, R3 betyr fenyl, benzyl, fenetyl, 3-fluorfenyl eller 4-fluorfenyl, R5,R6,R7,R8, R<9>og R<10>betyr hver H, og X betyr NCOR<12>.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser fra gruppen bestående av: l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren dihydroklorid
2-acetyl-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren hydroklorid
1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren-citrat
2-acetyl-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-3,4-dihydro- lH-2,9-diazafluorencitrat
l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-7-fluor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren-citrat
2-acetyl-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentamety len)-7-fluor-3,4-dihydro-1H-2,9-diazafluorencitrat
1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-3,4-dihydro- lH-2,9-diazafluorencitrat
l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorencitrat dihydroklorid
l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]furo[2,3-c]-pyridincitrat
(3S)-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-3-metoksykarbonyl-lH-2,9-diazafluorencitrat
(3S)-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren-3-metanolcitrat
l,l-(3-dimetylamino-3-fenyletyl-pentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren 1,1 -(3-dimetylamino-3-benzylpentametylen)-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren i form av racematet; blandinger av enantiomerene eller diastereomerene eller en enkelt
enantiomer eller diastereomer; basene og/eller saltene av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer.
Stoffene ifølge oppfinnelsen virker eksempelvis på den i sammenheng med forskjellige sykdommer relevante ORL1 -reseptoren, slik at de egner seg som farmasøytisk virksomt stoff i et legemiddel. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er følgelig medikamenter inneholdende minst et spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen, samt eventuelt egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virksomme stoffer.
Legemidlene ifølge oppfinnelsen inneholder ved siden av minst et spirosykliske sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen eventuelt egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer, eksempelvis også bærermaterialer og fyllstoffer, oppløsningsmidler, fortynningsmidler, fargestoffer og/eller bindemidler og kan administreres som flytende legemidler i form av injeksjonsoppløsninger, dråper eller safter, som halvfaste legemidler i form av granulater, tabletter, pellets, plastere, kapsler, plaster/sprayplaster eller aerosoler. Valget av hjelpestoffer osv., samt mengdene som skal anvendes, avhenger av om legemiddelet skal anvendes oralt, peroralt, parenteralt, intravenøst, intrapeirtonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, bukalt, rektalt eller lokalt, for eksempel på huden, slimhinnene eller i øynene. For oral administrering egner seg preparater i form av tabletter, drageer, kapsler, granulater, dråper, safter og siruper, for parenteral, topisk og inhalativ anvendelse er oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørkepreparater som sprayer egnede. Spirosykliske sykloheksanderivater ifølge oppfinnelsen i et depot, i oppløst form eller i et plaster, eventuelt under tilsats av midler som fremmer hudpenetrering, er egnede perkutane administrasjonspreparater. Oralt eller perkutant anvendte preparatformer kan sette fri de sterosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen med forsinkelse. De spirosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i parenterale langtids depotformer, som for eksempel implantater eller implanterbare pumper. Prinsipielt kan legemidlene ifølge oppfinnelsen ofte tilsettes andre for fagmannen kjente ytterligere virkestoffer.
Virkestoffsmengden som skal administreres til pasientene varierer avhengig av pasientens vekt, tilførselsmåten, indikasjonen og sykdomsgraden. Vanligvis tilføres 0,00005 til 50 mg/kg, fortrinnsvis 0,001 til 0,5 mg/kg av minst et spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen.
For alle ovenfor nevnte former av legemidler ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når legemiddelet ved siden av minst et spirosykliske sykloheksanderivat også inneholder et ytterligere virkestoff, spesielt et opioid, fortrinnsvis et sterkt opioid, spesielt morfin, eller et anestetikum, fortrinnsvis heksobarbital eller halotan.
I en foretrukket form av legemiddelet foreligger et inneholdt spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen som ren diastereomer og/eller enantiomer, som racemat eller som ikke-ekvimolar eller ekvimolar blanding av diastereomerer og/eller enantiomerer.
Som det fremgår av innledningen vedrørende teknikkens stand er ORL1 -reseptoren spesielt identifisert i smelteprosesser. Tilsvarende kan spirosykliske sykloheksanderivater ifølge oppfinnelsen anvendes for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er følgelig anvendelsen av et spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, visceral, neuropatisk eller kronisk smerte.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelsen av et spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for behandling av angsttilstander, stress og syndromer forbundet med stress, depresjoner, epilepsi, Alzheimers sykdom, senil demens, generelle kognitive dysfunksjoner, lære- og hukommelsesforstyrrelser (som nootropikum), abstinenssymptomer, alkohol- og/eller droge- og/eller medikamentmisbruk og/eller -avhengighet, seksuelle dysfunksjoner, kardiovaskulære sykdommer, hypotensjon, hypertensjon, tinnitus, pruritus, migrene, svekket hørsel, manglende tarmmotilitet, forstyrret næringsopptak, anoreksi, fedme, lokomotoriske forstyrrelser, diaré, kakeksi, urininkontinens henholdsvis som muskelrelakserende middel, antikonvulsivum eller ansestetikum henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum eller med et anestetikum, for diurese eller antinatriurese, anksiolyse, for modulering av bevegelsesaktiviteten, for modulering av neurotransmitter-utslusing og behandling av derved forbundne neurodegenerative sykdommer, for behandling av abstinenssymptomer og/eller for reduksjon av avhengighetspotensialet av opioider.
Derved kan det ved en av de ovenfor nevnte anvendelsene være foretrukket, når et anvendt spirosyklisk sykloheksanderivat foreligger som ren diastereomer og/eller enantiomer, som racemat eller som ikke-ekvimolar eller ekvimolar blanding av diastereomerer og/eller enantiomerer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derved anvendes i en fremgangsmåte for behandling, spesielt ved en av de ovenfor angitte indikasjonene, av et ikke-humant pattedyr eller menneske, som har behov for en behandling av smerte, spesielt kroniske smerter, ved administrasjon av en terapeutisk virksom dose av et spirosykliske sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen eller et legemiddel ifølge oppfinnelsen.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av de spirosykliske sykloheksanderivatene ifølge oppfinnelsen som angitt i den følgende beskrivelsen og eksemplene. Spesielt egnet er derved en fremgangsmåte som angitt i krav 14, i det følgende betegnet hovedfremgangsmåte, for fremstilling av et spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen med følgende trinn
hvorved X, W, R<1>, R2,R3,R5,R6,R<7>,R<8>,R<9>og R<10>har de for forbindelsene med Formel I ifølge oppfinnelsen angitte betydningene
og
R<01>og R<02>har betydningene for R<2>angitt for forbindelsene med Formel I ifølge oppfinnelsen og kan i tillegg uavhengig av hverandre stå for en besky ttelsesgruppe:
For fremstilling av forbindelsen med generell formel Ia omsettes ketonet med generell Formel A med heteroaromater av generell Formel B under tilsats av syrer eller deres trimetylsilylestere, eksempelvis trifluormetansulfonsyre-trimetylsilylester, eddiksyre, fosforsyre, metansulfonsyre eller trifluoreddiksyre i et egnet oppløsningsmiddel, eksempelvis dikloretan, diklormetan, kloroform, acetonitril, dietyleter eller nitrometan. Fremstillingen av keton-mellomproduktet A foregår spesielt ved følgende fremgangsmåter: a. en med gruppene S1 og S<2>som står for beskyttelsesgrupper - eksempelvis substituert eller usubstituert alkyl, spesielt (CH2)nmed n = 2-4 - beskyttet sykloheksan-l,4-dion med Formel II omsettes i nærvær av en forbindelse med Formel HNR<01>R<02>med cyanid, fortrinnsvis kaliumcyanid eller TMSCN, til et beskyttet N-substituert l-amino-4-okso-sykloheksankarbonitrilderivat med Formel III;
eventuelt blir det deretter gjentatte ganger acylert, alkylert eller sulfonert i en hvilken som helst rekkefølge og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>= en beskyttelsesgruppe, minst en gang avspaltet en beskyttelsesgruppe og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>= H, minst en gang innført en beskyttelsesgruppe og eventuelt acylert, alkylert
eller sulfonert,
b. aminonitrilet med Formel III omsettes med organometalliske reagenser,
fortrinnsvis Grignard- eller organolitiumreagenser av Formelen Metall-R<3>, slik at det oppstår en forbindelse av Formel IV;
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatte ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/ellerR0<2>= beskyttelsesgruppe, minst en gang avspaltet en beskyttelsesgruppe og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>= H minst en gang innført en beskyttelsesgruppe og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, c. forbindelsen med Formel IV avspaltes beskyttelsesgruppene S1 og S<2>slik at det oppstår et 4-substituert 4-aminosykloheksanonderivat med Formel A;
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>= beskyttelsesgruppe, avspaltes minst en gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/ellerR02 = H blir det minst en gang innført en beskyttelsesgruppe og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert,
hvorved X, W, R<3>, R<5>, R6,R7,R8, R<9>og R<10>har de for forbindelser med Formel I ifølge oppfinnelsen angitte betydningene,
og
R<01>og R<02>har betydningen angitt for R<2>i forbindelser med Formel I ifølge oppfinnelsen og kan i tillegg uavhengig av hverandre stå for en beskyttelsesgruppe: Alternativt kan fremstillingen også foregå i henhold til det følgende skjema hvorved X, W, R<3>, R<5>, R6,R7,R8, R<9>og R<10>har betydningene angitt for forbindelser med Formel I ifølge oppfinnelsen,
og
R<0>1ogR0<2>har betydningen av R<2>for forbindelse med Formel I ifølge oppfinnelsen og kan i tillegg uavhengig av hverandre stå for en beskyttelsesgruppe.
Spirosykliske sykloheksanderivater med generell Formel I, hvorved X betyr NR 17 og R<17>betyr COR<12>eller SO2R12, kan oppnås ved omsetning av det spirosykliske sykloheksanderivatet med generell Formel I, hvorved X betyr NH, ved omsetning med et anhydrid eller et syreklorid under tilsats av en base, eksempelvis trietylamin. Fortrinnsvis finner denne reaksjonen sted under mikrobølgeinnstråling.
En isolering av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved søylekromatografi med kieselgel som stasjonær fase og etylacetat, metanol, etanol, blandinger av etylacetat og metanol eller etanol, eller blandinger av etylacetat og dietyleter som elueringsmiddel fører til en oppdeling av de forskjellige polare diastereoisomerene. Disse karakteriseres på grunnlag av deres elueringstid ved adskillelsen som "mest upolar diastereoisomer"
(korteste elueringstid) til "mest polar diastereoisomer" (lengste elueringstid).
Eksempler
De følgende eksemplene tjener til nærmere belysning av oppfinnelsen. Det skal bemerkes at eksempler angitt som referanseeksempler ikke er omfattet av oppfinnelsen. Disse eksemplene er imidlertid likevel tatt med for å belyse ulike fremstillingsmetoder.
Utbyttene av de fremstilte forbindelsene er ikke optimert.
Alle temperaturer er ukorrigert.
Angivelsen "eter" betyr dietyleter, "EE" betyr etylacetat og "DCM" betyr diklormetan. Angivelsen "ekvivalenter" betyr stoffmengdeekvivalenter, "Smp" smeltepunkt, henholdsvis smelteområde. "Dek." dekomponering, "RT" romtemperatur, "abs." absolutt (vannfri), "rac." racemisk, "kons." konsentrert, "min" minutter, "t" timer, "d" dager, "vol%" volumprosent, "m%" masseprosent og "M" er en konsentrasjonsangivelse i mol/l.
Som stasjonær fase for søylekromatografien ble det anvendt kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
De tynnsjiktskromatografiske undersøkelsene ble gjennomført med HPTLC-ferdigplater, kieselgel 60 F 254, firma E. Merck, Darmstadt.
Blandingsforholdene for elueringsmidler for kromatografiske undersøkelser er alltid angitt i volum/volum.
De i det følgende anvendte forbindelsene var enten kommersielt tilgjengelige, deres fremstilling var kjent fra teknikkens stand eller de ble oppnådd ved for fagmannen åpenbar fremgangsmåte avledet fra teknikkens stand. Spesielt relevante var for dette formålet følgende referanser: Jirkovsky et al, J. Heterocycl. Chem., 12,1975, 937-940; Campaigne et al., J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange et al., J. Med. Chem., 41, 1998, 4486-4491; Ellingboe et al., J. med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson et al, Aust. J. Chem., 44,1991, 907-917; Yokohama et al, Chem. Pharm. Bull, 40,1992, 2391-2398; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1,1992, 813-822; Shinada et al, Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al, Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al, J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430.
Eksempel 1 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhydroklorid, mindre polare diastereoisomer og
Eksempel 2 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhydroklorid, mer polare diastereoisomer og
Eksempel 3 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat, mer upolare diastereoisomer
Fremgangsmåte A:
Under argon ble det til en oppløsning av 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (1,1 g, 5,07 mmol) og 3-(2-trimetylsilanyloksyetyl)-lH-indol (1,4 g, 6,01 mmol) i DCM (30 ml) ved -78°C i løpet av 5 minutter under omrøring tilsatt trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (1 ml, 5 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C. Deretter ble blandingen i løpet av et tidsrom på 4 timer brakt til RT og omrørt ytterligere 10 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (30 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med IM NaOH (1 x 30 ml) og vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet ble det oppnådd et gult fast stoff som ble vasket med EE. Fra det gjenværende råproduktet ble det etter omkrystallisasjon fra toluen oppnådd den mer upolare isomeren av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol i et utbytte på 0,8 g, som oppviste et smeltepunkt på 279-284°C. Den gjenværende moderluten og EE-vaskeoppløsningen ble inndampet. Ved hjelp av en søylekromatografisk rensing på kieselgel, først med EE/etanol (volumforhold 8:2) deretter med EE/etanol (volumforhold 1:1) kunne den allerede isolerte mer upolare forbindelsen (150 mg) samt en ytterligere, polar isomer fraskilles. Det polare produktet ble oppnådd etter omkrystallisasjon fra toluen i et utbytte på 60 mg med et smeltepunkt på 230-235°C.
Fremgangsmåte B:
Tryptofol (332 mg, 2,0 mmol) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg, 2,0 mmol) ble under omrøring og avkjøling med is under argon oppløst i en blanding av eddiksyre (4 ml) og 85 masseprosent fosforsyre (1 ml). Blandingen ble omrørt over natten ved RT. Det dannede faststoffet ble frasuget og vasket med metanol. Det ble bare oppnådd den mer polare av de to mulige diastereoisomerene som hvitt faststoff i et utbytte på 600 mg med et smeltepunkt på 280-284°C.
Fremgangsmåte C:
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (868 mg, 4 mmol) og tryptofol (644 mg, 4 mmol) anbrakt i absolutt DCM (30 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt trietylamin (0,07 ml, 0,5 mmol). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,9 ml, 4,7 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (50 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde, i stor grad faste, resten ble blandet med metanol (40 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Ved det suspenderte faststoffet dreier det seg om den mer upolare diastereoisomeren. Den mer polare diastereoisomeren befant seg i den metanoliske oppløsningen. Den mer upolare isomeren ble oppnådd ved et utbytte på 1,20 g med et smeltepunkt på 278-282°C. Omkrystallisasjon fira isopropanol ga vattlignende krystaller som inneholdt 1 ekvivalent isopropanol. Smeltepunktet av det omkrystalliserte produktet lå ved 289-293°C.
Fremgangsmåte D:
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434 mg, 2 mmol) og tryptofol (322 mg, 4 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,4 ml, 2,07 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde, i stor grad faste, resten ble blandet med metanol (20 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Ved det suspenderte faste stoffet dreide det seg om den mer upolare diastereomeren. Det polare produktet befant seg i den metanoliske oppløsningen. Den upolare diastereoisomeren ble oppnådd i et utbytte på 571 mg med et smeltepunkt på 284-286°C.
Fremgangsmåte E:
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (651 mg, 3 mmol) og 3-(2-trimetylsilanyloksyetyl)-lH-indol (699 mg, 3 mmol) oppløst i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyre (0,28 ml, 3,16 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De forenede, organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Ved den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten dreide seg om den mer upolare diastereoisomeren (800 mg).
Eksempel 1 (referanseeksempel) - Hydroklorid av den mer upolare diastereoisomeren: For fremstilling av hydrokloridet ble den mer upolare diastereoisomeren av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (500 mg, 1,38 mmol) i 2-butanon (40 ml) oppløst i 2-butanon (40 ml), blandet med klortrimetylsilan (250 fil, 1,98 mmol) og omrørt i 3 timer ved RT. Det dannede faststoffet ble frasuget. Hydrokloridet av den mer upolare diastereoisomeren kunne derved oppnås i et utbytte på 420 mg som hvitt faststoff med et smeltepunkt på 278-280°C.
Til Eksempel 1 ble det gjennomført undersøkelser for hjerte-kretsløpstålbarhet. Det viste seg at Eksempel 1 sammenlignet med de to klinisk anvendte opioidene fentanyl og sufentanil oppviste fordeler med hensyn til hjerte-kretsløpstålbarheten.
Eksempel 2 (referanseeksempel) - Hydroklorid av den mer polare diastereoisomeren: Til en oppløsning av den mer polare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (50 mg, 0,138 mmol) i 2-butanon (10 ml) ble det tilsatt klortrimetylsilan (25 fil, 0,198 mmol). Etter en reaksjonstid på 2 timer kunne det utfelte hydrokloridet av den mer polare diastereoisomeren isoleres i et utbytte på 35 mg med et smeltepunkt på 271-272°C.
Eksempel 3 (referanseeksempel) - Hemicitrat av den mer upolare diastereoisomeren: For fremstilling av hemicitratet ble den mer upolare diastereoisomeren av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (1,2 g, 3,33 mmol) oppløst i varm etanol (350 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (1,2 g, 6,25 mmol) i etanol (30 ml). Etter avkjøling ble blandingen hensatt i 4 timer ved ca. 10°C. Det blandede faststoffet ble frasuget. Hemicitratet kunne derved oppnås i et utbytte på 1,05 g som hvitt faststoff med et smeltepunkt på 259-265°C.
Eksempel 4 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenhemicitrat, mer upolar diastereoisomer og
Eksempel 5 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorencitrat, mer polar diastereoisomer
Fremgangsmåte A:
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (326 mg, 1,5 mmol) og 2-(lH-indol-3-yl)etantiol (266 mg, 1,5 mmol) anbrakt i abs. DCM (10 ml). Deretter foregitt tilsats av metansulfonsyretrimetylsilylester (254 ul, 1,65 mmol). Blandingen ble omrørt i 4 dager ved RT. For opparbeidelse ble det utfelte metansulfonatet frasuget og vasket med DCM (3 x 0,5 ml). Metansulfonatet ble oppnådd i et utbytte på 306 mg som hvitt faststoff med et smeltepunkt på 243-245°C. DCM-fasen ble opparbeidet alkalisk (IM NaOH, 30 ml, 11 sterk omrøring), fasene ble adskilt og DCM-fasen ble inndampet. Resten ble overbelagt med abs. etanol (10 ml) og omrørt i 30 minutter under tilbakeløp. Etter flere timers henstand ved RT ble bunnfallet frasuget, vasket med etanol (4x1 ml) og deretter tørket. Det ble oppnådd en blanding av den mer polare og mer upolare diastereoisomeren av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren i et utbytte på 182 mg.
Fremgangsmåte B:
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (386,5 mg, 1,78 mmol) og 2-(lH-indol-3-yl)etantiol (315 mg, 1,78 mmol) oppløst i iseddik (8 ml). Blandingen ble avkjølt til 4°C og tildryppet 85 masseprosent fosforsyre (2 ml). Deretter ble blandingen omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble den blandede suspensjonen avkjølt til 5°C, blandet med IM NaOH (60 ml) og omrørt i 1 time ved RT. Etter tilsats av DCM (50 ml) ble det omrørt i 2 timer ved RT. De klare fasene ble fraskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3x10 ml). De forenede, organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og DCM ble avdestillert. En av de to diastereoisomerene av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren ble oppnådd som hvitt faststoff i et utbytte på 603 mg med et smeltepunkt på 236-238°C. Eksempel 4 (referanseeksempel)- Hemicitrat av den mer upolare diastereoisomeren: Den ved Fremgangsmåte A oppnådde diastereoisomerblandingen (172 mg, 0,457 mmol) ble oppløst i varm etanol (130 ml), blandet med sitronsyre (88,6 mg, 0,461 mmol) og omrørt i 10 minutter ved 65°C. Etter avkjøling til RT ble blandingen omrørt i 20 timer. Det blandede faststoffet ble frasuget, vasket med kald etanol (2 x 0,5 ml) og deretter tørket. Det ble oppnådd 85 mg av hemicitratet av den mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren (smp. 241-243°C).
Eksempel 5 (referanseeksempel) - Citrat av den mer polare diastereoisomeren: Den ifølge Eksempel 4 oppnådde etanoliske moderluten ble redusert til 25 ml oppløsning, blandet med 20 ml Et20 og omrørt ved RT i 1 time. Bunnfallet ble frasuget, vasket med Et20 (3x2 ml) og tørket (62 mg, smp. 165-169°C, diastereoisomer blanding). Fra moderluten ble det ved tilsats av ytterligere 50 ml dietyleter oppnådd et hvitt faststoff. Også dette ble frasuget, vasket med Et20 (3x2 ml) og tørket. Det ble oppnådd 32 mg av citratet av den mer polare diastereoisomeren av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren (smp. 155-160°C): Eksempel 6 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2-oksa-9-tiafluoren-L-tartrat
Fremgangsmåte A:
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (217 mg, 1 mmol) og 2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etanol (178 mg, 1 mmol) anbrakt i abs. DCM (10 ml). Deretter fulgte tilsatsen av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (2456 (il, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved RT. Etter denne tiden var reaksjonsblandingen farget brun og klar. For opparbeidelse ble det tilsatt 10 g is og den vandige fasen ble innstilt på pH 11 med IM NaOH. Fasene ble adskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3x10 ml). De organiske fasene ble forenet, vasket med vann (2x3 ml), tørket og inndampet. Fra resten ble det ved utrøring med etanol (15 ml) i kokevanne oppnådd l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2-oksa-9-tiafluoren som diastereosiomerrent hvitt faststoff i et utbytte på 322 mg med et smp. på 219-222°C.
Fremgangsmåte B:
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (231,4 mg, 1,06 mmol) og 2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etanol (190 mg, 1,06 mmol) anbrakt i abs. DCM (10 ml). Deretter foregikk tilsatsen av metansulfonsyre (130 (il, 2 mmol). Blandingen ble omrørt ved RT i 20 timer. Etter denne tiden var reaksjonsblandingen farget brun og klar. For opparbeidelse ble det tilsatt 20 ml IM NaOH og omrørt ved RT i 30 minutter. Fasene ble fraskilt. Den vandige fasen (pH 11) ble ekstrahert med DCM (3x10 ml). De organiske fasene ble forenet, vasket med vann (4x10 ml), tørket og inndampet. Fra resten ble det ved utrøring med etanol (10 ml) i kokevarmen oppnådd 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2-oksa-9-tiafluoren som diastereoisomerrent hvitt faststoff i et utbytte på 340 mg med et smp. på 218-222°C. Det ble oppnådd den samme diastereoisomeren som etter Fremgangsmåte A.
Eksempel 6 (referanseeksempel) - L-tartrat: 1,1 -(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro- lH-2-oksa-9-tiafluoren (110 mg, 0,29 mmol) ble oppløst i varm etanol (50 ml) og blandet med en 0,1 M oppløsning av L-vinsyre (3,2 ml, 0,32 mmol) i etanol. Etter avkjøling til RT ble blandingen omrørt i 24 timer. Etter 24 timer ble oppløsningsmiddelet inndampet til et restvolum på ca. 10 ml. Det nå utfelte faststoffet ble frasuget ved RT, vasket med etanol (3x1 ml) og tørket. L-tartratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2-oksa-9-tiafluoren ble på denne måten oppnådd i et utbytte på 130 mg som hvitt faststoff med et smp. på 220-224°C.
Eksempel 7 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)pentametylen)-3,4-dihydro-lH-2-oksa-9-tiafluorentriflat Under argon ble 4-dimetylamino-4-(4-fluorfenyl)sykloheksanon (470,6 mg, 2 mmol) og 2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etanol (356,5 mg, 2 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,425 ml, 2,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved RT i 64 timer. For opparbeidelse ble det utfelte faststoffet frasuget, vasket med DCM (3x1 ml) og tørket. Triflatet av 1,1-(3-dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)-pentametylen)-3,4-dihydro-lH-2-oksa-9-tiafluoren ble oppnådd i et utbytte på 383 mg som diastereoisomerrent hvitt faststoff med et smp. på 212-215°C.
Eksempel 8 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-dioksafluorenhemicitrat
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (868 mg, 4 mmol) og 2-(benzofuran-3-yl)etanol (648 mg, 4 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,8 ml, 4,14 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 20 ml). De forenede, organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (30 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Den i metanol uoppløselige andelen ble frasuget. På denne måten ble en av de to mulige diastereoisomerene av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-dioksafluoren oppnådd i et utbytte på 650 mg med et smp. på 206-208°C. For fremstilling av hemicitratet ble det oppnådde råproduktet (600 mg, 1,66 mmol) oppløst i varm etanol (100 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (600 mg, 3,12 mmol) i etanol (20 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C oppsto et faststoff som ble frasuget etter 2 timers henstand. Hemicitratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-dioksafluoren ble dermed oppnådd i et utbytte på 626 mg som hvitt faststoff (smp.: 201-202°C).
Eksempel 9: l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorendihydroklorid, mer upolar diastereoisomer
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (1,09 g, 5 mmol) og tryptamin (800 mg, 5 mmol) ble under utelukkelse av oksygen oppløst i tørr 1,2-dikloretan (50 ml). Til denne blandingen ble det under omrøring tilsatt trifluoreddiksyre (770 fil, 10 mmol) og natriumsulfat (2 g). Etter en reaksjonstid på 15 timer ble reaksjonsblandingen på nytt blandet med trifluoreddiksyre (3 ml) og omrørt i ytterligere 16 timer ved RT. For opparbeidelse ble oppløsningsmiddelet avdestillert og resten ble blandet med vann (20 ml). Den vandige fasen ble innstilt på pH 11 NaOH (5 mol/l) og ekstrahert med EE (3 x 30 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Produktet var en blanding av de to diastereoisomerene l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren som kunne adskilles ved kromatografi på kieselgel med metanol. Det mer upolare produktet ble oppnådd i et utbytte på 557 mg (31%) som hvitt faststoff. For fremstilling av dihydrokloridet ble dette suspendert med 557 mg i 2-butanon (7 ml) og blandet med klortrimetylsilan (500 fil, 3,75 mmol). Det derved dannede faststoffet ble frasuget og tørket. Dihydrokloridet av den mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren ble dermed oppnådd i et utbytte på 670 mg som hvitt faststoff med smp. på 243-247°C.
Eksempel 10: l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorendihydroklorid, mer polar diastereoisomer
Som beskrevet for Eksempel 9 ble også 449 mg av den mer polare diastereoisomeren av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro- lH-2,9-diazafluoren oppnådd som hvitt faststoff. For fremstilling av dihydrokloridet ble disse 449 mg suspendert i 2-butanon (7 ml) og blandet med klortrimetylsilan (417 fil, 3,13 mmol). Det derved dannede faststoffet ble frasuget og tørket. Dihydrokloridet av den mer polare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren ble følgelig oppnådd i et utbytte på 540 mg som hvitt faststoff med smp. på 244-246°C.
Eksempel 11:2-Acetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorenhydroklorid, mer upolar diastereoisomer
Fremgangsmåte A:
Den mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren (375 mg, 1,04 mmol) ble oppløst i pyridin (10 ml). Deretter ble acetanhydrid (985 fil, 10,43 mmol) tildryppet og det ble omrørt 2 dager ved RT. For opparbeidelse ble pyridin avdestillert og resten ble tilsatt vann (10 ml). Blandingen ble deretter innstilt på pH 11 med 5M NaOH og ekstrahert med EE (3 x 15 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset med søylekromatografi på kieselgel med metanol. Acetamidet av den mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren ble følgelig oppnådd i et utbytte på 356 mg som hvitt faststoff. For fremstilling av hydrokloridet ble disse 356 mg suspendert i 2-butanon (5 ml) og blandet med klortrimetylsilan (178 fil, 1,34 mmol). Det derved dannede faststoffet ble frasuget og tørket. Hydrokloridet av den mer upolare diastereoisomeren av 2-acetyl-1 ,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorenble følgelig oppnådd i et utbytte på 388 mg som hvitt faststoff med smp. på 220-223°C.
Fremgangsmåte B:
Til en suspensjon av den mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren (80 mg, 0,22 mmol) i 15 ml acetonitril ble det tilsatt trietylamin (0,31 ml, 2,23 mmol) og deretter acetanhydrid (0,21 ml, 2,23 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i lukket kar i mikrobølgeovn (MLS-Ethos 1600 fra Firma MLS GmbH, Leutkirch i Allgåu, Tyskland) i 10 minutter ved 1000 Watt til 130°C. Deretter ble det tilsatt 5M vandig kaliumhydroksid oppløsning (6 ml) og vann (4 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). Etter adskillelse av den organiske fasen, tørking med natriumsulfat og fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum, foregikk den videre rensingen ved søylekromatografi på kieselgel med EE og metanol. Man fikk 49 mg av den acetylerte basen. Utfellingen av hydrokloridet kunne gjennomføres som beskrevet under Fremgangsmåte A.
Eksempel 12:2-Acetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorenhydroklorid, mer polar diastereoisomer
Den mer polare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren (375 mg, 1,04 mmol) ble oppløst i pyridin (10 ml). Deretter ble det tildryppet acetanhydrid (985 fil, 10,43 mmol) og det ble omrørt i 2 dager ved RT. For opparbeidelse ble pyridin avdestillert og resten ble blandet med vann H2O (10 ml). Blandingen ble innstilt på pH 11 med 5M NaOH og ekstrahert med EE (3 x 15 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Produktet ble renset ved søylekromatografi på kieselgel med metanol. Acetamidet av den mer polare diastereoisomeren av l,l-(3-di-metylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren ble på denne måten oppnådd i et utbytte på 339 mg til et hvitt faststoff. For fremstilling av hydrokloridet ble disse 339 mg suspendert i 2-butanon (5 ml) og blandet med klortrimetylsilan (168 fil, 1,27 mmol). Det dermed dannede faststoffet ble frasuget og tørket. Hydrokloridet av den mer polare diastereoisomeren av 2-acetyl-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren ble dermed oppnådd med et utbytte på 370 mg som et hvitt faststoff med et smp. på 186-188°C.
Eksempel 13 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metoksy-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhydroklorid
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (550 mg, 2,5 mmol) og 5-metoksy-3-(2-trimetylsilanyloksyetyl)-lH-indol (789 mg, 3 mmol) anbrakt i abs. DCM (30 ml). Oppløsningen ble avkjølt ved hjelp av en is-koksaltblanding til ca. 0°C og under omrøring i løpet av 5 minutter blandet med trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,5 ml, 2,5 mmol). Blandingen ble avkjølt i ytterligere 3 timer i isbad, brakt til RT i løpet av ca. 1 time og deretter omrørt i ytterligere 10 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (30 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmidlene oppnådde, i stor grad faste, resten ble blandet med metanol (70 ml), omrørt i 2 timer og den oppnådde suspensjonen ble filtrert. Det ble oppnådd 478 mg av en av de to mulige diastereoisomerene av l,l-(3-dimetylamino-3- fenylpentametylen)-6-metoksy-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol med et smp. på 244-246°C. 430 mg herav ble oppløst i 2-butanon (25 ml), blandet med klortrimetylsilan (250 (il, 1,98 mmol) og omrørt i 30 minutter ved RT. Det dannede faststoffet ble frasuget. Hydrokloridet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metoksy-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol ble følgelig oppnådd i et utbytte på 396 mg som hvitt faststoff med et smp. på 279-280°C.
Eksempel 14 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-meryl-l,3?4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat, mer upolar diastereoisomer Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434 mg, 2 mmol) og 3-(2-trimetylsilanyloksypropyl)-lH-indol (592 mg, 2,4 mmol) anbrakt i abs. DCM (15 ml). Oppløsningen ble avkjølt ved hjelp av en is-koksaltblanding ved ca. 0°C og under omrøring i løpet av 5 minutter blandet med trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,39 ml, 2 mmol). Blandingen ble avkjølt i ytterligere 4 timer i isbad. Etter oppvarming til RT ble det omrørt ytterligere 20 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige oppløsningen ble ekstrahert med DCM (2x30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde, i stor grad faste resten, ble blandet med metanol (70 ml) og omrørt i 2 timer. Det oppsto en suspensjon hvorfra ved filtrering den i metanol tungt oppløselige mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol ble oppnådd ved et utbytte på 127 mg som hvitt faststoff med en smp. på 306-312°C. 94 mg herav ble oppløst i varm etanol (50 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (48 mg, 0,25 mmol) i etanol (10 ml). Etter avkjøling ble blandingen hensatt i 3 dager. Det oppnådde faste stoffet ble frasuget. Hemicitratet av den mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol kunne således oppnås i et utbytte på 67 mg som hvitt faststoff (dek. fra 280°C).
Eksempel 15 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3?4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolcitrat, mer polar diastereoisomer 4- Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (149 mg, 0,69 mmol) og l-(lH-indol-3-yl)propan-2-ol (120 mg, 0,69 mmol) ble oppløst i kons. eddiksyre (4 ml). Til denne blandingen ble det langsomt tildryppet fosforsyre (1 ml, 85 m%). Etter en reaksjonstid på 5 minutter oppstod en rød oppløsning hvorfra et hvitt faststoff ble utfelt. Det ble omrørt 16 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (20 ml), innstilt på pH 11 med 5 M NaOH og ekstrahert med DCM (3 x 20 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Resten hovedsakelig av den mer polare diastereoisomeren, som kunne oppnås i et utbytte på 260 mg som hvitt faststoff. For fremstilling av citratet ble disse 260 mg, 0,69 mmol suspendert i varm etanol (20 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (133 mg, 0,69 mmol) i etanol (5 ml). Stoffet gikk derved fullstendig i oppløsning og ble heller ikke utfelt ved avkjøling ved ca. 5°C. Etanol ble fjernet på rotasjonsfordamper og citratet av den mer polare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol kunne dermed oppnås i et utbytte på 392 mg som hvitt faststoff (smp.: 160-165°C).
Eksempel 16 (referanseeksempel): 6-Brom-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (651 mg, 3 mmol) og 5-brom-3-(2-trimetylsilanyloksypropyl)-lH-indol (975 mg, 3 mmol) anbrakt i abs. DCM (15 ml). Oppløsningen ble avkjølt ved hjelp av en is-koksaltblanding til ca. 0°C og under omrøring i løpet av 5 minutter blandet med trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,6 ml, 3,1 mmol). Blandingen ble avkjølt i ytterligere 2 timer i isbad. Etter oppvarming til RT ble det omrørt i ytterligere 20 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (30 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige oppløsningen ble ekstrahert med DCM (2x30 ml). De forenede organiske ekstraktene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde, i stor grad faste resten, ble blandet med metanol (70 ml) og omrørt i 1 time. Materialet som ikke var gått i oppløsning ble frasuget. Det viste seg å være en av de to mulige racemiske diastereoisomerene av 6-brom-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol, slik at det ble oppnådd et utbytte på 260 mg (19%) som hvitt faststoff med et smp. på 287-293°C i ren form. 250 mg herav ble oppløst i varm metanol (120 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (120 mg, 0,62 mmol) i etanol (10 ml). Blandingen ble avkjølt og hensatt i 20 timer ved ca. 10°C. Det dannede faststoffet ble frasuget. Hemicitratet av 6-brom-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol kunne således oppnås i et utbytte på 188 mg som hvitt faststoff (smp. fra 230°C, krystallomvandling, fra ca. 290°C sublimering). Eksempel 17 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-6-nitro-l,354,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolcitrat, mer upolar diastereoisomer Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (651 mg, 3 mmol) og 5-nitro-3-(2-trimetylsilanyloksypropyl)-lH-indol (876 mg, 3 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Oppløsningen ble avkjølt ved hjelp av en is-koksaltblanding ved ca. 0°C og under omrøring i løpet av 5 minutter blandet med trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,6 ml, 3,1 mmol). Blandingen ble avkjølt i ytterligere 2 timer i isbad. Etter oppvarming til RT ble det omrørt i ytterligere 70 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med en IM NaOH (50 ml) samt DCM (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige oppløsningen ble ekstrahert med DCM (3 x 40 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde glasslignende resten ble blandet med metanol (30 ml) og omrørt i 1 time. Det i metanol uoppløselige faststoffet viste seg som diastereoisomer-blanding. Ved søylekromatografisk adskillelse på kieselgel (elueringsmiddel: EE) kunne de to racemiske diastereoisomerene skilles. Det mer upolare produktet ble oppnådd i et utbytte på 154 mg som et hvitt faststoff med et smp. på 252-265°C i ren form. 134 mg herav ble oppløst i varm etanol (150 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (110 mg, 0,57 mmol) i etanol (20 ml). Blandingen ble avkjølt og hensatt i 20 timer ved ca. 10°C. Det dannede faststoffet ble frasuget. Citratet av den mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-6-nitro-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indon ble deretter oppnådd i et utbytte på 117 mg med et smp. på 258-262°C.
Eksempel 18 (referanseeksempel): l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-6-nitro-l,354,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolcitrat, mer polar diastereoisomer Som beskrevet for Eksempel 17 ble det også oppnådd 120 mg av den mer polare diastereoisomer av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-6-nitro-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol med et smp. på 230-240°C. Disse 120 mg ble oppløst i varm etanol (120 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (100 mg, 0,52 mmol) i etanol (10 ml). Oppløsningen ble avkjølt og inndampet i vakuum til tørrhet. Den oppnådde resten ble opptatt i vann (10 ml), hvorved citratet falt ut som krystallinsk faststoff. Etter filtrering og tørking ble filtratet av den mer polare diastereoisomeren av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-6-nitro-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol oppnådd i et utbytte på 76 mg med et smp. på 190-192°C.
Eksempel 19 (referanseeksempel): 6-Klor-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolcitrat, mer upolar diastereoisomer
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (600 mg, 2,76 mmol) og 5-klor-3- (2-trimetylsilanyloksypropyl)-lH-indol (846 mg, 3 mmol) anbrakt i abs. DCM (30 ml). Oppløsningen ble ved hjelp av en is-koksaltblanding avkjølt til ca. 0°C og under omrøring i løpet av 5 minutter blandet med trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,6 ml, 3,1 mmol). Blandingen ble avkjølt i ytterligere 2 timer i isbad. Etter oppvarming til RT ble det omrørt i ytterligere 18 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (30 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige oppløsningen ble ekstrahert med DCM (2x30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde oljeformige resten ble blandet med metanol (50 ml) og omrørt i 1 time. Det oppsto en suspensjon. Det i metanol uoppløselige faste stoffet ble fraskilt, og ved søylekromatografisk adskillelse på kieselgel (elueringsmidde: EE) kunne den mer upolare diastereoisomeren av 6-klor-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol oppnås i et utbytte på 60 mg som et hvitt faststoff (smp. fra 180°C). 50 mg herav ble oppløst i varm etanol (40 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (50 mg, 0,26 mmol) i etanol (10 ml). Oppløsningen ble avkjølt og inndampet i vakuum til tørrhet. Den oppnådde resten ble opptatt i vann (10 ml), hvorved citratet av den mer upolare diastereoisomeren av 6-klor-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol ble utfelt som krystallinsk faststoff. Etter filtrering og tørking ble det oppnådd 36 mg med et smp. pål85-195°C.
Eksempel 20 (referanseeksempel): 6-Klor-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolcitrat, mer polar diastereoisomer
4- Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (217 mg, 1 mmol) og l-(5-klor-lH-indol-3-yl)-propan-2-ol (209 mg, 1 mmol) ble oppløst i kons. eddiksyre (4 ml). Til denne blandingen ble fosforsyre (1 ml, 85 m%) langsomt tildryppet. Etter en reaksjonstid på 60 minutter oppsto en rød oppløsning. Det ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (20 ml), innstilt på pH 11 med 5M NaOH og ekstrahert med DCM (3 x 20 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Produktet besto nesten utelukkende av den mer polare
diastereoisomeren av 6-klor-l,l-(3-di-metylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (390 mg gult faststoff). Disse 390 mg ble suspendert i varm etanol (20 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (385 mg, 2 mmol) i etanol (10 ml). Ved avkjøling til ca. 5°C ble citratet av den mer polare diastereoisomeren av 6-klor-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3- metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol utfelt. Den ble frasuget og tørket (768 mg gult faststoff, smp. 155-160°C).
Eksempel 21 (referanseeksempel): 3,9-Dimetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l ,3,4,9-tetrahydropy ran [3,4-b ] indolcitrat 4- Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434 mg, 2 mmol) og l-metyl-3-(2-trimetylsilanyloksypropyl)-lH-indol (622 mg, 2 mmol) ble under argon anbrakt i abs. DCM (20 ml), under omrøring blandet med trifluormetansulfonsyre (0,18 ml, 2 mmol) og omrørt i 20 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige oppløsningen ble ekstrahert med DCM (2 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde resten ble blandet med metanol (50 ml) og omrørt i 1 time. Det i metanol uoppløselige faststoffet ble fraskilt og tørket. På denne måten ble en av de to mulige diastereoisomerene av 3,9-dimetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol oppnådd (560 mg, smp. 210-212°C). 388 mg herav ble oppløst i varm etanol (50 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (384 mg, 2 mmol) i etanol (20 ml). Oppløsningen ble avkjølt og inndampet i vakuum til tørrhet. Den oppnådde resten ble oppnådd i vann (20 ml), hvorved citratet etter triturering ble utfelt som krystallinsk faststoff. For fullstendiggjøring av utfellingen ble den vandige oppløsningen hensatt over natten. Etter filtrering og tørking ble det oppnådd 285 mg av citratet av 3,9-dimety 1-1,1 -(3 -dimety lamino-3 - feny lpentamety len)-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b] indol (smp. 156-158°C).
Eksempel 22 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)pentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat 4-Dimetylamino-4-(4-fluorfenyl)-sykloheksanon (705 mg, 3 mmol) og tryptofol (483 mg, 3 mmol) ble under argon anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,6 ml, 3,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde, faste resten ble blandet med metanol (20 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Det i suspensjonen inneholdte faststoffet ble frasuget. På denne måten ble det oppnådd en av de to mulige diastereoisomerene av l,l-(3-dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)pentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropytan[3,4-b]indol (755 mg, smp. 292-302°C). Disse 755 mg ble oppløst i varm etanol (400 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (600 mg, 3,12 mmol) i etanol (50 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 2 timer. Det blandede faststoffet ble frasuget. Det ble oppnådd hemicitratet av 1,1-(3-dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)-pentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (632 mg hvitt faststoff, smp. 241-250°C under dekomp.).
Eksempel 23 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-(3-fluorfenyl)pentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat 4-Dimetylamino-4-(3-fluorfenyl)sykloheksanon (434 mg, 1,84 mmol) og tryptofol (296 mg, 1,84 mmol) ble under argon anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,38 ml, 1,97 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 100 ml). De forenede, organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (20 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Det i suspensjonen inneholdte faststoffet ble frasuget. På denne måten ble en av de to mulige diastereoisomerene oppnådd (482 mg, smp. 298-301°C). Disse 482 mg ble oppløst i varm etanol (400 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (490 mg, 2,55 mmol) i etanol (50 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 2 timer. Det dannede faststoffet ble frasugd. Det ble oppnådd hemicitratet av l,l-(3-dimetylamino-3-(3-fluorfenyl)pentametylen)-l,3,4,9-tetrahydroypran[3,4-b]indol (351 mg, hvitt faststoff, smp. 286-291°C), fra 245 krystallomdanning og 280°C sublimering).
Eksempel 24 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat, mer upolar diastereoisomer Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (651 mg, 3 mmol) og 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-etanol ("5-fluortrytofol", 537 mg, 3 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester
(0,6 ml, 3,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (30 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 60 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (30 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Det i suspensjonen inneholdte faststoffet ble frasuget og tørket. Det ble oppnådd 955 mg av den mer upolare diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (smp. 284-292°C). 850 mg herav ble oppløst i varm etanol (900 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (1 g, 5,2 mmol) i etanol (20 ml). Etter ca. 15 minutter ble krystaller utfelt i kokevarmen. Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 2 timer. Det dannede faststoffet ble frasuget. Det ble oppnådd 640 mg av hemicitratet som hvitt faststoff (smp. 258-282°C).
Eksempel 25 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat, mer polar diastereoisomer 4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (217 mg, 1 mmol) og 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-etanol ("5-fluortryptofol", 179 mg, 1 mmol) ble oppløst i kons. eddiksyre (4 ml). Til denne blandingen ble langsomt tildryppet fosforsyre (1 ml, 85 m%). Det ble omrørt i 16 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (20 ml), innstilt på pH 11 med 5M NaOH og ekstrahert med DCM (3 x 20 ml). Den forenede organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten (364 mg hvitt faststoff) ble suspendert i varm etanol (20 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (185 mg, 0,96 mmol) i etanol (5 ml). Resten gikk derved i fullstendig oppløsning og ble heller ikke utfelt ved avkjøling til ca. 5°C. Etanol ble fjernet på rotasjonsfordamper og hemicitratet av den mer polare diastereoisomeren av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol ble derved oppnådd i et utbytte på 548 mg som hvitt faststoff (smp. 148-155°C).
Eksempel 26 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (325 mg, 1,5 mmol) og 2-(5-metyl-lH-indol-3-yl)-etanol ("5-metyltryptofol", 262 mg, 1,5 mmol) anbrakt i abs. DCM (10 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,3 ml, 1,55 mmol). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IN NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 20 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (30 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Det suspenderte faststoffet ble frasuget. Det ble oppnådd en av de to mulige diastereoisomerene av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (430 mg, smp. 259-270°C). 350 mg herav ble oppløst i varm etanol (300 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (300 mg, 1,56 mmol) i etanol (10 ml). Etter ca. 15 minutter ble krystaller utfelt i kokevarmen. Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 2 timer. Det dannede faststoffet ble frasuget. Hemicitratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol kunne derved oppnås i et utbytte på 380 mg (hvitt faststoff, smp. 243-265°C).
Eksempel 27 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-9-fenyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolcitrat
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (325 mg, 1,5 mmol) og 2-(l-fenyl-lH-indol-3-yl)-etanol (355 mg, 1,5 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyre (0,14 ml, 1,58 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (30 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 60 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet faste resten ble blandet med metanol (30 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Det suspenderte faste stoffet ble frasuget. Det ble oppnådd en av de to mulige diastereoisomerene av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-9-fenyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (385 mg, smp. 256-261°C). 672 mg av diastereoisomeren av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-9-fenyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol ble oppløst i varm etanol (500 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (500 g, 2,6 mmol) i etanol (20 ml). Deretter ble oppløsningen inndampet til ca. 100 ml. Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 48 timer. Det dannede faste stoffet ble frasuget og tørket. Det ble oppnådd 570 mg av citratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-9-fenyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (hvitt faststoff, smp. 255-260°C, krystallomdanning fra205°C).
Eksempel 28 (referanseeksempel): l,l-(3-Metylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran-[3,4-b]indolhemicitrat
Under argon ble 4-metylamino-4-fenylsykloheksanon (609 mg, 3 mmol) og tryptofol (483 mg, 3 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyre (0,28 ml, 3,16 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3x30 ml). De forenede organiske ekstraktene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (30 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Det i suspensjonen inneholdte faste stoffet ble frasuget. På denne måten ble en av de to mulige diastereoisomerene av l,l-(3-metylamino-3-fenylpenta-metylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol oppnådd i et utbytte på 630 mg (smp. 260-262°C). 600 mg herav ble oppløst i varm etanol (150 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (600 mg, 3,12 mmol) i etanol (10 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 12 timer. Det ble oppnådd 663 mg av hemicitratet av 1,1 -(3-metylamino-3-fenylpentametylen)-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (hvitt faststoff, smp. 252-254°C).
Eksempel 29: l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorencitrat
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (1,2 g, 5,53 mmol) og 5-metyltryptamin (963 mg, 5,53 mmol) ble under utelukkelse av oksygen oppløst i tørr metanol (40 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt natriumsulfat (2 g). Etter en reaksjonstid på 24 timer ble metanolen avdestillert og resten ble suspendert i 1,2-dikloretan (40 ml). Reaksjonsblandingen ble blandet med trifluoreddiksyre (4 ml) og omrørt i 18 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (30 ml), innstilt på pH 11 med NaOH (5 mol/l) og ekstrahert med 1,2-dikloretan (3 x 30 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Den brune, faste resten ble omkrystallisert fra metanol. Det ble oppnådd 236 mg av et hvitt faststoff. 100 mg herav ble oppløst i varm etanol (10 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (62 mg, 0,32 mmol) i etanol (1 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 4 timer. Det blandede faststoffet ble frasuget. Citratet av en diastereoisomer av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren ble på denne måte oppnådd i et utbytte på 150 mg (som hvitt faststoff, smp. 205-206°C).
Eksempel 30:2-Acetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorencitrat 120 mg (0,32 mmol) av det ifølge Eksempel 29 fremstilte l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-3,4-dmydro-lH-2,9-diazafluoren ble oppløst i pyridin (10 ml). Deretter ble acetanhydrid (305 fil, 3,2 mmol) tildryppet og omrørt i 3 dager ved RT. For opparbeidelse ble pyridin inndampet, blandingen ble fortynnet med vann (10 ml), innstilt på pH 11 med 5M NaOH og ekstrahert med EE (3 x 10 ml). De forenede organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet, den oppnådde resten ble renset ved søylekromatografi på kieselgel med metanol. Det ble oppnådd 120 mg av et hvitt skum ble oppløst i varm metanol (10 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (67 mg, 0,35 mmol) i etanol (1 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i ca. 4 timer. Det dannede faststoffet ble frasuget. Citratet av 2-acetyl-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-metyl-3,4-dihydro- lH-2,9-diazafluoren ble oppnådd i et utbytte på 175 mg (hvitt faststoff, smp.: 162-167°C).
Eksempel 31: l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-7-fluor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorencitrat, mer polar diastereoisomer
4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (544 mg, 2,5 mmol) og 6-fluortryptamin (445 mg, 2,5 mmol) ble oppløst i tørr metanol (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt natriumsulfat (1 g). Etter en reaksjonstid på 24 timer ble metanol avdestillert og resten ble suspendert i 1,2-dikloretan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble blandet med trifluoreddiksyre (2 ml) og omrørt i 18 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (20 ml), innstilt på pH 11 med NaOH (5 mol/l) og ekstrahert med 1,2-dikloretan (3 x 20 ml). De forenede organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Den faste hvite resten ble omkrystallisert fra metanol og fira moderluten ble den mer polare diastereoisomeren (300 mg hvitt faststoff) oppnådd. Disse 300 mg ble oppløst i varm etanol (20 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (193 mg, 1 mmol) i etanol (2 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 4 timer. Det dannede faste stoffet ble frasuget og tørket. Citratet av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-7-fluor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren ble derved oppnådd i et utbytte på 430 mg (hvitt faststoff, smp.: 224-226°C).
Eksempel 32:2-Acetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-7-lfuor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorencitrat, mer upolar diastereoisomer Den ifølge Eksempel 31 ved omkrystallisering fira metanol oppnådde resten ble igjen omkrystallisert fira EE. Det ble oppnådd 330 mg av den mer upolare diastereoisomeren av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentamety len)-7-fluor-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren som et hvitt faststoff. 150 mg herav ble oppløst i pyridin (10 ml). Deretter ble det tildryppet acetanhydrid (380 fil, 4 mmol) og det ble omrørt i 3 dager ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet, blandingen ble fortynnet med vann (10 ml), innstilt på pH 11 med 5N NaOH og ekstrahert med EE (3 x 10 ml). De forenede organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde resten ble renset ved søylekromatografi på kieselgel med metanol. De oppnådde 154 mg 2-acetyl-1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-7-fluor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren ble oppløst i varm etanol (10 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (87 mg, 0,45 mmol) i etanol (1 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 4 timer. Det oppnådde faste stoffet ble frasuget. Citratet av den upolare diastereoisomeren av 2-acetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-7-fluor-3,4-dihydro- 1 H-2,9-diazafluoren ble på denne måten oppnådd i et utbytte på 230 mg (hvitt faststoff, smp. 135-140°C).
Eksempel 33: l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorencitrat
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg, 2 mmol) og rac. 2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletylamin ("DL-a-matyltryptamin", 348 mg, 2 mmol) ble oppløst i tørr metanol (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt natriumsulfat (1 g). Etter en reaksjonstid på 24 timer ble metanol avdestillert, og resten ble suspendert i 1,2-dikloretan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble blandet med trifluoreddiksyre (2 ml) og omrørt i 16 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (20 ml), innstilt på pH 11 med NaOH (5 mol/l) og ekstrahert med 1,2-dikloretan (3 x 20 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Resten var en forurenset blanding av de to diastereoisomerene 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren, som ble renset ved omkrystallisasjon fra metanol, men kunne ikke adskilles (660 mg hvitt faststoff). 200 mg herav ble oppløst i varm etanol (15 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (124 mg, 0,64 mmol) i etanol (2 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 3 timer. Det dannede faststoffet ble frasuget og tørket. Citratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren ble på denne måten oppnådd i et utbytte på 140 mg (hvitt faststoff, smp. 209-212°C). Ved denne citratutfellingen ble bare en av de to diastereoisomerene oppnådd.
Eksempel 34: l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluorendihydroklorid
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (1,01 g, 4,64 mmol) og 5-fluortryptamin (827 mg, 4,64 mmol) ble oppløst i tørr metanol (40 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt natriumsulfat (2 g). Etter en reaksjonstid på 24 timer ble metanol avdestillert og resten
ble suspendert i 1,2-dikloretan (40 ml). Reaksjonsblandingen ble blandet med trifluoreddiksyre (4 ml) og omrørt i 16 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (40 ml), innstilt på pH 11 med NaOH (5 mol/l) og ekstrahert med 1,2-dikloretan (3 x 25 ml). De forenede organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde, brune faste resten ble omkrystallisert fra metanol, den oppnådde blandingen av mer polare og upolare diastereoisomerer av 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-3,4-dihyrdo-lH-2,9-diazafluoren (110 mg hvitt faststoff) ble oppløst i 2-butanon (3 ml) og blandet med klortrimetylsilan (97 fil, 0,73 mmol). Det der dannede faststoffet ble frasuget og tørket. Det oppnådde dihydrokloridet av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren (131 mg hvitt faststoff, smp. 228-232°C) var en 60:40 blanding av de to diastereoisomerene.
Eksempel 35 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (651 mg, 3 mmol) og l-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-propan-2-ol (579 mg, 3 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter fulgte en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,6 ml, 3,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IN NaOH (20 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (25 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Det i metanol uoppløselige faststoffet ble frasuget. På denne måten ble en av de to diastereoisomerene av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-3-metyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol oppnådd i et utbytte på 856 mg (smp. 232-236°C). 800 mg herav ble oppløst i varm etanol (200 ml) og ble blandet med en likeledes varm oppløsning med sitronsyre (600 mg, 3,12 mmol) i etanol (20 ml). Etter en avkjøling til ca. 5°C kunne ingen krystalldannelse observeres. Oppløsningen ble inndampet i vakuum. Resten ble blandet med vann (30 ml). Etter triturering ble det dannet en utfelling som ble frasuget etter fullstendig krystallisasjon (hemicitrat av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-3-metyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol, 807 mg hvitt faststoff, smp. 180-182°C.
Eksempel 36 (referanseeksempel): 3,6-Dimetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat, mer upolar diastereoisomer
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (651 mg, 3 mmol) og l-(5-metyl-lH-indol-3-yl)-propan-2-ol (567 mg, 3 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en meget rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,6 ml, 3,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (30 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (30 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer. Ved frafiltrering av det i metanol uoppløselige faststoffet ble den merst upolare av de to mulige racemiske diastereoisomerene av 3,6-dimetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol (840 mg, smp. 292-296°C) oppnådd. 600 mg herav ble oppløst i varm etanol (300 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (400 mg, 2,08 mmol). Allerede i kokevarmen begynte et faststoff å felles ut. For å fullstendiggjøre krystallisasjonen ble oppløsningen hensatt i 15 timer ved ca. 5°C. Bunnfallet ble deretter fraskilt og tørket. Hemicitratet av den mer upolare diastereoisomeren av 3,6-dimetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol kunne derved oppnås i et utbytte på 630 mg (hvitt faststoff, smp. 258-276°C).
Eksempel 37 (referanseeksempel): 3,6-Dimetyl-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolcitrat, mer polar diasteroisomer
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (217 mg, 1 mmol) og l-(5-metyl-lH-indol-3-yl)-propan-2-ol (189 mg, 1 mmol) ble oppløst i kons. eddiksyre (4 ml). Til denne blandingen ble det langsomt tildryppet fosforsyre (1 ml, 86 m%). Etter en reaksjonstid på 60 minutter oppstod en rød oppløsning. Det ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (20 ml), innstilt på pH 11 med 5M NaOH og ekstrahert med DCM (3 x 20 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Resten (370 mg hvitt faststoff) ble suspendert i varm etanol (20 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (385 mg, 2 mmol) i etanol (10 ml). Resten gikk derved fullstendig i oppløsning, men ble utfelt under avkjøling til ca. 5°C. Citratet av den mer polare diastereoisomeren av 3,6-
dimetyl-1,1 (3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol ble frasuget og tørket (690 mg hvitt fast stoff, smp. 162-168°C).
Eksempel 38 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-9-fenyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolcitrat
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg, 2 mmol) og 2-(l-fenyl-lH-indol-3-yl)etanol (503 mg, 2 mmol) ble oppløst i kons. eddiksyre (8 ml). Til denne blandingen ble det langsomt tildryppet fosforsyre (2 ml, 85 m%). Etter en reaksjonstid på 30 minutter oppsto en rød oppløsning. Det ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (40 ml), innstilt på pH 11 med 5M NaOH og ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Resten inneholdt bare en av de to mulige racemiske diastereoisomerene av det ønskede produktet, og kunne oppnås i et utbytte på 900 mg som et hvitt faststoff. Disse 900 mg ble suspendert i varm etanol (50 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (770 mg, 4 mmol) i etanol (15 ml). Det ved avkjøling til ca. 5°C utfelte faststoffet ble frasuget og tørket. Citratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3-metyl-9-fenyl-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol kunne på denne måten oppnås i et utbytte på 1,2 g som et hvitt faststoff (smp. 253-258°C).
Eksempel 39 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)pentametylen)-l,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenmetansulfonat Under argon ble 4-dimetylamino-4-(4-fluorfenyl)sykloheksanon (353 mg, 1,5 mmol) og 2-(lH-indol-3-yl)etantiol (266 mg, 1,5 mmol) anbrakt i abs. DCM (10 ml). Deretter foregikk tilsatsen av metansulfonsyretirmetylsilylester (254 fil, 1,65 mmol). Etter 20 timers omrøring ved RT var intet bunnfall synlig. Reaksjonsblandingen ble igjen tilsatt metansulfonsyretrimetylsilylester (254 fil, 1,65 mmol). Deretter ble blandingen omrørt i 3 dager ved RT. For opparbeidelse ble det utfelte metansulfonatet frasuget, vasket med DCM (3x1 ml) og dietyleter (3x3 ml). Metansulfonatet av en av de to mulige diastereoisomerene av 1,1 -(3-dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)pentametylen)-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren ble oppnådd i et utbytte på 550 mg som hvitt faststoff (smp. 245-250°C).
Eksempel 40 (referanseeksempel): l,l-(3-dimetylamino-3-(3-fluorfenyl)pentametylen)-l,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorenmetansulfonat Under argon ble 4-dimetylamino-4-(3-fluorfenyl)sykloheksanon (353 mg, 1,5 mmol) og 2-(lH-indol-3-yl)etantiol (266 mg, 1,5 mmol) anbrakt i abs. DCM (10 ml). Deretter foregikk tilsatsen av metansulfonsyre (195 (il, 3 mmol). Etter 2 timers omrøring ved RT var reaksjonsblandingen en klar oppløsning. Etter ytterligere 16 timers omrøring ved RT var mye hvitt bunnfall utfelt. Suspensjonen ble fortynnet med DCM (5 ml). Bunnfallet ble frasuget, vasket med DCM (3x1 ml) og tørket. Metansulfonatet av en av de to mulige diastereoisomerene av l,l-(3-dimetylamino-3-(3-fluorfenyl)pentametylen)-l,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren ble oppnådd som kremfarget faststoff (695 mg, smp. 258-260°C).
Eksempel 41 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-9-oksa-2-tiafluorencitrat
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (2,06 g, 9,5 mmol) og 2-(benzofuren-3-yl)etantiol (1,70 g, råprodukt, inneholdende ifølge NMR ca. 80% ønsket tiol) anbrakt i abs. DCM (25 ml). Deretter foregikk tilsatsen av metansulfonsyre (680 (il, 10,45 mmol). Blandingen ble omrørt i 4 dager ved RT. For opparbeidelse ble blandingen blandet med vann (15 ml). Den vandige fasen ble fraskilt og ekstrahert med DCM (3 x 20 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med 2M svovelsyre og inndampet. Den klebrige, gule resten ble vasket med dietyleter (3x10 ml) og deretter blandet med 2M NaOH (20 ml). Den oppnådde blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3x15 ml). Den eterholdige fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Fra den oppnådde resten ble en av de to mulige diastereoisomerene av det ønskede produktet isolert ved søylekromatografi på kieselgel med EE/etanol i volumforholdet 9:1 (112 mg hvitt faststoff, smp. 160-165°C). Disse 112 mg ble oppløst i kokende etanol (12 ml), blandet med en etanolisk oppløsning (2 ml) av sitronsyre (62 mg, 0,324 mmol) og omrørt i 10 minutter. Etter avkjøling ble oppløsningsmiddelet inndampet til ca. 5 ml og brakt til ca. 5°C. Det etter ca. 6 timer utfelte, hvite bunnfallet ble fraskilt og tørket. Det ble oppnådd 112 mg av citratet av 1 ,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-9-oksa-2-tiafluoren (hvitt faststoff, smp. 207-209°C).
Eksempel 42: l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]furo[2,3-c]pyridincitrat
2-(Benzofuran-3-yl)etylamin (0,74 g, 4,6 mmol) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (1,01 g, 4,6 mmol) ble oppløst i metanol (35 ml) og omrørt i 24 timer ved RT. Deretter ble blandingen inndampet til tørrhet. Resten ble suspendert i tørr 1,2-dikloretan (40 ml) og blandet med trifluoreddiksyre (4 ml). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det innstilt en pH på 11 med 5M NaOH. Etter etterfølgende tilsetning av EE (20 ml), ble en diastereoisomer av det
ønskede produktet utfelt som hvitt bunnfall. Etter 15 minutter ble bunnfallet frasuget og tørket (867 mg, smp. 193-196°C). 400 mg herav ble oppløst i varm etanol (9 ml) og blandet med en likeledes varm etanolisk oppløsning av sitronsyre (212 mg, 1,1 mmol i 3 ml etanol). Derved ble det straks utfelt et hvitt bunnfall. For fullstendiggjørelse av utfellingen ble blandingen hensatt 4 timer ved ca. 5°C. Det dannede faststoffet ble frasuget. Citratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]furo[2,3-c]pyridin ble dermed oppnådd i et utbytte på 400 mg (hvitt faststoff, smp. 222-224°C).
Eksempel 43 (referanseeksempel): 6,6-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-1,2,3,4,4a,6,7,l lc-oktahydro-5-oksa-7-azabenzo [c] fluorencitrat Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (261 mg, 1,2 mmol) og rac. 2-(lH-indol-3-yl)sykloheksanol (260 mg, 1,2 mmol) anbrakt i abs. DCM (20 ml). Deretter foregikk en rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,25 ml, 1,3 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH 820 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Det etter tilsats av metanol (ca. 25 ml) fira resten dannede faststoffet besto ifølge NMR av de to forventede diastereoisomere målproduktene. Blandingen ble for fullstendiggjørelse av utfellingen avkjølt i 2 timer til ca. 5°C. Deretter ble faststoffet frasuget og tørket. På denne måten ble diastereoisomerblandingen av det ønskede produktet oppnådd i et utbytte på 277 mg med et smp. på 150-170°C. 250 mg herav ble oppløst i varm etanol (200 ml) og blandet med en likeledes varm oppløsning av sitronsyre (192 mg, 1 mmol) i etanol (20 ml). Heller ikke etter avkjøling av reaksjonsblandingen til ca. 5°C kunne krystalldannelse observeres. Oppløsningen ble derfor inndampet i vakuum til ca. 30 ml og hensatt i 3 dager ved ca. 5°C. Det ble oppnådd 190 mg av citratet av en 60:40 blanding av de to diastereoisomerene 6,6-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,2,3,4,4a,6,7,llc-oktahydro-5-oksa-7-azabenzo[c]fluoren (hvitt faststoff, smp. 184-192°C).
Eksempel 44 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-brom-l,2,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indolhemicitrat
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (326 mg, 1,5 mmol) og 5-brom-3-(2-trimetylsilanyloksyetyl)-lH-indol (468 mg, 1,5 mmol) ble anbrakt i DCM (50 ml). Deretter foregikk en rask tilsats av trifluormetansulfonsyre (0,145 ml, 1,51 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen
blandet med 2 M NaOH (10 ml) og omrørt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (30 ml), oppvarmet og omrørt i 15 timer ved RT. Det i metanol suspenderte faststoffet ble frasuget. En av de to diastereoisomerene av det ønskede produktet ble dermed oppnådd i et utbytte på 583 mg (smp. 271-281°C). 550 mg herav ble oppløst i varm etanol (300 ml) og blandet med en likeledes varm etanolisk sitronsyreopplosning (385 mg, 2 mmol i 20 ml). Allerede i kokevarmen ble et krystallinsk faststoff utfelt. For å fullstendiggjøre krystallisasjonen ble blandingen hensatt i 12 timer ved 5°C. Det dannede faststoffet ble frasuget. Hemicitratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-brom-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol ble derved oppnådd i et utbytte på 510 mg (hvitt faststoff, smp. 262-267°C).
Eksempel 45 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol-6-ol-citrat
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (490 mg, 2,26 mmol) og 3-(2-hydroksyetyl)-lH-indol-5-ol (400 mg, 2,26 mmol) ble anbrakt i DCM (150 ml). Deretter foregikk en rask tilsats av trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester (0,45 ml, 2,3 mmol). Blandingen ble omrørt i 3 dager ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med IM NaOH (30 ml) og omrørt i 30 min. Blandingen ble filtrert, den organiske fasen ble fraskilt og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 60 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (50 ml). Den dannede klare oppløsningen ble inndampet til ca. 10 ml og hensatt i 2 timer ved 5°C. Det fira metanol utfelte faststoff ble frasugd. Det ble oppnådd et av de to diastereoisomere målproduktene (180 mg, smp. 252-257°C). 160 mg herav ble oppløst i varm etanol (20 ml) og blandet med en likeledes varm etanolisk sitronsyreoppløsning (150 mg, 0,78 mmol i 10 ml). Allerede i kokevarmen ble det utfelt et krystallinsk faststoff. For å fullstendiggjøre krystallisasjonen ble blandingen hensatt i 20 timer ved 5°C. Det blandede fastst6offet ble frasuget. Citratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol-6-yl ble derved oppnådd i et utbytte på 125 mg (hvitt faststoff, smp. 248-254°C).
Eksempel 46: (3S)-l,l-(32-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-3-metoksykarbonyl-lH-2,9-diazafluorencitrat 4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434,8 mg, 2 mmol) og L-tryptofanmetylester ((2S)-2-amino-3-(lH-indol-3-yl)propionsyremetylester, 436,5 mg, 2 mmol) ble oppløst i tørr metanol (20 ml). Etter en reaksjonstid på 24 timer ble metanol avdestillert, og den gule, oljeformige resten ble suspendert i 1,2-dikloretan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble blandet med trifluoreddiksyre (2 ml) og omrørt i 18 timer ved RT. Før opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (20 ml) og innstilt på pH 11 med NaOH (5 mol/l). Etter tilsats av EE (20 ml) ble det utfelt et hvitt faststoff som ble frasuget. Faststoffet ble vasket med vann (3x5 ml) og tørket. Det dreide seg derved om en blanding av diastereoisomerene av det ønskede produktet (70% upolar:30% polar) som kunne oppnås som hvitt faststoff i et utbytte på 600 mg. Disse 600 mg ble oppløst i varm etanol (30 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (276 mg, 1,44 mmol) i etanol (5 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 4 timer. Det dannede faststoffet ble frasuget. Citratet av (3S)-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-3-metoksykarbonyl-lH-2,9-diazafluoren kunne derved oppnås som ca. 70:30 blanding av den mer upolare og mer polare diastereoisomeren i et utbytte på 875 mg (hvitt faststoff, smp. 193-196°C).
Eksempel 47: (3S)-l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren-3-metanolcitrat
4-Dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434,8 mg, 2 mmol) og L-tryptofanol ((2S)-2-amino-3-(lH-indol-3-yl)-propan-l-ol, 380,5 mg, 2 mmol) ble oppløst i tørr metanol (20 ml). Etter en reaksjonstid på 24 timer ble metanol avdestillert, og den gule, oljeformige resten ble suspendert i 1,2-dikloretan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble blandet med trifluoreddiksyre (2 ml) og omrørt i 18 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (20 ml) og innstilt på pH 11 med NaOH (5 mol/l). Etter tilsats av EE (20 ml) ble et hvitt faststoff utfelt og frasuget. Stoffet ble vasket med vann (3x5 ml) og tørket. Det dreide seg derved om en blanding av diastereoisomerene av målproduktet (30% upolar:70% polar), som kunne oppnås som hvitt faststoff med et utbytte på 700 mg. Disse 700 mg ble oppløst i varm etanol (40 ml) og blandet med likeledes varm oppløsning av sitronsyre (346 mg, 1,8 mmol) i etanol (5 ml). Etter avkjøling til ca. 5°C ble blandingen hensatt i 4 timer. Det dannede faststoffet ble frasuget. Citratet av (3S)-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren-3-metanol kunne derved oppnås i et utbytte på 1,0 g som ca. 30:70 av den mer upolare og mer polare diastereoisomeren (hvitt faststoff, smp. 265-270°C).
Eksempel 48: l,l-(3-Dimetylamino-3-fenyletylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren 4-Dimetylamino-4-fenetylsykloheksanon (5 g, 20 mmol) og tryptamin (3,2 g, 20 mmol) ble oppløst i tørr metanol (200 ml). Etter en reaksjonstid på 24 timer ble metanol avdestillert og den gule, oljeformige resten ble suspendert i 1,2-dikloretan (200 ml). Reaksjonsblandingen ble blandet med trifluoreddiksyre (20 ml) og omrørt i 2 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen fortynnet med vann (100 ml) og innstilt på pH 11 med NaOH (5 mol/l). Etter tilsats av EE (50 ml) ble det utfelt et hvitt faststoff som ble frasuget. Faststoffet ble vasket med vann (3 x 25 ml) og tørket over natriumsulfat. Det dreide seg dermed om en blanding av diastereoisomerene av det ønskede produktet (10% upolar:90% polar), som kunne oppnås som hvitt faststoff (smp. 25-230°C) i et utbytte på 4,42 g.
Eksempel 49 (referanseeksempel): l,l-(3-Metylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-l,3,4,9-tetrahydropyran [3,4-b] indolhemicitrat
4-Metylamino-4-fenylsykloheksanon (406 mg, 2 mmol) og 5-fluor-3-(2-trimetylsilanyloksyetyl)-lH-indol (503 mg, 2 mmol) ble anbrakt i DCM (50 ml). Deretter foregikk en rask tilsats av trifluormetansulfonsyre (0,18 ml, 2,03 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med 2M NaOH (20 ml) og omrørt i 20 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, og den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 30 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter avdestillering av oppløsningsmiddelet oppnådde faste resten ble blandet med metanol (25 ml), oppvarmet og deretter omrørt i 4 timer ved RT. Det i metanol suspenderte faststoffet ble frasuget. På denne måte ble en av de to mulige diastereoisomerene av det ønskede produktet oppnådd i et utbytte på 490 mg (smp. 248-252°C). 450 mg herav ble oppløst i varm etanol (50 ml) og blandet med en likeledes varm etanolisk sitronsyreoppløsning (384 mg, 2 mmol i 10 ml). Allerede i kokevarmen ble et krystallinsk faststoff utfelt. For å fullstendiggjøre krystallisasjonen ble blandingen hensatt i 15 timer ved ca. 5°C. Det dannede faststoffet ble frasuget. Hemicitratet av 1,1 -(3-metylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]indol ble derved oppnådd i et utbytte på 550 mg (hvitt faststoff, smp. 226-228°C).
Eksempel 50 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)pentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-ditiafluorenmetansulfonat Under argon ble 4-dimetylamino-4-(4-fluorfenyl)sykloheksanon (353 mg, 1,5 mmol) og 2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etantiol (297 mg i 11,5 ml oppløsning 1,5 mmol) anbrakt i absolutt DCM (20 ml). Deretter fulgte tilsatsen av metansulfonsyre (194,5 fil, 3,0 mmol). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble blandet med ytterligere 100 (il metansulfonsyre og på nytt omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble den klare reaksjonsblandingen blandet med vann (4 ml) og omrørt i 1 time. Derved ble det utfelt et bunnfall. Bunnfallet ble frasuget, vasket med vann (2x1 ml) og dietyleter (2x2 ml) og tørket. Det hvite faststoffet var metansulfonatet av 1,1-(3-dimetylamino-3-(4-fluorfenyl)pentametylen)-3,4-dihydro-1 H-2,9-ditiafluoren (262 mg, smp. 256-258°C).
Eksempel 51 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-ditiafluorencitrat
Under argon ble 4-dimetylamino-4-fenetylsykloheksanon (326 mg, 1,5 mmol) sammen med 2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etantiol (297 mg, 1,5 mmol) anbrakt i absolutt diklormetan (20 ml) og metansulfonsyre ble tilsatt (195 (il, 3,0 mmol). Blandingen ble omrørt i 24 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble blandet med ytterligere 100 (il metansulfonsyre og på nytt omrørt i 20 timer ved RT. For opparbeidelse ble den klare reaksjonsblandingen blandet med vann (5 ml) og omrørt i 1 time. Deretter ble pH innstilt på 11 med IM NaOH og det ble fortynnet med DCM (5 ml). Fasene ble fraskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3x10 ml). Ekstraktene ble forenet, vasket en gang med mettet NaCl-oppløsning og tørket over natriumsulfat. Resten etter avdestilleringen av DCM var et gult faststoff. For rensing ble dette blandet med etanol (5 ml) og kokt i 10 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling til RT ble det omrørt i 24 timer. Det tilstedeværende bunnfallet ble frasuget, vasket med kald etanol (3x2 ml) og tørket. En av de to mulige frie basene av målproduktet (335 mg, beige, 57%) ble følgelig oppnådd med et smp. på 210-214°C. 120 mg herav ble oppløst i varm etanol (40 ml), blandet med sitronsyre (59,2 mg, 0,308 mmol, opplost i 1 ml etanol) og omrørt i 10 minutter ved 65°C. Etter avkjøling til RT ble blandingen omrørt i 20 timer. Idet intet bunnfall var utfelt ble etanol inndampet til 2 ml og langsomt blandet med dietyleter (30 ml). Det dannede bunnfallet ble frasuget, vasket med dietyleter (3x2 ml) og deretter tørket. Det ble oppnådd 152 mg av citratet av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-ditiafluoren som hvitt faststoff (smp. 125-128°C).
Eksempel 52 (referanseeksempel): l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-2-okso-l,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluorencitrat
l,l-(3-Dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-ditiafluoren (200 mg, 0,53 mmol) ble suspendert i iseddik (3 ml), under omrøring dråpevis tilsatt 30% hydrogenperoksid (200 (il) og omrørt i 2 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med 5 ml vann og gjort alkalisk med 5M NaOH. Derved
oppsto en suspensjon som ikke løste seg fullstendig etter tilsats av EE (50 ml). Bunnfallet ble frasugd, vasket med vann (2x1 ml) og kastet. Den vandige moderluten ble innstilt på pH 11 med 5M NaOH. Det ble derved utfelt et hvitt bunnfall. Faststoffet ble frasuget, vasket med vann (1x2 ml) og eter (3x1 ml) og tørket. Det ble oppnådd 76 mg 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-2-okso-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren (smp. 188-192°C). 61 mg herav ble oppløst i varm etanol (8 ml), blandet med sitronsyre (32,8 mg, 0,17 mmol) og omrørt i 10 minutter ved 65°C. Etter avkjøling til RT ble blandingen omrørt i 20 timer. Fordi bare lite hvitt bunnfall var utfelt ble etanol inndampet til 2 ml og langsomt blandet med eter (30 ml). Det dannede faststoffet ble frasuget, vasket med eter (3x2 ml) og deretter tørket. Det ble oppnådd 74 mg av citratet av 1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-2-okso-1,3,4,9-tetrahydro-2-tia-9-azafluoren (hvitt faststoff, smp. 162-167°C).
Eksempel 53: l,l-(3-Dimetylamino-3-benzylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-ditiafluoren
4-Benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (3,47 g, 15 mmol) og tryptamin (2,40 g, 15 mmol) ble under argon oppløst i tørr metanol (150 ml). Etter en reaksjonstid på 24 timer ble metanol avdestillert og resten ble suspendert i 1,2-dikloretan (150 ml). Reaksjonsblandingen ble blandet med trifluoreddiksyre (15 ml) og omrørt i 2 timer ved RT. For opparbeidelse ble blandingen blandet med vann (100 ml) og innstilt på pH 11 med NaOH (5 mol/l). Etter tilsats av EE (70 ml) ble det ved omrøring utfelt et hvitt
faststoff som ble frasuget over en fritte. Faststoffet ble vasket med vann (5 x 20 ml) og tørket. Det dreide seg derved om diastereoisomerblandingen av l,l-(3-dimetylamino-3-benzylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-ditiafluoren (15% upolar: 85% polar) som ble oppnådd som hvitt faststoff med et smp. på 195-200°C og et utbytte på 3,0 g.
Fremstilling av anvendte byggestener:
Trimetylsilyleter - generell fremgangsmåte ved eksempelet 3-( 2-trimetylsilanyloksyetyl)- lH- indol
Tryptofol (4,83 g, 30 mmol) ble anbrakt i tørr THF (80 ml) og ved RT blandet først med heksametyldisilazan (30 ml, 141 mmol) og deretter med klortrimetylsilan (8 ml, 62,6 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved RT. THF ble avdestillert og resten ble blandet med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning inntil basisk reaksjon. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ble trimetylsilyletere oppnådd i et utbytte på 6,99 g som krystallinsk faststoff (smp. 47-48°C).
2- ( Benzofuran- 3- yl) etantiol
Trifenylfosfandibromid (5,52 g, 14,4 mmol) ble suspendert i abs. Acetonitril (15 ml) under argon, i et vannbad brakt til 19°C og i løpet av 15 minutter blandet med 2-(benzofuran-3-yl)etanol (2,11 g, 13,1 mmol) i abs. acetonitril (7 ml). Under tilsatsen ble temperaturen av reaksjonsblandingen holdt mellom 19 og 21 °C. Deretter ble blandingen hensatt i 12 timer uten ytterligere avkjøling. Reaksjonsblandingen ble filtrert, det oppnådde filtratet ble inndampet. Den oppnådde resten ble opptatt i sykloheksan (20 ml) og filtrert over et ca. 3 cm tykt kieselgelsjikt (15 g). Kieselgelen ble vasket med sykloheksan (5 x 20 ml) og det oppnådde filtratet ble inndampet. Det ble oppnådd 2,47 g 3-(2-brometyi)benzofuran som gulaktig olje.
Natriumtiosulfatpentahydrat (5,44 g, 21,9 mmol) ble opplost i vann (22 ml) og i løpet av 10 minutter under omrøring blandet med i etanol (40 ml) oppløst 3-(2-brometyi)benzofuran (2,90 g, 12,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter kokt i 4 timer under tilbakeløp. For opparbeidelse ble den i oppløsningsmiddelblandingen inneholdte etanolen avdestillert i vakuum. Den vandige resten ble ekstrahert med dietyleter (3 x 20 ml), den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 20 ml). De forenede vandige fasene ble inndampet på rotasjonsfordamper. Den derved oppnådde hvit-gule resten (3,63 g) besto av natriumsaltet av tiosvovelsyre-S-[2-(benzofuran-3-yl)-etyl]ester ("Buntesalz") og inneholdt en ikke-definert restmengde vann. Den etterfølgende omsetningen til tiol foregikk uten ytterligere rensing. Under argon ble de oppnådde 3,63 g av natriumsaltet av tiosvovelsyre-S-[2-(benzofuran-3-yl)etyl]ester suspendert i 50% fosforsyre (60 ml). Den oppnådde reaksjonsblandingen ble deretter overbelagt med dietyleter (75 ml) og oppvarmet til tilbakeløp under kraftig omrøring (7 timer) inntil intet faststoff lenger kunne observeres i den vandige fasen. Etter avkjøling ble begge fasene adskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (4x15 ml). De forenede eterholdige fasene ble vasket med vann (2x10 ml) og tørket over natriumsulfat. Den etter fjernelse av dietyleter oppnådde resten (gulaktig olje, 1,71 g) inneholdt ifølge NMR ca. 80% av den ønskede 2-(benzofuren-3-yi)etantiolen som ble anvendt uten ytterligere rensing.
3- ( 2- Hydroksyetyl)- lH- indol- 5- ol ( 5- hydroksytroptofol)
Under argon ble 5-hydroksyindol-3-eddiksyre (1,91 g, 10 mmol) anbrakt i DCM (40 ml), avkjølt til -78°C og under omrøring i løpet av 20 minutter blandet med diisopropylaluminiumhydrid (0,2 M i toluen, 40 ml, 48 mmol). Etter avsluttet tilsats av reduksjonsmiddelet ble blandingen i løpet av 5 timer tillatt å komme til RT og deretter hensatt i en ytterligere time ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen forsiktig blandet med metanol (2 ml). Den tidligere gjennomgående faste massen ble flytende igjen under tilsatsen. Til denne blandingen ble det så porsjonsvis tilsatt en mettet NaCl-oppløsning (10 ml). Den oppnådde blandingen ble hensatt over natten og deretter avsuget over kieselgur. Filterkaken ble vasket med totalt 400 ml DCM. Filtratet ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble oppnådd 730 mg 3-(2-hydroksyetyl)-lH-indol-5-ol (smp. 98-102°C).
Undersøkelser vedrørende virksomheter av forbindelser ifølge oppfinnelsen:
De i de følgende analysene og modellene oppnådde data er sammensatt i Tabell 1.
Måling av ORLl-binding
Sykloheksanderivatene med generell Formel I ble undersøkt i en reseptor-bindingsanalyse med<3>H-nociceptin/orfanin FQ med membraner av rekombinante CHO-ORL1 -celler. Disse forsøkssystemene ble gjennomført i henhold til den av Ardati et al.
(Mol. Pharmacol. 51, 1997, s. 816-824) beskrevne fremgangsmåten. Konsentrasjonen av<3>H-nociceptin/orfanin FQ utgjorde i disse forsøkene 0,5 nM. Bindingsanalysene ble gjennomført med til 20 ug membranprotein per 200 ul blanding i 50 mM Hepes, pH 7,4,10 mM MgCl2og 1 mM EDTA. Bindingen til ORL1-reseptoren ble bestemt under anvendelse av hver gang 1 mg WGA-SPA perler (Amersham-Pharmacia, Freiburg), ved 1-times inkubering av blandingen ved RT og etterfølgende måling i scintillasjonsteller Trilux (Wallac, Finland). Affiniteten angis i Tabell 1 som nanomolar K;-verdi eller i % inhibering ved c = 1fiM.
Måling av fi-binding
Reseptoraffiniteten til human fi-opiatreseptor ble bestemt i en homogen blanding i mikrotiterplater. For dette formålet ble fortynningsrekker av det i hvert tilfelle undersøkte, substituerte, spirosykliske sykloheksanderivatet inkubert med et reseptormembranpreparat (15-40 fig protein per 250 fil innkuberingsblanding) av CHO-Kl-celler, som uttrykker den humane fi-opiatreseptoren (RB-HOM- reseptormembranpreparat fra Firma NEN, Zaventem, Belgia) i nærvær av 1 mmol/1 av den radioaktive liganden [<3>H]-nalokson (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgia), samt av 1 mg WGA-SPA-perler (hvetekim agglutinin SPA perler fra Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Tyskland) i et samlet volum på 250 (il i 90 minutter ved romtemperatur. Som inkuberingsbuffer ble det anvendt 50 mmol/1 Tris-HCl supplert med 0,05 vekt% natriumazid og med 0,06 vekt% bovint serumalbumin. For bestemmelse av den uspesifikke bindingen ble det i tillegg tilsatt 25fimol/1 nalokson. Etter avslutning av den 90-minutters inkuberingstiden ble mikrotiterplatene frasentrifugert i 20 minutter ved 1000 g og reaktiviteten ble målt i en (3-teller (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Tyskland). Den prosentvise fortrengningen av den radioaktive liganden til en binding til human fi-opiatreseptor ble bestemt ved en konsentrasjon av undersøkt stoff på en 1fimol/1 og ble angitt som prosentvis hemming (%hemming) av den spesifikke bindingen. Delvis ble det med utgangspunkt for den prosentuelle fortrengingen ved forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen som skulle undersøkes fra den generelle formelen IIC50beregnet hemmekonsentrasjon, som bevirker en 50% fortrengning av den radioaktive liganden. Ved omregning ved hjelp av Cheng-Prusoff-ligningen vil Ki-verdier for stoffene som skulle undersøkes oppnådd.
Analgesiundersøkelse i "Writhing"-test på mus
Undersøkelsen med hensyn til analgetisk virksomhet ble gjennomført i fenylkinonindusert "Writhing" på mus (modifisert i henhold til I.C. Hendershot og J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240). Det ble anvendt NMPJ-hannmus med vekt fra 25 til 30 gram. Grupper på 10 dyr per stoffdose fikk 10 minutter etter intravenøs tilførsel av undersøkelsesstoff 0,3 ml/mus av en 0,02% vandig oppløsning av fenylkinon (fenylbenzokinon, fra firmaet Sigma, Deisenhofen; fremstilling av oppløsningen under tilsats av 5% etanol og oppbevaring i vannbad i 45°C) tilført intraperitonealt. Dyrene ble satt enkeltvis i observasjonsbur. Ved hjelp av en trykktasteteller ble antallet smerteinduserte strekningsbevegelser (såkalte "Writhing"reaksjoner, dvs. gjennomrykking av kroppen med strekking av bakekstremitetene) opptelt 5 til 20 minutter etter fenylkinontilførselen. Som kontroll ble det medanvendt dyr som bare fikk fysiologisk koksaltoppløsning. Alle stoffer ble testet i standarddoseringer på 10 mg/kg. Den prosentuelle hemmingen (%hemming) av "Writhing"reaksjonen ved et stoff ble beregnet ved følgende formel:
For noen stoff ble fra den doseavhengige reduksjonen av "Writhing"reaksjoner sammenlignet med parallelt undersøkte fenylkinon-kontrollgrupper ved hjelp av regresjonsanalyse (bedømmelsesprogram Martens EDV Service, Eckental) ED5o-verdien for "Writhing"reaksjonen bestemt med 95% konfidensområde.
Analgesiundersøkelse i hale-slag-test på mus
Musene ble satt enkeltvis i et forsøksbur og haleområdet ble utsatt for den fokuserte varmestrålen fra en elektrisk lampe (Tail-flick-type 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Lampeintensiteten ble innstilt slik at tiden fra innkobling av lampen til plutselig vekkrykking av halen (smertelatens) på ubehandlede mus utgjorde 3 til 5 sekunder. Før anvendelsen av oppløsningene inneholdende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, henholdsvis den aktuelle sammenligningsoppløsningen, ble musene fortestet to ganger i løpet av 5 minutter og middelverdien av disse målingene ble beregnet som middelverdi før test.
Oppløsningene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med generell Formel I, samt sammenligningsoppløsningene ble tilført intravenøst. Smertemålingen ble gjennomført i hvert tilfelle 10, 20, 40 og 60 minutter etter den intravenøse tilførselen. Den analgetiske virkningen ble bestemt som økning av smertelatensen (% av den maksimalt mulige antinociceptin effekten) i henhold til følgende formel:
Herved er tiden To latenstiden før tilførsel, tiden Ti er latenstiden etter tilførselen av virkestoffkombinasjonen og tiden T2er den maksimale eksponeringsvarigheten (12 sekunder). Eksempel 54: Parenteral oppløsning av et spirosykliske sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen 38 g av et spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge oppfinnelsen, her Eksempel 3, oppløses i 1 1 vann for injeksjonsformål ved romtemperatur og innstilles deretter ved tilsats av vannfri, glukose for injeksjonsformål på isotone betingelser.

Claims (18)

1. Spirosyklisk sykloheksanderivat,karakterisert vedgenerell Formel I
hvori R<1>og R2 uavhengig av hverandre står for H, C].5-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert eller CHO; eller restene R<1>og R<2>står sammen for CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<n>CH2CH2eller (CH2)3-6, hvorved R<n>betyr H; Ci-5-alkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; R står for Ci-5-alkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl eller C3.8-sykloalkyl, som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; W står for NR<4>, O eller S og R<4>står for H; Q.s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; sykloalkyl, bundet over Ci-C3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; R<5>står for H; COOR<13>, CONR<13>, Ci-5-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl-, eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert, eller aryl eller heteroaryl, som er bundet over C1-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; R<6>står for H, F, Cl, CF3, OR<13>, Ci-5-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; C3-8-sykloalkyl, mettet eller umettet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl- eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert, eller aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller R<5>og R<6>betyr sammen (CH2)nmed n = 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori enkelte hydrogenatomer også kan være erstattet med F, Cl, Br, I, CF3, OR<13>eller C1.5-alkyl; R<7>,<R8,>R<9>og R<10>står uavhengig av hverandre for H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR<13>, CN, COOR<13>, NH2, Ci.5-alkyl, C3-8-sykloalkyl, usubstituert eller enkelt-eller flersubstituert, aryl- eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller aryl, C3-g-sykloalkyl eller heteroaryl, som er bundet over Ci.3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt-eller flersubstituert; hvorved R<13>betyr H; Ci-5-alkyl i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl-, eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; X står for NR<17>; R står for H; Ci-5-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet eller COR<12>, hvori R<12>betyr H; C1.5-alkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; eller aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl som er bundet over C 1.3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og er i hvert tilfelle enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; OR13;NR<I4>R<15>; R14og R<15>betyr uavhengig av hverandre H; Ci-5-alkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller C3. g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; aryl eller heteroaryl, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; eller aryl, C3-g-sykloalkyl eller heteroaryl som er bundet over Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, og er usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert; hvori uttrykket "sykloalkyl" eller "C3-g-sykloalkyl" betyr sykliske hydrokarboner som har 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 karbonatomer, hvori hydrokarbonene kan være mettede eller umettede (men ikke aromatiske), usubstituerte eller enkelt- eller flersubstituerte, og hvori ett eller to karbonatomer eventuelt kan være erstattet med et heteroatom valgt fira gruppen bestående av S, N og O, hvori "aryl" er fenyl eller nafityl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert, og eventuelt kondensert med et ytterligere mettet eller (delvis) umettet ringsystem, hvori uttrykket "heteroaryl" betyr en 5-, 6- eller 7-leddet syklisk, aromatisk rest som inneholder minst 1, eventuelt også 2, 3,4 eller 5 heteroatomer valgt fira gruppen bestående av S, N og O, hvori heteroatomene er like eller forskjellige, og hvori den heterosykliske resten kan være usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert og i tilfellet substitusjon på den heterosykliske resten, kan substituentene være like eller forskjellige og i en hvilken som helst ønsket og mulig stilling på heteroaryl og hvori den heterosykliske resten også kan være del av et bisyklisk ringsystem, hvori i forbindelse med "alkyl" betegnelsen "enkelt- eller flersubstituert" forstås i betydningen substitusjon av en eller flere hydrogenrester med F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alkyl, NH-sykloalkyl, NH-alkyl-OH, N(alkyl)2, N(sykloalkyl)2, N(alkyl-OH)2, N02, SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, OH, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl-aryl, O-alkyl-heteroaryl, O-sykloalkyl, O-alkyl-OH, CHO, C(=0)Ci-6-alkyl, C02H, C02-alkyl, C02-alkyl-aryl, C(=0)NH2, C(=0)NH-alkyl, sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, hvori aryl og heteroaryl i hvert tilfelle kan være usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert, hvori med referanse til "aryl", "heteroaryl" og "sykloalkyl" "enkelt- eller flersubstituert" er å forstå i betydningen enkelt- eller flersubstitusjon av ett eller flere hydrogenatomer av ringsystemet med F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alkyl, NH-sykloalkyl, NH-alkyl-OH, N(alkyl)2, N(sykloalkyl)2, N(alkyl-OH)2, N02, SH, S-alkyl, OH, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl-aryl, O-alkyl-heteroaryl, O-sykloalkyl, O-alkyl-OH, CHO, C(=0)Ci-6-alkyl, C02H, C02-alkyl, C02-alkyl-aryl, C(=0)NH2, C(=0)NH-alkyl, S(0)-alkyl, S02-alkyl, CF3, alkyl, sykloalkyl, aryl og heteroaryl; hvori alkyl i hvert tilfelle kan være usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert, i form av racematet; enantiomerene, diastereomerene, blandinger av enantiomerene eller diastereomerene eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; basene og/eller saltene av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer.
2. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge krav 1,karakterisertved at R<3>står for fenyl, benzyl eller fenetyl, i hvert til felle usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert på ringen.
3. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1 eller 2,karakterisert vedat R5 står for H, Ci-5-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller enkelt- eller flersubstituert eller COOR<13>og R6 betyr H eller C1.5-alkyl.
4. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1-3, k a r a k - terisert ved at R7 ,RR ,R 0 og R 10 uavhengig av hverandre står for H, Ci-s-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, N02, pyridyl eller fenyl.
5. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge krav 1,karakterisertv e d at W betyr NR<4>, O eller S og X betyr NR<17>, R<1>og R2 står uavhengig av hverandre for H; Ci-4-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, enkelt- eller flersubstituert eller usubstituert; eller CHO; R<3>betyr (CH2)n-aryl, i hvert tilfelle usubstituert eller substituert på aryl en eller flere ganger, med n = 0-2, R<4>står for H; Ci.3-alkyl, substituert en eller flere ganger eller usubstituert; og/eller R<5>og R<6>står i hvert tilfelle for H og/eller R<7>,<R8,><R9>og R<10>står uavhengig av hverandre for H; Ci-5-alkyl, OCi.3-alkyl, i hvert tilfelle forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, N02, pyridyl eller fenyl.
6. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1-5, k a r a k terisert ved at R<1>og R<2>uavhengig av hverandre står for H eller CH3, hvorved R<1>og R<2>ikke samtidig betyr H.
7. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1-6, k arak terisert ved at R3 betyr fenyl, benzyl eller fenetyl, i hvert tilfelle usubstituert eller substituert på ringen en eller flere ganger, spesielt fenyl, benzyl, fenetyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 4-klorfenyl,
3- klorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl,
4- metoksyfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 2-etylfenyl, 3-etylfenyl, 4-etylfenyl, 2-etoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 2-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 2,3-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-fluor-3-klorfenyl, 2-klor-3-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl, 4-fluor-3-klorfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-tert-butylfenyl, 4-fluor-3-klorfenyl, 4-brom-3-lfuorfenyl, 3,5-bis(trifluormetyl)fenyl, 4-klor-2-trifluormetylfenyl,
2- metoksy-5-metylfenyl, 5-klor-2-metoksyfenyl, 4-fenoksyfenyl, 2-metyltiofenyl,
3- metyltiofenyl, 4-metyltiofenyl, 5-fiuor-2-metoksyfenyl, 4-klor-3-tirfluormetyl eller 4-brom-2-metylfenyl, spesielt foretrukket fenyl, benzyl, fenetyl, 4-fluorfenyl og 3-fluorfenyl.
8. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge krav 1,karakterisertv e d at W står for NR<4>og X betyr NH eller NCOR<12>, R<1>og R<2>står uavhengig av hverandre for H; Ci-4-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, substituert en eller flere ganger eller usubstituert; eller CHO; R står for (CH2)n-aryl, i hvert tilfelle usubstituert eller substituert på aryl en eller flere ganger, med n = 0 til 2, R<4>betyr H; Ci-3-alkyl, substituert en eller flere ganger eller usubstituert; R<5>og R<6>står i hvert tilfelle for H og/eller R<7>,<R8,><R9>og R<10>står uavhengig av hverandre for H; Ci-5-alkyl, OCi-3-alkyl, i hvert tilfelle forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NO2, pyridyl eller fenyl.
9. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge krav 1,karakterisertv e d at resten R<5>står for H, CH3, COOH eller COOCH3 resten R6 står for H restene R<7>,<R8,><R9>og R<10>står for H eller en av restene R , R , R og R står for H; Ci-5-alkyl, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, N02, pyridyl eller fenyl, mens de øvrige restene betyr H, eller to av restene R<7>R<8>, R<9>og R<10>står uavhengig av hverandre for H; C1.5-alk.yl, forgrenet eller uforgrenet, usubstituert eller substituert en eller flere ganger; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, N02, pyridyl eller fenyl, mens de øvrige restene betyr H.
10. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1-9, k a r a k terisert ved at R<1>og R<2>betyr CH3og R<3>betyr fenyl.
11. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1-10, k a r a k terisert ved at W betyr NR<4>, hvorved R<4>står for H, CH3, C2H5, acetyl, fenyl eller benzyl, og X betyr NH eller NCOR<12>.
12. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1-11,karakterisert vedat W betyr NR<4>, R<1>og R<2>betyr hver CH3, R3 betyr fenyl, benzyl, fenetyl, 3-fluorfenyl eller 4-fluorfenyl, R<5>, R<6>, R<7>, R8,R9og R<10>betyr hver H, og X betyr NCOR<12>.
13. Spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1-11,karakterisert vedat det er valgt fra gruppen bestående av l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren dihydroklorid 2-acetyl-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluoren hydroklorid 1,1-(3-dimetylamino-3-fenylpentam citrat 2-acetyl-1,1 -(3-dirnetylamino-3-fenylpentamety len)-6-metyl-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluorencitrat l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-7-fluor-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren-citrat 2-acetyl-1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentamety len)-7-fluor-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluorencitrat
1,1 -(3-dimetylarnino-3-fenylpentametylen)-3-rnetyl-3,4-dihydro- lH-2,9-diazafluorencitrat
1,1 -(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-6-fluor-3,4-dihydro-1 H-2,9-diazafluorencitrat dihydroklorid l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]furo[2,3 pyridincitrat
(3 S)-1,1 -(3-dimetylamino-3-feny lpentametylen)-3,4-dihydro-3-metoksykarbonyl-1H-2,9-diazafluorencitrat (3S)-l,l-(3-dimetylamino-3-fenylpentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren-3-metanolcitrat l,l-(3-dime1ylamino-3-fenyle1yl-pentametylen)-3,4-dihydro-lH-2,9-diazafluoren 1,1 -(3-dimetylamino-3-benzylpentametylen)-3,4-dihydro- lH-2,9-diazafluoren i form av racematet; blandinger av enantiomerene eller diastereomerene eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; basene og/eller saltene av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av spirosykliske sykloheksanderivater ifølge et av kravene 1-12,karakterisert vedatetadduktav generell formel A
hvorved restene R og R har den for R angitte betydningen og i tillegg kan stå for en beskyttelsesgruppe, under tilsats av syre, eller dens trimetylsilylester, eksempelvis trifluormetansulfonsyretrimetylsilylester, trifluormetansulfonsyre, eddiksyre, fosforsyre, metansulfonsyre eller trifluoreddiksyre, i et egnet oppløsningsmiddel, eksempelvis dikloretan, diklormetan, kloroform, acetonitril, dietyleter eller nitrometan, omsettes med et edukt med generell formel B
hvorved restene R<1->R<10>har de i krav 1 angitte betydningene.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av spirosykliske sykloheksanderivater ifølge krav 1, hvori X betyr NR17og R<17>betyr COR<12>, k a r a k terisert ved at et spirocyklisk cykloheksanderivat, hvori X betyr NH, omsettes under tilsetning av base, for eksempel trietylamin, med et anhydrid eller et syreklorid, fortrinnsvis under mikrobølgeinnstråling.
16. Medikament,karakterisert vedat det omfatter minst et spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1 til 13, eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer og diastereomerer, i et hvilket som helst ønsket blandingsforhold; i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av solvater, spesielt hydrater, og eventuelt omfattende egnede additiver og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere aktive forbindelser.
17. Anvendelse av et spirosyklisk sykloheksanderivat ifølge et av kravene 1 til 13, eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer og diastereomerer, i et hvilket som helst blandforhold; i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter med fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte.
18. Anvendelse av et spirosyklisk sykloheksanderivat i henhold til et av kravene 1 til 13, for fremstilling av et medikament for behandling av angsttilstander, av stress og syndromer forbundet med stress, depresjoner, epilepsi, Alzheimers sykdom, senil demens, generelle kognitive dysfunksjoner, lære- og hukommelsesforstyrrelser (som nootropikum), abstinenssymptomer, alkohol- og/eller droge- og/eller medikamentmisbruk og/eller -avhengighet, seksuelle dysfunksjoner, kardiovaskulære sykdommer, hypotensjon, hypertensjon, tinnitus, pruritus, migrene, svekket hørsel, manglende tarm motilitet, forstyrret næringsopptak, anoreksi, fedme, lokomotoriske forstyrrelser, diaré, kakeksi, urininkontinens, henholdsvis som muskelrelakserende middel, antikonvulsivt middel eller anestetikum henholdsvis for sam-administrering ved behandling med et opioid analgetikum eller med et anestetikum, for diurese eller antinatriurese, anksiolyse, for modulering av bevegelsesaktiviteten, for modulering av neurotransmittersekresjon og behandling av dermed forbundede neurodegenerative sykdommer, for behandling av abstinenssymptomer og/eller for reduksjon av avhengighetspotentialet av opioider.
NO20093060A 2002-11-11 2009-09-24 Spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt medikamenter inneholdende derivatene. NO331776B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2002152667 DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2002-11-11 Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
PCT/EP2003/012305 WO2004043967A1 (de) 2002-11-11 2003-11-05 Spirocyclische cyclohexan-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20093060L NO20093060L (no) 2005-06-07
NO331776B1 true NO331776B1 (no) 2012-03-26

Family

ID=32185555

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052761A NO331818B1 (no) 2002-11-11 2005-06-07 Spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt medikament inneholdende minst en slik forbindelse.
NO20093060A NO331776B1 (no) 2002-11-11 2009-09-24 Spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt medikamenter inneholdende derivatene.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052761A NO331818B1 (no) 2002-11-11 2005-06-07 Spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt medikament inneholdende minst en slik forbindelse.

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7547707B2 (no)
EP (4) EP2233487B1 (no)
JP (4) JP4728645B2 (no)
KR (2) KR101075810B1 (no)
CN (2) CN101693714B (no)
AR (2) AR041932A1 (no)
AT (1) ATE441650T1 (no)
AU (2) AU2003296563B2 (no)
BR (2) BRPI0318811B8 (no)
CA (1) CA2505555C (no)
CO (1) CO5580765A2 (no)
CY (2) CY1110558T1 (no)
DE (2) DE10252667A1 (no)
DK (2) DK2062898T3 (no)
EC (1) ECSP055786A (no)
ES (4) ES2333956T3 (no)
HK (3) HK1130491A1 (no)
IL (2) IL168473A (no)
MX (1) MXPA05004959A (no)
NO (2) NO331818B1 (no)
NZ (1) NZ540575A (no)
PE (1) PE20040830A1 (no)
PL (2) PL215227B1 (no)
PT (2) PT1560835E (no)
RU (1) RU2354656C2 (no)
SI (2) SI2062898T1 (no)
WO (1) WO2004043967A1 (no)
ZA (1) ZA200504725B (no)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
PL1658054T3 (pl) * 2003-08-06 2007-11-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
US20070149557A1 (en) * 2005-11-21 2007-06-28 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009319A1 (de) 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
RU2514192C2 (ru) * 2008-03-27 2014-04-27 Грюненталь Гмбх Гидроксиметилциклогексиламины
NZ588779A (en) 2008-03-27 2012-06-29 Gruenenthal Chemie Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
MX2010010337A (es) 2008-03-27 2010-10-07 Gruenenthal Gmbh Derivados de espiro(5.5)undecano.
DK2260042T3 (da) * 2008-03-27 2011-10-31 Gruenenthal Gmbh Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater
ES2621407T3 (es) 2008-03-27 2017-07-04 Grünenthal GmbH Ciclohexildiaminas sustituidas
JP5650637B2 (ja) 2008-03-27 2015-01-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング （ヘテロ−）アリール−シクロヘキサン誘導体
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
RU2707067C2 (ru) * 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
TWI582092B (zh) * 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
BR112013002734A2 (pt) 2010-08-04 2016-06-07 Gruenenthal Gmbh uso de agente farmacologicamente ativo e forma de dosagem farmacêutica
RU2589830C2 (ru) 2010-08-04 2016-07-10 Грюненталь Гмбх ЛЕКАРСТВЕННАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ 6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N, N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4', 9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1, 1'-ПИРАНО[3, 4, b]ИНДОЛ]-4-АМИН
CN103179953A (zh) 2010-08-04 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 含6’-氟-(n-甲基-或n,n-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’h-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型
WO2012016695A2 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cylohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
BR112013005195A2 (pt) 2010-09-02 2016-07-12 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo um polímero aniônico
US8658827B2 (en) 2010-12-08 2014-02-25 Gruenenthal Gmbh Method for synthesizing substituted aminocyclohexanone compounds
MX2014000297A (es) * 2011-07-08 2014-01-31 Grünenthal GmbH (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4´,9´dihidro-3´h-espiro[cic lohexan-1,1´-piran[3,4,b]indol]-4-amina cristalina.
US8614245B2 (en) 2011-07-08 2013-12-24 Gruenenthal Gmbh Crystalline (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US8779160B2 (en) 2011-12-12 2014-07-15 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of (1r,4r)-6′-fluoro-(N,N-dimethyl- and N-methyl)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine
EP2797923B1 (en) * 2011-12-12 2016-09-07 Grünenthal GmbH Solid forms of (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro-[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine hydrochloride
WO2013087591A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Grünenthal GmbH Solid forms of (1r,4r)-6'-fluoro-(n,n-dimethyl)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro-[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and sulfuric acid
EP2809307B1 (en) * 2012-01-31 2017-12-20 Grünenthal GmbH Pharmaceutical patch for transdermal administration of (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
US20130202701A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Gruenenthal Gmbh (1r,4r)-6'-Fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro-[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine for Treating Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US20130225625A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
HUE036985T2 (hu) 2012-03-23 2018-08-28 Codexis Inc Biokatalizátor és eljárások triptamin és triptamin-analógok származékainak szintetizálására
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
CN104428002B (zh) 2012-05-11 2017-08-11 格吕伦塔尔有限公司 热成形的抗篡改含锌药物剂型
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US8912226B2 (en) * 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US9308196B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
US20130310385A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9855286B2 (en) * 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US20130310435A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US9345689B2 (en) * 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
US9320725B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
PL2970284T3 (pl) 2013-03-15 2018-03-30 Grünenthal GmbH Krystaliczna cis-(E)-4-(3-fluorofenylo)-2',3',4',9'-tetrahydro-N,N-dimetylo-2'-(1-okso-3-fenylo-2-propenylo)-spiro[cykloheksano-1,1'[1H]-pirydo[3,4-b]indolo]-4-amina
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
JP2016540798A (ja) 2013-12-16 2016-12-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 共押出により製造される、二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
EP3110797B1 (en) 2014-02-27 2018-08-29 Grünenthal GmbH Process for the preparation of 5-fluorotryptophol
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
WO2016008582A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Grünenthal GmbH Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
DK3247352T3 (da) * 2015-01-23 2020-09-07 Gruenenthal Gmbh Cebranopadol til behandling af smerter hos individer med forringet lever- og/eller forringet nyrefunktion
EP3253374B1 (en) 2015-02-02 2018-11-28 ratiopharm GmbH Composition comprising cebranopadol in a dissolved form
JP2018503693A (ja) 2015-02-03 2018-02-08 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む改変防止剤形
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
CN108271369A (zh) 2015-10-23 2018-07-10 法尔玛赞公司 用于制备色胺及其衍生物的新工艺
TWI640514B (zh) * 2016-01-13 2018-11-11 歌林達有限公司 ３－（羧甲基）－８－胺基－２－側氧基－１，３－二氮－螺－［４．５］－癸烷衍生物
RS60855B1 (sr) * 2016-01-13 2020-10-30 Gruenenthal Gmbh Derivati 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
WO2017121646A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Grünenthal GmbH 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
KR20180098369A (ko) * 2016-01-13 2018-09-03 그뤼넨탈 게엠베하 3-((헤테로-)아릴)-알킬-8-아미노-2-옥소-1,3-디아자-스피로-[4.5]-데칸 유도체
EA037598B1 (ru) * 2016-01-13 2021-04-20 Грюненталь Гмбх Производные 3-((гетеро-)арил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана
BR112018017167A2 (pt) 2016-02-29 2019-01-02 Gruenenthal Gmbh titulação de cebranopadol
WO2018007507A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Grünenthal GmbH Reinforced pharmaceutical dosage form
TW201908295A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 德商歌林達有限公司 １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物
EP3613747A1 (en) 2018-08-24 2020-02-26 Grünenthal GmbH Crystalline forms of trans-6'-fluoro-n-methyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
KR20220131520A (ko) 2019-12-26 2022-09-28 길가메쉬 파마슈티컬스, 인코포레이티드 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도
MX2022010082A (es) 2020-02-18 2022-11-14 Gilgamesh Pharmaceuticals Inc Triptaminas especificas para usarse en el tratamiento de trastornos de estado de animo.
CN112279813B (zh) * 2020-10-29 2023-02-28 上海中医药大学 1-环己基吡唑啉酮类羧酸酯酶1抑制剂、其制备及应用
WO2024129782A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Park Therapeutics, Inc. Regimens and compositions useful for alleviating pain

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055203A (en) * 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
US3843681A (en) * 1971-06-01 1974-10-22 American Home Prod 1-carboxamido pyrano(thiopyrano)(3,4-6)indole derivatives
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
JPS5638594A (en) * 1979-09-05 1981-04-13 Toshiba Corp Multistage capability controlling method
US4291039A (en) * 1980-08-08 1981-09-22 Miles Laboratories, Inc. Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity
DE3309596A1 (de) 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US5328905A (en) * 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
FR2663935A1 (fr) * 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5631265A (en) 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
US5861408A (en) 1995-05-19 1999-01-19 Eli Lilly And Company Tetrahydro-Beta-Carbolines
BR9708347A (pt) * 1996-03-25 1999-08-03 Lilly Co Eli Compostos de tetrahidorbeta-carbonila
US20040038970A1 (en) 1998-06-12 2004-02-26 Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. Beta-carboline compounds
ATE229954T1 (de) * 1998-06-12 2003-01-15 Sod Conseils Rech Applic Betacarbolinverbindungen
WO2000038720A1 (fr) * 1998-12-24 2000-07-06 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Remedes contre la douleur
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) * 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
WO2004113336A1 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors
JP2007507524A (ja) 2003-10-02 2007-03-29 セフアロン・インコーポレーテツド インドール誘導体
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US8946444B2 (en) 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
EP1747779A1 (en) 2005-07-28 2007-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
US20070149557A1 (en) * 2005-11-21 2007-06-28 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz

Also Published As

Publication number Publication date
HK1130491A1 (en) 2009-12-31
NO331818B1 (no) 2012-04-10
SI1560835T1 (sl) 2010-01-29
JP2011016829A (ja) 2011-01-27
US8053576B2 (en) 2011-11-08
JP2010006815A (ja) 2010-01-14
ZA200504725B (en) 2006-08-30
DE50311874D1 (en) 2009-10-15
CA2505555C (en) 2011-01-04
PL215227B1 (pl) 2013-11-29
PL390420A1 (pl) 2010-04-26
EP2116544A2 (de) 2009-11-11
EP2116544A3 (de) 2010-09-22
CA2505555A1 (en) 2004-05-27
ES2587013T3 (es) 2016-10-20
CO5580765A2 (es) 2005-11-30
SI2062898T1 (sl) 2013-11-29
BRPI0318811B8 (pt) 2021-05-25
WO2004043967A1 (de) 2004-05-27
EP1560835A1 (de) 2005-08-10
PL217804B1 (pl) 2014-08-29
NO20052761D0 (no) 2005-06-07
NZ540575A (en) 2007-11-30
US20110319440A1 (en) 2011-12-29
US20060004034A1 (en) 2006-01-05
AR041932A1 (es) 2005-06-01
AU2003296563A1 (en) 2004-06-03
AU2010200219A1 (en) 2010-02-11
EP2233487B1 (de) 2016-05-18
AU2003296563B2 (en) 2010-03-11
CN101693714B (zh) 2013-05-29
JP5442565B2 (ja) 2014-03-12
US7951948B2 (en) 2011-05-31
CY1114616T1 (el) 2016-10-05
DE10252667A1 (de) 2004-05-27
PE20040830A1 (es) 2004-11-17
HK1146044A1 (zh) 2011-05-13
EP2062898A2 (de) 2009-05-27
ES2587185T3 (es) 2016-10-21
AU2010200219B2 (en) 2012-04-12
CN101693714A (zh) 2010-04-14
BRPI0315296B8 (pt) 2021-05-25
IL168473A (en) 2012-10-31
JP2006508114A (ja) 2006-03-09
US9862719B2 (en) 2018-01-09
BRPI0318811B1 (pt) 2020-11-03
PL376793A1 (pl) 2006-01-09
JP2010270155A (ja) 2010-12-02
NO20052761L (no) 2005-06-07
DK1560835T3 (da) 2010-01-04
EP2116544B1 (de) 2016-05-18
BR0315296A (pt) 2005-08-30
DK2062898T3 (da) 2013-10-28
RU2005118403A (ru) 2006-04-27
ECSP055786A (es) 2005-08-11
JP5539821B2 (ja) 2014-07-02
US9120797B2 (en) 2015-09-01
KR20090129521A (ko) 2009-12-16
US20090156626A1 (en) 2009-06-18
PT1560835E (pt) 2009-12-10
KR101075817B1 (ko) 2011-10-25
PT2062898E (pt) 2013-10-22
EP2062898A3 (de) 2010-09-22
ES2438269T3 (es) 2014-01-16
BRPI0315296B1 (pt) 2018-10-09
JP4728645B2 (ja) 2011-07-20
US7547707B2 (en) 2009-06-16
ES2333956T3 (es) 2010-03-03
IL203141A (en) 2012-04-30
AR074529A2 (es) 2011-01-26
CN1735619A (zh) 2006-02-15
CN100577664C (zh) 2010-01-06
EP1560835B1 (de) 2009-09-02
KR101075810B1 (ko) 2011-10-25
US20100240897A1 (en) 2010-09-23
RU2354656C2 (ru) 2009-05-10
ATE441650T1 (de) 2009-09-15
US7799931B2 (en) 2010-09-21
EP2062898B1 (de) 2013-10-02
MXPA05004959A (es) 2005-08-02
NO20093060L (no) 2005-06-07
EP2233487A1 (de) 2010-09-29
US20150322080A1 (en) 2015-11-12
KR20050074579A (ko) 2005-07-18
CY1110558T1 (el) 2015-04-29
US20090163716A1 (en) 2009-06-25
HK1080478A1 (en) 2006-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331776B1 (no) Spirosykliske sykloheksanderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav samt medikamenter inneholdende derivatene.
CA2550868C (en) Spirocyclic cyclohexane derivatives with affinity for the orl1-receptor
RU2470933C2 (ru) Спироциклические производные циклогексана

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees