BRPI0318811B1 - derivados de ciclohexanol espirocíclicos - Google Patents

derivados de ciclohexanol espirocíclicos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0318811B1
BRPI0318811B1 BRPI0318811-6A BR0318811A BRPI0318811B1 BR PI0318811 B1 BRPI0318811 B1 BR PI0318811B1 BR 0318811 A BR0318811 A BR 0318811A BR PI0318811 B1 BRPI0318811 B1 BR PI0318811B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
mmol
dimethyl amino
alkyl
acid
Prior art date
Application number
BRPI0318811-6A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI0318811B8 (pt
Inventor
Claudia Hinze
Otto Aulenbacher
Bernd Sundermann
Stefan Oberbörsch
Elmar Friderichs
Werner Englberger
Babette Yvonne Kögel
Klaus Linz
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
Birgitta Henkel
Valerie Sarah Rose
Michael Jonathan Lipkin
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32185555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0318811(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of BRPI0318811B1 publication Critical patent/BRPI0318811B1/pt
Publication of BRPI0318811B8 publication Critical patent/BRPI0318811B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/06—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

DERIVADOS DO CICLOHEXANOL ESPIROCÍCLICOS. A invenção está relacionada com os derivados do ciclohexanol espirocíclicos, um método para a produção dos mesmos, medicamentos que incluem esses compostos e a utilização dos derivados do ciclohexanol espirocíclicos para a produção de medicamentos.

Description

A presente invenção está relacionada com os derivados do cíclohexanol 5 espirocíclicos, um procedimento para sua elaboração, medicamentos que incluem estes compostos e o uso dos derivados do cíclohexanol espirocíclicos para elaborar medicamentos. O heptadecapeptídeo nociceptina é um ligante endógeno do receptor ORL1 (semelhante ao receptor opiáceo) (Meunier e colaboradores, Nature 377, 1995, 10 páginas 532 - 535) que pertence ã família dos receptores opiáceos e que é possível encontrar em muitas regiões do cérebro e da medula espinha,! e apresenta urna elevada afinidade para o receptor ORL1. O receptor ORL1 é homólogo aos receptores opiáceos p, K e δ e a sequência do aminoácido do peptídeo nociceptina apresenta uma grande semelhança com aquelas dos 15 peptídeos opiáceos conhecidos. A ativação do receptor induzida pela nociceptina produz, mediante o acoplamento com proteínas Gi/o, uma inibição da adenilato ciclasa (Meunier e colaboradores, Nature 377, 1995, páginas 532 - 535). O peptídeo nociceptina mostra, depois de uma aplicação intercérebrovascular, uma atividade pro-nociceptiva e hiperalgésica em diferentes 20 modelos animais (Reinscheid e colaboradores, Science (Ciência) 270, 1995, páginas 792-794). Estes resultados podem ser explicados como uma inibição da analgesia induzida por estresse (Mogil e colaboradores, Neuroscience 75, 1996, páginas 333 - 337). Também foi possível detectar, neste contexto, uma atividade ansiolítica da nociceptina (Jenck e colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94, 25 1997,14854-14858). I
Por outro lado, em diferentes modelos animais, especialmente depois de uma aplicação intratecal, também foi observado um efeito antinociceptivo da nociceptina. A nociceptina age de maneira antinociceptiva em diferentes modelos de dor, por exemplo na prova “do golpe da cauda” (Tail-flick) na rata (King e 5 colaboradores, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113 - 116). Em modelos para dores neuropáticas, também detectou-se um efeito antinociceptivo da nociceptina, que resulta especialmente interessante na medida em que a eficácia da nociceptina aumenta depois de uma axotomia dos nervos espinhais, o que contrasta com os Ç '}opiáceos clássicos, cuja eficácia diminui nestas condições (Abdulla e Smith, J. 10 Neurosci., 18, 1998, páginas 9685 - 9694).
Além do mais, o receptor ORL-1 participa na regulação de outros processos fisiológicos e patofisiológicos, em que se encontram, entre outros, a aprendizagem e a formação da memória (Manabe e colaboradores, Nature, 394, 1997, páginas 577 - 581), a capacidade auditiva (Nishi e colaboradores, EMBO 15 J., 16, 1997, páginas 1858 - 1864), bem como inúmeros outros processos. Em um artigo geral de Calo e colaboradores (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - A 1283), é proporcionada uma visão de conjunto acerca das indicações ou processos biológicos em que o receptor ORL1 desempenha um papel ou nos I quais houve altas probabilidades de que o receptor ORL1 puder desempenhar um 20 papel. Entre outros, mencionam-se: a analgesia, estimulação e regulação da ingestão de alimentos, a influência nos agonistas p como a morfina, o tratamento dos sintomas de abstenção, a redução do potencial de adição dos opiáceos, a ansiolise, a modulação da atividade motriz, os transtornos da memória, a epilepsia, a modulação da liberação de neurotransmissores, em particular, do 25 glutamato, da serotonina e da dopamina e, com isso, doenças neurodegenerativas; influência do sistema cardiovascular, provocação de uma ereção, diurese, antinatriurese, equilíbrio eletrolítico, pressão sanguínea arterial, doenças relacionadas com o armazenamento de água, motilidade intestinal (diarreia), efeitos relaxantes nas vias respiratórias, reflexo da micção 5 (incontinência urinária). Aiém do mais, fala-se acerca do uso de agonistas e antagonistas como anoréxicos, analgésicos (também na coadministração com opiáceos) ou nootrópicos.
As possibilidades de aplicação dos compostos que são unidos ao receptor '' ORL1 e o ativam ou inibem, são respectivamente múltiplas, Além disso, justamente na área da terápia da dor, mas também em outras das indicações mencionadas, os receptores opiáceos como o receptor p, mas também os outros subtipos destes receptores opiáceos, quer dizer, δ e K, desempenham um papel importante. Portanto, resulta favorável se os compostos também mostram um efeito nestes receptores opiáceos.
A missão da presente invenção era pôr a disposição medicamentos que ageram sobre o sistema de nociceptina / receptor ORL1 e, por conseguinte, foram ( apropriados para medicamentos, especialmente para o tratamento de diferentes doenças relacionadas com este sistema conforme o estado da técnica ou bem, para serem utilizados nas indicações ali mencionadas.
Logo, um objeto da invenção está constituído pelos derivados do ciclohexanol espirocíclicos da seguinte fórmula geral I,
Figure img0001
 em que R1 R2 são, de maneira independente entre si para H; CHO; alquila C1-5 respectivamente saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; cicloalquila C3-8, respectivamente saturado ou não saturado, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; ou arila, cicloalquila C3-8 ou heteroarila unido por alquila C1-3; respectivamente substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; ou os radicais R1 e R2 são unidos para CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ou (CH2)3-6, onde R11 significa H; alquila C1-5, respectivamente saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; cicloalquila C3-8, ') respectivamente saturado ou não saturado, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; arila, ou heteroarila, respectivamente substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; ou arila, cicloalquila C3-8 ou 15 heteroarila unido por alquila C1-3, respectivamente substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; R3 é para alquila C1-5, respectivamente saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; cicloalquila C3-8, respectivamente saturado ou não saturado, substituído em forma individual ou múltipla ou não 20 substituído; arila, respectivamente não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; arila ou cicloalquila C3-8 unido por alquila C1-3, respectivamente não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; W é para NR4, O ou S; e R4 é para H; alquila C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual 5 ou múltipla; arila, ou heteroarila, respectivamente substituído ou não substituído; arila, heteroarila ou cicloalquila unido por alquila C1-3, respectivamente substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; COR12; SO2R12, onde R12 significa H; alquila C1-5, respectivamente saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; cicloalquila C3-8, respectivamente saturado ou não saturado, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; aril- ou heteroarila, respectivamente substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; ou aril-, cicloalquila C3-8 ou heteroarila unido por alquila C1-3, respectivamente substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14R15; R5 é para =0; H; alquila C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; \ COOR13, CONR13, OR13; cicloalquila C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; aril- ou heteroarila, não substituído ou substituído em fornia individual ou múltipla; ou arila, 20 cicloalquila C3-8 ou heteroarila unido por alquila C1-3, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; R6 é para H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquila C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; cicloalquila C3-8, saturado ou não saturado, não 25 substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; aril-, ou heteroarila, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; ou arila, cicloalquila C3-8 ou heteroarila unido por alquila C1-3, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; ou R5 e R6 significam juntos (CH2)n com n = 2, 3, 4, 5 ou 6, onde átomos individuais de hidrogênio podem estar 5 também substituídos por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ou alquila C1-5; R7, R8, R9 e R10 são, de maneira independente entre si, para H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO20R13, SO2NH2, CN, COOR13, NR14R15; alquila C1-5, cicloalquila C3-8, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; aril-, ou heteroarila, não substituído ou substituído em forma 10 individual ou múltipla; ou arila, cicloalquila C3-8 ou heteroarila unido por alquila C1-3, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; onde R13 significa H; alquila C1-5 respectivamente saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; cicloalquila C3-8, respectivamente saturado ou não saturado, não substituído ou 15 substituído em forma individual ou múltipla; aril-, ou heteroarila, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; ou arila, cicloalquila C3-8 ou \ heteroarila unido por alquila C1-3, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; R14 e R15 significam, de maneira independente entre si, H; alquila C1-5, respectivamente saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; ou cicloalquila C3-8, respectivamente saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; aril-, ou heteroarila, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; ou arila, cicloalquila C3-8 ou heteroarila unido por alquila C1-3, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; ou R14 e R15 formam juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ou (CH2)3-6, onde R16 significa H: alquila C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; X representa NR17; R17 é para H; alquila C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; C0R12 ou SO2R12, na 5 forma de racemato; dos enantiômeros, diastereômeros, misturas dos enantiômeros ou diastereômeros ou de um enantiômero ou diastereômero individual; das bases e/ou sais de ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis.
Quando os diferentes radicais são unidos como, por exemplo, R7, R8, R9 e R10 , bem como quando os radicais são unidos a seus substituintes como, por 10 exemplo, OR 13, SR13, SO2R13 ou COOR13, um substituinte, por exemplo, R13, pode aceitar diferentes significados para dois ou mais radicais, por exemplo, R7, R8, R9 e R10, dentro de uma substância.
Os compostos conforme a invenção mostram uma boa união ao receptor ORL1, mas também a outros receptores opiáceos.
Para os efeitos da presente invenção, as expressões "alquila C1-5’’ e “alquila C1-3" abrangem radicais hidrocarburetos saturados ou não saturados \ acíclicos que podem estar ramificados ou serem de cadeia reta, bem como estarem não substituídos ou substituídos em forma individual ou múltipla, com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos C ou bem, 1, 2 ou 3 átomos C, quer dizer, alcanilos C1-5, 20 alcenilos C2-5 e alcinilos C2-5 ou bem, alcanilos C1-3, alcenilos C2-3 e alcinilos C2-3. Os alcenilos apresentam, pelo menos, um enlace duplo C-C e os alcinilos, pelo menos, um enlace triplo C-C. Com vantagem, alcila está seleccionado do grupo que abrange o metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, iso-butila, butila secundário, butila terciário, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexílio, 2-hexílio; etitena (vinil), etileno, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinila (-CH-CHCH, -CHC-CH3), 1,1 -dimetiletila, 1,1 -dimetilpropila, butenila, butiπila, pentanila e pentanila.
Para os efeitos da presente invenção, a expressão "cicloalquila” ou “cicloalquila C3-8"significa hid rocarburetos cíclicos com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos 5 de carbono, onde os hidrocarburetos podem ser saturados ou não saturados (mas não aromáticos), não substituídos ou substituídos em forma individual ou múltipla. No que tange ao cicloalquila, o conceito também abrange cicloalquilas saturados ou não saturados (mas não aromáticos), nos quais um ou dois átomos de carbono estão substituídos por um heteroátomo S, N ou O. Com vantagem, o cicloalquila 10 C3-8 está selecionado do grupo que inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexílio, cicloheptílico, ciclooctoico, ciclopentanila, ciclohexanila, cicloheptanila e cíclooctila mas, também, tetraidropirrol, dioxanila, dioxolanila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirazolinonila e pirrolidinila.
Pelo conceito (CH2)3-6 deve entender-se -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2- 15 CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- e CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.
Para os efeitos da presente invenção, a expressão “arila" significa sistemas de anel carbocíclicos com, pelo menos, um anel aromático, mas sem heteroátomos em somente um dos anéis, entre outros fenilas, naftilas e fenolantrenilas, fluorantenilas, fluorenilas, indanilas e tetralinilas. Os radicais arila 20 também podem estar condensados com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) não saturados ou aromáticos. Cada resto arila pode estar não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla, podendo ser os substituintes do arila iguais ou diferentes e estarem em qualquer posição possível do arila. Especialmente vantajosos são os radicais fenila ou naftila.
A expressão “heteroarila" é para um resto aromático cíclico de 5, 6 ou 7 elos que inclui, pelo menos 1, em forma opcional também 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, onde os heteroátomos são iguais ou diferentes e o heterociclo pode estar não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; no caso da substitução no heterociclo, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e 5 estar em qualquer posição possível do heteroarila. O heterociclo pode ser também parte de um sistema bicíclico ou policíclico. Os heteroátomos preferidos são o nitrogênio, o oxigênio e o enxofre. É preferido que o resto heteroarila seja selecionado do grupo que inclui o pirrolila, indolila, furila (furanila), benzofuranila, } tienila (tiofenila), benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, 10 benzodioxolanila, benzodioxanila, ftalazinila pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piranila, indazolila, purinila, indolizinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, carbazolila, fenazinila, fenotiazinila ou oxadiazolila, onde se pode realizar a união aos compostos da estrutura geral I através de qualquer elo de anel possível do resto 15 heteroarila.
Para os efeitos da presente invenção, com respeito a “alquila”, pelo conceito “substituido" entende-se a substituição de um ou vários radicais hidrogênio por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquila, NH-aril, NH-heteroarila, NH-cicloalquila, NH-alquil-arila, NH-alquil-heteroarila, NH-alquil-OH, N(alquila)2, 20 N(alquil-arila)2, N(alquil-heteroarila)2, N(cicloalquila)2, N(alquil-OH)2, NO2, SH, S-alquila, S-arila, S-heteroarila, S-alquil-arila, S-alquil-heteroarila, S- cicloalquila, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquila, O-arila, O-heteroarila, O- alquil-arila, O-alquil-heteroarila, O-cicloalquila, O-alquila-OH, CHO, C(=O)alquila C1-6, C(=S)alquila C1-6, C(=O)-arila, C(=S)-arila, C(=O)alquila C1-6-arila, 25 C(=S)alquila C1-6-arila, C(=O)-heteroarila, C(=S)-heteroarila, C(=O)- cicloalquila, C(=S)-cicloalquila, CO2H, CO2-alquila, CO2-alquil-arila, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquila, C(=O)NHarila, C(=O)NH-cicloalquila, C(=O)N(alquila)2, C(=O)N(alquil-arila)2, C(=O)N(alquil-heteroarila)2, C(=O)N(cicloalquila)2, SO-alquíla, SO2-alquila, SO2NH2, SO3H, P0(O-alquila C1-6)2, Si(alquila C1-6)3, Si(cicloalquila C3-8)3, Si(CH2-cicloalquila C3-8)3, Si(fenila)3, cicloalquila, arila ou heteroarila onde, por radicais substituídos em forma múltipla, devem entender-se aqueles radicais que estão substituídos seja em átomos diferentes seja em átomos iguais em forma múltipla, por exemplo, duas ou três vezes, por exemplo, três vezes no mesmo átomo C, como no caso de CF3 o -CH2CF3 ou em diferentes lugares como no caso de -CH(OH)-CH=CH- CHC12. É possível realizar a substituiçãou múltipla com substituintes iguais ou com substituintes diferentes. De maneira opcional, um substituinte pode estar também assim substituído por sua parte, -Oalquila abrange, entre outros, também -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH.
Para os efeitos da presente invenção, no que tange ao "arila”, "heteroarila”, bem como ao “cicloalquila”, entende-se por “substituído em forma individual ou múltipla” a substituição individual ou múltipla, por exemplo, duas, três, quatro ou cinco vezes, de um ou vários átomos de hidrogênio do sistema de anel por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquila, NH-arila, NH-heteroarila, NH-alquil-arila, NH-alquila- heteroarila, NH-cicloalquila, NH-alquila-OH, N(alquila)2, N(alquil-arila)2, N(alquil- heteroarila)2, N(cicloalquila)2, N(alquila-OH)2, NO2, SH, S-alquila, S- cicloalquila, S-arila, S-heteroarila, S-alquil-arila, S-alquil-heteroarila, S- cicloalquila, S-alquila-OH, S-alquila-SH, OH, O-alquila, O-cicloalquila, O-arila, O-heteroarila, O-alquil-arila, O-alquil-heteroarila, O-cicloalquila, O-aiquila-OH, CHO, C(=O)alquila C1-6, C(=S)alquila C1-6, C(=O)arila, C(=S)arila, C(=O)-alquila C1-6-arilr C(=S)alquila C1-6-arila, C(=O)-heteroarila, C(=S)-heteroarila, C(=0)-cicloalquila, C(=S)-cicloalquila, C02H, C02-alquila, C02-alquil-arila, C(=0)NH2, C(=O)NH-alquila, C(=O)NHarila, C(=O)NH-cicloalquila, C(=0)N(alquila)2, C(=0)N(alquil-aril)2, C(=O)N(alquil-heteroarila)2, C(=O)N(cicloalquila)2, S(O)-alquila, S(O)-arila, SO2-alquila, S(O)2-arila, SO2NH2, S03H, CF3, =0, =S; alquila, cicloalquila, arila e/ou heteroarila; em um ou, em forma opcional, diferentes átomos (onde, de maneira opcional, um substituinte pode estar substituído por sua parte). A substituiçãou múltipla é realizada com substituintes iguais ou com substituintes 10 diferentes.
Pelo conceito do sal deve entender-se toda forma da substância ativa conforme a invenção em que a mesma adota uma forma iônica ou bem, está carregada e acoplada com um contraion (um cátion ou ânion) ou bem, está na solução. Portanto, devem entender-se também complexos da substância ativa 15 com outras moléculas e íons, em particular, complexos que estão complexados por interações iônicas. Por isso se entende especialmente (e também esta é uma \ concretização preferida da presente invenção) sais fisiológica mente compatíveis, em particular, sais fisiologicamente compatíveis com cátions ou bases e sais fisiologicamente compatíveis com ânions ou ácidos ou, também, um sal formado 20 com um ácido fisiologicamente compatível ou um cátion fisiologicamente compatível.
Para os efeitos da presente invenção, pelo conceito do sal fisiologicamente compatível com ânions ou ácidos, deve entender-se sais de, pelo menos, um dos compostos conforme a invenção - a maioria das vezes, por exemplo protonados 25 no nitrogênio - como um cátion com, pelo menos, um ânión, os quais são fisiolgicamente compatíveis, em particular, na aplicação em seres humanos e/ou mamíferos. Para os efeitos da presente invenção, entende-se por isso especialmente o sal formado com um ácido fisiologicamente compatível, quer dizer, sais da substância ativa respectiva com ácidos inorgânicos ou bem 5 orgânicos que são fisiologicamente compatíveis, em particular, na aplicação em seres humanos e/ou mamíferos. Exemplos de sais fisiologicamente compatíveis de determinados ácidos são os sais dos: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido 10 láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4- aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetil-benzoico, ácido a-lipônico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido asparagínico. Especialmente preferidos são o sal de cloridrato, o citrato e o hemicitrato.
Para os efeitos da presente invenção, o conceito do sal formado com um ácido fisiologicamente compatível é entendido como sais da substância ativa \ respectiva com ácidos inorgânicos ou bem orgânicos, que são fisiologicamente compatíveis, em particular, na aplicação em seres humanos e/ou mamíferos. O cloridrato e o citrato são especialmente preferidos. Exemplos de ácidos 20 fisiologicamente compatíveis são: o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfôrico, ácido metansulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-1-sulfônico, ácido nicotínico. ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzoico, ácido 25 2,4,6-trimetil-benzoico, ácido a-lipôníco, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido asparagínico.
Para os efeitos da presente invenção, o conceito do sal fisiologicarnente compatível com cátions ou bases é entendido como sais de, peio menos, um dos compostos conforme a invenção - a maiorua das vezes de um ácido 5 (desprotonado) - como ânion com, pelo menos, um cátion preferentemente inorgânico, que são fisiologicarnente compatíveis, em particular, na aplicação em seres humanos e/ou mamíferos. São especialmente preferidos os sais de metais II alcalinos e alcalino-terrosos mas, também, os sais de amónia, em particular, os ( ) sais de (mono-) ou (di-)sódio, (mono-) ou (di-)potássio, magnésio ou cálcio.
Para os efeitos da presente invenção, o conceito do sal formado com um cátion fisiologicarnente compatível é entendido como sais de, pelo menos, um dos compostos respectivos como ânión com, pelo menos, um cátion inorgânico que é fisiologicarnente compatível, em particular, na aplicação em seres humanos e/ou mamíferos. São especialmente preferidos os sais de metais alcalinos e alcalino- terrosos mas, também, os sais de amónia, em particular os sais (mono-) ou (di-) sódio, (mono-) ou (di-)potássio, magnésio ou cálcio. θ Para uma concretização preferida dos derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção rege o seguinte; R1 e R2 são, em forma independente entre si, para H, alquila C1-5, 20 ramificado ou não ramificado, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla, ou CHO, R3 é para o fenila, benzila ou fenitila, respectivamente não substituído ou substituído no anel em forma individual ou múltipla, R5 é para H, alquila C1-5, ramificado ou não ramificado, substituído ou substituído em forma individual ou múltipla, COOR13, R6 é para H 25 ou alquila C1-5, R7, R8, R9 e R10 são, de maneira independente entre si, para H; I alquila C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, piridila ou fenila.
Conforme a invenção, também são preferidos os derivados do ciclohexano espirocíclicos da fórmula geral I, em que W é para NR4, O ou S e X significa NR17, R1 e R2 são, de maneira independente entre si, para H; alquila C1-4, ramificado ou não ramificado, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; ou CHO, R3 é para (CH2)n-arila, respectivamente não substituído ou substituído em arila em forma individual ou múltipla, com n = 0 - 2, R4 é para H; alquila C1-3, substituído em forma individual ou múltipla ou não substituído; CO(CH2)mH com m = 0 a 2, e/ou R5 e R6 são respectivamente para H e/ou R7, R8, R9 e R10 são, de maneira independente entre si, para H; alquila C1-5, Oalquila C1-3, respectivamente ramificado ou no ramificado, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; F, Cl, Br, I, CF3, OH, SH, SCH3, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 ou N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, piridila ou fenila, onde são especialmente preferidos os \ compostos nos quais W é para NR14 e X é para NH ou NCOR12.
Para uma concretização especialmente preferida dos derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção, rege o seguinte: R1 e R2 significam, de maneira independente entre si, H ou CH3, onde R1 e R2 não significam ao mesmo tempo H. Para uma concretização especialmente preferida dos derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção, rege o seguinte: R3 significa fenila, benzila ou fenetila, respectivamente não substituído ou 25 substituído no anel em forma individual ou múltipla, em particular R3 significa fenila, benzila, fenetila, 2-fluorofenila, 3-fluorofeπila, 4-fluorofenilar 2- clorofenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 4- bromofenila, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2-metilfenila, 3- metilfenila, 4-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2- trifluoro metilfenila, 3-trifluoro metilfenila, 3-trifluoro metilfenila, 2-etilfenila, 3- etilfenila, 4-etilfenila, 2-etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-etoxifenila, 2- hidroxifeπila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 2,3-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,3-difluorofeniIa, 3,4-difluorofenila, 3,5- θ difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-fluoro- 3-clorofenila, 2-cloro- 3-fluorofenila, 2- cloro- 4-fluorofenila, 2-fluoro- 4-clorofenila, 4-fluoro- 3-clorofenila, 4-fluoro- 3- metilfenila, 4-butilo terc.- fenila, 4-fluoro- 3-clorofenila, 4-bromo- 3-fluorofenila, i 3,5-bis(trifluorometil) fenila, 4-cloro- 2-trifluoro metilfenila, 2-metoxi- 5-metilfenila, ; 5-cloro- 2-metoxifenila, 4-fenoxifenila, 2-metiltiofeπila, 3-metiltiofenila, 4- metiltiofenila, 5-fluoro-2- metoxifenila, 4-cloro-3- trifluorometila ou 4-bromo-2- metilfenila com especial e total preferência, fenila, benzila, fenetila, 4- fluorofenila e 3-fluorofenila. θ Para uma concretização especialmente preferida dos derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção, rege o seguinte: o resto R5 é para H, CH3, COOH, COOCH3, ou CH2OH o resto R6 é para H R7, R8, R9 e R10 significam, de maneira independente entre si, H; alquila C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, piridila ou fenila. de preferência os radicais R7, R8, R9 e R10 são para H ou um dos radicais R7, R8, R9 e R10 são para H; alquila C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla, em particular metila; bem como F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, SO3H, SO2NH2, piridila ou fenila, enquanto os radicais restantes são H, onde, preferentemente, um dos radicais R8 ou R9 é diferente de H, ou dos dos radicais R7, R8, R9 e R10, de preferência os radicais R8 e R9, 7 são, de maneira independente entre si, para H; alquila C1-5, ramificado ou não 10 ramificado, não substituído ou substituído em forma individual ou múltipla, em particular metila; bem como F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2,NO2, SO3H, SO2NH2, piridila ou fenila, enquanto os radicais restantes são H.
Além do mais, de maneira especial são preferidos os compostos em que W significa NR4, onde R4 é para H, CH3, C2H5, acetila, fenila, benzila ou COR12, e X significa NH e NCOR12. \ Para uma concretização total e especialmente preferida dos derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção, rege o seguinte: R1 e R2 significam, de maneira independente entre si, H ou CH3, em 20 particular, CH3, R3 significa fenila. De maneira total e especial são preferidos os compostos do seguinte grupo: 1,1-(3-dimetilamino-3-fenil pentametilena)-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] 1 1,1-(3-dimetilamino-3-fenil pentametilena)-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)-1,3,4,9- tetraidro- 2-tia-9- azofluoreno hemicitrato 5 1,1 -(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)-1,3,4,9- tetraid ro-2-tia- 9- azofluoreno citrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro-1H- 2-oxa-9-tiafluoren L-tartrato θ 1,1-(3-dimetil amino-3-(4-fluorofenil) pentametilena)-3,4-diidro- 1H-2-oxa-9- 10 tiafluoreno triflato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena), 3,4-diidro- 1H-2,9-dioxafluoreno hemicitrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno dicloridrato 15 2-acetiI-1,1- (3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9- diazofluoreno cloridrato > 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-metoxi- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol cloridrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol 20 [3,4-b] indol citrato 6-bromo-1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil-6- nitro-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato 6-cloro-1,1- (3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato 3,9-dimetil-1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato 1,1-(3-dimetil amino-3- (4-fluorofenil) pentametilena)-1,3,4,9- tetraidropirrol 5 [3,4-b] indol hemicitrato 1,1-(3-dimetilamino- 3-(3-fluorofenil) pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-fluoro- 1,3,4,9- tetraidropirrol J[3,4-b] indol hemicitrato 1,1-(3-dimetil- amino-3-fenil pentametilena)- 6-metil- 1,3,4,9-tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 9-fenil-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato 1,1-(3-metil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato 1,1 -(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-metil-3,4-diidro- 1H-2.9- > diazofluoreno citrato 2-acetil-1,1 - (3-dimetii amino-3-fenil pentametilena)- 6-metil-3,4- diidro-1 H- 2,9- diazofluoreno citrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 7-fluoro- 3,4- diidro-1 H-2,9- diazofluoreno citrato 2-acetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)-7-fIuoro.3.4~ diidro-1 H- 2,9- diazofluoreno citrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil-3,4- diidro-1 H-2,9- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 6-fluoro-3,4- diidro-1H-2,9- diazofluoreno dicloridrato 1,1 -(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 6-fluoro-3- metil-1,3,4,9- tetra- idropirrol [3,4-b] indol hemicitrato 5 3,6-dimetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidro pirrol [3,4-b] indol hemicitrato 3,6-dimetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena), 1,3,4,9- tetraidro- pirrol- [3,4-b] indol citrato } 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)-3-metil-9- fenil-1,3,4,9- 10 tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato 1,1-(3-dimetil amino-3-(4-fluoro fenil) peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidro-2- tia-9-azofluoreno metanosulfonato 1,1-(3-dimetil amino-3-(3- fluorofenil) peπtametilena)- 1,3,4,9-tetraidro-2-tia- 9-azofIuoreno metanosulfonato 15 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H-9-oxa-2- tiafluoreπo citrato θ 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,2,3,4- tetraidro-benzo [4,5] furo [2,3-c] piridina citrato 6,6-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,2,3,4,4a,6,7,11c- octaidro-5- 20 oxa- 7-azobenzo [c] fluoreno citrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)-6-bromo- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,3,4,9-tetraidro-pirrol [3,4-b] indol-6-ol citrato 25 (3S)-1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro-3- metoxicarbonil-1 H-2,9-diazofluoreπo citrato (3S)- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2.9- diazofluoren- 3-metanol citrato 1,1-(3-dimetil amino-3-feπiletil- pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2.9- 5 diazofluoreno 1,1-(3-metil amino-3-fenil pentametilena)- 6-fluoro-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato 1,1-(3-dimetil amino-3-(4- fluorofenil) pentametilena)- 3,4-diidro-1H- 2,9- J ditiafluoreno metanosulfonato 10 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena), 3,4-diidro- 1H-2.9- ditiafluoreno citrato 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidro- 2-tia-9-azo- fluoreno 2-óxido citrato 1.1- (3-dimetil amino-3-benzil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2.9- 15 ditiafluoreno em forma opcional, também como mistura.
As substâncias conforme a invenção agem, por exemplo, no receptor ORL1
relevante com respeito a diferentes doenças, de modo que as mesmas sejam apropriadas corno uma substância ativa farmacêutica em um medicamento.
Portanto, outro objeto da invenção é constituído por medicamentos que incluem, pelo menos, um derivado do ciclohexano espirocíclico conforme a invenção, como também, em forma opcional, substâncias acessórias e/ou auxiliares apropriadas e/ou, em forma opcional, outras substâncias ativas.
Os medicamentos conforme a invenção incluem, além de, pelo menos, um derivado do ciclohexano espirocíclico conforme a invenção, em forma opcional, substâncias acessórias e/ou auxiliares apropriadas, bem como materiais portadores, substâncias de recheio, dissolventes, diluintes, colorantes e/ou aglutinantes e podem ser administradas como formas medicinais liquidas em forma de soluções para injeção, gotas ou sugos, como formas medicinais semisólidas sob a forma de granulados, tabletes, bolinhas, parches, cápsulas, emplastros / emplastros pulverizadores ou aerossóis, A eleição das substâncias auxiliares, etc. bem como das quantidades a utilizar das mesmas depende de se o medicamento deve ser aplicado por via oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, retal ou tópica, por exemplo, na pele, nas mucosas ou nos olhos. Para a aplicação resultam apropriadas as preparações sob a forma de tabletes, pastilhas, cápsulas, granulados, gotas, sugos e xaropes; para a aplicação parenteral, tópica e inalante, soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiveis, bem como aerossóis. Os derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção em um depósito, em forma dissolvida ou em um emplastro, em forma opcional, com a adição de agentes que promovam a penetração na pele, são \ preparações de aplicação percutânea apropriadas. As formas de preparação aplicáveis por via oral ou percutânea podem liberar os derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção em forma retardada. Os derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção também podem ser aplicados em formas parenterais de depósito de longa duração como, por exemplo, implantes ou bombas implantadas. Principalmente outras substâncias ativas conhecidas pelo especialista podem ser acrescentadas aos medicamentos conforme a invenção. A quantidade de substância ativa a ser administrada aos pacientes varia I I dependendo do peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação e do grau de gravidade da doença. Em forma habitual, são utilizadas de 0,00005 a 50 mg/kg, de preferência, 0,001 a 0,5 mg/kg de, pelo menos, um derivado do ciclohexano espirociclico conforme a invenção.
Para todas as formas existentes dos medicamentos conforme a invenção, é preferido, em particular, que o medicamento, além de, pelo menos um derivado do ciclohexano espirociclico, inclua outra substância ativa mais, especialmente um opiáceo, de preferência, um opiáceo forte, em particular morfina, o um anestésico, de preferência, hexobarbital ou halotan.
Em uma forma preferida do medicamento, um derivado do ciclohexano espirociclico conforme a invenção incluído está como diastereômero e/ou enantiômero puro, como o racemato ou como uma mistura não equimolar ou equimolar dos diastereômeros e/ou enantiômeros.
Como diz a introdução acerca do estado da técnica, o receptor ORL1 foi identificado especialmente quando a dor aparece. De acordo com isto, é possível utilizar derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção a fim de \ elaborar um medicamento para o tratamento da dor, em particular, da dor aguda, neuropática ou crônica.
Portanto, outro objeto da invenção é a utilização de um derivado do 20 ciclohexano espirociclico conforme a invenção a fim de elaborar um medicamento para o tratamento da dor, em particular, da dor aguda, visceral, neuropática ou crônica.
Outro objeto da invenção é a utilização de um derivado do ciclohexano espirociclico conforme a invenção a fim de elaborar um medicamento para o 25 tratamento dos estados de ansiedade, do estresse e dos síndromes associados ao estresse, às depressões, epilepsia, doença de Alzheimer, demência senil, disfunções cognitivas gerais, transtornos da aprendizagem e da memória (como nootrópico), sintomas de abstenção, abuso e/ou dependência do álcool e/ou drogas e/ou medicamentos, disfunções sexuais, doenças cardiovasculares, 5 hipotensão, hipertensão, tinnitus, prurido, enxaqueca, surdez, motilidade intestinal deficiente, problemas de absorção de substâncias nutritivas, anorexia, obesidade, transtornos locomotores, diarreia, caquexia, incontinência urinária ou bem, como relaxante muscular, anticonvulsivo ou anestésico ou bem, para a coadministração no tratamento com um analgésico opiáceo ou com um anestésico, para a diurese 10 ou antinatriurese, ansiolise, para a modulação da atividade motriz, para a modulação da liberação de neurotransmissores e o tratamento de doenças neurodegenerativas associadas a isso, para o tratamento de sintomas de abstenção e/ou para a redução do potencial de adição dos opiáceos.
Em um dos usos antes mencionados, pode ser preferível que o derivado do 15 ciclohexano espirocíclico utilizado esteja como um diastereômero e/ou enantiômero puro, como o racemato ou como uma mistura não equimolar ou equimolar dos diastereômeros e/ou enantiômeros.
Outro objeto da invenção é um procedimento para o tratamento, em particular, em uma das indicações já mencionadas, de um mamífero não humano 20 ou pessoas que requer ou requerem um tratamento para as dores, especialmente para as dores crônicas, mediante a administração de uma dose terapêuticamente eficaz de um derivado do ciclohexano espirocíclico conforme a invenção, ou de um medicamento conforme a invenção.
Outro objeto da invenção é um procedimento para elaborar os derivados do 25 ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção como é indicado na seguinte descrição e exemplos. Neste sentido, é particulalrmente apropriado um procedimento, em diante denominado o "procedimento principal", para a elaboração de um derivado do ciclohexano espirocíclico conforme a invenção, com as seguintes etapas, onde X, W, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 têm o significado indicado de acordo com a fórmula I para os compostos conforme a invenção, e R01 e R02 têm o significado indicado para os compostos conforme a invenção de acordo com a fórmula I para R1 e R2 e, adicionalmente, podem ser de maneira independente entre si para um grupo de proteção:
Figure img0002
Para a elaboração dos compostos da fórmula geral la, são transformadas cetonas da fórmula geral A com heteroaromáticos da fórmula geral B, acrescentando ácido ou seu éster tri metilsilílico, por exemplo, éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico, ácido acético, ácido fosforoso, ácido metansulfônico ou ácido trifluoroacético em um dissolvente apropriado, por exemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrila, éter dietílico ou nitrometano. A elaboração do intermediário A de cetona é realizada, em particular, de acordo com a seguinte prescrição: a. conforme a fórmula II, é transformada uma ciclohexano-1,4-diona protegida com os grupos S1 e S2 que são para grupos de proteção - por exemplo, alquila substituído ou não substituído, em especial (CH2)n com n = 2 - 4 , na presença de um composto da fórmula HNR01R02 com um cianeto, de preferência, cianeto de potássio ou TMSCN, em um derivado de 1-amino- 4-oxo-ciclohexano carbonitrilo N-substituido protegido de acordo com a fórmula III;
Figure img0003
em forma opcional, se acila ou sulfona a seguir, em qualquer ordem e, em forma opcional, mais de uma vez e/ou nos compostos com R01 e/ou R02 = grupo de proteção, é degradado, pelo menos uma vez, um grupo de proteção e, em forma opcional, se acila, alquila ou sulfona e/ou em compostos com R01 e/ou R02 = H, é introduzido, pelo menos uma vez, um grupo de proteção e, em forma opcional, se acila, alquila ou sulfona, b. é transformado o aminonitrila conforme a fórmula III com reativos organometálicos, de preferência, reativos de Grignard ou organolítio, da fórmula Metal-R3, a fim de produzir um composto de acordo com a fórmula IV;
Figure img0004
em forma opcional, se acila, alquila ou sulfona a seguir, em qualquer ordem e, em forma opcional, mais de uma vez e/ou em compostos com R01 e/ou R02 = grupo de proteção, é degradado, pelo menos, um grupo de proteção e, em forma opcional, se acila, alquila ou sulfona e/ou em compostos com R01 e/ou R02 = H, é introduzido, pelo menos uma vez, um grupo de proteção e, em forma opcional, se acila, alquila ou sulfona, c. no composto de acordo com a fórmula IV, são degradados os grupos de proteção S1 e S2, a fim de produzir um derivado de 4-aminociclohexanona 4- substituido conforme a fórmula A;
Figure img0005
em forma opcional, se acila, alquila ou sulfona a seguir, em qualquer ordem e, em forma opcional, mais de uma vez e/ou nos compostos com R01 e/ou R02 = grupo de proteção, é degradado, pelo menos uma vez, um grupo de proteção e, em forma opcional, se acila, alquila ou sulfona e/ou em um dos compostos com R01 e/ou R02 = H, é introduzido, pelo menos uma vez, um grupo de proteção e, em forma opcional, se acila, alquila ou sulfona, onde X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 têm o significado indicado para os compostos conforme a invenção, de acordo com a fórmula I, e R01 e R02 têm o significado indicado para os compostos conforme a invenção de acordo com a fórmula I para R1 e R2 e, adicionalmente, podem ser de maneira independente entre si para um grupo de proteção. De maneira alternativa, a elaboração também pode ser realizada segundo o seguinte esquema, onde X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 têm o significado indicado para os compostos conforme a invenção, de acordo com a fórmula I, R01 e R02 têm o significado indicado para os compostos conforme a invenção, de acordo com a fórmula l para R1 e R2 e, adicionalmente, podem ser de maneira independente entre si para um grupo de proteção.
Figure img0006
Da fórmula geral I, é possível obter derivados do ciclohexano espirocíclicos, em que X significa NR17 e R17 significa COR12 ou SO2R12, através da transformação dos derivados do ciclohexano espirocíclicos da fórmula geral I, em que X significa NH, mediante a transformação corn um anidrido ou um cloreto de ácido acrescentando uma base, por exemplo, trietilamina. De preferência, esta reação acontece sob uma irradiação de microondas.
O isolamento dos compostos conforme a invenção através de cromatografia por colunas com gel de silício como fase estacionária e acetato de í ' etila, metanol, etanol, misturas de acetato de etila e metanol ou etanol, ou misturas de acetato de etila e éter dietílico como eluinte, faz com que os
I diferentes diastereoisômeros polares sejam liberados. Estes foram caracterizados em virtude do seu tempo de elução na separação como "o diastereoisômero mais apoiar de todos” (o tempo de elução mais curto) até "o diastereoisômero mais polar de todos” (tempo de elução mais longo).
Exemplos
Os seguintes exemplos servem para explicar em forma mais detalhada a
I invenção, mas não limitam a idéia geral da invenção.
Os volumes de produção dos compostos elaborados não estão otimizados. Todas as temperaturas não estão corrigidas.
A indicação "éter” significa éter dietílico, “AE” acetato de etila e "DCM” diclorometano. A indicação “equivalentes’' significa equivalentes da quantidade de substância, “pf.” ponto de fusão ou bem, margem de fusão, “des.” descomposição, “TA” temperatura ambiente, "abs." absoluto (anidro), “rac." racêmico, “conc.” concentrado, “min.” minutos, “h" horas, “d" dias, “% vol.” percentagem por volume, I 25 “% m” percentagem por massa e “M” é uma indicação da concentração em mol/l.
Como fase estacionária para a cromatografia de colunas, foi empregado um gel de silício 60 (0,040 - 0,063 mm) da empresa E. Merck, Darmstadt.
As pesquisas realizadas com cromatografia de camada fina foram efetuadas com placas de HPTLC, gel de silício 60 F 254, da empresa E. Merck, ' 5 Darmstadt.
I As proporções de mistura dos eluintes para as pesquisas cromatográficas estão sempre indicadas em volume / volume.
Os compostos utilizados a seguir foram obtidos no comércio ou bem, sua CJelaboração é conhecida na técnica atual ou foi deduzida da técnica atual em 10 forma evidente para o especialista. Especialmente relevantes neste sentido são as seguintes menções: Jirkovsky e colaboradores, J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937 - 940; Campaigne e colaboradores, J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231 - 235; Efange e colaboradores, J. Med. Chem., 41, 1998, 4486 - 4491; Ellingboe e colaboradores, J. Med. Chem., 35, 1992, 1176 - 1183; Pearson e 15 colaboradores, Aust. J. Chem., 44, 1991, 907 - 917; Yokohama e colaboradores, Chem. Pharm. Buli., 40, 1992, 2391 - 2398: Beck e colaboradores, J. Chem. Soc. θ Perkin 1, 1992, 813 - 822; Shinada e colaboradores, Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099 - 7102; Garden e colaboradores, Tetrahedron, 58, 2002, 8399 - 8412; Lednicere colaboradores, J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430.
Exemplo 1: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol cloridrato, o diastereoisômero mais apolar E
Exemplo 2: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol cloridrato, o diastereoisômero mais polar ’ 25 E 1 1
Exemplo 3: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato, o diastereoisômero mais apoiar
Método A:
Sob argônio foi agregada a uma solução de 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (1,1 g, 5,07 mol) e 3-(2-trimetil silaniloxietila) -1H-indol (1,4 g, 6,01 mmol) em DCM (30 ml) a -78° C dentro de 5 min sob agitação, o éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (1 ml, 5 mmol). A preparação foi agitada durante 1 h a -78° C. Logo, a preparação foi levada durante um espaço de 4 h à TA e foi agitada por outras 10 h à TA. Para o processamento, a mistura de 10 reação foi misturada com NaOH 1 M (30 ml) e agitada durante 30 min. Foi separada a fase orgânica e extraída a fase aquosa que ficou com DMC (2 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com NaOH 1M (1 x 30 ml) e água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. Após a destilação do dissolvente foi obtida uma substância sólida de cor amarela que foi lavada com 15 AE. Do produto bruto que ficou foi isolado, depois da recristalização a partir de tolueno, um isômero mais apoiar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- \ 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol em um volume de produção de 0,8 g, que apresentou um pf. de 279 - 284° C. A lixívia mãe e a solução de lavado do AE foram reduzidas através da evaporação. Mediante uma purificação com 20 cromatografia e colunas em gel de silício, primeiro com AE / etanol (proporção de volume 8 : 2) e logo com AE / etanol (proporção de volume 1:1), foi possível separar o composto mais apoiar já isolado (150 mg), bem como outro isômero mais polar. O produto mais polar obtido depois da recristalização a partir do tolueno em um volume de produção de 60 mg com um pf. de 230 - 235° C.
Foi dissolvido tríptofanol (322 mg, 2,0 mmol) e 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (435 mg, 2,0 mmol) enquanto era agitado e refrigerado com gelo sob argônio em uma mistura de ácido acético (4 ml) e 85% por massa de ácido fosforoso (1 ml). A mistura foi agitada durante a noite à TA. A substância sólida 5 produzida foi succionada e lavada com metanol. Somente foi obtido o diastereoisômero mais polar dos dois diastereoisômeros possíveis, como uma substância sólida de cor branca em um volume de produção de 600 mg com um pf. de 280 - 284° C.
Método C:
Foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (868 mg, 4 mmol) e tríptofanol (644 mg, 4 mmol) em DCM abs. (30 ml). Foi acrescentada trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol) à solução. A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,9 ml, 4,7 mmol). A preparação foi agitada durante 20 h à TA. Para o processamento, a 15 mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (50 ml) e agitada dentro de 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa, que ficou com DMC (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo em grande parte sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (40 ml), esquentado e agitado durante 15 h. No caso da substância sólida suspendida, se trata de um diastereoisômero mais apoiar. O diastereoisômero mais polar estava na solução metanóica. O ísômero mais apoiar foi obtido em um volume de produção de 1,20 g com um pf. de 278 - 282° C. A recristalização a partir do isopropanol proporcionou cristais do tipo algodão que incluíam um equivalente de isopropanol. O pf. do produto recristalizado foi de 289 - 293° C.
Método D:
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (434 mg, 2 mmol) e triptofanol (322 mg, 4 mmol) em DCM abs. (20 ml). Logo, realizou-se uma adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido 5 trifluorometansulfônico (0,4 ml, 2,07 mmol). A preparação foi agitada durante 18 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e agitada dentro de 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, ; combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo ern grande parte sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (20 ml), esquentado e agitado durante 15 horas. No caso da substância sólida suspendida, trata-se de um diastereoisômero mais apoiar. O produto mais polar estava na solução metanóica. O diastereoisômero mais apoiar foi obtido ern um volume de produção de 571 mg, com um pf. de 284 - 286° C.
Método E:
Foram dissolvidos sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (651 mg, 3 mmol) e 3-(2-trimetilsilaniloxietila)-1 H-indol (699 mg, 3 mmol) em DCM abs. (20 ml). Logo, realizou-se uma adição muito rápida do ácido trifluorometansulfônico (0,28 ml, 3,16 mmol). A preparação foi agitada durante 20 20 horas à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e agitada dentro de 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. No caso do residuo sólido obtido após a destilação do dissolvente, tratou-se do 25 diastereoisômero mais apoiar (800 mg).
Exemplo 1 - Cloridrato do diastereoisómero mais apoiar:
Para a elaboração do cloridrato, o diastereoisómero mais apoiar de 1,1-(3- dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (500 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em 2-butanona (40 ml), misturado com clorotrimetilsilano 5 (250 pl, 1,98 mmol) e agitado durante 3 h à TA. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi possível obter o cloridrato do diastereoisómero mais apoiar em um volume de produção de 420 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 278 - 280° C.
No que tange ao Exemplo 1, realizaram-se pesquisas quanto à 10 compatibilidade cardiocirculatória. Foi comprovado que o Exemplo 1 apresenta vantagens comparado com os dois opiáceos usados clinicamente, fentanila e sufentanila, no que diz respeito à compatibilidade cardiocirculatória.
Exemplo 2 - Cloridrato do diastereoisómero mais polar:
Foi acrescentado clorotrimetilsilano (25 pl, 0,198 mmol) a uma solução do 1 diastereoisómero mais polar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (50 mg, 0,138 mmol) em 2-butanona (10 ml). Depois de um tempo de reação de 2 h, foi possível isolar o cloridrato precipitado do diastereoisómero mais polar, em um volume de produção de 36 mg, com um i pf. de 271 - 272° C.
Exemplo 3 - Hemicitrato do diastereoisómero mais apoiar:
Para a elaboração do hemicitrato, foi dissolvido o diastereoisómero mais apoiar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (1,2 g, 3,33 mmol) em etanol quente (350 ml) e misturado com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (1,2 g, 6,25 mmol) em etanol (30 ml). Depois 25 de esfriar, deixou-se a preparação durante 4 h a aproximadamente 10° C. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi possível obter o hemicitrato em um volume de produção de 1,05 g, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 259 - 265° C.
Exemplo 4: 1,1 -(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidro-2- tia-9- azofluoreno hemicitrato, o diastereoisômero mais apoiar E
Exemplo 5: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidro-2- tia-9- azofluoreno citrato, o diastereoisômero mais polar θ Método A:
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-feπil ciclohexanona (326 mg, 1,5 mmol) e 2-(1 H-indol-3-il) etanotiol (266 mg, 1,5 mmol) em DCM abs. (10 ml). A seguir, realizou-se a adição do éster trimetilsilílico do ácido metansulfônico (254 pi, 1,65 mmol). A preparação foi agitada durante 4 d à TA. Para o processamento, o metanosulfonato precipitado foi succionado e lavado com DCM (3 x 0,5 ml). Foi obtido o metanosulfonato em um volume de produção de 306 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de o, 243 - 245° C. - Foi processada alcalinamente a fase de DCM (NaOH 1M, 30 ml, agitação intensa durante 1 h), as fases foram separadas e a fase de DCM foi reduzida através da evaporação. O resíduo foi revestido com etanol abs. (10 ml) e agitado dentro de 30 min sob refluxo, Depois de repousar durante várias horas à TA, o precipitado foi succcionado, lavado com etanol (4x1 ml) e logo secado. Foi obtida uma mistura do diastereoisômero mais apoiar e mais polar de 1,1-(3- dimetil- amino-3-fenil peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidro-2- tia-9-azofluoreno, em um volume de produção de 182 mg.
Foram dissolvidos sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (386,5 mg, 1,78 mmol) e 2-(1 H-indol-3-il) etanotiol (315 mg, 1,78 mmol) em ácido acético (8 ml). A mistura foi esfriada a 4o C e agregado em gotas um 85% por massa de ácido fosforoso (2 ml). Posteriormente, a preparação foi agitada durante 5 20 h à TA. Para o processamento, a suspensão produzida a 5o C foi esfriada, misturada com NaOH 1M (60 ml) e agitada durante 1 h à TA. Depois da adição de DCM (50 ml) foi agitada por 2 h à TA. As fases claras foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas sobre sulfato sódico e o DCM foi destilado. Assim, foi obtido um dos 10 diastereoisômeros de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidro-2- tia-9-azofluoreno, como uma substância sólida de cor branca, em um volume de produção de 603 mg, com um pf. de 236 - 238° C.
Exemplo 4 - Hemicitrato do diastereoisômero mais apoiar:
Foi dissolvida a mistura dos diastereoisômeros obtida de acordo com o método A (172 mg, 0,457 mmol) em etanol quente (130 ml), foi misturada com ácido cítrico (88,6 mg, 0,461 mmol) e agitada dentro de 10 min a 65° C. Depois de >, esfriada à TA, a preparação foi agitada durante 20 h. A substância sólida produzida foi succionada, lavada com etanol frio (2 x 0,5 ml) e logo secada. Foram obtidas 85 mg do hemicitrato do diastereoisômero mais apoiar de 1,1-(3- 20 dimetil amino-3-feπil- pentametilena)- 1,3,4,9- tetraídro-2- tia-9-azofluoreno (pf. 241 -243° C).
Exemplo 5 - Citrato do diastereoisômero mais polar:
Foi reduzida a lixívia mãe etanóica obtida conforme o Exemplo 4, a uma solução de 25 ml, foi misturada com 20 ml de Et2O e agitada à TA durante 1 hora.
O precipitado foi succionado, lavado com Et20 (3x2 ml) e secado (62 mg, pf. 165 - 169° C, mistura de diastereoisômeros). A partir da lixívia mãe foi obtida, mediante a adição de outros 50 ml de éter dietilico, uma vez mais, uma substância sólida de cor branca. Também esta substância sólida foi succionada, lavada com Et20 (3x2 ml) e secada. Foram obtidas 32 mg do citrato do 5 diastereoisómero de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil- pentametilena)- 1,3,4,9- tetraídro-2- tia-9-azofluoreno (pf. 155 -160° C). Exemplo 6: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2-oxa-9- tiafluoreno L-tartrato θ Método A:
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (217 mg, 1 mmol) e 2-(benzo [b] tiofen-3-il) etanol (178 mg, 1 mmol) em DCM abs. A seguir, realizou-se a adição do éster trimetilsilílico do ácido , trifluorometansulfôníco (245 pl, 1,1 mmol). A preparação foi agitada durante 24 horas à TA. Depois deste tempo, a mistura de reação adquiriu uma tonalidade 15 parda e clara. Para o processamento, foram agregadas 10 g de gelo e a fase I. aquosa foi ajustada com NaOH 1M a un pH 11. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2x3 mt), secadas e reduzidas através da evaporação. A partir do resíduo foi obtida, mediante agitação com etanol (15 ml) no calor da ebulição
I 20 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2-oxa- 9-tiafluoreno, como uma substância sólida de cor branca pura quanto aos diastereoisômeros, em um volume de produção de 322 mg, com um pf. de 219 - 222° C. Método B:
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetíl amino-4-fen.il ciclohexanona (231,4 mg, 1,06 mmol) e 2-(benzo [b] tiofen-3-il) etanol (190 mg, 1,06 mmol) em DCM abs. (10 ml). A seguir, realizou-se a adição do ácido metansulfônico (130 pl, 2 mmol). A preparação foi agitada durante 20 horas à TA. Depois deste tempo, a mistura de reação adquiriu uma tonalidade parda e clara. Para o processamento, foram acrescentados 20 ml de NaOH 1M, agitando à TA 5 durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase aquosa (pH 11) foi extraída com DCM (3x10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (4x10 ml), secadas e reduzidas através da evaporação. A partir do resíduo foi isolada, mediante agitação com etanol (10 ml) no calor da ebulição 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H-2-oxa- 9-tiafluoreno, como uma 10 substância sólida de cor branca pura quanto aos diastereoisômeros, em um volume de produção de 340 mg, com um pf. de 218 - 222° C. Foi obtido o mesmo diastereoisômero conseguido conforme o método A.
Exemplo 6- L-tartrato:
Foi dissolvido 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H-2- 15 oxa- 9-tiafluoreno (110 mg, 0,29 mmol) em etanol quente (50 ml) e misturado com uma solução de ácido L-tartárico 0,1 M (3,2 ml, 0,32 mmol) em etanol. Uma vez \ esfriada à TA, a preparação foi agitada durante 24 h. Depois de 24 h, o dissolvente foi reduzido através da evaporação, até um volume residual de aproximadamente 10 ml. A substância sólida somente precipitada à TA foi 20 succionada, lavada com etanol (3x1 ml) e secada. Assim, foi obtido o L-tartrato de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H-2-oxa- 9-tiafluoreno, em um volume de produção de 130 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 220 - 224° C.
Exemplo 7: 1,1-(3-dimetil amino-3-(4- fluorofenil) peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H- 25 2-oxa- 9-tiafluoreno triflato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-(4- fluorofenil) ciclohexanona (470,6 mg, 2 mmol) e 2-(benzo [b] tiofen-3-il) etanol (356,5 mg, 2 mmol) em DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se a adição do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,425 ml, 2,2 mmol). A preparação foi agitada durante 64 horas à TA. Para o processamento, a substância sólida precipitada foi succionada, lavada com DCM (3 x 1 ml) e secada. Foi obtido o triflato de 1,1-(3- dimetil amino-3-(4- fluorofenil)- pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2-oxa- 9-tiafluoreno, em um volume de produção de 383 mg, como uma substância sólida de cor branca pura quanto aos diastereoisômeros, com um pf. de 212 - 215° C.
Exemplo 8: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- IH-2,9- dioxafluoreno hemicitrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (868 mg, 4 mmol) e 2-(benzofuran-3-il) etanol (648 mg, 4 mmol) em DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido metansulfônico (0,8 ml, 4,14 mmol). A preparação foi agitada durante 2 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e agitada dentro de 30 min. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída, que ficou com DCM (3 x 20 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. Foi misturado com metanol (30 ml) o resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente, foi esquentado e agitado durante 15 h. A parte insolúvel foi succionada em metanol. Assim, foi obtido um dos dois diastereoisômeros possíveis do 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9- dioxafluoreno, em um volume de produção de 650 mg, com um pf. de 206 - 208° C. Para a elaboração do hemicitrato, o produto bruto obtido (600 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em etanol quente (100 ml) e misturado com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (600 mg, 3,12 mmol) em etanol (20 ml). Depois de esfriado a aproximadamente 5o C, foi precipitada uma substância sólida que foi logo succionada depois de 2 h de repouso. Assim, foi obtido o hemicitrato de 1,1- 5 (3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9-dioxafluoreno, em um volume de produção de 626 mg, como uma substância sólida de cor branca (pf.: 201 - 202° C), Exemplo 9; 1,1 -(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2.9- diazofluoreno dicloridrato, o diastereoisómero mais apoiar
Foram dissolvidos 4-dímeti] amino-4-fenil ciclohexanona (1,09 g, 5 mmol) e , triptamina (800 mg, 5 mmol) com exclusão de oxigênio em 1,2-dicloroetano seco (50 ml). Enquanto esta mistura era agitada, foram acrescentados o ácido trifluoroacético (700 pl, 10 mmol) e o sulfato sódico (2 g). Depois de um tempo de reação de 15 h, a mistura de reação foi mais uma vez misturada com o ácido trifluoroacético (3 ml) e agitada durante outras 16 h à TA. Para o processamento, o dissolvente foi destilado e o residuo foi misturado com água (20 ml). Esta fase ç . aquosa foi ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11 e extraída com AE (3 x 30 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato sódico e reduzida através da evaporação. O produto foi uma mistura dos dois diastereoisômeros de 1,1-(3- dimetil amino-3-fenii pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2.9- diazofluoreno que puderam ser separados mediante cromatografia em gel de silício com metanol. O produto mais apoiar foi obtido em um volume de produção de 557 mg (31%), como uma substância sólida de cor branca. Para a elaboração do dicloridrato, estas 557 mg foram suspendidas em 2-butanona (7 ml) e misturadas com clorotrimetilsilano (500 pl, 3,75 mmol). A substância sólida assim produzida foi succionada e secada. Desse modo foi obtido o dicloridrato do diastereoisômero mais apoiar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H-2.9- diazofluoreno, em um volume de produção de 670 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 243 - 247° C.
Exemplo 10: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9- diazofluoreno dicloridrato, o diastereoisômero mais polar
Tal como descrito para o Exemplo 9, também foram obtidas 449 mg do diastereoisômero mais polar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4- θ diidro- IH-2,9- diazofluoreno, como uma substância sólida de cor branca. Para a elaboração do dicloridrato, estas 449 mg foram suspendidas em 2-butanona (7 ml) e misturadas com clorotrimetilsilano (417 pl, 313 mmol). A substância sólida í assim produzida foi succionada e secada. Deste modo foi obtido o dicloridrato do diastereoisômero mais polar do 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4- í diidro- 1H-2,9-diazofluoreno, em um volume de produção de 540 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 244 - 246° C.
Exemplo 11: 2-acetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H- (2,9- díazofluoreno cloridrato, o diastereoisômero mais apoiar Método A:
O diastereoisômero mais apoiar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil 20 peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno (375 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em piridina (10 ml). Posteriormente foi agregado, em gotas, anidrido acético (985 pl, 10,43 mmol) e agitado durante 2 h à TA. Para o processamento, foi destilada piridina e o resíduo foi misturado com água (10 ml). A preparação foi ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraída com AE (3 x 15 ml). A fase 25 orgânica foi secada com sulfato sódico e reduzida através da evaporação. O 1 I: resíduo foi purificado mediante cromatografia de colunas em gel de silício com metanol. Assim foi obtida a acetamida do diastereoisômero mais apoiar de 1,1-(3- dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno, em um volume de produção de 356 mg, como uma substância sólida de cor branca. Para 5 a elaboração do cloridrato, estas 356 mg foram suspendidas em 2-butanona (5 ml) e misturadas com clorotrimetilsilano (178 pl, 1,34 mmol). A substância sólida produzida foi succionada e secada. Foi obtido o cloridrato do diastereoisômero mais apoiar de 2-acetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-feníl pentametilena)- 3,4-diidro- 1H- 2,9-diazofluoreno, em um volume de produção de 388 mg, como uma substância 10 sólida de cor branca, com um pf. de 220 - 223° C. Método B:
A uma suspensão do diastereoisômero mais apoiar de 1,1 -(3-dimetil amino- 3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1 H-2,9-diazofluoreno (80 mg; 0,22 mmol) em 15 ml de acetonitrila foi agregada trietilamina (0,31 ml; 2,23 mmol) e logo anidrido 15 acético (0,21 ml; 2,23 mmol). A mistura de reação foi esquentada em um recipiente fechado, em um forno microondas (MLS-Ethos 1600 da empresa MLS -) GmbH, Leutkirch em Allgãu, Alemanha) durante 10 minutos a 1.000 Watt, a 130° C. Logo foi acrescentada uma solução aquosa de hidróxido potássico 5 M (6 ml) e água (4 ml) e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 10 ml). Depois de 20 separada a fase orgânica, secada com sulfato sódico e retirado o dissolvente a vácuo, foi realizada outra purificação mediante cromatografia de colunas em gel de silício com AE e metanol. Foram obtidas 49 mg da base acetilada. A precipitação do cloridrato foi realizada conforme descrito no método A.
Exemplo 12: 2-acetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena), 3,4-diidro- 1H- 25 2,9-diazofluoreno cloridrato, o diastereoisômero mais polar
O diastereoisómero mais polar dO 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno (375 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em piridina (10 ml). Posteriormente, foi agregado, em gotas, anidrido acético (985 pl, 10,43 mmol) e agitado por 2 d à TA. Para o processamento, foi 5 destilada piridina e misturado o resíduo com água H2O (10 ml). A preparação foi ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraída com AE (3 x 15 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato sódico e reduzida através da evaporação. O produto foi purificado mediante a cromatografia de coluna em gel de silício com metanol. Assim, foi obtida a acetamida do diastereoisómero mais polar do 1,1-(3- 10 dimetíl amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazoafluoreno, em um volume de produção de 339 mg, como uma substância sólida de cor branca. Para a elaboração do cloridrato, estas 339 mg foram suspendidas em 2-butanona (5 ml) e misturadas com clorotrimetilsilano (168 pl, 1,27 mmol). A substância sólida produzida foi succionada e secada. Assim, foi obtido o cloridrato do 15 diastereoisómero mais polar do 2-acetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno, em um volume de produção de \ 370 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 186 - 188° C.
Exemplo 13: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-metoxi- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol cloridrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-ciclohexanona (550 mg, 2,5 mmol) e 5-metoxi-3- (2-trimetilsilaniloxi- etil)-1 H-indol (789 mg, 3 mmol) em DCM abs. (30 ml). A solução foi esfriada com a ajuda de uma mistura de gelo, cloreto sódico a aproximadamente 0o C, e misturada enquanto era agitada dentro de 5 min com o éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico 25 (0,5 ml, 2,5 mmol). A preparação foi refrigerada por outras 3 horas em um banho de gelo, levada durante aproximadamente 1 h à TA e, a seguir, foi agitada por outras 10 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (30 ml) e agitada dentro de 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DCM (2 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo em grande parte sólido obtido após a destilação do dissolvente foi ] misturado com metanol (70 ml), agitado durante 2 h e a suspensão resultante foi 1 filtrada. Foram obtidas 478 mg de um dos dois diastereoisômeros possíveis do ( 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-metoxi-1,3,4,9-tetraidropirrol [3,4-b] indol, com um pf. de 244 - 246° C. Disso, 430 mg foram dissolvidas em 2- butanona (25 ml), misturadas com clorotrimetilsilano (250 pl, 1,98 mmol) e agitadas por 30 minutos à TA. A substância sólida produzida foi succionada. Assim foi obtido o cloridrato de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6- metoxi- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 396 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 279 - 280° C. I
Exemplo 14: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- θ tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato, o diastereoisômero mais apoiar.
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (434 mg, 2 mmol) e 3-(2-trimetílsilaniloxi- propil)-1 H-indol (592 mg, 20 2,4 mmol) em DCM abs. (15 ml). A solução foi refrigerada com a ajuda de uma mistura de gelo, cloreto sódico a aproximadamente 0o C, e misturada enquanto era agitada dentro de 5 min com o éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,39 ml, 2 mmol). A preparação foi refrigerada por outras 4 horas em um banho de gelo. Depois de levar a uma temperatura conveniente à 25 TA, foi agitada por outras 20 h. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e agitada durante 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a solução aquosa que ficou com DCM (2 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo em grande parte sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado e agitado durante 2 horas. Foi produzida uma suspensão a partir da qual foi obtido, mediante filtração, o diastereoisômero mais apoiar dificilmente solúvel em metanol de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 127 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 306 - 312° C. Disso, 94 mg foram dissolvidas em etanol quente (50 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (48 mg, 0,25 mmol) em etanol (10 ml). Uma vez a preparação esfriada, deixou-se repousar durante 3 d. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi possível obter o hemicitrato do diastereoisômero mais apoiar do 1,1-(3-dimetil amino-3- fenil peπtametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 67 mg, como uma substância sólida de cor branca (a partir de \ 280° C).
Exemplo 15: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato, o diastereoisômero mais polar
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4- ciclohexanona (149 mg, 0,69 mmol) e 1-(1 H-indol-3-il) propan-2-ol (120 mg, 0,69 mmol) em ácido acético conc. (4 ml). A esta mistura foi acrescentado, lentamente, ácido fosforoso (1 ml, 85% m) em gotas. Depois de um tempo de reação de 5 min, foi produzida uma solução vermelha a partir da qual foi precipitada uma substância sólida de cor branca, que foi agitada durante 16 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluida com água (20 ml), ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraída com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato sódico e reduzida por evaporação. O resíduo esteve composto principalmente do diastereoisómero mais polar que foi possível obter em um volume de produção de 260 mg, como uma substância 5 sólida de cor branca. Para o processamento do citrato, estas 260 mg (0,69 mmol) foram suspendidas em etanol quente (20 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (133 mg, 0,69 mmol) em etanol (5 ml). Assim, a substância foi completamente inserta na solução e já não foi mais precipitada ao ( J ser esfriada a aproximadamente 5o C. O etanol foi retirado em um evaporador 10 giratório e assim foi possível obter o citrato do diastereoisómero mais polar do 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)-3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 392 mg, como uma substância sólida de cor branca (pf.: 160 - 165° C).
Exemplo 16; 6-bromo- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 15 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato i
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil i ciclohexanona (651 mg, 3 mmol) e 5-bromo- 3-(2-trimetilsilaniloxi- propil)-1 H-indol (975 mg, 3 mmol) em DCM abs. (15 ml). A solução foi refrigerada com a ajuda de uma mistura de gelo, cloreto sódico a aproximadamente 0o C, e misturada 20 enquanto era agitada dentro de 5 min com o éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,6 ml, 3,1 mmol). A preparação foi refrigerada por outras 2 horas em um banho de gelo. Depois de levar a uma temperatura conveniente à TA, foi agitada durante outras 20 h. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (30 ml) e agitada por 30 min. A fase orgânica foi 25 separada e extraída a solução aquosa que ficou com DCM (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos foram lavados, combinados com água (2 x 30 ml), e secados sobre sulfato sódico. O resíduo em grande parte sólido resultante após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (70 ml) e agitado durante 1 h. O material que não foi inserto na solução foi succionado, e apresentado como um dos dois diastereoisômeros racêmicos possíveis de 6-bromo- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol assim obtidos, em um volume de produção de 260 mg (19%), como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 287 - 293° C em forma pura. Disso, 250 mg foram dissolvidas em etanol quente (120 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico ígualmente quente (120 mg, 0,62 mmol) em etanol (10 ml). A preparação foi esfriada e deixada durante 20 h a aproximadamente 10° C. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi possível obter o hemicitrato de 6-bromo- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metíl- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 188 mg, como uma substância sólida de cor branca (pf. a partir de 230° C, transformação de cristais, a partir de 290° C, sublimação).
Exemplo 17: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil-6-nitro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato, o diastereoisômero mais apoiar
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (651 mg, 3 mmol) e 5-nitro- 3-(2-trimetilsilaniloxi- propil)-1 H-indol (876 mg, 3 mmol) em DCM abs. (20 ml). A solução foi refrigerada com a ajuda de uma mistura de gelo, cloreto sódico a aproximadamente 0o C, e misturada enquanto era agitada dentro de 5 min com o éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,6 ml, 3,1 mmol). A preparação foi refrigerada por outras 2 horas em um banho de gelo. Depois de levar a uma temperatura conveniente à TA, foi agitada durante outras 70 h. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (50 ml), bem como DCM (20 ml) e agitada por 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a solução aquosa que ficou com DCM (3 x 40 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O residuo em grande parte sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (30 ml) e agitado durante 1 h. A substância sólida insolúvel em metanol apresentou-se como uma mistura de diastereoisômeros. Mediante a separação através da cromatografia de <colunas em gel de silício (eluinte: AE), foi possível separar os dois diastereoisômeros racêmicos. Foi obtido o produto mais apoiar em um volume de produção de 154 mg, como uma substância sólida de cor branca, com um pf. de 252 - 265° C em forma pura. Disso, 134 mg foram dissolvidas em etanol quente , (150 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (110 1 mg, 0,57 mmol) em etanol (20 ml). A preparação foi esfriada e deixada durante 20 ha aproximadamente 10° C. A substância sólida produzida foi succionada.
Assim foi obtido o citrato do diastereoisômero mais apoiar de 1,1-(3-dimetil amino- θ 3-fenil peπtametilena)- 3-metíl-6-nitro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 117 mg, com um pf. de 258 - 262° C.
Exemplo 18: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3-metil-6-nitro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato, o diastereoisômero mais polar
Conforme descrito para o Exemplo 17, também foram obtidas 120 mg do diastereoisômero mais polar do 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3- metil-6-nitro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, com um pf. de 230 - 240° C. Estas 120 mg foram dissolvidas em etanol quente (120 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (100 mg, 0,52 mmol) em etanol (10 ml). A solução foi esfriada e reduzida através da evaporação a vácuo até secar. O resíduo obtido em água (10 ml) foi dissolvido, sendo o citrato precipitado como uma substância sólida cristalina. Uma vez filtrado e secado, foi obtido o citrato do diastereoisómero mais polar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3- 5 metil-6-nitro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 76 mg, com um pf. de 190 - 192° C.
Exemplo 19: 6-cloro-1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato, o diastereoisómero mais apoiar ; Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (600 mg, 2,76 mmol) e 5-cloro- 3-(2-trimetilsilaniloxi- propil)-1H- indol (846 mg, 3 mmol) em DCM abs. (30 ml). A solução foi refrigerada com a ajuda de uma mistura de gelo, cloreto sódico a aproximadamente 0o C, e misturada enquanto era agitada dentro de 5 min com o éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,6 ml, 3.1 mmol). A preparação foi refrigerada 15 outras 2 horas em um banho de gelo. Depois de levar a uma temperatura conveniente à TA, foi agitada durante outras 18 h. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (30 ml) e agitada por 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a solução aquosa que ficou com DCM (2 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e 20 secadas sobre sulfato sódico. O resíduo oleoso resultante após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (50 ml) e agitado durante 1 h. Foi produzida uma suspensão. A substância sólida insolúvel em metanol foi separada e, mediante separação através da cromatografia de colunas em gel de silício (diluínte: AE), foi possível obter o diastereoisómero mais apoiar de 6-cloro- 1,1-(3- 25 dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em urn volume de produção de 60 mg, como uma substância sólida de cor branca (pf.: a partir de 180° C). Disso, 55 mg foram dissolvidas em etanol quente (40 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (50 mg, 0,26 mmol) em etanol (10 ml). A solução foi refrigerada e reduzida mediante evaporação a vácuo até secar. O resíduo obtido foi absorvido em água (10 ml), sendo precipitado o citrato do diastereoisômero mais apoiar de 6-cloro- 1,1-(3- dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, como uma substância sólida cristalina. Uma vez filtrada e secada, resultaram 36 ) mg com um pf. de 185 - 195° C.
Exemplo 20: 6-cloro- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9-tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato, o diastereoisômero mais apoiar 1
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (217 mg, 1 mmol) e 1-(5-cloro- 1 H-indol-3-il)- propan-2-ol (209 mg, 1 mmol) em ácido acético conc. (4 ml). A esta mistura foi agregado, lentamente, ácido fosforoso (1 ml, 85% m). em gotas. Depois de um tempo de reação de 60 min, foi produzida uma solução ' vermelha, que foi agitada durante 20 h à TA. Para o processamento, a preparação θ foi diluída com água (20 ml), ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraída com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato sódico e reduzida através da evaporação. O produto esteve composto quase exclusivamente do diastereoisômero mais polar de 6-cloro- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (390 mg de uma substância sólida de cor amarela). Estas 390 mg foram suspendidas em etanol quente (20 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (385 mg, 2 mmol) em etanol (10 ml). Ao esfriar a aproximadamente 5o C, foi precipitado o citrato do diastereoisômero mais polar de 6-cloro- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3-metil- 1.3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol. O citrato mencionado foi succioπado e secado (768 mg de substância sólida de cor amarela, pf. 155 - 160° C).
Exemplo 21: 3,9-dimetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,3,4,9- 5 tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (434 mg, 2 mmol) e 1-metil- 3-(2-trimetilsilaniloxi- propil)-1H-indol (622 mg, 2 mmol) em DCM abs. (20 ml), sendo misturados enquanto eram agitados com ácido trifluorometansulfônico (0,18 ml, 2 mmol) e foram agitados 10 durante 20 h. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e agitada por 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a solução aquosa que ficou com DCM (2 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (50 ml) 15 e agitado durante 1 h. A substância sólida insolúvel em metanol foi separada e secada. Assim foi obtido um dos dois diastereoisômeros possíveis de 3,9-dimetil- \ 1,1-(3-dimetil amino-3-feníl peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (560 mg, pf. 210 - 212° C). Disso, 388 mg foram dissolvidas em etanol quente (50 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (384 20 mg, 2 mmol) em etanol (20 ml). A solução foi esfriada e reduzida através da evaporação a vácuo até secar. O resíduo obtido em água (20 ml) foi absorvido, o citrato sendo precipitado depois de misturado em um morteiro como uma substância sólida cristalina. Para completar a precipitação, deixou-se repousar a solução aquosa durante a noite. Depois de filtrada e secada, foram obtidas 285 25 mg do citrato de 3,9-dimetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (pf. 156 -158° C).
Exemplo 22: 1,1-(3-dimetil amino-3-(4- fluorofenil) pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4- (4-fluorofenil) 5 ciclohexanona (705 mg, 3 mmol) e triptofol (483 mg, 3 mmol) em DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,6 ml, 3,1 mmol). A preparação foi agitada durante 18 horas à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH < ; 1M (20 ml) e agitada por 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (240 ml), esquentado e agitado durante 15 horas. A substância sólida obtida na suspensão foi succionada. Assim, foi obtido um dos dois diastereoisômeros possíveis de 1,1- 15 (3-dimetil amino-3-(4- fluorofenil) pentametilena), 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (755 mg, pf. 292 - 302° C). Estas 755 mg foram dissolvidas em etanol quente (400 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (600 mg, 3,12 mmol) em etanol (50 ml). Uma vez esfriada a aproximadamente 5o C, a preparação deixou-se repousar durante 2 h. A 20 substância sólida produzida foi succionada. Foi obtido o hemicitrato de 1,1-(3- dimetil amino-3-(4- fluorofenil)- pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (632 mg de substância sólida de cor branca, pf. 241 - 250° C sob descomposição).
Exemplo 23: 1,1-(3-dimetil amino-3-(3- fluorofenil) pentametilena)- 1,3,4,9- 25 tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4- (3-fluorofenil) ciclohexanona (434 mg, 1,84 mmol) e triptofol (296 mg, 1,84 mmol) em DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,38 ml, 1,97 mmol). A preparação foi agitada durante 20 horas à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e agitada por 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (20 ml), esquentado e agitado durante 15 horas. A substância sólida obtida na suspensão foi succionada. Assim, foi obtido um dos dois diastereoisômeros possíveis (482 mg, pf. 298 - 301° C). Estas 482 mg foram dissolvidas em etanol quente (400 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (490 mg, 2,55 mmol) em etanol (50 ml). Depois de esfriada a aproximadamente 5o C, deixou-se repousar a preparação durante 2 h. A substância sólida produzida foi succionada. Foi obtido o hemicitrato de 1,1-(3- \ dimetil amino-3-(3- fluorofenil)- pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (351 mg de substância sólida, pf. 286 - 291° C, a partir de 245, transformação de cristais, por acima de 280° C, sublimação).
Exemplo 24: 1,1-(3-dimetil amiπo-3-fenil pentametilena)- 6-fluoro-1,3,4.9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato, o diastereoisômero mais apoiar
Previamente foram colocados sob argônio 4-dímetil amino-4-feníl ciclohexanona (651 mg, 3 mmol) e 2-(5-fluoro- 1 H-indol-3-il)- etanol (“5- fluorotriptofol”, 537 mg, 3 mmol) em DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se uma 25 adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,6 ml, 3,1 mmol). A preparação foi agitada durante 20 horas à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (30 ml) e agitada por 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 60 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com 5 água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (30 ml), esquentado e agitado durante 15 horas. A substância sólida obtida na suspensão foi succionada e secada. Assim, foram obtidas 955 mg do diastereoisômero mais > apoiar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 6-fluoro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (pf. 284 - 292° C), Disso, 850 mg foram dissolvidas em etanol quente (900 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (1 g, 5,2 mmol) em etanol (20 ml). Logo de aproximadamente 15 minutos, foram precipitados cristais no calor da ebulição. Depois de esfriada a quase 5o C, a preparação deixou-se repousar durante 2 h. Foi succionada a substância sólida 15 produzida. Foram obtidas 640 mg do hemicitrato como uma substância sólida de cor branca (pf. 258 - 282° C). s Exemplo 25: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 6-fluoro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato, o diastereoisômero mais polar
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (217 mg, 1 mmol) 20 e 2-(5-fluoro- 1H-indol-3-il)- etanol ("5-fluorotriptofol”, 179 mg, 1 mmol) em ácido acético conc. (4 ml). A esta mistura foi acrescentado, lentamente, ácido fosforoso em gotas (1 ml, 85% m). agitando durante 16 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluída com água (20 ml), ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraída com DCM (3 x 20 ml). Foi secada a fase orgânica combinada com sulfato 25 sódico e reduzida através da evaporação. O resíduo foi suspendido (364 mg de substância sólida de cor branca) em etanol quente (20 ml) e misturado com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (185 mg, 0,96 mmol) em etanol (5 ml). Desse modo, o resíduo foi completamente inserto na solução e também não foi mais precipitado, ao ser esfriado a aproximadamente 5o C. O etanol foi retirado 5 em um vaporizador giratório e , assim, foi obtido o hemicitrato do diastereoisómero mais polar de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6- fluoro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indo.l, em um volume de produção de 548 mg, como uma substância sólida de cor branca (pf. 148 - 155° C).
Exemplo 26: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-metil- 1,3,4,9- 10 tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (325 mg, 1,5 mmol) e 2-(5-metil- 1 H-indol-3-il)- etanol (“5- metiltriptofol, 262 mg, 1,5 mmol) em DCM abs. (10 ml). A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,3 ml, 15 1,55 mmol). A preparação foi agitada durante 24 horas à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e i agitada durante 30 min. A fase orgânica foi separada e extraida a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 30 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido 20 após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (30 ml), esquentado e agitado durante 15 horas. A substância sólida suspendida foi succionada. Foi obtido um dos dois diastereoisômeros possíveis de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (430 mg, pf. 259 - 270° C). Disso, estas 350 mg foram dissolvidas em etanol quente (300 ml) e I misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (300 mg, 1,56 mmol) em etanol (10 ml). Logo de aproximadamente 15 minutos, foram precipitados cristais no calor da ebulição. Depois de esfriada a quase 5o C, deixou-se repousar a preparação durante 2 h. Foi succionada a substância sólida produzida. Assim, foi possível obter o hemicitrato de 1,1 -(3-dímetil amino-3-fenil 5 peπtametilena)- 6-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 380 mg (substância sólida de cor branca, pf. 243 - 265° C).
Exemplo 27; 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 9-fenil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato 1 f Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (325 mg, 1,5 mmol) e 2-(1-fenil 1 H-indol-3-il)- etanol (355 mg, 1,5 mmol) em DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do í 1 ácido trifluorometansulfônico (0,14 ml, 1,58 mmol). A preparação foi agitada durante 20 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (30 ml) e agitada durante 30 min. A fase orgânica foi separada e । 15 extraída a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 60 ml). As fases orgânicas foram lavadas, combinadas com água (2 x 30 ml), e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (30 ml), esquentado e agitado durante 15 horas. A substância sólida suspendida foi succionada. Assim, foi obtido um dos dois diastereoisômeros possíveis do 1,1- 20 (3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 9 fenil-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (385 mg, pf. 256 - 261° C). Foram dissolvidas 672 mg deste diastereoisômero de 1,1-(3-dimetil amiπo-3-fenil peπtametilena)- 9-fenil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4- b] indol em etanol quente (500 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (500 mg, 2,6 mmol) em etanol (20 ml). A seguir, a solução foi 25 reduzida através da evaporação a quase 100 ml. Uma vez esfriada a aproximadamente 5oC, deixou-se repousar a preparação durante 48 h. A substância sólida produzida foi succionada. Foram obtidas 570 mg do citrato de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 9-fenil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (substância sólida de cor branca, pf. 255 - 260° C, a partir de 205° C, 5 transformação dos cristais).
Exemplo 28: 1,1-(3-metil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol- [3,4-b] indol hemicitrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (609 mg, 3 mmol) e triptofol (483 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 10 ml). A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do ácido trifluorometansulfônico (0,28 ml, 3,16 mmol). A preparação foi agitada durante 20 horas à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e agitada por 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos foram lavados, 15 combinados com água (2 x 30 ml), e secados sobre sulfato sódico. O residuo sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (30 ml), \ esquentado e agitado durante 15 horas. A substância sólida produzida na suspensão foi succionada. Assim, foi obtido um dos dois diastereoisômeros possíveis de 1,1-(3-metil amino-3-fenil- pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol 20 [3,4-b] indol, em um volume de produção de 630 mg (pf. 260 - 262° C). Disso, foram dissolvidas 600 mg em etanol quente (150 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (600 mg, 3,12 mmol) em etanol (10 ml). Uma vez esfriada a aproximadamente 5o C, a preparação deixou-se repousar durante 12 h. Foi succionada a substância sólida produzida. Foram 25 obtidas 663 mg do hemicitrato de 1,1-(3-metil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (substância sólida, pf. 252 - 254° C).
Exemplo 29: 1,1-(3-dimetil amino-3-feπil pentametilena) -6-metil- 3,4-diidro- 1H- 2,9- diazofluoreno citrato
Foram dissolvidos 4-dimetiJ amino-4-fenil ciclohexanona (1,2 g, 5,53 mmol) e 5-metil triptamina (963 mg, 5,53 mmol) com exclusão do oxigênio, em metanol seco (40 ml). A esta mistura foi agregado sulfato sódico (2 g). Depois de um tempo de reação de 24 h, o metanol foi destilado e o resíduo foi suspendido em 1,2-dicloroetano (40 ml). A mistura de reação foi misturada com ácido trifluoroacético (4 ml) e agitada durante 18 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluída com água (30 ml), ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11 e extraída com 1,2-dicloroetano (3 x 30 ml). Foi secada a fase orgânica com sulfato sódico e reduzida através da evaporação. O resíduo sólido de cor marrom foi recristalizado a partir do metanol. Foram obtidas 236 mg de uma substância sólida de cor branca. Disso, 100 mg foram dissolvidas em etanol quente (10 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (62 mg, 0,32 mmol) em etanol (1 ml). Uma vez esfriada a quase 5o C, a preparação deixou-se repousar durante 4 h. Foi succionada a substância sólida produzida. Assim, foi obtido o citrato de um diastereoisómero de 1,1-(3- dimetil amino-3-fenil- pentametilena)- 6-metil- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno, em um volume de produção, de 150 mg (como uma substância sólida de cor branca, pf. 205 - 206° C).
Exemplo 30: 2-acetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-metil- 3,4- diidro- 1H-2,9-diazofluoreno citrato
Foram dissolvidas 120 mg (0,32 mmol) do 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-metil- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno elaborado conforme o
Exemplo 29 em piridina (10 ml). Posteriormente, foi agregado anidrido acético (305 pl, 3,2 mmol) em gotas e agitado durante 3 h à TA. Para o processamento, a piridina foi reduzida através da evaporação, a preparação foi diluida com água (10 ml), ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraida com AE (3 x 10 ml). Foram 5 secadas as fases orgânicas combinadas com sulfato sódico e reduzidas através da evaporação e o resíduo obtido mediante cromatografia de colunas em gel de silício foi reduzido com metanol. Foram obtidas 120 mg de uma espuma de cor branca que foram dissolvidas em etanol quente (10 ml) e misturadas com urna solução de ácido cítrico igualmente quente (67 mg, 0,35 mmol) em etanol (1 ml).
Uma vez esfriada a aproximadamente 5o C, a preparação deixou-se repousar 4 h.
Foi succionada a substância sólida produzida. Foi obtido o citrato de 2-acetil- 1,1- (3-dimetil amino-3-fenil- pentametilena)- 6-metil- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno, em um volume de produção de 175 mg (substância sólida de cor branca, pf.: 162 -167° C).
Exemplo 31: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 7-fluoro- 3,4-diidro- 1H- 2,9- diazofluoreno citrato, o diastereoisômero mais polar
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (544 mg, 2,5 mmol) e 6-fluoro triptamina (445 mg, 2,5 mmol) em metanol seco (20 ml). A esta mistura foi acrescentado sulfato sódico (1 g). Depois de um tempo de reação de 20 24 h, destilou-se metanol e o resíduo foi suspendido em 1,2-dicloroetano (20 ml).
A mistura de reação foi misturada com ácido trifluoroacético (2 ml) e agitada durante 18 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluida com água (20 ml), ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11 e extraida com 1,2-dicloroetano (3 x 20 ml). Foram secadas as fases orgânicas combinadas com sulfato sódico e 25 reduzidas através da evaporação. O resíduo sólido de cor branca foi recrjstalizado a partir do metanol e da lixívia mãe foi obtido o diastereoisômero mais polar (300 mg de substância sólida de cor branca). Estas 300 mg foram dissolvidas em etanol quente (20 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (193 mg, 1 mmol) em etanol (2 ml). Uma vez esfriada a aproximadamente 5o C, a preparação deixou-se repousar durante 4 horas. Foi succionada a substância sólida produzida e secada. Assim, foi obtido o citrato de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 7-fluoro- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno, em um volume de produção de 430 mg (substância sólida de cor branca, pf.: 224 - 226° C).
Exemplo 32: 2-acetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 7-fluoro- 3,4- diidro- 1H-2,9-diazofluoreno citrato, o diastereoisômero mais apoiar
Mais uma vez foi recristalizado, a partir do AE, o resíduo obtido do metanol mediante a recristalização conforme o Exemplo 31. Foram obtidas 330 mg do diastereoisômero mais apoiar do 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 7- fluoro- 3,4-diidro- 1H-2,9-diazofluoreno, como uma substância sólida de cor branca. Disso, 150 mg foram dissolvidas em piridina (10 ml). Posteriormente, foi x agregado anidrido acético (380 pI, 4 mmol) em gotas e agitado durante 3 d à TA. Para o processamento, a preparação foi reduzida através da evaporação, diluida com água (10 ml), ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraída com AE (3 x 10 20 ml). Foram secadas as fases orgânicas combinadas com sulfato sódico e reduzidas através da evaporação. O resíduo obtido foi purificado mediante cromatografia de colunas em gel de silício com metanol. Foram dissolvidas as 154 mg obtidas de 2-acetil- 1,1-(3-dimetil- amino-3-fenil peπtametilena)- 7-fluoro- 3,4- diidro- 1H-2,9- diazofluoreno em etanol quente (10 ml) e misturadas com uma 25 solução de ácido cítrico igualmente quente (87 mg, 0,45 mmol) em etanol (1 ml).
Uma vez esfriada a aproximadamente 5o C, deixou-se repousar a preparação durante 4 horas. Foi succionada a substância sólida produzida. Assim, foi obtido o citrato do diastereoisómero mais apoiar de 2-acetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 7-fluoro- 3,4-diidro- 1H-2.9- diazofluoreno, em um volume de 5 produção de 230 mg (substância sólida de cor branca, pf. 135 - 140° C).
Exemplo 33; 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 3,4-diidro- 1H- 2,9- diazofluoreno citrato
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (435 mg, 2 mmol) e 2-(1H- iπdol-3-il)- 1-metiletilamina racêmica (“DL-a-metiltriptamina”, 348 mg, 2 10 mmol) em metanol seco (20 ml). A esta mistura foi acrescentado sulfato sódico (1 g). Depois de um tempo de reação de 24 h, destilou-se metanol e o resíduo foi suspendido em 1,2-dicloroetano (20 ml). A mistura de reação foi misturada com ácido trifluoroacético (2 ml) e agitada durante 16 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluída com água (20 ml), ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11 15 e extraída com 1,2-dicloroetano (3 x 20 ml). Foi secada a fase orgânica com I sulfato sódico e reduzida através da evaporação. O resíduo foi uma mistura não \ combinada dos dois diastereoisômeros do 1,1-(3-dimetil amino-3-feníl- pentametilena)- 3-metil- 3,4-diidro- 1H-2.9- diazofluoreno, os que puderam ser purificados mediante recristalização a partir do metano, mas não conseguiram ser 20 separados (660 mg de substância sólida de cor branca). Disso, foram dissolvidas 200 mg em etanol quente (15 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (124 mg, 0,64 mmol) em etanol (2 ml). Uma vez esfriada a aproximadamente 5° C, a preparação deixou-se repousar durante 3 horas. A substância sólida produzida foi succionada e secada. Assim, foi obtido o citrato de 25 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3-metil- 3,4-diidro- 1H-2,9- diazofluoreno, em um volume de produção de 140 mg (substância sólida de cor branca, pf.: 209 - 212° C). Nesta precipitação do citrato, somente foi obtido um dos dois diastereoisômeros.
Exemplo 34: 1,1-(3-dimetil amíno-3-fenil pentametilena)- 6-fluoro- 3,4-diidro- 1H- 5 2,9- diazofluoreno dicloridrato
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (1,01 mg, 4,64 mmol) e 5-fluorotriptamina (827 mg, 4,64 mmol) em metanol seco (40 ml). A esta mistura foi agregado sulfato sódico (2 g). Depois de um tempo de reação de 24 h, ) destilou-se metanol e o resíduo foi suspendido em 1,2-dicloroetano (40 ml). A 10 mistura de reação foi misturada com ácido trifluoroacético (4 ml) e agitada durante 16 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluída com água (40 ml), ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11 e extraída com 1,2-dicloroetano (3 x 25 ml). Foram secadas as fases orgânicas combinadas com sulfato sódico e reduzidas através da evaporação. O resíduo sólido de cor marrom obtido a partir 15 do metanol foi recristalizado, foi dissolvida a mistura resultante, composta do diastereoisômero mais polar e mais apoiar de 1,1-(3-dimetil ámino-3-fenil pentametilena)- 6-fluoro- 3,4-diidro- 1H-2,9- diazofluoreno (110 mg de substância sólida de cor branca) em 2-butanona (3 ml) e misturada com cloro trimetilsilano (97 pl, 0,73 mmol. A substância sólida produzida foi succionada e secada. O 20 dicloridrato obtido de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-fluoro- 3,4- diidro- 1H-2,9-diazof1uoreno (131 mg de substância sólida de cor branca, pf.: 228 - 232° C) foi uma mistura de 60:40 dos dois diastereoisômeros.
Exemplo 35: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-fluoro- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (651 mg, 3 mmol) e 1-(5-fluoro- 1 H-indol-3-il)- propan-2-ol (579 mg, 3 mmol) em DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,6 ml, 3,1 mmol). A preparação foi agitada durante 20 horas à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 rnl) e agitada durante 30 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DMC (3 x 30 ml). Foram lavadas as fases orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente, foi misturado com metanol (25 ml), esquentado e agitado durante 15 horas. A substância sólida insolúvel foi succionada em metanol. Assim, foi obtido um dos dois diastereoisômeros de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 6-fluoro- 3- metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b], em um volume de produção de 856 mg (pf.: 232 - 236° C). Disso, foram dissolvidas 800 mg em etanol quente (200 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (600 mg, 3,12 mmol) em etanol (20 ml). Uma vez esfriada a aproximadamente 5o C, não foi possível observar formação alguma de cristais. A solução a vácuo foi reduzida através da evaporação. O resíduo foi misturado com água (30 ml). Depois de misturar em um morteiro, um precipitado foi precipitado que foi succionado após a completa cristalização (hemicitrato de 1,1 -(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-fluoro- 3-metil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, 807 mg de substância sólida de cor branca, pf.: 180 - 182° C).
Exemplo 36: 3,6-dimetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenilpentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato, o diastereoisômero mais apoiar
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (651 mg, 3 mmol) e 1-(5-metil- 1 H-indol-3-il)- propan-2-ol (567 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se uma adição muito rápida do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfôníco (0,6 ml, 3,1 mmol). A preparação foi agitada durante 20 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (30 ml) e agitada durante 30 min. A fase 5 orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DCM (3 x 30 ml).
Foram lavadas as fases orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (30 ml), esquentado e agitado durante 15 h. Mediante a ( filtração da substância sólida insolúvel em metanol, foi obtido o diastereoisómero 10 mais apoiar dos dois diastereoisômeros racêmicos possíveis de 3,6-dimetil- 1,1- (3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol (840 mg, pf.: 292 - 296° C). Disso, foram dissolvidas 600 mg em etanol quente (300 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (400 mg, 2,08 mmol) em etanol (20 ml). Já no calor da ebulição, começou a precipitar uma substância sólida. Para completar a cristalização, deixou-se a solução durante 15 h a quase 5o C. A seguir, o precipitado foi separado e secado. Assim, foi possível | obter o hemicitrato do diastereoisómero mais apoiar do 3,6-dimetil- 1,1-(3-metil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 630 mg (substância sólida de cor branca, pf. 258 - 276° C).
Exemplo 37: 3,6-dimetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenilpeπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato, o diastereoisómero mais polar
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (217 mg, 1 mmol) e 1-(5-metil- 1 H-índol-3-il)- propan-2-ol (189 mg, 1 mmol) em ácido acético conc. (4 ml). A esta mistura foi acrescentado, lentamente, ácido fosforoso em gotas (1 ml, 85% m). Depois de um tempo de reação de 60 min, resultou uma solução de cor vermelha, que foi agitada durante 20 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluída com água (40 ml), ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraída com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato sódico e reduzida através da evaporação. O resíduo (370 mg de substância sólida de cor 5 branca) foi suspendido em etanol quente (20 ml) e misturado com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (385 mg, 2 mmol) em etanol (10 ml). O resíduo foi completamente inserto na solução, mas, ao esfriar a aproximadamente 5o C, foi precipitado de novo. Foi succionado o citrato do diastereoisômero mais polar do ) 3,6-dimetil- 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9 tetraidropirrol [3,4- 10 b] indol e secado (690 mg de substância sólida de cor branca, pf.: 162 - 168° C).
Exemplo 38: 1,1-(3-dimetil amino-3-feníl pentametilena)- 3-metil- 9-fenil- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol citrato
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (435 mg, 2 mmol) e 2-(1-fenil- 1 H-indol-3-il)- etanol (503 mg, 2 mmol) em ácido acético conc. (8 ml).
A esta mistura foi acrescentado, lentamente, ácido fosforoso em gotas (2 ml, 85% m). Depois de um tempo de reação de 30 min, resultou uma solução de cor vermelha que foi agitada durante 20 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluida com água (40 ml), ajustada com NaOH 5M a um pH 11 e extraída com DCM (3 x 30 ml). Foi secada a fase orgânica com sulfato sódico e reduzida 20 através da evaporação. O resíduo incluía somente um dos dois diastereoisômeros racêmicos possíveis do produto objetivo e foi possível obter o mesmo em um volume de produção de 900 mg, como uma substância sólida de cor branca. Estas 900 mg foram suspendidas em etanol quente (50 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (770 mg, 4 mmol) em etanol (15 25 ml). A substância sólida precipitada foi succionada ao esfriar a quase 5o C e secada . Assim, foi possível obter o citrato de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3-metil- 9-fenil-1,3,4,9 tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 1,2 g, como substância sólida de cor branca (pf.: 253 - 256° C). Exemplo 39: 1,1-(3-dimetil amino-3-( 4-fluorofenil) peπtametilena)- 1,3,4,9- 5 tetraidro- 2-tia-9 azofluoreno metanosulfonato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-(fluorofenil) ciclohexanona (353 mg, 1,5 mmol) e 2-(1H- indol-3-il) etanotiol (266 mg, 1,5 mmol) em DCM abs. (10 ml). A seguir, realizou-se a adição do éster trimetilsilílico do ácido metansulfônico (254 pl, 1,65 mmol). Depois de agitar durante 20 h à TA, 10 não foi possível ver precipitado algum. Mas uma vez, foi agregado à mistura de reação o éster trimetilsilílico do ácido metansulfônico (254 pl, 1,65 mmol). Posteriormente, a preparação foi agitada durante 3 d à TA. Para o processamento, foi succionado o metanosulfonato precipitado e lavado com DCM (3 x 1) ml) e éter dietílico (3x3 ml). Foi obtido o metanosulfonato de um dos dois 15 diastereoisômeros possíveis de 1,1-(3-dimetil amino-3-(4-fluorofenil) peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidro-2-tia- 9-azofluoreno, em um volume de produção X de 550 mg, como uma substância sólida de cor branca (pf.: 245 - 250° C).
Exemplo 40: 1,1-(3-dimetil amino-3-fluorofenil) peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidro- 2-tia- 9-azofluoreno metanosulfonato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-(3-fluorofenila) ciclohexanona (353 mg, 1,5 mmol) e 2-(1 H-indol-3-il) etanotiol (266 mg, 1,5 mmol) em DCM abs. (10 ml). A seguir, realizou-se a adição do ácido metansulfônico (195 pl, 3 mmol). Depois de 2 h de agitar á TA, a mistura de reação foi uma solução clara. Depois de outras 16 h à TA, foi precipitado grande quantidade de 25 precipitado de cor branca. A suspensão foi diluida com DCM (5 ml). O precipitado foi succionado, lavado com DCM (3x1 ml) e secado. Foi obtido o metanosulfonato de um dos dois diastereoisômeros possíveis de 1,1-(3-dimetil amino-3-(3-fluorofenila) pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidro- 2-tia-9- azofluoreno, como uma substância sólida de cor creme (695 mg, pf.: 258 - 260° C).
Exemplo 41: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-9-oxa-2- tiafluoreno citrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (2,06 g, 9,5 mmol) e 2-(benzofuran-3-ll) etanotiol (1,70 g, produto bruto que inclui, segundo a NMR, aproximadamente um 80% do tiol desejado) em 10 DCM abs. (25 ml). A seguir, realizou-se a adição do ácido metansulfônico (680 pl, 10,45 mmol). A preparação foi agitada durante 4 h à TA. Para o processamento, a preparação foi misturada com água (15 ml). Foi separada a fase aquosa e extraida com DCM (3 x 20 ml). Foram lavadas as fases orgânicas combinadas com ácido sulfúrico 2M e reduzidas através da evaporação. O resíduo pegajoso de cor amarela foi lavado com éter dietílico (3x10 ml) e, logo, misturado com
NaOH 2M (20 ml). A mistura obtida foi extraida com éter dietílico (3x15 ml). A fase etérica foi secada sobre sulfato sódico e reduzida através da evaporação. A partir do resíduo obtido, foi isolado um dos dois diastereoisômeros possíveis do produto objetivo mediante cromatografia de colunas em gel de silício com AE / 20 etanol em uma proporção de volume de 9 : 1 (112 mg de substância sólida de cor branca, pf. 160 - 165° C). Foram dissolvidas estas 112 mg em etanol fervendo (12 ml), misturadas com uma solução etanóica (2 ml) de ácido cítrico (62 mg, 0,324 mmol) e agitadas durante 10 min. Depois de esfriada, a solução foi reduzida através da evaporação a aproximadamente 5 ml e levada a uma temperatura de quase 5o C. Foi separado o precipitado de cor branca precipitado depois de aproximadamente 6 h, e secado. Foram obtidas 112 mg do citrato de 1,1-(3- dimetil amino-3-feπil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-9-oxa- 2-tiafluoreno (substância sólida de cor branca, pf.: 207 - 209° C).
Exemplo 42: 1,1 -(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,2,3,4- tetra idro-benzo [4,5] furo [2,3-c] piridina citrato
Foram dissolvidos 2-(benzofuran-3-ii) etilamina (0,74 g, 4,6 mmol) e 4- dimetil amino-4-fenil- ciclohexanona (1,01 g, 4,6 mmol) em metanol (35 ml) e agitados durante 24 h à TA. Posteriormente, a preparação foi reduzida através da evaporação até secar. O resíduo foi suspendido em 1,2-dicloroetano seco (40 ml) e misturado com ácido trifluoroacético (4 ml). A mistura foi agitada durante 24 h à TA. Para o processamento, foi ajustado com NaOH 5M um pH de 11. Depois da adição de AE (20 ml) realizada a seguir, foi precipitado um diastereoisômero do produto objetivo como um precipitado de cor branca. Após 15 min, o precipitado foi succionado e secado (867 mg, pf.: 193 - 196° C). Disso, foram dissolvidas 400 mg em etanol quente (9 ml) e misturadas com uma solução etanóica igualmente quente de ácido cítrico (212 mg, 1,1 mmol en 3 ml de etanol). Desse modo, foi precipitado em seguida outro precipitado. Para completar a precipitação, deixou- se a preparação durante 4 h a aproximadamente 5o C. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi obtido o citrato de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,2,3,4- tetraidro-benzo [4,5] furo [2,3-c] piridina, em um volume de produção de 400 mg (substância sólida de cor branca, pf.: 222 - 224° C).
Exemplo 43: 6,6-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,2,3,4,4a, 6,7,11c- octaidro- 5-oxa-7-azobenzo [c]fluoreno citrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (261 mg, 1,2 mmol) e 2-(1 H-indol-3-il)- ciclohexanol rac. (260 mg, 1,2 mmol) em DCM abs. (20 ml). A seguir, realizou-se uma adição rápida do éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico (0,25 ml, 1,3 mmol). A preparação foi agitada durante 20 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 1M (20 ml) e agitada durante 30 min. Foi separada a fase orgânica e extraida a fase aquosa que ficou com DCM (3 x 30 ml). Foram lavadas as fases orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml), secadas sobre sulfato sódico e reduzidas através da evaporação até secar. A substância sólida formada a partir do resíduo depois da adição do metanol (aproximadamente 25 ml) esteve composta, segundo a NMR, dos dois produtos objetivo diastereoisoméricos que eram esperados. A mistura foi refrigerada durante 2 h a quase 5o G, a fim de completar a precipitação. A seguir, a substância sólida foi succionada e secada.
Assim, foi obtida a mistura de diastereoisômeros do produto objetivo em um volume de produção de 277 mg, com um pf. de 150 - 170° C. Disso, foram dissolvidas 250 mg em etanol quente (200 ml) e misturadas com uma solução de 15 ácido cítrico também quente (192 mg, 1 mmol) em etanol (20 ml). Igualmente, depois do esfriamento da mistura de reação a quase 5o C, não foi possível s observar uma formação de cristais. Por este motivo, a solução foi reduzida através da evaporação a vácuo a aproximadamente 30 ml e deixada durante 3 d a quase 5o C. Foram obtidas 190 mg do citrato de uma mistura de 20 aproximadamente 60 ; 40 dos dois diastereoisômeros de 6,6-(3-dimetil amino-3- fenil- pentametilena)-1,2,3,4,4a,6,7,11c- octaidro- 5-oxa-7-azobenzo [c]fluoreno (substância sólida de cor branca, pf.: 184 - 192° C).
Exemplo 44; 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 6-bromo- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato
Previamente foram colocados 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (326 mg, 1,5 mmol) e 5-bromo-3- (2-trimetilsilaniloxi-etila)- 1H-indol (468 mg, 1,5 mmol) em DCM (50 ml). A seguir, realizou-se uma adição rápida do ácido trifluorometansulfônico (0,145 ml, 1,51 mmol). A preparação foi agitada durante 15 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 2M (10 ml) e agitada durante 30 min. Foi separada a fase orgânica e extraída a fase aquosa com DCM (3 x 30 ml). Foram lavadas as fases orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e secadas sobre sulfato sódico. Foi misturado com o metanol (30 ml) o resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente, esquentado e agitado durante 15 h à TA. A substância sólida suspendida foi succionada em metanol. Assim, foi obtido um dos dois diastereoisômeros do produto objetivo em um volume de produção de 583 mg (pf.: 271 - 281° C).
Disso, foram dissolvidas 550 mg em etanol quente (300 ml) e misturadas com uma solução etanóica de ácido cítrico igualmente quente (385 mg, 2 mmol en 20 ml). Já no calor da ebulição, foi precipitada uma substância sólida cristalina. Para completar a cristalização, deixou-se a preparação durante 12 h a 5° C. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi obtido o hemicitrato do 1,1- (3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 6-bromo- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 510 mg (substância sólida de cor branca, pf.; 262 - 267° C).
Exemplo 45: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 1,3,4,9- tetraidro-pirano- [3,4-b] indol-6-ol citrato Previamente foram colocados 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (490 mg, 2,26 mmol) e 3-(2-hidroxi-etila)-1H-indol-5-ol (400 mg, 2,26 mmol) em DCM (150 ml). A seguir, realizou-se uma adição rápida do éster trimetilsilílico do ácido ■ 25 trifluorometansulfônico (0,45 ml, 2,3 mmol). A preparação foi agitada durante 3 d à I .1 TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com 1 M de NaOH (30 ml) e agitada durante 30 min. A mistura foi filtrada, a fase orgânica foi separada e extraida a fase aquosa que ficou com DCM (3 x 60 ml). Foram lavadas as fases orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (50 ml). Através da evaporação foi reduzida a solução clara produzida a quase 10 ml e deixou-se repousar durante 2 h a 5o C. A substância sólida precipitada a partir do metanol foi succionada. Foi obtido um dos dois produtos objetivos diastereoisoméricos (180 mg, pf.: 252 - 257° C).
Disso, foram dissolvidas 160 mg em etanol quente (20 ml) e misturadas com uma solução etanóica de ácido cítrico igualmente quente (150 mg, 0,78 mmol em 10 ml). Já no calor da ebulição, foi precipitada uma substância sólida cristalina. Para completar a cristalização, deixou-se a preparação durante 20 h a 5oC. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi obtido o citrato de 1,1-(3- dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indo-6-ol, em um volume de produção de 125 mg (substância sólida de cor branca, pf.: 248 - Q 254° C).
Exemplo 46: (3S)-1,1-(3-dímetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 3- metoxicarbonil-1 H-2,9-diazofluoreno citrato
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (434,8 mg, 2 mmol) e éster L-triptofan-metílico éster metílico do ácido ((2S)-2-amino-3-(1 H- indol-3-il) propiónico, 436,5 mg, 2 mmol) em metanol seco (20 ml). Depois de um tempo de reação de 24 h, destilou-se metanol e o resíduo oleoso de cor amarela foi suspendido em 1,2-dicloroetano (20 ml). A mistura de reação foi misturada com ácido trifluoroacético (2 ml) e agitada durante 18 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluida com água (20 ml) e ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11, Depois da adição de AE (20 ml), foi precipitada uma substância sólida de cor branca que foi succionada. A substância sólida lavou-se com água (3x5 ml) e foi secada. Este foi o caso de uma mistura de diastereoisômeros do produto objetivo (70% apoiar: 30% polar), que foi possível obter como uma substância sólida de cor branca, em um volume de produção de 600 mg. Foram dissolvidas estas 600 mg em etanol quente (30 ml) e misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (276 mg, 1,44 mmol) em etanol (5 ml). Uma vez esfriada a aproximadamente de 5° C, deixou-se repousar a preparação durante 4 h. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi possível obter o citrato de (3S)-1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4- diidro- 3-metoxicarbonil- 1 H-2,9-diazofluoreno, como uma mistura de aproximadamente 70 : 30 do diastereoisómero mais apoiar e mais polar, em um volume de produção de 875 mg (substância sólida de cor branca, pf,: 193 - 196 C).
Exemplo 47: (3S) -1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro-1H- 2,9- diazofluoreno- 3-metanol citrato Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenil ciclohexanona (434,8 mg, 2 mmol) e L-triptofanol ((2S)-2-amino-3- (1 H-indol-3-il)- propan-1-ol (380,5 mg, 2 mmol) em metanol seco (20 ml). Depois de um tempo de reação de 24 h, destilou- se metanol e o resíduo oleoso de cor amarela foi suspendido em 1,2-dicloroetano (20 ml). A mistura de reação foi misturada com ácido trifluoroacético (2 ml) e agitada durante 18 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluida com água (20 ml) e ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11. Depois da adição de AE (20 ml), foi precipitada uma substância sólida de cor branca que foi succionada. A substância sólida foi lavada com água (3x5 ml) e secada. Este foi o caso de uma mistura dos diastereoisômeros do produto objetivo (30% apoiar : 70% polar) que foi possível obter como uma substância sólida de cor branca, com um volume de produção de 700 mg. Foram dissolvidas estas 700 mg em etanol quente (40 ml) e 5 misturadas com uma solução de ácido cítrico igualmente quente (346 mg, 1,8 mmol) em etanol (5 ml). Uma vez esfriada a aproximadamente 5o C, deixou-se repousar a preparação durante 4 h. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi obotido o citrato de (3S)~1,1 -(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- C3,4-diidro-1H- 2,9-diazofluoreno- 3-metanol, em um volume de produção de 1,0 g, 10 como una mistura de quase 30 : 70 do diastereoisômero mais apoiar e mais polar 1 (substância sólida de cor branca, pf.: 265 - 270° C).
Exemplo 48: 1,1-(3-dimetil amino-3-feniletil- pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2.9- diazofluoreno
Foram dissolvidos 4-dimetil amino-4-fenetil- ciclohexanona (5 g, 20 mmol) e triptamina (3,2 g, 20 mmol) em metanol seco (200 ml). Depois de um tempo de I reação de 24 h, destilou-se metanol e o resíduo oleoso de cor amarela foi θ suspendido em 1,2-dicloroetano (200 ml). A mistura de reação foi misturada com ácido trifluoroacético (20 ml) e agitada durante 2 h à TA. Para o processamento, a preparação foi diluída com água (100 ml) e ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11. Depois da adição de AE (50 ml), foi precipitada uma substância sólida de cor branca que foi succionada. A substância sólida foi lavada com água (3 x 25 ml) e secada sobre sulfato sódico. Este foi o caso de uma mistura dos diastereoisômeros do produto objetivo (10% apoiar : 90% polar) que foi obtido como uma substância sólida de cor branca (pf.: 225 - 230° C), em um volume de produção de 4,42 g.
Exemplo 49: 1,1-(3-metil amino-3-fenil peπtametilena)- 6-fluoro-1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol hemicitrato
Previamente foram colocados 4-metil amino-4-fenil - ciclohexanona (406 mg, 2 mmol) e 5-fluoro-3- (2-trimetilsilaniloxietila)- 1H-indol (503 mg, 2 mmol) em 5 DCM (50 ml). A seguir, realizou-se uma adição rápida do ácido trifluorometansulfônico (0,18 ml, 2,03 mmol). A preparação foi agitada durante 20 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com NaOH 2M (20 ml) e agitada durante 20 min. A fase orgânica foi separada e extraída a fase aquosa que ficou com DCM (3 x 30 ml). Foram lavadas as fases orgânicas 10 combinadas com água (2 x 30 ml) e secadas sobre sulfato sódico. O resíduo sólido obtido após a destilação do dissolvente foi misturado com metanol (25 ml), esquentado e, logo, agitado durante 4 h à TA. A substância sólida suspendida em metanol foi succionada. Assim, foi obtido um dos dois diastereoisômeros possíveis do produto objetivo, em um volume de 490 mg (pf.: 248 - 252° C).
Disso, foram dissolvidas 450 mg em etanol quente (50 ml) e misturadas com uma solução etanóica de ácido cítrico igualmente quente (384 mg, 2 mmol em 10 ml). s Já no calor da ebulição, foi precipitada uma substância sólida cristalina. Para completar a cristalização, deixou-se a preparação durante 15 h a aproximadamente 5o C. A substância sólida produzida foi succionada. Assim, foi 20 obtido o hemicitrato de 1,1-(3-metil amino-3-fenil peπtametilena)- 6-fluoro- 1,3,4,9- tetraidropirrol [3,4-b] indol, em um volume de produção de 550 mg (substância sólida de cor branca, pf.: 226 - 228° C).
Exemplo 50: 1,1-(3-dimetil amino-3-(4-fluorofenila) peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H- 2,9- ditiafluoreno metanosulfonato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-(fluorofenila) ciclohexanona (353 mg, 1,5 mmol) e 2-(benzo [b] tiofen-3-il)- etanotiol (297 mg em uma solução de 11,5 ml, 1,5 mmol) em DCM absoluto (20 ml). A seguir, realizou- se a adição do ácido metansulfônico (194,5 pl, 3,0 mmol) A preparação foi agitada durante 24 h à TA. A mistura de reação foi misturada com outros 100 pl de ácido 5 metansulfônico e agitada uma vez mais durante 20 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação clara foi misturada com água (4 ml) e agitada durante 1 h. Desse modo, foi precipitado um precipitado. O precipitado foi succionado, lavado com água (2 x 1 ml) e éter dietílico (2x2 ml) e secado. A >substância sólida resultante foi o metanosulfonato de 1,1-(3-dimetil amíno-3-(4- 10 fluorofenila) pentametilena)- 3,4-diidro- 1 H-2,9-ditiafluoreno (262 mg, pf.: 256 - 258° C).
Exemplo 51: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H-2.9- ditiafluoreno citrato
Previamente foram colocados sob argônio 4-dimetil amino-4-fenil 15 ciclohexanona (326 mg, 1,5 mmol) juntamente com 2-(benzo [b] tiofen-3-il) etanotiol (297 mg, 1,5 mmol) em diclorometano absoluto (20 ml) e foi agregado ácido metansulfônico (195 pl, 3,0 mmol). A preparação foi agitada durante 24 h à TA. A mistura de reação foi misturada com outros 100 pl de ácido metansulfônico e agitada uma vez mais durante 20 h à TA. Para o processamento, a mistura de 20 reação clara foi misturada com água (5 ml) e agitada por 1 h. Logo foi ajustada com NaOH 1M a um pH 11 e diluida com DCM (5 ml). Foram separadas as fases, e extraida a fase aquosa com DCM (3x10 ml). Os extratos foram combinados, lavados uma vez com uma solução de NaCI saturada e secados sobre sulfato sódico. O resíduo após a destilação do DCM foi uma substância sólida de cor 25 amarela. Para purificar, esta substância foi misturada com etanol (5 ml) e ferveu por 10 min sob refluxo. Depois de esfriar à TA, foi agitada durante 24 h. O precipitado existente foi succionado, lavado com etanol frio (3x2 ml) e secado. Assim, foi obtida uma das duas bases livres possíveis do produto objetivo (335 mg, de cor bege, 57%) com um pf. de 210 - 214° C. Disso, foram dissolvidas 120 5 mg em etanol quente (40 ml), misturadas com ácido cítrico (59,2 mg, 0,308 mmol, dissolvidos em 1 ml de etanol) e agitadas por 10 min a 65° C. Depois de esfriar à TA, a preparação foi agitada durante 20 h. Visto que nenhum precipitado foi precipitado, o etanol foi reduzido através da evaporação até 2 ml e misturado lentamente com éter dietílico (30 ml). A substância sólida produzida foi succionada, lavada com éter dietílico (3x2 ml) e, logo, secada. Foram obtidas 152 mg do citrato de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H- 2,9-ditiafluoreno, como uma substância sólida de cor branca (pf.: 125 - 128° C).
Exempío 52: 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 2-oxo-1,3,4,9- tetraidro- 2-tia-9-azofluoreno citrato
Foi suspendido 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 3,4-diidro- 1H- 2,9-ditiafluoreno (200 mg, 0,53 mmol) em ácido acético glacial (3 ml), foi x acrescentado em gotas enquanto era agitado, o peróxido de hidrogênio (200 p) e agitado durante 2 h à TA. Para o processamento, a mistura de reação foi misturada com 5 ml de água e alcalinizada com NaOH 5M. Assim foi produzida uma suspensão que também não foi totalmente dissolvida após a adição de AE (50 ml). O precipitado foi succionado, lavado com água (2x1 ml) e descartado. A lixivia mãe aquosa foi ajustada com NaOH 5M a um pH 11. Assim, foi precipitado um precipitado de cor branca. A substância sólida foi succionada, lavada com água (1x2 ml) e éter (3 x 1 ml) e secada. Foram obtidas 76 mg de 1,1-(3-dimetil amino-3-fenil pentametilena)- 2-oxo-1,3,4,9- tetraidro- 2-tia-9- azofluoreno (pf.: 188 — 192° C). Disso, foram dissolvidas 61 mg em etanol quente (8 ml), misturadas com ácido cítrico (32,8 mg, 0,17 mmol) e agitadas por 10 min a 65° C. Depois de esfriar à TA, a preparação foi agitada durante 20 h. Já que somente pouco precipitado de cor branca foi precipitado, o etanol foi reduzido através da 5 evaporação até 2 ml e misturado, lentamente, com éter (30 ml). A substância sólida produzida foi succionada, lavada com éter (3x2 ml) e, logo, secada. Foram obtidas 74 mg do citrato de 1,1-(3-dímetil amino-3-fenil peπtametilena)- 2-oxo- 1,3,4,9- tetraidro-2-tia- 9-azofluoreno (substância sólida de cor branca, pf.: 162 - 0 167° C).
Exemplo 53: 1,1-(3-dimetil amino-3-benzil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H-2,9- * ditiafluoreno
Foram dissolvidos 4-benzil- 4-dimetil aminobenzil ciclohexanona (3,47 g, 15 mmol) e triptamina (2,40 g, 15 mmol) sob argônio em metanol seco (150 ml), í i Depois de um tempo de reação de 24 h, destilou-se metanol e o resíduo foi suspendido em 1,2-dicloroetano (150 ml). A mistura de reação foi misturada com ácido trifluoroacético (15 ml) e agitada durante 2 h à TA. Para o processamento, a / preparação foi misturada com água (100 ml) e ajustada com NaOH (5 mol/l) a um pH 11. Após a adição de AE (70 ml), foi precipitada ao agitar uma substância sólida de cor branca que foi succionada mediante uma frita. A substância sólida foi lavada com água (5 x 20 ml) e secada. Este foi o caso de uma mistura dos diastereoisômeros de 1.1-(3-dimetil amino-3-fenil peπtametilena)- 3,4-diidro- 1H- 2,9-ditiafluoreno (15% apoiar : 85% polar), que foi obtido como uma substância sólida de cor branca com um pf. de 195 — 200° C. e um volume de produção de 3,0 g.
Elaboração dos componentes utilizados:
Éter trimetilsilílico - Prescrição geral no Exemplo de 3-(2-trimetil silaniloxietila)- 1H-indol
Previamente foi colocado triptofol (4,83 g, 30 mmol) em THF seco (80 ml) e misturado à TA, em primeiro lugar com hexametil disilazano (30 ml, 141 mmol) e, 5 logo, com clorotrimetil silano (8 ml, 62,6 mmol). A preparação foi agitada durante 20 h à TA. Foi destilado o THF e o resíduo foi misturado até a reação básica com uma solução saturada de hidrogênio carbonato sódico. A solução aquosa foi extraída com éter. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato ( sódico. Uma vez retirado o dissolvente, foi obtido o éter trimetilsilílico, em um volume de produção de 6,99 g, como uma substância sólida cristalina (pf.: 47 - 48° C). 2-(benzofuran-3-il) etanotiol Foi suspendido dibrometo de trifenilfosfano (5,52 g, 14,4 mmol) em acetonitrila abs. (15 ml) sob argônio, foi levado a um banho de água a 19° C e 15 misturado dentro de 15 min com 2-(benzofuran-2-il) etanol (2,11 g, 13,1 mmol) em Í acetonitrila abs. (7 ml). Durante a adição, foi mantida a temperatura da mistura de I reação entre 19 e 21° C. A seguir, deixou-se repousar a preparação durante 12 h sem mais refrigerar. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado obtido foi reduzido através da evaporação. O resíduo obtido foi absorvido em ciclohexano (20 ml) e 20 filtrado sobre una camada de gel de silício de aproximadamente 3 cm de espessor (15 g). O gel de silício foi lavado com ciclohexano (5 x 20 ml) e o filtrado obtido foi reduzido através da evaporação. Foram obtidas 2,47 g de 3-(2-bromoetila) benzofurano como azeite de cor amarela. Foi dissolvido tiosulfato sódico pentaidrato (5,44 g, 21,9 mmol) em água (22 ml) e misturado dentro de 10 min 25 enquanto era agitado com o 3-(2-bromoetila) benzofurano (2,90 g, 12,9 mmol) dissolvido em etanol (40 ml). A seguir, a mistura de reação foi fervida durante 4 h sob refluxo. Para o processamento, foi destilado a vácuo o etanol contido na mistura do dissolvente. O resíduo aquoso foi extraído com éter dietílico (3 x 20 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml). Foram reduzidas através da evaporação as fases aquosas combinadas, em um evaporador giratório, O resíduo de cor branca amarelada assim obtido (3,63 g) está composto do sal sódico do éster S-[2- (benzofuran-3-il)- etílico] do ácido tiosulfúrico (“sal de cor") e inclui uma quantidade residual não definida de água. A transformação ' subseguinte em tiol realizou-se sem maior purificação. Foram suspendidas sob 10 argônio as 3,63 g obtidas do sal sódico do éster S-[2- (benzofuran-3-il) etílico] do ácido tiosulfúrico em 50% m de ácido fosforoso (60 ml). A seguir, foi recoberta a mistura de reação obtida com o éter dietílico (75 ml) e esquentada enquanto era agitada intensamente sob refluxo (7 h) até que não foi mais possível observar I substância sólida na fase aquosa. Depois de esfriar, as duas fases foram separadas e extraida a fase aquosa com éter dietílico (4x15 ml). Foram lavadas as fases etéricas combinadas com água (2 x 10 ml) e secadas sobre sulfato x sódico. O residuo obtido após a eliminação do éter dietílico (azeite de cor amarela, 1,71 g) continha, segundo a NMR, aproximadamente um 80% do 2- (benzofuran-3-il) etanotiol desejado, que foi utilizado sem maior purificação. 3-(2-hidroxi- etila)-1H- indol-5-ol (5-hidroxi-triptofol)
Foi colocado sob argônio o ácido 5-hidroxiindol- 3-acético (1,91 g, 10 mmol) em DCM (40 ml), refrigerado a -78° C e misturado enquanto era agitado dentro de 20 min com hidreto de diisopropilalumínio (0,2 M em tolueno, 40 ml, 48 mmol). Uma vez terminada a adição do agente de redução, deixou-se a 25 preparação chegar dentro de 5 h à TA e, logo, deixou-se durante outra hora à TA.
Para o processamento, a mistura de reação foi cuidadosamente misturada com o metanol (2 ml), A massa, antes permanentemente sólida, tornou-se liquida de novo durante a adição. À preparação foi acrescentada, em porções, uma solução de NaCI saturada (10 ml). A mistura obtida durante a noite deixou-se repousar e depois foi succionada sobre terra de diatomáceas. A torta de filtração foi lavada com um total de 400 ml de DCM. O filtrado foi secado sobre sulfato sódico e reduzido através da evaporação. Foram obtidas 730 mg de 3-(2-hidroxi- etil)-1 H- indol-5-ol (pf.; 98 -102° C).
Quadro geral de exemplos:
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
J I
Estudos sobre a eficácia dos compostos conforme a invenção:
Os dados dos seguintes ensaios e modelos estão resumidos na Tabela 1.
Medição da união ao ORL1
Foram estudados os derivados do ciclohexano da fórmula geral I em um ensaio de união ao receptor com 3H-nociceptina / orfanina FQ com membranas de células CHO-ORL1 recombinatórias. Este sistema de prova realizou-se conforme o método apresentado por Ardati e colaboradores (Mol. Pharmacol., 51, 1997, págs. 816 - 824). Nestes ensaios, a concentração de 3H-nociceptina / orfanina FQ foi de 0,5 nM. Os ensaios de união foram efetuados com 20 pg de proteína de membrana por cada 200 pl de preparação em Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCI2 10 mM e EDTA 1 mM. Foi determinada a união ao receptor ORL1 utilizando WGA-SPA beads de 1 mg (Amersham, Pharmacia, Freiburg), mediante incubação durante uma hora de preparação à TA e, logo, medição em contador de cintilações Trilux (Wallac, Finlandia). A Tabela 1 apresenta a afinidade como valor Ki nanomolar em outro % de inibição a c=1 pM.
Medição da união a p
Foi determinada a afinidade do receptor ao receptor opiata p humano em uma preparação homogênea em placas de microtitulação. Para TAL efeito, foram incubadas séries de diluição do derivado do ciclohexano espirocíclico substituído que deve ser submetido a prova, respectivamente, com uma preparação da membrana de receptor (15 - 40 pg de proteína por 250 pl de preparação de incubação) de células CHO-K1, as que expressam o receptor opiata p humano (preparação da membrana de receptor RB-HOM da empresa NEN, Zaventem, Bélgica) na presença de 1 nmol/l do ligante radioativo [3H]-Naloxon (NET719, empresa NEN, Zaventem, Bélgica), bem como de 1 mg de WGA-SPA beads (SPA beads de aglutinina de germe de trigo da empresa Amersham / Pharmacia, Freiburg, Alemanha), em um volume total de 250 pl por 90 minutos à temperatura ambiente. Como uma solução tampão para a incubação, foi utilizado o Tris-HCI 50 mmol/l complementado com 0,05% por peso de azida de sódio e com 0,06% por peso de albumina de soro bovino. Para determinar a união inespecífica, foi adicionalmente acrescentado o Naloxon 25 pmol/l. Uma vez terminado o tempo de incubação de noventa minutos, as placas de microtitulação foram centrifugadas por 20 minutos a 1.000 g e foi medida a radioatividade em um contador β (Microbeta-Trilux, empresa PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemanha). Foi determinado o deslocamento percentual do ligante radioativo de sua união para o receptor opiata p humano em uma concentração das substâncias de prova de 1 pmol/l e foi indicado como inibição percentual (% de inibição) de união específica. A partir do deslocamento percentual mediante concentrações diferentes dos compostos da fórmula geral I que deviam ser submetidos a prova, foram calculadas em forma parcial as concentrações de inibição IC50, que produzem o deslocamento de um 50% do ligante radioativo. Através da conversão por meio da relação de Cheng-Prusoff, foram obtidos os valores Ki para as substâncias de prova.
Prova de analgesia no teste da retorcedura na rata
Foi realizado o estudo sobre a eficácia analgésica na retorcedura induzida por fenilquinona na rata (modificada conforme I. C. Hendershot e J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237 - 240). Para TAL efeito, foram 5 utilizadas ratas NMRI de um peso entre 25 e 30 g. Grupos de 10 animais por dose de substância receberam 10 minutos depois da administração intravenosa das substâncias de prova 0,3 ml / rata de uma solução aquosa ao 0,02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, empresa Sigma, Deisenhofen: elaboração da solução mediante a adição de etanol 5% e conservação em banho de água a 45° 10 C) aplicada por via intraperitoneal. Os animais foram colocados em forma isolada, em gaiolas de observação Através de um contador com teclas, foi contado o número de movimentos de estiramento induzidos pela dor (as denominadas reações de retorcedura, quer dizer, o percurso através do corpo com estiramento das patas traseiras) de 5 a 20 minutos depois de administrada a 15 fenilquinona. Como controles foram tomados animais que somente receberam soro fisiológico. Foram submetidas a prova todas as substâncias na dosificação > padronizada de 10 mg/kg. A inibição percentual (% de inibição) da reação de retorcedura foi calculada mediante uma substância conforme a seguinte fórmula: Reações de retorcedura 20 % de inibição = 100 - dos animais submetidos a tratamento* 100
Reações de retorcedura dos animais controle Para algumas substâncias, a partir da diminuição, dependente da dose, das reações de retorcedura em comparação com grupos controle com fenilquinona estudados paralelamente,, foram calculados os valores ED50 25 através da análise de regressão (programa de análise Martens EDV Service,
Eckental), con um 95% e zona de confiança da reação de retorcedura.
Prova da analgesia na prova do "golpe da cauda” (tail flick) na rata
As ratas foram colocadas, respectivamente, em forma isolada, em uma gaiola de prova e a base da cauda foi exposta ao raio térmico enfocado de uma lâmpada elétrica (tipo Tail-flick 50/08/1.be, Labtec, Dr. Hess). A intensidade da lâmpada foi ajustada de modo que o tempo a partir de acendida a lâmpada até a contração convulsiva súbita da cauda (latência da dor) alcançar de 3 a 5 segundos nas ratas submetidas a tratamento. Previamente à aplicação das j soluções que incluíam o composto conforme a invenção ou bem, as soluções de 10 comparação respectivas, as ratas foram submetidas a prova dentro de 5 minutos duas vezes e foi calculado o valor médio destas medições como o valor médio da prova prévia.
Logo foram aplicadas, por via intravenosa, as soluções do composto conforme a invenção da fórmula geral I, bem como as soluções de comparação.
Realizou-se a medição da dor respectivamente 10, 20, 40 e 60 minutos após a aplicação intravenosa. O efeito analgésico foi determinado como o aumento da > latência da dor (% do efeito antinonicipetivo possível máximo) conforme a seguinte fórmula: [(T1-T0) / (T2-T0)] x 100
Aqui, o tempo T0 é o tempo de latência antes da aplicação, o tempo T1 é o tempo de latência depois da aplicação da combinação da substância ativa, e o tempo T2 é a duração de exposição máxima (12 segundos). Tabela 1:
Figure img0015
Figure img0016
Exemplo 54:
Solução parenteral de um derivado do ciclohexano espirocíclico conforme a invenção
São dissolvidas 38 g dos derivados do ciclohexano espirocíclicos conforme a invenção, neste caso o Exemplo 3, em 1 I de água para propósitos de injeção à temperatura ambiente e, a seguir, ajusta-se mediante a adição de glucosa anidra para propósitos de injeção a condições isotônicas.

Claims (15)

1. Derivados de ciclohexano espirocíclicos caracterizadospor apresentar a fórmula geral I
Figure img0017
ou seus sais fisiologicarnente aceitáveis, onde Ri e R2 são, de maneira independente entre si, para H; alquila C1-4 não substituída, ramificado ou não ramificado; R3 é para fenil, benzil, fenetil, em cada caso não substituído, 4- fluorofenil e 3- fluorofenil; W é para NR4, O ou S; e R4 é para H, CH3, C2H5, acetil, fenil ou benzil, em cada caso não substituído; R5 é para H, CH3, COOH, COOCH3 ou CH2OH; R6 é para H; ou R5 e R6 significam juntos (CH2)n com n = 3 ou 4; R7 é para H; Re, Rs θ R10 são, de maneira independente entre si, para H, F, Cl, Br I, NO2, CF3, OR13, alquila Ci-snão substituída; onde R13 significa H ou alquila C1-5 não substituída; X representa NCOR12, em que R12 denota alquila C1-5, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, mono- ou polissubstituído com fenila, sob a forma do racemato; dos enantiômeros ou de um enantiômero.
2. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospor R3 ser para fenil, benzil, fenetil, em cada caso não substituído.
3. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadospor Rs ser H, ou COOH ou COOCH3 e Rs ser H.
4. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadospor Rs, RΘe R10 serem, de maneira independente entre si, para H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, alquila Ci-snão substituída, OCH3, OH.
5. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospor Rs e Re serem para H e/ou Rs, RΘ θ R10 são, de maneira independente entre si, para H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OH, OCH3, alquila C1-5 não substituída.
6. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadospor Ri e R2 serem, de maneira independente entre si, para H ou CH3 onde Ri e R2 não significam ao mesmo tempo H.
7. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadospor W ser para NR4 e X representar NCOR12 e Rs e Rs serem para H e/ou Rs, RΘ ΘR10 são, de maneira independente entre si, para H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OH, OCH3, alquila C-i-snão substituída.
8. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados,por Rs ser para H, Rs, RΘ e R10 serem para H ou um dos radicais Rs, RΘe R10 serem para H, F, Cl, Br, I, Nth, OH, OCH3, alquila C1-5 não substituída e os outros radicais restantes significarem H ou dois dos radicais restantes serem para H, F, Cl, Br, I, NO2, OH, OCH3, alquila Ci-snão substituída e o outro radical restante significar H.
9. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospor Ri e R2 serem CH3 e R3 significar fenil.
10. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados por W ser para NR4 e X representar NCOR12.
11. Derivados de ciclohexano espirocíclicos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizadospor W ser para NR4, Ri e R2 serem CH3, Rs, Rs, R7, Rs, Rg e R10 serem para H e X representar NCOR12.
12. Procedimento para elaborar derivados de ciclohexano espirocíclicos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser transformado um edutor da seguinte fórmula geral A:
Figure img0018
onde os radicais R01 e R02 têm o significado indicado para R2 e podem ser, em forma adicional para um grupo de proteção mediante a adição de ácido, ou seu éter trimetilsilílico, por exemplo, éster trimetilsilílico do ácido trifluorometansulfônico, ácido trifluorometansulfônico, ácido acético, ácido fosforoso, ácido metansulfônico ou ácido trifluoroacético, em um dissolvente apropriado, por exemplo, dicloroetano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrila, éter dietílico ou nitrometano, com um edutor da seguinte fórmula geral B:
Figure img0019
onde os radicais R1-R10 têm os significados indicados na reivindicação 1.
13. Medicamento caracterizado por compreender pelo menos um derivado do ciclohexano espirociclico conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 sob a forma do racemato, dos esteroisômeros puros, enantiômeros, em qualquer proporção de mistura, sob a forma de seus ácidos ou suas bases ou sob a forma de seus sais, como dos sais fisiologicarnente compatíveis ou sais de ácidos ou cátions fisiologicarnente compatíveis, e substancias acessórias e/ou substancias auxiliares.
14. Uso de um derivado do ciclohexano espirociclico conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 sob a forma de seu racemato, dos esteroisômeros puros, enantiômeros, em qualquer proporção de mistura, sob a forma de seus ácidos ou suas bases ou sob a forma de seus sais, como sais fisiologicarnente compatíveis ou sais de ácidos ou cátions fisiologicarnente compatíveis caracterizado por ser para preparação de um medicamento para tratamento da dor, em particular, da dor aguda, neuropática ou crônica.
15. Uso de um derivado do ciclohexano espirociclico conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 caracterizado por ser para preparação de um medicamento para tratamento dos estados de ansiedade, do estresse e das síndromes associadas ao estresse, depressão, epilepsia, doença de Alzheimer, demência senil, disfunções cognitivas gerais, transtornos da aprendizagem e da memória (como nootrópico), sintomas de abstenção, abuso e/ou dependência do álcool e/ou drogas e/ou medicamentos, disfunções sexuais, doenças cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, zumbidos, prurido, enxaqueca, surdez, motilidade intestinal deficiente, problemas de absorção de substancias nutritivas, anorexia, obesidade, transtornos locomotores, diarreia, caquexia, incontinência urinaria, como relaxante muscular, anticonvulsivo, ou anestésico, para a coadministração no tratamento com um analgésico opioide ou com um anestésico, para a diurese ou antinatriurese, ansiolise, para a modulação da atividade motriz, para a modulação da liberação de neurotransmissores e o tratamento de doenças neurodegenerativas a isso associadas, para o tratamento de sintomas de abstenção e/ou para a redução do potencial de adição dos opioides.
BRPI0318811A 2002-11-11 2003-11-05 derivados de ciclohexanol espirocíclicos BRPI0318811B8 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102526672 2002-11-11
DE2002152667 DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2002-11-11 Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
BRPI0315296 2003-11-05
PCT/EP2003/012305 WO2004043967A1 (de) 2002-11-11 2003-11-05 Spirocyclische cyclohexan-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0318811B1 true BRPI0318811B1 (pt) 2020-11-03
BRPI0318811B8 BRPI0318811B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=32185555

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0318811A BRPI0318811B8 (pt) 2002-11-11 2003-11-05 derivados de ciclohexanol espirocíclicos
BRPI0315296A BRPI0315296B8 (pt) 2002-11-11 2003-11-05 derivados do ciclohexanol espirocíclicos, medicamento incluindo pelo menos um derivado do ciclohexano espirocíclico e uso de um derivado do ciclohexano espirocíclico

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0315296A BRPI0315296B8 (pt) 2002-11-11 2003-11-05 derivados do ciclohexanol espirocíclicos, medicamento incluindo pelo menos um derivado do ciclohexano espirocíclico e uso de um derivado do ciclohexano espirocíclico

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7547707B2 (pt)
EP (4) EP2116544B1 (pt)
JP (4) JP4728645B2 (pt)
KR (2) KR101075810B1 (pt)
CN (2) CN101693714B (pt)
AR (2) AR041932A1 (pt)
AT (1) ATE441650T1 (pt)
AU (2) AU2003296563B2 (pt)
BR (2) BRPI0318811B8 (pt)
CA (1) CA2505555C (pt)
CO (1) CO5580765A2 (pt)
CY (2) CY1110558T1 (pt)
DE (2) DE10252667A1 (pt)
DK (2) DK1560835T3 (pt)
EC (1) ECSP055786A (pt)
ES (4) ES2587185T3 (pt)
HK (3) HK1130491A1 (pt)
IL (2) IL168473A (pt)
MX (1) MXPA05004959A (pt)
NO (2) NO331818B1 (pt)
NZ (1) NZ540575A (pt)
PE (1) PE20040830A1 (pt)
PL (2) PL215227B1 (pt)
PT (2) PT2062898E (pt)
RU (1) RU2354656C2 (pt)
SI (2) SI2062898T1 (pt)
WO (1) WO2004043967A1 (pt)
ZA (1) ZA200504725B (pt)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE502004004205D1 (de) * 2003-08-06 2007-08-09 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
US20070149557A1 (en) * 2005-11-21 2007-06-28 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
DE102006019597A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
DE102007009319A1 (de) 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
RU2493830C2 (ru) 2008-01-25 2013-09-27 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма
BRPI0910607A2 (pt) * 2008-03-27 2015-09-22 Gruenenthal Gmbh derivados do ciclohexano espirocíclicos substituídos
AR073841A1 (es) * 2008-03-27 2010-12-09 Gruenenthal Chemie Hidroximetilciclohexilaminas, medicamentos y uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos.
ES2694103T3 (es) 2008-03-27 2018-12-18 Grünenthal GmbH Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
US8357705B2 (en) 2008-03-27 2013-01-22 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclohexyldiamines
WO2009118169A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Spiro(5.5)undecan derivate
US7977370B2 (en) 2008-03-27 2011-07-12 Gruenenthal Gmbh (Hetero)aryl cyclohexane derivatives
RU2508092C2 (ru) 2008-05-09 2014-02-27 Грюненталь Гмбх Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки
BR112012001244A2 (pt) * 2009-07-22 2020-12-08 Gruünenthal Gmbh Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
KR101637247B1 (ko) * 2009-12-04 2016-07-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
TWI582092B (zh) * 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
DK2600846T3 (en) * 2010-08-04 2016-01-11 Gruenenthal Gmbh PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING 6'-fluoro- (N-methyl or N, N-dimethyl -) - 4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [3 , 4, b] indole] -4-amine
PE20131096A1 (es) * 2010-08-04 2013-10-10 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil-o n,n-dimetil)-4-fenil-4',9-dihidro-3'h-espiro[ciclohxan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento de dolor neuropatico
JP5792300B2 (ja) 2010-08-04 2015-10-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含む医薬剤形
EP2600838B1 (en) * 2010-08-04 2015-09-16 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
AU2011297892B2 (en) 2010-09-02 2014-05-29 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2611428B1 (en) 2010-09-02 2015-01-14 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
NZ607392A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CA2820413C (en) * 2010-12-08 2019-05-07 Grunenthal Gmbh Method for synthesising substituted aminocyclohexanone derivatives
PT2729470T (pt) * 2011-07-08 2017-10-02 Gruenenthal Gmbh (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimetil-4-fenil-4',9'-di-hidro-3'h-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina cristalina
US8614245B2 (en) 2011-07-08 2013-12-24 Gruenenthal Gmbh Crystalline (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
CA2839126A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
JP6276702B2 (ja) * 2011-12-12 2018-02-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の固体形態
DK2797924T3 (en) * 2011-12-12 2016-08-01 Gruenenthal Gmbh Solid forms of (1 R, 4 R) -6 & apos; fluoro- (N, N-dimethyl) -4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyran [3,4-b] indole] -4-amine and sulfuric acid
CN104159902B (zh) 2011-12-12 2016-05-04 格吕伦塔尔有限公司 制备(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基-和N-甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的方法
WO2013113690A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Grünenthal GmbH Pharmaceutical patch for transdermal administration of (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
JP6126134B2 (ja) * 2012-02-03 2017-05-10 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 線維筋痛症および慢性疲労症候群の治療のための、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−またはＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン
EP2819657A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
SG11201405990PA (en) 2012-03-23 2014-11-27 Codexis Inc Biocatalysts and methods for synthesizing derivatives of tryptamine and tryptamine analogs
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
MX357783B (es) 2012-05-11 2018-07-25 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica termoconformada, resistente al uso indebido, que contiene zinc.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9320729B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US8912226B2 (en) 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US9308196B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
US9345689B2 (en) * 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US20130310435A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US9320725B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
CN105246892B (zh) 2013-03-15 2019-05-03 格吕伦塔尔有限公司 结晶化合物
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
WO2015091352A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
HUE040039T2 (hu) 2014-02-27 2019-02-28 Gruenenthal Gmbh Az 5-fluor-triptofol elõállítására szolgáló eljárás
MX2016014738A (es) 2014-05-12 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol.
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
PT3169666T (pt) 2014-07-15 2018-10-19 Gruenenthal Gmbh Derivados sbstituidos de azaspiro(4,5)decano
TW201642853A (zh) * 2015-01-23 2016-12-16 歌林達有限公司 用於治療肝功能之損傷及／或腎功能之損傷個體疼痛之西博帕多（Ｃｅｂｒａｎｏｐａｄｏｌ）
US20180021304A1 (en) 2015-02-02 2018-01-25 Ratiopharm Gmbh Composition comprising cebranopadol in a dissolved form
WO2016124530A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
CN108271369A (zh) 2015-10-23 2018-07-10 法尔玛赞公司 用于制备色胺及其衍生物的新工艺
MX2018008646A (es) * 2016-01-13 2018-11-19 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-(carboximetil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5] -decano.
EP3402784B1 (en) * 2016-01-13 2020-03-11 Grünenthal GmbH 3-((hetero-)aryl)-alkyl-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
MX2018008645A (es) * 2016-01-13 2018-11-19 Gruenenthal Gmbh Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano.
AU2017206908B2 (en) * 2016-01-13 2020-07-09 Grünenthal GmbH 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
DK3402783T3 (da) 2016-01-13 2020-05-04 Gruenenthal Gmbh 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decan-derivater
BR112018017167A2 (pt) 2016-02-29 2019-01-02 Gruenenthal Gmbh titulação de cebranopadol
WO2018007507A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Grünenthal GmbH Reinforced pharmaceutical dosage form
TW201908295A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 德商歌林達有限公司 １，３－二氮雜－螺－［３．４］－辛烷衍生物
EP3613747A1 (en) 2018-08-24 2020-02-26 Grünenthal GmbH Crystalline forms of trans-6'-fluoro-n-methyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
IL294202A (en) 2019-12-26 2022-08-01 Gilgamesh Pharmaceuticals Inc History of arylcyclohexylamine and their use in the treatment of psychiatric disorders
CN117503759A (zh) 2020-02-18 2024-02-06 吉尔伽美什制药公司 用于治疗情绪障碍的特定色胺
CN112279813B (zh) * 2020-10-29 2023-02-28 上海中医药大学 1-环己基吡唑啉酮类羧酸酯酶1抑制剂、其制备及应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055203A (en) 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
US3843681A (en) 1971-06-01 1974-10-22 American Home Prod 1-carboxamido pyrano(thiopyrano)(3,4-6)indole derivatives
US4021451A (en) * 1972-05-16 1977-05-03 American Home Products Corporation Process for preparing polycyclic heterocycles having a pyran ring
JPS5638594A (en) * 1979-09-05 1981-04-13 Toshiba Corp Multistage capability controlling method
US4291039A (en) 1980-08-08 1981-09-22 Miles Laboratories, Inc. Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity
DE3309596A1 (de) 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US5328905A (en) 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
FR2663935A1 (fr) * 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5631265A (en) 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
US5861408A (en) 1995-05-19 1999-01-19 Eli Lilly And Company Tetrahydro-Beta-Carbolines
NZ331827A (en) * 1996-03-25 2000-02-28 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-cabroline compounds and their use as 5HT2B receptors
US20040038970A1 (en) 1998-06-12 2004-02-26 Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. Beta-carboline compounds
DE69904595T2 (de) * 1998-06-12 2003-11-27 Sod Conseils Rech Applic Betacarbolinverbindungen
AU1691500A (en) * 1998-12-24 2000-07-31 Meiji Seika Kaisha Ltd. Remedies for pain
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
WO2004113336A1 (en) 2003-06-16 2004-12-29 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors
CA2540343A1 (en) 2003-10-02 2005-04-14 Cephalon, Inc. Indole derivatives
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP2008520742A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ産生の阻害に有用なカルバゾール誘導体、カルボリン誘導体およびインドール誘導体
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
EP1747779A1 (en) 2005-07-28 2007-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
US20070149557A1 (en) 2005-11-21 2007-06-28 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz

Also Published As

Publication number Publication date
EP2233487A1 (de) 2010-09-29
US20090156626A1 (en) 2009-06-18
ATE441650T1 (de) 2009-09-15
BRPI0315296B8 (pt) 2021-05-25
JP2006508114A (ja) 2006-03-09
PL217804B1 (pl) 2014-08-29
EP2062898A2 (de) 2009-05-27
US20090163716A1 (en) 2009-06-25
CN100577664C (zh) 2010-01-06
BRPI0315296B1 (pt) 2018-10-09
HK1146044A1 (zh) 2011-05-13
BR0315296A (pt) 2005-08-30
AU2003296563A1 (en) 2004-06-03
AR074529A2 (es) 2011-01-26
US7799931B2 (en) 2010-09-21
RU2005118403A (ru) 2006-04-27
NO20052761L (no) 2005-06-07
EP2116544A2 (de) 2009-11-11
PL390420A1 (pl) 2010-04-26
RU2354656C2 (ru) 2009-05-10
KR20050074579A (ko) 2005-07-18
JP5539821B2 (ja) 2014-07-02
US8053576B2 (en) 2011-11-08
EP1560835B1 (de) 2009-09-02
US20150322080A1 (en) 2015-11-12
DE10252667A1 (de) 2004-05-27
ES2587013T3 (es) 2016-10-20
KR101075810B1 (ko) 2011-10-25
ZA200504725B (en) 2006-08-30
NO331818B1 (no) 2012-04-10
WO2004043967A1 (de) 2004-05-27
NO20052761D0 (no) 2005-06-07
PE20040830A1 (es) 2004-11-17
CN101693714B (zh) 2013-05-29
IL168473A (en) 2012-10-31
HK1080478A1 (en) 2006-04-28
MXPA05004959A (es) 2005-08-02
CN101693714A (zh) 2010-04-14
ES2438269T3 (es) 2014-01-16
US9862719B2 (en) 2018-01-09
BRPI0318811B8 (pt) 2021-05-25
US20100240897A1 (en) 2010-09-23
PL215227B1 (pl) 2013-11-29
CN1735619A (zh) 2006-02-15
SI2062898T1 (sl) 2013-11-29
US7951948B2 (en) 2011-05-31
SI1560835T1 (sl) 2010-01-29
ES2587185T3 (es) 2016-10-21
JP2011016829A (ja) 2011-01-27
EP2062898A3 (de) 2010-09-22
AU2010200219A1 (en) 2010-02-11
CY1110558T1 (el) 2015-04-29
DK1560835T3 (da) 2010-01-04
CO5580765A2 (es) 2005-11-30
AU2010200219B2 (en) 2012-04-12
US9120797B2 (en) 2015-09-01
DE50311874D1 (en) 2009-10-15
US7547707B2 (en) 2009-06-16
EP2062898B1 (de) 2013-10-02
PT1560835E (pt) 2009-12-10
IL203141A (en) 2012-04-30
CA2505555A1 (en) 2004-05-27
NO331776B1 (no) 2012-03-26
ECSP055786A (es) 2005-08-11
NO20093060L (no) 2005-06-07
DK2062898T3 (da) 2013-10-28
JP2010006815A (ja) 2010-01-14
NZ540575A (en) 2007-11-30
HK1130491A1 (en) 2009-12-31
EP2116544B1 (de) 2016-05-18
US20060004034A1 (en) 2006-01-05
CA2505555C (en) 2011-01-04
AU2003296563B2 (en) 2010-03-11
ES2333956T3 (es) 2010-03-03
EP2233487B1 (de) 2016-05-18
US20110319440A1 (en) 2011-12-29
JP4728645B2 (ja) 2011-07-20
EP2116544A3 (de) 2010-09-22
JP5442565B2 (ja) 2014-03-12
KR20090129521A (ko) 2009-12-16
PL376793A1 (pl) 2006-01-09
AR041932A1 (es) 2005-06-01
PT2062898E (pt) 2013-10-22
EP1560835A1 (de) 2005-08-10
KR101075817B1 (ko) 2011-10-25
CY1114616T1 (el) 2016-10-05
JP2010270155A (ja) 2010-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0318811B1 (pt) derivados de ciclohexanol espirocíclicos
AU2004312147B2 (en) Spirocyclic cyclohexane derivatives with affinity for the ORL1-receptor
PT2121691E (pt) Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano

Legal Events

Date Code Title Description
B11L Request for division dismissed [chapter 11.12 patent gazette]
B15V Prolongation of time limit allowed

Free format text: RECONHECIDO O OBSTACULO ADMINISTRATIVO E DEVOLVIDO O PRAZO DE 60 DIAS, NOS TERMOS DO ARTIGO 221 PARAGRAFO 2O DA LPI E DA RESOLUCAO 116/04.

B12C Appeal against dismissal [chapter 12.3 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 8A ANUIDADE

B08G Application fees: restoration [chapter 8.7 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/11/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 05/11/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 19A E 20A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: MANUTENCAO DA EXTINCAO - ART. 78 INCISO IV DA LPI