PT2121691E - Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano - Google Patents

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PT2121691E PT08715856T PT08715856T PT2121691E PT 2121691 E PT2121691 E PT 2121691E PT 08715856 T PT08715856 T PT 08715856T PT 08715856 T PT08715856 T PT 08715856T PT 2121691 E PT2121691 E PT 2121691E
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Derek Saunders
Stefan Schunk
Stephanie Harlfinger
Sonja Steufmehl
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Gruenenthal Gmbh
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Description

ΕΡ 2 121 691/ΡΤ DESCRIÇÃO "Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano" A presente invenção diz respeito a derivados espirocíclicos de ciclo-hexano, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos e à utilização de derivados espirocíclicos de ciclo-hexano para o fabrico de produtos farmacêuticos. 0 heptadecapéptido nociceptina é um ligante endógeno do receptor ORLl (opioid-receptor-like) (Meunier et al., Nature 377, 1995, pp 532-535), que pertence à família de receptores de opiáceos ou opióides e que pode ser encontrada em muitas regiões da medula espinal e do cérebro e que apresenta uma elevada afinidade para com o receptor ORLl. 0 receptor ORLl é homólogo dos receptores opióides μ, k e 5 e a sequência de aminoácidos do péptido nociceptina apresenta uma forte semelhança com a dos péptidos opióides conhecidos. Através da activação da nociceptina induzida do receptor conduz-se sobre acoplamento com proteínas G±/0, à inibição da enzima adenilato ciclase (Meunier et al., Nature 377, 1995, pp 532-535). 0 péptido nociceptina apresenta na aplicação inter cerebro-venticular uma actividade pronociceptiva e de hiperalgesia em diferentes modelos de testes realizados com animais (Reinscheid et al., Science 270, 1995, pp 792-794).
Estes resultados podem ser explicados pela inibição da analgesia induzida pelo stress (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, pp 333-337). Neste contexto, foi também detectada uma actividade ansiolítica da nociceptina (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. USA 94, 1997, 14.854-14.858).
Por outro lado, foi também demonstrado em diversos modelos de testes com animais, particularmente após administração via intratecal, um efeito anti-nociceptivo da nociceptina. A Nociceptina tem actividade anti-nociceptiva em vários modelos de testes de dor, tal como o teste de corte da cauda em ratos (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116. Em modelos de dor neuropática pode também verificar-se em alguns casos um efeito anti-nociceptivo da nociceptina, evidencia, que é em particular interessante na medida em que 2 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ a eficácia da nociceptina aumenta após axotomia de nervos espinais. Isto está em contraste com os opióides convencionais, cuja eficácia diminui sob estas condições (Abdulla e Smith, J. Neurosci, 18, 1998, p 9685. - 9694). 0 receptor 0RL1 também está envolvido na regulação de outros processos fisiológicos e patológicos. Estes incluem a entre outros, aprendizagem e memória (Manabe et al., Nature, 394, 1997, pp 577-581), audição (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, pp 1858-1864) assim como muitos outros processos. Num artigo de revisão por Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) é apresentada uma visão geral das indicações ou processos biológicos, em que o receptor ORL1 desempenha um papel ou pode vir a desempenha-lo com alta probabilidade. Citados ai estão incluídos: analgesia, estimulação e regulação de ingestão de alimentos, o efeito sobre μ-agonistas, como a morfina, o tratamento de sintomas de abstinência, a redução do potencial de dependência de opiáceos, ansiólise, modulação da actividade motora, distúrbios de memória, epilepsia, modulação da liberação de neurotransmissores, particularmente do glutamato, serotonina e dopamina e, portanto com isso, doenças neurodegenerativas, influência do sistema cardiovascular, desempenho na erecção, diurese, antinatriurese, o equilíbrio electrolitico, a pressão sanguínea arterial, distúrbios de retenção de água, a motilidade intestinal (diarreia) , efeitos de relaxamento do tracto respiratório, micção reflexa (incontinência urinária). No seguimento vem discutida a utilização de agonistas e antagonistas como anorexigenos, analgésicos (também em co-administração com opióides) ou nootrópicos.
Por conseguinte, existem numerosas possibilidades de aplicações de compostos que se podem ligar ao receptor ORL1 e que podem activá-lo ou inibi-lo. Em adição a isto, têm um papel importante, no campo da terapia da dor, mas também em outras as indicações de receptores opióides conhecidos, tais como o receptor-μ, mas também o de outros subtipos de receptores opióides, em particular o receptor-δ e o receptor-κ. Deste modo, é favorável se o composto também apresente efeito a estes receptores opióides.
Em WO 2004043967 são revelados os derivados espirociclicos de ciclo-hexano, que apresentam uma elevada 3 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ afinidade para com o receptor ORL1, mas também para com o receptor μ-opióide. Em WO 2004043967 são revelados compostos genéricos nos quais R1 e R2 formam um anel, mas nenhum exemplo de compostos com esse elemento estrutural é divulgado. Vêem apenas revelados exemplos de compostos em que R1 e R2 compreendam H ou CH3, em que pelo menos um dos radicais R1 e R2 seja H. Estes compostos apresentam, como mostrado por meio de dados correspondentes, uma afinidade extremamente elevada para com a μ-opióide ou para com o receptor ORL1.
Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano com afinidade para com o μ-opióide ou para com o receptor ORL1 são também dados a conhecer a partir de WO 2005066183. São pois então em alguns casos divulgados compostos genéricos, nos quais R1 e R2 formam um anel. Não são no entanto, divulgados exemplos de compostos que contenham estes elementos estruturais. A partir de WO 2006108565 são também dados a conhecer os derivados espirocíclicos de ciclo-hexano que apresentam uma elevada afinidade para com o μ-opióide ou para com o receptor ORL1. Nestes compostos existem ou R1 e R2 para H ou CH3, em que R1 e R2 não representem H ao mesmo tempo, ou R1 e R2 formem um anel em conjunto com -(CH2)4- ou -(0¾) 5-.
Estabilidade metabólica é uma propriedade essencial para a eficácia de um composto e, assim, para o sucesso do desenvolvimento de um agente de tratamento ou medicamento. Os compostos, que em WO 2004043967 são revelados como exemplos de compostos, são metabolizados/reduzidos no organismo para além de outros através de N-demetilação. Esses metabolitos são por seu lado, de novo activos biologicamente.
No desenvolvimento de agentes de tratamento e medicamentos os metabolitos activos devem ser amplamente estudados. Por conseguinte é vantajoso, desenvolver compostos, que formem menos metabolitos. O objecto da presente invenção é proporcionar medicamentos, que funcionem em grande medida como sistemas receptores Nociceptina/ORLl e que apresentem uma maior estabilidade metabólica do que o dado pelos compostos em WO 2004043967. 4 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Foi surpreendentemente descoberto que certos compostos que são de facto genericamente descritos em WO 2004043967, não foram divulgados na base de exemplos de compostos, que apresentem uma maior estabilidade metabólica do que o exemplo de composto descrito. O objecto da invenção é por conseguinte, o dos derivados espirociclicos de ciclo-hexano de fórmula geral I,
Re
em que R1 e R2 em conjunto formam um anel e representam -CfbCHaCíb- R3 representa Ci_5-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; substituído ou não substituído de forma única ou múltipla, C3_8-cicloalquilo, em cada caso saturado ou insaturado, substituído ou não substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou C3-8-cicloalquilo ligado via um grupo Ci_3-alquilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; R5 representa =0; H; Ci-5-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; COOR13, CONR13, OR13; C3-8-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci_3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; 5 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ R6 representa Η, F, Cl, Ν02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S020R13, CN, COOR13, NR14R15; Ci-5-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; C3-8-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci-3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou R5 e R6 em conjunto representam (CN2)n sendo n = 2, 3, 4, 5 ou 6, em que átomos de hidrogénio individuais podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, CN ou C1-5- alquilo; R7, R8, R9 e R10 representam cada um independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S020R13, NHC (=0) NR14R15, S02NR14R15, CN, COOR13, NR14R15, Ci_5-alquilo, C3-8-cicloalquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3_8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci_3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; em que R13 representa H; Ci-5-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci_3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; R14 e R15 significam independentemente um do outro H, Ci_5- alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3_8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci_3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; 6 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ ou R14 e R15 juntos formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ou (CH2)3-8, em que R16 representa H; Ci_5-alquilo saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; X representa O, S, SO, S02 ou NR17; R17 representa H; Ci-5-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; COR12 ou S02R12, em que R12 representa H; Ci_5-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3_8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci-3-alquilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; OR13; NR14R15; sob a forma do racemato; os seus enantiómeros, diastereoisómeros, misturas de enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; as suas bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente compatíveis ou catiões.
Na síntese de vários radicais, por exemplo R7, R8, R9 e R10 bem como na síntese de radicais seus substituintes, tais como OR13, SR13, SO2R13 ou COOR13 pode um substituinte, por exemplo R13, receber para dois ou mais radicais, por exemplo, R7, R8, R9 e R10, dentro de uma mesma substância significados diferentes.
Os compostos no âmbito da invenção apresentam boa ligação ao receptor 0RL1 e ao receptor μ-opióide.
Entendem-se os termos "alquilo-Ci-s", "alquilo-Ci_5" e "alquilo-Ci-3", em conformidade com esta invenção, os radicais acíclicos de hidrocarbonetos saturados ou insaturados, que podem ser ramificado ou de cadeia linear bem como ser não 7 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ substituídos ou substituídos de forma única ou múltipla com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ou com 1, 2 ou 3 átomos de carbono, isto é Ci-8-alcano, C2-s-alceno e C2_8-alcino ou Ci-5-alcano, C2_ s-alceno e C2-5-alcino ou Ci-3-alcano, C2-3-alceno e C2-3-alcino. Com isto entende-se dizer que alcenos apresentam pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que os alcinos apresentam pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. É vantajoso seleccionar o grupo alquilo de entre o grupo que compreende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo (vinil), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C (=CH2)-CH3) , propinilo (-CH-C^CH, -C=C~CH3) , 1,1-dimetiletilo, 1, 1-dimetilpropilo, butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexilo, hexenilo, hexinilo, heptilo, heptenilo, heptinilo, octilo, octenilo ou octinilo. Particularmente de preferência em conformidade com a presente invenção são o metilo, etilo, n-propilo e n-butilo. 0 termo "cicloalquilo" ou "cicloalquilo-C3-8" significam, para fins da presente invenção, hidrocarbonetos cíclicos com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, onde os átomos de carbono possam estar saturados ou insaturados (mas não sejam aromáticos), sejam não substituídos ou substituídos de forma única ou múltipla. É vantajoso seleccionar o cicloalquilo-C3-8 a partir do grupo que compreende o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclooctenilo. Particularmente e ainda de acordo com a presente invenção, devem ser preferentemente utilizados os ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Com o termo (CH2)3-6 entende-se -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- e CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-. 0 termo "arilo" significa no contexto da presente invenção sistemas de anéis carbocíclicos com até 14 membros de anel tendo pelo menos um anel aromático, mas sem heteroátomos em apenas um dos anéis, entre outros fenilos e naftilos fenantrenilo, fluorantenilo, fluorenilo, indanilo tetralinilo. Os radicais arilo podem também vir a ser 8 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ condensados com outros sistemas anelares, saturados, (parcialmente) insaturados ou aromáticos. Cada radical arilo pode ser não substituído ou substituído de forma única ou múltipla, onde os substituintes do grupo arilo podem ser idênticos ou diferentes e estar em qualquer posição desejada e possível da cadeia arilo. Particularmente vantajoso são os radicais fenilo ou naftilo. O termo "heteroarilo" representa um radical aromático cíclico com 5-, 6- ou 7- membros, contendo pelo menos 1, opcionalmente também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são idênticos ou diferentes e o heterociclo pode ser não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; no caso de substituição no heterociclo, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem estar em qualquer posição desejada e possível do heteroarilo. 0 heterociclo pode também ser parte de um sistema bi- ou policíclico com até 14 membros no anel. Heteroátomos preferidos são azoto, oxigénio e enxofre. É preferível que o radical heteroarilo seja seleccionado de entre o grupo consistindo de pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo e oxadiazolilo, em que a ligação aos compostos de estrutura geral I possa ser feita através de um membro do anel em qualquer posição desejada e possível do radical heteroarilo.
Em conexão com as definições de substituintes "alquilo" significará "alquilo-Ci-5" na medida em que "alquilo" não vem especificado de forma mais detalhada.
Em conexão com "alquilo" e "cicloalquilo" entende-se o termo "substituído" no contexto da presente invenção, a substituição de um ou mais radicais de hidrogénio por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-cicloalquilo, NH-alquilo-arilo, NH-alquilo-heteroarilo, NH-alquilo-OH, N(alquilo)2, N(alquilo-arilo)2, N(alquilo- 9 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ heteroarilo)Ν (cicloalquilo) 2, Ν (alquilo-OH) 2, Ν02, SH, S- alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilo-arilo, S-alquilo-heteroarilo, S-cicloalquilo, S-alquilo-OH, S-alquilo-SH, OH, O-alquilo O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilo-arilo, O-alquilo-heteroarilo, O-cicloalquilo, O-alquilo-OH, CHO, C(=0)Ci-6-alquilo, C (=S) Ci_6-alquilo, C(=0)arilo, C(=S)arilo, C(=0)Ci-6-alquilo-arilo, C(=S)Ci-6-alquilo-arilo, C(=0)-heteroarilo, C (=S)-heteroarilo, C(=0)-cicloalquilo, C(=S)-cicloalquilo, CO2H, C02-alquilo, C02-alquilo-arilo, C(=0)NH2, C(=0)NH- alquilo, C(=0)NH-arilo, C(=0)NH-cicloalquilo, C(=0)N(alquilo)2/ C(=0)N(alquilo-arilo)2, C(=0)N(alquilo-heteroarilo)2f C(=0)N(cicloalquilo)2, SO-alquilo, S02-alquilo, SO2NH2, SO3H, PO (O-Ci-6-alquilo) 2, =0, =S, sendo que os radicais de substituição múltipla são entendidos como os radicais que sofrem substituição mais de vez, seja com átomos iguais, seja com átomos diferentes, tais como no caso de duas ou três substituições, por exemplo três vezes sobre o mesmo átomo de carbono, tal como no caso de CF3 ou -CH2CF3 ou em diferentes posições, como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. A substituição múltipla pode ocorrer com substituintes iguais ou diferentes. Se necessário, pode também um substituinte ser por sua vez substituído, onde se inclui O-alquilo, entre outros também -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH. Preferidos para os fins da presente invenção é, quando se verificam as substituições de alquilo ou cicloalquilo por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, 0CH3, OC2H5 ou N (CH3) 2. Muito especialmente de preferência, quando são alquilo ou cicloalquilos substituídos com OH, OCH3 ou OC2H5.
Com relação aos termos "arilo" ou "heteroarilo" entende-se no sentido da presente invenção sob a denominação "substituído uma ou múltiplas vezes," a substituição única ou múltipla, por exemplo, duas, três, quatro ou cinco vezes, de um ou mais átomos de hidrogénio do sistema anelar por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH alquil-heteroarilo, NH-cicloalquilo, NH- alquilo-OH, N(alquilo)2, N(alquilo-arilo)2, N(alquilo-heteroarilo) 2, N (cicloalquilo) N (alquilo-OH) 2, N02, SH, S- alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilo-arilo, S-alquilo-heteroarilo, S-cicloalquilo, S-alquilo-OH, S-alquilo-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, 0- heteroarilo, O-alquilo-arilo, O-aquilo-heteroarilo, 0- 10 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ cicloalquilo, O-alquilo-OH, CHO, C (=0) Ci_6-alquilo, C(=S)Ci_6-alquilo, C(=0)arilo, C(=S)arilo, C (=0) -Ci-6-alquilo-arilo, C(=S)Ci-6-alquilo-arilo, C(=0)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo,
C(=0)-cicloalquilo, C(=S)-cicloalquilo, CO2H, C02-Alquilo, C02_alquil-arilo, C(=0)NH2, C(=0)NH-alquilo, C(=0)NH-arilo, C(=0)NH-cicloalquilo, C(=0)N(alquilo)2, C(=0)N(alquil-arilo)2í C(=0)N(alquilo-heteroarilo) 2í C(=0)N(cicloalquilo) 2, S(0)-alquilo, S(0)-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, SO2-NH2, SO3H, CF3, alquilo, cicloalquilo, arilo e/ou heteroarilo; em um ou possivelmente diferentes átomos (em que um substituinte pode, ela própria ser eventualmente substituído). A substituição múltipla tem lugar com o mesmo ou com diferentes substituintes. É particularmente preferidos, de acordo com a presente invenção quando arilo ou heteroarilo são substituídos com F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5. NH2, NO2, SH, CF3, OH, 0CH3, OC2H5 ou N(CH3)2.
Sob o termo sal, entende-se qualquer forma de ingrediente activo no âmbito da presente invenção, na qual ele assume uma forma iónica ou está carregada e é acoplado a um contra-ião (catião ou anião) ou se encontra em solução. Incluem-se também os complexos do composto activo com outras moléculas e iões, em particular complexos que são complexados através de interacções iónicas. Em particular, entendem-se (e este é também uma forma de concretização preferida da presente invenção), com o termo de sais fisiologicamente toleráveis, em particular aos sais fisiologicamente compatíveis com catiões ou bases e sais fisiologicamente compatíveis com aniões ou ácidos ou também um sal formado com um ácido ou um catião fisiologicamente compatível. 0 termo sal fisiologicamente aceitável ou compatível com aniões ou ácidos é entendido no contexto da presente invenção, como sais de pelo menos, um dos compostos no âmbito desta invenção - geralmente, por exemplo azoto protonado -como catião com pelo menos um anião que sejam fisiologicamente compatíveis - especialmente quando utilizado 11 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ em seres humanos e/ou mamíferos. Em particular, é compreendida dentro do contexto da presente invenção, que um sal formado com ácidos fisiologicamente toleráveis, são nomeadamente, sais de cada um dos compostos activos com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que são fisiologicamente toleráveis - especialmente quando utilizado em seres humanos e/ou de mamíferos. Exemplos de sais fisiologicamente toleráveis de ácidos em particular, são os sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacárico, ácido monometil sebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6- trimetil benzóico, ácido α-lipóico, acetilglicino, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico.
Particularmente preferido é o sal de cloridrato, o citrato e o hemicitrato.
Com o termo de que com um sal formado com um ácido fisiologicamente tolerável, entende-se no âmbito da presente invenção como significando sais de cada composto activo com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que sejam fisiologicamente compatíveis - especialmente quando utilizado em seres humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferidos são o cloridrato e o citrato. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis incluem o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacárico, ácido monometil sebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3-, ou 4-aminobenzóico, ácido, 2,4,6-trimetil benzóico, ácido α-lipóico, acetilglicino, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico.
Com o termo sal com catiões ou bases fisiologicamente aceitável, entende-se no contexto da presente invenção, como sais de pelo menos um dos compostos no âmbito da invenção -geralmente um ácido (desprotonado) - como anião com pelo menos um, de preferência inorgânico, catião que seja 12 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ fisiologicamente compatíveis - especialmente quando utilizado em seres humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferidos são os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, bem como sais de amónio, mas em particular sais como os (mono-) ou (di-) sódicos, (mono-) ou (di-) potássicos, magnésicos ou cálcicos.
Com o termo de sal formado com um catião fisiologicamente tolerável, entende-se como significando no âmbito da presente invenção, sais pelo menos um dos compostos como anião com pelo menos um catião inorgânico, que seja fisiologicamente compatível - especialmente quando utilizado em seres humanos e/ou mamíferos. Particularmente preferidos são os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, bem como sais de amónio, mas em particular sais (mono-) ou (di-) sódicos, (mono-) ou (di-) potássicos, magnésicos ou cálcicos.
Os compostos preferidos da fórmula geral I, que se apresentam como "alquilo substituído" ou "cicloalquilo substituído" entendem-se os alquilos ou cicloalquilos substituído com F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2 e os "arilo substituído" ou "heteroarilo substituído" entendem-se os arilo ou heteroarilo que sejam substituídos com F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2,
Sob a forma de mistura racémica, dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas de enantiómeros ou diastereoisómeros ou na de um enantiómero ou diastereoisómero individual; as bases e/ou sais de ácidos ou catiões fisiologicamente compatíveis. Preferidos são os derivados de ciclo-hexano substituídos de fórmula geral I em que R3 representa fenilo, benzilo ou fenetilo, cada um dos quais não substituído ou substituído no anel de forma única ou múltipla; alquilo-Ci-5 não substituído ou substituído de forma única ou múltipla, cicloalquilo-C4-6 não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo ou benzimidazolilo não substituído ou substituído de forma única ou múltipla. 13 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Particularmente de preferência são os derivados espirociclicos de ciclo-hexano de fórmula geral I em que R3 representa fenilo, benzilo, fenetilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, 1,2,4 triazolilo, benzimidazolilo ou benzilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla com F, Cl, Br, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N (CH3) 2/ etilo, n-propilo, 2-propilo, alilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, cada um, não substituído ou isoladamente ou multiplamente substituído com OH, OCH3 ou OC2H5, onde tienilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo e benzimidazolilo são, de preferência não substituídos; particularmente fenilo não substituído ou substituído de forma única com F, Cl, CN, CH3; tienilo; etilo, n-propilo ou n-butilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla com 0CH3, OH ou OC2H5, em particular com OCH3.
Para uma forma de concretização preferida dos derivados espirociclicos de ciclo-hexano no âmbito da presente invenção, temos, que o radical R5 representa H, CH3, COOH, COOCH3, CH20-fenilo, onde o radical fenilo pode ser substituído com F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2, ou CH2OH.
Particularmente preferido são os derivados substituídos ciclo-hexano onde R5 representa H.
De preferência são também os derivados de ciclo-hexano substituídos com fórmula geral I em que R6 pode ser representado por H, metilo, etilo, CF3, benzilo ou fenilo, onde o radical benzilo ou fenilo pode ser substituído com F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2. 14 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Particularmente preferidos são os derivados espirociclicos de ciclo-hexano, onde R6 represente H.
De preferência são, além disso, os derivados espirociclicos de ciclo-hexano para os quais R7 R8, R9 e R10 representem cada um independentemente do outro H, alquilo-Ci-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou de substituição única ou múltipla, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, tienilo, pirimidinilo, piridilo, N(CH3)2 ou N02 de preferência um dos radicais R7 R8, R9 e R10 representa H; alquilo-Ci-s, ramificado ou não ramificado, não substituído ou de substituição única ou múltipla; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2 ou N02, enquanto que os restantes radicais são H, ou dois dos radicais R7, R8, R9 e R10 representam cada um e independentemente um do outro H, alquilo-Ci-s, ramificado ou não ramificado, não substituído ou de substituição única ou múltipla, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2 ou N02, enquanto que os outros radicais são H.
Particularmente preferidos são os derivados espirociclicos de ciclo-hexano em que R7 R8, R9 e R10 são independentemente um do outro H, F, OH, Cl ou OCH3. São particularmente preferidos compostos para os quais X representa 0. Também particularmente preferidos são os compostos de fórmula qeral I em que X representa NR17.
Muito particularmente preferidos são os compostos do qrupo: 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole] (diastereisómero mais polar) 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole] (diastereoisómero menos polar) 15 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 4-(Azetidin-1-il)-4-(3-fluorofenil)-4',9'-di-hidro-3'Η-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]índole] (um dos 2 diastereoisómeros possíveis) 1-(4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidro-espiro [ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona (diastereoisómero mais polar) 4-(azetidin-l-il)-6'-fluor-4-(tiofeno-2-il)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole]2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilato (1:1) (diastereoisómero menos polar) que poderá ainda ser possivelmente usado como uma mistura.
As substâncias no âmbito da presente invenção funcionam, por exemplo no quadro de várias doenças relevantes relacionadas com o receptor ORL1, de modo que eles são adequados como ingredientes activos farmacêuticos a poder usar em um medicamento. Um outro objecto da invenção é por conseguinte o de proporcionar composições farmacêuticas que contenham pelo menos um derivado espirocíclico de ciclo-hexano no âmbito da invenção, e opcionalmente aditivos adequados e/ou substâncias auxiliares e/ou eventualmente outros ingredientes activos.
Os compostos no âmbito da presente invenção apresentam uma afinidade comparável para com o μ-opióide ou para o receptor 0RL1 como os compostos, que são divulgados como exemplos de compostos em WO 2004043967. Em comparação com estes compostos são estes contudo mais estáveis metabolicamente e são, por conseguinte, particularmente adequados para o desenvolvimento de agentes de tratamento ou medicamentos.
Os medicamentos no âmbito da presente invenção contêm, além disso, pelo menos, um derivado espirocíclico de ciclo-hexano eventualmente adequado como aditivos e/ou excipientes, bem como meio de transporte, agentes de enchimento, solventes, diluentes, corantes e/ou ligantes, e podem ser utilizados e administrados como formas medicamentosas de dosagem líquidas sob a forma de soluções injectáveis, gotas ou sucos ou em formas medicamentosas de dosagem semi-sólidas 16 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ tais como granulados, comprimidos, peletes, emplastros/pensos, cápsulas, soluções pulverizadas ou aerossóis. A escolha de aditivos, excipientes, etc, e as suas respectivas quantidades irão depender de se o fármaco é para ser administrado oralmente ou por via oral, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou tópica, como por exemplo sobre a pele, membranas mucosas ou nos olhos. Para administração oral, as preparações mais adequadas são sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes, para soluções de aplicação parentérica tópica e inalativa, são mais adequadas as soluções suspensões, preparações secas de fácil reconstituição bem como sprays. Preparações adequadas para aplicação percutânea são as que apresentam os derivados espirociclicos de ciclo-hexano, no âmbito da presente invenção em um depósito na forma dissolvida ou na de um emplastro, eventualmente com a adição de promotores de penetração na pele. Algumas formulações administráveis por via oral ou por via percutânea podem permitir a libertação dos derivados espirociclicos de ciclo-hexano no âmbito desta invenção, de forma retardada. Os derivados espirociclicos de ciclo-hexano no âmbito desta invenção, podem também ser usados em formas de aplicações parentéricas em depósito com prazo longo de administração, como são os casos por exemplo dos implantes ou bombas implantadas. Em principio, os fármacos no âmbito desta invenção podem ainda vir a ser usados com outros ingredientes activos conhecidos por parte dos peritos. A quantidade de principio activo a ser administrada a cada paciente irá variar dependendo do peso do paciente, do tipo de administração, da indicação do tipo e da gravidade da doença. Normalmente valores a serem administrados de pelo menos um derivado espirociclico de ciclo-hexano, no âmbito desta invenção, devem ser entre 0,00005 até 50 mg/kg, preferencialmente entre 0,001 a 0,5 mg/kg.
Para todas as formas acima referidas de medicamentos no âmbito da presente invenção é de particular preferência, se o medicamento com pelo menos um derivado espirociclico de ciclo-hexano, possa ainda juntamente conter um outro agente activo, em particular um opióide, de preferência um opióide 17 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ forte, em particular morfina, ou um anestésico, de preferência hexobarbital ou halotano.
Numa forma preferida do medicamento apresenta-se o conteúdo de derivado espirociclico de ciclo-hexano, no âmbito desta invenção, como um diastereoisómero e/ou enantiómero puro.
Tal como se pode ler na introdução ao estado actual da técnica, vem identificado o receptor 0RL1, em particular na ocorrência de estados de dor. Por conseguinte, os derivados espirociclicos de ciclo-hexano, no âmbito da invenção, são usados para a preparação de agentes de tratamento e medicamentos para o tratamento da dor, em particular de dor neuropática aguda ou de dor crónica.
Um outro objecto da presente invenção é, portanto, a utilização de um derivado espirociclico de ciclo-hexano, no âmbito da invenção, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de dor, em particular de dor aguda, dor visceral, dor neuropática ou dor crónica.
Um outro objecto da presente invenção é a utilização de um derivado espirociclico do ciclo-hexano, no âmbito desta invenção, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de estados de medo, de stress, de ansiedade e síndromas relacionados com estados de stress, depressão, epilepsia, doença de Alzheimer, demência senil, disfunção cognitiva em geral, distúrbios de aprendizagem e de memória (como nootropica), sintomas de abstinência de álcool e/ou drogas e/ou abuso ou dependência de medicamentos e drogas e/ou de disfunção sexual, doenças cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, zumbidos, pruridos, dor de cabeça, dificuldades de audição, falta de motilidade intestinal, dificuldades de ingestão de alimentos, anorexia, obesidade, distúrbios de locomoção, diarreia, caquexia, incontinência urinária ou como relaxante muscular, agente anticonvulsivo ou anestésico ou para a co-administração no tratamento com um analgésico opióide, ou com um anestésico, para diurese ou antinatriurese, ansiólise, para a modulação da actividade motora, por modulação da libertação de neurotransmissores e tratamento de doenças relacionadas com problemas 18 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ neurodegenerativos, para ο tratamento de sintomas de abstinência e/ou para reduzir o potencial de dependência de opiáceos.
Pode ser, que em alguma das utilizações preferidas anteriormente descritas, que um derivado espirociclico de ciclo-hexano utilizado, esteja presente como um diastereoisómero e/ou enantiómero puro, como uma mistura racémica ou como uma mistura não-equimolar ou equimolar dos diastereoisómero e/ou enantiómeros.
Outro objecto da presente invenção é um método para o tratamento, em particular em uma das indicações acima referidas, para estados de necessidade de tratamento da dor, particularmente da dor crónica em caso de seres humanos e em caso de mamiferos não humanos, por administração de uma dose terapeuticamente activa e efectiva de um derivado espirociclico de ciclo-hexano, no âmbito da presente invenção, ou um medicamento, no âmbito da presente invenção.
Outro objecto da presente invenção é o estabelecimento de um método para a produção de derivados espirociclicos de ciclo-hexano, no âmbito desta invenção, tais como apresentados na descrição e exemplos seguintes. Particularmente adequado é, um método para a produção de um derivado espirociclico de ciclo-hexano, no âmbito desta invenção, em que um derivado de ciclo-hexanona de fórmula geral E se faz reagir com um derivado de indol de fórmula geral F ou H. Y OH, SH Z = 0,S Rs
F E la
H E Ib 19 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Triptofole do tipo F (Y=0) pode ser usado em reacções do tipo de oxa-Pictet-Spengler, e triptamina do tipo H em reacções do tipo de tipo de Pictet-Spengler com cetonas sob a adição de pelo menos um reagente de adequado a partir do grupo dos ácidos do grupo, anidridos de ácidos carboxilicos, ésteres ou sais de reacção fracamente ácidas ou ácidos de Lewis para formação de produtos de fórmula I são colocadas em reacção. Para X=SH, a reacção procede de forma análoga.
De preferência deve ser seleccionado pelo menos um reagente entre o grupo que compreende os ácidos carboxilicos, ácidos fosfóricos ou ácidos sulfónicos ou os seus respectivos anidridos, éster tri-alquilo silicico do acido carboxilico, sais reactivos de ácidos, ácidos minerais ou ácidos de Lewis seleccionados a partir do grupo consistindo de trifluoreto de boro, cloreto de índio(III), tetracloreto de titânio, cloreto de alumínio (III) , ou com a adição de pelo menos um sal de metal de transição, de preferência com a adição de pelo menos um triflato de um metal de transição (trifluorometanossulfonato de um metal de transição), especialmente de preferência com a adição de pelo menos umtrifluorometanossulfonato de um metal de transição seleccionados entre o grupo consistindo de trifluorometanossulfonato de escândio(III), trifluorometanossulfonato de itérbio(III), e trifluorometanossulfonato de índio(III), eventualmente com a adição de Celite, com a adição de reagentes ligados a fase sólida adicionados a temperatura mais elevada ou mais reduzida, com ou sem radiação de microondas, eventualmente numa mistura com solvente ou mistura de solventes adequado, tal como, por exemplo, hidrocarbonetos clorados ou não clorados, de preferência aromáticos, acetonitrilo; em solventes éteres, de preferência em éter dietílico ou THF, ou em nitrometano, em casos apropriados também em álcoois ou água.
Particularmente preferidos devem ser usados piridínio para-toluenossulfonato, pentóxido de fósforo na presença de Celite, eterato de trifluoreto de boro, ácido trifluoroacético, tetraisopropilester de ácido orto-titânico juntamente com o ácido trifluoroacético, ácido 20 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ trifluorometanossulfónico de trimetilsilil éster, ácido trifluorometanossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, éster polifosfato, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico HC1 em gás, ácido sulfúrico, juntamente com solução tampão de acetato, tetracloreto de estanho. 20 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Aminas secundárias do tipo Ib podem por métodos conhecidos dos peritos, ser aciladas, sulfoniladas ou carbâmiladas aos compostos do tipo L/M/N. De preferência, estas reacções devem ser conduzidas a temperatura elevada, especialmente de preferência através do uso de radiação de microondas
Um tal método conhecido por parte dos peritos pode ser representado pela execução de a reacção com um anidrido ou um cloreto de ácido sob a adição de uma base tal como por exemplo a trietilamina.
Sintese de componentes cetónicos. R2 H+ R,'*'
C ou seus sais com ácidos D
Compostos da fórmula geral E podem ser formados dos correspondentes acetais C, ou dos seus sais de D, de acordo com os métodos conhecidos pelos especialistas, por meio de desprotecção em meio ácido. Onde X é seleccionado do grupo alquilo, alquilo/alquilideno /alquilideno substituído com arilo ou alquilo (saturado/insaturado). 21 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ R2 n^r3 Ο
c
Os aminoacetais C com dois substituintes no átomo de azoto podem também ser obtidos, por meios conhecidos dos peritos, através da adição de nucleófilos de carbono em sais de enaminas Qa, de preferência com os compostos organometálicos em solventes inertes. A preparação de iminas do conhecimento da literatura. R2 ?2
x X Ca/b B
Em geral, acetais C podem também ser obtidos por substituição de grupos de partida Z adequados em estruturas da fórmula geral B.
Para grupos de partida são preferencialmente adequados os grupos ciano; grupos 1,2,3-triazol-l-ilo. Outros grupos de partida adequados são os grupos ΙΗ-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo e grupos pirazol-l-il(Katritzky et al., Synthesis 1989, 66-69).
Um meio particularmente preferido para termos os compostos de estrutura C é a reacção de aminonitrilos de fórmula geral B com os correspondentes compostos organometálicos, de preferência compostos de Grignard, de preferência em éteres, de preferência à RT. Os compostos organometálicos ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Uma outra via particularmente preferida para os compostos de estrutura C, é a reacção de aminotriazoles de estrutura B com os correspondentes compostos organometálicos, 22 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ de preferência reagentes de Grignard, de preferência em éteres, de preferência à temperatura ambiente. Os compostos organometálicos ou são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura.
Estruturas de forma geral B podem ser preparadas por reacção das cetonas A com aminas e ácidos reagentes Z-H. Reagentes adequados Z-H são, por exemplo cianeto de hidrogénio, 1,2,3-triazol, benzotriazole ou pirazol.
Uma via particularmente preferida para os compostos de estrutura B é a reacção de cetonas com cianetos de metal e das aminas correspondentes, na presença de ácido, de preferência em um álcool, a temperaturas de -40 a 60°C, de preferência à temperatura ambiente com cianetos de metais alcalinos em metanol.
Uma via particularmente ainda mais preferida para o estabelecimento de compostos de estrutura B é a reacção de cetonas com 1,2,3-triazol e da amina correspondente, sob condições de desidratação, de preferência usando um aparelho de remoção contínua de água a uma temperatura mais elevada, no seio de um solvente inerte ou com o uso de crivo molecular ou outro agente desidratante. Analogamente, estruturas análogas a B produzem-se com grupos benzotriazole ou pirazol em vez de grupos triazol.
Os compostos da fórmula geral F e H são ou comercialmente disponíveis ou a sua preparação é conhecida a partir do estado actual da técnica, ou deduzida pelos especialistas a partir de processos óbvios ao estado actual da técnica. Particularmente relevantes para a presente invenção são as seguintes citações: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940/ Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron 23 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini et al. J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis et al., J. Med. Chem. 35, 1, 1992, 177-184;
Yamagishi et al., J.Med.Chem. 35, 11, 1992, 2085-2094; Gleave et al.; Bioorg.Med.Chem.Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236;
Sandmeyer, Helv.Chim.Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.; J. Med. Chem. 31, 6, 1988; 1244-1250; Bac et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al. J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5-8.
Exemplos
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção, mas não limitam o seu conceito inventivo em geral.
Os rendimentos dos compostos produzidos não são optimizados.
Todas as temperaturas são não corrigidas. A especificação "éter" significa éter etílico, "EE" dietil éter ou acetato de etilo e "DCM" diclorometano. O termo "equivalente" significa equivalentes molares, "Smp." significa Ponto ou gama de temperaturas de fusão, "dec." significa decomposição, "RT" significa temperatura ambiente, "abs." significa absoluta (anidro), "rac." significa racêmica, "conc." significa concentrado, "min" significa minutos, "h" significa horas, "d" dias, "Vol.%" percentagem em volume, "m%" percentagem em massa e "M" a concentração em mol/L.
Para fase estacionária por cromatografia em coluna foi usado sílica gel 60 (0.040 - 0.063 mm) pela firma E. Merck, Darmstadt.
Os estudos de cromatografia em camada fina foram realizados com placas HPTLC pré-revestidas sílica gel 60 F 254, da Firma E. Merck, Darmstadt.
As proporções de mistura de fases líquida para estudos de cromatografia são sempre indicados em volume/volume. 24 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Componente cetónico 1: 4-azetidin-l-il-4-fenilciclo-hexanone. 1. Fase: 8-azetidin-l-il-l,4-dioxaspiro[4,5]decan-8- carbonitrilo. A uma mistura de ácido clorídrico 4N (8,lml), metanol (4,9ml) e azetidina (8,5g, lOml, 149 mmol) é adicionado sob arrefecimento em gelo, em primeiro lugar 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (4,84g, 31mmol) e, em seguida, cianeto de potássio (4,85g, 74,4mmol) em água (15ml). A mistura é agitada durante 5d, à temperatura ambiente, em seguida transportada com água (50ml) e extraida com éter etilico (3x50ml). As fases orgânicas combinadas são então secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo.
Rendimento: 6,77g (98%), óleo 1H-RMN (DMSO-de) : 1,45-1, 63 (m, 4H) ; 1, 67-1,82 (m, 4H) ; 1,99 (q, 2H, J=7,1 Hz); 3,21 (t, 4H, J=7,l Hz); 3,86 (s, 4H). 2. Fase: 1-(8-fenil-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-azetidina.
Uma solução 2M de cloreto de fenilmagnésio em tetra-hidrofurano (12 ml, 24 mmol) é adicionado gota a gota, em atmosfera de árgon, e em condições de baixa temperatura, a uma solução de 8-azetidin-l-il-l,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo (2,20 g, 9,9 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (25 ml) e, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após adição de uma solução saturada de cloreto de amónio (5 ml) e água (5 ml) , as fases são separadas e a fase aquosa extraida com éter etilico (3x50 ml) . As fases orgânicas combinadas são então secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto vem então purificado por cromatografia flash (100 g, 20x4,0 cm) com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1).
Rendimento: 670 mg (25%), óleo incolor. 1H-RMN (DMSO-de): 1,27-1,40 (m, 2H) ; 1,55-2,00 (m, 8H) ; 2,86 (t, 4H, J=6,8 Hz); 3,76-3,89 (m, 4H); 7,24-7,45 (m, 5H). 3. Fase: 4-azetidin-l-il-4-fenilciclo-hexanona (componente cetónico 1) 25 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Uma solução de 1-(8-fenil-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-azetidina (370 mg, 1,3 mmol) em acetona (30 ml) é tratada com ácido clorídrico 6N (2 ml) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. Pela adição de hidróxido de sódio 5N, ajusta-se para obter o pH 10 e a fase aquosa extraída com diclorometano (3x20 ml) . As fases orgânicas combinadas são então secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo.
Rendimento: 274 mg (92%), sólido branco Ponto de fusão: não determinado 1H-RMN (DMSO-de) : 1,67 (td, 2H, J=13,8, 6, 9Hz) ; 1,95-2,13 (m, 4H), 2,20-2,33 (m, 2H) , 2,40-2,47 (m, 1H); 2,52-2,57 (m, 1H) ; 2,94 (t, 4H, J=6,9Hz); 7,28-7,47 (m,5H).
Componente cetónico 2: 4-pirrolidin-4-il-4-fenilciclo- hexanona 1. Fase: 8-pirrolidin-l-il-l,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo A uma mistura de ácido clorídrico 4N (17 ml) e metanol (10 ml) é adicionada sob arrefecimento com gelo, pirrolidina (22,5 ml, 0,306 mol), ciclo-hexano-1,4-diona monoetilenoacetal (10,0 g, 0,064 mol) e cianeto de potássio (10,0 g, 0,15 mol). A mistura é agitada durante 74 h à temperatura ambiente e, em seguida, após a adição de água (80 ml) é extraída com éter etílico (4x70 ml). Após concentração, o resíduo é dissolvido em diclorometano (70 ml) e seca com sulfato de magnésio durante a noite. A fase orgânica é então concentrada, e é obtido então o acetal 8-pirrolidin-l-il-l, 4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carbonitrilo como um sólido branco com um ponto de fusão de 65-67 °C e com um rendimento de 68% (10,2g). 2. Fase: cloridrato de 4-(8-fenil-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-pirrolidina A uma solução de cloreto de fenilmagnésio 1,82M em THF (70 ml, 0,127 mol) é adicionada, em atmosfera de árgon e em condições de baixa temperatura, durante um período de 15 min o aminonitrilo 8-pirrolidin-l-il-l,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carbonitrilo (10,0 g, 42,6 mmol) dissolvido em THF (90 ml) e 26 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ agitada durante 16h à temperatura ambiente. Para o processamento da mistura de reacção, é adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) sob arrefecimento e em seguida extraída com éter etílico (3x100 ml). A fase orgânica é lavada com água (70 ml) e uma solução saturada de NaCl (70 ml), agitada e concentrada. Obtém-se um cristal de cor amarela (11,8 g) , que embora não seja ainda o produto desejado, contem o acetal 8-pirrolidin-l-il-l,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo. O produto em bruto assim obtido é dissolvido em metiletilcetona (70 ml) e mantido sob arrefecimento com gelo e agitação, adicionado a CISiMe3 (8 ml, 0,063 mol) . Depois de um tempo de reacção de 6 h, o cloridrato de 4-(8-fenil-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il) pirrolidina é então isolado com um rendimento de 43% (5,9 g) como um sólido branco. 3.Fase: 4-pirrolidina-4-il-4-fenilciclo-hexanona (componente cetónico 2) O cloridrato, cloridrato de 4-(8-fenil-l,4-dioxaspiro[4,5] dec-8-il)-pirrolidina (5,8 g, 17,9 mmol) é dissolvido em ácido clorídrico 7,5N (16 ml), agitado durante 24 h à temperatura ambiente. Após o fim da hidrólise, a mistura de reacção é extraída com éter etílico (2x50 ml) , a fase aquosa, sob arrefecimento com gelo é alcalinizada com solução de hidróxido de sódio 5N, extraída com diclorometano (3x50 ml) e concentrada. A cetona 4-pirrolidin-4-il-4-fenilciclo-hexanona poderá então ser isolada como um sólido de cor amarela, com um ponto de fusão de 75-7 9 °C e um rendimento de 96% (4,1 g).
Componente cetónico 3: 4-butil-4-pirrolidin-l-il-ciclo- hexanona 1.Fase: 1-(8-pirrolidin-l-il-l,4-dioxaspiro[4,5] dec-8-il)- lH-[l,2,3]triazole A uma solução de 1,4 dioxaspiro[4,5]decan-8,ona (3,9g, 25mmol) em tolueno (40 ml) é adicionada pirrolidina (l,95g, 2,29ml, 27,5mmol), 1,2,3-triazol (2,07g, 30mmol) e o crivo molecular 4 Â (7,14g). A mistura é agitada durante 7 h a 90°C. A solução é então decantada e imediatamente utilizado. 27 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 2. Fase : 1-(8-butil-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-pirrolidina A uma solução de cloreto de n-butilmagnésio 2M (25ml, 50 mmol) em tetra-hidrofurano é adicionada gota a gota sob arrefecimento em gelo e em atmosfera de árgon, a solução reaccional apenas produzida de derivado de triazol (aprox. 6, 9g, 25 mmol) em tolueno (38ml) . A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente e em seguida depois vertido numa solução saturada de cloreto de amónio (60 ml) . As fases são então separadas e a fase aquosa extraída com éter etílico (3x70 ml). As fases orgânicas combinadas são então secas com sulfato de sódio, concentradas em vácuo e o resíduo (12g) purificado por cromatografia flash (400 g, 20x7,6cm) com acetato de etilo/metanol (9:1).
Rendimento: 2,70 g (40% em dois passos), óleo castanho 1H-RMN (DMSO-de) : 0,87 (t, 3H, J=7,lHz); 1,12-1-29 (m, 4H) ; 1,30-1,45 (m, 4H) / 1,46-1, 60 (m, 4H) ; 1,61-1,75 (m, 6H) ; 1,93 (t, 1H, J=7,lHz); 2,36 (t,1H,J=7,0Hz) , 2,58 (br s,2H), 3,83 (s,4H) . 3, Fase: 4-butil-4-pirrolidin-l-il-ciclo-hexanona (Componente cetónico 3)
Uma solução de 1-(8-butil-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)pirrolidina(2,70g, 10,1 mmol) em acetona (100 ml) é tratada com água (10,0 ml) e 37% de ácido clorídrico (14,0 ml), agitada durante a noite à temperatura ambiente. À mistura é então adicionada lentamente gota a gota uma solução de hidróxido de sódio 4M, até obter-se pH 10. A mistura é extraída com éter etílico (4x40 ml), as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo, produto em bruto (2,6 g) é então purificado por cromatografia flash (260g, 30x5,6 cm) com acetato de etilo/metanol(9:1).
Rendimento: l,06g (47%), óleo castanho 1H-RMN (DMSO-d6): 0,88 (t, 3H, J=6,7Hz); 1,14-1,34 (m, 4H)/ 1,40-1,50 (m, 2H) ; 1, 62-1, 88 (m, 8H) ; 2,04 (dt, 2H, J=15,0, 3,9 Hz); 2,42 (ddd, 2H, J=6,3, 11,8, 15,5 Hz); 2,63 (t, 4H, J=6,0 Hz). 28 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ Componente cetónico ciclo-hexanona 4: 4-benzil-4-(4-metoxi-benzilamino) 1.Fase: (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilideno)-(4-metoxibenzil)-amina
Uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (4,69 g, 30 mmol) e 4-metoxibenzilamina (5,35 g, 5,06 ml, 39 mmol) é tratada com peneiras moleculares 4Â (6 g) em tetra-hidrofurano (45 ml) anidro e agita-se durante 20h à temperatura ambiente. Para fins analíticos, uma amostra alíquota da solução é retirada e concentrada sob vácuo. 1H-RMN (CDC13) : 1,76-1, 87 (m, 2H) ; 1,91 (t, 2H, J=6,4 Hz); 2,53 (t, 4H, J=6, 5 Hz); 3,79 (s, 3H) ; 4,00 (s, 4H) ; 4,49 (s, 2H) ; 6,85 (d, 2H, J=7,9 Hz); 7,21 (d, 2H, J=8,l Hz). A amostra contém 4-metoxibenzilamina. A mistura reaccional é filtrada e a solução reaccional sem trabalho ulterior adicional é utilizada, na fase seguinte. 2.Fase: benzil)amina (8-benzil-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)(4-metoxi-
Em um balão seco aquecido, a uma solução de cloreto de benzilmagnésio 2M em tetra-hidrofurano (10 ml, 20 mmol) é adicionado lentamente gota a gota uma solução de (1,4— dioxaspiro[4,5]dec-8-ilideno)-(4-metoxibenzil)amina 0,6M em tetra-hidrofurano (17 ml, 10 mmol), com arrefecimento com gelo e sob atmosfera de árgon. A mistura é agitada durante 20h à temperatura ambiente e em seguida adicionada gota a gota sob arrefecimento em banho de gelo a uma solução 20% de cloreto de amónio (20 ml) . A fase orgânica é separada e a fase aquosa extraída com éter etílico (3x20 ml) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com hidróxido de sódio 2 N (20 ml) e água (20 ml) , secadas com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto em bruto (3,7g) é então purificado por cromatografia flash (370 g, 22 x 7,5 cm) com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:2) com 1% de trietilamina purificada. 29 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Rendimento: l,27g (34%), óleo amarelado 1H-RMN (CDC13) : 1,53-1, 66 (m, 6H) / 1,89-2,03 (m, 2H) / 2,77 (s, 2H) ; 3,76 (s, 2H) / 3,80 (s, 3H) ; 3,95 (s, 4H) ; 6,82-6,88 (m, 2H); 7,12-7,37 (m, 7H). Um protão permutável não é identificado. 3.Fase: 4-benzil-4-(4-metoxi-benzilamino)ciclo-hexanona (Componente cetónico 4) A uma solução de (8-benzil-l,4-dioxaspiro[4,5] dec-8-il) (4-metoxibenzil)amina (l,2g, 3,3 mmol) em acetona (17 ml) é adicionado ácido clorídrico 6M (7 ml). A solução reaccional é agitada durante 20h à temperatura ambiente, em seguida adicionada uma solução básica de carbonato de potássio a 25% (pH 9) e extraída com éter etílico (3><20 ml) . As fases orgânicas combinadas são então secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo a cerca de 10 ml. O precipitado obtido é então filtrado e secado em vácuo.
Rendimento: 790 mg (74%), sólido branco Ponto de fusão: 122-124°C. 1H-RMN (CDCI3) : 0,96 (br s, 1H) ; 1,76 (dt, 2H, J=13, 6, 4,6
Hz); 1, 84-1, 97 (m, 2H) ; 2,10-2,24 (m, 2H); 2, 65-2,80 (m, 2H); 2,86 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,87 (s, 2H) ; 6,85-6,91 (m, 2H) ; 7,12-7,36 (m, 7H) .
Componente cetónico 5: 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil) ciclo-hexanona l.Fase: (1-(8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8- il)-azetidina A uma solução de brometo de 3-fluorofenilmagnésio 1M em tetra-hidrofurano (250 ml, 250 mmol) é adicionado gota a gota em atmosfera de árgon e com arrefecimento com gelo, uma solução de 8-azetidin-l-il-l,4-dioxaspiro[4,5]decano-8- carbonitrilo (13,9 g, 62,53 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (70 ml) e, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 24h. Em seguida, sob arrefecimento com gelo uma solução saturada de cloreto de amónio (150 ml) é adicionada e agitada vigorosamente durante 20 min. As fases são então separadas e a fase aquosa extraída com éter etílico (3x50 ml) . As fases 30 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ orgânicas combinadas são então secas com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto é assim obtido com um rendimento de 18 g (99%) como um óleo amarelo. 2. Fase: cloridrato de ( (1-(8-(3-fluorofenil)-1, 4- dioxaspiro[4,5]decan-8-il)azetidina O produto bruto apenas obtido (18 g, 61,8 mmol) é dissolvido em metiletilcetona (100 ml) sob arrefecimento em banho de gelo adicionado com ClSiMe3 (30 ml, 0,237 mol) é adicionado e agitado num frasco aberto à temperatura ambiente. Não existindo formação de cloridrato, mesmo após 24 h, procede-se à concentração até à secagem (20 g de óleo castanho, 99%) e sem outras operações adicionais de purificação para a separação do acetal. 3. Fase: 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)ciclo-hexanona (Componente cetónico 5)
Uma solução do apenas obtido cloridrato (20 g, 61 mmol) em água (50 ml) é tratada com ácido clorídrico concentrado (50 ml) e acetona (50 ml) , sendo agitada durante 48 h à temperatura ambiente. Devido à adição subsequente de uma solução de hidróxido de sódio 5N, ajusta-se para pH 11 e, em seguida, a fase aquosa é extraída com diclorometano (3x100 ml) . As fases orgânicas combinadas são então secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto (15 g) é então purificado por cromatografia em coluna [sílica gel 60 (150 g) em acetato de etilo (1000 ml)]. A cetona desejada é assim obtida com um rendimento de 6 g (40%) .
Componente cetónico 6: 4-(azetidin-l-il)-4-(tiofeno-2-il) ciclo-hexanona 1.Fase: 1- (8 - (tiofeno-2-il)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8- il)azetidina
Uma quantidade catalítica de iodo é adicionada a magnésio (5,1 g) em 50 ml de éter etílico. Após 10 minutos, esta mistura reaccional é tratada com uma solução de 2-bromotiofeno (5,7 g) em 10 ml de THF. Após o inicio da reacção de Grignard é adicionado 2-bromotiofeno (15 ml) 31 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ dissolvido em 50 ml de THF gota a gota e após o final da adição, tudo é agitado durante duas horas à temperatura ambiente.
Nesta mistura reaccional é adicionado gota a gota a 60-70°C sob atmosfera de azoto uma solução de 8-azetidin-l-il-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonitrilo (12 g) dissolvido em 60 ml de THF. Em seguida, a mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e o resultado da reacção então processado através de cromatografia de camada fina (50% EtOAc/hexano).
Após a conversão completa a mistura reaccional é arrefecida a 0°C, adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (50 ml) e finalmente extraído com acetato de etilo (2x100 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é então purificado por cromatografia em coluna (sílica, 5-10% EtOAc/hexano). O produto desejado é obtido como um sólido castanho (10,2 g, 68%). 2.Fase: 4-(azetidin-l-il)-4-(tiofeno-2-il)ciclo-hexanona (Componente cetónico 6) A uma solução de 1-(8-(tiofeno-2-il)-1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-il)-azetidina (10 g) em 100 ml de metanol, são dissolvidos a 0°C, 50 ml de ácido clorídrico 6N, sendo a mistura reaccional agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O progresso da reacção é monitorizado por cromatografia de camada fina (75% EtOAc/hexano). Após conversão completa, o metanol é removido por destilação, o resíduo tratado com água (150 ml) e extraído com acetato de etilo (2x100 ml) . As camadas orgânicas combinadas são então secas sobre Na2S04. Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é adicionado em água fria (150 ml), a solução é então agitada durante 1 hora e, subsequentemente, filtrada. O sólido retido é recolhido em acetato de etilo e secado sobre Na2S04. Após a remoção do solvente a pressão reduzida, o produto desejado (6,5g, 78%) é obtido na forma de um sólido castanho. 32 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Exemplo A-l Ν-{6'-fluoro-4',9'-di-hidro-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,1'(3'Η)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}azetidina, 2-hidroxi- 1,2,3-propanotricarboxilato (2:1) (um de 2 possíveis diastereoisómeros)
Uma solução de 4-azetidin-l-il-4-fenilciclo-hexanone (Componente cetónico 1) (270 mg, 1,18 mmol) e 5-
Fluortriptofol (211 mg, 1,18 mmol) em diclorometano anidro (30 ml) é tratado com 5-10°C com ácido trifluorometanossulfónico (235 mg, 138 μΐ, 1,57 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a adição de uma solução de hidróxido de sódio 0,5M (10 ml), as fases são separadas e a fase aquosa extraida com diclorometano (3x10 ml) . As fases orgânicas combinadas são então secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto (280 mg) é purificado por cromatografia flash (18 g, 20x2,0 cm) com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) e trietilamina a 1 2-_L t) ·
Rendimento: 119 mg (29%), sólido branco Ponto de fusão: 249-257°C. 1H-RMN (DMSO-de) : 1, 63-1,78 (m, 6H) ; 2,12 (d, 2H, J=12,6 Hz); 2,23-2,35 (m, 2H) , 2,63 (t, 2H, J=5,4 Hz); 2,97 (t, 4H, J=6,7 Hz); 3,85 (t, 2H, J=5,3 Hz); 6,86 (dt, 1H, J= 9,4, 2,6 Hz); 7,13 (dd, 1H, J=10,l, 2,5 Hz); 7,26-7,45 (m, 6H); 11,01 (s, 1H) . 13C-RMN (DMSO-de): 15,4; 22,0; 46,2; 56,1; 58,7; 71,6; 102,3 (d, J=23 Hz); 105,3 (d, J=5 Hz); 108,2 (d, J=26 Hz); 111,9 (d, J=10 Hz); 126,4; 126,6; 127,5; 132,4; 140,4; 141,9; 156,7 (d, J=230 Hz).
Uma solução de éter espiro apenas obtido (119 mg, 0,3 mmol) em isopropanol quente (60 ml) foi tratada com ácido citrico (72 mg, 0,37 mmol) em isopropanol (5 ml). O precipitado A-l é então filtrado e seco.
Rendimento: 120 mg (82%), sólido branco Ponto de fusão: 189-194°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 1, 68-1,83 (m, 6H) ; 2,13-2,35 (m, 4H) , 2,59- 2,76 (m, 4H) ; 3,11 (t, 4H, J=6,5 Hz); 3,85 (t, 2H, J=5,3 Hz); 6,87 (dt, 1H, J= 9,5, 2,5 Hz); 7,14 (dd, 1H, J=9, 9, 2,5 Hz); 33 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 7,30-7,37 (m, 2Η), 7,38-7,48 (m, 4Η), 10,95 (s, 1Η). 13C-RMN (DMSO-d6) . 15,4; 22,1; 26,3 (2C) ; 30,3 (2C) , 43,1; 46,7 (2C); 57,0; 58,8; 71,4; 72,2; 102,4 (d, J=24 Hz); 105,5 (d, J=5 Hz); 108,3 (d, J=26 Hz); 112,0 (d, J=ll Hz); 126,7 (d, J=10 Hz); 126,8; 127,7 (2C); 132,4; 139,7; 141,8; 156,8 (d, J=230 Hz); 171, 4, 175,3.
Exemplo comparativo de referência RV-2 N-{6'-fluoro-4',9'-di-hidro-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,1' (3Ή) -pirano [3,4-b] indol] -4-il}-pirrolidina, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxilato (2:1) (Um dos 2 diastereoisómeros possíveis)
Uma solução de 4-pirrolidino-4-il-4-fenilciclo-hexanone (Componente cetónico 2) (486 mg, 2 mmol) e 5-Fluortriptofol (358 mg, 2 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) é tratado a 5-10°C com ácido trifluorometanossulfónico (399 mg, 232 μΐ, 2,66 mmol) e agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a adição de uma solução de hidróxido de sódio 0,5M (10 ml) , as fases são separadas e a fase aquosa extraida com diclorometano (3x10 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto em bruto (596 mg) é então purificado por cromatografia flash (18 g, 20x1,5 cm) com acetato de etilo/ciclo-hexano (1:9 ->· 2:1) e então com trietilamina solução a 1%. Obtém-se assim duas fracções.
Fracção 1:
Rendimento: 390 mg (48%), sólido branco Ponto de fusão> 260°C. 1H-RMN (DMSO-de) : 1, 60-1, 90 (m, 10H) ; 2,23 (t, 3H, J=13,l
Hz); 2,39 (d, 3H, J=12,9 Hz); 2,64 (t, 2H, J=5,3 Hz); 3,89 (t, 2H, J=5,3 Hz); 6,88 (dt, 1H, J=9,4, 2,5 Hz); 7,14 (dd, 1H, J=9, 9, 2,5 Hz); 7,20-7,27 (m, 1H) ; 7,31-7,40 (m, 5H) ; 10,85 (s, 1H). 13C-RMN (DMSO-de) · 22,1; 23,3; 29,2; 30,5; 44,3; 56,5; 58,7; 71,7; 103,1 (d, J=23 Hz); 106,2 (d, J=4 Hz); 109,0 (J=26 Hz); 112,6 (d, J=10 Hz); 126,1; 126,3; 126,7; 126,8; 127,0; 127,3; 127,5 (d, J=10 Hz); 132,4; 140,8; 141,9; 157,5 (d, J=231 Hz). 34 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Fracção 2:
Rendimento: 140 mg (17%), sólido branco Ponto de fusão: 188-191°C. 1H-RMN (DMSO-dç) : 1,59 (br s, 4H) ; 1,76-1, 88 (m, 1H) ; 2,08- 2,20 (m, 2H); 2,34-2,48 (m, 3H); 2,52-2,60 (m, 2H)/ 2,66 (d, 1H, J=18,5 Hz); 2,80 (t, 3H, J=7,3 Hz); 3,47 (dd, 2H, J=13,l, 7.3 Hz); 4,58 (t, 1H, J=5,3 Hz); 6,22 (s, 1H) ; 6, 77-6, 84 (m, 1H) ; 6,81 (dt, 1H, J=8,8, 1,9 Hz); 7,12-7,24 (m, 3H) ; 7,32 (t, 2H, J=7,6 Hz); 7,48 (d, 2H, J=7,9 Hz); 10,07 (s, 1H) . 13C-RMN (DMSO-d6) : 22,9; 26,0; 28,6; 28,9; 33,4; 44,8; 58,2; 61,7; 102,7 (d, J=24 Hz); 107,9 (d, J=6 Hz); 108,7 (d, J=26
Hz); 111,4 (d, J=10 Hz); 125,7; 126,2; 126,8; 127,5; 129,1 (d, J=10 Hz); 129,3; 131,7; 138,0; 142,2; 156,6 (d, J=231
Hz) .
Fracção 1 e fracção 2 são compostos idênticos.
Uma solução da fracção 1 apenas obtida (230 mg, 0,57 mmol) em isopropanol em ponto de ebulição (180 ml) é tratada com ácido citrico (138 mg, 0,71 mmol) em isopropanol a temperatura elevada (10 ml) . Forma-se então no espaço de tempo de alguns segundos, um precipitado espesso branco A-2, que é depois separado por filtração, após arrefecimento.
Rendimento: 150 mg (45%), sólido branco Ponto de fusão: 263-270°C. 1H-RMN (DMSO-de) : 1,65 (br s, 4H) ; 1,7 6 (d, 2H, J=12,5 Hz); 1.88 (t, 2H, J=13, 6 Hz); 2,24 (t, 2H, J=12,4 Hz); 2,43 (d, 2H, J=12, 9 Hz); 2,52-2, 68 (m, 8H) ; 2,72 (d, 2H, J=15,3 Hz); 3.88 (t, 2H, J=5,4 Hz); 6,88 (dt, 1H, J=9,4, 2,6 Hz); 7,14 (dd, 1H, J=9, 94, 2,47 Hz); 7,22-7,30 (m, 1H) ; 7,31-7,46 (m, 5H); 10,79 (s, 1H). 13C-RMN (DMSO-de): 22,1; 29,1; 30,4; 43,0; 44,9; 57,6; 58,8; 71,6; 72,2; 102,3; 102,4 (d, J=23 Hz); 105,6 (d, J=5 Hz); 108.3 (d, J=26 Hz); 111,9 (d, J=ll Hz); 126,6; 126,8; 127,5; 132,4; 140,0; 141,7; 156,7 (d, J=231 Hz); 171,3; 175,1. 35 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Exemplo comparativo de referência RV-3 N-{4',9'-di-hidro-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}-pirrolidina, 2-hidroxi-l,2,3- propanotricarboxilato (4:3) (diastereoisómero menos polar) 0 componente cetónico 2 (4-pirrolidin-4-il-4-fenilciclo-hexanona) (243 mg, 1 mmol) é adicionado juntamente com triptofol (161 mg, 1 mmol) em diclorometano absoluto (50 ml). De seguida procede-se à adição de ácido metanossulfónico (0,13 ml, 2 mmol) . A mistura é então agitada durante 16 h à temperatura ambiente, sem que se observe qualquer precipitação. A mistura reaccional é então tratada com NaOH IN (20 ml) e agitada durante uma hora. A fase orgânica é depois separada e a fase aquosa extraída com diclorometano (2x20 ml) . As fases orgânicas combinadas são então purificadas, secadas e concentradas. É então obtido o éter espiro desejado como uma mistura diastereoisomérica (303 mg, 78%) . O apenas obtido espiro éter como mistura diastereoisomérica (303 mg, 0,78 mmol) é agitado durante 15 min com metanol (60 ml), o resíduo é então separado por meio de filtração (248 mg) e recristalizado com 2-propanol (150 ml). Inicialmente obtemos o éter espiro menos polar (89 mg). O material filtrado é então concentrado e novamente retido como uma mistura diastereoisomérica (103 mg). O recentemente obtido éter espiro menos polar e na forma pura (89 mg, 0,23 mmol) é tratado com etanol (45 ml) e aquecida a 60°C. A esta suspensão é adicionado ácido cítrico em etanol (48 mg, 0,25 mmol, 5 ml) e agitado por 10 min a 60 °C e de seguida durante 1 h à temperatura ambiente, o citrato menos polar A-3 é então extraído e isolado como um sólido incolor (75 mg, 17%) com um ponto de fusão de 259°C.
Exemplo comparativo de referência RV-4 N-{4',9’-di-hidro-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,1'(3Ή)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}-pirrolidina, 2-hidroxi-l,2,3- propanotricarboxilato (1:1) (diastereoisómero mais polar) O éter espiro como mistura diastereoisomérica retido, obtido no Exemplo A-3 (103 mg, 0,285 mmol) é então dissolvido 36 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ em etanol (80 ml) a 60°C e a quente é adicionado ácido citrico em etanol (54 mg, 0,28 mmol, 5 ml) . A mistura é agitada durante 1 h à temperatura ambiente e o inicial precipitado, citrato menos polar (85 mg, 19%) separado por meio de filtração. O filtrado é então concentrado a 2 ml, tratado com éter dietilico (40 ml) e extraído como sólido incolor precipitado. O citrato mais polar A-4 é então obtido deste modo com um rendimento de 16% (73 mg) e apresentando um ponto de fusão de 179-180°C.
Exemplo comparativo de referência RV-5 N-{6'-fluoro-4,9'-di-hidro-4-butil-espiro[ciclo-hexano-1,1'(3Ή)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}-pirrolidina, 2-hidroxi-l ,2,3-propanotricarboxilato (1:1) (Um de 2 diastereoisómeros possíveis) A uma solução de 4-butil-4-pirrolidin-l-il-ciclo-hexanona (componente cetónico 3) (1,06 g, 4,7 mmol) e 2-(5- fluoro-lH-3-il)etanol (854 mg, 4,7 mmol) em diclorometano anidro (60 ml) é adicionado ácido trifluorometanossulfónico (949 mg, 552 μΐ, 6,3 mmol) sob arrefecimento em gelo e em atmosfera de árgon e agitado durante um dia à temperatura ambiente. Depois disso é adicionado mais ácido trifluorometanossulfónico (300 mg, 174 μΐ, 2 mmol) e novamente agitado durante um dia à temperatura ambiente. Em seguida, à mistura reaccional é adicionado uma solução de hidróxido de sódio 0,5M (48 ml) e agitada por 20 min. As fases são então separadas, sendo a fase aquosa extraída com diclorometano (2x20 ml) e as fases orgânicas combinadas secadas com sulfato de sódio. O produto em bruto obtido (1,8 g) é purificado por meio de cromatograf ia flash (180 g, 20x5,6 cm) com clorofórmio/metanol (95:5).
Rendimento: 370 mg (19%), sólido amarelado (Fracção 1) O produto apresenta-se como cloridrato. Presumivelmente, o cloreto de hidrogénio que aparece vem do clorofórmio é utilizado para a cromatografia. 1H-RMN (CDC13) ; 0,97 (t, 3H, N Ή OO II >“0 1,35- \—1 \—1 1 (m, 4H) ; 1,46-1,52 (m, 2H) ; 1,57 (d, 2H, J=14,6 Hz) , 1,89-1,98 (m, 4H) ; 2,22 (dt, 2H, J=14, 6, 6, 0 Hz) , 2,35- -2,45 (m, 2H) ; 2,72 (t, 2H, J=5,3 Hz), 2,78 (dt, 2H, J=14,6, 3,5 Hz) ; 3, 10 (dt, 37 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 2Η, J=13, Ο, 6,9 Ηζ), 3,63 (dt, 2Η, J=12,2 e 6,6 Hz), 3,92 (t, 2H, J=5,3 Hz), 6,81 (dt, 1H, J=9,2 e 2,5 Hz), 7,06 (dd, 1H, J= 9,7, 2,4 Hz), 7, 37 (dd, 1H, J=8,8, 4,5 Hz); 10,36 (br s, 1H); 11,04 (s, 1H). 13C-RMN (CDC13) : 13,9; 22,6; 23,4; 25,1; 26,6; 27,0; 29,5; 32,6; 48,2; 60,3; 66,5; 71,0; 102,4 (d, J=23 Hz); 106,1 (d, J=4 Hz); 109,2 (d, J=10 Hz); 112,4 (d, J=10 Hz); 126,3 (d, J=10 Hz); 132,4; 139,8; 157,5 (d, J=233 Hz).
Além disso, são ainda obtidos, algumas contaminações de produto (fracção 2, 322 mg, 17%) e cetona não reagida (fracção 3, 227 mg, 23%). O espectro de RMN XH da mistura de produtos em bruto mostra que apenas um diastereoisómero e o alceno tinham sido formados, este último não isolado.
Uma solução da Fracção 1 (350 mg, 0,83 mmol) em clorofórmio (20 ml) é lavada com solução de bicarbonato de sódio, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo.
Rendimento: 204 mg (70%), amorfo, sólido amarelado Ponto de fusão: 70°C 1H-RMN (CDC13) : 0,93 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,21-1,38 (m, 4H) ; 1,38-1,42 (m, 2H) ; 1,48 (d, 2H, J=12,8 Hz); 1,74 (d, 2H, J=12,8 Hz); 1,74-1,84 (m, 4H); 1,88 (dt, 2H, J=13,5, 2,9 Hz); (dt, 2H, J=13,2, 3,2 Hz); 2,04; 2,69 (t, 4 H, J=5,8 Hz); 2,74 (t, 2 H, J=5,4 Hz); 3,99 (t, 2H, J=5,4 Hz); 6,87 (dt, 1H, J= 9,1, 2,5 Hz); 7,11 (dd, 1H, J=9,5, 2,4 Hz); 7,23 (dd, 1H, J=8,7, 4,3 Hz); 7,90 (s, 1H) . 13C-RMN (CDCI3) : 14,2; 22,5; 24,0; 24,1; 24,8; 27,0; 28,6; 30,8; 31,1; 44,1; 54,7; 59,7; 72,4; 103,2 (d, J=24 Hz); 107,1 (d, J=5 Hz); 109,4 (d, J=26 Hz); 111, 2 (d, J=10 Hz); 127,6 (d, J=10 Hz); 132,0; 141,7; 157,8 (d, J=234 Hz). A uma solução do apenas obtido sólido de cor amarela (base livre da fracção 1) (180 mg, 0,46 mmol) em etanol a quente (15 ml) é adicionado uma solução a quente de ácido citrico (90 mg, 0,46 mmol) em etanol (1,2 ml) . Forma-se então um precipitado branco que é separado por filtração, após arrefecimento. 38 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Rendimento: 137 mg (50%), sólido branco (A-5) Ponto de fusão: 198-199°C. 3h -RMN (DMSO-d6) : 0,92 (t , 3H r~- II Hz) ; 1 1, \—1 1 0 CM ,40 (m, 4H) ; 1, 44- 1, 64 (m, 4H) ; 1 ,71 (br d, 2H, J=12 ,7 Hz) ; 1, 90 (br s, 6H) ; 2,12 (br t, 2H, r J= 12,7 Hz); 2 ,57 (d, 2H, J= = 15, 0 Hz) ; 2, 63 (t, 2H, J=4 Hz) ; 2, 66 (d, 2H, J=15 ,0 Hz) ; 3, 07 (br s, 4H) ; 3,89 (t, 2H, J= =5,1 Hz) ; 6, 87 (dt, 1H, J=9, 1, 2, 4 Hz) ; 7, 15 (dd, 1H, J=9 ,9, 2,3 Hz) / 7,37 (dd, 1H, . J=8, ,5, 4, 4 Hz) ; 10 ,64 (s, 1H) ; cerca de 1 1-12 (muito br s , 2 -3H) .
Exemplo comparativo de referência RV-6: N-{6'-fluoro-4',9'-di-hidro-4-benzil-espiro[ciclo-hexano-1, 1' (3Ή) -pirano [3,4-b] indol] -4-il}-amina 1.Fase: 4-Benzil-6'-fluor-N-(4-metoxibenzil)-4' , 9' -di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indol]-4-amina (Um de 2 diastereoisómeros possíveis) A uma solução de 4-benzil-4-(4-metoxi-benzilamino)ciclo-hexanona (componente cetónico 4) (760 mg, 2,35 mmol) e 2-(5- fluoro-lH-indole-3-il)etanol (421 mg, 2,35 mmol) em diclorometano (50 ml) é adicionada gota a gota sob arrefecimento em banho de gelo o ácido
trifluorometanossulfónico (458 mg, 266μ1, 3,05 mmol). A mistura reaccional é agitada ainda durante 20h à temperatura ambiente. Subsequentemente é adicionada à mistura uma solução de hidróxido de sódio 0,5M (24 ml) e em seguida sujeita a agitação à temperatura ambiente durante 2h. A fase orgânica é separada e a aquosa extraída com diclorometano (3x25 ml). As fases orgânicas combinadas são então lavadas com solução de cloreto de sódio (50 ml), secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo.
Rendimento: 1,07 g (94%), sólido branco Ponto de fusão: 76-79°C. 1H-RMN (CDC13) : 1,52 (d, 2H, J=13 Hz); 1,71-1,95 (m, 4H) , 2,07 (dt, 2H, J=13,1, e 3,3 Hz)/ 2,74 (t, 2H, J=5,4 Hz); 2,85 (s, 2H); 3,83 (s, 3H)/ 3,85 (s, 2H)/ 3,99 (t, 2H, J=5,34 Hz); 6,81-6,97 (m, 3H) / 7,06-7,41 (m, 10H) , 7,96 (br s, 1H) . 13C-RMN (CDCIs) : 22,7/ 30,7 (4)/ 44, 9/ 45, 5; 53,6; 54,4/ 55, 5; 59, 9, 72,5, 103, 4 (d, J=24 Hz); 107,4/ 109, 7 (d, J=25 Hz); 111,5 (d, J=10 Hz); 114,2 (2); 126, 5/ 127,7 (d, J=10 Hz); 39 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 128,4 (2); 129,3 (2); 130,7 (2); 132,3; 133,3; 137,7; 141,5; 158,1 (d, J=233 Hz); 159,1. A uma solução quente do éter espiro acabado de preparar (120 mg, 0,25 mmol) em etanol (1 ml) é adicionado uma solução de ácido citrico (96 mg, 0,5 mmol) em etanol (0,5 ml). Após arrefecimento à solução é adicionado éter dietilico (20 ml). O precipitado que surge é então filtrado, lavado com etanol e éter dietilico e concentrado em vácuo.
Rendimento: 70 mg (41%), sólido branco Ponto de fusão: 135-141°C. 1H-RMN (DMSO-de): 1,53-1, 84 (m, 6H) ; 1,95-2,15 (m, 2H) ; 2,62 (q, 4H, J=15,3 Hz); 2,55-2,65 (m, 2H); 2,88 (s, 2H); 3,77 (s, 3H) ; 3,81 (t, 2H, J=5,3 Hz), 3,97 (s, 2H) ; 6,86 (dt, 1H, J=9, 3, 2,5 Hz); 6,98 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,20-7,37 (m, 7H) ; 7,48 (d, 2H, J=8,5 Hz); 10,66 (s, 1H). 2.Fase: 4-benzil-6'-fluoro-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo- hexano-1,1'-pirano(3,4-b]indol]-4-amina(A-6)
Uma solução da base livre de citrato de 6'-Fluoro-4',9'-di-hidro-N-(4-metoxibenzil)-4-benzil-espiro[ciclo-hexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-amina (200 mg, 0,4 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e metanol (20 ml) é tratada com paládio a 10% sobre carvão activado (40 mg) e hidrogenado por 7 h a uma pressão de 3 bar e a uma temperatura de 40 ° C. Em seguida, a mistura reaccional é filtrada através de um filtro de pregas em papel, o resíduo de filtração é lavado com metanol e o concentrado em vácuo. O produto em bruto (186 mg) é purificado por meio de cromatografia flash (20 g, 21><2 cm) em metanol.
Rendimento: 136 mg (64%), sólido de cor bege Ponto de fusão 198-205°C (dec.) 1H-RMN (DMSO-de): 1,21 a 1,38 (m, 2H) ; 1,52-1,82 (m, 5H) ; 1, 91 -2 ,42 (m, 3H) ; 2, CM 1 CD 71 (m, 4H) ; 3,82 (t, 2H, J=5 ,0 Hz) ; 6, 78 -6 ,89 (m, 1H) ; 7, 04-7, 31 (m, 7H) ; 11 , 0 (s, 0,7 H) r 11,07 (s, o, 3 H) . 13c-rmn (DMSO- de) : 22 , 0 ; 2 8, C >; 28,7; 29 , 7; 2 9 , 9 (2) , ψ 31, 6; 43,5 r 50,0 ; 50 , 9; 58, 7; 58 ,8; 71 ,6; 71 ,7; 102,4 (d, J= 2 3 Hz) ; 105, 4 (d, J=4 Hz) ; 1 08,3 (d, J= =26 Hz ) ; 111,7 (d, J= 10 Hz) ; 126, 5 (d, J=1 .0 H z) ; 127, 7 (2) ; 130, 6 (2C) ; 132, ,0; 1 32,2; 137, 3; 137 , 9; 141, 9; 156, 6 (d , J =231 H z) . 40 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Exemplo A-7 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1, 1'-pirido[3,4-b]indole] (diastereoisómero mais polar) 0 componente cetónico 5 (742 mg, 3 mmol) e triptamina (481 mg, 3 mmol) são dissolvidos em MeOH (30 ml) . A solução de reacção amarela clara é então agitada durante 16 h à temperatura ambiente. De seguida MeOH é então removido num evaporador rotativo e o resíduo dissolvido em 1,2- dicloroetano (30 ml) . Após a adição de ácido trifluoroacético (3 ml, 40 mmol), a mistura é agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O desenvolvimento da reacção é monitorizado por cromatografia de camada fina (TLC). Para processamento, à mistura sob arrefecimento com gelo é adicionado uma solução NaOH 5N (50 ml) . A fase aquosa é separada e extraída com diclorometano (3x30 ml) . As fases orgânicas combinadas são então secas em Na2S04 e depois concentradas até completa secagem. Após a adição de MeOH (20 ml) forma-se um sólido branco (630 mg), que é a mistura dos dois diastereoisómeros. Os dois diastereoisómeros são então separados por cromatografia em coluna [de sílica gel 60 (20 g); MeOH (200 ml)]. O produto mais polar (A-7) é obtido com um rendimento de 355 mg (30%) com um ponto de fusão de 186-188°C. 13C-RMN (101 MHz, DMSO-de) δ ppm: 16,1; 22,8; 25,2; 30,4; 32,1; 34,3; 38,6; 46,0; 51,4, 59,4; 106,6; 110,8; 113,0; 113,2; 114,4; 114,6; 117,2; 117,9; 120,0; 123,7; 126, 9; 129,5; 129,6; 135,4; 141,3; 141,4; 161,3; 163,7. O produto menos polar é obtido com um rendimento de 110 mg (9%) com um ponto de fusão de 277-281°C. 13C-RMN (101 MHz; DMSO-d6) δ ppm; 15,4; 22,8; 26,3; 30,4; 31,2; 34,3; 38,5; 46,3; 51,0; 56,5; 106,4; 111,0; 112,9; 113,1; 113,3; 113,5; 117,2; 117,9; 120,0; 122,7; 127,0; 129,0; 129,1; 135,6; 141,9; 144,1; 160,8; 163,2.
Exemplo A-8 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido [3,4-b]indole] (diastereoisómero menos polar) 41 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
No Exemplo Α-8 temos ο diastereoisómero menos polar obtido no exemplo A-7.
Exemplo A-9 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro [ciclo-hexano-1,1' -pirano [3,4-b] indol] (vim dos dois diastereoisómero possíveis) 0 componente cetónico 5 (495 mg, 2 mmol) e triptofol (322 mg, 2 mmol) são dissolvidos em diclorometano anidro (20 ml) . A uma temperatura de 0°C é adicionado o ácido trifluorometanossulfónico trimetilsililéster (465 μΐ, 2,4 mmol) . A suspensão vermelho-acastanhado é agitada durante 16 h à temperatura ambiente. O decurso da reacção é então monitorizado por cromatografia de camada fina. Para processamento, a mistura é submetida a arrefecimento com gelo e é-lhe adicionado uma solução NaOH 5N (50 ml). A fase aquosa vem então separada e extraída com diclorometano (3x30 ml). As fases orgânicas combinadas são depois secas fazendo uso de Na2S04 e em seguida concentrada até secagem completa. Por adição de MeOH (20 ml) dá-se a precipitação de um sólido branco que contém um dos dois diastereoisómeros possíveis. As águas mães não contêm mais nenhum espiro éter. A-9 é assim obtido com um rendimento de 240 mg (31%) com um ponto de fusão de 270-274°C. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1, 64-1,78 (m, 6H) , 2,09 (d, J=13,81 Hz, 2H), 2,22-2,40 (m, 2H), 2,66 (t, J=5,40 Hz, 2H), 2,98 (t, J=6, 8 3 Hz, 4H) , 3,87 (dd, J=12,39 Hz, 2H) , 6,93-6,98 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 3H), 7,33-7,40 (m, 2H) , 7,42-7,50 (m, 1H), 10,88 (s, 1H) .
Exemplo A-10 1-(4-(Azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidroespiro[ciclo-hexan-1,1'-pirido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-on (Diastereoisómero mais polar) O ácido cinâmico (371 mg, 2,23 mmol) é dissolvido em atmosfera de árgon em tetra-hidrofurano abs. (30 ml) e dissolvido à temperatura ambiente com a base livre da espiro amina mais polar A-7 (290 mg, 0,744 mmol) e adicionado com tetra-hidrofurano abs. (15 ml) num espaço de tempo de 20 min. 42 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Depois de um tempo de reacção de 1,5 h, a solução reaccional turva vem a ser diluída em água (10 ml) , sob arrefecimento com gelo é-lhe adicionada uma solução de hidróxido de sódio IN (10 ml) e sujeita a agitação durante 2 h. O tetra- hidrofurano é então removido sob vácuo. Surge assim um precipitado sólido, que foi é separado por meio de filtração e lavado com água (3x5 ml) . É pois isolado um produto em bruto (350 mg) , que é separado por meio de cromatografia [sílica gel 60 (50 g) ; acetato de etilo (600 ml)]. A amida mais polar A-9 é assim obtida com um rendimento de 192 mg (50%) com um ponto de fusão de 120-126°C. 13C-RMN (101 MHz; DMSO-D6) δ ppm: 22,5; 29,2; 32,6; 37,8; 41,2; 59,4; 60,4; 105,3; 111,0; 113,0; 113,2; 114,4; 114,7; 117,3; 118,3; 120,4; 123,0; 123,7; 126,5; 127, 8; 128,7; 129,3; 135,1; 135,4; 139,4; 139,6; 139,7; 140,4; 161,1; 163,5; 170,2.
Exemplo A-11 4-(Azetidin-l-il)-6'-fluoro-4-(tiofen-2-il)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexan-1,1'-pirano[3,4-b]indol], 2-hidroxi-propano-1,2,3-tricarboxilato (1:1) (diastereolsómero menos polar) O componente cetónico 6 (706 mg, 3 mmol) é introduzido em conjunto com 5-Fluoro-triptofol (537 mg, 3 mmol) em diclorometano (50 ml) . Subsequentemente, sob arrefecimento com gelo, segue-se a adição de trimetilsilil éster do ácido trifluorometanossulfónico (0,64 ml, 3,3 mmol) dissolvido em diclorometano (2 ml) . A mistura é agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é então lavada com água (10 ml) e com uma solução de NaOH 2N (10 ml), agitando-se durante 20 min à temperatura ambiente. Para procedimento subsequente da mistura reaccional, a fase orgânica vem então separada e a fase aquosa restante agitada com diclorometano (3x30 ml). Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (2x20 ml) e secadas com Na2S04. O resíduo obtido após destilação e separação do solvente (1,2 g) vem a ser purificado por cromatografia em coluna [sílica gel 60 (50 g); acetato de etilo (500 ml)] . O diastereoisómero menos polar é obtido com um rendimento de 166 mg (14%) como um óleo de cor amarelo claro. O diastereoisómero mais polar é obtido com um rendimento de 10 mg (< 1%) como um óleo amarelo. 43 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Para a preparação do citrato, o éter espiro menos polar (160 mg, 0,4 mmol) recentemente obtido, é dissolvido em isopropanol a quente (40 ml) sendo depois adicionado uma solução isopropanólica de ácido citrico, também a quente (80 mg, 0,4 mmol em 3 ml) . De seguida a mistura reaccional é armazenada durante 16 horas em frigorifico. O sólido resultante é separado por filtração. O citrato desejado é então obtido com um rendimento de 193 mg (78%) como um sólido branco (ponto de fusão: 174-176°C). 13c-rmn (101 MHz, DMSO-de) δ ppm: 14,9, 22, 0, 28,5, 30,2, 38,9, 00 LO OO QO LO LO 00 C\] 8, 71,5, 72,3, 102,3, 102,5, 105,5, 108,2, 108,5, 111,9, 112,0, 123,8, 124,3, 126, 5, 126, 7, 132,4, 141,6, 145,5, 155, 6, 157, 9, 171,2, 174,8. Estudos sobre a eficiência dos compostos no âmbito da invenção:
Medição da ligação-ORLl
Os derivados de ciclo-hexano de fórmula geral 1 são examinados num ensaio de ligação ao receptor com 3H-Nociceptin/Orphanin FQ com membranas de células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de teste foi realizado de acordo com o método descrito e proposto por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp 816-824). A concentração de 3H-
Nociceptin/Orphanin FQ foi nestes ensaios de 0,5 nM. Os ensaios de ligação foram realizados em provas cada com 20 yg de proteina de membrana e 200 μΐ do depósito em 50 mM de
Hepes (solução tampão: ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil)etano-sulfónico, pH 7,4, 10 mM de MgCl2 e 1 mM de EDTA. A ligação ao receptor ORL1 foi determinada usando em cada caso 1 mg de grânulos WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) , por incubação em cada hora da mistura à temperatura ambiente e subsequente medição em um contador de cintilação Trilux (Wallac, Finlândia). A afinidade é mostrada na Tabela 1 como um valor de Ki nanomolar ou por percentagem de inibição em c=l μΜ. 44 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Medição das ligações-μ A afinidade do receptor para com o receptor μ-opiáceo humano foi determinada em uma abordagem homogénea em placas de micro-titulação. Para este efeito foram incubados séries de diluição de cada um dos derivados de ciclo-hexano espirociclicos substituídos a serem testados, com uma preparação de membrana do receptor (15-40 microgramas de proteina por 250 μΐ de mistura de incubação) de células CHO-Kl, as guais expressam o receptor μ-opiáceo humano (preparação de membrana do receptor RB-HOM da firma NEN, Zaventem, Bélgica), na presença de 1 nmol/1 do ligante radioactivo [3H]-naloxona (NET719, NEN, Zaventem, Bélgica), e de 1 mg de grânulos WGA-SPA (aglutinina de germe de trigo SPA grânulos da firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemanha) num volume total de 250 μΐ durante 90 min à temperatura ambiente. Foi então usado Com uma solução tampão de incubação 50 mmol/1 de Tris-HCl, com adição de 0,05% em peso de azida de sódio e com 0,06% em peso de albumina de soro bovino.
Para determinar as ligações não especificadas, foram introduzidas adicionalmente 25 pmol/l de naloxona. Após a conclusão do período de incubação de 90 minutos, as placas de micro-titulação foram centrifugadas durante 20 minutos a lOOOg e foi medida a radioactividade num contador-β (Micro Beta Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemanha). Foi determinado o deslocamento percentual do ligante radioactivo da sua ligação ao receptor μ-opiáceos humano numa concentração das substâncias de ensaio de 1 ymol/l e expressa como percentagem de inibição (% de inibição) de ligação específica. Em parte foram calculados a concentração inibitória de fórmula I IC50, a partir do valor inicial de percentual de deslocamento por meio de diferentes concentrações dos compostos em teste, que tenha um efeito de deslocamento de 50% do ligante radioactivo. Por conversão por meio da equação de Cheng-Prusoff, foram obtidos então os valores de Ki para as substâncias de ensaio.
Em alguns casos, prescinde-se da determinação do valor Ki e apenas se determina a inibição a uma concentração de ensaio de 1 μΜ. 45 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Estudos comparativos
Em cada caso são comparados um com o outro os compostos que apresentam a mesma estrutura nuclear e que apenas difiram nos radicais R1 e R2. Devido à elevada afinidade dos compostos dimetil- ou monometílicos em WO 2004043967 para com os receptores μ-opióide e para com receptores ORLl, as afinidades foram determinados como valores Ki ou como % de inibição em uma concentração de prova de 1 μΜ.
Esta concentração de teste é particularmente baixa e adequada para a detecção de compostos particularmente afins.
1.) R3= fenilo, R8 = F, R5, R6, R7, R9, R10 = Η, X = O
Nr, nr2r2 % Inibição (ORLl) [1 μΜ] Ki (ORLl) Meio [μΜ] % Inibição (μ) [ ΙμΜ] ΚΙ (μ) Meio [μΜ] \—1 1 > V uwv 1 99 0,0032 86 0,0027 CM 1 > nnh yíVW » 91 0,0112 100 0,0008 V-3 0 1 ^wv 1 0 17 0,7367 V-4 0 N 1 2 8 V-5 ô N t ¥>ΛΛι 76 65 1,4100 A-l <> I 91 0,0123 101 0,0019 RV-2 Ο VVMi 56 0,3833 98 0,0018 V-6 9 wwv 1 18 39 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 4 6 Nr, NRÍR2 % Inibição (0RL1) [1 μΜ] Ki (0RL1) Meio [μΜ] % Inibição (μ) [ ΙμΜ] ΚΙ (μ) Meio [μΜ] < 1 9 NH WWW 1 -8 2,9000 -16 6,9433
Ambos os compostos V-l e V-2 têm uma afinidade muito elevada para com o μ-opióide, e para com o receptor 0RL1. No caso do receptor μ-opióide o valor de Ki está em uma gama nanomolar reduzida, no caso do receptor 0RL1 no intervalo nanomolar de um digito ou na escala baixa dos dois digitos. A substituição de um grupo CH3 ou por um radical fenilo ou benzilo conduz-nos a compostos que apresentam apenas uma afinidade na escala micromolar (V-6, V-7). No caso dos anéis circulares entre os radicais R1 e R2 para anéis de piperidina, morfolina ou piperazina, a afinidade também não se perde, mas cai para valores na escala micromolar. Apenas no caso de pirrolidina e azetidina se mantém os valores de Ki nanomolares para o componente μ-opióide. Os compostos apresentam uma maior estabilidade metabólica em comparação com os compostos de dimetilo.
Tal como é mostrado na tabela acima, o metabolito N-dimetilo de V-l, nomeadamente V-2, apresenta um nível de actividade semelhante e elevado como o do composto de origem V-l. Uma vez que um metabolito activo deve ser submetido a complexos e aprofundados estudos no desenvolvimento de medicamentos, é de toda a vantagem evitar a formação de metabolitos. A-l e RV-2 não formam o metabolito N-dimetilo. Foi mostrado que as taxas de conversão de A-l e RV-2 em microssomas de fígado são reduzidas quando comparadas com V-l. Surpreendentemente apresentam A-l e RV-2 precisamente em microssomas de fígado humano valores de conversão com particularmente muito baixas quando comparados microssomas de fígado de rato. 47
ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 2.) R3= fenilo, R5, R3, R7, R8, R9, R10 = Η, X = O
Nr, NR1 R2 % Inibição (0RL1) [ΙμΜ] Ki (0RL1) Meio [μΜ] % Inibição (μ) [ΙμΜ] Ki (μ) Meio [μΜ] V-8 Y mv » 98 0,0002 96 0,0012 V-9 0 ιΛΛΛ* 1 5 -3 RV-3 9 \ΛΛΛ* 1 Diastereo-isómero menos polar 95 0,0035 84 0,0011 RV-4 9 ιΛΛΛ. 1 Diastereo-isómero mais polar 61 0, 11 100 0,0098 V-10 0 1 ιΛ/νυ » -2 43 V-ll ή N ιΛΛΛ* 1 -12 2 pirrolidina, ou receptor conduzido a representa V-8 para μ e R2 têm
Apenas o composto RV-3, em que NR7R2 mostra uma afinidade comparável com 0RL1. As outras variações de R1 deterioração das afinidades. 3.) R3 = n-Butilo, R8 F, R5, R6, R7, R9, R10
Η, X = O
Nr . NR1 R2 % Inibição (ORL1) [ΙμΜ] ou Ki (ORL1) Meio [μΜ] % Inibição (μ) [ΙμΜ] ou Ki (μ) Meio [μΜ] V-12 Y «/wv 1 0,0016 μΜ 0,0009 μΜ V-13 0 ΛΛΛί 6 39 48 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Nr. NR1 R2 % Inibição (0RL1) [ΙμΜ] ou Ki (0RL1) Meio [μΜ] % Inibição (μ) [ΙμΜ] ou Ki (μ) Meio [μΜ] RV-5 9 l/VW 1 47 94 V-14 0 1 «ΛΛΛι t 9 42 V-15 ò H i/WV 1 8 34
Mesmo na série no âmbito do referido em 3.) mostra-se que para além do composto V-12 (NR1R2 = dimetilamina) , apenas o composto A-5, tem uma afinidade muito elevada para o receptor μ-opióide. 4.) R3 = Benzilo, R3 = F, R5, R6, R7, R9, R10 = Η, X = 0
Nr. NR1 R2 % Inibição (0RL1) [ΙμΜ] % Inibição (μ) [1 μΜ] ou ΚΙ (μ) [μΜ] RV-6 nh2 27 90 V-16 1 ô N WW 11 38 V-17 0 i/W\i 5 39 V-18 9 «ΛΛΛ 10 26 V-19 9 NH 1 «ΛΛΛ# 1 8 -2 V-2 0 ô N « VWV 1 -3 7 49 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ
Nr. NR1 R2 % Inibição (ORL1) [ ΙμΜ] % Inibição (μ) [1 μΜ] ou ΚΙ (μ) [μΜ] V-21 HN^ • 49 1,2 μΜ
Na série de comparação referida no âmbito de 4 .) mostra-se que também R1 e R2 = H em comparação com diferentes outras possibilidades de substituição conduz a compostos muito activos. Também para estes compostos verifica-se a sua vantagem em termos de metabolismo.
Para os exemplos que se seguem, foram também encontradas afinidades muito boas para receptores μ- e 0RL1:
Nr . Ki (ORL1) [μΜ] ΚΙ (μ) [μΜ] A-8 0,0008 0,0009 A-9 0,0048 0,0020 A-l 1 0,0066 0,0048
Estudos comparativos sobre a estabilidade metabólica A estabilidade metabólica do composto exemplificado A-l e do composto de exemplo comparativo de referência RV-2 foram comparadas com a estabilidade do composto V-l
Para este efeito, as substâncias foram incubadas in vitro com microssomas de figado (rato, humano) e foi comparada a sua estabilidade metabólica. Métodos:
Para as incubações microssomais foram feitas soluções de base em A-l), RV-2 e V-l a 10 mmol/1 em DMSO (dimetil sulfóxido), estas foram então diluidas a 10 ymoles/l com solução tampão de incubação. À solução tampão de incubação (100 mmol/1 de fosfato de potássio, pH 7,4) foram adicionados 4% de BSA (albumina de soro bovino) para melhorar a estabilidade das substâncias em solução e para evitar perdas 50 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ não específicas devidas a efeitos de adsorção. Os microssomas (rato e humano) foram descongelados imediatamente antes do início da prova e diluídos com solução tampão de incubação a 3 nmol/ml P450. A solução co-factor (10 mmol/1 NADP, 10 mmol/1 de glicose-6-fosfato) foi preparada em solução tampão de incubação e pré-incubadas por 5 min a 37°C.
As misturas de incubação compreendiam 250 μΐ: 150 μΐ de solução tampão de incubação + 25 μΐ de 10 pmoles/l de solução de substrato + 25 μΐ solução de diluição de microssomas (3 nmol P450/ml), dando o inicio da reacção enzimática com a adição de 50 μΐ de solução de co-factor. Os tempos de incubação foram 0,5, 10 e 15 min. a 37°C. As reacções foram interrompidas com a adição de 50 μΐ de acetonitrilo.
Além das substâncias em estudo, processou-se como controlo positivo à incubação com Verapamil, para garantir a actividade metabólica dos microssomas introduzidos.
Subsequentemente, 50 μΐ das misturas de incubação foi alcalinizada com 25 μΐ de amónia e extraída com 500 μΐ éter metil-terc-butilo. A fase orgânica foi sujeita a evaporação sob atmosfera de azoto e adicionado em 400 μΐ de acetonitrilo 50%/tetra-hidrofurano ():1, v (v) , 50% de água com 0,1% de ácido fórmico.
Os compostos foram quantificados utilizando um método sensível e específico LC-MS/MS. Amostras de calibração (0,1-1 pmol/l) foram utilizados para cada parâmetro individual na solução tampão de incubação + 4% de albumina de soro bovina e extraídas com as amostras de incubação.
Resultados: A taxa de substituição metabólica de RV-2 com microssomas do rato é quando comparada à do V-l ca. 22% inferior; com microssomas humanos a taxa de substituição remonta a cerca de 30% do valor de V-l. Para A-l com microssomas humanos, não foi observada nenhuma conversão, no qual o controlo positivo com o Verapamil foi aplicado adequadamente sob as mesmas condições. Com microssomas do rato a taxa de conversão de A-l remonta a menos de 10% da 51 ΕΡ 2 121 691/ΡΤ taxa de conversão de VI.
Substrato [1 μπιοΐ/ΐ ] Taxa de conversão de microssomas humanos (300 pmol/ml) [nmol/min/nmol P450 ] Taxa de conversão de microssomas do rato (300 pmol/ml) [nmol/min/nmol P450 ] VI 0,0300 0,0255 RV2 0,0105 0,0200 AI Nenhuma conversão detectável 0,0009
Conclusão: A velocidade da bio-transformação microssomal dependente de NADP é reduzida nos compostos no âmbito da invenção a um grupo amino metilado. A extensão desta redução é especialmente dependente e pode ser observado mais facilmente com microssomas humanos do que com microssomas do rato. Além disso, a estrutura de anel em si (anéis de quatro / cinco elementos) tem efeito sobre a taxa de conversão.
Solução parentérica de um derivado espirocíclicos de ciclo-hexano 38 g de um dos derivados espirocíclicos de ciclo-hexano, aqui tomado como exemplo comparativo de referência RV-3, é dissolvido à temperatura ambiente em 1 litro para efeito de preparações injectáveis e em seguida, ajustado a condições isotónicas por meio de adição de glicose anidra para preparações injectáveis.
Lisboa, 2012-05-17

Claims (15)

  1. ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de fórmula geral I, Rg
    em que R1 e R2 em conjunto formam um anel e representam -CH2CHaCH2- R representa Ci-5-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; substituído ou não substituído de forma única ou múltipla, C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturado ou insaturado, substituído ou não substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou C3_8-cicloalquilo ligado via um grupo Ci_3-alquilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; R5 representa =0; H; Ci_5-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; COOR13, CONR13, OR13; C3_8- cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via C1-3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; R6 representa H, F, Cl, N02, CF3, OR13, SR13, SCgR13, S020R13, CN, COOR13, NR14R15; Ci-5-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; C3-8-cicloalquilo, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 2/7 múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3_8- cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci_3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou R5 e R6 em conjunto representam (CN2)n sendo n = 2, 3, 4, 5 ou 6, em que átomos de hidrogénio individuais podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, CN ou Ci_5- alquilo; R7, R8, R9 e R10 representam cada um independentemente um do outro H, F, Cl, Br, I, N02, CF3, OR13, SR13, S02R13, S020R13, NHC (=0) NR14R15, S02NR14R15, CN, COOR13, NR14R15, Ci_5-alquilo, C3_8-cicloalquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3-8- cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci-3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; em que R representa H; Ci_5-alqurlo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; C3-8-cicloalquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci_3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; R14 e R15 significam independentemente um do outro H, Ci_5-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou C3_8-cicloalquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3_8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci_3-alquilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou R14 e R15 juntos formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ou (CH2)3_8, ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 3/7 em que R16 representa H; Ci_5-alquilo saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; X representa 0, S, SO, SO2 ou NR17; R17 representa H; Ci-5-alquilo, saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado; COR12 ou SO2R12, em que R12 representa H; Ci-5-alquilo, em cada caso saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; C3_8-cicloalquilo, em cada caso saturado ou insaturado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; ou arilo, C3-8-cicloalquilo ou heteroarilo ligado via Ci-3-alquilo, em cada caso não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; OR13; NR14R15; sob a forma do racemato; os seus enantiómeros, diastereoisómeros, misturas de enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; as suas bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente compatíveis ou catiões.
  2. 2. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 1, em que "alquilo substituído" ou "cicloalquilo substituído" representam alquilo ou cicloalquilo substituído com F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, 0CH3, OC2H5 ou N(CH3)2 e "arilo substituído" ou "heteroarilo substituído" representam arilo ou heteroarilo substituído com F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, 0CH3, OC2H5 ou N(CH3)2. ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 4/7 ou benzimidazolilo não substituído ou substituído de forma única ou múltipla.
  3. 4. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 3, em que R3 representa fenilo, não substituído ou substituído de forma única com F, Cl, CN, CH3; tienilo; etilo, n-propilo ou n-butilo, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla com OCH3, OH ou OC2H5, em particular com OCH3.
  4. 5. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 1, em que o radical R5 representa H CH3, COOH, COOCH3, CH20-fenilo, onde o radical fenilo pode ser substituído com F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2, ou CH2OH.
  5. 6. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 1, em que R6 pode siqnificar H, metilo, etilo, CF3, benzilo ou fenilo, onde os radicais benzilo ou fenilo podem ser substituídos por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, N02, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 ou N(CH3)2.
  6. 7. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 1, em que R7, R8, R9 e R10 significam independentemente um do outro H, Ci-5-alquilo, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído de forma única ou múltipla; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 tienilo, pirimidilo, piridilo, N(CH3)2 ou N02 ·
  7. 8. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que X representa 0.
  8. 9. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que X representa NR17.
  9. 10. Derivados espirocíclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo que compreende N-{6'-fluoro-4',9'-di-hidro-4-fenil-espiro[ciclo-hexano-1,1' (3'H)-pirano[3,4 —b]indol]-4-il}-azetidina, 2-hidroxi- 1,2,3-propanotricarboxilato(2:1) ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 5/7 4-(azetidin-1-il)-4-(3-fluorofenil)-2',3',4',9' -tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole] (diastereoisómero mais polar) 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-2' , 3' , 4' , 9'-tetra-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indole] (diastereoisómero menos polar) 4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-4',9'-di-hidro-3'Η-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole] (um dos dois diastereoisómeros possiveis) 1- (4-(azetidin-l-il)-4-(3-fluorofenil)-3',4'-di-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona (diastereoisómero mais polar) 4-(azetidin-l-il)-6'-fluoro-4-(tiofeno-2-il)-4',9'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-pirano[3,4-b]indole] , 2-hidroxi-propano-1,2,3-tricarboxilato (1:1) (diastereoisómero menos polar) ou opcionalmente também como uma sua mistura.
  10. 11. Método para a preparação de derivados espirociclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de um reagente de fórmula geral E ser feito reagir Y-OH.SH z = o,s
    F E O
    H E com adição de um ácido ou dos seus ésteres trimetilsililicos, tais como éster trimetilsililico do ácido trifluorometano-sulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico, ácido acético, ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 6/7 ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico ou ácido trifluoroacético, num meio solvente adequado, como por exemplo dicloroetano, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, éter dietílico ou nitrometano, com um reagente de fórmula geral F ou H, onde os radicais R1 a R3 e R5 a R10 são como definidos como expressos na reivindicação 1.
  11. 12. Método para a preparação de derivados espirociclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 1, em que X representa NR17 e R17 COR12 ou SO2R12, caracterizado pelo facto de um derivado espirocíclico de ciclo-hexano em que X significa NH, ser feito reagir sob a adição de uma base, por exemplo trietilamina, com um anidrido ou ácido clorídrico, de preferência sob irradiação de microondas.
  12. 13. Método para a preparação de derivados espirociclicos de ciclo-hexano de acordo com a reivindicação 1, em que X representa SO ou SO2, caracterizado pelo facto de um derivado espirocíclico de ciclo-hexano, em que X representa S, ser oxidado usando um agente oxidante, tal como por exemplo H2O2.
  13. 14. Medicamento compreendendo pelo menos um derivado espirocíclico de ciclo-hexano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, opcionalmente na forma do seu racemato, dos estereoisómeros puros, em particular enantiómeros e diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura, na forma dos seus ácidos ou as suas bases ou sob a forma dos seus sais, em particular os sais fisiologicamente compatíveis ou sais de ácidos ou catiões fisiologicamente compatíveis, ou sob a forma dos seus solvatos, em especial, os hidratos, bem como opcionalmente compreendendo aditivos adequados e/ou substâncias auxiliares e/ou eventualmente outros compostos activos.
  14. 15. Utilização de um derivado espirocíclico de ciclo-hexano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, eventualmente na forma do seu racemato, dos estereoisómeros puros, em particular enantiómeros e diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura, na forma dos seus ácidos ou as suas bases ou sob a forma dos seus sais, em particular de sais fisiologicamente compatíveis ou sais de ácidos ou catiões fisiologicamente compatíveis; ou na forma dos seus ΕΡ 2 121 691/ΡΤ 7/7 solvatos, em particular dos hidratos; para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor, em particular de dor aguda neuropática ou crónica.
  15. 16. Utilização de um derivado espirociclico de ciclo-hexano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de estados de ansiedade, de stress e síndromas relacionados com o stress, depressão, epilepsia, doença de Alzheimer, demência senil, disfunção cognitiva em geral, distúrbios de aprendizagem e memória (como nootropica), sintomas de abstinência, álcool e/ou drogas e/ou abuso e/ou dependência de medicamentos, da disfunção sexual, doenças cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, zumbido, prurido, dor de cabeça, perda de audição, falta de motilidade intestina, distúrbios alimentares, anorexia, obesidade, distúrbios locomotores, diarreia, caquexia, incontinência urinária ou como um relaxante muscular, anti-convulsivante ou anestésico ou para a co-administração no tratamento com um analgésico opióide, ou com um anestésico, por diurese ou antinatriurese, ansiólise, para a modulação da actividade motora, para a modulação da libertação de neurotransmissores e para o tratamento de doenças neurodegenerativas associadas aos mesmos, para o tratamento de sintomas de abstinência e/ou para reduzir o potencial de dependência de opiáceos. Lisboa, 2012-05-17
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