CN101622256A - 螺环状的环己烷衍生物 - Google Patents

螺环状的环己烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101622256A
CN101622256A CN200880006055A CN200880006055A CN101622256A CN 101622256 A CN101622256 A CN 101622256A CN 200880006055 A CN200880006055 A CN 200880006055A CN 200880006055 A CN200880006055 A CN 200880006055A CN 101622256 A CN101622256 A CN 101622256A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
polysubstituted
alkyl
acid
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880006055A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101622256B (zh
Inventor
S·申克
D·桑德斯
S·哈芬格
S·斯特梅尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39531427&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101622256(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of CN101622256A publication Critical patent/CN101622256A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101622256B publication Critical patent/CN101622256B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明涉及螺环状环己烷衍生物(I)，其制备方法，含有这些化合物的药物和螺环状环己烷衍生物用于制备药物的用途。R1和R2形成吡咯烷环或氮杂环丁烷环。由此实现了提高的代谢稳定性。

Description

螺环状的环己烷衍生物
本发明涉及螺环状环己烷衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物和螺环状环己烷衍生物用于制备药物的用途。
十七肽(heptadecapeptide)孤啡肽(nociceptin)是ORL1(类阿片(opioid)受体样)受体的内源性配体(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)，其属于类阿片受体家族，在脑和脊髓的多个区域中被发现，并对ORL1受体具有高的亲合性。所述ORL1受体与μ、κ和δ类阿片受体同源并与孤啡肽的氨基酸序列显示出与公知类阿片肽的氨基酸序列强烈的相似性。孤啡肽引起的受体活化经由与Gi/o蛋白质偶联导致腺苷酸环化酶的抑制(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)。
在脑室间(intercerebroventicular)施加后，所述孤啡肽在许多动物模型中显示出致痛的(pronociceptive)且痛觉过敏的活性(Reinscheid等，Science 270，1995，第792-794页)。这些发现可解释为对应激引起的止痛的抑制(Mogil等，Neuroscience 75，1996，第333-337页)。孤啡肽的抗焦虑活性也可以在这一点上得到展现(Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。
另一方面，孤啡肽的抗痛(antinociceptive)效应也可以在许多动物模型中得到展现，特别是在鞘内施加后。孤啡肽在许多疼痛模型中具有抗痛效应，例如在小鼠的甩尾试验中(King等，Neurosci.Lett.，223，1997，113-116)。在神经性疼痛模型中，孤啡肽的抗痛效应同样可以被检测到且由于脊神经的轴突切断后孤啡肽的效果提高而特别有益。这与常规类阿片形成对照，其中常规类阿片的效果在这些条件下降低(Abdulla和Smith，J.Neurosci.，18，1998，第9685-9694页)。
所述ORL1受体还牵涉到其它生理和病理生理学过程的调整。这些尤其包括学习和记忆(Manabe等，Nature，394，1997，第577-581页)，听力(Nishi等，EMBO J.16，1997，第1858-1864页)和众多其它过程。Calo等的简介(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)提供了其中ORL1受体充当要素或很可能充当要素的适应症或生物进程的综述。尤其提到的是：镇痛药、食物摄入的刺激和调整、对μ-激动剂如吗啡的影响、戒断症状的治疗、成瘾潜力的降低、焦虑缓解(anxiolysis)、运动活动的调节、记忆障碍、癫痫症；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺，以及由此的神经变性疾病；对心血管系统的影响、勃起的触发、利尿、尿钠排泄抑制、电解质平衡、动脉血压、水分保持障碍、肠运动(腹泻)、呼吸道舒张、排尿反射(尿失禁)。还论述了激动剂和拮抗剂作为减食欲剂、镇痛药(还在与类阿片共同给药时)或促智药(nootropics)的用途。
结合至ORL1受体和将其活化或抑制的化合物可能的应用相应地是多样的。但另外，类阿片受体如μ-受体以及这些类阿片受体的其它亚型(即δ和κ)在疼痛治疗领域以及上述其它适应症中起重要作用。因此，如果所述化合物还对这些类阿片受体有效，则是有益的。
WO 2004043967公开了对ORL1受体和μ-类阿片受体具有高亲合性的螺环状环己烷衍生物。WO 2004043967公开了其中R1和R2形成环的通式化合物，但没有公开具有该结构要素的实施例化合物。公开了其中R1和R2表示H或CH3的唯一实施例化合物，其中所述基团R1和R2中的至少一个表示H。如相应数据展现出的，这些化合物对μ-类阿片或ORL1受体具有异常高的亲合性。
新陈代谢稳定性是化合物效果且因此对于药物的成功研发来说关键性质。WO 2004043967中作为实施例化合物公开的化合物在生物体中(尤其通过N-脱甲基作用)分解。这些代谢物也是生物学活性的。
在药物研发过程中必须彻底地研究活性代谢物。因此，开发出几乎不形成代谢物的化合物是有益的。
本发明的目的是提供在很大程度上对孤啡肽/ORL1受体系统起作用并具有比WO 2004043967中公开的化合物更高的新陈代谢稳定性的药物。
预料不到地，现在已经发现，在WO 2004043967中尽管进行了一般性描述但没有引证实施例化合物公开的某些化合物具有比其公开的实施例化合物更高的新陈代谢稳定性。
本发明因此提供了具有通式I的螺环状环己烷衍生物，
Figure G2008800060556D00021
                        I
其中
R1和R2一起形成环并表示-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-
或
R1和R2表示H；
R3表示C1-5烷基，在每一情况下饱和或不饱和、支链或非支链的、单或多取代的或者未取代的；C3-8环烷基，在每一情况下饱和或不饱和、单或多取代的或者未取代的；芳基或杂芳基，在每一情况下未取代的或者单或多取代的；经由C1-3烷基连接的芳基或C3-8环烷基，在每一情况下未取代的或者单或多取代的；
R5表示＝O；H；C1-5烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；COOR13，CONR13，OR13；C3-8环烷基，饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
R6表示H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；C1-5烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；C3-8环烷基，饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
或R5和R6一起表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或6，其中各个氢原子还可以由F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基替代；
R7，R8，R9和R10彼此独立地表示
H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、NHC(＝O)NR14R15、SO2NR14R15、SO2OR13CN、COOR13、NR14R15；C1-5烷基，C3-8环烷基，未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
其中R13表示H；C1-5烷基，在每一情况下饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；C3-8环烷基，在每一情况下饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
R14和R15彼此独立地表示H；C1-5烷基，在每一情况下饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；或C3-8环烷基，在每一情况下饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
或R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R16表示H；C1-5烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；
X表示O，S，SO，SO2或NR17；
R17表示H；C1-5烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的；COR12或SO2R12，
其中R12表示H；C1-5烷基，在每一情况下饱和或不饱和、支链或非支链的，单或多取代的或者未取代的；C3-8环烷基，在每一情况下饱和或不饱和，单或多取代的或者未取代的；芳基或杂芳基，在每一情况下单或多取代的或者未取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，在每一情况下单或多取代的或者未取代的；OR13，NR14R15；
形式为外消旋物；对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物或单一的对映体或非对映体；碱和/或生理学相容的酸或阳离子的盐。
如果不同基团如R7、R8、R9和R10合并在一起或基团与它们的取代基合并，例如OR13、SR13、SO2R13或COOR13，则取代基如R13可以对一物质内的两个或更多个基团(例如R7、R8、R9和R10)呈现不同含义。
本发明化合物良好地结合至所述ORL1受体和所述μ-类阿片受体。
在本发明含义内，表达“C1-8烷基(alkyl)”、“C1-5烷基”和“C1-3烷基”涵盖无环的饱和或不饱和烃基团，其可以是支链或直链的和未取代的或者单或多取代的，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子或1、2、3、4或5个C原子或1、2或3个C原子，即C1-8烷基(alkanyls)，C2-8烯基和C2-8炔基或C1-5烷基，C2-5烯基和C2-5炔基或C1-3烷基，C2-3烯基和C2-3炔基。烯基具有至少一个C-C双键且炔基具有至少一个C-C三键。烷基(alkyl)有利地选自包含以下的组：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基；乙基烯基(ethylenyl、乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己基、己烯基、己炔基、庚基、庚烯基、庚炔基、辛基、辛烯基或辛炔基。本发明范围内特别优选甲基、乙基、正丙基和正丁基。
为了本发明目的，表达“环烷基”或“C3-8环烷基”表示具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烃，其中所述烃可以是饱和或不饱和的(但不是芳族的)，未取代的或者单或多取代的。C3-8环烷基有利地选自包含以下的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己己烯基、环庚烯基和环辛烯基。本发明范围内特别优选环丁基、环戊基和环己基。
术语(CH2)3-6理解为表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
在本发明范围内，表达“芳基”表示具有至多14个环成员并具有至少一个芳环但在仅仅一个环中没有杂原子的碳环系统，尤其是苯基、萘基和菲基、荧蒽基、芴基、2，3-二氢化茚基和1，2，3，4-四氢化萘基。所述芳基残基也可以稠合至其它饱和的、(部分)不饱和的或芳族的环系统。各芳基残基可以以未取代的或者单或多取代的形式存在，其中所述芳基取代基可以相同或不同并可以在芳基的任何所需和可能位置。苯基或萘基残基是特别有益的。
表达“杂芳基”表示含有至少1个、还任选2、3、4或5个杂原子的5、6或7元环状芳基，其中所述杂原子可以相同或不同且该杂环可以是未取代的或者单或多取代的；如果所述杂环是取代的，则取代基可以相同或不同并且可以在所述杂芳基的任何所需和可能位置。所述杂环还可以是具有至多14个环成员的双环或多环体系的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选杂芳基残基选自包含以下的组：吡咯基，吲哚基，呋喃基(呋喃基)，苯并呋喃基，噻吩基(苯硫基)，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并二氧戊环基，苯并二氧杂环己烷基，2，3-二氮杂萘基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，吲唑基，嘌呤基，中氮茚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基或噁二唑基，其中与具有通式结构I的化合物的结合可经由所述杂芳基的任何所需和可能环成员进行。
关于取代基的定义，“烷基”表示“C1-5烷基”，除非另作说明。
关于“烷基“和“环烷基“，所述术语“取代的”在本发明范围内理解为表示所述一个或多个氢基被以下取代：F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-环烷基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、N(烷基-杂芳基)2、N(环烷基)2、N(烷基-OH)2、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-杂芳基、S-环烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-环烷基、O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C1-6烷基、C(＝S)C1-6烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)C1-6烷基-芳基、C(＝S)C1-6烷基-芳基、C(＝O)-杂芳基、C(＝S)-杂芳基、C(＝O)-环烷基、C(＝S)-环烷基、CO2H、CO2烷基、CO2烷基-芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)NH-环烷基、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)N(烷基-芳基)2、C(＝O)N(烷基-杂芳基)2、C(＝O)N(环烷基)2、SO-烷基、SO2-烷基、SO2NH2、SO3H、PO(O-C1-6烷基)2＝O、＝S，其中多取代的基团理解为表示在不同或相同原子处取代多次，例如两次或三次，例如在相同C原子处取代三次，如CF3或-CH2CF3的情况中，或者在不同位点取代多次，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况中。所述多取代可以由相同或不同取代基进行。取代基自身还可以任选被取代，因此-O烷基还尤其包含-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH。在本发明范围内，优选烷基或环烷基被F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代。最特别优选烷基或环烷基由OH、OCH3或OC2H5取代。
关于“芳基”或“杂芳基”，“单或多取代的”在本发明范围内理解为表示环体系中的一个或多个氢原子在一个或任选不同原子处(其中取代基自身可以任选被取代)被以下单或多取代，例如取代两次、三次、四次或五次：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-环烷基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、N(烷基-杂芳基)2、N(环烷基)2、N(烷基-OH)2、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-杂芳基、S-环烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-环烷基、O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C1-6烷基、C(＝S)C1-6烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)-C1-6烷基-芳基、C(＝S)C1-6烷基-芳基、C(＝O)-杂芳基、C(＝S)-杂芳基、
Figure G2008800060556D00071
C(＝O)-环烷基、C(＝S)-环烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-烷基-芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)NH-环烷基、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)N(烷基-芳基)2、C(＝O)N(烷基-杂芳基)2、C(＝O)N(环烷基)2、S(O)-烷基、S(O)-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、CF3；烷基、环烷基、芳基和/或杂芳基。所述多取代可以由相同或不同取代基进行。在本发明范围内，特别优选芳基或环芳基被F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代。
术语盐理解为表示本发明活性成分呈现离子形式或带电荷并偶联至抗衡离子(阳离子或阴离子)或在溶液中的任何形式。在本文中还包含活性成分与其它分子和离子的络合物，特别是借助于离子相互作用络合的络合物。其特别表示(且这还成为本发明的一个优选实施方案)生理学相容的盐，特别是含阳离子或碱的生理学相容的盐和含阴离子或酸的生理学相容的盐，或者与生理学相容的酸或生理学相容的阳离子形成的盐。
在本发明范围内，术语“含阴离子或者酸的生理学相容的盐”理解为表示至少一种本发明化合物(大多为质子化了的，例如在氮上)作为阳离子与至少一种阴离子的盐，其为生理相容的，特别是在人和/或哺乳动物中使用时。在本发明范围内，这特别理解为表示与生理相容的酸形成的盐，即各个活性成分与无机或有机酸的盐，其为生理相容的，特别是在人和/或哺乳动物中使用时。特定酸的生理学相容的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖酸、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。特别优选盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐(hemicitrate)。
在本发明范围内，术语“与生理学相容的酸形成的盐”理解为表示各个活性成分与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸为生理学相容的，特别是在人和/或哺乳动物中使用时。特别优选盐酸盐和柠檬酸盐。生理学相容的酸的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖酸、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。
在本发明范围内，术语“含阳离子或碱的生理学相容的盐”理解为表示至少一种本发明化合物(大多为(去除质子化了的)酸)作为阴离子与至少一种阳离子(优选无机阳离子)的盐，该盐为生理学相容的，特别是在人和/或哺乳动物中使用时。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐，以及铵盐，但特别是(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙盐。
在本发明范围内，术语“与生理学相容性阳离子形成的盐”理解为表示至少一种化合物作为阴离子与至少一种无机阳离子的盐，该无机阳离子为生理学相容的，特别是在人和/或哺乳动物中使用时。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐，以及铵盐，但特别是(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙盐。
优选具有通式I的化合物，
其中，“取代的烷基”或“取代的环烷基”表示由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代的烷基或环烷基、和
其中，“取代的芳基”或“取代的杂芳基”表示由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代的芳基或杂芳基，
形式为外消旋物；对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物或单一的对映体或非对映体；碱和/或生理学相容的酸或阳离子的盐。
对于根据本发明螺环状环己烷衍生物的一个优选的实施方案，
R1和R2一起形成环并表示-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
特别优选其中R1和R2形式环并一起表示-CH2CH2CH2-的螺环状环己烷衍生物。
还优选具有通式I的取代的环己烷衍生物，其中
R3表示苯基、苄基或苯乙基，各自未取代的或者在环上单或多取代的；C1-5烷基，未取代的或者单或多取代的；C4-6环烷基，未取代的或者单或多取代的；吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基或苯并咪唑基，未取代的或者单或多取代的。
特别优选的是具有所述通式I的螺环状环己烷衍生物，其中R3表示苯基、苄基、苯乙基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基或苄基，未取代的或者由F、Cl、Br、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2单或多取代的；乙基、正丙基、2-丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基，正己基，环戊基或环己基，各自未取代的或者由OH、OCH3或OC2H5单或多取代的，
其中噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基和苯并咪唑基优选是未取代的；
特别是
苯基，未取代的或由F、Cl、CN、CH3单取代的；噻吩基；乙基、正丙基或正丁基，未取代的或者由OCH3、OH或OC2H5，特别是OCH3单或多取代的。
对于根据本发明螺环状环己烷衍生物的一个优选的实施方案，
所述基团R5表示H、CH3、COOH、COOCH3、CH2O-苯基，其中所述苯基可以由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2、或CH2OH取代。
特别优选R5表示H的取代的环己烷衍生物。
还优选具有所述通式I的取代环己烷衍生物，其中R6可以表示H；甲基、乙基、CF3、苄基或苯基，其中所述苄基或苯基残基可以由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代。
特别优选R6表示H的螺环状环己烷衍生物。
还优选螺环状环己烷衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；C1-5烷基，支链或非支链的，未取代的或者单或多取代的；F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、N(CH3)2或NO2，
优选地
R7、R8、R9和R10中的一个表示H；C1-5烷基，支链或非支链的，未取代的或者单或多取代的；F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2、而其它基团是H，
或者
R7、R8、R9和R10中的两个彼此独立地表示H；C1-5烷基，支链或非支链的，未取代的或者单或多取代的；F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2，而其它基团是H。
特别优选其中R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H、F、OH、Cl或OCH3的螺环状环己烷衍生物。
特别优选其中X表示O的化合物。还特别优选具有通式I且其中X表示NR17的化合物。
最特别优选选自包含以下物质的组的化合物：
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-氮杂环丁烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)
N-{4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(4∶3)(非极性非对映体)
N-{4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-丁基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苄基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}胺
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚](极性非对映体)
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚](非极性非对映体)
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚](两种可能的非对映体之一)
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(极性非对映体)
4-(氮杂环丁烷-1-基)-6’-氟-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸酯(1∶1)(非极性非对映体)
任选地还作为混合物。
本发明的物质例如对与多种疾病有关的ORL1受体起作用，使得它们适合作为药物中的药学活性成分。本发明因此还提供了含有至少一种本发明的螺环状环己烷衍生物的药物，任选连同合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选其它活性成分。
本发明化合物对μ-类阿片或对ORL1受体展现出与WO 2004043967中作为实施例化合物公开的化合物可比较的亲合性。但是，与那些化合物相比，它们更加代谢稳定并因此特别适用于药物研发。
本发明的药物除了至少一种根据本发明的螺环状环己烷衍生物之外，还任选含有合适的添加剂和/或辅助物质，包括载体材料、填料、溶剂、稀释剂、染料和/或粘结剂，并可以作为形式为注射溶液、滴剂或浆汁(juices)的液体剂型，作为形式为粒剂、片剂、丸粒、贴剂、胶囊、膏药/喷雾膏药或气雾剂的半固体剂型给药。辅助物质等等及其使用量的选择取决于所述药物是否通过口服、经口的、非经肠的、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、经颊、直肠或局部手段如在皮肤、粘膜上或在眼睛中给药。片剂、锭剂、胶囊、粒剂、滴剂、浆汁和糖浆形式的制剂适合于口服给药；溶液、悬浮液、可容易重构的干燥制剂和喷雾剂适合于非经肠、局部和吸入给药。任选添加有促进皮肤渗透的试剂的贮库配制剂、于溶解形式或膏药中的本发明螺环状环己烷衍生物对经皮给药是合适的制剂。适用于口服或经皮给药的制剂形式可以在延迟释放的基础上输送本发明的螺环状环己烷衍生物。本发明的螺环状环己烷衍生物还可以以非经肠的长期贮库形式使用，例如植入物或植入的泵。本领域技术人员公知的其它附加活性成分原则上可以加入至本发明的药物中。
给药于患者的活性成分的量根据患者的重量、给药的类型、适应症和病症的严重性而变化。本发明的至少一种螺环状环己烷衍生物通常给药0.00005-50毫克/千克，优选0.001-0.5毫克/千克。
对于本发明药物的上述所有形式，特别优选所述药物除了一种螺环状环己烷衍生物之外还含有其它活性成分，特别是类阿片，优选强劲的类阿片，特别是吗啡，或麻醉剂，优选海索比妥或氟烷。
在所述药物的一种优选形式中，本发明的螺环状环己烷衍生物包含在纯的非对映体和/或对映体形式中。
如关于现有技术的介绍中提到的，ORL1受体已经得到识别，特别是在疼痛机理中。本发明的螺环状环己烷衍生物因此可以用于制备用以治疗疼痛，特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物。
本发明因此还提供了本发明的螺环状环己烷衍生物用于制备治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛的药物的用途。
本发明还提供了本发明的螺环状环己烷衍生物来制备以下药物的用途：用于治疗焦虑状况、应激和应激相关的综合征、抑郁、癫痫症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般性认知机能障碍、学习和记忆障碍(如促智药(nootropic))、戒断症状、酒精和/或药物和/或处方药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、听力损伤、胃肠运动性障碍、食物摄入障碍、厌食、肥胖、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁，或作为肌肉松弛药、抗惊厥剂或麻醉剂，或用于由类阿片镇痛药或麻醉剂进行的治疗中的辅助给药，用于利尿或尿钠排泄抑制、缓解焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和相关的神经变性疾病的治疗，用于治疗戒断症状和/或用于降低类阿片的成瘾潜力。
在上述用途之一中，可优选螺环状环己烷衍生物以纯非对映体和/或对映体、非对映体和/或对映体的外消旋物或非等摩尔或等摩尔混合物的形式使用。
本发明还提供了用于在所需治疗的非人哺乳动物或人中治疗(特别是上述适应症之一中的)疼痛、特别是慢性疼痛的方法，通过给药治疗活性剂量的本发明的螺环状环己烷衍生物或本发明药物进行。
本发明还提供了用于制备本发明的螺环状环己烷衍生物的方法，如以下描述和实施例中所述。在用于制备本发明螺环状环己烷衍生物的一种特别合适的方法中，具有通式E的环己酮衍生物与具有通式F或H的吲哚衍生物反应。
Figure G2008800060556D00121
Figure G2008800060556D00131
F(Y＝O)类型的色醇类化合物可以在氧杂-Pictet-Spengler反应中而H类型的色胺类化合物在Pictet-Spengler反应中与酮在添加的至少一种合适试剂的条件下反应以形成具有式I的产物，所述试剂选自包含酸、酸酐、酯或弱酸反应性盐或路易斯酸的组。对于X＝SH，反应以类似方式进行。
优选，使用选自包含以下物质的组的至少一种试剂：羧酸、磷酸或磺酸或其酸酐，羧酸三烷基甲硅烷基酯、酸反应性盐、无机酸或路易斯酸，所述路易斯酸选自三氟化硼、氯化铟(III)、四氯化钛、氯化铝(III)或通过加入至少一种过渡金属盐，优选加入至少一种过渡金属三氟甲基磺酸盐(过渡金属三氟甲磺酸盐)，特别优选加入至少一种过渡金属三氟甲磺酸盐，选自三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III)和三氟甲磺酸铟(III)，任选加入C盐(Celite)，与固相所结合的反应物或试剂在升高或降低的温度下反应，有或者没有微波辐射，任选在合适的溶剂或溶剂共混物中，例如氯化的或未氯化的、优选芳族的烃，乙腈；在醚性的溶剂中，优选在乙醚或THF中；或在硝基甲烷中，在适当情况下还在醇或水中。
特别优选使用吡啶鎓对甲苯磺酸盐、C盐存在下的五氧化二磷、三氟化硼醚合物、三氟乙酸、原钛酸四异丙基酯连同三氟乙酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、磷酸、聚磷酸、多磷酸酯、对甲苯磺酸、盐酸HCl气体、硫酸连同乙酸盐缓冲液、四氯化锡。
Ib类型的仲胺可以通过本领域技术人员公知的方法酰基化、磺酰基化或氨基甲酰基化以形成L/M/N类型的化合物。这些反应优选在升高的温度，特别优选在微波辐射下实施。
本领域技术人员公知的这种方法可以是与酸酐或酰基氯通过添加碱如三乙胺进行的反应。
酮结构单元的合成
Figure G2008800060556D00141
具有式E的化合物可以从相应的缩醛C或从它们的盐D通过本领域技术人员公知的方法通过使用酸脱保护释放出来。此处的X选自烷基、烷基/烷叉基(alkylidene)/(饱和/不饱和)芳基-或烷基-取代的烷叉基。
Figure G2008800060556D00142
在氮原子处具有两个取代基的氨基缩醛C也可以通过本领域技术人员公知的方法通过向烯胺Qa的盐添加碳亲核试剂，优选通过有机金属化合物在惰性溶剂中获得，
亚胺的制备是根据文献已知的。
Figure G2008800060556D00143
缩醛C通常也可以通过式B结构中适当离去基团Z的取代获得。适当的离去基团优选为氰基；1，2，3-三唑-1-基。其它适当的离去基团为1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基和吡唑-1-基(Katritzky等，Synthesis 1989，66-69)。
得到具有结构C的化合物的一种特别优选途径是氨基腈B与相应有机金属化合物，优选格利雅化合物，优选在醚中，优选在室温下反应。所述有机金属化合物可商购或者可以通过公知的方法制备。
得到具有结构C的化合物的另一个特别优选途径是氨基三唑B与相应有机金属化合物，优选格利雅化合物，优选在醚中，优选在室温下反应。
所述有机金属化合物可商购或者可以由文献中已知的方法制备。
Figure G2008800060556D00151
式B的结构可以通过酮A与胺和酸反应物Z-H反应制得。合适的反应物Z-H例如为氰化氢、1，2，3-三唑、苯并三唑或吡唑。
得到结构B化合物的一种特别优选途径是酮与金属氰化物和相应胺在酸的存在下，优选在醇中，在-40至60℃的温度，优选在室温下，与甲醇中的碱金属氰化物反应。
得到结构B化合物的另一特别优选途径是酮与1，2，3-三唑和相应胺在脱水条件下，优选使用水分离器，在升高的温度下在惰性溶剂中或使用分子筛或其它干燥剂反应。具有苯并三唑或吡唑基团而不是三唑基团的类似结构可以以类似方式引入B中。
通式F和H的化合物可商购或者它们的制备是现有技术已知的或者可以以对本领域技术人员来说显而易见的方式得自现有技术。就此而言以下文献是特别相关的：Jirkovsky等人，J.Heterocycl.Chem.，12，1975，937-940；Beck等人，J.Chem.Soc.Perkin 1，1992，813-822；Shinada等人，Tetrahedron Lett.，39，1996，7099-7102；Garden等人，Tetrahedron，58，2002，8399-8412；Lednicer等人，J.Med.Chem.，23，1980，424-430；Bandini等人.J.Org.Chem.67，15；2002，5386-5389；Davis等人，J.Med.Chem.35，1，1992，177-184；Yamagishi等人，J.Med.Chem.35，11，1992，2085-2094；Gleave等人.；Bioorg.Med.Chem.Lett.8，10，1998，1231-1236；Sandmeyer，Helv.Chim.Acta；2；1919；239；Katz等人.；J.Med.Chem.31，6，1988；1244-1250；Bac等人.Tetrahedron Lett.1988，29，2819；Ma等人.J.Org.Chem.2001，66，4525；Kato等人.J.Fluorine Chem.99，1，1999，5-8。
实施例
以下实施例用来更详细地描述本发明但不会限制本发明的总体思想。
所制造化合物的产率没有进行优化。
所有温度都是未校正的。
术语“醚”表示乙醚，“EE”表示乙酸乙酯和“DCM”表示二氯甲烷。“当量”表示物质的当量量，“mp”表示熔点或熔化范围，“decomp”表示分解，“RT”表示室温，“abs”表示绝对的(无水的)，“rac”表示外消旋的，“conc”表示浓缩的，“min”表示分钟，“h“表示小时，“d”表示天，“vol％”表示体积百分比，“m％”表示质量百分比和“M”表示以摩尔/升给出的浓度。
来自E Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063毫米)用作柱色谱法的固定相。
使用HPTLC薄层色谱板，来自E.Merck，Darmstadt的硅胶60F 254实施薄层色谱分析。
用于色谱分析的移动溶剂混合比总是以体积/体积给出。
酮结构单元1：4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯环己酮
阶段1：8-氮杂环丁烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-腈
将1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(4.84克，31毫摩尔)继之以水(15毫升)中的氰化钾(4.85克，74.4毫摩尔)在冰冷却下加入至4N盐酸(8.1毫升)、甲醇(4.9毫升)和氮杂环丁烷(8.5克，10毫升，149毫摩尔)的混合物中。该混合物在室温下搅拌5天，然后加入水(50毫升)且混合物用乙醚(3x50毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。
产率：6.77克(98％)，油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.45-1.63(m，4H)；1.67-1.82(m，4H)；1.99(q，2H，J＝7.1Hz)；3.21(t，4H，J＝7.1Hz)；3.86(s，4H)。
阶段2：1-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)氮杂环丁烷
在氩气和冰冷却下将8-氮杂环丁烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-腈(2.20克，9.9毫摩尔)在无水四氢呋喃(25毫升)中的溶液滴加至苯基氯化镁在四氢呋喃(12毫升，24毫摩尔)中的2M溶液中，并随后在室温下搅拌该混合物过夜。加入饱和氯化铵溶液(5毫升)和水(5毫升)后，分离各相且水相用乙醚(3x50毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。粗产物用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)通过快速色谱法(100克，20x4.0cm)提纯。
产率：670毫克(25％)，无色油
1H-NMR(DMSO-d6)：1.27-1.40(m，2H)；1.55-2.00(m，8H)；2.86(t，4H，J＝6.8Hz)；3.76-3.89(m，4H)；7.24-7.45(m，5H)。
阶段3：4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯环己酮(酮结构单元1)
将6N盐酸(2毫升)加入至1-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)氮杂环丁烷(370毫克，1.3毫摩尔)的丙酮(30毫升)溶液中且混合物在室温下搅拌过夜。通过添加5N氢氧化钠溶液将pH调节至10且水相用二氯甲烷(3x20毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。
产率：274毫克(92％)，白色固体
熔点：不可测定
1H-NMR(DMSO-d6)：1.67(td，2H，J＝13.8，6.9Hz)；1.95-2.13(m，4H)；2.20-2.33(m，2H)；2.40-2.47(m，1H)；2.52-2.57(m，1H)；2.94(t，4H；J＝6.9Hz)；7.28-7.47(m，5H)。
酮结构单元2：4-吡咯烷-4-基-4-苯基环己酮
阶段1：8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-腈
在冰冷却下将吡咯烷(22.5毫升，0.306摩尔)、环己烷-1，4-二酮单乙二醇缩酮(10.0克，0.064摩尔)和氰化钾(10.0克，0.15摩尔)加入至4N盐酸(17毫升)和甲醇(10毫升)的混合物中。混合物在室温下搅拌74小时并随后在加入水(80毫升)以后，其用乙醚(4x70毫升)萃取。在浓度至小体积以后，将残余物导出至二氯甲烷(70毫升)中并用硫酸镁干燥过夜。将有机相浓缩至小体积并以68％的产率(10.2克)获得熔点为65-67℃的作为白色固体的缩酮8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-腈。
阶段2：4-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)吡咯烷盐酸盐
将溶于THF(90毫升)中的氨基腈8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-腈(10.0克，42.6毫摩尔)在氩气和冰冷却下在15分钟内加入至在THF(70毫升，0.127摩尔)中的1.82M苯基氯化镁溶液中，且混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物通过加入饱和氯化铵溶液(100毫升)在冰冷却下处理并随后用乙醚(3x100毫升)萃取。有机相通过摇动用水(70毫升)和饱和NaCl溶液(70毫升)萃取并浓缩至小体积。剩下黄色晶体状浆糊(11.8克)，其除了所需产物之外还含有缩酮8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-腈。将粗产物溶于乙基甲基酮(70毫升)中并在冰冷却下加入ClSiMe3(8毫升，0.063摩尔)。在6小时的反应时间后，该盐酸盐4-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)吡咯烷盐酸盐能够作为白色固体以43％(5.9克)的产率分离。
阶段3：4-吡咯烷-4-基-4-苯基环己酮(酮结构单元2)
将盐酸盐4-(8-苯基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)吡咯烷盐酸盐(5.8克，17.9毫摩尔)溶于7.5N盐酸(16毫升)中并在室温下搅拌24小时。在水解完成时，反应混合物用乙醚(2x50毫升)萃取，使用5N氢氧化钠溶液在冰冷却下将水相碱化，用二氯甲烷(3x50毫升)萃取并浓缩至小体积。酮4-吡咯烷-4-基-4-苯基环己酮能够作为熔点为75-79℃的黄色固体并以96％(4.1克)的产率分离出来。
酮结构单元3：4-丁基-4-吡咯烷-1-基环己酮
阶段1：1-(8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]三唑
将吡咯烷(1.95克，2.29毫升，27.5毫摩尔)、1，2，3-三唑(2.07克，30毫摩尔)和分子筛
Figure G2008800060556D00181
(7.14克)加入至1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(3.9克，25毫摩尔)的甲苯(40毫升)溶液中。混合物在90℃搅拌7小时。然后倾析溶液并立即进一步反应。
阶段2：1-(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)吡咯烷
将如上制得的三唑衍生物(大约6.9克，25毫摩尔)在甲苯(38毫升)中的反应溶液在氩气和冰冷却下滴加至正丁基氯化镁(25毫升，50毫摩尔)在四氢呋喃中的2M溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜并随后倾倒至饱和氯化铵溶液(60毫升)中。分离各相且水相由乙醚(3x70毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空下浓缩至小体积且该残余物(12克)通过快速色谱法(400克，20x7.6cm)用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)提纯。
产率：2.70克(经两个阶段40％)，褐色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(t，3H，J＝7.1Hz)；1.12-1.29(m，4H)；1.30-1.45(m，4H)；1.46-1.60(m，4H)；1.61-1.75(m，6H)；1.93(t，1H，J＝7.1Hz)；2.36(t，1H，J＝7.0Hz)，2.58(br s，2H)，3.83(s，4H)。
阶段3：4-丁基-4-吡咯烷-1-基环己酮(酮结构单元3)
将水(10.0毫升)和37％盐酸(14.0毫升)加入至1-(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)吡咯烷(2.70克，10.1毫摩尔)的丙酮(100毫升)溶液中且混合物在室温下搅拌过夜。然后将4M氢氧化钠溶液缓慢加入至该混合物中，直至达到pH10。混合物用乙醚(4x40毫升)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。粗产物(2.6克)通过快速色谱法(260克，30x5.6cm)用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)提纯。
产率：1.06克(47％)，褐色油
1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)；1.14-1.34(m，4H)；1.40-1.50(m，2H)；1.62-1.88(m，8H)；2.04(dt，2H，J＝15.0，3.9Hz)；2.42(ddd，2H，J＝6.3，11.8，15.5Hz)；2.63(t，4H，J＝6.0Hz)。
酮结构单元4：4-苄基-4-(4-甲氧基苄基氨基)环己酮
阶段1：(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-亚基)-(4-甲氧基苄基)胺
将分子筛
Figure G2008800060556D00191
(6克)加入至1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(4.69克，30毫摩尔)和4-甲氧基苄基胺(5.35克，5.06毫升，39毫摩尔)在无水四氢呋喃(45毫升)中的溶液中且混合物在室温下搅拌20小时。为了进行分析，取出溶液的一个等分部分并在真空下浓缩至小体积。
1H-NMR(CDCl3)：1.76-1.87(m，2H)；1.91(t，2H，J＝6.4Hz)；2.53(t，4H，J＝6.5Hz)；3.79(s，3H)；4.00(s，4H)；4.49(s，2H)；6.85(d，2H，J＝7.9Hz)；7.21(d，2H，J＝8.1Hz)。
所述样品含有4-甲氧基苄基胺。
过滤反应混合物且反应溶液没有进一步处理就在后续阶段中使用。
阶段2：(8-苄基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)(4-甲氧基苄基)胺
在热烧瓶中，在氩气和冰冷却下将(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-亚基)-(4-甲氧基苄基)胺在四氢呋喃(17毫升，10毫摩尔)中的0.6M溶液缓慢滴加至苄基氯化镁在四氢呋喃(10毫升，20毫摩尔)中的2M溶液中。该混合物在室温下搅拌20小时并随后在冰水冷却下滴加至20％氯化铵溶液(20毫升)中。分离有机相且水相由乙醚(3x20毫升)萃取。合并的有机相由2N氢氧化钠溶液(20毫升)和水(20毫升)洗涤，由硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。粗产物(3.7克)通过快速色谱法(370克，22x7.5cm)用具有1％三乙胺的乙酸乙酯/环己烷(1∶2)提纯。
产率：1.27克(34％)，浅黄色油
1H-NMR(CDCl3)：1.53-1.66(m，6H)；1.89-2.03(m，2H)；2.77(s，2H)；3.76(s，2H)；3.80(s，3H)；3.95(s，4H)；6.82-6.88(m，2H)；7.12-7.37(m，7H)。没有识别出可交换的质子。
阶段3：4-苄基-4-(4-甲氧基苄基氨基)环己酮(酮结构单元4)
将6M盐酸(7毫升)加入至(8-苄基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)(4-甲氧基苄基)胺(1.2克，3.3毫摩尔)的丙酮(17毫升)溶液中。反应溶液在室温下搅拌20小时，然后用25％碳酸钾溶液碱化(pH～9)并用乙醚(3x20毫升)萃取。
合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至大约10毫升。沉淀的沉积物被滤出并在真空下干燥。
产率：790毫克(74％)，白色固体
熔点：122-124℃
1H-NMR(CDCl3)：0.96(br s，1H)；1.76(dt，2H，J＝13.6，4.6Hz)；1.84-1.97(m，2H)；2.10-2.24(m，2H)；2.65-2.80(m，2H)；2.86(s，2H)；3.81(s，3H)；3.87(s，2H)；6.85-6.91(m，2H)；7.12-7.36(m，7H)。
酮结构单元5：4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)环己酮
阶段1：(1-(8-(3-氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)氮杂环丁烷
在氩气和冰冷却下将8-氮杂环丁烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-腈(13.9克，62.53毫摩尔)在无水四氢呋喃(70毫升)中的溶液滴加至3-氟苯基溴化镁在四氢呋喃(250毫升，250毫摩尔)中的1M溶液中，并随后在室温下搅拌该混合物24小时。然后在冰冷却下加入饱和氯化铵溶液(150毫升)且混合物剧烈搅拌20分钟。然后分离各相且水相由乙醚(3x50毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。以此方式以18克(99％)的产率获得作为黄色油的粗产物。
阶段2：((1-(8-(3-氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)氮杂环丁烷盐酸盐
将如上获得的粗产物(18克，61.8毫摩尔)溶于乙基甲基酮(100毫升)中，在冰冷却下与ClSiMe3(30毫升，0.237摩尔)混合并在室温下在敞口烧瓶中搅拌。由于甚至在24小时后也没有盐酸盐沉淀，将该批料浓缩至干(20克褐色油，99％)并未经进一步提纯即用于缩酮分裂。
阶段3：4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)环己酮(酮结构单元5)
将如上获得的盐酸盐(20克，61毫摩尔)的水(50毫升)溶液与浓盐酸(50毫升)和丙酮(50毫升)混合并在室温下搅拌48小时。通过随后添加5N氢氧化钠溶液将pH调节至11且随后水相用二氯甲烷(3x100毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。该粗产物(15克)通过柱色谱法[硅胶60(150克)；乙酸乙酯(1000毫升)]提纯。以此方式以6克(40％)的产率获得所需酮。
酮结构单元6：4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(噻吩-2-基)环己酮
阶段1：1-(8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氮杂环丁烷
将催化量的碘加入至50毫升乙醚中的镁(5.1克)中。10分钟后，将2-溴噻吩(5.7克)在10毫升THF中的溶液加入至该反应混合物中。一旦格利雅反应已经开始，就滴加溶于50毫升THF中的2-溴噻吩(15毫升)并在完成添加时在室温下搅拌混合物2小时。
在60-70℃在氮气氛下，将溶于60毫升THF中的8-氮杂环丁烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-腈(12克)滴加至该反应混合物。然后在室温下将反应混合物搅拌1小时，并通过薄层色谱(50％EtOAc/己烷)监测反应进展。
一旦转化完成，就将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液(50毫升)淬灭并随后由乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂之后，残余物通过柱色谱法提纯(二氧化硅，5-10％EtOAc/己烷)。获得作为褐色固体(10.2克，68％)的所需产物。
阶段2：4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(噻吩-2-基)环己酮(酮结构单元6)
在0℃将50毫升6N盐酸加入至1-(8-(噻吩-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氮杂环丁烷(10克)的100毫升甲醇溶液中且反应混合物在室温下搅拌1小时。通过薄层色谱(75％EtOAc/己烷)监测反应历程。
一旦转化完成，就通过蒸馏将甲醇移走，且残余物与水(150毫升)混合并由乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂之后，将残余物导出至冷水(150毫升)中，且溶液搅拌1小时并随后过滤。
将剩下的残余物导出至乙酸乙酯中，并以Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂之后，以褐色固体的形式获得所需产物(6.5克，78％)。
实施例A-1
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-氮杂环丁烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)(两种可能的非对映体之一)
在5-10℃将三氟甲磺酸(235毫克，138微升，1.57毫摩尔)加入至4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基环己酮(酮结构单元1)(270毫克，1.18毫摩尔)和5-氟色醇(211毫克，1.18毫摩尔)的无水二氯甲烷(30毫升)溶液中且混合物在室温下搅拌过夜。添加0.5M氢氧化钠溶液(10毫升)后，分离各相且水相用二氯甲烷(3x10毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。粗产物(280毫克)通过快速色谱法(18克，20x2.0cm)用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)和1％三乙胺提纯。
产率：119毫克(29％)，白色固体
熔点：249-257℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.63-1.78(m，6H)；2.12(d，2H，J＝12.6Hz)；2.23-2.35(m，2H)；2.63(t，2H，J＝5.4Hz)；2.97(t，4H，J＝6.7Hz)；3.85(t，2H，J＝5.3Hz)；6.86(dt，1H，J＝9.4，2.6Hz)；7.13(dd，1H，J＝10.1，2.5Hz)；7.26-7.45(m，6H)；11.01(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：15.4；22.0；46.2；56.1；58.7；71.6；102.3(d，J＝23Hz)；105.3(d，J＝5Hz)；108.2(d，J＝26Hz)；111.9(d，J＝10Hz)；126.4；126.6；127.5；132.4；140.4；141.9；156.7(d，J＝230Hz)。
将异丙醇(5毫升)中的柠檬酸(72毫克，0.37毫摩尔)加入至如上获得的螺醚(spiroether)(119毫克，0.3毫摩尔)的热异丙醇(60毫升)溶液中。沉淀的沉积物A-1被滤出并干燥。
产率：120亳克(82％)，白色固体
熔点：189-194℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.68-1.83(m，6H)；2.13-2.35(m，4H)；2.59-2.76(m，4H)；3.11(t，4H，J＝6.5Hz)；3.85(t，2H，J＝5.3Hz)；6.87(dt，1H，J＝9.5，2.5Hz)；7.14(dd，1H，J＝9.9，2.5Hz)；7.30-7.37(m，2H)；7.38-7.48(m，4H)，10.95(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：15.4；22.1；26.3(2C)；30.3(2C)；43.1；46.7(2C)；57.0；58.8；71.4；72.2；102.4(d，J＝24Hz)；105.5(d，J＝5Hz)；108.3(d，J＝26Hz)；112.0(d，J＝11Hz)；126.7(d，J＝10Hz)；126.8；127.7(2C)；132.4；139.7；141.8；156.8(d，J＝230Hz)；171.4；175.3。
实施例A-2
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)(两种可能的非对映体之一)
在5-10℃将三氟甲磺酸(399毫克，232微升，2.66毫摩尔)加入至4-吡咯烷-4-基-4-苯基环己酮(酮结构单元2)(486毫克，2毫摩尔)和5-氟色醇(358毫克，2毫摩尔)的无水二氯甲烷(20毫升)溶液中且混合物在室温下搅拌过夜。添加0.5M氢氧化钠溶液(10毫升)后，分离各相且水相用二氯甲烷(3x10毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。粗产物(596毫克)通过快速色谱法(18克，20x1.5cm)用乙酸乙酯/环己烷(1∶9→2∶1)和1％三乙胺提纯。获得两个级分。
级分1：
产率：390毫克(48％)，白色固体
熔点：＞260℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.60-1.90(m，10H)；2.23(t，3H，J＝13.1Hz)；2.39(d，3H，J＝12.9Hz)；2.64(t，2H，J＝5.3Hz)；3.89(t，2H，J＝5.3Hz)；6.88(dt，1H，J＝9.4，2.5Hz)；7.14(dd，1H，J＝9.9，2.5Hz)；7.20-7.27(m，1H)；7.31-7.40(m，5H)；10.85(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：22.1；23.3；29.2；30.5；44.3；56.5；58.7；71.7；103.1(d，J＝23Hz)；106.2(d，J＝4Hz)；109.0(J＝26Hz)；112.6(d，J＝10Hz)；126.1；126.3；126.7；126.8；127.0；127.3；127.5(d，J＝10Hz)；132.4；140.8；141.9；157.5(d，J＝231Hz)。
级分2：
产率：140亳克(17％)，白色固体
熔点：188-191℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.59(br s，4H)；1.76-1.88(m，1H)；2.08-2.20(m，2H)；2.34-2.48(m，3H)；2.52-2.60(m，2H)；2.66(d，1H，J＝18.5Hz)；2.80(t，3H，J＝7.3Hz)；3.47(dd，2H，J＝13.1，7.3Hz)；4.58(t，1H，J＝5.3Hz)；6.22(s，1H)；6.77-6.84(m，1H)；6.81(dt，1H，J＝8.8，1.9Hz)；7.12-7.24(m，3H)；7.32(t，2H，J＝7.6Hz)；7.48(d，2H，J＝7.9Hz)；10.07(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：22.9；26.0；28.6；28.9；33.4；44.8；58.2；61.7；102.7(d，J＝24Hz)；107.9(d，J＝6Hz)；108.7(d，J＝26Hz)；111.4(d，J＝10Hz)；125.7；126.2；126.8；127.5；129.1(d，J＝10Hz)；129.3；131.7；138.0；142.2；156.6(d，J＝231Hz)。
级分1和级分2是相同的化合物。
将热异丙醇(10毫升)中的柠檬酸(138毫克，0.71毫摩尔)加入至如上获得的级分1(230毫克上，0.57毫摩尔)在沸腾的异丙醇(180毫升)中的溶液中。在几秒钟内沉淀出粘稠的白色沉积物A-2，其在冷却后滤出。
产率：150毫克(45％)，白色固体
熔点：263-270℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.65(br s，4H)；1.76(d，2H；J＝12.5Hz)；1.88(t，2H，J＝13.6Hz)；2.24(t，2H，J＝12.4Hz)；2.43(d，2H，J＝12.9Hz)；2.52-2.68(m，8H)；2.72(d，2H，J＝15.3Hz)；3.88(t，2H，J＝5.4Hz)；6.88(dt，1H，J＝9.4，2.6Hz)；7.14(dd，1H，J＝9.94，2.47Hz)；7.22-7.30(m，1H)；7.31-7.46(m，5H)；10.79(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：22.1；29.1；30.4；43.0；44.9；57.6；58.8；71.6；72.2；102.3；102.4(d，J＝23Hz)；105.6(d，J＝5Hz)；108.3(d，J＝26Hz)；111.9(d，J＝11Hz)；126.6；126.8；127.5；132.4；140.0；141.7；156.7(d，J＝231Hz)；171.3；175.1。
实施例A-3
N-{4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(4∶3)(非极性非对映体)
称量出酮结构单元2(4-吡咯烷-4-基-4-苯基环己酮)(243毫克，1毫摩尔)连同在无水二氯甲烷(50毫升)中的色醇(161毫克，1毫摩尔)。然后加入甲磺酸(0.13毫升，2毫摩尔)。该批料在室温下搅拌16小时，在该时间过程中没有观察到沉淀。将1N NaOH(20毫升)加入至该反应混合物并将其搅拌一小时。分离有机相且水相由二氯甲烷(2x20毫升)萃取。有机相被合并，干燥并浓缩至小体积。作为非对映体的混合物(303毫克，78％)获得所需螺醚。
如上获得的螺醚非对映体混合物(303毫克，0.78毫摩尔)通过由甲醇(60毫升)搅拌15分钟萃取，残余物通过过滤分离(248毫克)并从2-丙醇(150毫升)再结晶。首先沉淀出非极性螺醚(89毫克)。将滤液浓缩至小体积并再度剩下非对映体的混合物(103毫克)。
将如上获得的纯的非极性螺醚(89毫克，0.23毫摩尔)与乙醇(45毫升)混合并加热至60℃。将乙醇中的柠檬酸(48毫克，0.25毫摩尔，5毫升)加入至该悬浮液且混合物在60℃搅拌10分钟并在室温下搅拌1小时。虹吸抽出非极性柠檬酸盐A-3并作为熔点为259℃的无色固体(75毫克，17％)分离出来。
实施例A-4：
N-{4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1，极性非对映体)
将在实施例A-3中剩余的螺醚非对映体混合物(103毫克，0.285毫摩尔)在60℃溶于乙醇(80毫升)中并在升高的温度加入在乙醇中的柠檬酸(54毫克，0.28毫摩尔，5毫升)。混合物在室温下搅拌1小时且最初沉淀的非极性柠檬酸盐(85毫克，19％)通过过滤分离。将滤液浓缩至2毫升，与乙醚(40毫升)混合并虹吸抽出沉淀的无色固体。以16％(73毫克)的产率获得极性柠檬酸盐A-4，且其具有179-180℃的熔点。
实施例A-5
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-丁基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映体之一)
在氩气和冰冷却下，将三氟甲磺酸(949毫克，552微升，6.3毫摩尔)加入至4-丁基-4-吡咯烷-1-基-环己酮(酮结构单元3)(1.06克，4.7毫摩尔)和2-(5-氟-1H-3-基)乙醇(854毫克，4.7毫摩尔)的无水二氯甲烷(60毫升)溶液中，且混合物在室温下搅拌1天。然后进一步加入三氟甲磺酸(300毫克，174微升，2毫摩尔)且混合物在室温下再次搅拌1天。然后该反应混合物与0.5M氢氧化钠溶液(48毫升)混合并搅拌20分钟。分离各相，水相用二氯甲烷(2x20毫升)萃取且合并的有机相由硫酸钠干燥。粗产物(1.8克)通过快速色谱法(180克，20x5.6cm)用氯仿/甲醇(95∶5)提纯。
产率：370毫克(19％)，浅黄色固体(级分1)
产物为盐酸盐的形式。推测氯化氢来自用于色谱法的氯仿。
1H-NMR(CDCl3)：0.97(t，3H，J＝6.8Hz)，1.35-1.41(m，4H)；1.46-1.52(m，2H)；1.57(d，2H，J＝14.6Hz)，1.89-1.98(m，4H)；2.22(dt，2H，J＝14.6，6.0Hz)，2.35-2.45(m，2H)；2.72(t，2H，J＝5.3Hz)，2.78(dt，2H，J＝14.6，3.5Hz)；3.10(dt，2H，J＝13.0，6.9Hz)，3.63(dt，2H，J＝12.2和6.6Hz)，3.92(t，2H，J＝5.3Hz)，6.81(dt，1H，J＝9.2and 2.5Hz)，7.06(dd，1H，J＝9.7，2.4Hz)，7.37(dd，1H，J＝8.8，4.5Hz)；10.36(br s，1H)；11.04(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：13.9；22.6；23.4；25.1；26.6；27.0；29.5；32.6；48.2；60.3；66.5；71.0；102.4(d，J＝23Hz)；106.1(d，J＝4Hz)；109.2(d，J＝10Hz)；112.4(d，J＝10Hz)；126.3(d，J＝10Hz)；132.4；139.8；157.5(d，J＝233Hz)。
还获得被污染的产物(级分2，322毫克，17％)和未反应的酮(级分3，227毫克，23％)。
粗产物混合物的1H-NMR光谱显示，仅仅形成一种非对映体和烯烃，其中后者没有分离出来。
级分1(350毫克，0.83毫摩尔)在氯仿(20毫升)中的溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。
产率：204毫克(70％)，无定形浅黄色固体
熔点：70℃
1H-NMR(CDCl3)：0.93(t，3H，J＝6.7Hz)，1.21-1.38(m，4H)；1.38-1.42(m，2H)；1.48(d，2H，J＝12.8Hz)；1.74(d，2H，J＝12.8Hz)；1.74-1.84(m，4H)；1.88(dt，2H，J＝13.5，2.9Hz)；2.04(dt，2H，J＝13.2，3.2Hz)；2.69(t，4H，J＝5.8Hz)；2.74(t，2H，J＝5.4Hz)；3.99(t，2H，J＝5.4Hz)；6.87(dt，1H，J＝9.1，2.5Hz)；7.11(dd，1H，J＝9.5，2.4Hz)；7.23(dd，1H，J＝8.7，4.3Hz)；7.90(s，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：14.2；22.5；24.0；24.1；24.8；27.0；28.6；30.8；31.1；44.1；54.7；59.7；72.4；103.2(d，J＝24Hz)；107.1(d，J＝5Hz)；109.4(d，J＝26Hz)；111.2(d，J＝10Hz)；127.6(d，J＝10Hz)；132.0；141.7；157.8(d，J＝234Hz)。
将如上获得的黄色固体(级分1的游离碱)(180毫克，0.46毫摩尔)的热乙醇(15毫升)溶液与柠檬酸(90毫克，0.46毫摩尔)的乙醇(1.2毫升)热溶液混合。沉淀出白色沉积物，其在冷却后滤出。
产率：137毫克(50％)，白色固体(A-5)
熔点：198-199℃
1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(t，3H，J＝6.7Hz)；1.20-1.40(m，4H)；1.44-1.64(m，4H)；1.71(br d，2H，J＝12.7Hz)；1.90(br s，6H)；2.12(br t，2H，J＝12.7Hz)；2.57(d，2H，J＝15.0Hz)；2.63(t，2H，J＝4Hz)；2.66(d，2H，J＝15.0Hz)；3.07(br s，4H)；3.89(t，2H，J＝5.1Hz)；6.87(dt，1H，J＝9.1，2.4Hz)；7.15(dd，1H，J＝9.9，2.3Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.5，4.4Hz)；10.64(s，1H)；大约11-12(非常br s，2-3H)。
实施例A-6：
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苄基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}胺
阶段1：4-苄基-6’-氟-N-(4-甲氧基苄基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(两种可能的非对映体之一)
将三氟甲磺酸(458毫克，266微升，3.05毫摩尔)在冰水冷却下滴加至4-苄基-4-(4-甲氧基苄基氨基)环己酮(酮结构单元4)(760毫克，2.35毫摩尔)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇(421毫克，2.35毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。在室温下进一步搅拌反应混合物20小时。然后将该反应混合物与0.5M氢氧化钠溶液(24毫升)混合并随后在室温下搅拌2小时。分离有机相且水相由二氯甲烷(3x25毫升)萃取。合并的有机相用氯化钠溶液(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至小体积。
产率：1.07克(94％)，白色固体
熔点：76-79℃
1H-NMR(CDCl3)：1.52(d，2H，J＝13Hz)；1.71-1.95(m，4H)，2.07(dt，2H，J＝13.1，和3.3Hz)；2.74(t，2H，J＝5.4Hz)；2.85(s，2H)；3.83(s，3H)；3.85(s，2H)；3.99(t，2H，J＝5.34Hz)；6.81-6.97(m，3H)；7.06-7.41(m，10H)，7.96(br s，1H)。
13C-NMR(CDCl3)：22.7；30.7(4)；44.9；45.5；53.6；54.4；55.5；59.9，72.5，103.4(d，J＝24Hz)；107.4；109.7(d，J＝25Hz)；111.5(d，J＝10Hz)；114.2(2)；126.5；127.7(d，J＝10Hz)；128.4(2)；129.3(2)；130.7(2)；132.3；133.3；137.7；141.5；158.1(d，J＝233Hz)；159.1。
将柠檬酸(96毫克，0.5毫摩尔)的乙醇(0.5毫升)溶液加入至如上制得的螺醚(120毫克上，0.25毫摩尔)的乙醇(1毫升)热溶液中。在冷却后，将该溶液与乙醚(20毫升)混合。将沉淀的沉积物滤出，用乙醇和乙醚洗涤并在真空下干燥。
产率：70毫克(41％)，白色固体
熔点：135-141℃
1H-NMR(DMSO-d6)：1.53-1.84(m，6H)；1.95-2.15(m，2H)；2.62(q，4H，J＝15.3Hz)；2.55-2.65(m，2H)；2.88(s，2H)；3.77(s，3H)；3.81(t，2H，J＝5.3Hz)，3.97(s，2H)；6.86(dt，1H，J＝9.3，2.5Hz)；6.98(d，2H，J＝8.5Hz)；7.20-7.37(m，7H)；7.48(d，2H，J＝8.5Hz)；10.66(s，1H)。
阶段2：4-苄基-6’-氟-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺(A-6)
将6’-氟-4’，9’-二氢-N-(4-甲氧基苄基)-4-苄基-螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺柠檬酸盐(200毫克，0.4毫摩尔)的游离碱在四氢呋喃(20毫升)和甲醇(20毫升)中的溶液与活性碳(40毫克)上的10％钯混合并在3巴和40℃下氢化7小时。反应混合物然后通过折叠过滤器过滤，过滤残留物由甲醇洗涤且滤液在真空下浓缩至小体积。粗产物(186毫克)通过快速色谱法(20克，21x2cm)用甲醇提纯。
产率：136毫克(64％)，米色固体
熔点198-205℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21-1.38(m，2H)；1.52-1.82(m，5H)；1.91-2.42(m，3H)；2.46-2.71(m，4H)；3.82(t，2H，J＝5.0Hz)；6.78-6.89(m，1H)；7.04-7.31(m，7H)；11.0(s，0.7H)；11.07(s，0.3H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：22.0；28.0；28.7；29.7；29.9(2)；31.6；43.5；50.0；50.9；58.7；58.8；71.6；71.7；102.4(d，J＝23Hz)；105.4(d，J＝4Hz)；108.3(d，J＝26Hz)；111.7(d，J＝10Hz)；126.5(d，J＝10Hz)；127.7(2)；130.6(2C)；132.0；132.2；137.3；137.9；141.9；156.6(d，J＝231Hz)。
实施例A-7
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚](极性非对映体)
将酮结构单元5(742毫克，3毫摩尔)和色胺(481毫克，3毫摩尔)溶于MeOH(30毫升)。在室温下搅拌该透明黄色反应溶液16小时。然后在旋转蒸发器中除去MeOH并将残余物溶于1，2-二氯乙烷(30毫升)。在加入三氟乙酸(3毫升，40毫摩尔)后，该批料在室温下搅拌3小时。通过DC监测反应历程。为了进行处理，将该批料与5N NaOH(50毫升)在冰冷却下混合。分离水相并由二氯甲烷(3x30毫升)萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥并随后浓缩至干。加入MeOH(20毫升)后，沉淀出白色固体(630毫克)，其为两种非对映体的混合物。该两种非对映体能够通过柱色谱法[硅胶60(20克)；MeOH(200毫升)]分离。
以355毫克(30％)的产率获得熔点为186-188℃的极性产物(A-7)。
13C-NMR(101MHz；DMSO-d6)δppm：16.1；22.8；25.2；30.4；32.1；34.3；38.6；46.0；51.4；59.4；106.6；110.8；113.0；113.2；114.4；114.6；117.2；117.9；120.0；123.7；126.9；129.5；129.6；135.4；141.3；141.4；161.3；163.7。
以110毫克(9％)的产率获得熔点为277-281℃的非极性产物。
13C-NMR(101MHz；DMSO-d6)δppm：15.4；22.8；26.3；30.4；31.2；34.3；38.5；46.3；51.0；56.5；106.4；111.0；112.9；113.1；113.3；113.5；117.2；117.9；120.0；122.7；127.0；129.0；129.1；135.6；141.9；144.1；160.8；163.2。
实施例A-8
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚](非极性非对映体)
实施例A-8是在实施例A-7中获得的非极性非对映体。
实施例A-9
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚](两种可能的非对映体之一)
将酮结构单元5(495毫克，2毫摩尔)和色醇(322毫克；2毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(20毫升)中。在0℃温度下加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(465微升，2.4毫摩尔)。在室温下搅拌该红褐色悬浮液16小时。通过薄层色谱监测反应历程。为了进行处理，将该批料与5N NaOH(50毫升)在冰冷却下混合。分离水相并由二氯甲烷(3x30毫升)萃取。合并的有机相以Na2SO4干燥并随后浓缩至干。添加MeOH(20毫升)导致含有两种可能的非对映体之一的白色固体沉淀。该母液不再包含螺醚。
以此方式以240毫克(31％)的产率获得熔点为270-274℃的A-9。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.64-1.78(m，6H)，2.09(d，J＝13.81Hz，2H)，2.22-2.40(m，2H)，2.66(t，J＝5.40Hz，2H)，2.98(t，J＝6.83Hz，4H)，3.87(dd，J＝12.39Hz，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.12-7.23(m，3H)，7.33-7.40(m，2H)，7.42-7.50(m，1H)，10.88(s，1H)
实施例A-10
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(极性非对映体)
在氩气下将肉桂酰氯(371毫克，2.23毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(30毫升)中，并在室温下在20分钟内与溶于无水四氢呋喃(15毫升)中的极性螺胺A-7(290毫克，0.744毫摩尔)的游离碱混合。在1.5小时的反应时间后，混浊的反应溶液由水(10毫升)稀释，与1N氢氧化钠溶液(10毫升)在冰冷却下混合并搅拌2小时。在真空下除去四氢呋喃。固体沉淀出来，将其通过过滤分离并由水(3x5毫升)洗涤。将粗产物(350毫克)分离出来并通过柱色谱法[硅胶60(50克)；乙酸乙酯(600毫升)]分离。以此方式以192毫克(50％)的产率获得熔点为120-126℃的极性酰胺A-9。
13C-NMR(101MHz；DMSO-D6)δppm：22.5；29.2；32.6；37.8；41.2；59.4；60.4；105.3；111.0；113.0；113.2；114.4；114.7；117.3；118.3；120.4；123.0；123.7；126.5；127.8；128.7；129.3；135.1；135.4；139.4；139.6；139.7；140.4；161.1；163.5；170.2。
实施例A-11
4-(氮杂环丁烷-1-基)-6’-氟-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(1∶1)(非极性非对映体)
称量出酮结构单元6(706毫克，3毫摩尔)连同在二氯甲烷(50毫升)中的5-氟色醇(537毫克，3毫摩尔)。然后在冰冷却下加入溶于二氯甲烷(2毫升)中的三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.64毫升，3.3毫摩尔)。该批料在室温下搅拌24小时。为了进行处理，反应混合物与水(10毫升)和2NNaOH(10毫升)混合并在室温下搅拌20分钟。为了进一步处理反应混合物，分离有机相且保留的水相通过摇动用二氯甲烷(3x30毫升)萃取。合并的有机萃取物由水(2x20毫升)洗涤并以Na2SO4干燥。获得的残余物在通过蒸馏(1.2克)除去溶剂后通过柱色谱法提纯[硅胶60(50克)；乙酸乙酯(500毫升)]。以此方式以166毫克(14％)的产率获得作为浅黄色油的非极性非对映体。以此方式以10毫克(＜1％)的产率获得作为黄色油的极性非对映体。
为了制造柠檬酸盐，将如上获得的非极性螺醚(160毫克，0.4毫摩尔)溶于热异丙醇(40毫升)中并与同样热的柠檬酸的异丙醇(isopropanolic)溶液(80毫克，在3毫升中0.4毫摩尔)混合。然后将反应混合物在冰箱中存储16小时。虹吸抽出形成的固体。以此方式以193毫克(78％)的产率获得作为白色固体的所需柠檬酸盐(熔点：174-176℃)。
13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm：14.9，22.0，28.5，30.2，38.9，42.8，46.5，56.8，58.8，71.5，72.3，102.3，102.5，105.5，108.2，108.5，111.9，112.0，123.8，124.3，126.5，126.7，132.4，141.6，145.5，155.6，157.9，171.2，174.8。
研究本发明化合物的效果：
ORL1结合的测量
在受体结合测定中，用3H-孤啡肽/痛敏肽(orphanin)FQ用重组体CHO-ORL1细胞的膜研究具有通式I的环己烷衍生物。该测试系统根据Ardati等(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824页)描述的方法进行。这些测定中的3H-孤啡肽/痛敏肽FQ的浓度是0.5nM。用20微克量的膜蛋白/200微升批料在50mM Hepes，pH7.4，10mM MgCl2和1mM EDTA中实施所述结合测定。使用1毫克量的WGA-SPA珠粒(Amersham-Pharmacia，Freiburg，Germany)，通过在室温下培育所述批料一小时并随后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)中测量来测定对所述ORL1受体的结合。亲合性在表1以纳摩尔浓度Ki值或在c＝1μM的％抑制给出。
μ结合的测量
受体对人μ-鸦片剂受体的亲合性在微量滴定板中的均匀批料中测定。为此，将待测试的螺环状环己烷衍生物的系列稀释液用CHO-K1细胞(其表达人μ-鸦片剂受体(来自NEN，Zaventem，Belgium的RB-HOM受体膜制剂)的受体膜制剂(15-40微克蛋白质/250微升培养批料)在1nmol/l的放射性配体[3H]纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1毫克WGA-SPA珠粒(小麦胚芽凝集素SPA珠粒，来自Amersham/Pharmacia，Freiburg，Germany)存在下以250微升的总体积培养90分钟。将补充有0.05wt％叠氮化钠和0.06wt％牛血清白蛋白的50mmol/l的tris-HCl用作培养缓冲液。为了测定非特异性的结合，还加入25微摩尔/升的纳洛酮。在90分钟培养期末期，将微量滴定板在1000克离心20分钟并在β计数器(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany)中测量放射性。放射性配体从其对人μ-鸦片剂受体的结合的百分比位移以1微摩尔/升的试验物质浓度测定并以特异性结合的百分比抑制(％抑制)描述。在有些情况中，由于待测试的通式I化合物的不同浓度造成的百分比位移用来计算IC50抑制浓度，其引起放射性配体的百分之50位移。使用Cheng-Prusoff方程通过外推法获得测试物质的Ki值。
在有些情况中，省略Ki值的测定并仅仅测定1μM测试浓度下的抑制
对比实验
将具有相同母体(parent)物质且仅仅基团R1和R2中不同的化合物彼此进行比较。由于来自WO 2004043967的二甲基和单甲基化合物对μ-类阿片受体和对ORL1受体高的亲合性，以Ki值或在1μM测试浓度下的％抑制给出亲合性。该测试浓度特别低并适合于具有特别高亲合性的化合物的检测。
1.)R3＝苯基；R8＝F；R5，R6，R7，R9，R10＝H；X＝O
Figure G2008800060556D00321
两种化合物V-1和V-2对μ-类阿片和ORL1受体具有很高的亲合性。在μ-类阿片受体的情况下，Ki值处于低纳摩尔浓度范围，而在ORL1受体的情况下，其处于个位数或低两位数的纳摩尔浓度范围。由苯基或苄基残基代替CH3基团导致化合物仅在微摩尔范围中保留亲合性(V-6，V-7)。在基团R1和R2之间闭环和哌啶、吗啉或哌嗪环的情况下，亲合性同样不会失去但下降到微摩尔浓度范围内的值。仅仅在吡咯烷和氮杂环丁烷的情况下，对μ-类阿片组分的纳摩尔浓度Ki值得以保留。所述化合物与二甲基化合物相比具有更高的新陈代谢稳定性。
如上表中所示，V-1的N-去甲基代谢物(即V-2)具有与母体物质V-1类似的高活性。由于活性代谢物不得不在药物的研发过程中经历艰苦的研究，避免代谢物是有益的。A-1和A-2不会形成N-去甲基代谢物。这表明，A-1和A-2对肝微粒体的转化速率与V-1相比降低。预料不到地，A-1和A-2对人肝微粒体展现出与小鼠肝微粒体比较特别低的转化速率。
2.)R3＝苯基；R5，R6，R7，R8，R9，R10＝H；X＝O
Figure G2008800060556D00331
Figure G2008800060556D00341
唯独其中NR1R2表示吡咯烷的化合物A-3对μ或ORL1受体具有比得上V-8的亲合性。R1和R2的其它变体导致亲合性恶化。
3.)R3＝正丁基；R8＝F；R5，R6，R7，R9，R10＝H；X＝O
Figure G2008800060556D00342
同样在3.)显示的系列中，除化合物V-12(NR1R2＝二甲胺)外，唯独化合物A-5对μ-类阿片受体具有很高的亲合性。
4.)R3＝苄基；R8＝F；R5，R6，R7，R9，R10＝H；X＝O
Figure G2008800060556D00351
Figure G2008800060556D00361
在4.)显示的对比系列中，R1和R2＝H也导致与各种各样的其它取代选项相比非常活性的化合物。这些化合物也在代谢方面具有优点。
对以下实施例同样测得对μ或ORL1受体很好的亲合性：
编号   Ki(ORL1)[μM]   Ki(μ)[μM]
  A-8   0.0008   0.0009
  A-9   0.0048   0.0020
  A-11   0.0066   0.0048
代谢稳定性的对比分析
将实施例化合物A-1和A-2的代谢稳定性与化合物V-1的稳定性相比较。
为此，将所述物质在体外由肝微粒体(小鼠，人)进行培养并比较它们的代谢稳定性。
方法：
将由培养缓冲液稀释至10微摩尔/升的A-1、A-2和V-1在DMSO中的10毫摩尔/升储备溶液用于微粒体培养。将4％BSA(牛血清白蛋白)加入至所述培养缓冲液(100毫摩尔/升磷酸钾，pH7.4)以改善所述物质在溶液中的稳定性并通过吸附效应防止非特异性的损失。所述微粒体(小鼠和人)仅在实验之前不久融化并由培养缓冲液稀释至3nmol/ml P450。在培养缓冲液中制备辅因子溶液(10毫摩尔/升NADP，10毫摩尔/升葡糖-6-磷酸酯)并在37℃预先培养5分钟。
所述培养批料含有250微升：150微升培养缓冲液+25微升10微摩尔/升底物溶液+25微升微粒体稀释液(3nmol P450/ml)，并通过添加50微升辅因子溶液开始酶促反应。培养时间在37℃为0、5、10和15分钟。通过加入50微升乙腈停止反应。
除了待分析物质之外，还培养维拉帕米作为阳性对照以确保所使用微粒体的代谢活性。
然后由25微升氨碱化50微升的所述培养批料并用500微升甲基叔丁基醚萃取。有机相在氮气下蒸发并导出至400微升50％乙腈/四氢呋喃()∶1，v/v)具有0.1％甲酸的50％水中。
借助敏感性和特异性LC-MS/MS方法定量化所述物质。对培养缓冲液+4％牛血清白蛋白中的各个分析物制备校准样品(0.1-1微摩尔/升)并用培养样品萃取。
结果：
利用小鼠微粒体的A-2的代谢转化速率与V-1比较降低了22％；利用人微粒体得所述转化速率降低至V-1的大约30％。对A-1，利用人微粒体没有能够建立起转化，然而在相同条件下，阳性对照维拉帕米足够地转化。利用小鼠微粒体，A-1的速率降低至低于V-1转化速率的10％。
  底物[1μmol/l]   对人微粒体(300pmol/ml)[nmol/min/nmol P450]的转化速率   对小鼠微粒体(300pmol/ml)[nmol/min/nmolP450]的转化速率
  V1   0.0300   0.0255
  A2   0.0105   0.0200
  A1   未测定到转化   0.0009
结论：
本发明化合物中的NADP依赖性微粒体的生物转化速率与甲基化的氨基相比得到降低。该降低的程度是物种依赖性的，且利用人微粒体比利用小鼠微粒体更加显著。环状结构本身(四元环/五元环)也影响所述转化速率。
本发明螺环状环己烷衍生物的非经肠溶液
将38克本发明的螺环状环己烷衍生物之一(在该情况下实施例3)在室温下溶于1升注射用水中并随后通过添加用于注射的无水葡萄糖调节至等渗条件。

Claims (17)

1.具有通式I的螺环状环己烷衍生物，
其中
R1和R2一起形成环并表示-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-
或
R1和R2表示H；
R3表示C1-5烷基，在每一情况下饱和或不饱和、支链或非支链的、单或多取代的或者未取代的；C3-8环烷基，在每一情况下饱和或不饱和、单或多取代的或者未取代的；芳基或杂芳基，在每一情况下未取代的或者单或多取代的；经由C1-3烷基连接的芳基或C3-8环烷基，在每一情况下未取代的或者单或多取代的；
R5表示＝O；H；C1-5烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；COOR13，CONR13，OR13；C3-8环烷基，饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
R6表示H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；C1-5烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；C3-8环烷基，饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
或R5和R6一起表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或6，其中各个氢原子还可以由F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基替代；
R7、R8、R9和R10彼此独立地表示
H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、NHC(＝O)NR14R15、SO2NR14R15、CN、COOR13、NR14R15；C1-5烷基、C3-8环烷基，未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
其中R13表示H；C1-5烷基，在每一情况下饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；C3-8环烷基，在每一情况下饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
R14和R15彼此独立地表示H；C1-5烷基，在每一情况下饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；或C3-8环烷基，在每一情况下饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的；芳基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，未取代的或者单或多取代的；
或R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6，
其中R16表示H；C1-5烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或者单或多取代的；
X表示O，S，SO，SO2或NR17；
R17表示H；C1-5烷基，饱和或不饱和、支链或非支链的；COR12或SO2R12，
其中R12表示H；C1-5烷基，在每一情况下饱和或不饱和、支链或非支链的，单或多取代的或者未取代的；C3-8环烷基，在每一情况下饱和或不饱和，单或多取代的或者未取代的；芳基或杂芳基，在每一情况下单或多取代的或者未取代的；或经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基，在每一情况下单或多取代的或者未取代的；OR13，NR14R15；
形式为外消旋物；对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物或单一的对映体或非对映体；碱和/或生理学相容的酸或阳离子的盐。
2.根据权利要求1所述的螺环状环己烷衍生物，
其中，“取代的烷基”或“取代的环烷基”表示由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代的烷基或环烷基，和
“取代的芳基”或“取代的杂芳基”表示由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代的芳基或杂芳基。
3.根据权利要求1或2之一所述的螺环状环己烷衍生物，其中R1和R2一起形成环并表示-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
4.根据权利要求1或3之一所述的螺环状环己烷衍生物，其中R3表示苯基、苄基或苯乙基，各自未取代的或者在环中单或多取代的；C1-5烷基，未取代的或者单或多取代的；C4-6环烷基，未取代的或者单或多取代的；吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基或苯并咪唑基，未取代的或者单或多取代的。
5.根据权利要求4所述的螺环状环己烷衍生物，其中R3表示苯基，未取代的或由F、Cl、CN、CH3单取代的；噻吩基；乙基、正丙基或正丁基，未取代的或者由OCH3、OH或OC2H5，特别是OCH3单或多取代的。
6.根据权利要求1或3之一所述的螺环状环己烷衍生物，其中
所述基团R5表示H、CH3、COOH、COOCH3、CH2O-苯基，其中所述苯基残基可以由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2、或CH2OH取代。
7.根据权利要求1或3之一所述的螺环状环己烷衍生物，其中R6可以表示H；甲基、乙基、CF3、苄基或苯基，其中所述苄基或苯基残基可以由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代。
8.根据权利要求1或3之一所述的螺环状环己烷衍生物，其中R7、R8、R9和R10彼此独立地表示H；C1-5烷基，支链或非支链的，未取代的或者单或多取代的；F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、N(CH3)2或NO2。
9.根据权利要求1至8之一所述的螺环状环己烷衍生物，其中
X表示O。
10.根据权利要求1至8之一所述的螺环状环己烷衍生物，其中X表示NR17。
11.根据权利要求1所述的螺环状环己烷衍生物，选自包含以下物质的群组：
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-氮杂环丁烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2:1)
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2:1)
N-{4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(4:3)(非极性非对映体)
N-{4’，9’-二氢-4-苯基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1:1)
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-丁基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1:1)
N-{6’-氟-4’，9’-二氢-4-苄基螺[环己烷-1，1’(3’H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-基}胺
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚](极性非对映体)
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-2’，3’，4’，9’-四氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚](非极性非对映体)
4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚](两种可能的非对映体之一)
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，1’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(极性非对映体)
4-(氮杂环丁烷-1-基)-6’-氟-4-(噻吩-2-基)-4’，9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1，1’-吡喃并[3，4-b]吲哚]2-羟基丙烷-1，2，3-三羧酸盐(1:1)(非极性非对映体)
任选地还作为混合物。
12.用于制备权利要求1所述的螺环状环己烷衍生物的方法，其特征在于具有通式E的反应物
Figure A2008800060550005C1
Figure A2008800060550006C1
通过添加酸或其三甲基甲硅烷基酯在合适的溶剂中与具有通式F或H的反应物反应，其中所述酸或其三甲基甲硅烷基酯例如为三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、乙酸、磷酸、甲磺酸或三氟乙酸，所述溶剂例如为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基甲烷，所述基团R1-R3和R5-R10具有权利要求1中所给出的含义。
13.用于制备权利要求所述1的螺环状环己烷衍生物的方法，其中X表示NR17且R17表示COR12或SO2R12，特征在于其中X表示NH的螺环状环己烷衍生物与酸酐或酰基氯通过添加碱如三乙胺，优选在微波辐射下反应。
14.用于制备权利要求1所述的螺环状环己烷衍生物的方法，其中X表示SO或SO2，特征在于其中X表示S的螺环状环己烷衍生物借助于氧化剂如H2O2氧化。
15.含有至少一种权利要求1-11之一所述的螺环状环己烷衍生物的药物，所述衍生物任选为其外消旋物、纯的立体异构体，特别是任何混合比的对映体和非对映体的形式；为其酸或其碱的形式或为其盐的形式，特别是生理学相容的盐或生理学相容的酸或阳离子的盐；或为其溶剂合物的形式，特别是水合物，并任选含有合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选其它活性成分。
16.权利要求1-11之一所述的螺环状环己烷衍生物的用途，所述衍生物任选为其外消旋物、纯的立体异构体，特别是任何混合比的对映体和非对映体的形式；为其酸或其碱的形式或为其盐的形式，特别是生理学相容的盐或生理学相容的酸或阳离子的盐；或为其溶剂合物的形式，特别是水合物，用于制造用以治疗疼痛特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物。
17.权利要求1-11之一的螺环状环己烷衍生物来制备以下药物的用途：用于治疗焦虑状况、应激和与应激相关的综合征、抑郁、癫痫症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、一般性认知机能障碍、学习和记忆障碍(作为促智药)、戒断症状、酒精和/或药物和/或处方药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、听力损伤、胃肠运动性障碍、食物摄入障碍、厌食、肥胖、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁，或作为肌肉松弛药、抗惊厥剂或麻醉剂，或用于由类阿片镇痛药或麻醉剂进行的治疗中的辅助给药，用于利尿或尿钠排泄抑制、缓解焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和相关的神经变性疾病的治疗，用于治疗戒断症状和/或用于降低类阿片的成瘾潜力。
CN200880006055.6A 2007-02-22 2008-02-19 螺环状的环己烷衍生物 Expired - Fee Related CN101622256B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007009319A DE102007009319A1 (de) 2007-02-22 2007-02-22 Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009319.7 2007-02-22
PCT/EP2008/001271 WO2008101660A1 (de) 2007-02-22 2008-02-19 Spirocyclische cyclohexan-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101622256A true CN101622256A (zh) 2010-01-06
CN101622256B CN101622256B (zh) 2015-07-22

Family

ID=39531427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880006055.6A Expired - Fee Related CN101622256B (zh) 2007-02-22 2008-02-19 螺环状的环己烷衍生物

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7960404B2 (zh)
EP (1) EP2121691B1 (zh)
JP (1) JP5514556B2 (zh)
KR (1) KR101517748B1 (zh)
CN (1) CN101622256B (zh)
AT (1) ATE554089T1 (zh)
AU (1) AU2008217277B2 (zh)
BR (1) BRPI0806794A2 (zh)
CA (1) CA2679173C (zh)
CO (1) CO6220948A2 (zh)
CY (1) CY1112725T1 (zh)
DE (1) DE102007009319A1 (zh)
DK (1) DK2121691T3 (zh)
EC (1) ECSP099621A (zh)
ES (1) ES2386387T3 (zh)
HK (1) HK1136827A1 (zh)
HR (1) HRP20120511T1 (zh)
IL (1) IL200496A (zh)
MX (1) MX2009007387A (zh)
NZ (1) NZ578589A (zh)
PL (1) PL2121691T3 (zh)
PT (1) PT2121691E (zh)
RU (1) RU2470933C2 (zh)
SI (1) SI2121691T1 (zh)
WO (1) WO2008101660A1 (zh)
ZA (1) ZA200906584B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107383027A (zh) * 2017-07-24 2017-11-24 扬州大学 一种四氢螺类化合物的合成方法
CN107427493A (zh) * 2015-01-23 2017-12-01 格吕伦塔尔有限公司 用于治疗肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛的Cebranopadol

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006033114A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
JP5501251B2 (ja) 2008-01-11 2014-05-21 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類
RU2503660C2 (ru) 2008-03-27 2014-01-10 Грюненталь Гмбх Замещенные производные 4-аминоциклогексана
CA2719739A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Sven Frormann Hydroxymethylcyclohexylamines
ES2375543T3 (es) 2008-03-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH Derivados de espiro(5.5)undecano.
PT2260042E (pt) 2008-03-27 2011-12-06 Gruenenthal Gmbh Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituídos
TWI466866B (zh) 2008-03-27 2015-01-01 被取代之環己基二胺
JP2012532144A (ja) 2009-07-01 2012-12-13 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アジノン置換アゼピノ［ｂ］インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンｍｃｈ−１拮抗薬、ならびにその作製方法および使用
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
PL2649044T3 (pl) 2010-12-08 2018-02-28 Grünenthal GmbH Sposób syntezy podstawionych pochodnych aminocykloheksanonu
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8779160B2 (en) * 2011-12-12 2014-07-15 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of (1r,4r)-6′-fluoro-(N,N-dimethyl- and N-methyl)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine
WO2014139681A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Grünenthal GmbH Crystalline cis-(e)-4-(3-fluorophenyl)-2',3',4',9'-tetrahydro-n,n-dimethyl-2'-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-spiro[cyclohexane-1,1'[1h]-pyrido[3,4-b]indol]-4-amine
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CA2955071A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Grunenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2426730C2 (ru) * 2001-04-18 2011-08-20 Эро-Селтик, С.А. Аналоги ноцицептина
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107427493A (zh) * 2015-01-23 2017-12-01 格吕伦塔尔有限公司 用于治疗肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛的Cebranopadol
CN107383027A (zh) * 2017-07-24 2017-11-24 扬州大学 一种四氢螺类化合物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008217277A1 (en) 2008-08-28
AU2008217277B2 (en) 2012-09-06
ZA200906584B (en) 2010-06-30
US20100048553A1 (en) 2010-02-25
SI2121691T1 (sl) 2012-06-29
RU2009135070A (ru) 2011-03-27
NZ578589A (en) 2012-02-24
MX2009007387A (es) 2009-07-17
PT2121691E (pt) 2012-05-25
RU2470933C2 (ru) 2012-12-27
IL200496A (en) 2014-02-27
CO6220948A2 (es) 2010-11-19
JP2010519265A (ja) 2010-06-03
US7960404B2 (en) 2011-06-14
EP2121691A1 (de) 2009-11-25
DK2121691T3 (da) 2012-07-02
JP5514556B2 (ja) 2014-06-04
PL2121691T3 (pl) 2012-09-28
DE102007009319A1 (de) 2008-08-28
KR20090114470A (ko) 2009-11-03
IL200496A0 (en) 2010-04-29
CA2679173A1 (en) 2008-08-28
HRP20120511T1 (hr) 2012-07-31
CN101622256B (zh) 2015-07-22
KR101517748B1 (ko) 2015-05-06
ATE554089T1 (de) 2012-05-15
HK1136827A1 (en) 2010-07-09
ECSP099621A (es) 2009-10-30
BRPI0806794A2 (pt) 2011-09-13
CA2679173C (en) 2015-11-24
CY1112725T1 (el) 2016-02-10
EP2121691B1 (de) 2012-04-18
ES2386387T3 (es) 2012-08-20
WO2008101660A1 (de) 2008-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101622256B (zh) 螺环状的环己烷衍生物
TWI450899B (zh) 被取代之螺環環已烷衍生物
AU2004312147B2 (en) Spirocyclic cyclohexane derivatives with affinity for the ORL1-receptor
CN101622255B (zh) 螺环状的环己烷衍生物
US7288560B2 (en) Spirocyclic cyclohexane derivatives
JP2010530395A (ja) チエノ−ピラノ誘導体
DE102004039382A1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
CA2719736A1 (en) Spiro(5.5)undecane derivatives
JP6509321B2 (ja) 置換アザスピロ（４．５）デカン誘導体
DK3169665T3 (en) Substituted azaspiro (4.5) decane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150722

Termination date: 20190219