KR20220047822A

KR20220047822A - 피리미디노 디아제핀 유도체의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20220047822A
Application number: KR1020227008593A
Authority: KR
Inventors: 벤자민 스케드; 줄리안 노던; 크리스 애서턴; 존 미키티크
Original assignee: 싸이클라셀 리미티드
Priority date: 2019-08-16
Filing date: 2020-08-14
Publication date: 2022-04-19
Also published as: EP4013503A1; JP2022544672A; WO2021032959A1; US20220281880A1; BR112022001436A2; CA3145286A1; CN114269752A; AU2020331723A1

Abstract

본 발명은 우수한 항종양 활성을 나타내는 새로운 결정형 피리미도 디아제핀 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 결정형을 함유하는 약제학적 조성물, 및 질병의 예방 또는 치료에서의 그 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

피리미디노 디아제핀 유도체의 결정질 형태

본 발명은 피리미도-디아제핀 유도체의 결정질 형태(결정형)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 결정질 형태를 함유하는 약학 조성물, 및 질병의 예방 또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

폴로-유사 키나아제(Polo-like kinases)는 세포 주기 진행 및 DNA 손상 반응의 중요한 조절자인 세린 트레오닌 키나아제 계열이다(Petronczki et al, Curr Opin Cell Biol. 2008. 12. 20(6):650-60). PLK1은 암에서 자주 과발현되며 그 수준은 악성도(aggressiveness)와 상관관계가 있으며 결과를 예측하는 데 예후적 가치가 있다(Kanaji et al. 종양학. 2006년; 70(2):126-33). 암세포 증식은 소분자 PLK1 억제제와 PLK1 안티센스/siRNA에 의해 시험관내 및 생체내에서 차단된다(Spankuch et al, Oncogene, 2007년 8월 23일; 26(39):5793-807). PLK1 억제제는 유사분열 정지 및 후속적인 세포자멸사 유도를 유발한다. 유사분열 및 세포 분열에서 PLK1의 중심적인 역할로 인해 빠르게 증식하는 정상 세포도 PLK1 억제제의 영향을 받는다. 결과적으로 임상 PLK1 억제제는 치료 범위가 좁고 상당한 혈액학적 독성을 일으키는 것으로 나타났다(Schoffski et al, Eur J Cancer, 2012 Jan; 48(2):179-86). 환자/종양 선택 마커의 식별 및 치료 범위를 확장할 치료 요법의 식별은 이러한 약제의 성공적인 개발에 중요하다. 돌연변이 TP53은 PLK1 억제제에 대한 감수성에 대한 이러한 예측 마커 중 하나일 수 있는 것으로 나타났다(Degenhardt et al, Clin Cancer Res. 2010 Jan 15; 16(2):384-9).

소분자 벤즈티아졸-3-옥사이드 PLK1 억제제 및 증식성 장애의 치료에서의 그의 용도는 Cyclacel Limited의 명칭으로 국제 특허 출원 WO 2004/067000에 기재되어 있다. 또한, 일련의 피리미도-디아제피논 분자가 PLK1을 강력하고 선택적으로 억제하는 것으로 나타났으며(국제특허출원 WO 2009/040556; Cyclacel Limited 참조), 시험관내 및 생체내에서 강력한 항증식 활성을 입증하였다

4-((9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로-[시클로프로판-1,7'-피리미도)[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일)아미노)-3-메톡시-N-((트랜스)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)벤즈아미드 또는 4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N((트랜스)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)-3-메톡시 벤즈아미드로 알려진 화합물 (I)은 WO 2009/040556에 처음 개시되었으며 하기와 같은 구조를 갖는다:

(I)

연구에 따르면 화합물 (I)은 폴로-유사 키나제 1(PLK1)의 강력한 억제제이므로 다양한 증식성 장애(암, 백혈병, 림프종, 사구체신염, 류마티스 관절염 및 건선을 포함하나 이에 제한되지 않음), 면역-매개 및 염증 장애, 자가면역 및 자가면역-매개 장애, 신장 장애 및 바이러스 장애의 치료에 치료학적으로 유용하다.

활성 제약 성분의 상이한 고체 형태(용매화된 형태 포함)는 다른 특성을 가질 수 있다. 상이한 고체 상태 형태 및 용매화물의 특성의 이러한 변화는, 예를 들어, 더 나은 가공 또는 취급 특성을 촉진하거나, 용해 프로파일을 개선하거나, 안정성(화학적 안정성뿐만 아니라 다형체) 및 저장성 개선을 촉진함으로써 제형을 개선하기 위한 기초를 제공할 수 있다. 상이한 고체 형태의 특성의 이러한 변화는 또한,, 예를 들어, 생체이용률을 개선하는 역할을 하는 경우 최종 투여 형태에 개선을 제공할 수 있다. 활성 제약 성분의 상이한 고체 형태 및 용매화물은 또한, 다양한 다형체 또는 결정질 형태를 생성할 수 있으며, 이는 다음으로 개선된 제품을 제공하기 위해 고체 활성 제약 성분의 특성 및 특성의 변화를 사용할 수 있는 추가 기회를 제공할 수 있다.

의약품의 새로운 고체 형태 및 용매화물을 발견함으로써, 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성 및 정제 용이성과 같은 바람직한 가공 특성을 갖는 물질을, 또는 다른 다형체 형태로의 전환을 용이하게 하는 바람직한 중간 결정 형태를 제공할 수 있다. 약제학적으로 유용한 화합물의 새로운 다형태 및 용매화물은 또한 약제학적 제품의 성능 특성(용해 프로파일, 생체이용률 등)을 개선할 수 있는 기회를 제공할 수 있다. 이는, 예를 들어, 더 나은 가공 또는 취급 특성, 개선된 용해 프로필, 또는 향상된 유통 기간을 제공할 수 있는 다른 결정 습성, 더 높은 결정도 또는 다형성 안정성과 같은 다양한 특성을 가진 제품을 제공함으로써, 제형 과학자가 제형 최적화에 사용할 수 있는 재료의 레퍼토리를 확장시킨다. 적어도 이러한 이유로 인해, 화합물 (I)의 상이한 고체 상태의 형태가 필요하다.

본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 이 화합물의 원하는 약리학적 활성을 유지하는 결정질 형태를 제공하고자 한다. 보다 구체적으로, 그러나 배타적이지 않게, 본 발명은 비정질 형태에 비해 하나 이상의 개선된 특성을 나타내는 화합물 (I)의 결정질 형태를 제공하고자 한다.

발명의 진술

본 발명은 화합물 (I)의 고체 형태, 특히 화합물 (I)의 염 형태에 관한 것이다.

본 발명의 제1 측면은 화합물 (I)의 결정질 형태에 관한 것이다:

(I)

바람직하게는, 상기 화합물은 용매화물, 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 염의 용매화된 형태, 또는 공결정의 형태이다.

본 발명의 결정질 형태는 전형적으로 무정형 형태에 비해 하나 이상의 개선된 특성을 나타낸다. 적합한 특성에는, 예를 들어, 더 나은 저장 안정성, 개선된 취급 용이성(유동성, 압축성, 안정성), 더 쉬운 정제, 개선된 흡습성 프로파일 및 더 쉬운 합성 규모 확대가 포함된다.

본 발명의 제2 측면은 활성 성분으로서 상기 기재된 하나 이상의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제3 측면은 의약에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 결정질 형태에 관한 것이다.

본 발명의 제4 측면은 증식성 장애, 면역-매개 및 염증 장애, 자가면역 및 자가면역-매개 장애, 신장 장애 및 바이러스 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 결정질 형태에 관한 것이다.

본 발명의 제5 측면은 증식성 장애, 면역-매개 및 염증성 장애, 자가면역 및 자가면역-매개 장애, 신장 장애 및 바이러스 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제6 측면은 증식성 장애, 면역-매개 및 염증 장애, 자가면역 및 자가면역-매개 장애, 신장 장애 및 바이러스 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 결정질 형태의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 제7 측면은 상기 기재된 바와 같은 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제8 측면은 본 발명에 따른 하나 이상의 결정질 형태를 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화합물 (I) 및/또는 화합물 (I) 공결정 및/또는 염의 다른 고체 상태 형태의 제조에 사용하기 위한 화합물 (I) 및 그 염의 고체 형태, 및 그 고체 상태 형태를 제공한다.

본 발명은 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 이의 공결정의 또 다른 고체 상태 형태의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 결정질 형태의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 결정질 형태를 제조하는 단계, 및 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 공결정의 또다른 고체 상태 형태로 전환하는 단계를 포함하는, 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 공결정의 또다른 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제학적 조성물의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 하나 이상의 결정질 형태에 관한 것이다.

상세한 설명

폴리몰피즘, 즉 다른 결정 형태의 발생인 다형성은 일부 분자 및 분자 복합체의 특성이다. 화합물 (I)과 같은 단일 화합물은 융점, 열 거동 (예: 열중량 분석 - "TGA” 또는 시차 주사 열량계 - "DSC"로 측정), X선 분말 회절(XRPD) 패턴, 적외선 흡수 지문, 라만 흡수 지문 및 고체 상태(¹³C-) NMR 스펙트럼과 같은 물리적 특성과 뚜렷한 결정 구조를 갖는 다양한 다형체를 생성할 수 있다. 이러한 기술 중 하나 이상을 사용하여 화합물의 다른 다형성 형태를 구별할 수 있다.

특히, 본 발명의 결정질 형태는 x-선 분말 회절 및 시차 주사 열량계를 비롯한 다양한 분석 기술을 특징으로 할 수 있다. 이러한 기술 및 장비에 대한 더 자세한 내용은 첨부된 실시예 섹션에 설명되어 있다. 바람직하게는, XRPD 특성화는 CuK_α 방사선(45kV, 40mA)을 사용하는 PANalytical 회절계를 사용하여 수행된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 보고된 XRPD 피크는 선택적으로 CuK_α 방사선 l= 1.5418Å를 사용하여 측정된다. XRPD 값은 2θ ± 0.2° 2θ로 표시된다.

본 발명에 따른 화합물 (I) 및 이의 염의 고체 상태 형태는: 화학적 또는 다형적 순도, 유동성, 용해도, 습윤성, 낮은 흡습성, 낮은 용매(예: 물) 함량, 용해 속도, 생체이용률, 형태 또는 결정 습성, 다형 전환에 대한 화학적 안정성뿐만 아니라 열적 및 기계적 안정성, 탈수에 대한 안정성 및/또는 저장 안정성과 같은 안정성, 낮은 흡습성 수준, 낮은 잔류 용매 함량, 및 압축성 또는 부피 밀도와 같은 유리한 가공 및 취급 특성 중 하나 이상으로부터 선택되는 유리한 특성을 가질 수 있다.

결정 형태는 도면에 "도시된" 또는 "실질적으로 일치하는" 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로 본 명세서에서 언급될 수 있다. 이러한 데이터에는, 예를 들어, 분말 X선 회절도 및 DSC 곡선이 포함된다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 그래픽 데이터는 숫자 값 또는 피크 위치만을 참조하여서는 반드시 설명할 수 없는 각각의 고체 상태 형태(소위 "핑거프린트")를 추가로 정의하기 위한 추가 기술 정보를 잠재적으로 제공한다. 당업자는 데이터의 이러한 그래픽 표현이, 예를 들어, 기기 응답의 변동 및 샘플 농도 및 순도의 변동과 같은 요인으로 인해 피크 상대 강도 및 피크 위치에서와 같은 작은 변동에 종속될 있을 수 있음을 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 미지의 결정 형태에 대해 생성된 그래픽 데이터와 본원의 도면의 그래픽 데이터를 쉽게 비교할 수 있고 두 세트의 그래픽 데이터가 동일한 결정 형태 또는 두 개의 상이한 결정 형태를 특징짓는지 여부를 확인할 수 있다. 따라서, 도면에 "도시된" 그래픽 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 언급된 화합물 (I)의 결정형은, 이 도면과 비교하여 당업자에게 잘 알려져 있는 것과 같은 작은 변동을 갖는 그래픽 데이터를 특징으로 하는 화합물 (I)의 임의의 결정형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

고체 상태 형태(또는 다형체)는 본 명세서에서 다형적으로 순수한 것으로서 또는 임의의 다른 고체 상태(또는 다형체) 형태가 실질적으로 없는 것으로서 지칭될 수 있다. 이러한 맥락에서 본 명세서에 사용된 바와 같이, "다른 형태가 실질적으로 없는"이라는 표현은 고체 상태 형태가 예를 들어, XRPD에 의해 측정된 바와 같은, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 또는, 약 1% 이하, 또는 0%의 화합물 (I)의 특정 염의 임의의 다른 결정질 형태를 함유하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 이 염의 임의의 다른 고체 상태 형태가 실질적으로 없는 것으로 본원에 기재된 화합물 (I)의 특정 염의 고체 상태 형태는 약 80%(w/w) 초과, 약 90%(w/w) 초과, 약 95%(w/w) 초과, 약 98%(w/w) 초과, 약 99%(w/w) 초과, 또는 100%의 함량으로 본 고체 상태 형태를 함유하는 것으로 이해될 것이다.

본원에 사용된 용어 "용매화물" 또는 "용매화 형태"는 결정 구조의 고유한 부분으로서 회합된 하나 이상의 용매 분자를 갖는 결정을 지칭한다. 용매화물 중 용매는 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 용매화물 또는 용매화된 형태는 수화물, 더욱 바람직하게는 일수화물이다.

본원에 사용된 바와 같이, 화합물 (I) 및 이의 염의 고체 형태와 관련하여 "단리된"이라는 용어는 그것이 형성되는 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리된 고체 상태 형태에 해당한다.

본원에 사용된 바와 같이, 화합물 (I) 및 이의 염의 고체 상태 형태와 관련하여 용어 "무수"는 결정 내에 정의된 화학량론적 양의 임의의 결정질 물(또는 다른 용매)을 함유하지 않는 고체 상태 형태에 해당한다. 일반적으로, "무수" 형태는, 예를 들어, TGA로 측정할 때, 물 또는 유기 용매를 1%(w/w) 초과로 포함하지 않다.

여기에서 사용된 "주변 온도"는 샘플이 위치한 주변 공간(예: 실내 또는 흄 후드)에 가깝거나 동일한 온도를 의미한다. 전형적으로 주위 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃, 보다 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃이다.

본원 전체에 걸쳐 사용된 용어 "냉각/냉각된"은, 예를 들어, 반응 혼합물의 온도를 감소시키는 것을 의미한다. 이 용어는 능동 방법(예: 반응 용기를 냉각 수조에 담그는 것과 같이 반응 혼합물을 냉각 조건에 적용하는 것), 및 수동 방법, 예를 들어, 열원을 제거하여 반응 혼합물을 냉각(예: 실온까지)하는 것을 포함한다.

일반적으로, 동일한 화합물의 상이한 복수 결정형(다형체)은 사용된 결정화 조건을 변화시킴으로써 생성될 수 있다. 이러한 상이한 결정 형태는 상이한 3차원 구조 및 상이한 물리화학적 특성을 갖는다. 그러나, 다형체의 존재는 본질적으로 예측할 수 없고 다형체를 예측하기 위한 이론적 계산은, 실제로 분리할 수 있는 것보다 더 많은 다형체가 예측되므로 극히 신뢰할 수 없다.

본 발명은 화합물 (I)의 다양한 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 공결정의 결정질 형태를 포함한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 염산, 말레산, L-말산, 숙신산, p-톨루엔술폰산 및 브롬화수소산으로부터 선택되는 산과 화합물 (I)의 상호작용(또는 반응)에 의해 형성된 공결정 또는 염인 결정질 형태에 관한 것이다. 일염산염 일수화물 형태가 특히 바람직하다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 공결정이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "공결정"은 둘 이상의 상이한 분자로 구성된 결정질 물질을 말하며, 그 중 하나는 활성 약제학적 성분(API)이고, 그 중 다른 하나는 공결정 형성제("공형성제")로서, 비이온 및 비공유 결합과 관련된 동일한 결정 격자 내에서 정의된 화학량론적 비율(FDA Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry, Feb 2018의 정의 참조)로 존재한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "이형태체"(conformer)는 결정 격자에서 API와 비이온적으로 상호작용하는 성분이며, 이는 용매(물 포함)가 아니며 일반적으로 비휘발성이다. 제약 공결정은 염 및 다형체와 같은 API의 기존 고체 형태를 넘어 고체 형태를 엔지니어링할 수 있는 기회를 제공해 왔다. 공결정은 의약품 생체이용률 및 안정성을 향상시키고 의약품 제조 동안 API의 가공성을 향상시키기 위해 맞춤화될 수 있다.

공결정은 염과 달리 정의된 화학량론으로 공결정 격자에 공존하는 성분이 비이온적으로 상호작용하기 때문에 염과 구별된다. 또한, 공결정은 1) 결정 격자에서 분자의 배열 또는 형태가 다른 단일 성분 결정질 형태, 2) 비정질 형태, 및 3) 용매화물 및 수화물 형태와 같은 다성분 상(multicomponent phases)을 포함하는 것으로 정의되는 다형체와 다르다. 대신, 공결정은 격자 내에 하나보다 더 많은 성분을 포함한다는 점에서 용매화물과 더 유사하다. 물리 화학적 관점에서, 공결정은 용매화물 및 수화물의 특별한 경우로 볼 수 있으며, 여기서 두 번째 성분인 공형성제는 용매(물 포함)가 아니며 일반적으로 비휘발성이다.

당업자는 화합물 (I)이 특정 산과 염 또는 공결정을 형성하는지 여부가 궁극적으로 상대 pKa 값에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, API(화합물 (I)) 및 이의 공형성제가 ΔpKa (pKa (염기의 짝산)-pKa (산)) > 1인 경우 상당한 양성자 이동이 발생하여, 공결정과는 대조적으로 이온화 및 잠재적인 염 형성이 발생한다. 반면에, API 및 그 공형성제가 ΔpKa (pKa (염기의 짝산)-pKa (산)) < 1이면 실질적인 양성자 이동이 적다. 이 기준이 충족되면 API-공형성제의 실체는 일반적으로 공결정으로 분류된다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 (I)의 염산 염, 말레산 염, L-말산 염, 숙신산 염, p-톨루엔술폰산 염 및 브롬화수소산 염의 결정질 형태를 포함한다. 일염산염 일수화물이 특히 바람직하다.

화합물 (I)의 결정형이 대기에 개방되도록 방치되거나 물 또는 용매와 혼합되는 경우, 이들은 물 또는 용매를 흡수하여 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명은 이들 수화물 및 용매화물뿐만 아니라 무수/비-용매화된 형태를 포함한다.

화합물 (I)은 첨부된 실시예 섹션의 반응식 1-3에 의해 예시된 바와 같이 WO 2009/040556에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정질 형태는 과포화 용액으로부터 수득될 수 있다. 과포화 용액은 적절한 용매에 화합물 (I)의 약제학적으로 허용되는 염의 용해, 상기 용액의 선택적 pH 조정, 상기 용액의 농축, 상기 용액의 냉각, 화합물 (I)의 염이 화합물 (I)이 쉽게 용해되는 용매에서 화합물 (I)의 염 용액으로 약간 용해가능한 용매의 첨가 공정을 통해 제조될 수 있다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 염 형태는 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 적절한 반대이온(예: HCl, L-말산, 숙신산, HBr, 말레산 또는 p-톨루엔술폰산)과 혼합하고 이로부터 생성물을 결정화하는 단일 단계에 의해 제조될 수 있다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 염 형태는 유리 염기 형태(free base form)의 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 적절한 반대이온(예: HCl, L-말산, 숙신산, HBr, 말레산, 또는 p-톨루엔술폰산)의 용액과 혼합하고 및 이로부터 생성물을 결정화하는 단일 단계에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 반대이온은 용액, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물을 포함하는 용액의 형태이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 에탄올을 포함하는 용액 또는 현탁액의 형태이다. 바람직하게는, 반대이온은 용액, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물 형태이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 에탄올 중 용액 또는 현탁액의 형태이다. 보다 바람직하게는, 에탄올은 화합물 (I) 그램당 약 5 내지 약 10ml, 또는 약 6 내지 약 9ml, 또는 약 7 내지 약 9ml의 양으로 사용된다.

바람직하게는, 혼합물을 가열한 다음, 바람직하게는 교반하면서, 제어된 단계적 방식으로 주위 온도로 냉각한다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 결정화를 돕기 위해 역용매(바람직하게는, 에틸 아세테이트)를 첨가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 역용매는 냉각 공정 전 또는 동안에 첨가된다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액은 약 70℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 75℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도로 가열된다. 바람직하게는, 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 이 온도에서 30분 이상, 바람직하게는 1시간 이상 동안 가열한다. 바람직하게는, 이 용액 또는 현탁액은 약 65℃ 내지 약 75℃의 온도로 냉각된다. 바람직하게는, 반대이온 용액을 여기에 첨가하고 생성된 혼합물을 65℃ 내지 약 75℃에서 적어도 10분, 보다 바람직하게는 적어도 30분 동안 유지한다. 바람직하게는, 이 혼합물을 그 다음 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각한다. 바람직하게는, 이 혼합물을 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 2시간 이상, 바람직하게는 4시간 이상, 보다 바람직하게는 6시간 이상, 더욱 바람직하게는 8시간 이상, 훨씬 더 바람직하게는 최소 12시간 이상 유지한다. 한 바람직한 실시양태에서, 이 혼합물을 약 0 내지 약 10℃의 온도로 추가로 냉각한다. 바람직하게는, 생성된 현탁액을 여과하고, 세척하고, 건조시킨다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 약 70℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 75℃ 이상, 더욱 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도로 가열한다. 바람직하게는, 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 이 온도에서 30분 이상, 바람직하게는 1시간 이상 동안 가열한다. 그 후, 반대이온을 거기에 첨가한다. 바람직하게는, 그 후, 혼합물을 약 55℃ 내지 약 65℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃의 온도로 냉각한다. 바람직하게는, 혼합물은 이 온도(약 55℃ 내지 약 65℃, 보다 바람직하게는 약 60℃)에서 적어도 1시간, 더욱 바람직하게는 적어도 2시간, 훨씬 더 바람직하게는 약 2시간 동안 유지된다. 바람직하게는, 그 후, 혼합물은 약 35℃ 내지 약 45℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃의 온도로 추가로 냉각된다. 바람직하게는, 혼합물은 이 온도(약 35℃ 내지 약 45℃, 보다 바람직하게는 약 40℃)에서 적어도 1시간, 더욱 바람직하게는 적어도 2시간, 훨씬 더 바람직하게는 약 2시간 동안 유지된다. 바람직하게는, 그 후 혼합물은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각된다. 바람직하게는, 혼합물은 이 온도(약 15℃ 내지 약 25℃)에서 2시간 이상, 바람직하게는 4시간 이상, 보다 바람직하게는 6시간 이상, 보다 바람직하게는 8시간 이상, 훨씬 더 바람직하게는 12시간 이상 유지된다. 한 바람직한 실시양태에서, 그 후 혼합물은 약 0 내지 약 10℃의 온도로 추가로 냉각된다. 바람직하게는, 생성된 현탁액을 여과하고, 세척하고, 건조시킨다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 적절한 용매 중 화합물 (I) 염의 결정 또는 무정형 고체의 현탁액은 슬러리로 전환된 다음 교반되어 대안적인 결정질 형태로 변형된다. 이를 "용매-매개 변환"이라고 한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 결정의 침전은 반응 용기에서 자발적으로 발생하거나 결정 시드의 첨가, 초음파 사용과 같은 기계적 자극, 또는 반응 용기의 내부 긁힘에 의해 시작되거나 가속화될 수 있다.

결정화를 위한 온도는 전형적으로 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 75℃이다.

침전된 결정은 여과, 원심분리 또는 경사분리 방법으로 수집할 수 있다. 분리된 결정은 적절한 용매로 세척할 수 있다.

분리된 결정은 전형적으로, 필요하다면 실리카 젤 또는 염화칼슘과 같은 건조제의 존재 하에, 및 선택적으로 감압(예: 10 μbar ~ 50 mbar)하에, 결정의 중량이 일정해질 때까지 약 10 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 30 내지 약 50℃의 온도에서 건조된다.

건조된 결정은 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 약 20 내지 90% 상대 습도, 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃의 온도에서 약 50 내지 약 80% 상대 습도의 조건에서 결정 형태의 중량이 일정해질 때까지 물을 흡수할 수 있다.

본 발명에 따라 수득된 결정은 재결정화 또는 슬러리 정제에 의해 추가로 정제될 수 있다.

재결정화는 하기 방법을 포함하는 당업자에게 친숙한 기술에 의해 달성될 수 있다:

(1) 냉각 방법: 화합물 (I)의 염을 뜨거운 용매에 용해시키고 생성된 용액을 냉각시킨다.

(2) 농축 방법: 화합물 (I)의 염 용액을 농축한다.

(3) 침전 방법: 화합물 (I)의 염이 난용성인 용매를 화합물 (I)의 염이 쉽게 용해되는 용매 내의 화합물 (I)의 염 용액에 첨가한다.

슬러리 정제는 전형적으로 적절한 용매에서 화합물 (I)의 염 현탁액을 교반하는 것을 포함한다.

화합물 (I)의 결정질 염 형태의 제조에 사용되는 용매는 ICH 클래스 2 또는 바람직하게는 클래스 3 용매를 포함한다. 예를 들어, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 에탄올과 같은 알코올, 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 메틸 t-부틸 에테르와 같은 에테르, 헵탄과 같은 알칸 및 물이다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 IMS, 아세토니트릴, 테트랄린, 쿠멘, 3-메틸-1-부탄올, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 물, 헵탄, TBME, THF, MEK, 메틸 이소부틸 케톤, nPrOH 및 nBuOAc 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 상기 정의된 바와 같은 개별 결정형, 및 하나 이상의 다른 결정형과 이들의 혼합물을 포함한다.

결정질 염산염

본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 결정질 형태는 화합물 (I)과 염산의 상호작용(또는 반응)에 의해 형성된 공결정 또는 염이다.

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 (I)의 염산염이다. 보다 바람직하게는, 결정질 형태는 수화물, 더욱 더 바람직하게는 일염산염 일수화물이다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 하기로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

5.57 ± 0.2, 6.19 ± 0.2, 7.97 ± 0.2, 8.32 ± 0.2, 10.48 ± 0.2, 10.72 ± 0.2, 11.83 ± 0.2, 12.53 ± 0.2, 12.74 ± 0.2, 13.34 ± 0.2, 13.86 ± 0.2, 14.69 ± 0.2, 15.62 ± 0.2, 16.02 ± 0.2, 16.75 ± 0.2, 17.02 ± 0.2, 17.42 ± 0.2, 18.19 ± 0.2, 18.81 ± 0.2, 19.08 ± 0.2, 19.49 ± 0.2, 19.83 ± 0.2, 20.15 ± 0.2, 20.55 ± 0.2, 21.12 ± 0.2, 22.82 ± 0.2, 23.78 ± 0.2, 24.68 ± 0.2, 25.10 ± 0.2, 25.70 ± 0.2, 25.86 ± 0.2, 26.86 ± 0.2, 27.92 ± 0.2, 28.53 ± 0.2, 28.92 ± 0.2, 29.71 ± 0.2, 30.80 ± 0.2, 31.56 ± 0.2, 32.38 ± 0.2, 32.98 ± 0.2 및 34.13 ± 0.2.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 결정형은 전술한 회절 피크 2개를 갖는 것을 특징으로 한다.

보다 바람직하게는, 상기 결정형은 상기 회절 피크를 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 본 결정형은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ... 40개 이상의 상기 언급된 회절 피크를 가짐을 특징으로 한다.

보다 바람직하게는, 본 결정형은 전술한 회절 피크 중 3개, 4개 또는 5개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 3개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 3개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 중 4개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 4개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 중 5개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 5개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 중 6개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 6개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 중 7개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 7개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 중 8개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 8개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 상기 언급된 회절 피크 중 9개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 9개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 10개 이상의 상기 언급된 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 전술한 회절 피크 10개를 갖는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 본 결정질 형태는 8.32 ± 0.2, 10.48 ± 0.2, 11.83 ± 0.2, 12.53 ± 0.2, 16.02 ± 0.2, 16.75 ± 0.2, 18.19 ± 0.2, 18.81 ± 0.2, 19.49 ± 0.2, 20.55 ± 0.2, 및 25.70 ± 0.2으로부터 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 본 결정형은 전술한 회절 피크 중 3개, 4개 또는 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 상기 결정형은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 상기 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 피크 위치가 도 25에 나타낸 패턴의 피크 위치에 실질적으로 일치하거나 표 1에 열거된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, 본 결정질 형태는 도 25에 나타내거나 표 1에 열거된 바와 같이 3, 4, 5 또는 6개의 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 약 265℃ 내지 약 275℃, 보다 바람직하게는 약 268℃ 내지 약 273℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 본 결정질 형태는 도 4에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 다음을 특징으로 한다:

(a) 5.57 ± 0.2, 6.19 ± 0.2, 7.97 ± 0.2, 8.32 ± 0.2, 10.48 ± 0.2, 10.72 ± 0.2, 11.83 ± 0.2, 12.53 ± 0.2, 12.74 ± 0.2, 13.34 ± 0.2, 13.86 ± 0.2, 14.69 ± 0.2, 15.62 ± 0.2, 16.02 ± 0.2, 16.75 ± 0.2, 17.02 ± 0.2, 17.42 ± 0.2, 18.19 ± 0.2, 18.81 ± 0.2, 19.08 ± 0.2, 19.49 ± 0.2, 19.83 ± 0.2, 20.15 ± 0.2, 20.55 ± 0.2, 21.12 ± 0.2, 22.82 ± 0.2, 23.78 ± 0.2, 24.68 ± 0.2, 25.10 ± 0.2, 25.70 ± 0.2, 25.86 ± 0.2, 26.86 ± 0.2, 27.92 ± 0.2, 28.53 ± 0.2, 28.92 ± 0.2, 29.71 ± 0.2, 30.80 ± 0.2, 31.56 ± 0.2, 32.38 ± 0.2, 32.98 ± 0.2 및 34.13 ± 0.2로부터 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴, 또는 도 25와 같은 피크 위치를 갖는 x-선 분말 회절 패턴; 및/또는

(b) 약 265℃ 내지 275℃, 보다 바람직하게는 약 268℃ 내지 약 273℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스, 또는 도 4와 같은 시차 주사 열량 측정 트레이스.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 상기 (a) 및 (b)를 특징으로 한다.

유리하게는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 일염산염 일수화물/공결정은 단지 약간 흡습성이다(표 9의 분류에 의해 정의됨; Hygroscopicity Classification adopted from Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358).

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태가 단리된다. 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 결정화에 의해 단리될 수 있다.

한 실시양태에서, 결정질 형태는 임의의 다른 형태가 실질적으로 없다.

본 발명의 추가 측면은 염산염이면서, 예를 들어, XRPD로 측정시 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 화합물 (I)의 염산염의 임의의 다른 결정질 형태를 함유하는 화합물 (I)의 결정질 형태에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 일염산염 일수화물이면서, XRPD로 측정시 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%의 화합물 (I)의 일염산염 일수화물의 임의의 다른 결정질 형태를 함유하는 화합물 (I)의 결정질 형태에 관한 것이다.

한 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)의 염산염의 결정질 형태는 냉각 방법에 의해 수득된다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 에탄올 또는 에탄올/THF 혼합물의 용액으로부터 염산염을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 HCl로 처리하고 이로부터 생성물을 결정화하는 것을 포함하는 결정질 형태의 화합물 (I)의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대해 약 1 내지 약 1.2 당량의 HCl이 사용된다. 바람직하게는, HCl은 용액, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물을 포함하는 용액의 형태이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 에탄올을 포함하는 용액 또는 현탁액의 형태이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 결정화를 돕기 위해 역용매(바람직하게는 에틸 아세테이트)를 첨가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은 혼합물을 가열한 후 상세한 설명에서 상술한 바와 같이 단계적으로 냉각하는 것을 포함한다.

보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 염산염의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다

(i) 화합물 (I) 및 에탄올을 포함하는 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 적어도 약 70℃로 가열하는 단계;

(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 염산 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;

(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 단계적 방식으로 주위 온도로 냉각시키는 단계; 그리고

(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계.

한 바람직한 실시양태에서, EtOAc는 냉각 단계 전에 역용매로서 첨가될 수 있다. 유리하게는 이는 수율을 증가시킬 수 있다. 역용매는 화합물이 불용성 또는 난용성인 용매이다. 역용매를 사용하면 용액에서 용질의 용해도가 감소하고 결정화가 유도된다.

보다 바람직하게는, 단계 (iii)은 다음을 포함한다:

(a) 교반하면서 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 약 60℃로 냉각시키고 적어도 1시간 동안 약 60℃에서 유지하는 단계;

(b) 교반하면서 단계 (iii)의 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고 적어도 1시간 동안 약 40℃에서 유지하는 단계; 및

(c) 단계 (iv)의 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 적어도 12시간 동안 주위 온도에서 교반하는 단계.

바람직하게는, 본 방법은 에탄올 중 화합물 (I)의 혼합물을 약 75℃ 이상으로 가열하고, 에탄올 또는 에탄올/THF 혼합물 중 반대 이온 용액(예: HCl)을 제조하여 화합물 (I)의 에탄올 용액에 충전하며, 약 75℃에서 약 60℃로 교반하면서 주위 온도로 단계적으로 냉각하고 적어도 2시간 동안 유지하고, 약 40℃로 냉각하고 적어도 2시간 동안 유지한 다음, 주위 온도로 냉각하고, 적어도 18시간 동안 교반하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 고체는 여과, 더욱 바람직하게는 진공 여과에 의해 단리된다. 바람직하게는, 단리된 고체는 적어도 40℃, 보다 바람직하게는 적어도 50℃의 온도에서 바람직하게는 적어도 12시간 동안, 또는 적어도 24시간 동안 진공에서 건조된다 .

본 발명의 또 다른 측면은 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 또는 얻어진 생성물에 관한 것이다.

말산 염( Malate Salt)

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 (I)과 L-말산의 상호작용(또는 반응)에 의해 형성된 공결정 또는 염이다.

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 (I)의 말산 염, 보다 바람직하게는 L-말산 염(L-Malate)이다. 바람직하게는, L-말산 대 화합물 (I)의 비는 2:1, 즉 화합물 (I) 1 분자 대 L-말산 2분자이다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 무수물이다.

4.48 ± 0.2, 5.57 ± 0.2, 5.89 ± 0.2, 7.64 ± 0.2, 9.02 ± 0.2, 9.95 ± 0.2, 10.20 ± 0.2, 10.90 ± 0.2, 12.20 ± 0.2, 12.81 ± 0.2, 13.47 ± 0.2, 14.15 ± 0.2, 14.69 ± 0.2, 14.95 ± 0.2, 15.67 ± 0.2, 16.06 ± 0.2, 17.91 ± 0.2, 18.56 ± 0.2, 19.25 ± 0.2, 20.15 ± 0.2, 20.65 ± 0.2, 21.35 ± 0.2, 21.94 ± 0.2, 22.85 ± 0.2, 24.07 ± 0.2, 24.28 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.63 ± 0.2, 26.82 ± 0.2, 27.70 ± 0.2, 29.25 ± 0.2, 30.24 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 32.16 ± 0.2, 33.03 ± 0.2 및 34.47 ± 0.2.

보다 바람직하게는, 상기 결정형은 상기 회절 피크를 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정질 형태는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 … 35개 이상의 상기 언급된 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

보다 바람직하게는, 결정형은 전술한 회절 피크 3개, 4개 또는 5개를 갖는 것을 특징으로 한다.

보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 2개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 3개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 3개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 4개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 4개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 5개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 5개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 6개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 6개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 7개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 7개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 8개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 8개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 상기 언급된 회절 피크 9개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 9개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 상기 언급된 회절 피크 10개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 10개를 갖는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 결정질 형태는 14.69 ± 0.2, 14.95 ± 0.2, 16.06 ± 0.2, 17.91 ± 0.2, 18.56 ± 0.2, 19.25 ± 0.2, 20.15 ± 0.2, 21.94 ± 0.2, 24.07 ± 0.2 및 24.28 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정형은 전술한 회절 피크 3개, 4개 또는 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 상기 결정형은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 상기 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 피크 위치가 도 26에 나타낸 패턴의 피크 위치와 실질적으로 일치하거나, 또는 표 2에 열거된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정질 형태는 도 26에 나타내거나 표 2에 나열한 것과 같은 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 특징으로 한다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정 형태는 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하며, 이는 약 185℃와 약 190℃ 사이의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내고 약 220℃에서 더 넓은 두 번째 피크를 나타낸다. 바람직하게는, 최대 흡열 피크는 약 186℃와 약 189℃ 사이의 온도, 보다 바람직하게는 약 188℃의 온도에서 나타난다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 도 6에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다.

(a) 4.48 ± 0.2, 5.57 ± 0.2, 5.89 ± 0.2, 7.64 ± 0.2, 9.02 ± 0.2, 9.95 ± 0.2, 10.20 ± 0.2, 10.90 ± 0.2, 12.20 ± 0.2, 12.81 ± 0.2, 13.47 ± 0.2, 14.15 ± 0.2, 14.69 ± 0.2, 14.95 ± 0.2, 15.67 ± 0.2, 16.06 ± 0.2, 17.91 ± 0.2, 18.56 ± 0.2, 19.25 ± 0.2, 20.15 ± 0.2, 20.65 ± 0.2, 21.35 ± 0.2, 21.94 ± 0.2, 22.85 ± 0.2, 24.07 ± 0.2, 24.28 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.63 ± 0.2, 26.82 ± 0.2, 27.70 ± 0.2, 29.25 ± 0.2, 30.24 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 32.16 ± 0.2, 33.03 ± 0.2 및 34.47 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴 또는 피크 위치가 도 26에 도시된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴; 및/또는

(b) 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스로서, 약 185℃에서 약 190℃ 사이의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내고 약 220℃에서 더 넓은 두 번째 피크를 나타내는 시차 주사 열량계 트레이스, 또는 도 6에서 나타난 것과 같은 시차 주사 열량 측정 트레이스.

유리하게는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 L-말산 염/공결정은 단지 약간의 흡습성(hygroscopic)이다(표 9의 분류에 의해 정의됨; Hygroscopicity Classification adopted from Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358).

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 단리된다. 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 결정화에 의해 단리될 수 있다.

본 발명의 추가 측면은 L-말산 염이면서, 화합물 (I)의 L-말산 염의 임의의 다른 결정질 형태를, 예를 들어, XRPD 로 측정시 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%로 함유하는, 화합물 (I)의 결정질 형태에 관한 것이다.

한 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)의 L-말산 염의 결정질 형태는 냉각 방법에 의해 수득된다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 L-말산으로 처리하고, 그로부터 생성물을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 L-말산 염의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대해 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2 내지 약 2.2, 또는 약 2.2 당량의 L-말산이 사용된다. 바람직하게는, L-말산은 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물을 포함하는 용액의 형태로 존재한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 에탄올을 포함하는 용액 또는 현탁액의 형태이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 결정화를 돕기 위해 역용매(바람직하게는 에틸 아세테이트)를 첨가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은 혼합물을 가열한 후, 상기 상세한 설명에서 기술한 바와 같이 단계적으로 냉각하는 것을 포함한다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 에탄올 또는 에탄올/THF 혼합물의 용액으로부터 L-말산 염을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 L-말산 염의 제조 방법에 관한 것이다.

보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 L-말산 염의 결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다:

(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 L-말산의 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;

(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 단계적 방식으로 주위 온도로 냉각시키는 단계; 및

(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계.

보다 바람직하게는, 단계 (iii)은 다음을 포함한다:

바람직하게는, 냉각 조건은 염산염(더 구체적으로, 일염산염 일수화물)에 대해 위에서 정의한 바와 같다.

바람직하게는, 고체는 여과, 더욱 바람직하게는 진공 여과에 의해 단리된다. 바람직하게는, 단리된 고체는 적어도 40℃, 보다 바람직하게는 적어도 50℃의 온도에서, 바람직하게는 적어도 12시간 동안, 또는 적어도 24시간 동안 진공에서 건조된다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 방법에 의해 수득가능한 또는 수득된 생성물에 관한 것이다.

숙신산 염

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 결정질 형태는 화합물 (I)과 숙신산의 상호작용(또는 반응)에 의해 형성된 공결정 또는 염이다.

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 (I)의 숙신산 염이다. 바람직하게는, 숙신산 대 화합물 (I)의 비는 2:1, 즉 1분자의 화합물 (I) 대 2분자의 숙신산이다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 무수물이다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 하기로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징 으로 한다.

3.16 ± 0.2, 5.47 ± 0.2, 9.01 ± 0.2, 10.10 ± 0.2, 11.45 ± 0.2, 12.12 ± 0.2, 12.94 ± 0.2, 13.17 ± 0.2, 14.19 ± 0.2, 14.43 ± 0.2, 14.67 ± 0.2, 15.08 ± 0.2, 15.51 ± 0.2, 15.69 ± 0.2, 16.76 ± 0.2, 17.55 ± 0.2, 17.69 ± 0.2, 18.54 ± 0.2, 18.95 ± 0.2, 19.52 ± 0.2, 19.84 ± 0.2, 20.30 ± 0.2, 20.45 ± 0.2, 21.04 ± 0.2, 21.36 ± 0.2, 21.83 ± 0.2, 22.12 ± 0.2, 22.76 ± 0.2, 23.11 ± 0.2, 23.44 ± 0.2, 23.96 ± 0.2, 24.60 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.21 ± 0.2, 25.44 ± 0.2, 25.61 ± 0.2, 25.83 ± 0.2, 26.18 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 26.89 ± 0.2, 27.36 ± 0.2, 27.72 ± 0.2, 28.63 ± 0.2, 29.23 ± 0.2, 29.99 ± 0.2, 30.44 ± 0.2, 30.66 ± 0.2, 31.36 ± 0.2, 31.99 ± 0.2, 32.33 ± 0.2, 32.77 ± 0.2, 33.11 ± 0.2, 33.53 ± 0.2, 34.05 ± 0.2 및 34.50 ± 0.2.

보다 바람직하게는, 상기 결정형은 상기 회절 피크를 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정질 형태는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ... 54개 이상의 상기 언급된 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 결정질 형태는 10.10 ± 0.2, 14.67 ± 0.2, 15.08 ± 0.2, 15.51 ± 0.2, 15.69 ± 0.2, 17.55 ± 0.2, 18.54 ± 0.2, 18.94 ± 0.2, 19.52 ± 0.2 및 21.83 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정형은 전술한 회절 피크 3개, 4개 또는 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 상기 결정형은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 상기 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 피크 위치가 도 27에 나타낸 패턴의 피크 위치에 실질적으로 일치하거나, 표 3에 열거된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정질 형태는 도 27에 나타내거나 표 3에 열거된 바와 같이 3, 4, 5 또는 6개의 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 약 185℃ 내지 약 190℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는, 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다. 바람직하게는, 최대 흡열 피크는 약 187℃와 약 190℃ 사이이고, 보다 바람직하게는 약 189℃의 온도이다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 도 10에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다.

(a) 3.16 ± 0.2, 5.47 ± 0.2, 9.01 ± 0.2, 10.10 ± 0.2, 11.45 ± 0.2, 12.12 ± 0.2, 12.94 ± 0.2, 13.17 ± 0.2, 14.19 ± 0.2, 14.43 ± 0.2, 14.67 ± 0.2, 15.08 ± 0.2, 15.51 ± 0.2, 15.69 ± 0.2, 16.76 ± 0.2, 17.55 ± 0.2, 17.69 ± 0.2, 18.54 ± 0.2, 18.95 ± 0.2, 19.52 ± 0.2, 19.84 ± 0.2, 20.30 ± 0.2, 20.45 ± 0.2, 21.04 ± 0.2, 21.36 ± 0.2, 21.83 ± 0.2, 22.12 ± 0.2, 22.76 ± 0.2, 23.11 ± 0.2, 23.44 ± 0.2, 23.96 ± 0.2, 24.60 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.21 ± 0.2, 25.44 ± 0.2, 25.61 ± 0.2, 25.83 ± 0.2, 26.18 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 26.89 ± 0.2, 27.36 ± 0.2, 27.72 ± 0.2, 28.63 ± 0.2, 29.23 ± 0.2, 29.99 ± 0.2, 30.44 ± 0.2, 30.66 ± 0.2, 31.36 ± 0.2, 31.99 ± 0.2, 32.33 ± 0.2, 32.77 ± 0.2, 33.11 ± 0.2, 33.53 ± 0.2, 34.05 ± 0.2 및 34.50 ± 0.2 로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴, 또는 피크 위치가 도 27에 도시된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴; 및/또는

(b) 약 185℃ 내지 약 190℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는, 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스, 또는 도 10에서 나타난 것 같은 시차 주사 열량계 트레이스.

유리하게는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 숙신산 염/공결정은 단지 약간 흡습성이다(표 9의 분류에 의해 정의됨; Hygroscopicity Classification adopted from Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358).

본 발명의 추가 측면은 숙신산 염이면서, 화합물 (I)의 숙신산 염의 임의의 다른 결정질 형태를, 예를 들어, XRPD로 측정시, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 또는 0%로 함유하는, 화합물 (I)의 결정질 형태에 관한 것이다.

한 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)의 숙신산 염의 결정질 형태는 냉각 방법에 의해 수득된다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 숙신산으로 처리하고, 그로부터 생성물을 결정화하는 것을 포함하는 결정질 형태의 화합물 (I)의 숙신산 염의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대해 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2 내지 약 2.2, 또는 약 2.2 당량의 숙신산이 사용된다. 바람직하게는, 숙신산은 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물을 포함하는 용액의 형태로 존재한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 에탄올을 포함하는 용액 또는 현탁액의 형태이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 결정화를 돕기 위해 역용매(바람직하게는 에틸 아세테이트)를 첨가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은 혼합물을 가열한 후 상기 상세한 설명에서 기술한 바와 같이 단계적으로 냉각하는 것을 포함한다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 에탄올 또는 에탄올/THF 혼합물의 용액으로부터 숙신산 염을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 숙신산 염의 제조 방법에 관한 것이다.

보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 숙신산 염의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다

(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중의 숙신산 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;

(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계.

보다 바람직하게는, 단계 (iii)은 다음을 포함한다:

바람직하게는, 고체는 여과, 더욱 바람직하게는 진공 여과에 의해 단리된다. 바람직하게는, 단리된 고체는 적어도 40℃, 보다 바람직하게는 적어도 50℃의 온도에서 바람직하게는 적어도 12시간 동안, 또는 적어도 24시간 동안 진공에서 건조된다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 방법에 의해 수득할 수 있거나, 수득된 생성물에 관한 것이다.

말레산 염( Maleate Salt)

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 (I)과 L-말레산(maleic acid)의 상호작용(또는 반응)에 의해 형성된 공결정 또는 염이다.

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 (I)의 말레산 염이다. 바람직하게는, 말레산 대 화합물 (I)의 비는 2:1, 즉 화합물 (I) 1분자 대 L-말레산 2분자이다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 무수물이다.

4.16 ± 0.2, 5.48 ± 0.2, 7.78 ± 0.2, 9.10 ± 0.2, 9.92 ± 0.2, 10.45 ± 0.2, 10.74 ± 0.2, 11.47 ± 0.2, 12.01 ± 0.2, 12.57 ± 0.2, 13.11 ± 0.2, 14.24 ± 0.2, 14.86 ± 0.2, 15.17 ± 0.2, 15.76 ± 0.2, 16.28 ± 0.2, 16.68 ± 0.2, 17.22 ± 0.2, 17.94 ± 0.2, 18.13 ± 0.2, 18.25 ± 0.2, 18.71 ± 0.2, 19.04 ± 0.2, 19.47 ± 0.2, 19.71 ± 0.2, 20.11 ± 0.2, 20.81 ± 0.2, 21.75 ± 0.2, 21.96 ± 0.2, 22.63 ± 0.2, 23.57 ± 0.2, 24.21 ± 0.2, 24.88 ± 0.2, 25.28 ± 0.2, 25.83 ± 0.2, 26.33 ± 0.2, 26.93 ± 0.2, 27.33 ± 0.2, 27.62 ± 0.2, 28.25 ± 0.2, 29.07 ± 0.2, 30.63 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 31.66 ± 0.2, 31.97 ± 0.2, 32.76 ± 0.2, 33.29 ± 0.2, 33.81 ± 0.2 및 34.31 ± 0.2.

보다 바람직하게는, 상기 결정형은 상기 회절 피크를 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정질 형태는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 … 48개 이상의 상기 언급된 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 결정질 형태는 9.92 ± 0.2, 14.86 ± 0.2, 15.76 ± 0.2, 17.94 ± 0.2, 18.13 ± 0.2, 18.25 ± 0.2, 19.04 ± 0.2, 19.47 ± 0.2, 19.71 ± 0.2 및 24.21 ± 0.2. 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정형은 전술한 회절 피크 3개, 4개 또는 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 상기 결정형은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 상기 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 피크 위치가 실질적으로 도 28에 나타낸 패턴의 피크 위치와 실질적으로 일치하거나, 또는 표 4에 열거된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정질 형태는 도 28에 나타내거나 표 4에 나열한 것과 같은 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 특징으로 한다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정 형태는 약 200℃와 약 205℃ 사이의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는, 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다. 바람직하게는, 최대 흡열 피크는 약 202℃와 약 205℃ 사이의 온도, 보다 바람직하게는 약 204℃의 온도에서 나타난다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 도 14에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다.

(a) 4.16 ± 0.2, 5.48 ± 0.2, 7.78 ± 0.2, 9.10 ± 0.2, 9.92 ± 0.2, 10.45 ± 0.2, 10.74 ± 0.2, 11.47 ± 0.2, 12.01 ± 0.2, 12.57 ± 0.2, 13.11 ± 0.2, 14.24 ± 0.2, 14.86 ± 0.2, 15.17 ± 0.2, 15.76 ± 0.2, 16.28 ± 0.2, 16.68 ± 0.2, 17.22 ± 0.2, 17.94 ± 0.2, 18.13 ± 0.2, 18.25 ± 0.2, 18.71 ± 0.2, 19.04 ± 0.2, 19.47 ± 0.2, 19.71 ± 0.2, 20.11 ± 0.2, 20.81 ± 0.2, 21.75 ± 0.2, 21.96 ± 0.2, 22.63 ± 0.2, 23.57 ± 0.2, 24.21 ± 0.2, 24.88 ± 0.2, 25.28 ± 0.2, 25.83 ± 0.2, 26.33 ± 0.2, 26.93 ± 0.2, 27.33 ± 0.2, 27.62 ± 0.2, 28.25 ± 0.2, 29.07 ± 0.2, 30.63 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 31.66 ± 0.2, 31.97 ± 0.2, 32.76 ± 0.2, 33.29 ± 0.2, 33.81 ± 0.2 및 34.31 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴 또는 피크 위치가 도 28에 도시된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴; 및/또는

(b) 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스로서, 약 200℃에서 약 205℃ 사이의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계 트레이스, 또는 도 14에서 나타난 것과 같은 시차 주사 열량 측정 트레이스.

유리하게는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 L-말레산 염/공결정은 단지 약간의 흡습성(hygroscopic)이다(표 9의 분류에 의해 정의됨; Hygroscopicity Classification adopted from Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358).

본 발명의 추가 측면은 말레산 염이면서, 화합물 (I)의 말레산 염의 임의의 다른 결정질 형태를, 예를 들어, XRPD 로 측정시 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%로 함유하는, 화합물 (I)의 결정질 형태에 관한 것이다.

한 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)의 말레산 염의 결정질 형태는 냉각 방법에 의해 수득된다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 말레산으로 처리하고, 그로부터 생성물을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 말레산 염의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대해 약 2 내지 약 2.5, 또는 약 2 내지 약 2.2, 또는 약 2.2당량의 말레산이 사용된다. 바람직하게는, 말레산은 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물을 포함하는 용액의 형태로 존재한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 에탄올을 포함하는 용액 또는 현탁액의 형태이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 결정화를 돕기 위해 역용매(바람직하게는 에틸 아세테이트)를 첨가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은 혼합물을 가열한 후, 상기 상세한 설명에서 기술한 바와 같이 단계적으로 냉각하는 것을 포함한다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 에탄올 또는 에탄올/THF 혼합물의 용액으로부터 말레산 염을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 말레산 염의 제조 방법에 관한 것이다.

보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 말레산 염의 결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다:

(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 말레산의 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;

(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계.

보다 바람직하게는, 단계 (iii)은 다음을 포함한다:

바람직하게는, 고체는 여과, 더욱 바람직하게는 진공 여과에 의해 단리된다. 바람직하게는, 단리된 고체는 적어도 40℃, 보다 바람직하게는 적어도 50℃의 온도에서, 바람직하게는 적어도 12시간 동안, 또는 적어도 24시간 동안 진공에서 건조된다 .

브롬화수소산 염( Hydrobromide Salt)

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 결정질 형태는 화합물 (I)과 브롬화수소산의 상호작용(또는 반응)에 의해 형성된 공결정 또는 염이다.

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 (I)의 브롬화수소산 염, 보다 바람직하게는 일브롬화수소산 염 일수화물이다.

4.23 ± 0.2, 5.38 ± 0.2, 5.66 ± 0.2, 8.11 ± 0.2, 8.31 ± 0.2, 8.61 ± 0.2, 10.02 ± 0.2, 10.45 ± 0.2, 10.75 ± 0.2, 11.32 ± 0.2, 11.98 ± 0.2, 12.45 ± 0.2, 12.60 ± 0.2, 13.10 ± 0.2, 13.94 ± 0.2, 14.71 ± 0.2, 15.76 ± 0.2, 15.91 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 16.72 ± 0.2, 17.00 ± 0.2, 17.24 ± 0.2, 17.64 ± 0.2, 17.97 ± 0.2, 18.91 ± 0.2, 19.19 ± 0.2, 19.51 ± 0.2, 19.76 ± 0.2, 20.05 ± 0.2, 20.19 ± 0.2, 20.77 ± 0.2, 21.53 ± 0.2, 22.07 ± 0.2, 22.60 ± 0.2, 23.14 ± 0.2, 23.47 ± 0.2, 24.16 ± 0.2, 24.62 ± 0.2, 25.21 ± 0.2, 25.41 ± 0.2, 25.85 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 26.76 ± 0.2, 27.39 ± 0.2, 28.32 ± 0.2, 28.89 ± 0.2, 29.58 ± 0.2, 30.33 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 31.79 ± 0.2, 32.25 ± 0.2, 32.85 ± 0.2, 33.36 ± 0.2, 33.83 ± 0.2 및 34.20 ± 0.2.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 9개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 9개를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 10개 이상을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 전술한 회절 피크 10개를 갖는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 결정질 형태는 10.45 ± 0.2, 10.75 ± 0.2, 11.98 ± 0.2, 16.72 ± 0.2, 17.97 ± 0.2, 18.91 ± 0.2, 19.19 ± 0.2, 19.51 ± 0.2, 25.21 ± 0.2 및 25.41 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정형은 전술한 회절 피크 3개, 4개 또는 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 상기 결정형은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 상기 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 피크 위치가 실질적으로 도 29에 나타낸 패턴의 피크 위치에 일치하거나, 또는 표 5에 열거된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정질 형태는 도 29에 나타내거나 표 5에 열거된 바와 같은 3, 4, 5 또는 6개의 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정 형태는 약 248℃ 내지 약 253℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는, 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다. 바람직하게는, 최대 흡열 피크는 약 249℃와 약 251℃ 사이, 더욱 바람직하게는 약 250℃의 온도이다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정 형태는 도 18에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다.

(a) 4.23 ± 0.2, 5.38 ± 0.2, 5.66 ± 0.2, 8.11 ± 0.2, 8.31 ± 0.2, 8.61 ± 0.2, 10.02 ± 0.2, 10.45 ± 0.2, 10.75 ± 0.2, 11.32 ± 0.2, 11.98 ± 0.2, 12.45 ± 0.2, 12.60 ± 0.2, 13.10 ± 0.2, 13.94 ± 0.2, 14.71 ± 0.2, 15.76 ± 0.2, 15.91 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 16.72 ± 0.2, 17.00 ± 0.2, 17.24 ± 0.2, 17.64 ± 0.2, 17.97 ± 0.2, 18.91 ± 0.2, 19.19 ± 0.2, 19.51 ± 0.2, 19.76 ± 0.2, 20.05 ± 0.2, 20.19 ± 0.2, 20.77 ± 0.2, 21.53 ± 0.2, 22.07 ± 0.2, 22.60 ± 0.2, 23.14 ± 0.2, 23.47 ± 0.2, 24.16 ± 0.2, 24.62 ± 0.2, 25.21 ± 0.2, 25.41 ± 0.2, 25.85 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 26.76 ± 0.2, 27.39 ± 0.2, 28.32 ± 0.2, 28.89 ± 0.2, 29.58 ± 0.2, 30.33 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 31.79 ± 0.2, 32.25 ± 0.2, 32.85 ± 0.2, 33.36 ± 0.2, 33.83 ± 0.2 및 34.20 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴 또는 피크 위치가 도 29에 도시된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴; 및/또는

(b) 약 248℃와 약 253℃ 사이의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는, 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스, 또는 도 18과 같은 시차 주사 열량계 트레이스.

유리하게는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 브롬화수소산염/공결정은 단지 약간의 흡습성(hygroscopic)이다(표 9의 분류에 의해 정의됨; Hygroscopicity Classification adopted from Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358).

본 발명의 추가의 측면은 화합물 (I)의 브롬화수소산 염의 임의의 다른 결정질 형태를, 예를 들어, XRPD 로 측정시 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%로 함유하는, 화합물 (I)의 브롬화수소산 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 화합물 (I)의 일브롬화수소산 염 일수화물의 임의의 다른 결정질 형태를, 예를 들어, XRPD 로 측정시 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0%로 함유하는, 화합물 (I)의 일브롬화수소산염 일수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.

한 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)의 브롬화수소산 염의 결정질 형태는 냉각 방법에 의해 수득된다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 브롬화수소산으로 처리하고, 그로부터의 생성물을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 브롬화수소산 염의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 약 1 내지 약 1.2 당량의 HBr이 화학식 I의 화합물에 대해 사용된다. 바람직하게는, 브롬화수소산은 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물을 포함하는 용액의 형태로 존재한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 에탄올을 포함하는 용액 또는 현탁액의 형태이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 결정화를 돕기 위해 역용매(바람직하게는 에틸 아세테이트)를 첨가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은 혼합물을 가열한 후 상기 상세한 설명에서 기술한 바와 같이 단계적으로 냉각하는 것을 포함한다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 에탄올 또는 에탄올/THF 혼합물의 용액으로부터 브롬화수소산 염을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 브롬화수소산 염의 제조 방법에 관한 것이다.

보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 브롬화수소산 염의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다

(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 브롬화수소산 용액을 제조하고, 단계 ( i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계 ;

(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계.

보다 바람직하게는, 단계 (iii)은 다음을 포함한다:

p- 톨루엔술폰산 염( p - Toluenesulfonate Salt)

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 결정질 형태는 화합물 (I)과 p-톨루엔 술폰산의 상호작용(또는 반응)에 의해 형성된 공결정 또는 염이다.

본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 화합물 (I)의 p-톨루엔 술폰산 염이다. 바람직하게는, 화합물 (I) 대 p-톨루엔술폰산의 비는 1 : 1이다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 무수물이다.

5.56 ± 0.2, 7.91 ± 0.2, 8.15 ± 0.2, 8.76 ± 0.2, 10.10 ± 0.2, 10.29 ± 0.2, 10.42 ± 0.2, 12.17 ± 0.2, 12.56 ± 0.2, 13.61 ± 0.2, 13.82 ± 0.2, 14.00 ± 0.2, 14.65 ± 0.2, 14.89 ± 0.2, 15.00 ± 0.2, 15.45 ± 0.2, 15.92 ± 0.2, 16.40 ± 0.2, 16.66 ± 0.2, 16.89 ± 0.2, 17.03 ± 0.2, 17.38 ± 0.2, 17.63 ± 0.2, 17.85 ± 0.2, 18.29 ± 0.2, 19.10 ± 0.2, 19.42 ± 0.2, 19.89 ± 0.2, 20.14 ± 0.2, 20.54 ± 0.2, 20.73 ± 0.2, 21.26 ± 0.2, 21.65 ± 0.2, 21.92 ± 0.2, 22.47 ± 0.2, 23.96 ± 0.2, 24.77 ± 0.2, 25.06 ± 0.2, 25.60 ± 0.2, 26.05 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 27.02 ± 0.2, 27.26 ± 0.2, 27.88 ± 0.2, 28.27 ± 0.2, 29.21 ± 0.2, 29.79 ± 0.2, 30.13 ± 0.2, 31.44 ± 0.2, 32.28 ± 0.2, 34.03 ± 0.2 및 34.67 ± 0.2.

보다 바람직하게는, 상기 결정형은 상기 회절 피크를 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정질 형태는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ... 51개 이상의 상기 언급된 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 결정 형태는 10.42 ± 0.2, 12.17 ± 0.2, 12.56 ± 0.2, 17.63 ± 0.2, 18.29 ± 0.2, 19.10 ± 0.2, 19.89 ± 0.2, 20.14 ± 0.2, 20.54 ± 0.2 및 22.47 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 결정형은 전술한 회절 피크 3개, 4개 또는 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 상기 결정형은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 상기 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 피크 위치가 도 30에 나타낸 패턴의 피크 위치와 실질적으로 일치하거나, 표 6에 열거된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, 결정질 형태는 도 30에 나타내거나 표 6에 열거된 바와 같이 3, 4, 5 또는 6개의 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

한 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태는 약 235℃ 내지 약 240℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는, 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다. 바람직하게는, 최대 흡열 피크는 약 238℃와 약 240℃ 사이, 보다 바람직하게는 약 239℃의 온도이다.

하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 결정 형태는 도 22에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 한다.

(a) 5.56 ± 0.2, 7.91 ± 0.2, 8.15 ± 0.2, 8.76 ± 0.2, 10.10 ± 0.2, 10.29 ± 0.2, 10.42 ± 0.2, 12.17 ± 0.2, 12.56 ± 0.2, 13.61 ± 0.2, 13.82 ± 0.2, 14.00 ± 0.2, 14.65 ± 0.2, 14.89 ± 0.2, 15.00 ± 0.2, 15.45 ± 0.2, 15.92 ± 0.2, 16.40 ± 0.2, 16.66 ± 0.2, 16.89 ± 0.2, 17.03 ± 0.2, 17.38 ± 0.2, 17.63 ± 0.2, 17.85 ± 0.2, 18.29 ± 0.2, 19.10 ± 0.2, 19.42 ± 0.2, 19.89 ± 0.2, 20.14 ± 0.2, 20.54 ± 0.2, 20.73 ± 0.2, 21.26 ± 0.2, 21.65 ± 0.2, 21.92 ± 0.2, 22.47 ± 0.2, 23.96 ± 0.2, 24.77 ± 0.2, 25.06 ± 0.2, 25.60 ± 0.2, 26.05 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 27.02 ± 0.2, 27.26 ± 0.2, 27.88 ± 0.2, 28.27 ± 0.2, 29.21 ± 0.2, 29.79 ± 0.2, 30.13 ± 0.2, 31.44 ± 0.2, 32.28 ± 0.2, 34.03 ± 0.2 and 34.67 ± 0.2로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴, 또는 피크 위치가 도 30에 도시된 바와 같은 x-선 분말 회절 패턴; 및/또는

(b) 약 235℃와 약 240℃ 사이의 온도에서 최대 흡열 피크를 보여주는, 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스 또는 도 22와 같은 시차 주사 열량계 트레이스.

유리하게는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 p-톨루엔술폰산 염/공결정은 단지 약간 흡습성이다(표 9의 분류에 의해 정의됨; Hygroscopicity Classification adopted from Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358).

본 발명의 추가 측면은 화합물 (I)의 p-톨루엔술폰산 염의 임의의 다른 결정질 형태를, 예를 들어, XRPD로 측정시, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하, 또는 0%로 함유하는, 화합물 (I)의 p-톨루엔술폰산 염의 결정질 형태에 관한 것이다.

한 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)의 p-톨루엔술폰산 염의 결정질 형태는 냉각 방법에 의해 수득된다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 에탄올/THF의 혼합물로부터 p-톨루엔술폰산 염을 결정화하는 것을 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 p-톨루엔술폰산 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태의 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 p-톨루엔술폰산으로 처리하는 단계 및 그로부터의 생성물을 결정화하는 단계를 포함하는, 결정질 형태의 화합물 (I)의 p-톨루엔술폰산 염의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 약 1 내지 약 1.2 당량의 p-톨루엔술폰산이 화학식 I의 화합물에 대해 사용된다. 바람직하게는, p-톨루엔술폰산은 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물을 포함하는 용액, 더욱 바람직하게는 용액 형태이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물을 포함하는 용액 또는 현탁액의 형태이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 결정화를 돕기 위해 역용매(바람직하게는 에틸 아세테이트)를 첨가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은 혼합물을 가열한 후 상세한 설명에서 상술한 바와 같이 단계적으로 냉각하는 것을 포함한다.

보다 바람직하게는, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 (I)의 p-톨루엔술폰산 염의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다

(i) 화합물 (I), 에탄올 및 THF를 포함하는 혼합물을 제조하고, 교반하면서 적어도 약 55℃로 가열하는 단계;

(ii) 에탄올 중 p-톨루엔술폰산의 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;

(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 적어도 약 48시간 동안 교반하는 단계;

(iv) 질소 스트림 하에 단계 (iii)으로부터의 혼합물의 용매 부피를 감소시켜 현탁액을 형성하고 1시간 이상 동안 교반하는 단계;

(v) 단계 (iv)의 현탁액에 에탄올을 첨가하고 적어도 12시간 동안 교반하는 단계; 및

(vi) 단계 (v)로부터 고체를 분리하는 단계.

바람직하게는, THF 대 EtOH의 비는 적어도 3:1, 보다 바람직하게는 적어도 4:1, 보다 바람직하게는 적어도 5:1, 보다 바람직하게는 적어도 6:1, 보다 바람직하게는 적어도 7:1, 보다 바람직하게는 적어도 8:1, 보다 바람직하게는 적어도 9:1, 더욱 바람직하게는 적어도 10:1이다.

한 바람직한 실시양태에서, THF 대 EtOH의 비는 약 3:1, 보다 바람직하게는 약 4:1, 보다 바람직하게는 약 5:1, 보다 바람직하게는 약 6:1, 보다 바람직하게는 약 7:1, 보다 바람직하게는 약 8:1, 보다 바람직하게는 약 9:1, 보다 바람직하게는 약 7.5:1이다.

보다 바람직하게는, 본 방법은 하기 단계들을 포함한다:

(i) 화합물 (I), 에탄올 및 THF를 포함하는 혼합물을 제조하고, 교반하면서 적어도 약 60℃로 가열하는 단계;

(ii) 에탄올 중 p-톨루엔술폰산의 용액을 제조하고 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계 ;

(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 적어도 약 90시간 동안 교반하는 단계;

(iv) 질소 스트림 하에 단계 (iii)으로부터의 혼합물의 용매 부피를 감소시켜 현탁액을 형성하고 3시간 이상 동안 교반하는 단계;

(v) 단계 (iv)의 현탁액에 에탄올을 첨가하고 적어도 20시간 동안 교반하는 단계; 및

(vi) 단계 (v)로부터 고체를 분리하는 단계.

바람직하게는, 고체는 여과, 더욱 바람직하게는 진공 여과에 의해 단리된다. 바람직하게 는, 단리된 고체는 적어도 40℃, 보다 바람직하게는 적어도 50℃의 온도에서 바람직하게는 적어도 12시간 동안, 또는 적어도 24시간 동안 진공에서 건조된다 .

치료 용도

화합물 (I)은 폴로-유사 키나제, 보다 구체적으로 PLK1에 대한 강력한 억제 활성을 나타내는 것으로 나타났으며, 따라서 증식성 장애(예: 암, 백혈병, 림프종 및 탈모증), 면역-매개 및 염증성 장애(예: 이식편대숙주병(GvHD), 이식 거부 및 건선), 자가면역 및 자가면역-매개 장애(예: 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 애디슨병, 제1형 당뇨병, 류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 약물-유발성 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 라이터 증후군 및 그레이브병, 심상성 천포창), 신장 질환(예: 사구체신염, 신인후염, 다낭성 신장 질환 등), 바이러스 질환(예: 인플루엔자 바이러스, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 거대세포바이러스(HCMV) 및 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1))의 치료에 사용되는 것으로 여겨진다.

따라서, 본 발명의 한 측면은 의약에 사용하기 위한 또는 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 또는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 증식성 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 또는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 증식성 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 증식성 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 약리학적 유효량의 결정질 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

바람직하게는, 개체는 온혈 동물, 더 바람직하게는 포유동물, 훨씬 더 바람직하게는 인간이다.

본원에 사용된 "의약 제조"라는 문구는 추가의 항증식제에 대한 스크리닝 프로그램에서 또는 이러한 제제의 제조의 임의의 단계에서 사용하는 것 외에 의약으로서 직접적으로 상기 기재된 형태 중 하나 이상의 사용을 포함한다. 약.

하나의 바람직한 실시양태는 증식성 장애의 치료에서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 증식성 장애는 암, 백혈병 또는 림프종이다. 증식성 장애라는 용어는 본 명세서에서 세포 주기의 제어를 필요로 하는 임의의 장애, 예를 들어, 다낭성 신장 질환과 같은 유전적 증식성 질환을 포함하는 넓은 의미로 사용된다.

본원에 정의된 바와 같이, 본 발명의 범위 내의 항증식 효과는 시험관내 전체 세포 검정에서 세포 증식을 억제하는 능력에 의해 입증될 수 있다. 이러한 검정을 사용하여 화합물이 본 발명의 맥락에서 항증식성인지 여부를 결정할 수 있다.

하나의 바람직한 실시양태에서, 증식성 장애는 고형 종양이다. 바람직하게는, 고형 종양은 방광암, 골암, 뇌 또는 신경암, 전립선암, 피부암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 난소암 또는 자궁암 또는 식도암이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 증식성 장애는 혈액암이다. 바람직하게는, 혈액암은 백혈병 또는 림프종, 보다 바람직하게는 진행성 백혈병 또는 골수이형성 증후군(MDS)이다. 다른 예로는 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 증식성 장애는 사구체신염, 류마티스 관절염 및 건선으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 면역-매개 또는 염증성 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 장애는 이식편대숙주병(GvHD), 이식 거부 및 건선으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 자가면역 또는 자가면역-매개 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 장애는 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 애디슨병, 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 약물-유발성 홍반루푸스, 다발성경화증, 중증근무력증, 라이터 증후군 및 그레이브병, 심상성 천포창으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 신장 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 이 장애는 사구체신염, 신장염 및 다낭성 신장 질환으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태, 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 장애는 인플루엔자 바이러스, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 거대세포바이러스(HCMV) 및 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1)으로부터 선택된다.

약제학적 조성물

본 발명의 결정형이 의약, 바람직하게는 증식성 장애의 치료제 또는 예방제로 사용되는 경우, 결정형은 단독으로, 또는 결정형과 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제(들), 및/또는 희석제(들) 및/또는 담체(들)와의 혼합물로서 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 상기 기재된 바와 같은 결정질 형태 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 본 발명에 따른 결정질 형태를 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 경구, 국소(예: 건선) 또는 비경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 주사제, 연고, 용액, 현탁액, 에어로졸, 트로키 등과 같은 단위 투여 형태일 수 있다.

약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행과 관련하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이에 더하여 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 인간 및 수의학에서 인간 또는 동물 용도일 수 있다.

한 바람직한 실시양태에서, 본 제약 조성물은 고체 형태이다.

본 제약 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 교미제, 현탁제, 희석제 및 용매와 같은 첨가제를 사용하여 공지된 방식으로 제조할 수 있다.

본원에 기재된 다양한 상이한 형태의 제약 조성물에 대한 이러한 적합한 부형제의 예는 “Handbook of Pharmaceutical Excipients, ^2ndEdition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller.”에서 찾아볼 수 있다. 부형제의 예로는 유당, 자당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시 메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정성 셀룰로오스, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 내부-가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 아카시아; 덱스트란; 풀루란; 경질 규산무수물, 합성 규산 알루미늄, 메타규산 알루미늄마그네슘 등의 규산염 유도체; 인산칼슘 등의 인산 유도체; 탄산칼슘과 같은 탄산염 유도체; 황산 칼슘 등의 황산염 유도체; 등이 있다.

치료용으로 허용되는 담체 또는 희석제는 제약 분야에 잘 알려져 있으며,, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(AR Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다. 적합한 담체의 예는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제의 예에는 에탄올, 글리세롤 및 물이 포함된다.

붕해제의 예로는 전술한 부형제, 화학적으로 변성된 전분 또는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 나트륨 크로스-카멜로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.

방부제, 안정화제, 염료 및 심지어 향미제가 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 방부제의 예에는 나트륨 벤조에이트, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 포함된다. 항산화제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.

안정화제의 예로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라-히드록시벤조산 에스테르 유도체; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸 알코올 등과 같은 알코올 유도체; 벤잘코늄 클로라이드; 페놀, 크레졸 등의 페놀 유도체; 티메로살; 아세트산 무수물; 소르브산; 등이 포함된다.

교미제(corrigent)의 예로는 일반적으로 사용되는 감미제, 산미제, 향미제 등 이 포함된다 .

용매의 예로는 물, 에탄올, 글리세린 등이 포함된다.

적합한 결합제의 예로는 전술한 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 거대골; 등, 전분, 포도당과 같은 천연 당, 무수 유당, 자유-유동성 유당, 베타-유당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

윤활제의 예로는 활석; 스테아르 산; 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트 유도체; 콜로이드 실리카; 비검; 밀랍 또는 정자(spermaceti)와 같은 왁스; 붕산; 글리콜; 푸마르산, 아디프산 등의 카르복시산 유도체; 안식향산나트륨 등의 카르복실산나트륨; 황산나트륨과 같은 황산염; 류신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘 등의 라우릴 황산류; 규산무수물, 규산수화물 등의 규산 유도체; 부형제로서 상기 기재된 전분 유도체; 올레산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 포함된다.

투여

본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 질, 비경구, 근육내, 복강내, 동맥내, 척추강내, 기관지내, 피하, 피내, 정맥내, 비강, 협측 또는 설하 투여 경로에 적합할 수 있다.

경구 투여의 경우, 압축 정제, 환제, 정제, 겔제, 점적제 및 캡슐제가 특히 사용된다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 용량당 1 내지 250mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 100mg의 활성 성분을 함유한다.

다른 형태의 투여는 정맥내, 동맥내, 척추강내, 피하, 피내, 복강내 또는 근육내 주사될 수 있고 멸균 또는 멸균가능한 용액으로부터 제조되는 용액 또는 에멀젼을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 또한 좌제, 페서리, 현탁액, 에멀젼, 로션, 연고, 크림, 겔, 스프레이, 용액 또는 살포 분말의 형태일 수 있다.

경피 투여의 대체 수단은 피부 패치를 사용하는 것이다., 예를 들어, 활성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼으로 구성된 크림에 혼입될 수 있다. 활성 성분은 또한 1 내지 10중량%의 농도로 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 기재로 구성된 연고에 필요한 안정화제 및 보존제와 함께 혼입될 수 있다.

주사 가능한 형태는 용량당 10-1000 mg, 바람직하게는 10-250 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.

조성물은 단위 투여 형태, 즉 단위 투여량, 또는 단위 투여량의 다중 또는 하위 단위를 함유하는 개별 부분의 형태로 제제화될 수 있다.

투여량

화합물 (I)의 결정형의 투여량은 증상, 체표면적, 체중 및 환자의 연령과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일 10mg(바람직하게는 200mg) 내지 1일 700mg(바람직하게는 400mg)이다. 화학식 (I)의 화합물의 결정형은 단일 단위 투여량으로 투여될 수 있거나, 원하는 경우 투여량은 환자의 증상에 따라 하루 1회 내지 수회 투여되는 편리한 하위 단위로 분할될 수 있다.

통상의 기술자는 과도한 실험 없이 개체에게 투여하기 위한 본 조성물 중 하나의 적절한 용량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 의사는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 용량을 결정할 것이며, 이는 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 해당 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 치료를 받는 개인을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 명세서에 개시된 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 유리한 개별적인 케이스가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명은 다음 도면을 참조하여 추가로 설명될 것이다.
도 1은 화합물 (I)의 일염산 염에 대한 중량 변화(% d.b.)대 상대 습도(%)를 나타낸다.
도 2는 Hiden Isochema moisture sorption analyser를 사용하여 측정한 중량 변화(%)(좌측 축) 및 상대 습도(%)(우측 축) 대 시간(분)(수평축)을 나타내는 화합물 (I)의 일염산 염에 대한 등온선 플롯이다.
도 3은 화합물 (I)의 일염산 염의 XRPD 비교(상단 트레이스), GVS 건조 후(중간 트레이스) 및 GVS 90% 상대 습도 후(하단 트레이스)를 보여준다.
도 4는 GVS 건조 후 및 GVS 90% 상대 습도 후에 대한 상응 트레이스와 함께 화합물 (I)의 일염산 염에 대한 DSC/TGA 트래이스를 나타낸다. DSC 써모그램(하단 트레이스)은 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer DSC 4000을 사용하여 얻었다(최대 피크는 약 268℃에서 관찰됨). 상단 트레이스는 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer Pyris 1 TGA를 사용한 동일한 염에 대한 TGA 분석을 보여준다.
도 5는 화합물 (I)의 1:2 L-말산 염의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 화합물 (I)의 1:2 L-말산 염에 대한 DSC 및 TGA 써모그래프를 보여준다. DSC 써모그램(하단 트레이스)은 PerkinElmer DSC 4000을 사용하여 20℃/min의 가열 속도로 얻었다(최대 187.57o C에서 관찰됨).상단 트레이스는 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer Pyris 1 TGA를 사용한 동일한 염에 대한 TGA 분석을 보여준다.
도 7은 화합물 (I)의 1:2 L-말산 염의 DVS 프로파일, 중량 변화(%) 대 상대 습도(%)를 나타낸다.
도 8은 화합물 (I)의 1:2 L-말산 염(상부 트레이스), GVS 건조 후(중간 트레이스) 및 GVS 90% 상대 습도(하부 트레이스) 후의 XRPD 비교를 보여준다.
도 9는 화합물 (I)의 1:2 숙신산 염의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 화합물 (I)의 1:2 숙신산 염에 대한 DSC 및 TGA 써모그래프를 보여준다. DSC 써모그램(하단 트레이스)은 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer DSC 4000을 사용하여 얻었다(최대 188.80o C에서 관찰됨).상단 트레이스는 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer Pyris 1 TGA를 사용한 동일한 염에 대한 TGA 분석을 보여준다.
도 11은 화합물 (I)의 1:2 숙신산 염의 DVS 프로파일, 중량 변화(%) 대 상대 습도(%)를 나타낸다.
도 12는 화합물 (I)의 1:2 숙신산 염(상부 트레이스)의 XRPD 비교, GVS 건조 후(중간 트레이스) 및 GVS 90% 상대 습도 후(하부 트레이스)를 보여준다.
도 13은 화합물 (I)의 1:2 말레산염의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 화합물 (I)의 1:2 말레산염에 대한 DSC 및 TGA 써모그래프를 보여준다. DSC 써모그램(하단 트레이스)은 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer DSC 4000을 사용하여 얻었다(최대 203.80o C에서 관찰됨).상단 트레이스는 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer Pyris 1 TGA를 사용한 동일한 염에 대한 TGA 분석을 보여준다.
도 15는 화합물 (I)의 1:2 말레산염의 DVS 프로파일, 중량 변화(%) 대 상대 습도(%)를 나타낸다.
도 16은 화합물 (I)의 1:2 말레산염의 XRPD 비교(상부 트레이스), GVS 건조 후(중간 트레이스) 및 GVS 90% 상대 습도 후(하부 트레이스)를 보여준다.
도 17은 화합물 (I)의 일브롬화수소산염 일수화물의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 18은 화합물 (I)의 일브롬화수소산염 일수화물에 대한 DSC 및 TGA 써모그래프를 보여준다. DSC 써모그램(하단 트레이스)은 PerkinElmer DSC 4000을 사용하여 20℃/min의 가열 속도로 얻었다(최대 피크는 249.77o C에서 관찰됨).상단 트레이스는 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer Pyris 1 TGA를 사용한 동일한 염에 대한 TGA 분석을 보여준다.
도 19는 화합물 (I)의 일브롬화수소산염 일수화물의 DVS 프로파일, 중량 변화(%) 대 상대 습도(%)를 나타낸다.
도 20은 화합물 (I)의 일브롬화수소산염 일수화물의 XRPD 비교(상부 트레이스), GVS 건조 후(중간 트레이스) 및 GVS 90% 상대 습도 후(하부 트레이스)를 보여준다.
도 21은 화합물 (I)의 1:1 p-톨루엔술폰산 염의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 화합물 (I)의 1:1 p-톨루엔술폰산 염에 대한 DSC 및 TGA 써모그래프를 보여준다. DSC 써모그램(하단 트레이스)은 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer DSC 4000을 사용하여 얻었다(최대 238.99o C에서 관찰됨)^.상단 트레이스는 20℃/min의 가열 속도로 PerkinElmer Pyris 1 TGA를 사용한 동일한 염에 대한 TGA 분석을 보여준다.
도 23은 화합물 (I)의 1:1 p -톨루엔술폰산 염의 DVS 프로파일, 중량 변화(%) 대 상대 습도(%)를 나타낸다.
도 24는 화합물 (I)의 1:1 p -톨루엔술폰산 염의 XRPD 비교(상부 트레이스), GVS 건조 후(중간 트레이스) 및 GVS 90% 상대 습도 후(하부 트레이스)를 보여준다.
도 25는 화합물 (I)의 일염산염 일수화물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 26은 화합물 (I)의 1:2 L-말산 염의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 27은 화합물 (I)의 1:2 숙신산 염의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 28은 화합물 (I)의 1:2 말레산 염의 X선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 29는 화합물 (I)의 일브롬화수소산염 일수화물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 30은 화합물 (I)의 1:1 p-톨루엔술폰산 염의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 31은 화합물 (I)의 1:1 일염산염 일수화물의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 설명된다.

실시예

약어

EtOH 에탄올

MeOH 메탄올

EtOAc 에틸 아세테이트

DCM 디클로로메탄

t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드

MeI 메틸 요오다이드

실온 실온

Et₂ O 디에틸 에테르

NMP N-메틸피롤리돈

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

HOBt 히드록시벤조트리아졸

HRGC 고분해능 가스 크로마토그래피

KF 칼 피셔

MeCN 아세토니트릴

IMS 산업용 메틸화 유기용제(spirits)

TBME 메틸 tert-부틸 에테르

THF 테트라히드로푸란

MEK 메틸 에틸 케톤

nBuOAc n-부틸 아세테이트

nPrOH n-프로판올

1. 도구 및 방법

1.1. 용액 양성자 NMR(Solution proton NMR)

¹H NMR 스펙트럼은 자동 샘플러가 장착된 JEOL EX 270MHz 분광기를 사용하여 수집되었다. 샘플을 분석을 위한 적절한 중수소화 용매에 용해시켰다. Delta NMR Processing and Control Software 버전 4.3을 사용하여 데이터를 수집했다.

1.2. X선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction; XRPD )

X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선(45kV, 40mA), θ-θ 각도계, 집속 거울, 발산 슬릿(1/2''), 입사 및 발산 빔 모두에서 솔러 슬릿(4mm) 및 PIXcel 검출기를 사용하여 PANalytical 회절계에서 수집되었다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector, 버전 2.2f이고, 데이터는 X'Pert Data Viewer, 버전 1.2d를 사용하여 제공되었다. XRPD 패턴은 PANalytical X'Pert PRO를 사용하여 주변 조건에서 전송 포일 샘플 스테이지(폴리이미드-Kapton, 12.7μm 두께 필름)를 통해 주변 조건에서 획득되었다. 데이터 수집 범위는 2.994-35º2θ이고 연속 스캔 속도는 0.202004ºs^-1이다. XRPD 값은 2θ ± 0.2° 2θ로 표시된다. 첨부된 표의 2-세타 값은 소수점 이하 4자리까지 표시된다. 첨부된 청구범위에서 2-세타 값은 소수점 이하 2자리로 반올림된다. 통상의 기술자는 표의 2-쎄타 값(청구범위의 2-쎄타 값의 기초를 형성함)이 소수점 이하 1자리까지 동등하게 반올림될 수 있음을 이해할 것이다.

1.3. 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimetry; DSC )

DSC 데이터는 45개 위치 샘플 홀더가 장착된 PerkinElmer DSC 4000에서 수집되었다. 이 기기는 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도 교정을 위해 검증되었다. 미리 정의된 양의 샘플 0.5-3.0mg을 핀 구멍이 있는 알루미늄 팬에 넣고 20℃.min^-1로 30℃에서 300℃로 가열하거나 실험 지시에 따라 다양하게 가열하였다. 60ml.min^-1에서 건조 질소의 퍼지를 샘플에 대해 유지했다. 기기 제어, 데이터 수집 및 분석은 Pyris Software v9.0.1.0203으로 수행되었다.

1.4. 열중량 분석( Thermo - Gravimetric Analysis; TGA )

TGA 데이터는 20개 위치 자동 샘플러가 장착된 PerkinElmer Pyris 1 TGA에서 수집되었다. 이 기기는 인증된 중량과 인증된 Alumel 및 Perkalloy 온도를 사용하여 보정되었다. 미리 정해진 양의 샘플 1-5mg을 미리 무게를 잰 알루미늄 도가니에 넣고 주변 온도에서 400℃까지 20℃.min^-1로 가열했다. 샘플에 대해 20ml.min^-1의 질소 퍼지를 유지했다. 기기 제어, 데이터 수집 및 분석은 Pyris Software v9.0.1.0203으로 수행되었다.

1.5. 중량 증기 흡착( Gravimetric Vapour Sorption; DVS )

IGAsorp Systems Software V6.50.48에 의해 제어되는 Hiden Isochema 수분 흡착 분석기(모델 IGAsorp)를 사용하여 흡착 등온선을 얻었다. 샘플은 기기 컨트롤에 의해 일정한 온도(25℃)로 유지되었다. 습도는 250ml.min^-1의 총 유량으로 건조 및 습윤 질소 스트림을 혼합하여 제어했다. 이 기기는 3개의 보정된 Rotronic 염 용액(10-50-88%)을 측정하여 상대 습도 함량을 확인했다. 샘플의 중량 변화는 미량천칭(정확도 ±/-0.005 mg)에 의해 습도의 함수로 모니터링되었다. 정의된 양의 샘플을 주변 조건에서 무게를 잰 메쉬 스테인리스 스틸 바스켓에 넣었다. 전체 실험 주기는 일반적으로 일정한 온도(25℃) 및 0~90% 범위(각 습도 수준에 대해 60분)에서 10% RH 간격에서 3회의 스캔(흡착, 탈착 및 수착)으로 구성된다. 이러한 유형의 실험은 잘 결정된 일련의 습도 범위에서 수분을 흡수하는(또는 흡수하지 않는) 샘플의 능력을 입증해야 한다.

1.6. 고분해능 가스 크로마토그래피(High Resolution Gas Chromatography; HRGC)

HRGC 스펙트럼은 헤드스페이스 샘플러가 장착된 Agilent 6890 시리즈 가스 크로마토그래피로 얻었다. 샘플을 메탄올에 용해시켰다.

2. 각 염의 제조 방법

유리 염기 형태의 화합물 (I)은 하기 반응식 1, 2 및 3에 나타낸 합성법에 따라 제조할 수 있다(또한, WO 2009/040556에 기재된 방법; 특히 화합물 [384] 참조):

반응식 1: 중간체 A의 합성

반응식 2: 중간체의 합성

반응식 3: 최종 단계

2.1 화합물 (I)의 합성

(i) 중간체 A

단계 1

Raney 니켈 촉매(200g, 50% 물)를 EtOH(3x100ml, 용매를 따라냄)로 세척했다. 그 다음 촉매를 에탄올(200ml)에 현탁시켰다. EtOH(3L) 중 Raney 니켈(200g, EtOH 중 50% 현탁액)의 현탁액에 에틸-1-시아노시클로프로판카르복실레이트(600g, 4.3119mol)를 첨가하였다. 수소화기를 N₂(3x) 및 H₂(3x)로 퍼징하였다. 반응물을 수소로 20 bar로 가압하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드(500g)를 통해 여과하고 에탄올(2x0.6L)로 세척하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(1.8L)에 용해시키고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이는 생성물을 투명한 오일로 제공하였다(580g, 94% 수율).

단계 2

DCM(8L) 중 단계 1의 아민(800g, 5.5874mol) 및 사이클로펜타논(520ml, 5.867mol)의 용액에 NaBH(OAc)₃ (1777g, 8.381mol)을 실온에서 ~1.5시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 환원제를 분해하기 위해, 물(8L) 중 K₂CO₃ 포화 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다(기체 발생, pH=8). 층을 분리하고 수성 층을 DCM(4L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 K₂CO₃ aq(4L)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이로써, 투명한 오일로서 1210.3g의 생성물이 제공되었다(1157g 활성(4.3% DCM 함유), 98% 수율).

단계 3

아세톤(11.4L) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(1309.4g, 6.750mol)의 용액을 0-5℃로 냉각시키고,K₂CO₃ (933g, 6.750mol)를 첨가하였다. 아세톤(2.9L) 중 단계 2의 아민 용액(1426.3g, 6.750mol)을 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 적가했다. 1 시간 후, ¹H NMR 분석은 ~6%의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 및 단계 2 아민 없음을 나타냈다. 아세톤(50ml) 중 2단계 아민(86g, 0.407mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤(1L)으로 세척하였다. 여과물을 25℃에서 농축시키고 (더 높은 온도에서 생성물이 중합됨), 잔류물을 DCM(8L)에 용해시키고, 물(2L)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고,여과하고, 25℃에서 농축시켰다.주황색 유성 고체의 생성물(2755g, LC 85% 순도). 생성물을 Et₂O(475ml)에 현탁시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 헵탄(475 ml)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 Et₂O/헵탄(1:1, 2x950ml)으로 세척하고 밤새 진공 오븐에서 25℃에서 건조시켰다.이로써 생성물 1762.2g을 황색 고체로서 수득하였다(71% 수율, LC 96.99% 순도).

단계 4

AcOH(7.6L)를 60℃로 가열하고,가열 맨틀을 제거했다. Fe 분말(431g,7.727mol)을 60℃에서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가했다(발열 없음, 작은 가스 발생). 이어서, 혼합물을 25℃(빙욕)로 냉각시키고 단계 3의 생성물(950g, 2.576mol)을 3시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다(작은 발열 관찰, 얼음/물로 냉각, 반응 온도는 25-30℃로 유지하였다). 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 LC 완료 체크시 82.0% 생성물로 나타났다. 혼합물을 물(15.2L, 발열 없음)로 희석하고 생성물을 여과포를 사용하여 여과하였다. 필터 케이크를 물(500 ml)로 세척한 다음 포화 NaHCO₃aq(2L, 가스 발생)로 처리하였다. 이 고체를 여과하고(여과지), 물(3x500 ml)로 세척하였다. 습윤 케이크(1717g)를 동일한 방법으로 제조된 단계 4로부터의 생성물 3개 배치와 합하였고[배치 1(950g)-1668g 습식, 배치 2(950g)-1701g 습식, 배치 3(581.1 g) 1113g 습식], 실온에서 1시간 동안 물(5L)에서 교반하였다. 이 고체를 여과하고 진공 오븐에서 50℃에서 5일 동안 건조시켰다.이로써, 2972.4g의 생성물을 갈색 고체로 얻었다(~100% 수율, LC 순도 94.5%, KF 0.65%, Fe 염 함유). 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5

단계 4의 생성물(2019.1g 총, 1850.0g 활성-단계 4에서 100% 수율로 가정)을 0-10℃의 지정된 범위 내에서 THF(19.0L) 중 t-BuOK(854.3g)의 현탁액에 10분에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0-10℃(최종 온도 5.47℃)의 명시된 범위 내에서 30분 동안 교반한 다음, 0-5℃의 명시된 범위 내에서 온도를 유지하면서 메틸 요오다이드(440ml)를 23분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0-5℃의 특정 범위 내에서 15분 동안 교반한 다음, 2.5시간에 걸쳐 20℃로 가온하고, 20-25℃의 특정 범위 내에서 밤새(12시간) 교반하였다. HPLC에 의한 완료 분석시 반응이 완료된 것으로 나타났다(단계 4로부터 0.5%의 생성물이 남음, 1.0% 이하의 표적이 남음). 이 염을 여과하고 THF(1920mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물(2321.2g)을 DCM(5770mL)과 물(1150mL) 사이에 분배했다(참고: 잔류물은 존재하는 흐린 수성 층으로 분배하기 전에 완전히 용해되지 않았으며, 이는 상들이 분리되는 것을 막지 않았다). 유기 층을 MgSO₄ (426.2g) 상에서 건조시키고 여과하고 DCM(1000 mL)으로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 이로써, 생성물을 담황색 고체(1924.3g)로 얻었고, 이를 40℃에서 24시간 동안 오븐 건조하여 단계 5의 생성물을 얻었다. 수율 = (1502.2g, 77.5%). HPLC에 의한 순도 98.48%의 물질(단계 4의 생성물 0.0%)

(ii) 중간체 D

단계 1' 및 2'

톨루엔(6.8L) 중의 4-아세트아미도사이클로헥사논(850g, 5.477mol), N-메틸피페라진(729ml, 6.573mol) 및 MeSO₃H(28.5ml, 0.438)를 Dean & Stark 분리기를 사용하여 환류하에 5시간 동안 가열하였다(94ml의 물이 수집됨). 통상의 기술자는 대안적인 아민 보호기가 화합물 XIII, 예를 들어, Boc, Bn₂ 등에 사용될 수 있음을 이해할 것이다.그 후 혼합물을 50℃로 냉각하고 (더 낮은 온도에서 혼합물이 고형화됨) EtOH(6.8L)로 희석하였다. 중간체 엔아민을 15-20℃에서 NaBH 4 (207.2g, 5.477mol)로 나누어서 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 NaBH₄는 10-15 ℃에서 6M HCl(4L)로 분해되었다. 당업자는 대체 환원제,, 예를 들어, NaBH₄ 대신 LiBH₄를 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 층을 분리하고 수성 층을 K₂CO₃(1.2 kg, pH=8을 달성하기 위해)로 처리하였다. 이 고체를 여과하고 DCM(2.5L, 추출을 위해 나중에 사용)으로 세척했다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(2x2.5L)으로 추출하고, 1.25M KOH(200ml, pH=10으로)로 염기성화하고, DCM(2.5L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고,여과하고, 농축시켰다. 조 생성물(1020g)을 동일한 방법으로 제조한 배치 1-3의 생성물 3792g과 합하고 50% 헵탄/DCM(16L), 75% 헵탄/DCM(32L), DCM(40L), 다음 10L 1% MeOH/DCM으로 용리하며 염기성 알루미나(16.5kg) 상에서 정제하였다. 이로써, 생성물을 백색 고체로 얻었다(2410g, 47% 수율; 시스:트랜스 비율 36:64).

생성물을 753.7g의 시스 /트랜스 생성물과 합하고 환류하에 MeCN(9.32L)에 용해시키고 밤새 실온으로 냉각되도록하였다. 현탁액을 5-10℃로 냉각시키고 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, MeCN(1x3.1L, 1x2L 및 1x1L)으로 세척하고 필터에서 당겨 건조시켰다. 생성물을 45℃에서 밤새 건조시켰다.이로써, 생성물 544.9g을 백색 고체로서 수득하였다(1613.2g, ~25% 수율, ¹H NMR에 의해 >95% 순도, ¹H NMR에 의해 시스 이성질체가 검출되지 않음).

단계 3'

농축 염산(4500mL)을 20 내지 40℃의 지정된 범위 내에서 온도(최종 온도 23.83℃)를 유지하면서 관개용 물(2240mL)에 5분에 걸쳐 첨가했다. 중간체 D 아세테이트(1100.9g)를 4분에 걸쳐 첨가한 다음, 반응물을 60분에 걸쳐 105℃로 가열하였다. 반응물을 95-106℃에서 밤새(17.5시간) 가열하였고, 이때 ¹H NMR에 의한 공정 중 점검시 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 72분에 걸쳐 15-25℃의 명시된 범위 내로 냉각시켰다. 고체 수산화칼륨(5890.1g)을 20-45℃의 특정 범위 내에서 온도를 유지하면서 약 1시간에 걸쳐 부분적으로 첨가하여 pH 12의 최종 pH를 제공하였다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 15-25℃의 특정 범위 내로 냉각하고 15-25℃의 특정 범위 내에서 밤새(17.5시간) 교반하였다(최종 온도 17.97℃). 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 THF(6120mL x 3, 이어서 4080mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 용기로 되돌리고 상을 분리하였다. 유기상을 진공에서 부분적으로 농축하여 1287.4g의 물질을 얻었다. 잔류 물은 톨루엔(2025mL, 그 다음 2020mL)과의 공비에 의해 제거되었다. 이어서, 생성물을 DCM(2000mL)에 용해시키고, 고체를 여과하고(소량의 무기 물질을 제거함), DCM(200ml)으로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 이로써, 생성물을 저융점 고체로서 수득하였다(939.1g, 정량적 수율, 활성 수율(¹H NMR에 의함) 888.4g, 97.9%). ¹H NMR에 의한 4.59% 톨루엔 및 0.81% DCM, HRGC에 의한 90.1% 중간체 D 트랜스.

중간체 D의 대체 합성

대안적으로, 환원적 아민화 단계는 다음과 같이 수행될 수 있다:

Boc-4-아미노사이클로헥사논(20g, 93.8mmol), 이어서 N-메틸피페라진(13mL, 117.2mmol), 메탄설폰산(0.5mL, 7.7mmol) 및 톨루엔(140mL)을 N₂ 하에 실온에서 플라스크에 첨가하였다. 슬러리를 30분에 걸쳐 가열하여 Dean-Stark 설정[가온시 발열이 나타나지 않음]에서 환류시켰고, 옅은 갈색 용액이 형성되었다. 용액을 110℃ 내지 115℃에서 6시간 동안 교반하여 H₂O를 제거하였다. 이 시점에서 ¹H NMR은 83% 엔아민을 나타내었다. 용액을 20분에 걸쳐 50℃로 냉각시키고(얼음/수조 사용) EtOH(100mL)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 20분에 걸쳐 20℃로 추가 냉각하고 LiBH₄(THF 중 2M, 100mL, 200.0mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다[발열 20-27℃ 및 상당한 가스 방출이 관찰됨]. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 두었다. 이 시점에서, ¹H NMR은 <5% 엔아민을 나타냈다. 반응은 pH 2가 관찰될 때까지 15분에 걸쳐 6M HCl(~150mL, 900.0mmol)[발열 20-25℃ 및 약간의 가스 방출]의 적가를 통해 켄칭 되었다. 상을 분리하고 유기층을 제거하였다. 그 다음, 수성 물질은 pH 8에 도달할 때까지 15분에 걸쳐 K2CO₃(s)(30g, 217.1mmol)의 첨가를 통해 염기성화되었다[발열 20-28℃ 및 상당한 가스 방출]. 슬러리를 여과하고, 여과물을 진공에서 감소시켜 옅은 갈색 오일을 얻었다. 필터 케이크를 DCM(2 x 80mL)으로 세척했다. 갈색 오일을 필터 케이크 세척액의 DCM과 2M NaOH(20mL) 사이에 분배했다. 수성 물질을 제거하고 DCM(90mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공에서 감소시켜 옅은 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 MeCN(100mL)과 공비하여 베이지색 고체 23g을 얻었다(82% 조 수율). ¹H NMR시 트랜스 대 시스의 비율이 ~75/25이고 전체 순도가 ~50%인 것으로 나타났다.고체 11g 부분을 MeCN(55mL)에 슬러리화하고 70℃로 가열[67℃에서 형성된 용액]한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 세척하고(MeCN, 5mL) 진공에서 건조하여 ^1HNMR에 의해 <1% 시스를 갖는 95% 순도로 백색 분말로서 4.3g의 트랜스 Boc-보호된 생성물(32% 수율)을 제공하였다.

그 다음, 트랜스 Boc-보호된 생성물을 상기 기재된 동일한 조건 하에 농축 HCl로 처리하여 탈보호하여 중간체 D를 형성하였다.

최종 화합물 (I) 합성 단계

단계 6(중간체 C)

NMP(2960mL) 중 단계 5의 생성물(중간체 A)(1490.6g 활성, 1492.7g 총) 및 아미노산(898.9g)의 용액을 51분에 걸쳐 115-125℃의 지정된 범위 내로 가열한 다음 36시간 동안 115-125℃ 범위 내에서 가열했다. 배치를 4시간 동안 교반하면서 냉각시킨 후 교반없이 냉각되도록 두었다(배치가 냉각될 때 쉽게 교반되지 않는 상당한 양의 고체를 함유함). 거의 29시간 동안 방치한 후 배치를 52℃로 가온하여 배치가 이동성 균질 현탁액으로 샘플링되도록 하였다. HPLC에 의한 분석시 반응이 완료된 것으로 나타났다(단계 6의 생성물 83.35% 존재, 표적 GT 75%). 배치를 20℃로 냉각하고 혼합물을 관개용 물(6000mL)로 희석하고 적당한 발열이 관찰되어 배치를 26.8℃로 가온되었고, 외부 냉각을 적용한 다음, 배치를 40분 동안 10-25℃의 지정된 범위에서 40분동안 교반하였다. 제품을 여과하고 관개용 물(2x1500mL)로 세척하고 당겨 건조하고, 45-55℃의 지정된 범위 내에서 18-20시간 동안 오븐 건조되었으며, 이때 3개의 오븐 건조 트레이 각각의 생성물은 LT 10%의 수분 함량을 나타냈다(KF 분석에 의함). 조 생성물(2212.7g)을 10-25℃(최종 온도 18.3℃)에서 74분 동안 톨루엔(6630mL)에서 슬러리화하여 단계 5로부터 미반응 생성물을 제거하였다. 고체를 여과하고, 톨루엔(1520 mL)으로 세척하며, 45-55 ℃의 지정된 범위 내에서 17시간 동안 오븐 건조하였다. 3개의 오븐 건조 트레이 각각의 고체에 대한 공정 중 분석은 HPLC에 의한 단계 5의 생성물 0.21-0.35%(목표 LT 0.5%); ¹H NMR에 의해 1.56-1.85% NMP (목표 NMT 2.5%), ¹H NMR에 의해 검출되지 않은 톨루엔(결과 FOI)을 나타냈다. 이어서, 고체를 패키징하였다. 수율 1905.8g(89.7% 수율). HPLC에 의한 93.16% 순도(0.30% 단계 5).

단계 7

DCM(18640mL) 중 단계 6의 생성물 현탁액(활성 1869.8g, 총 1896.5g)에 HBTU(1801.9g)를 첨가하고 15-25℃의 지정된 범위 내에서 DCM(20mL)으로 헹구었다. 그 다음, DIPEA(1500mL)를 15-25℃의 지정된 범위 내에서 적가했다. 반응 혼합물을 31분 동안 15-25℃의 특정 범위에서 교반하였고, 이 시간까지 TLC에 의한 분석은 단계 6으로부터 생성물의 완전한 소모를 나타냈다. 중간체 D(905.1g)를 15-25℃의 명시된 범위 내에서 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 69분 동안 15-25℃의 특정 범위 내에서 교반하였다. 그 다음, 배치를 샘플링하였고, HPLC에 의한 분석시 단계 6에서 0.02%의 생성물이 남은 것으로 나타났다(표적 LT 0.5%). HOBt를 제거하기 위해 혼합물을 NaOH 용액(9440mL, 그 다음 9400mL, 9420mL, 0.4M NaOH) 및 물(9400mL)로 세척하였다. 최종 세척 후 공정 중 분석으로 HPLC에 의하면 0.05% HOBt로 나타났다(표적 LT 1%). 상당한 양의 고체가 유기층에 침전되었음을 주목하였다. 유기층은 여과 동안 고체가 손실될 것이기 때문에 MgSO₄ 상에서 즉시 건조될 수 없었다. 유기상의 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 DCM(500mL)으로 세척하였다. 그 다음, 여과물을 MgSO₄ (1284.3 g) 상에서 건조시키고 여과하고 DCM(1500 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 40℃에서 진공에서 농축시켰다. 그 다음, 여과된 고체를 첨가하여 3489.9g의 고체를 얻었다. 조 생성물(6개의 플라스크 내)을 EtOAc(총 6500mL)로부터 증발시켰다. 생성물을 50L 용기로 되돌리고 36분 동안 10-25℃의 특정 범위 내에서 EtOAc(8500mL)에서 슬러리화하고, 여과하고, EtOAc(2160mL, 이어서 2150mL)로 세척하고 64.5시간 동안 45-55℃ 범위의 지정된 온도에서 건조시켰다. 이로써, 2475.3g의 생성물(0% EtOAc, 1HNMR에 의한 10.6% DCM)이 생성되었다. 생성물을 60-70℃(최종 온도 62.7℃)의 특정 범위 내에서 MeOH(5980mL)에 용해시켰다. 용액을 50L 용기(최종 온도 54.17℃)로 즉시 연마 여과했다. 용액을 60-70℃(최종 온도 60.3℃)의 지정된 범위 내로 예열했다. 관개용 물(5760mL)을 60-70℃의 지정된 범위 내에서 온도를 유지하면서 39분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 10분 동안 60-70℃의 특정 범위 내에서 교반한 다음, 123분에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 15-25℃의 지정된 범위 내에서 21분 동안 교반한 후(최종 온도 19.16℃) 현탁액을 여과하고 관개용 물 중 MeOH의 (1:1) 용액(2880mL, 그 다음 2700mL)으로 세척했고, 필터에서 당겨 건조하고 45-55℃의 지정된 범위 내에서 19.5시간 동안 오븐 건조하여 2076.3g(78.8% 수율)의 생성물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 96.43%(단계 7 시스로부터의 0.33% 생성물, 단계 6으로부터의 생성물 0.01%, 0.01% HOBt, 사양 NLT 95.0%); KF의 2.75% 물.

일염산염 일수화물

최종 염 형성은 2033.6g 활성(총 2067.3g)에서 시작되었다. 예상대로 HCl/에탄올/에틸 아세테이트 혼합물로부터 결정화된 배치 및 여과 후 필터 케이크의 XRPD 분석은 표 1에 따른 결정질 형태를 나타내었다. 필요한 수분 함량을 달성하기 위해, 생성물을 5일 동안 건조시켜 용매를 제거한 다음 1일 동안 평형화시켰다. 생성물은 84.8% 수율(목표 86%)로 수득되었고 생성물은 요구되는 순도 내에 있었다.

폴리시 여과된(polish filtered) 에탄올(14240mL) 중 유리 염기 화합물 (I)(2033.6g 활성, 2067.3g 총)의 현탁액을 55분에 걸쳐 75℃로 가열하였다. 75-85℃의 특정 범위 내에서 30분 동안 교반한 후(최종 온도 77.26℃), 혼합물을 5분에 걸쳐 65-75℃의 특정 범위 내로 냉각하고(최종 온도 74.98℃), EtOH(2640mL) 중 폴리시 여과된 1.25M HCl을 65-75℃의 지정된 범위 내에서 온도를 유지하면서 16분에 걸쳐 첨가한 다음, 10분 동안 지정된 범위 내에서 교반했다(최종 온도 69.83℃). 폴리시 여과된 EtOAc(20500mL)를 50-70℃의 특정 범위 내에서 온도를 유지하면서 50분에 걸쳐 충전하였다. 50-70℃의 명시된 범위 내에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간에 걸쳐 15-25℃의 명시된 범위 내로 냉각한 다음, 15-25℃의 명시된 범위 내에서 12.5시간 동안 교반하였다(최종 온도 19.62℃). 현탁액을 명시된 범위 0-10℃ 내로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다(최종 온도 5.00℃). 현탁액을 여과하고, 폴리시 여과된 에틸 아세테이트(2000mL)로 세척하고, 분석한 결과, 표 1에 따른 결정질 형태가 나타났다. 고체를 45-55℃의 지정된 온도 범위 내에서 5일 동안 오븐 건조하여 용매를 제거했다(질량 1834.5g). 오븐을 끄고 여과된 공기(필터 크기 1.2μm)를 오븐을 통해 25시간 동안 뽑아 평형화(수분 흡수)하여 1875.5g의 생성물을 회백색 고체로 얻었다. HPLC에 의한 순도 97.22%; KF에 의한 3.29% 물; HRGC에 의한 1878ppm 에틸 아세테이트 및 689ppm 에탄올.

2.3 L- 말산 염 2:1, 숙신산 염 2:1, 말레산 염 2:1, 일염산염 일수화물 및 일브롬화수소산염 일수화물에 사용되는 일반 절차

에탄올 중 화합물 (I) 0.5g의 정제된 용액 4.297ml를 반응 튜브에 채우고 교반하면서 현탁시키고 75℃로 가열하였다. 화합물 (I)의 요구 당량과 동일한 에탄올 또는 에탄올/THF 혼합물 중 반대 이온 용액(예: HCl, HBr, L-말산, 말레산, 숙신산)을 API 용액에 충전하고 혼합물을 100℃에서 냉각시켰다. 75℃에서 60℃로 교반하면서 주위 온도로 조절하고 약 2시간 동안 유지한 다음 40℃에서 약 2시간 동안 유지한다. 반대이온 당량(부피(ml) 및 농도(mg/ml))은 표 7에 제시되어 있다. 냉각 단계 전에 역용매로서 EtOAc를 첨가하도록 절차를 조정할 수 있으며, 이는 수율을 증가시킬 수 있다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 주위 온도에서 약 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고 50℃에서 약 20시간 동안 진공 건조했다. 다양한 온도에서 혼합물의 관찰은 표 7에 자세히 설명되어 있다. 고체의 회수율 및 외관은 표 8에 자세히 설명되어 있다.

모든 염 형태는 날카로운 융점을 가지며 XRPD로 판단할 때 결정성이 높다. 일염산염 일수화물은 흡습성이 비교적 낮은 안정한 결정형이었다.

현재 청구항의 형태는 표 9의 분류에 의해 정의된 약간의 흡습성(흡습성 분류(Ph.Eur. 및 Sihorkar et al., Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358에서 채택됨) 및 25 ℃에서 40-80% RH 범위에 대한 GVS 분석에서 얻은 흡착 데이터(표 10)를 특징으로 한다. 대조적으로, 다른 염(예: 1:1 시트레이트 및 1:0.5 L-타르트레이트)은 동일한 분류를 사용하여 흡습성인 특징을 가졌다.

2.4 p- 톨루엔술폰산 염

화합물 (I) 0.5g을 THF(7.5ml) 및 에탄올(1ml)에 교반하면서 용해시키고 60℃로 가열하였다. 에탄올 중 용액으로서, p-톨루엔술폰산, 1.0 당량, 0.430ml, 358.52mg/ml를 채우고 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 그 다음 맑은 용액을 용매의 현저한 손실 또는 결정화의 증거 없이 약 90시간 동안 교반하면서 주위 조건 하에 농축시켰다. 반응 혼합물의 부피는 약 3시간의 교반 후에 두꺼운 백색 현탁액을 제공하며 대략 4분의 1만큼 질소 스트림으로 감소되었다. 그 다음, 4 x 0.5ml의 에탄올을 혼합물에 충전하여 혼합물의 이동성을 개선하고 주위 온도에서 약 21시간 동안 평형화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 50℃에서 약 19시간 동안 진공 건조시켰다. 고체의 회수율 및 외관은 표 8에 자세히 나와 있다.

본 발명의 기술된 측면의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정 바람직한 실시예와 관련하여 설명되었지만, 청구된 바와 같이 본 발명은 그러한 특정 실시예에 과도하게 제한되어서는 안 되는 것으로 이해해야 한다. 실제로, 관련 분야의 숙련자에게 자명한 범위 내에서 본 발명을 수행하는 기술된 모드의 다양한 수정은 다음의 청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.

표 1: 일염산염 일수화물에 대한 XRPD 피크

표 2: L- 말산염 1:2에 대한 XRPD 피크

표 3: 숙신산염 1:2에 대한 XRPD 피크

표 4: 말레산염 1:2에 대한 XRPD 피크

표 5: 일브롬화수소산염 일수화물에 대한 XRPD 피크

표 6: p- 톨루엔술폰산염 1:1에 대한 XRPD 피크

표 7: 다양한 온도에서 혼합물의 관찰

표 8: 염의 회수 및 외관

표 9: 흡습성 분류( Ph . Eur . and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev . & Technol. ( 2013)에서 채택)

표 10: 25℃에서 40-80% RH 범위에 대한 GVS 분석

Claims

약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물, 또는 공결정 형태인, 하기 화합물 (I)의 결정형:

(I)
제1항에 있어서, 염산염, 보다 바람직하게는 일염산염 일수화물인, 결정형.
제2항에 있어서, 하기:
5.57 ± 0.2, 6.19 ± 0.2, 7.97 ± 0.2, 8.32 ± 0.2, 10.48 ± 0.2, 10.72 ± 0.2, 11.83 ± 0.2, 12.53 ± 0.2, 12.74 ± 0.2, 13.34 ± 0.2, 13.86 ± 0.2, 14.69 ± 0.2, 15.62 ± 0.2, 16.02 ± 0.2, 16.75 ± 0.2, 17.02 ± 0.2, 17.42 ± 0.2, 18.19 ± 0.2, 18.81 ± 0.2, 19.08 ± 0.2, 19.49 ± 0.2, 19.83 ± 0.2, 20.15 ± 0.2, 20.55 ± 0.2, 21.12 ± 0.2, 22.82 ± 0.2, 23.78 ± 0.2, 24.68 ± 0.2, 25.10 ± 0.2, 25.70 ± 0.2, 25.86 ± 0.2, 26.86 ± 0.2, 27.92 ± 0.2, 28.53 ± 0.2, 28.92 ± 0.2, 29.71 ± 0.2, 30.80 ± 0.2, 31.56 ± 0.2, 32.38 ± 0.2, 32.98 ± 0.2 및 34.13 ± 0.2
로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제2항 또는 제3항에 있어서, 하기:
8.32 ± 0.2, 10.48 ± 0.2, 11.83 ± 0.2, 12.53 ± 0.2, 16.02 ± 0.2, 16.75 ± 0.2, 18.19 ± 0.2, 18.81 ± 0.2, 19.49 ± 0.2, 20.55 ± 0.2, 및 25.70 ± 0.2로부터 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
피크 위치가 도 25에 나타낸 패턴의 피크 위치에 실질적으로 일치하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 265℃ 내지 약 275℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제1항에 있어서, L-말산염인, 결정형.
제8항에 있어서, L-말산 대 화합물 (I)의 비가 2:1인, 결정형.
제8항 또는 제9항에 있어서, 하기:
4.48 ± 0.2, 5.57 ± 0.2, 5.89 ± 0.2, 7.64 ± 0.2, 9.02 ± 0.2, 9.95 ± 0.2, 10.20 ± 0.2, 10.90 ± 0.2, 12.20 ± 0.2, 12.81 ± 0.2, 13.47 ± 0.2, 14.15 ± 0.2, 14.69 ± 0.2, 14.95 ± 0.2, 15.67 ± 0.2, 16.06 ± 0.2, 17.91 ± 0.2, 18.56 ± 0.2, 19.25 ± 0.2, 20.15 ± 0.2, 20.65 ± 0.2, 21.35 ± 0.2, 21.94 ± 0.2, 22.85 ± 0.2, 24.07 ± 0.2, 24.28 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.63 ± 0.2, 26.82 ± 0.2, 27.70 ± 0.2, 29.25 ± 0.2, 30.24 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 32.16 ± 0.2, 33.03 ± 0.2 및 34.47 ± 0.2
로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기:
14.69 ± 0.2, 14.95 ± 0.2, 16.06 ± 0.2, 17.91 ± 0.2, 18.56 ± 0.2, 19.25 ± 0.2, 20.15 ± 0.2, 21.94 ± 0.2, 24.07 ± 0.2 및 24.28 ± 0.2로부터 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
피크 위치가 도 26에 나타낸 패턴의 피크 위치에 실질적으로 일치하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 185℃ 내지 약 190℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내고 약 220℃에서 더 넓은 두 번째 피크를 나타내는, 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
도 6에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제1항에 있어서, 숙신산염인, 결정형.
제15항에 있어서, 숙신산 대 화합물 (I)의 비가 2:1인, 결정형.
제15항 또는 제16에 있어서, 하기:
3.16 ± 0.2, 5.47 ± 0.2, 9.01 ± 0.2, 10.10 ± 0.2, 11.45 ± 0.2, 12.12 ± 0.2, 12.94 ± 0.2, 13.17 ± 0.2, 14.19 ± 0.2, 14.43 ± 0.2, 14.67 ± 0.2, 15.08 ± 0.2, 15.51 ± 0.2, 15.69 ± 0.2, 16.76 ± 0.2, 17.55 ± 0.2, 17.69 ± 0.2, 18.54 ± 0.2, 18.95 ± 0.2, 19.52 ± 0.2, 19.84 ± 0.2, 20.30 ± 0.2, 20.45 ± 0.2, 21.04 ± 0.2, 21.36 ± 0.2, 21.83 ± 0.2, 22.12 ± 0.2, 22.76 ± 0.2, 23.11 ± 0.2, 23.44 ± 0.2, 23.96 ± 0.2, 24.60 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.21 ± 0.2, 25.44 ± 0.2, 25.61 ± 0.2, 25.83 ± 0.2, 26.18 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 26.89 ± 0.2, 27.36 ± 0.2, 27.72 ± 0.2, 28.63 ± 0.2, 29.23 ± 0.2, 29.99 ± 0.2, 30.44 ± 0.2, 30.66 ± 0.2, 31.36 ± 0.2, 31.99 ± 0.2, 32.33 ± 0.2, 32.77 ± 0.2, 33.11 ± 0.2, 33.53 ± 0.2, 34.05 ± 0.2 및 34.50 ± 0.2
로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
10.10 ± 0.2, 14.67 ± 0.2, 15.08 ± 0.2, 15.51 ± 0.2, 15.69 ± 0.2, 17.55 ± 0.2, 18.54 ± 0.2, 18.94 ± 0.2, 19.52 ± 0.2 및 21.83 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
피크 위치가 도 27에 나타낸 패턴의 피크 위치에 실질적으로 일치하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
약 185℃ 내지 약 190℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
도 10에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제1항에 있어서, 말레산염인, 결정형.
제22항에 있어서, 말레산 대 화합물 (I)의 비가 2:1인, 결정형.
제22항 또는 제23항에 있어서, 하기:
4.16 ± 0.2, 5.48 ± 0.2, 7.78 ± 0.2, 9.10 ± 0.2, 9.92 ± 0.2, 10.45 ± 0.2, 10.74 ± 0.2, 11.47 ± 0.2, 12.01 ± 0.2, 12.57 ± 0.2, 13.11 ± 0.2, 14.24 ± 0.2, 14.86 ± 0.2, 15.17 ± 0.2, 15.76 ± 0.2, 16.28 ± 0.2, 16.68 ± 0.2, 17.22 ± 0.2, 17.94 ± 0.2, 18.13 ± 0.2, 18.25 ± 0.2, 18.71 ± 0.2, 19.04 ± 0.2, 19.47 ± 0.2, 19.71 ± 0.2, 20.11 ± 0.2, 20.81 ± 0.2, 21.75 ± 0.2, 21.96 ± 0.2, 22.63 ± 0.2, 23.57 ± 0.2, 24.21 ± 0.2, 24.88 ± 0.2, 25.28 ± 0.2, 25.83 ± 0.2, 26.33 ± 0.2, 26.93 ± 0.2, 27.33 ± 0.2, 27.62 ± 0.2, 28.25 ± 0.2, 29.07 ± 0.2, 30.63 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 31.66 ± 0.2, 31.97 ± 0.2, 32.76 ± 0.2, 33.29 ± 0.2, 33.81 ± 0.2 및 34.31 ± 0.2
로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하기:
9.92 ± 0.2, 14.86 ± 0.2, 15.76 ± 0.2, 17.94 ± 0.2, 18.13 ± 0.2, 18.25 ± 0.2, 19.04 ± 0.2, 19.47 ± 0.2, 19.71 ± 0.2 및 24.21 ± 0.2. 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
피크 위치가 도 28에 나타낸 패턴의 피크 위치에 실질적으로 일치하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200℃ 내지 약 205℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 도 14에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제1항에 있어서, 브롬화수소산 염, 바람직하게는 일브롬화수소산염 일수화물인, 결정형.
제29항에 있어서, 화합물 (I) 대 브롬화수소산의 비가 1:1인, 결정형.
제29항 또는 제30항에 있어서, 하기:
4.23 ± 0.2, 5.38 ± 0.2, 5.66 ± 0.2, 8.11 ± 0.2, 8.31 ± 0.2, 8.61 ± 0.2, 10.02 ± 0.2, 10.45 ± 0.2, 10.75 ± 0.2, 11.32 ± 0.2, 11.98 ± 0.2, 12.45 ± 0.2, 12.60 ± 0.2, 13.10 ± 0.2, 13.94 ± 0.2, 14.71 ± 0.2, 15.76 ± 0.2, 15.91 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 16.72 ± 0.2, 17.00 ± 0.2, 17.24 ± 0.2, 17.64 ± 0.2, 17.97 ± 0.2, 18.91 ± 0.2, 19.19 ± 0.2, 19.51 ± 0.2, 19.76 ± 0.2, 20.05 ± 0.2, 20.19 ± 0.2, 20.77 ± 0.2, 21.53 ± 0.2, 22.07 ± 0.2, 22.60 ± 0.2, 23.14 ± 0.2, 23.47 ± 0.2, 24.16 ± 0.2, 24.62 ± 0.2, 25.21 ± 0.2, 25.41 ± 0.2, 25.85 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 26.76 ± 0.2, 27.39 ± 0.2, 28.32 ± 0.2, 28.89 ± 0.2, 29.58 ± 0.2, 30.33 ± 0.2, 31.28 ± 0.2, 31.79 ± 0.2, 32.25 ± 0.2, 32.85 ± 0.2, 33.36 ± 0.2, 33.83 ± 0.2 및 34.20 ± 0.2
로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 하기:
10.45 ± 0.2, 10.75 ± 0.2, 11.98 ± 0.2, 16.72 ± 0.2, 17.97 ± 0.2, 18.91 ± 0.2, 19.19 ± 0.2, 19.51 ± 0.2, 25.21 ± 0.2 및 25.41 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
피크 위치가 도 29에 나타낸 패턴의 피크 위치에 실질적으로 일치하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 약 248℃ 내지 약 253℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 도 18에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제1항에 있어서, p-톨루엔술폰산염인, 결정형.
제36항에 있어서, p-톨루엔술폰산 대 화합물 (I)의 비가 1:1인, 결정형.
제36항 또는 제37항에 있어서, 하기:
5.56 ± 0.2, 7.91 ± 0.2, 8.15 ± 0.2, 8.76 ± 0.2, 10.10 ± 0.2, 10.29 ± 0.2, 10.42 ± 0.2, 12.17 ± 0.2, 12.56 ± 0.2, 13.61 ± 0.2, 13.82 ± 0.2, 14.00 ± 0.2, 14.65 ± 0.2, 14.89 ± 0.2, 15.00 ± 0.2, 15.45 ± 0.2, 15.92 ± 0.2, 16.40 ± 0.2, 16.66 ± 0.2, 16.89 ± 0.2, 17.03 ± 0.2, 17.38 ± 0.2, 17.63 ± 0.2, 17.85 ± 0.2, 18.29 ± 0.2, 19.10 ± 0.2, 19.42 ± 0.2, 19.89 ± 0.2, 20.14 ± 0.2, 20.54 ± 0.2, 20.73 ± 0.2, 21.26 ± 0.2, 21.65 ± 0.2, 21.92 ± 0.2, 22.47 ± 0.2, 23.96 ± 0.2, 24.77 ± 0.2, 25.06 ± 0.2, 25.60 ± 0.2, 26.05 ± 0.2, 26.57 ± 0.2, 27.02 ± 0.2, 27.26 ± 0.2, 27.88 ± 0.2, 28.27 ± 0.2, 29.21 ± 0.2, 29.79 ± 0.2, 30.13 ± 0.2, 31.44 ± 0.2, 32.28 ± 0.2, 34.03 ± 0.2 및 34.67 ± 0.2
로부터 선택된 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 하기:
10.42 ± 0.2, 12.17 ± 0.2, 12.56 ± 0.2, 17.63 ± 0.2, 18.29 ± 0.2, 19.10 ± 0.2, 19.89 ± 0.2, 20.14 ± 0.2, 20.54 ± 0.2 및 22.47 ± 0.2 중에서 선택되는 2θ 값에서 2개 이상의 회절 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
피크 위치가 도 30에 나타낸 패턴의 피크 위치에 실질적으로 일치하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형.
제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약 235℃ 내지 약 240℃의 온도에서 최대 흡열 피크를 나타내는 분당 20℃의 가열 속도로 기록된 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 도 22에 도시된 것과 실질적으로 일치하는 시차 주사 열량계 트레이스를 특징으로 하는, 결정형.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 및
약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체
를 포함하는, 제약 조성물
약제의 용도로 사용되는, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형,
증식성 장애, 면역-매개 또는 염증성 장애, 자가면역 또는 자가면역-매개 장애, 신장 장애 또는 바이러스 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형.
증식성 장애, 면역-매개 또는 염증성 장애, 자가면역 또는 자가면역-매개 장애, 신장 장애 또는 바이러스 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 용도.
치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는,
증식성 장애, 면역-매개 또는 염증성 장애, 자가면역 또는 자가면역-매개 장애, 신장 장애 또는 바이러스성 장애의 예방 또는 치료 방법.
(i) 화합물 (I) 및 에탄올을 포함하는 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 적어도 약 70℃로 가열하는 단계;
(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 염산 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 단계적 방식으로 주위 온도로 냉각시키는 단계; 및
(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계
를 포함하는, 제2항에 따른 결정형의 제조 방법.
(i) 화합물 (I) 및 에탄올을 포함하는 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 적어도 약 70℃로 가열하는 단계;
(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 L-말산 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 단계적 방식으로 주위 온도로 냉각시키는 단계; 및
(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계
를 포함하는, 제8항에 따른 결정형의 제조 방법.
(i) 화합물 (I) 및 에탄올을 포함하는 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 적어도 약 70℃로 가열하는 단계;
(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 숙신산 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 단계적 방식으로 주위 온도로 냉각시키는 단계; 및
(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계
를 포함하는, 제15항에 따른 결정형의 제조 방법.
(i) 화합물 (I) 및 에탄올을 포함하는 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 적어도 약 70℃로 가열하는 단계;
(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 말레산 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 단계적 방식으로 주위 온도로 냉각시키는 단계; 및
(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계
를 포함하는, 제22항에 따른 결정형의 제조 방법.
(i) 화합물 (I) 및 에탄올을 포함하는 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 적어도 약 70℃로 가열하는 단계;
(ii) 에탄올 또는 에탄올/THF 중 브롬화수소산 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 단계적 방식으로 주위 온도로 냉각시키는 단계; 및
(iv) 혼합물로부터 결정형을 분리하는 단계
를 포함하는, 제29항에 따른 결정형의 제조 방법.
제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)은 하기 단계:
(a) 교반하면서 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 약 60℃로 냉각시키고 적어도 1시간 동안 약 60℃에서 유지하는 단계;
(b) 교반하면서 단계 (a)의 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고 적어도 1시간 동안 약 40℃에서 유지하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 적어도 12시간 동안 주위 온도에서 교반하는 단계
를 포함하는, 방법.
(i) 화합물 (I), 에탄올 및 THF를 포함하는 혼합물을 제조하고, 교반하면서 적어도 약 55℃로 가열하는 단계;
(ii) 에탄올 중 p-톨루엔술폰산의 용액을 제조하고, 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 충전하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 적어도 약 48시간 동안 교반하는 단계;
(iv) 질소 스트림 하에 단계 (iii)으로부터의 혼합물의 용매 부피를 감소시켜 현탁액을 형성하고, 1시간 이상 동안 교반하는 단계;
(v) 단계 (iv)의 현탁액에 에탄올을 첨가하고 적어도 12시간 동안 교반하는 단계; 및
(vi) 단계 (v)로부터 고체를 분리하는 단계.
를 포함하는, 제36항에 따른 결정형의 제조 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형을 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합하는 것
을 포함하는, 제43항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
화합물 (I)의 다른 고체 상태의 형태 또는 이의 염 또는 이의 공결정의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 용도.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형을 제조하는 단계, 및
화합물 (I)의 다른 고체 상태의 형태, 또는 이의 염 또는 이의 공결정으로 전환하는 단계
를 포함하는, 화합물 (I)의 다른 고체 상태의 형태, 또는 이의 염 또는 공결정의 제조 방법.
약학 조성물의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 용도.
유리 염기 형태의 화합물 (I)의 용액 또는 현탁액을 HCl, L-말산, 숙신산, HBr, 말레산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택되는 산으로 처리하고, 형성된 생성물을 결정화하는 단계
를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 결정형 염의 제조 방법.
제59항에 있어서, 상기 방법이 에탄올 또는 에탄올과 THF의 혼합물에서 수행되는, 방법.