ES2291780T3 - Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. - Google Patents

Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. Download PDF

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Abstract

Forma cristalina de clorhidrato de (-)-(1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que muestra al menos unas líneas de rayos X (valores 2-teta) en un modelo de difracción de polvo, cuando se miden utilizando la radiación de cobre Ka, a 15, 1ñ0, 2; 16, 0ñ0, 2; 18, 9ñ0, 2; 20, 4ñ0, 2; 22, 5ñ0, 2; 27, 3ñ0, 2; 29, 3ñ0, 2 y 30, 4ñ0, 2.

Description

Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.
Esta invención se refiere a formas cristalinas sólidas del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, a los procedimientos para su obtención, a los métodos de utilización y a su utilización como composiciones farmacéuticas y analgésicas que las contienen.
El tratamiento de los estados de dolor es de gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias adicionales contra el dolor. La necesidad apremiante de un tratamiento orientado para paliar estados de dolor que sea bueno para el paciente, lo cual ha de entenderse como un tratamiento del dolor exitoso y satisfactorio para los pacientes, está documentada en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido recientemente y durante años en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación básica sobre nocicepción.
El objetivo fundamental de la presente invención consiste en encontrar nuevas formas sólidas del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol útiles en el tratamiento del dolor.
Las Patentes de Estados Unidos Nºs 6.248.737 y 6.344.558, así como la Patente Europea EP 693 475 B1, describen en el Ejemplo 25 la sustancia y la síntesis del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. Tal como se demuestra por difracción de rayos X, la configuración de 1R,2R que se muestra en el dibujo de la estructura del Ejemplo 25 es correcta, aunque la configuración se presente como (-)-(1R,2S) en la US 6.248.737 y como (-)-(1S,2S) en la US 6.344.558 y en la EP 693 475 B1.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se puede producir de forma reproducible bajo dos formas cristalinas distintas. La presente invención proporciona una nueva forma (Forma A) del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que es distinta de la forma ya conocida (Forma B) obtenida mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 de las US 6.248.737 y US 6.344.558 y de la EP 693 475 B1. Esta nueva Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol es muy estable en condiciones ambientales y, por tanto, útil para producir una composición farmacéutica.
La nueva forma cristalina Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol puede identificarse mediante difracción de rayos X. El modelo de difracción de rayos X ("XRPD") se muestra en la Fig. 1, con la relación de puntos máximos mostrada en la Tabla 1.
Las líneas de rayos X más importantes (valores 2-teta) en términos de intensidad, que caracterizan la Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y que muestran una o una combinación de los siguientes valores, medidos por difracción de polvo utilizando la radiación de cobre K_{\alpha} a temperatura ambiente, son 14,5 \pm 0,2; 18,2 \pm 0,2; 20,4 \pm 0,2; 21,7 \pm 0,2 y 25,5 \pm 0,2.
Para distinguir la forma cristalina Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma B resulta más ventajoso considerar los máximos únicos del diagrama de difracción de rayos X, es decir las líneas con la intensidad suficiente para los valores 2-teta, donde la Forma B no muestra líneas de intensidad significativa. Estas líneas de rayos X características (valores 2-teta) para la Forma A en un modelo de difracción de polvo, medidas utilizando la radiación de cobre K_{\alpha} a temperatura ambiente, son: 15,1 \pm 0,2; 16,0 \pm 0,2; 18,9 \pm 0,2; 20,4 \pm 0,2; 22,5 \pm 0,2; 27,3 \pm 0,2; 29,3 \pm 0,2 y 30,4 \pm 0,2.
Otro método para identificar la forma crsitalina Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol es la espectroscopía IR. El espectro-IR de la Forma A se muestra en la Fig. 2, mostrando el conjunto de máximos en comparación con la Forma B como Tabla 2.
En el aspecto IR es una característica de la Forma A cristalina del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol la aparición de una combinación de las siguientes bandas IR: 3180 \pm 4 cm^{-1}; 2970 \pm 4 cm^{-1}; 2695 \pm 4 cm^{-1}; 2115 \pm 4 cm^{-1}, 1698 \pm 4 cm^{-1}; 1462 \pm 4 cm^{-1}; 1032 \pm 4 cm^{-1} y/o 972 \pm 4 cm^{-1}.
También se puede utilizar la técnica RAMAN para identificar la Forma A cristalina del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. En especial, para la microscopía RAMAN se utiliza ventajosamente el rango situado entre 800 cm^{-1} y 200 cm^{-1}, mostrado en la Fig. 3.
El análisis de la estructura cristalina de la Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol mostró cristales monoclínicos con los siguientes parámetros de celdilla elemental (longitudes laterales y ángulo):
a:
7,11 \ring{A}
b:
11,62 \ring{A}
c:
17,43 \ring{A}
\beta:
95,00º
La celdilla elemental del cristal de la forma cristalina Forma A tiene un volumen de 1434 \pm 2 \ring{A}^{3} y una densidad calculada de 1,19 \pm 0,01 g/cm^{3}.
La invención se refiere además a los procesos para la preparación de la forma cristalina Forma A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.
El proceso parte de la forma cristalina Forma B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparada de acuerdo con la Patente de Estados Unidos Nº 6.248.737 ó 6.344.558 o la Patente Europea EP 693 475 B1, incorporadas aquí como referencia.
En una realización del proceso, el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol cristalino de la Forma A se obtiene disolviendo el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol cristalino de Forma B en acetona, acetonitrilo o isopropanol, opcionalmente seguido de filtración, dejando cristalizar la solución y aislando los cristales de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A cristalina preferentemente mediante otra filtración.
Cuando se utilizara acetona o acetonitrilo, es preferible que durante este proceso la temperatura se mantenga por debajo de +40ºC, preferentemente por debajo de +25ºC, especialmente después de la filtración. También es preferible en este proceso que se disuelvan entre 5 mg y 1 mg, preferentemente entre 2,5 mg y 1,4 mg, en especial entre 2,0 mg y 1,4 mg de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol por cada ml de disolvente.
Es preferente utilizar isopropanol cuando se dispone de cristales de siembra para el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A cristalina. El isopropanol utilizado contiene preferentemente un 0,5% en volumen de agua aproximadamente. La disolución del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol cristalino de la Forma B en isopropanol se realiza a temperaturas superiores a la temperatura ambiente, preferentemente por encima de 65ºC, pero sin sobrepasar 80ºC. Después de la disolución total, se retira el calentamiento y se añaden los cristales de siembra durante una primera fase de enfriamiento. A continuación, la mezcla resultante se enfría por debajo de 15ºC, preferentemente por debajo de 10ºC y en especial por debajo de 5ºC.
Opcionalmente, es posible reducir el disolvente mediante evaporación, preferentemente en un evaporador, bajo presión reducida. Preferentemente, el volumen restante de solución después de la evaporación no debería ser inferior al 20% del volumen al inicio del proceso. Opcionalmente, también es posible añadir carbono activado a la solución originalmente preparada.
En una realización preferente de la invención, el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol crsitalino de la Forma A obtenido mediante el proceso anteriormente descrito se vuelve a disolver en acetona, acetonitrilo o isopropanol, preferentemente en el disolvente ya utilizado en la primera etapa, opcionalmente se filtra para eliminar todo residuo insoluble y, opcionalmente, después de haber reducido la cantidad de disolvente mediante evaporación, se deja cristalizar.
Es preferible que en la última etapa de cristalización se mantenga la temperatura por debajo de 15ºC, preferentemente por debajo de 10ºC, en especial por debajo de 5ºC.
En otra realización del proceso según la invención, el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol cristalino de la Forma A se obtiene en estado sólido mediante enfriamiento del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma B cristalina, entre 24 horas y 168 horas, a una temperatura situada entre -4ºC y -80ºC. Es preferible que en este proceso la temperatura de enfriamiento se encuentre entre -10ºC y -60ºC, preferentemente entre -15ºC y -50ºC, en especial entre -25ºC y -40ºC y el que enfriamiento se lleve a cabo durante un tiempo de entre 24 horas y 120 horas, preferentemente de entre 24 horas y 72 horas, en especial de entre 24 horas y 48 horas.
Esta invención se refiere además a una nueva Forma A Cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que se obtiene por disolución del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B en acetonitrilo junto con carbono activado, calentamiento de la solución hasta su punto de ebullición, eliminación del carbono activado mediante filtración, agitación de la solución a una temperatura por debajo de 40ºC, retirada del residuo insoluble por filtración y eliminación de parte del disolvente permitiendo que cristalice el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A, redisolución de los cristales así obtenidos en acetonitrilo, eliminación del residuo insoluble por filtración y eliminación de parte del disolvente dejando que el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A cristalice.
La Forma A cristalina de acuerdo con la invención posee la misma actividad farmacológica que la Forma B, pero es más estable bajo condiciones ambientales. Puede utilizarse ventajosamente como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
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Por tanto, la invención se refiere además a una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la forma cristalina Forma A de acuerdo con la invención y al menos un aditivo adecuado y/o una sustancia auxiliar.
Esta composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene, además de la Forma A cristalina del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, uno o más aditivos adecuados y/o sustancias auxiliares, por ejemplo materiales vehículo, cargas disolventes, diluyentes, agentes colorantes y/o ligantes, y puede administrarse como una preparación líquida del medicamento en forma de solución inyectable, gotas o zumos, como preparaciones semisólidas medicamentosas en forma de gránulos, pastillas, píldoras, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La selección de las sustancias auxiliares, etc., así como de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento se va a administrar vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o tópica, por ejemplo sobre la piel, membranas mucosas o los ojos. Para la administración oral, las preparaciones adecuadas se encuentran en forma de pastillas, píldoras recubiertas de azúcar, cápsulas, gránulos, gotas, zumos y jarabes; mientras que para la aplicación parenteral, tópica e inhalativa, las formas adecuadas son soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituíbles, así como pulverizaciones. La Forma A como un depósito en forma disuelta o en un emplasto, opcionalmente con la adición de agentes que favorecen la penetración en la piel, son preparaciones adecuadas de administración percutánea. Las formas de preparación que pueden administrarse vía oral o percutánea pueden liberar la Forma A cristalina de acuerdo con la invención de forma retardada. En principio, pueden añadirse otros constituyentes activos conocidos por los expertos en la materia a los medicamentos según la invención.
Las formulaciones preferentes para la Forma A cristalina del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de acuerdo con la invención son las presentadas en la solicitud PCT WO 03/035054, incorporada aquí como referencia.
La cantidad de constituyente activo que ha de ser administrada al paciente varía según su peso, el tipo de administración, la indicación médica y la severidad del estado. Normalmente, de acuerdo a la invención, se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg, de la forma cristalina Forma A.
Preferentemente, la Forma A cristalina de acuerdo con la invención se utiliza para el tratamiento del dolor o para el tratamiento de la incontinencia urinaria. En consecuencia, la invención se refiere también a la utilización de la Forma A cristalina de acuerdo con la invención para el tratamiento del dolor o de la incontinencia urinaria.
Además, la invención se refiere a un método de tratamiento que utiliza una cantidad suficiente de la forma cristalina Forma A de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad, en especial de dolor o de incontinencia urinaria.
Los ejemplos siguientes ilustran además la invención, sin limitarla.
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Ejemplo 1 Receta Maestra para la Preparación de la Forma A
La receta maestra es válida a una escala de 50 ml.
Cargar:
1,9 g de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado según el Ejemplo 25 de la Patente Europea EP 693 475 B1 en un recipiente de vidrio de fondo redondo de 50 ml dotado de agitador superior de 3 palas con pantallas.
Cargar:
25 ml de isopropanol y un 0,5% (vol/vol de agua.
Agitar a 800 rpm.
Calentar a 80ºC.
Mantener la temperatura mientras se agita durante 10 minutos.
Enfriar a 65ºC.
Cargar:
0,056 g de siembra (Wt cuadrado medio CL = 58 \mum^{2}, Nº Wt Mediano CL = 22 \mum).
Enfriar a 0ºC durante 1 hora.
Filtrar la lechada a través de una columna filtrante PTFE (tamaño de poro 5 \mum).
Secar el material sólido bajo ligero vacío hasta un peso constante (aprox. 24 horas).
Repetir el mismo procedimiento con el material sólido seco obtenido.
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Ejemplo 2 Preparación de la Forma A (1)
Se preparó el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol conforme al Ejemplo 25 de la Patente Europea EP 693 475 B1. Se disolvieron, con ligero calentamiento hasta 40ºC y/o agitación en un agitador orbital durante 30 minutos, 32,2 mg del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así sintetizado en 20 ml de acetona. Después, se filtró la solución a través de un filtro de jeringa de nylon con un mesh 0,20 \mum y se dejó que la solución cristalizara por evaporación lenta del disolvente. Se obtuvo la Forma A cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se demuestra por difracción X de polvo y análisis microscópico RAMAN.
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Ejemplo 3 Preparación de la Forma A (2)
Se preparó el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol conforme al Ejemplo 25 de la Patente Europea EP 693 475 B1. Se disolvieron, con agitación, si resultara necesario, durante por ejemplo 30 minutos, 32,2 mg de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así sintetizado en 20 ml de acetona. Después, se filtró la solución a través de un filtro de jeringa de nylon con un mesh de 0,20 \mum y se dejó que la solución cristalizara por evaporación lenta del disolvente. En una etapa posterior, incluyendo la disolución, se dejó que la temperatura ascendiera por encima de +25ºC. Se obtuvo la Forma A cristalina del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol tal como se demuestra en el experimento de difracción X de polvo y en el análisis microscópico RAMAN.
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Ejemplo 4 Preparación de la Forma A (3)
Se preparó el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol conforme al Ejemplo 25 de la Patente Europea EP 693 475 B1. Se disolvieron, en 50 ml de acetonitrilo y en un matraz de 250 ml, 350 mg del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así sintetizado. Se agitó la mezcla durante 1,5 horas en un baño de agua calentado a 37ºC \pm 1ºC. Se eliminó por filtración todo residuo insoluble. De la solución transparente se eliminaron 35 ml en un evaporador rotativo a 70-80 mbar y a una temperatura del baño de agua de 30ºC \pm 1ºC. Se filtró a vacío el compuesto sólido precipitado. Se obtuvo la Forma A cristalina de clorhidrato de
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se demuestran por difracción X de polvo y análisis microscópico RAMAN.
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Ejemplo 5 Preparación de la Forma A (4)
Se preparó el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol conforme al Ejemplo 25 de la Patente Europea EP 693 475 B1. Se almacenó durante 72 horas a -40ºC el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así sintetizado. Se obtuvo la Forma A cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se demuestra por difracción X de polvo y análisis microscópico RAMAN.
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Ejemplo 6 Preparación de la Forma A (5)
1
Se preparó el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol conforme al Ejemplo 25 de la Patente Europea EP 693 475 B1. Se añadieron 370 mg del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así sintetizado a 40 ml de acetonitrilo y 100 mg de carbono activado en un matraz de 100 ml y se calentaron hasta su punto de ebullición. El carbono activado se eliminó de la solución caliente con un filtro de papel y se concentró el filtrado hasta un volumen de aproximadamente 10 ml en un evaporador rotativo, a 150 \pm 10 mbar y 50ºC. Se agitó lentamente la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se dejó reposar la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego durante 1 hora a 4ºC. Los cristales se filtraron en vacío a través de un filtro de vidrio (rendimiento: 276 mg).
Se disolvieron 266 mg de estos cristales a temperatura ambiente en 45 ml de acetonitrilo, se eliminaron por filtración los residuos insolubles y se agitó la solución durante 1,5 horas a 35-40ºC, a presión atmosférica, en un evaporador rotativo. Luego, se concentró la solución a 50ºC y 150 \pm 10 mbar hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y entonces se agitó lentamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se dejó reposar el matraz durante 12 horas a 4ºC. El sólido precipitado se filtró al vacío a través de un filtro de vidrio y se secó al aire.
Rendimiento: 151 mg (40,8% del educto teórico con respecto al utilizado), de una forma sólida microcristalina blanca.
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Ejemplo 7 Preparación de la Forma B (1)
Se preparó el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol conforme al Ejemplo 25 de la Patente Europea EP 693 475 B1. Se obtuvo la Forma B cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se demuestra por difracción X de polvo y análisis microscópico RAMAN.
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Ejemplo 8 Preparación de la Forma B (2)
El clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado según uno de los Ejemplos 1 a 5 se molió durante al menos 20 minutos. Luego se mantuvo a 130ºC en una estufa durante 80 minutos. Se obtuvo la Forma B cristalina del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se demuestra por difracción X de polvo y análisis microscópico RAMAN.
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Ejemplo 9 Preparación de la Forma B (3)
El clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado según uno de los Ejemplos 1 a 5 se trituró criogénicamente durante al menos 15 minutos. Luego se mantuvo a 125ºC en un TGA durante 30 minutos. Se obtuvo la Forma B cristalina del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se demuestran por difracción X de polvo y análisis microscópico RAMAN.
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Ejemplo 10 Modelos de difracción de polvo de las Formas A (1) y B (1)
Se llevó a cabo la recogida de datos de polvo con el Difractómetro de Polvo Shimadzu. Para estudiar la intensidad de la reflexión, las muestras se determinaron con un difractómetro de polvo de Shimadzu. Los polvos triturados y tamizados se prepararon como muestras planas. Como fuente de haz se utilizó un tubo de rayos X de cobre, con radiación de cobre monocroma K_{\alpha 1} (\lambda = 1,54051 \ring{A}) generada a 40 kV y 30 mA. El área 2\theta para la medida era de 5º-50º. El ancho de paso utilizado fue de 0,01º. Los datos se recogieron a una temperatura de 23 \pm 1ºC.
El modelo de rayos X para la Forma A se muestra en la Fig. 1, el modelo de rayos X para la Forma B en la Fig. 4. Los datos se muestran los datos en la Tabla 1.
TABLA 1 Intensidades Máximas y Relativas (º2\theta, máximos con valor I/I1 de 10 y más)
2
Ejemplo 11 Modelos de difracción de polvo de las Formas A (2) y B(2)
Se realizó la recogida de datos de polvo con el Difractómetro de Polvo Guinier-Huber. Para investigar la intensidad de reflexión se determinaron las muestras en un difractómetro de polvo Guinier-Philips PW1820. Los polvos triturados y tamizados se prepararon como muestras planas. Como fuente de haz se utilizó un tubo de rayos X de cobre con radiación de cobre monocroma K_{\alpha 1} (\lambda = 1,54051 \ring{A}) generada a 40 kV y 30 mA. El área 2\theta para la medida era de 5º-50º. El ancho de paso utilizado fue de 0,01º. Se recogieron los datos a una temperatura de 23 \pm 1ºC.
El modelo de rayos X para la Forma A se muestra en la Fig. 7, el modelo de rayos X para la Forma B en la Fig. 8.
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Ejemplo 12 Espectro IR de las Formas A y B
Se adquirieron los espectros IR medio en un espectrofotómetro IR por transformada de Fourier, modelo 860 Nicolet, provisto de una fuente global, un divisor de haz Ge/KBr y un detector de sulfato de triglicina deuterada (DTGS). Para el muestreo se utilizó un accesorio de reflectancia difusa de Spectra-Tech, Inc. Cada espectro representa 256 barridos coañadidos a una resolución espectral de 4 cm^{-1}. Luego se adquirió un conjunto de datos de fondo con un espejo de alineación en su lugar. Entonces se adquirió un conjunto de datos de muestras de haz único. Posteriormente, se adquirió un espectro Log 1/R (R=Reflectancia) estableciendo una relación entre los dos conjuntos de datos. El espectrofotómetro se calibró (longitud de onda) con poliestireno en el momento de su uso.
El espectro para la Forma A se muestra en la Fig. 2. El espectro para la Forma B se muestra en la Fig. 5.
Se muestran los datos en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Lista de Máximos IR
3
4 
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Ejemplo 12 Análisis de la Estructura del Cristal Simple de la Forma A
Un cristal incoloro de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado según uno de los Ejemplos 2 a 6 que tenía dimensiones aproximadas de 0,6 x 0,60 x 0,50 mm se montó en una fibra de vidrio en una orientación al azar. El examen preliminar y la recogida de datos se realizaron con radiación de cobre K_{\alpha} (1,54184 \ring{A}) en un difractómetro de eje kappa controlado por ordenador Enraf-Nonius CAD4 provisto de un cristal de grafito, monocromador de haz incidente.
Se obtuvieron las constantes de célula y una matriz de orientación para la recogida de datos a partir del ajuste por mínimos cuadrados utilizando ángulos de decalaje de 25 reflexiones en el rango de 16º < \theta < 24º, medidas por el método de centrado sobre rendija diagonal controlado por ordenador. Los parámetros de las células monoclínicas y el volumen calculado son:
a = 7,110(3), b = 11,615(4), c = 17,425(6) \ring{A}, \beta = 95,00(3), V = 1433,5(10) \ring{A}^{3}. Para Z = 4 y el peso de fórmula de 257,79, la densidad calculada es de 1,20 g cm^{-3}. Se determinó que el grupo espacial era P2_{1} (Nº 19).
Los datos se recogieron a una temperatura de 23 \pm 1ºC utilizando la técnica de barrido \omega-\theta. La velocidad de barrido varió de 4 a 20º/min (en \omega). La velocidad de barrido variable permite la recogida rápida de datos para reflexiones intensas en las que se utiliza una velocidad rápida de barrido y asegura una buen estadística de recuento para reflexiones débiles en las que se utiliza una velocidad de barrido lenta. Se recogieron datos hasta un máximo de 2\theta de 75,11º. El rango de barrido (en º) se determinó como una función de \theta para corregir la separación del doblete K\alpha. El ancho de barrido se calculó como sigue:
ancho de barrido \theta = 0,8 + 0,140 tan \theta
Se llevaron a cabo los recuentos de fondo con un contador de cristal en movimiento mediante el barrido de un 25% adicional por encima y por debajo de este rango. Así, el coeficiente de tiempo de conteo de máximos con respecto al tiempo de conteo de fondo fue de 2:1. La abertura del contador se ajustó también como una función de \theta. El ancho de la abertura horizontal oscilaba entre 2,4 y 2,5 mm; la abertura vertical se estableció en 4,0 mm.
En la Tabla 3 se muestran los datos para la Forma A, recogidos en un documento comúnmente conocido por ".cif" para una referencia completa de las distancias interiores de la molécula.
TABLA 3
5
6 
\newpage
Refinamiento de F^2^contra TODAS las reflexiones. El factor-R ponderado wR y la calidad del ajuste S se basan en F^2^, los R factores-R convencionales se basan en F, estando F en cero para F^2^negativo. La expresión umbral de F^2^ > 2sigma (F^2^) se utiliza solamente para calcular los factores-R (gt), etc., y no es relevante para la elección de las reflexiones para el refinamiento. Los factores-R basados en F^2^ son estadísticamente dos veces tan grandes aproximadamente como los basados en F y los factores-R basados en TODOS los datos serán incluso mayores.
7
8
9
Se estima que todos los esds (excepto los esd en el ángulo diedro entre dos planos 1.s) utilizan la matriz completa de covariancia. Se tienen en cuenta individualmente las células esds en la estimación de los esds en distancias, ángulos y ángulos de torsión; las correlaciones entre los esds en los parámetros celulares se utilizan solamente cuando son definidos por la simetría del cristal. Se utiliza un tratamiento (isotrópico) aproximado de los esds celulares para estimar los esds que engloban los planos 1.s.;
10
11
12
13
14 
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Ejemplo 13 Análisis de la Estructura del Cristal Simple de la Forma B
Un trozo incoloro de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado según uno de los Ejemplos 7 a 9 que tenía dimensiones aproximadas de 0,44 x 0,40 x 0,35 mm se montó en una fibra de vidrio con una orientación al azar. El examen preliminar y la recogida de datos se realizaron con radiación de Mo K_{\alpha} (\lambda = 0,71073 \ring{A}) en un difractómetro kappa CCD Nonius.
Las constantes celulares y una matriz de orientación para la recogida de datos se obtuvieron a partir del ajuste por mínimos cuadrados utilizando los ángulos de decalaje de 6172 reflexiones en el rango de 5 < \theta < 27º. Los parámetros de las células ortorrómbicas y el volumen calculado son: a = 7,0882(3), b = 11,8444(6), c = 17,6708(11) \ring{A}, V = 1483,6(2) \ring{A}^{3}. Para Z = 4 y el peso de fórmula de 257,79, la densidad calculada es de 1,15 g cm^{-3}. La mosaicidad refinada de DENZO/SCALEPACK era de 0,68º (<1 moderada, <2 escasa) lo que indicaba una calidad de cristal moderada. El grupo espacial fue determinado por el programa ABSEN. A partir de la presencia sistemática de:
h00
h=2n
0k0
k=2n
00I
I=2n
y a partir del refinamiento por mínimos cuadrados posterior, se determinó que el grupo espacial era P2_{1}2_{1}2_{1} (número 19).
Se recogieron los datos a un valor 2\theta máximo de 55,0º, a una temperatura de 343 \pm 1 K.
\newpage
Los datos procedentes de los Ejemplos 12 y 13 se comparan en la Tabla 3:
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TABLA 3
15 
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Los datos para la Forma B tal como se recogen en un documento comúnmente conocido por ".cif" para una referencia completa de las distancias dentro de la molécula se muestran a continuación en la Tabla 4.
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TABLA 4 
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16
17
18
Refinamiento de F^2^contra TODAS las reflexiones. El factor-R ponderado WR y la calidad del ajuste S se basan en F^2^, los R factores-R convencionales se basan en F, estando puesto F en cero para F^2^negativo. La expresión umbral de F^2^ > 2sigma (F^2^) se utiliza solamente para calcular los factores-R (gt), etc., y no es relevante para la elección de las reflexiones para el refinamiento. Los factores-R basados en F^2^ son estadísticamente dos veces tan grandes aproximadamente como los basados en F, y los factores-R basados en TODOS los datos serán incluso mayores.
19
20
21
Se estima que todos los esds (excepto los esd en el ángulo diedro entre dos planos 1.s) utilizan la matriz completa de covariancia. Se tienen en cuenta individualmente las células esds en la estimación de los esds en distancias, ángulos y ángulos de torsión; las correlaciones entre los esds en los parámetros celulares se utilizan solamente cuando son definidos por simetría del cristal. Se utiliza un tratamiento (isotrópico) aproximado de los esds celulares para estimar los esds que engloban los planos 1.s.
22
23 
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Ejemplo 14 Espectro RAMAN de las Formas A y B
Se investigaron las Formas A y B mediante espectroscopía RAMAN. El espectrómetro RAMAN utilizado era un Bruker Raman FT 100. El microscopio RAMAN era un Sistema Renishaw 1000, Obj. 20x. Larga distancia de operación, diodo láser de 785 nm. La espectroscopía Raman fue capaz de distinguir claramente entre las Formas A y B. Las diferencias entre los espectros de ambas formas aparecieron en la totalidad del rango espectral (3200-50 cm^{-1}), pero la diferencia en el rango entre 800-200 cm^{-1} era más significativa.
Los resultados para la Forma A se muestran en la Fig. 3, los resultados para la Forma B en la Fig. 6. Además, se investigaron las muestras mediante microscopía RAMAN. Los espectros de ambas formas fueron también distinguibles. Aquí, los espectros se tomaron en el rango del número de onda de 2000-100 cm^{-1}.
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Ejemplo 16 Experimento de difracción X de polvo a temperatura variable
Se realizó un experimento de difracción X de polvo a temperatura variable produciendo así la Forma B a partir de la Forma A. La Forma A se convirtió en la Forma B a partir de 40-50ºC durante el experimento. El resultado es reversible con el cambio de la Forma B en la Forma A a temperatura más baja.

Claims (15)

1. Forma cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que muestra al menos unas líneas de rayos X (valores 2-teta) en un modelo de difracción de polvo, cuando se miden utilizando la radiación de cobre K_{\alpha}, a 15,1\pm0,2; 16,0\pm0,2; 18,9\pm0,2; 20,4\pm0,2; 22,5\pm0,2; 27,3\pm0,2; 29,3\pm0,2 y 30,4\pm0,2.
2. Forma cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1, caracterizada porque muestra además al menos líneas de rayos X (valores 2-teta) en difracción de polvo, cuando se miden utilizando radiación de cobre K_{\alpha}, a 14,5\pm0,2; 18,2\pm0,2; 20,4\pm0,2; 21,7\pm0,2 y 25,5\pm0,2.
3. Forma A cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1, caracterizada porque las células elementales tienen una forma monoclínica.
4. Proceso para la producción de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A cristalina según las reivindicaciones 1 a 3 mediante la disolución del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma B cristalina en acetona, acetonitrilo o isopropanol, dejando que la solución cristalice y aislando los cristales de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A cristalina.
5. Proceso para la producción de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A cristalina según la reivindicación 4, caracterizado porque durante el proceso la temperatura se mantiene por debajo de +40ºC, preferentemente por debajo de +25ºC.
6. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque se disuelve el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma B en acetonitrilo, se agita la solución, se elimina el residuo insoluble mediante filtración y se evapora el disolvente, dejando cristalizar el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A.
7. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B cristalina se disuelve en isopropanol a temperaturas por encima de temperatura ambiente, preferentemente por encima de 65ºC, pero sin sobrepasar 80ºC, después de la disolución total se retira el calor y se añaden cristales de siembra de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina y, a continuación, la mezcla se enfría a \leq15ºC, preferentemente a \leq10ºC y especialmente
a \leq5ºC.
8. Proceso según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina obtenido se vuelve a disolver en acetona, acetonitrilo o isopropanol, preferentemente en el disolvente ya utilizado en la primera etapa, opcionalmente se filtra para eliminar todo residuo insoluble y, opcionalmente, después de haber reducido la cantidad de disolvente mediante evaporación, se deja cristalizar.
9. Proceso según una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque en la última etapa de cristalización, la temperatura se mantiene a \leq15ºC, preferentemente a \leq10ºC y especialmente a \leq5ºC.
10. Proceso para la producción de la Forma A cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3- 3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se enfría el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma B entre 24 horas y 168 horas, a una temperatura situada entre -4ºC y -80ºC.
11. Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque la temperatura de enfriamiento se encuentra entre -10ºC y -60ºC, preferentemente entre -15ºC y -50ºC, especialmente entre -25ºC y -40ºC.
12. Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque el enfriamiento se lleva a cabo durante un tiempo de entre 24 horas y 120 horas, preferentemente de entre 24 horas y 72 horas, especialmente de entre 24 horas y
48 horas.
13. Forma A cristalina de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según las reivindicaciones 1 a 3, que se obtiene por disolución del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma B en acetonitrilo junto con carbono activado, calentamiento de la solución hasta su punto de ebullición, eliminación del carbono activado mediante filtración, agitación de la solución a una temperatura por debajo de 40ºC, eliminación del residuo insoluble mediante filtración y eliminación de parte del disolvente dejando que cristalice el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A, redisolución de los cristales así obtenidos en acetonitrilo, eliminación del residuo insoluble mediante filtración y eliminación de parte del disolvente dejando que cristalice el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A.
\newpage
14. Composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo la Forma A cristalina del clorhidrato de
(-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1 ó 13 y al menos un aditivo adecuado y/o una sustancia auxiliar.
15. Utilización de la Forma A cristalina según las reivindicaciones 1 a 3 y 14 para la producción de un medicamento para tratar el dolor o la incontinencia urinaria.
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