KR101096501B1 - (-)-(1ｒ,2ｒ)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 신규한 결정형, 이의 제조방법, 이의 사용 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A, 동통, 요실금

Description

(-)-(1Ｒ,2Ｒ)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형{Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride}
본 발명은 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 고체 결정형, 이의 제조방법, 이의 사용방법, 진통제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
동통 증상의 치료는 의약에서 매우 중요하다. 추가의 동통 치료가 현재 전세계에서 요구된다. 환자의 동통에 성공적이고 만족스러운 치료로서 이해되는 환자에게 적절한 동통 증상의 목표 지향 치료에 대한 절박한 요구는 적용된 진통제 분야 또는 침해수용에 대한 기초 연구 분야에서 최근 수년 동안 발행된 다수의 과학 문헌에 기록되어 있다.
본 발명의 목적은 동통 치료에 유용한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 새로운 고체 형태를 개발하는 것이다.
미국 특허 제6,248,737호 및 제6,344,558호 및 유럽 특허공보 제693 475 B1호에는 실시예 25에 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드 물질 및 이의 합성이 기술되어 있다. X-선 회절에 의해 입증된 바와 같이, 1R,2R 배위는 미국 특허 제6,248,737호에서 (-)-(1R,2S)로서 및 미국 특허 제6,344,558호 및 유럽 특허공보 제693 475 B1호에서 (-)-(1S,2S)로서 기록되어 있으나, 실시예 25의 구조식에 도시된 1R,2R 배위가 정확하다.
놀랍게도 본 발명에 이르러 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드가 재현 가능한 방법으로 2개의 상이한 결정형으로 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명은, 미국 특허 제6,248,737호 및 제6,344,558호 및 유럽 특허공보 제693 475 B1호의 실시예 25에서 기술된 방법으로 수득한 이미 공지된 형태(결정형 B)와 상이한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 새로운 형태(결정형 A)를 제공한다. 이러한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 새로운 결정형 A는 주위 조건하에 매우 안정하므로, 약제학적 조성물의 제조에 유용하다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 새로운 결정형 A는 X-선 분말 회절에 의해 확인할 수 있다. X-선 회절("XRPD") 패턴은 도 1에 도시되어 있으며, 피크 리스팅은 표 1에 나타낸 바와 같다.
주위 온도에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 측정한 경우, 분말 회절 측정에서 다음 중의 하나 또는 이들의 조합을 나타내는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 특징으로 하는 강도의 점에서 가장 중요한 X-선 라인(2-θ 값)은 14.5 ±0.2, 18.2 ±0.2, 20.4 ±0.2, 21.7 ±0.2 및 25.5 ±0.2이다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 결정형 B와 구별하기 위해, X-선 회절 다이아그램에서, 즉 예를 들면, 2-θ 값에서 충분한 강도를 갖는 라인에서 독특한 피크를 나타내는 것이 더욱 유리하며, 결정형 B는 충분한 강도를 갖는 라인을 나타내지 않는다. Cu Kα 방사선을 사용하여 주위 온도에서 측정한 경우, 분말 회절 패턴에서 결정형 A에 대한 이러한 특징적인 X-선 라인(2-θ 값)은 15.1 ±0.2, 16.0 ±0.2, 18.9 ±0.2, 20.4 ±0.2, 22.5 ±0.2, 27.3 ±0.2, 29.3 ±0.2 및 30.4 ±0.2이다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 확인하는 또 다른 방법은 IR-분광법이다. 결정형 A의 IR-스펙트럼은 도 2에 나타내었고, 피크 리스팅은 결정형 B와 비교하여 표 2에 나타낸 바와 같다.
IR-스펙트럼에서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A는 다음 IR 밴드의 조합을 나타냄을 특징으로 한다: 3180 ±4cm-1, 2970 ±4cm-1, 2695 ±4cm-1, 2115 ±4cm-1, 1698 ±4cm-1, 1462 ±4cm-1, 1032 ±4cm-1 및/또는 972 ±4cm-1.
RAMAN 기술은 또한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 확인하기 위해 사용할 수 있다. 특히, 도 3에 나타낸 800 내지 200cm-1의 범위를 RAMAN 현미경 검사에 의해 사용하는 것도 또한 유익하다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 결정 구조 분석은 다음 기본(elemental) 셀 파라미터(측면 길이 및 각도)를 갖는 단사정계(monoclinic) 결정을 나타낸다:
a: 7.11Å
b: 11.62Å
c: 17.43Å
β: 95.0°.
결정형 A의 결정의 기본 셀은 용적이 1434 ± 5Å3이고, 계산된 밀도가 1.20±0.01g/cm3이다.
본 발명은 또한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 제조방법에 관한 것이다.
이 방법은 본원에서 참조문헌으로 인용된 미국 특허 제6,248,737호 또는 제6,344,558호 또는 유럽 특허공보 제693 475 B1호에 따라 제조된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B로부터 출발한다.
이 방법의 한 양태에서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A는, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 아세톤, 아세토니트릴 또는 이소프로판올에 용해시키고, 임의로 여과한 다음, 용액을 결정화시키고, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 결정을 분리하고, 바람직하게는 다시 여과함으로써 제조한다.
아세톤 또는 아세토니트릴이 사용되는 경우, 이러한 공정 동안, 온도를 +40℃ 이하, 보다 바람직하게는 +25℃ 이하로 특히 여과후에 유지시키는 것이 바람직하다. 이러한 공정에서 용매 1ml당 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드 5 내지 1mg, 보다 바람직하게는 2.5 내지 1.4mg, 특히 2.0 내지 1.4mg을 용해시키는 것이 추가로 바람직하다.
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 시드 결정을 적용하는 경우, 이소프로판올의 사용이 바람직하다. 사용되는 이소프로판올은 바람직하게는 물의 용적당 약 0.5%를 함유한다. 이소프로판올 중의 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B의 용해는 실온 이상의 온도, 바람직하게는 65℃ 이상 80℃ 이하의 온도에서 수행한다. 완전히 용해된 후, 가열을 중단하고, 시드 결정을 제1 냉각 단계 동안 가한다. 이후, 생성된 혼합물을 15℃ 이하, 바람직하게는 10℃ 이하, 특히 5℃ 이하로 냉각한다.
임의로, 바람직하게는 감압하에 증발기에서 증발시켜 용매를 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 증발 후 용액의 잔류 용적은 공정 개시시 용적의 20% 이상이어야 한다. 임의로 또한 본래 제조된 용액에 활성탄을 가할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 기술된 방법으로 제조된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A는 아세톤, 아세토니트릴 또는 이소프로판올, 바람직하게는 제1 단계에서 이미 사용된 용매 중에서 재용해시키고, 임의로 여과하여 불용성 잔류물을 제거한 다음, 임의로 증발시켜 용매의 양을 감소시킨 후, 방치하여 결정화시킨다.
최종 결정화 단계에서 온도를 15℃ 이하, 보다 바람직하게는 10℃ 이하, 특히 5℃ 이하로 유지시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 방법의 추가의 양태에서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 24 내지 168시간 동안 -4 내지 -80℃의 온도로 냉각시켜 고체 상태로 제조한다. 이러한 방법에서, 냉각 온도는 -10 내지 -60℃, 바람직하게는 -15 내지 -50℃, 특히 -25 내지 -40℃이고, 냉각을 24 내지 120시간, 바람직하게는 24 내지 72시간, 특히 24 내지 48시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 추가로 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 아세토니트릴에 활성탄과 함께 용해시키고, 용액을 비점으로 가열한 다음, 활성탄을 여과 제거하고, 용액을 40℃ 이하의 온도로 교반한 다음, 불용성 잔류물을 여과 제거하고, 용매의 일부를 제거하고, 방치하여 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 결정화시키고, 이렇게 수득한 결정을 아세토니트릴에 재용해시키고, 불용성 잔류물을 여과 제거한 다음, 용매의 일부를 제거하고, 방치하여 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 결정화시킴으로써 수득 가능한, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 신규한 결정형 A에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 결정형 A는 결정형 B와 동일한 약리학적 활성을 가지나, 주위 조건하에 보다 안정하다. 이는 약제학적 조성물에서 활성 성분으로서 유익하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따르는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A 및 하나 이상의 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 이러한 약제학적 조성물은 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A 이외에 하나 이상의 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 예를 들면, 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 함유하고, 액체 약물 제제로서 주사용 용액, 액적 또는 쥬스의 형태로, 반고체 약물 제제로서 과립, 정제, 펠릿, 패취, 캡슐, 플라스터 또는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택 뿐만 아니라 사용되는 이의 양은 약물이 경구(orally, per orally), 비경구, 정맥내, 복막내, 피내, 근육내, 비내, 구강내, 직장 또는 국부적으로, 예를 들면, 피부, 점막 또는 눈에 투여되는지에 따라 결정된다. 경구 적용의 경우, 적합한 제제는 정제, 당피복 환제, 캡슐, 과립, 액적, 쥬스 및 시럽의 형태이며, 비경구, 국부 및 흡입 적용의 경우, 적합한 형태는 용액, 현탁액, 즉시 재구성 가능한 무수 제제 뿐만 아니라 스프레이이다. 임의로 피부 침투 촉진제를 첨가한 데포우 형태, 용해된 형태 또는 플라스터 형태의 결정형 A는 적합한 경피 적용 제제이다. 경구 또는 경피 투여할 수 있는 제제 형태는 본 발명에 따르는 결정형 A에 서방성을 제공할 수 있다. 일반적으로, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 추가의 활성 성분을 본 발명에 따르는 약물에 가할 수 있다.
본 발명에 따르는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A에 바람직한 제형은 본원에서 참고로 인용되는 PCT-출원 제WO 03/035054호에 기술되어 있다.
환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 적용 형태, 의료 조치 및 증상의 중증도에 따라 다양하다. 일반적으로 본 발명에 따르는 결정형 A 0.005 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 5mg/kg을 투여한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 결정형 A는 동통 치료 또는 요실금의 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은 또한 동통 치료 또는 요실금 치료를 위한 본 발명에 따르는 결정형 A의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 질환, 특히 동통 또는 요실금 치료에 충분한 양의 본 발명에 따르는 결정형 A를 사용하는 치료방법에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위함이며, 이로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 결정형 A의 제조를 위한 기준 배합서(master recipe)
기준 배합서는 50ml들이 규모에 효과적이다.
유럽 특허공보 제693 475 B1호의 실시예 25에 따라 제조된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드 1.9g을 배플을 갖는 3-블레이드 오버헤드 교반기가 장착된 50ml들이 유리 환저 용기에 가한다. 이소프로판올 25ml 및 물 0.5%(v/v)을 가한다. 800rpm으로 교반한다. 80℃로 가열한다. 교반하면서 10분 동안 온도를 유지시킨다. 65℃로 냉각한다. 시드(Mean Sq. Wt. CL = 58㎛2, Median No Wt. CL = 22㎛) 0.056g을 가한다. 1시간 동안에 걸쳐 0℃로 냉각한다. PTFE 필터 컬럼(5㎛ 세공 크기)를 통해 슬러리를 여과한다. 일정한 중량이 될때까지 약간 진공하에 고체 물질을 건조한다(약 24시간). 수득된 무수 고체 물질을 사용하여 동일한 과정을 반복한다.
실시예 2: 결정형 A(1)의 제조
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 유럽 특허공보 제693 475 B1호의 실시예 25에 따라 제조하였다. 이렇게 합성된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드 32.2mg을 - 40℃ 이하로 약간 가열하고/하거나 30분 동안 오비탈 진탕기에서 진탕시켜 - 아세톤 20ml에 용해시켰다. 용액을 메쉬가 0.20㎛인 나일론 시린지 필터를 통해 여과하고, 용액을 방치하여 용매의 느린 증발로 결정화시켰다. X-선 분말 회절 및 RAMAN 현미경 분석에 의해 입증된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 생성시켰다.
실시예 3: 결정형 A(2)의 제조
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 유럽 특허공보 제693 475 B1호의 실시예 25에 따라 제조하였다. 이렇게 합성한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드 32.2 mg을 - 필요한 경우, 예를 들면, 30분 동안 진탕시켜 - 아세톤 20ml에 용해시켰다. 용액을 메쉬가 0.20㎛인 나일론 시린지 필터를 통해 여과하고, 용액을 방치하여 용매의 느린 증발로 결정화시켰다. 용해 후 및 용해를 포함하는 단계 부재하에 온도를 +25℃ 이상으로 상승시켰다. X-선 분말 회절 실험 및 RAMAN 현미경 분석에 의해 입증된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 생성시켰다.
실시예 4: 결정형 A(3)의 제조
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 유럽 특허공보 제693 475 B1호의 실시예 25에 따라 제조하였다. 이렇게 합성한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드 350mg을 250ml들이 플라스크에서 아세토니트릴 50ml에 용해시켰다. 혼합물을 1.5시간 동안 37℃ ±1℃로 가열된 수욕에서 교반하였다. 불용성 잔류물을 여과 제거하였다. 투명한 용액 중 35ml를 회전 증발기에서 70 내지 80mbar에서 30℃ ± 1℃의 수욕의 온도에서 제거하였다. 침전된 고체 화합물을 진공 여과하였다. X-선 분말 회절 및 RAMAN 현미경 분석에 의해 입증된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 생성시켰다.
실시예 5: 결정형 A(4)의 제조
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 유럽 특허공보 제693 475 B1호의 실시예 25에 따라 제조하였다. 이렇게 합성한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 72시간 동안 -40℃에서 저장하였다. X-선 분말 회절 및 RAMAN 현미경 분석에 의해 입증된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 생성시켰다.
실시예 6: 결정형 A(5)의 제조
Figure 112007008219719-pct00001
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 유럽 특허공보 제693 475 B1호의 실시예 25에 따라 제조하였다. 이렇게 합성한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드 370mg을 100ml들이 플라스크 중의 아세토니트릴 40ml 및 활성탄 100mg에 가하고, 비점으로 가열하였다. 활성탄을 고온 용액으로부터 페이퍼 필터를 사용하여 여과하고, 여액을 회전 증발기에서 150 ±10mbar하에 50℃에서 약 10ml의 용적으로 농축시켰다. 용액을 서서히 30분 동안 실온에서 회전시켰다. 이후, 용액을 실온에서 30분 동안, 이어서 4℃에서 1시간 동안 정치시켰다. 결정을 유리 필터를 통해 진공하에 여과하였다(276mg 수율). 결정 266mg을 실온에서 아세토니트릴 45ml에 용해시키고, 불용성 잔류물을 여과 제거하고, 용액을 1.5시간 동안 35 내지 40℃에서 대기압하에 회전 증발기에서 회전시켰다. 이어서, 용액을 50℃에서 150 ±10mbar하에 약 10ml의 용적으로 농축하고, 실온에서 30분 동안 서서히 회전시켰다. 이어서, 플라스크를 12시간 동안 4℃에서 정치시켰다. 침전된 고체를 유리 필터를 통해 진공 여과하고, 공기중에서 건조하였다.
수율: 151mg(사용된 부가물에 대하여 이론상의 40.8%), 백색 미세결정상 고체 형태
실시예 7: 결정형 B(1)의 제조
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 유럽 특허공보 제693 475 B1호의 실시예 25에 따라 제조하였다. X-선 분말 회절 및 RAMAN 현미경 분석에 의해 입증된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 생성시켰다.
실시예 8: 결정형 B(2)의 제조
실시예 1 내지 5 중의 하나에 따라 제조한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 20분 이상 동안 분쇄하였다. 이어서, 오븐에서 80분 동안 130℃에서 유지시켰다. X-선 분말 회절 및 RAMAN 현미경 분석에 의해 입증된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 생성시켰다.
실시예 9: 결정형 B(3)의 제조
실시예 1 내지 5 중의 하나에 따라 제조한 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 15분 이상 동안 저온 분쇄하였다. 이어서, 이를 125℃에서 TGA 중에서 30분 동안 유지시켰다. X-선 분말 회절 및 RAMAN 현미경 분석에 의해 입증된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 생성시켰다.
실시예 10: 결정형 A(1) 및 결정형 B(1)의 X-선 분말 회절 패턴
분말 데이타 수집을 커브 게르마늄 단색광 분광기 및 선형 위치 감지 검출기가 장착된 STOE Stadi P 투과 분말 회절분석기로 수행하였다. 매우 조심스럽게 분쇄한 분말을 플랫 샘플로서 제조하였다. 비임의 공급원으로서 50kV 및 30mA에서 생성된 단색광 분광화된 Cu Kα1(λ= 1.54051Å) 방사선을 갖는 구리 X-선 튜브를 사용하였다. 측정용 2θ 영역은 5 내지 40°이다. 사용된 단계 폭은 2θ에서 0.02°이다. 데이타는 23 ±1°의 온도에서 수집하였다.
결정형 A에 대한 X-선 패턴은 도 1에 도시하고, 결정형 B에 대한 X-선 패턴은 도 4에 도시하였다. 데이타는 표 1에 나타내었다.
Figure 112010041122296-pct00020
실시예 11: 결정형 A 및 결정형 B의 IR 스펙트럼
중간 IR 스펙트럼을 글로벌(globar) 공급원, Ge/KBr 비임스플리터 및 중수소 트리글리신 설페이트(DTGS) 검출기가 장착된 Nicolet 모델 860 푸리에 변환 IR 분광광도계에서 수득하였다. 확산 반사 악세사리(Spectra-Tech, Inc.)를 샘플링에 사용하였다. 각각의 스펙트럼은 4cm-1의 분광 분해에서 256 공부가(co-added) 스캔을 나타낸다. 이어서, 배경 데이타 세트를 정위치에서 조정 거울을 사용하여 수득하였다. 이어서, 단일 비임 샘플 데이타 세트를 수득하였다. 이어서, Log 1/R (R=반사율) 스펙트럼을 각각에 대하여 2개의 데이타 세트를 공급하여 수득하였다. 분광광도계를 사용 시점에서 폴리스티렌으로 보정(파장)하였다.
결정형 A에 대한 스펙트럼은 도 2에 도시하였다. 결정형 B에 대한 스펙트럼은 도 5에 도시하였다. 데이타는 표 2에 나타내었다.
Figure 112010041122296-pct00021
실시예 12: 결정형 A에 대한 단일 결정 구조 분석
대략 치수가 0.6 x 0.60 x 0.50mm인 실시예 2 내지 6 중의 하나에 따라 제조된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 무색 결정을 랜덤 배향으로 유리 섬유상에 적재하였다. 예비 실험 및 데이타 수집을 흑연 결정, 입사 비임 단색광 분광기가 장착된 Enraf-Nonius CAD4 컴퓨터 조절 카파 축 회절측정기 상에서 Cu Kα방사선(1.54184Å)을 사용하여 수행하였다.
데이타 수집용 셀 상수 및 배향 매트릭스를 컴퓨터 조절 사선 슬릿, 센터링(centering) 방법에 의해 측정된 16°< θ< 24°의 범위에서 25개의 반사의 세팅 각을 사용하여 최소 제곱 정교화(least squares refinement)로부터 수득하였다. 단사정계 셀 파라미터 및 계산된 용적은 다음과 같다: a = 7.110(3), b = 11.615(4), c = 17.425(6)Å; β= 95.00(3), V = 1433.5(10)Å3. Z = 4 및 식량 257.79에 대하여, 계산된 밀도는 1.20g·cm-3이다. 공간 그룹은 P21(제19호)로 측정되었다.
데이타를 -103 ±5℃의 온도에서 ω-θ 스캔 기술을 사용하여 수집하였다. 스캔 속도는 4 내지 20°/min(단위, ω)로 변한다. 가변 스캔 속도는 고속 스캔 속도가 사용되는 경우 강한 반사에 대하여 고속 데이타 수집를 허락하고, 저속 스캔 속도가 사용되는 경우 약한 반사에 대하여 우수한 카운팅 통계를 보장한다. 데이타를 최대 75.11°의 2θ로 수집하였다. 스캔 범위(단위, °)을 θ의 함수로서 측정하여 Kα이중선의 분리를 보정하였다. 스캔 폭은 다음과 같이 계산하였다:
θ스캔 폭 = 0.8 + 0.140 tanθ
이동 결정 이동 카운터 배경 카운트를 추가의 ±25% 초과 및 미만의 이러한 범위를 스캐닝하여 준비하였다. 따라서, 배경 카운팅 시간에 대한 피크 카운팅 시간의 비는 2:1이다. 카운터 구경을 또한 θ의 함수로서 조절하였다. 수평 구경 폭은 2.4 내지 2.5mm이고, 수직 구경은 4.0mm로 설정하였다.
분자내의 거리의 완전한 기준에 대한 통상 공지된 ".cif" 문서에 수집된 결정형 A의 데이타는 표 3에 나타내었다.
Figure 112007008219719-pct00004
Figure 112007008219719-pct00005
Figure 112007008219719-pct00006
Figure 112007008219719-pct00007
Figure 112007008219719-pct00008
Figure 112007008219719-pct00009
Figure 112007008219719-pct00010
Figure 112007008219719-pct00011
Figure 112007008219719-pct00012
실시예 13: 결정형 B의 단일 결정 구조 분석
대략 치수가 0.44 x 0.40 x 0.35mm인 실시예 7 내지 9 중의 하나에 따라 제조된 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 무색 덩어리를 랜덤 배향으로 유리 섬유상에 적재하였다. 예비 실험 및 데이타 수집을 Nonius KappaCCD 회절측정기 상에서 Mo Kα방사선(λ=0.71073Å)을 사용하여 수행하였다.
데이타 수집용 셀 상수 및 배향 매트릭스를 5 < θ< 27°의 범위에서 6172개의 반사의 세팅 각을 사용하여 최소 제곱 정교화로부터 수득하였다. 사방정계 셀 파라미터 및 계산된 용적은 다음과 같다: a = 7.0882(3), b = 11.8444(6), c = 17.6708(11)Å, V = 1483.6(2)Å3. Z = 4 및 식량 257.79에 대하여, 계산된 밀도는 1.15g·cm-3이다. DENZO/SCALEPACK으로부터 정교 모자이크성(refined mosaicity)는 중간의 결정 품질을 나타내는 0.68°(<1 적당, <2 불량)이다. 공간 그룹은 프로그램 ABSEN에 의해 측정하였다. 다음의 체계적 존재 및 후속의 최소 제곱 정교화로부터, 공간 그룹은 P212121(제19호)로 측정되었다.
h00 h=2n
0k0 k=2n
00l l=2n
데이타를 343 ±1K의 온도에서 55.00°의 최대 2θ로 수집하였다. 실시예 12 및 13으로부터의 데이타는 표 3a에서 비교하였다.
Figure 112007008219719-pct00013
분자내의 거리의 완전한 기준에 대한 통상 공지된 ".cif" 문서에 수집된 결정형 B의 데이타는 표 4에 나타내었다.
Figure 112007008219719-pct00014
Figure 112007008219719-pct00015
Figure 112007008219719-pct00016
Figure 112007008219719-pct00017
Figure 112007008219719-pct00018
Figure 112007008219719-pct00019
실시예 14: 결정형 A 및 결정형 B의 RAMAN 스펙트럼
결정형 A 및 결정형 B를 RAMAN 분광광도계를 사용하여 조사하였다. 사용된 RAMAN 분광광도계는 Bruker Raman FT 100이다. RAMAN 현미경은 Renishaw 1000 System(20x Obj. 긴 작동 거리, 다이오드 레이저 785nm)이다. RAMAN 분광광도계는 결정형 A 및 결정형 B를 명확하게 구별할 수 있다. 전체 스펙트럼 범위(3200 내지 50cm-1)에서 2개의 형태의 스펙트럼 차이가 나타나지만, 800 내지 200cm-1 범위에서 차이가 가장 현저하다.
결정형 A에 대한 결과는 도 3에 도시하였으며, 결정형 B에 대한 결과는 도 6에 도시하였다. 또한, 샘플을 RAMAN 현미경으로 조사하였다. 두 형태의 스펙트럼은 또한 구별가능하다. 여기서, 스펙트럼은 2000 내지 100cm-1의 파수 범위에서 취하였다.
실시예 16: 가변 온도 X-선 분말 회절 실험
가변 온도 X-선 분말 회절 실험을 수행하여 결정형 B를 결정형 A로부터 생성시켰다. 실험 동안 40 내지 50℃에서 결정형 A를 결정형 B로 전환시킨다. 결과는 가역적이서 결정형 B를 보다 저온에서 결정형 A로 변화시킨다.

Claims (28)

  1. Cu Kα방사선을 사용하여 측정하는 경우 15.1 ±0.2, 16.0 ±0.2, 18.9 ±0.2, 20.4 ±0.2, 22.5 ±0.2, 27.3 ±0.2, 29.3 ±0.2 및 30.4 ±0.2에서 분말 회절 패턴으로 적어도 X-선 라인(2-θ값)을 나타내는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A.
  2. 제1항에 있어서, Cu Kα방사선을 사용하여 측정하는 경우 14.5 ±0.2, 18.2 ±0.2, 20.4 ±0.2, 21.7 ±0.2 및 25.5 ±0.2에서 분말 회절로 적어도 X-선 라인(2-θ값)을 추가로 나타내는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 기본(elemental) 셀이 단사정계(monoclinic) 형태를 갖음을 특징으로 하는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A.
  5. (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 아세톤, 아세토니트릴 또는 이소프로판올에 용해시키고, 용액을 방치하여 결정화시킨 다음, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 결정을 분리함으로써, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 공정 동안 온도를 +40℃ 이하로 유지시킴을 특징으로 하는, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 아세토니트릴에 용해시키고, 용액을 교반한 다음, 불용성 잔류물을 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 결정화시킴을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 실온 이상의 온도에서 이소프로판올에 용해시키고, 용해가 완료된 후, 가열을 중지하고, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 시드 결정을 첨가한 다음, 혼합물을 15℃ 이하로 냉각시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 수득된 결정형 A의 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 아세톤, 아세토니트릴 또는 이소프로판올에 재용해시키고, 임의로 여과하여 불용성 잔류물을 제거한 다음, 임의로 증발시켜 용매의 양을 감소킨 후, 방치하여 결정화시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제5항 내지 제8항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 최종 결정화 단계에서 온도를 15℃ 이하로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
  11. (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 24 내지 168시간 동안 -4 내지 -80℃의 온도로 냉각시킴을 특징으로 하는, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 냉각 온도가 -10 내지 -60℃임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 냉각을 24 내지 120시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
  14. (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 활성탄과 함께 아세토니트릴에 용해시키고, 용액을 비점으로 가열한 다음, 활성탄을 여과 제거하고, 용액을 40℃ 이하의 온도에서 교반한 다음, 불용성 잔류물을 여과 제거하고, 용매의 일부를 제거하여 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 결정화시킨 다음, 수득된 결정을 아세토니트릴에 재용해시키고, 불용성 잔류물을 여과 제거한 다음, 용매의 일부를 제거하여 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A를 결정화시킴으로써 수득할 수 있는, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A.
  15. 활성 성분으로서의 제1항 또는 제14항에 따르는 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A, 및 하나 이상의 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질을 포함하는, 동통 또는 요실금 치료용 약제학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 제9항에 있어서, 최종 결정화 단계에서 온도를 15℃ 이하로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
  18. 제6항에 있어서, 공정 동안 온도를 +25℃ 이하로 유지시킴을 특징으로 하는, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 제조방법.
  19. 제8항에 있어서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 65℃ 이상 80℃ 이하의 온도에서 이소프로판올에 용해시키고, 용해가 완료된 후, 가열을 중지하고, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 시드 결정을 첨가한 다음, 혼합물을 15℃ 이하로 냉각시킴을 특징으로 하는 방법.
  20. 제8항에 있어서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 실온 이상의 온도에서 이소프로판올에 용해시키고, 용해가 완료된 후, 가열을 중지하고, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 시드 결정을 첨가한 다음, 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시킴을 특징으로 하는 방법.
  21. 제8항에 있어서, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 B를 실온 이상의 온도에서 이소프로판올에 용해시키고, 용해가 완료된 후, 가열을 중지하고, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 결정형 A의 시드 결정을 첨가한 다음, 혼합물을 5℃ 이하로 냉각시킴을 특징으로 하는 방법.
  22. 제9항에 있어서, 수득된 결정형 A의 (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀 하이드로클로라이드를 제1 단계에서 이미 사용된 아세톤, 아세토니트릴 또는 이소프로판올 용매에 재용해시키고, 임의로 여과하여 불용성 잔류물을 제거한 다음, 임의로 증발시켜 용매의 양을 감소킨 후, 방치하여 결정화시킴을 특징으로 하는 방법.
  23. 제10항에 있어서, 최종 결정화 단계에서 온도를 10℃ 이하로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
  24. 제10항에 있어서, 최종 결정화 단계에서 온도를 5℃ 이하로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
  25. 제12항에 있어서, 냉각 온도가 -15 내지 -50℃임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제12항에 있어서, 냉각 온도가 -25 내지 -40℃임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제13항에 있어서, 냉각을 24 내지 72시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제13항에 있어서, 냉각을 24 내지 48시간 동안 수행함을 특징으로 하는 방법.
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