NO20160914A1 - Krystallinske former av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid - Google Patents

Krystallinske former av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid Download PDF

Info

Publication number
NO20160914A1
NO20160914A1 NO20160914A NO20160914A NO20160914A1 NO 20160914 A1 NO20160914 A1 NO 20160914A1 NO 20160914 A NO20160914 A NO 20160914A NO 20160914 A NO20160914 A NO 20160914A NO 20160914 A1 NO20160914 A1 NO 20160914A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylpropyl
dimethylamino
ethyl
phenol hydrochloride
crystalline form
Prior art date
Application number
NO20160914A
Other languages
English (en)
Other versions
NO341239B1 (no
Inventor
Helmut Buschmann
Andreas Fischer
Michael Gruss
Dagmar Lischke
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34925507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20160914(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20160914A1 publication Critical patent/NO20160914A1/no
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO341239B1 publication Critical patent/NO341239B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Det er beskrevet en ny krystallinsk form av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid, fremgangsmåte for fremstilling av denne, fremgangsmåter for anvendelse og farmasøytiske preparater inneholdende denne.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører faste krystallinske former av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid, fremgangsmåter for fremstilling derav, fremgangsmåter for anvendelse, anvendelse som analgesiske midler og farma-søytiske preparater inneholdende disse.
Behandlingen av smertetilstander er av stor betydning innenfor medisin. Det foreligger i dag et verdensomspennende behov for ytterligere smerteterapi. Det påtrengende behovet for en målorientert behandling av smertetilstander som er riktig for pasienten, som er å forstå som den vellykkede og tilfredsstillende behandlingen av smerte for pasientene, er dokumentert i et stort antall vitenskapelige arbeider som nylig, og over de forgagne årene, har fremkommet innen feltet anvendt analgesi eller vedrørende basisk forskning på nocicepsjon.
Det underliggende målet med foreliggende oppfinnelse var å finne nye faste former av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som er nyttige ved behandlingen av smerte.
US patent numre 6.248.737 og 6.344.558 så vel som europeisk patent EP 693 475 Bl beskriver stoffet og syntesen av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid i eksempel 25. Som vist ved røntgendiffraksjon er 1R,2R konfigura-sjonen, som vist i tegningen av strukturen i eksempel 25 korrekt, selv om konfigura-sjonen er rapportert som (-)-(lR,2S) i US 6.248.737 og (-)-(lS,2S) i US 6.344.558 så vel som i EP 693 475 Bl.
Det er nå overraskende funnet at (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid kan fremstilles på en reproduserbar måte i to forskjellige krystallinske former. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny form (form A) av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som er forskjellig fra den allerede kjente formen (form B) oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 av US 6.248.737 og 6.344.558 så vel som i EP 693 475 Bl. Denne nye form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid er meget stabil ved angivelsesbetingelser og er derfor nyttig for fremstilling av en farmasøytisk sammen-setning.
Den nye krystallinske form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid kan identifiseres ved røntgenpulverdiffraksjon. Røntgenpulver- diffraksjon ("XRPD") mønstre er vist i figur 1, med listen over topper som vist i tabell 1.
De viktigste røntgenlinjene (2-tetaverdiene) med hensyn til intensitet som karakteriserer form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som viser en eller en kombinasjon av de følgende i en pulverdiffraksjonsmåling når måles ved anvendelse av Cu Ka stråling ved romtemperatur er 14.5± 0.2, 18.2±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2and25.5±0.2.
For å skille krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fra form B er det mer fordelaktig å se på de unike toppene i røntgendiffraksjonsdiagrammet, dvs. feks. linjene med tilstrekkelig intensitet ved 2-teta verdier hvor form B ikke viser linjer med signifikant intensitet. Slike karakteristiske røntgenlinjer (2-teta verdier) for form A i et pulverdiffraksjonsmønster, ved måling ved anvendelse av Cu Ka stråling ved omgivelsestemperatur er: 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 and 30.4±0.2.
En annen fremgangsmåte for å identifisere krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid er IR-spektroskopi. IR-spekteret av form A er vist i figur 2 med liste over topper vist i sammenlikning til form B som tabell 2.
I IR-spekteret er det karakteristisk for krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid å vise en kombinasjon av de følgende IR-båndene: 3180±4 cm-<1>, 2970±4 cm-<1>, 2695±4 cm-<1>, 2115±4 cm-<1>, 1698±4 cm-<1>, 1462±4 cm-<1>, 1032±4 cm-<1>and/or 972±4 cm-<1>.
RÅMAN teknikk kan også anvendes for å identifisere den krystallinske form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid. Spesielt området mellom 800 cm"1 og 200 cm"<1>, som er vist i figur 3, anvendes fordelaktig også ved RÅMAN mikroskopi.
Krystall strukturanalyse av form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid viste monokline krystaller med følgende parametere av elementærcellen (lengde av side og vinkel): a: 7,11 Å
b: 11,62 Å
c: 17,43 Å
13: 95,0°.
Elementærcellen av krystallen av krystallinsk form A har et volum på 1434 ± 5 Å<3>og en beregnet densitet på 1.20 ± 0.01 g/cm<3>.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for fremstilling av krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3 -(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid.
Fremgangsmåten starter fra krystallinsk form B av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til US patent nr. 6.248.737 eller 6.344.558 eller europeisk patent EP 693 475 Bl innbefattet heri som henvisning.
I en utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A ved oppløsning av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form B i aceton, acetonitril eller isopropanol, eventuelt etterfulgt av filtrering, oppløs-ningen etterlates for å krystallisere, og krystaller av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A isoleres, fortrinnsvis ved igjen å filtrere.
Dersom aceton eller acetonitril anvendes er det foretrukket at temperaturen under denne fremgangsmåten holdes under +40°C, mer foretrukket under +25°C, spesielt etter filtrering. Det er videre foretrukket at i denne prosessen oppløses mellom 5 mg og 1 mg, mer foretrukket mellom 2,5 mg og 1,4 mg, spesielt mellom 2,0 mg og 1,4 mg (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid per ml oppløs-ningsmiddel.
Anvendelsen av isopropanol er foretrukket, dersom podekrystaller av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A er tilgjengelige. Den anvendte isopropanolen inneholder fortrinnsvis cirka 0,5%, ved volum, avvann. Oppløsningen av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form B i isopropanol utføres ved temperaturer over romtemperatur, fortrinnsvis over 65°C, men ikke over 80°C. Etter fullstendig oppløsning slås varmen av, og podekrystallene tilsettes under en første avkjølingsfase. Deretter nedkjøles den resulterende blandingen til < 15°C, fortrinnsvis < 10°C og spesielt < 5°C.
Eventuelt er det mulig å redusere oppløsningsmiddelet ved fordampning, fortrinnsvis i en fordampningsinnretning under redusert trykk. Fortrinnsvis bør det gjenværende volumet av oppløsningen etter fordampning ikke være mindre enn 20% av volumet ved begynnelsen av prosessen. Eventuelt er det også mulig å tilsette aktivt karbon til oppløs-ningen som opprinnelig er fremtilt.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen gjenoppløses (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i aceton, acetonitril eller isopropanol, fortrinnsvis i oppløsningsmiddelet som allerede er anvendt i det første trinnet, filtreres eventuelt for å fjerne enhver uoppløselig rest og, eventuelt etter reduksjon av mengden av oppløs-ningsmiddel ved fordampning, hensettes det for å krystalliseres.
Det er foretrukket at i det siste krystallisasjonstrinnet holdes temperaturen ved < 15°C, mer foretrukket < 10°C og spesielt < 5°C.
I en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A i fast tilstand ved avkjøling av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form B mellom 24 timer og 168 timer til en temperatur mellom -4°C og -80°C. Det er foretrukket at i denne fremgangsmåten er avkjølingstemperaturen mellom -10°C og -60°C, fortrinnsvis mellom -15°C og -50°C, spesielt mellom -25°C og -40°C, og avkjølingen utføres i en tid mellom 24 timer og 120 timer, fortrinnsvis mellom 24 timer og 72 timer, spesielt mellom 24 timer og 48 timer.
Oppfinnelsen vedrører videre en ny krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som kan oppnås ved oppløsning av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form B i acetonitril sammen med aktivt karbon, oppvarming av oppløsningen til kokepunktet, fjerning av det aktive karbonet ved filtrering, omrøring av oppløsningen ved en temperatur under 40°C, fjerning av den uoppløselige resten ved filtrering og fjerning av del av oppløsningsmiddelet idet (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form A hensettes for krystallisering, gjenoppløsning av de derved oppnådde krystallene i acetonitril, fjerning av uoppløselige rester i filtrering og fjerning av deler av oppløsningsmiddelet i det (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form A hensettes for å krystalliseres.
Krystallinsk form A ifølge oppfinnelsen har den samme farmakologiske aktiviteten som form B, men er mer stabil under omgjvelsesbetingelser. Den kan fordelaktig anvendes som aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater.
Oppfinnelsen vedrører derfor videre et farmasøytisk preparat som, som aktiv bestanddel inneholder (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A ifølge oppfinnelsen og minst ett egent additiv og/eller hjelpestoff.
Et slikt farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen inneholder, i tillegg til den krystallinske form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ett eller flere egnede additiver og/eller hjelpestoff, så som for eksempel bærer-materialer, fyllstoffer, oppløsningsmidler, fortynningsmidler, fargemidler og/eller bindemidler, og kan administreres som flytende medikamentpreparater i form av injiserbare oppløsninger, dråper eller safter, som har halvfaste medikamentpreparater i form av korn, tabletter, dekker, kapsler, plastre eller aerosoler. Valget av hjelpestoffer osv., så vel som mengdene derav som skal anvendes avhenger av om medikamentet skal administreres oralt, peroralt, parenteralt, intravenøst, intraperitonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, bukkalt, rektalt eller topisk, for eksempel til huden, slim-hinnene eller øynene. For oral anvendelse er egnede preparater i form av tabletter, sukkerbelagte piller, kapsler, korn, dråper, safter og siruper, mens for parenteral, topisk og inhalativ anvendelse er egnede former oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstitu-erbare tørre preparater så vel som sprayer. Form A i en depotform, i oppløst form eller i et plaster, eventuelt med tilsetningen av midler som fremmer hudpenetrering, er egnede perkutane anvendelsespreparater. Preparatformer som kan administreres oralt eller perkutant kan tilveiebringe forsinket frigivelse av krystallinsk form A ifølge oppfinnelsen. I prinsipp kan ytterligere aktive bestanddeler kjent for fagmannen innen teknikken tilsettes til medikamentene ifølge oppfinnelsen.
Foretrukne formuleringer for krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ifølge oppfinnelsen er presentert i PCT-søknad WO 03/035054 som er innbefattet heri som henvisning.
Mengden av aktiv bestanddel som skal administreres til pasienten varierer avhengig av pasientens vekt, typen tilførsel, medisinsk indikasjon og graden av lidelsen. Normalt administreres 0,005 til 1000 mg/kg, fortrinnsvis 0,05 til 5 mg/kg av krystallinsk form A ifølge oppfinnelsen.
Fortrinnsvis anvendes den krystallinske form A ifølge oppfinnelsen for behandling av smerte eller for behandling av urin inkontinens. Følgelig vedrører oppfinnelsen også anvendelsen av krystallinsk form A ifølge oppfinnelsen for behandling av smerte eller for behandling av urin inkontinens.
De følgende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense dens omfang.
Eksempel 1: Konsentratsammensetning for fremstilling av form A
Konsentratsammensetningen er gyldig for en 50 ml målestokk.
Tilsett 1,9 g (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693 475 Bl til en 50 ml rundbunnet glassbeholder med 3-blads øvre rører med ledeplater.
Tilsett 25 ml isopropanol og 0,5% (volum/volum) vann
Omrør ved 800 opm
Oppvarm til 80°C
Hold temperatur under omrøring i 10 minutter
Avkjøl til 65°C
Tilsett 0,056 g podekrystaller (midler i kvadratvekt CL = 58 um<2>, median nr. vekt CL = 22 um)
Avkjøl til 0°C i løpet av 1 time
Filtrer oppsiemming gjennom PTFE filterkolonne (5 um porestørrelse)
Tørk fast materiale under svak vakuum inntil konstant vekt (cirka 24 timer)
Gjenta den samme fremgangsmåten med det tørre faste materialet som er oppnådd Eksempel 2: Fremstilling av form A ( 1)
(-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693 475 Bl. 32,2 mg av det derved syntetiserte (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble oppløst i 20 ml aceton - ved svak oppvarming til 40°C og/eller omrøring på en omløpsrister i 30 minutter. Deretter ble oppløsningen filtrert gjennom et nylon
sprøytefilter med et nett på 0,20 um, og oppløsningen ble hensatt for å krystallisere ved langsom avdamping av oppløsningsmiddelet. Krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RÅMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 3: Fremstilling av form A ( 2)
(-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693 475 Bl. 32,2 mg av det derved
syntetiserte (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble, om nødvendig ved omrøring i feks. 30 minutter - oppløst i 20 ml aceton. Etter dette ble oppløsningen filtrert med et nylon sprøytefilter med et nett på 0,20 um, og oppløsningen ble hensatt for å krystallisere ved langsom avdampning av oppløsningsmiddelet.
Dersom intet trinn etter, og innbefattende oppløsningen, ble temperaturen tillatt å stige over +25°C. Krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjons-forsøk og ved RÅMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 4: Fremstilling av form A ( 3) (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693 475 Bl. 350 mg av det derved syntetiserte (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble oppløst i 50 ml acetonitril i en 250 ml kolbe. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer på et vannbad oppvarmet til 37°C ± 1°C. Enhver uoppløselig rest ble fjernet ved filtrering. Av den klare oppløsningen ble 35 ml fjernet på en rotasjonsfordamper ved 70-80 mbar og en temperatur av vannbadet på 30°C ± 1°C. Den utfelte faste forbindelsen ble filtrert ved hjelp av vakuum. Krystallinske form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RÅMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 5: Fremstilling av form A ( 4)
(-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693 475 Bl. Det derved syntetiserte (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble lagret i 72 timer ved -40°C. Krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-
metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RÅMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 6: Fremstilling av form A ( 5)
(-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693 475 Bl. 370 mg av det derved syntetiserte (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble tilsatt til 40 ml acetonitril og 100 mg aktivt karbon i en 100 ml kolbe og oppvarmet til kokepunktet. Det aktive karbonet ble frafiltrert fra den varme oppløsningen ved hjelp av et papirfilter og filtratet konsentrert til et volum på cirka 10 ml i en rotasjonsfordamper ved 150 ± 10 mbar og 50°C. Oppløsningen ble langsomt rotert i 30 minutter ved romtemperatur. Etter dette ble oppløsningen tillatt å stå i 30 minutter ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 4°C. Krystallene ble filtrert ved vakuum gjennom et glassfilter (276 mg utbytte).
266 mg av disse krystallene ble oppløst ved romtemperatur i 45 ml acetonitril, uopp-løselige rester ble fjernet ved filtrering og oppløsningen ble rotert i 1,5 timer ved 35-40°C ved atmosfæretrykk i en rotasjonsfordamper. Deretter ble oppløsningen konsentrert ved 50°C og 150 ± 10 mbar til et volum på cirka 10 ml og deretter langsomt rotert i 30 minutter ved romtemperatur. Etter dette ble kolben tillatt å stå i 12 timer ved 4°C. Det utfelte faststoffet filtreres ved vakuum gjennom et glassfilter og tørkes deretter i luft.
Utbytte:
151 mg (40,8% av teoretisk i forhold til anvendt edukt), hvit, mikrokrystallinsk fastform. Eksempel 7: Fremstilling av form B ( 1) (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 25 av europeisk patent EP 693 475 Bl. Krystallinsk form B av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RÅMAN mikroskopisk analyse. Eksempel 8: Fremstilling av form B ( 2) (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til ett av eksemplene 1 til 5 ble malt i minst 20 minutter. Det ble deretter holdt ved 130°C i en ovn i 80 minutter. Krystallinsk form B av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RÅMAN mikroskop analyse. Eksempel 9: Fremstilling av form B ( 3) (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til ett av eksemplene 1 til 5 ble kryomalt i minst 15 minutter. Det ble deretter holdt ved 125°C i en TGA i 30 minutter. Krystallinsk form B av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ble generert som vist ved røntgenpulverdiffraksjon og ved RÅMAN mikroskopisk analyse.
Eksempel 10: Røntgenpulverdiffraksionsmønstre av former A ( 1) og B ( 1)
Pulverdatasamling ble utført med et STOE Stadi P transmisjonspulverdiffraktometer utstyrt med en krummet germanium monokromator og en lineær posisjonssensitiv detektor. De meget omhyggelig malte pulverne ble preparert som flate prøver. Som kilde for strålen ble det anvendt et kopper røntgenrør med monokromatisert Cu Kai (X, = 1,54051 Å) generert ved 50 kV og 30 mA. 20 arealer for målingen var 5°-40°. Den anvendte trinnbredden var 0,02 grader i 2 teta. Data ble samlet ved en temperatur på 23
Røntgenmønsteret for form A er vist i figur 1, røntgenmønsteret for form B i figur 4. Data er vist i tabell 1.
Eksempel 11: IR spektrum av form A oe B
Midt-IR spektrene ble oppnådd på et Nicolet modell 86 Fourier transform IR spektro-fotometer utstyrt med en globar kilde, Ge/KBr strålesplitter og "deterated" triglycin-sulfat (DTGS) detektor. Et Spectra-Tech, Inc. diffust reflektant utstyr ble anvendt for prøvetaking. Hvert spektrum representerer 256 samadderte sveip ved en spektraloppløs-ning på 4 cm"<1>. En bakgrunnsdatainnstilling ble deretter oppnådd med et opplinjerings-speil på plass. En prøvedatainnstilling med enkeltstråle ble deretter oppnådd. Deretter ble et Log l/R (R=Reflektans) spektrum ble oppnådd ved å sammenlikne de to data-seriene mot hverandre. Spektrofotometeret ble kalibrert (bølgelengde) med polystyren ved brukstidspunktet.
Spekteret for form A er vist i figur 2. Spekteret for form B er vist i figur 5.
Data er vist i tabell 2.
Eksempel 12: En krystall strukturanalyse av form A
En fargeløs krystall av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til ett av eksemplene 2 til 6 som har tilnærmede dimensjoner på 0,6 x 0,60 x 0,50 mm ble montert på en glassfiber i tilfeldig orientering. Forutgående undersøkelse og datasamling ble utført med Cu Ka stråling (1.54184 Å) på et Enraf-Nonius CAD4 datamaskinkontrollert kappa akse diffraktometer utstyrt med en innfallende stråle monokromator i form av en grafittkrystall.
Cellekonstanter og en orienteringsmatriks for datasamling ble oppnådd fra minste-kvadratisk raffinering ved anvendelse av innspillingsvinklene av 25 refleksjoner i området 16° < 0 < 24°, målt ved hjelp av den datamaskinkontrollerte diagonalspalte-metoden for sentrering. De monokline celleparametrene og beregnet volum er: a = 7,110(3), b = 11,615(4), c = 17,4256) Å, p = 95,00(3), V = 1433,5(10) Å<3>. For Z = 4 og formelvekt på 257,79 er den beregnede densiteten 1,20 g ■ cm"<3>. Romgruppen ble bestemt å være P2i(nr. 19).
Data ble samlet ved en temperatur på -103 ± 5°C ved anvendelse av co-0 sveipteknikk. Sveiperaten varierte fra 4 til 20°/minutt (i co). Den variable sveiperaten tillater rask datasamling for intense refleksjoner hvor en hurtig sveiperate anvendes og sikrer god tellestatistikk for svake refleksjoner hvor en lav sveiperate anvendes. Data ble samlet til et maksimum av 20 på 74,11°. Sveiperaten (i°) ble bestemt som en funksjon av 0 for å korrigere for separasjonen av Ka dubletten. Sveipbredden ble beregnet som følger:
Tellinger med bevegelig krystall bevegelig bakgrunn ble utført ved sveiping ytterligere 25% over og under dette området. Følgelig var forholdet mellom topptellertid og bak-grunnstellertid 2:1. Telleråpningen ble også justert som funksjon av 0. Den horisontale åpningsbredden varierte fra 2,4 til 2,5 mm; den vertikale aperturen ble innstilt ved 4,0 mm.
Data for form A som samlet i et vanlig kjent "cif'-dokument for fullstendig referanse av avstander innenfor molekylet er vist i tabell 3.
Eksempel 13: En krystall strukturanalyse av form B
Et fargeløst stykke av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid fremstilt i henhold til ett av eksemplene 7 til 9 som har tilnærmede dimensjoner på 0,44 x 0,40 x 0,35 mm ble montert på en glassfiber i tilfeldig orientering. Forutgående undersøkelse og datasamling ble utført med Mo Ka stråling (X, = 0,71073 Å) på etNonius KappaCCD diffraktometer.
Cellekonstanter og en orienteringsmatriks for datasamling ble oppnådd fra minstekvadraters raffinering ved anvendelse av innstillingsvinklene av 6.172 refleksjoner i området 5 < 6 < 27°. De ortorombiske celleparametrene og beregnet volum er: a = 7.0882(3), b = 11.8444(6), c = 17.6708(11) Å, V = 1483.6(2) Å<3>. For Z = 4 og formelvekt på 257,79 er den beregnede densiteten 1,15 g ■ cm"3. Den raffinerte mosaikken fra DENZO/SCALEPACK var 0,68° (<1 moderat, <2 dårlig), hvilket indikerer moderat krystallkvalitet. Romgruppen ble bestemt ved programmet ABSEN. Fra det systematiske nærværet av:
og fra etterfølgende minstekvadraters raffinering ble romgruppen bestemt å være P2i2i2i(nummer 19).
Data ble samlet til en maksimum 20 verdi på 55,0° ved en temperatur på 343 ± IK.
Data fra eksempler 12 og 13 er sammenliknet i tabell 3:
Data for form B som samlet i et vanlig kjent "cif'-dokument for fullstendig referanse av distanse innenfor molekylet er vist nedenfor i tabell 4:
Eksempel 14: RÅMAN spektrum av former A oe B
Form A og B ble undersøkt ved anvendelse av RÅMAN spektroskopi. Det anvendte RÅMAN spektrometeret var et Bruker Råman FT 100. RÅMAN mikroskopet var et Renishaw 1000 System, 20x Obj. lang arbeidsavstand, diodelaser 785 nm. Råman spektroskopi var i stand til å skille klart mellom former A og B. Forskjeller mellom spektra av de to formene kommer til syne i hele spektralområdet (3200-50 cm"<1>), men forskjellen i området mellom 800-200 cm"<1>var met signifikant.
Resultatene for form A er vist i figur 3, resultatene for form B i figur 6. Videre ble prøvene undersøkt ved RÅMAN mikroskopi. Spektra for begge formene kunne også skilles. Her ble spektra tatt i bølgetallområdet på 2000-100 cm"<1>.
Eksempel 16: Røntgenpulverdiffraksjonsforsøk med variabel temperatur
Et røntgenpulverdiffraksjonsforsøk med variabel temperatur ble utført for derved å fremstille form B fra form A. Form A ble omdannet til form B fra 40-50°C under forsøket. Resultatet er reversibelt idet form B endres over til form A ved lavere temperatur.

Claims (16)

1. Krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som viser minst røntgenlinjer (2-teta verdier) i et pulver diffraksjons-mønster målt ved å anvende Cu K„ stråling ved 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.9±0.2, 20.4±0.2, 22.5±0.2, 27.3±0.2, 29.3±0.2 and 30.4±0.2.
2. Krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ifølge krav 1, som i tillegg viser minst røntgenlinjer (2-teta verdier) i en pulverdiffraksjon målt ved anvendelse av CU Ka stråling ved 14.5± 0.2, 18.2±0.2, 20.4±0.2, 21.7±0.2 and 25.5±0.2.
3. Krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ifølge krav 1, som viser et røntgenmønster (2-teta verdier) i en pulverdiffraksjon målt ved anvendelse av Cu Ka stråling i det vesentlige som i figur 1.
4. Krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ifølge krav 1,karakterisert vedat elementærcellene har en monoklinisk form.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A ved oppløsning av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form B i aceton, acetonitril eller isopropanol, å hensette oppløsningen for krystallisasjon og isolere krystallene av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A ifølge krav 5,karakterisert vedat temperaturen under fremgangsmåten holdes under +40°C, fortrinnsvis under +25°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedoppløsning av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form B i acetonitril, omrøring av oppløsningen, fjernelse av uoppløselig rest ved filtrering og avdampning av oppløsningsmiddel idet (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A hensettes for å krystalliseres.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form B oppløses i isopropanol ved temperaturer over romtemperatur, fortrinnsvis over 65°C, men ikke overskridende 80°C, etter fullført oppløsning slås varmen av og podekrystaller av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A tilsettes, og deretter avkjøles blandingen til < 15°C, fortrinnsvis < 10°C og spesielt < 5°C.
9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 5 til 8,karakterisertved at (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av krystallinsk form A som er oppnådd gjenoppløses i aceton, acetonitril eller isopropanol, fortrinnsvis i oppløsningsmiddelet som allerede er anvendt i det første trinnet, eventuelt filtreres det for å fjerne eventuell uoppløselig rest og, etter reduksjon av mengden opp-løsningsmiddel ved avdampning hensettes det eventuelt for å krystallisere.
10. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 5 til 9,karakterisertved at i det siste krystallisasjonstrinnet holdes temperaturen ved < 15°C, mer foretrukket < 10°C og spesielt < 5°C.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid,karakterisert vedavkjøling av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form B mellom 24 timer og 168 timer til en temperatur mellom -4°C og -80°C.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat avkjølingstemperturen er mellom -10°C og -60°C, fortrinnsvis mellom -15°C og -50°C, spesielt mellom -25°C og -40°C.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat avkjølingen utføres en tid mellom 24 timer og 120 timer, fortrinnsvis mellom 24 timer og 72 timer, spesielt mellom 24 timer og 48 timer.
14. Krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid som kan oppnås ved oppløsning av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form B i acetonitril sammen med aktivt karbon, oppvarming av oppløsningen til kokepunktet, fjernelse av det aktive karbonet ved filtrering, omrøring av oppløsningen ved en temperatur under 40°C, fjernelse av uoppløselig rest ved filtrering og fjernelse av del av oppløsningsmiddelet idet (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form A hensettes for å krystallisere, gjenoppløsning av de derved oppnådde krystallene i acetonitril, fjernelse av uoppløselig rest ved filtrering og fjernelse av del av oppløs-ningsmiddelet idet (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid av form A hensettes for å krystallisere.
15. Farmasøytisk preparat, inneholdende som aktiv bestanddel krystallinsk form A av (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid ifølge krav 1 eller 14, og minst ett egnet additiv og/eller hjelpestoff.
16. Anvendelse av krystallinsk form A ifølge krav 1 til 14 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens.
NO20160914A 2004-06-28 2016-05-30 Krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid for anvendelse som aktiv ingrediens i farmasøytiske preparater og farmasøytisk preparat inneholdende denne for anvendelse i behandling av smerte eller urin inkontinens NO341239B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04015091A EP1612203B1 (en) 2004-06-28 2004-06-28 Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
PCT/EP2005/006884 WO2006000441A2 (en) 2004-06-28 2005-06-27 Crystalline forms of (-)-(1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20160914A1 true NO20160914A1 (no) 2007-01-24
NO341239B1 NO341239B1 (no) 2017-09-25

Family

ID=34925507

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070162A NO338605B1 (no) 2004-06-28 2007-01-09 Krystallinske former av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse derav
NO20160914A NO341239B1 (no) 2004-06-28 2016-05-30 Krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid for anvendelse som aktiv ingrediens i farmasøytiske preparater og farmasøytisk preparat inneholdende denne for anvendelse i behandling av smerte eller urin inkontinens
NO20171103A NO343922B1 (no) 2004-06-28 2017-07-04 Farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070162A NO338605B1 (no) 2004-06-28 2007-01-09 Krystallinske former av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20171103A NO343922B1 (no) 2004-06-28 2017-07-04 Farmasøytisk preparat for oral administrering inneholdende som aktiv ingrediens krystallinsk form A av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte eller urin inkontinens

Country Status (27)

Country Link
US (16) US20070213405A1 (no)
EP (2) EP1612203B1 (no)
JP (1) JP4990764B2 (no)
KR (1) KR101096501B1 (no)
CN (1) CN1997621B (no)
AR (2) AR049949A1 (no)
AT (2) ATE368639T1 (no)
AU (1) AU2005256512B2 (no)
BR (2) BR122018014454B8 (no)
CA (1) CA2572147C (no)
CY (2) CY1106929T1 (no)
DE (2) DE602004007905T2 (no)
DK (2) DK1612203T3 (no)
EC (1) ECSP17046065A (no)
ES (2) ES2291780T3 (no)
HR (1) HRP20110050T8 (no)
IL (1) IL180373A (no)
MX (1) MXPA06014741A (no)
NO (3) NO338605B1 (no)
NZ (1) NZ551605A (no)
PE (1) PE20060372A1 (no)
PL (2) PL1612203T3 (no)
PT (2) PT1612203E (no)
RU (1) RU2423345C2 (no)
SI (2) SI1612203T1 (no)
WO (1) WO2006000441A2 (no)
ZA (1) ZA200700774B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
SI1612203T1 (sl) * 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
WO2009071310A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Grünenthal GmbH Kristalline modifikationen von (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
WO2011138037A2 (de) 2010-05-05 2011-11-10 Ratiopharm Gmbh Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
WO2012010316A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Grünenthal GmbH Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
PT2680834T (pt) 2011-03-04 2018-01-25 Gruenenthal Gmbh Composição farmacêutica aquosa semissólida contendo tapentadol
SI2680832T1 (sl) 2011-03-04 2019-11-29 Gruenenthal Gmbh Vodna farmacevtska formulacija tapentadola za peroralno dovajanje
DK2680833T3 (en) * 2011-03-04 2016-05-23 Gruenenthal Gmbh PARENTERAL SUBMISSION OF TAPENTADOL
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP2845625A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US9599565B1 (en) * 2013-10-02 2017-03-21 Ondax, Inc. Identification and analysis of materials and molecular structures
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
GB2523089A (en) * 2014-02-12 2015-08-19 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CN107847471A (zh) 2015-03-27 2018-03-27 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多肠胃外给药的稳定制剂
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
DK3445742T3 (da) 2016-04-19 2020-02-24 Ratiopharm Gmbh Krystallin tapentadolphosphat
EP3515412A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
EP3585370A1 (en) 2017-02-23 2020-01-01 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
US11492342B2 (en) 2020-11-03 2022-11-08 Landos Biopharma, Inc. Crystalline forms of piperazine-1,4-diylbis((6-(1H-benzo[d]imidazo-2-yl)pyridin-2yl)methanone)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
BR9711151A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida
EP1330427A1 (en) * 2000-10-31 2003-07-30 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
CN1275936C (zh) * 2001-09-13 2006-09-20 橘生药品工业株式会社 羟基去甲麻黄素衍生物的各种结晶体型
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
SI1612203T1 (sl) * 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005026031D1 (de) 2011-03-03
CY1106929T1 (el) 2012-09-26
US20230174458A1 (en) 2023-06-08
PE20060372A1 (es) 2006-05-08
EP1612203B1 (en) 2007-08-01
BR122018014454B1 (pt) 2019-09-03
US20200385334A1 (en) 2020-12-10
IL180373A (en) 2012-05-31
AU2005256512B2 (en) 2011-05-19
US20180230082A1 (en) 2018-08-16
NZ551605A (en) 2010-01-29
US20180029976A1 (en) 2018-02-01
ES2291780T3 (es) 2008-03-01
DE602004007905T2 (de) 2008-05-08
US20100160447A1 (en) 2010-06-24
KR101096501B1 (ko) 2011-12-20
EP1799633B1 (en) 2011-01-19
US20200102261A1 (en) 2020-04-02
MXPA06014741A (es) 2007-02-12
US20190062263A1 (en) 2019-02-28
EP1612203A1 (en) 2006-01-04
PL1799633T3 (pl) 2011-06-30
BRPI0512792A (pt) 2008-04-08
RU2007103297A (ru) 2008-08-10
EP1799633A2 (en) 2007-06-27
RU2423345C2 (ru) 2011-07-10
US20160122287A1 (en) 2016-05-05
NO20171103A1 (no) 2007-01-24
ATE496021T1 (de) 2011-02-15
US20170166515A1 (en) 2017-06-15
SI1612203T1 (sl) 2007-12-31
HRP20110050T1 (hr) 2011-02-28
NO341239B1 (no) 2017-09-25
JP2008504326A (ja) 2008-02-14
PL1612203T3 (pl) 2007-12-31
DE602004007905D1 (de) 2007-09-13
WO2006000441A3 (en) 2006-05-04
US7994364B2 (en) 2011-08-09
AR116052A2 (es) 2021-03-25
JP4990764B2 (ja) 2012-08-01
NO343922B1 (no) 2019-07-08
CN1997621A (zh) 2007-07-11
CA2572147A1 (en) 2006-01-05
US20110294898A1 (en) 2011-12-01
US20120302643A1 (en) 2012-11-29
AR049949A1 (es) 2006-09-20
ES2359504T3 (es) 2011-05-24
AU2005256512A1 (en) 2006-01-05
CY1111530T1 (el) 2015-08-05
NO20070162L (no) 2007-01-24
US20210261492A1 (en) 2021-08-26
US20070213405A1 (en) 2007-09-13
WO2006000441A2 (en) 2006-01-05
KR20070039929A (ko) 2007-04-13
HRP20110050T8 (en) 2011-03-31
SI1799633T1 (sl) 2011-05-31
BR122018014454B8 (pt) 2021-07-27
US20140011886A1 (en) 2014-01-09
PT1612203E (pt) 2007-08-20
DK1612203T3 (da) 2007-12-03
US20140296346A1 (en) 2014-10-02
IL180373A0 (en) 2007-06-03
US20090186947A1 (en) 2009-07-23
NO338605B1 (no) 2016-09-12
ZA200700774B (en) 2008-09-25
ECSP17046065A (es) 2018-11-30
DK1799633T3 (da) 2011-03-28
ATE368639T1 (de) 2007-08-15
CN1997621B (zh) 2011-06-15
PT1799633E (pt) 2011-03-07
CA2572147C (en) 2012-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20160914A1 (no) Krystallinske former av (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenol hydroklorid
CN102985423B (zh) 嘌呤衍生物的结晶形式
EP2896609B1 (en) Crystalline fingolimod citrate for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis
WO2006020348A2 (en) Polymorphs of atomoxetine hydrochloride
CA2780432C (en) Novel polymorph of the hydrochloride of the (4-hydroxycarbamoyl-phenyl)-carbamic acid (6-diethylamino methyl-2-naphthalenyl) ester
WO2008021559A2 (en) Crystalline and amorphous forms of tiagabine
WO2019166962A1 (en) Deutetrabenazine polymorphs and methods for their preparation
EP2477960A1 (en) Crystalline modifications of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol