BR122018014454B1 - forma cristalina sólida a do cloridrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol - Google Patents

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Abstract

formas cristalinas sólidas de cloridrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol. a invenção se refere a uma nova forma cristalina de cloridrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol, métodos para sua preparação e uso, e composições farmacêuticas que a contém.

Description

FORMA CRISTALINA SÓLIDA A DO CLORIDRATO DE (-)-(1R,2R)-3-(3DIMETILAMINO-1-ETIL-2-METILPROPIL)-FENOL
Dividido do PI0512792-0, de 27/06/2005
ÁREA DE APLICAÇÃO [1] A invenção se refere a formas cristalinas sólidas de cloridrato de (-)(1R,2R)- 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol, métodos para sua preparação e uso, bem como seu uso como analgésicos e composições farmacêuticas que as contém.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [2] O tratamento da dor é de grande importância na medicina. Atualmente existe uma necessidade mundial de terapias de dor adicionais. Em numerosos trabalhos científicos se encontra documentada a urgente necessidade de um tratamento das condições de dor dirigido para esse fim e que seja o adequado para o paciente, o que se deve entender como um tratamento de dor bem sucedido e satisfatório para os pacientes; os referidos trabalhos científicos surgiram recentemente ou através dos anos com relação à área de analgésicos aplicados ou de pesquisa básica acerca da nociceptividade.
[3] O objetivo fundamental da presente invenção é encontrar novas formas sólidas de cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol, úteis para o tratamento de dor.
[4] As patentes americanas US 6.248.737 e US 6.344.558, bem como a patente européia EP 693 475 B1 descrevem a substância e a síntese do cloridrato ()- (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol no exemplo 25. Tal como se comprovou mediante difração de raios X, a configuração 1R,2R, como se mostra no desenho da estrutura no exemplo 25, é correta, ainda que tenha sido apresentada como (-)-(1R,2S) na patente US 6.248.737 e como (-)-(1S,2S) nas patentes US
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6.344.558 e em EP 693 475 B1.
[5] Surpreendentemente, observou-se que o cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol pode ser preparado, de um modo reprodutível, de duas formas cristalinas diferentes. A presente invenção oferece uma nova forma (forma A) do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol, diferente da forma que já é conhecida (forma B) que se obtém mediante o procedimento descrito no exemplo 25 das patentes US 6.248.737, US 6.344.558 e EP 693 475 B1. Esta nova forma A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1- etil-2-metilpropil)-fenol é muito estável frente às condições ambientais e por isso serve para preparar uma composição farmacêutica [6] A nova forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1etil- 2-metilpropil)-fenol pode-se identificar por difração de raios X em pó. O diagrama de difração de raios X (“XRPD”) é mostrado na Fig. 1 e a lista dos picos é mostrada como Tabela 1.
[7] As linhas de raios X mais importantes (valores 2-teta) em termos de intensidade que caracterizam a forma A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol e que mostram uma linha ou uma combinação das seguintes linhas em uma medição de difração em pó, quando se medem por meio do uso de radiação CuKo a temperatura ambiente, são 14,5 ± 0,2; 18,2 ± 0,2; 20,4 ± 0,2; 21,7 ± 0,2 e 25,5 ± 0,2.
[8] Para diferenciar a forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1- etil-2-metilpropil)-fenol da forma B, é vantajoso observar os picos únicos ou particulares no diagrama de difração de raios X, ou seja, por exemplo, as linhas com suficiente intensidade nos valores 2-θ, onde a forma B não mostra linhas com suficiente intensidade. Tais linhas de raios X características (valores 2-θ) para a forma A em um diagrama de difração em pós, quando se medem por meio do uso
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3/37 de radiação CuKa a temperatura ambiente, são: 15,1 ± 0,2; 16,0 ± 0,2; 18,9 ± 0,2; 20,4 ± 0,2; 22,5 ± 0,2; 27,3 ± 0,2; 29,3 ± 0,2 e 30,4 ± 0,2.
[9] Outro método para identificar a forma cristalina A do cloridrato de (-)(1R,2R)- 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol é a espectroscopia infravermelha (IR). O espectro IR da forma A é mostrado como Fig. 2, onde a lista dos picos é mostrada em comparação com a forma B na Tabela 2.
[10] No espectro IR, é característico que a forma cristalina A do cloridrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol mostre uma combinação das
-1 -1 -1 seguintes faixas IR: 3180 ± 4 cm 1, 2970 ± 4 cm , 2695 ± 4 cm , 2115 ± 4 cm , -1 1 -1 -1
1698± 4 cm , 1462 ± 4 cm- , 1032 ± 4 cm e/ou 972 ± 4 cm .
[11] A técnica RAMAN também pode ser empregada para identificar a forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol.
-1 -1
Em especial, a extensão entre 800 cm e 200 cm , que se mostra na Fig. 3, é empregada vantajosamente também por meio da microscopia RAMAN.
[12] A análise da estrutura de cristais da forma A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol mostra cristais monoclínicos com os seguintes parâmetros da cela unitária (comprimento lateral e ângulo):
a: 7,11 A b: 11,62 A c: 17,43 A β: 95,0° [13] A cela unitária do cristal da forma cristalina A tem um volume de 1434 ± 5 A 3 e uma densidade calculada de 1,20 ± 0,01 g/cm3.
[14] Além disso, a invenção se relaciona aos procedimentos para a preparação da forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 10/48
4/37 metilpropil)- fenol.
[15] O procedimento começa a partir da forma cristalina B do cloridrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que é preparada conforme as patentes US 6.248.737, US 6.344.558 ou a patente europeia EP 693 475 B1, que aqui se incorporam como referência.
[16] Em uma modalidade do procedimento, o cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A se prepara mediante a dissolução do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina B em acetona, acetonitrilo ou isopropanol, opcionalmente seguida pela filtragem; depois, a solução se deixa cristalizar e se isolam os cristais do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A, preferencialmente mediante outra filtragem.
[17] Se for empregada acetona ou acetonitrilo, é preferível que durante este procedimento a temperatura se mantenha sob 40°C, muito preferencialmente sob 25°C, em especial após a filtragem. Também, prefere-se que neste procedimento se dissolvam entre 5 e 1 mg, muito preferencialmente entre 2,5 e 1,4 mg e particularmente entre 2,0 e 1,4 mg do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1etil-2-metilpropil)-fenol por ml de solvente.
[18] Prefere-se o uso de isopropanol, caso disponha de cristais semente do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A. De preferência, o isopropanol empregado contém por volta de 0,5% por volume de água. A dissolução do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol da forma cristalina B em isopropanol é realizada a temperaturas superiores à temperatura ambiente, preferencialmente superior a 65°C mas que não ultrapassem 80°C. Após a dissolução completa, desliga-se o aquecimento e os cristais de semente se agregam durante uma primeira fase de esfriamento. Depois,
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5/37 a mistura resultante se esfria a < 15°C, preferencialmente a < 10°C e especialmente a < 5°C.
[19] Opcionalmente, pode-se reduzir o solvente mediante evaporação, de preferência em um evaporador sob pressão reduzida. Preferencialmente, o volume restante da solução após a evaporação não deverá ser inferior a 20% do volume ao início do procedimento. Opcionalmente, também puede ser agregadp carvão ativado à solução original.
[20] Em uma modalidade preferencial da invenção, o cloridrato de (-)-(1 R,2R)-3(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A que se obtiver mediante o procedimento que se descreveu anteriormente volta a ser dissolvida em acetona, acetonitrilo ou isopropanol, de preferência no solvente que já se empregou na primeira etapa; depois, opcionalmente se filtra para remover qualquer resíduo insolúvel e, opcionalmente, após reduzir a quantidade de solvente mediante evaporação, deixa-se cristalizar.
[21] Prefere-se que na última etapa de cristalização a temperatura se mantenha a < 15°C, muito preferencialmente a < 10°C e especialmente a < 5°C.
[22] Em outra modalidade do procedimento, de acordo com a invenção, o cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A se prepara em estado sólido mediante o esfriamento do cloridrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina B durante 24 a 168 horas a uma temperatura entre -4 e -80°C. Prefere-se que neste procedimento, a temperatura de esfriamento flutue entre -10 e -60°C, preferencialmente entre -15 e -50°C, especialmente entre -25 e -40°C e o esfriamento se realiza durante um período de entre 24 e 120 horas, preferencialmente entre 24 e 72 horas e especialmente entre 24 e 48 horas.
[23] Além disso, a invenção se refere a uma nova forma cristalina A do cloridrato
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6/37 de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que se obtém mediante a dissolução do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma B em acetonitrilo junto com carvão ativado, onde a solução é aquecida até seu ponto de ebulição, depois remove-se o carvão ativado por filtragem, agita-se a solução a una temperatura inferior a 40°C, remove-se o resíduo insolúvel por filtragem, remove-se parte do solvente e deixa-se cristalizar o cloridrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A, depois, volta a dissolve em acetonitrilo os cristais que assim foram obtidos, remove-se o resíduo insolúvel por filtragem, remove-se parte do solvente e deixa-se cristalizar o cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A.
[24] A forma cristalina A, de acordo com a invenção, tem a mesma atividade farmacológica que a forma B, mas é mais estável frente às condições ambientais. Vantajosamente, pode-se empregar ingrediente ativo nas composições farmacêuticas.
[25] Por isso, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que contém, como ingrediente ativo, cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol da forma cristalina A, de acordo com a invenção, e ao menos um aditivo e/ou substância auxiliar adequada.
[26] A referida composição farmacêutica, de acordo com a invenção, contém, junto com o cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A, um ou mais aditivos e/ou substâncias auxiliares, tais como por exemplo, materiais portadores, de recheio, solventes, diluentes, agentes colorantes e/ou aglomerantes e podem ser administradas como preparações líquidas de medicamentos em forma de soluções injetáveis, gotas ou sucos; como preparações semi-sólidas de medicamento em forma de grânulos, tabletes, péletes, emplastros,
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7/37 cápsulas ou aerossóis. A escolha das substâncias auxiliares, etc., bem como a quantidade das mesmas que se empregará, depende da forma de administração do medicamento: oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, retal ou tópica, por exemplo, para a pele, as membranas mucosas ou os olhos. Para a aplicação, as preparações adequadas se apresentam em forma de tabletes, pastilhas revestidas com açúcar, cápsulas, granulados, gotas, sucos e xaropes; para a aplicação parenteral, tópica e por inalação as formas adequadas são as soluções, as suspensões, as preparações secas que podem ser reconstituídas facilmente e os nebulizadores. São preparações adequadas para a aplicação percutânea a forma A em uma forma de depósito, em forma dissolvida ou em um emplastro, opcionalmente com a incorporação de agentes que promovem a penetração na pele. As formas de preparação que podem ser administradas oral ou percutaneamente podem procurar a liberação retardada da forma cristalina A, de acordo com a invenção. Em princípio, podem ser agregados outros constituintes ativos, conhecidos pela pessoa especialista na arte, aos medicamentos, de acordo com a invenção.
[27] As formulações preferidas para o cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino- 1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A, de acordo com a invenção, são apresentadas na solicitação PCT WO 03/035054, que aqui se incorpora como referência.
[28] A quantidade de constituinte ativo que será administrada ao paciente varia e depende do peso do paciente, o tipo de utilização, indicação médica e gravidade da condição. Normalmente se administram entre 0,005 e 1000 mg/Kg, [29] preferencialmente entre 0,05 e 5 mg/Kg da forma cristalina A, de acordo com a invenção.
[30] De preferência, a forma cristalina A, de acordo com a invenção, é usada
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8/37 para o tratamento de dor ou da incontinência urinária. Em conformidade com o precedente, a invenção também se refere ao uso da forma cristalina A, de acordo com a invenção, para o tratamento de dor ou o tratamento da incontinência urinária.
[31] Além disso, a invenção se refere a um método de tratamento que emprega uma quantidade suficiente da forma cristalina A, de acordo com a invenção para o tratamento de uma doença, especialmente de dor ou a incontinência urinária.
[32] Os exemplos a seguir ilustram com maior detalhe a invenção, sem que esta se limite a eles.
EXEMPLO 1: Fórmula original para a preparação da forma A [33] A fórmula original é válida para uma escala de 50 ml.
[34] Foram colocados 1,9 g de cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil2- metilpropil)-fenol, que foi preparado de acordo com o exemplo 25 da patente europeia EP 693 475 B1, em um recipiente de vidro e fundo redondo com um agitador superior a 3 folhas ou aletas com defletores.
[35] Foram colocados 25 ml de isopropanol e 0,5% (v/v) de água.
[36] Foi agitado a 800 rpm.
[37] Foi aquecido a 80°C.
[38] É mantida a temperatura, enquanto se agita durante 10 minutos.
[39] É esfriado a 65°C.
[40] São colocados 0,056 cristais sementes (CL em peso médio ao quadrado = 58 pm2, CL em peso No. médio = 22 pm).
[41] É esfriado a 0°C durante 1 hora.
[42] O líquido é filtrado através de uma coluna de filtro de PTFE (tamanho de poro: 5 pm).
[43] O material sólido é secado com intervalo rápido até conseguir um peso constante (24 horas aproximadamente).
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9/37 [44] Repete-se o mesmo procedimento com o material sólido e seco obtido. EXEMPLO 2: Preparação da forma A (1) [45] O cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol foi preparado de acordo com o exemplo 25 da patente européia EP 693 475 B1. 32,2 mg do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que assim se sintetizou, foi dissolvido em 20 ml de acetona por meio do aquecimento rápido a 40°C e/ou a agitação em um misturador orbital durante 30 minutos. Em seguida, a solução foi filtrada através de um filtro de seringa de nylon que tem uma malha de 0,20 pm e a solução foi deixada para cristalizar pela evaporação lenta do solvente. A forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)- fenol foi gerada tal como se demonstrou mediante a difração de raios X em pó e pela análise microscópica RAMAN.
EXEMPLO 3: Preparação da forma A (2) [46] O cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol foi preparado de acordo com o exemplo 25 da patente europeia EP 693 475 B1. 32,2 mg do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que assim se sintetizou, foi dissolvido em 20 ml de acetona, caso necessário, mediante agitação durante, por exemplo, 30 minutos. Em seguida, a solução foi filtrada através de um filtro de seringa de nylon que tem um tamanho de malha de 0,20 pm e a solução foi deixada cristalizar por meio de evaporação lenta do solvente. Sem uma etapa posterior e incluindo a dissolução, deixou-se aumentar a temperatura a 25°C.
[47] A forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol foi gerada tal como se demonstrou mediante a difração de raios X em pó e pela análise microscópica RAMAN.
EXEMPLO 4: Preparação da forma A (3)
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10/37 [48] O cloridrato de (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol foi preparado de acordo com o exemplo 25 da patente europeia EP 693 475 B1. 350 mg do cloridrato de (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que assim se sintetizou, foi dissolvido em 5 ml de acetonitrilo em um matraz de 250 ml. A mistura foi agitada durante 1,5 horas sobre um banho de água que foi aquecida a 37°C ± 1°C. Todo resíduo solúvel foi removido por filtragem. Da solução clara foram removidos 35 ml em um evaporador rotatório a 70-80 mbar e a temperatura do banho de água era de 30°C ± 1°C. O composto sólido precipitado foi filtrado com vácuo. A forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol foi gerada tal como se demonstrou mediante a difração de raios X em pó e pela análise microscópica RAMAN.
EXEMPLO 5: Preparação da forma A (4) [49] O Cloridrato de (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol foi preparado de acordo com o exemplo 25 da patente europeia EP 693 475 B1. O cloridrato de (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que assim se sintetizou, foi armazenado por 72 horas a -40°C. A forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol for gerada tal como se demonstrou mediante a difração de raios X em pó e pela análise microscópica RAMAN.
EXEMPLO 6: Preparação da forma A (5)
C^H^INO
Peso Mol 257,80
c)4h24cino
Peso Mol 257,80 [Legenda para a Figura:] Recristalização em Acetonitrilo
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11/37 [50] O cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol foi preparado de acordo com o exemplo 25 da patente europeia EP 693 475 B1. 370 mg do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que assim se sintetizou, foi agregado a 40 ml de acetonitrilo e 100 mg de carvão ativado em um matraz de 100 ml e foi aquecido até o ponto de ebulição. O carvão ativado foi retirado mediante filtração da solução quente através um papel filtro e o filtrado foi concentrado a um volume de aproximadamente 10 ml em um evaporador rotatório a
150 ± 10 mbar, a 50°C. A solução foi colocada para girar lentamente durante 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, deixou-se repousar a solução por 30 minutos em temperatura ambiente e depois durante uma hora a 4°C. Os cristais serão filtrados com vácuo através de um filtro de vidro (rendimento: 276 mg).
[51] 266 mg dos referidos cristais são dissolvidos em temperatura ambiente em 45 ml de acetonitrilo, os resíduos insolúveis são removidos por filtragem e a solução foi colocada para girar por 1,5 horas a 35-40°C, sob pressão atmosférica, em um evaporador rotatório. Depois, a solução foi concentrada a 50°C e a 150 ± 10 mbar a um volume de aproximadamente 10 ml e depois foi colocada para girar lentamente por 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, o matraz foi deixado em repouso por 12 horas a 4°C.
[52] O sólido precipitado foi filtrado com vácuo através de um filtro de vidro e foi secado ao ar livre.
[53] Rendimento:
151 mg de uma forma sólida, microcristalina e branca (40,8% teórico em relação ao edutor usado).
EXEMPLO 7: Preparação da forma B (1) [54] O cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol foi preparado de acordo com o exemplo 25 da patente européia EP 693 475 B1. A
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12/37 forma cristalina B do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol foi gerada tal como se demonstrou mediante a difração de raios X em pó e pela análise microscópica RAMAN.
EXEMPLO 8: Preparação da forma B (2) [55] O Cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que foi preparado de acordo com um dos exemplos 1 a 5 foi moído por pelo menos 20 minutos. Depois, foi conservado em forno durante 80 minutos a 130°C. A forma cristalina B do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol foi gerada tal como se demonstrou mediante a difração de raios X em pó e pela análise microscópica RAMAN.
EXEMPLO 9: Preparação da forma B (3) [56] O cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol que foi preparado de acordo com um dos exemplos 1 a 5 foi moído criogenicamente por pelo menos 15 minutos. Depois, foi conservado em um TGA (analisador termogravimétrico) durante 30 minutos a 125°C. A forma cristalina B do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol foi gerada tal como se demonstrou mediante a difração de raios X em pó e pela análise microscópica RAMAN.
EXEMPLO 10: Diagramas de difração de raios X em pó das formas A (1) e B rn [57] A coleta de dados de pós foi realizada com um difractômetro Stoe/Stadi-P de transmissão de pós, equipado com um monocromador de germânio curvo e um detector sensível à posição linear. Os pós, cuidadosamente moídos, são preparados como amostras planas. Como fonte de luz foi empregado um tubo de raios X de cobre com uma radiação CuKa1 monocromatizada (λ = 1,54051 Á) gerada a 50 kV e 30 mA. A área 2-θ para a medição foi 5-40°. A largura de passo
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13/37 empregado foi 0,02 graus em 2-θ. Os dados são coletados a uma temperatura de 23 ± 1°.
[58] O diagrama de raios X para a forma A é mostrado na Fig. 1 e o diagrama de raios X para a forma B é mostrado na Fig. 4. Os dados são mostrados na Tabela 1.
TABELA 1
Listagem de picos e intensidade relativa (°2θ, picos com valor I/I1 de 10 e superior)
No. de pico A I/I1 B I/I1
1 9,07 10 14,58 100
2 10,11 9 14,94 9
3 14,51 100 15,42 19
4 15,08 24 15,76 27
5 15,39 11 16,05 8
6 15,69 22 16,77 14
7 15,96 24 18,01 60
8 16,62 13 19,60 39
9 17,00 20 28,18 27
10 18,24 63 20,98 19
11 18,88 28 21,43 14
12 20,00 23 21,99 65
13 20,39 47 23,71 4
14 21,66 47 24,73 43
15 22,54 41 25,10 14
16 24,27 28 25,71 21
17 25,03 13 26,29 10
18 25,47 43 26,81 5
19 25,84 20 27,76 20
20 26,04 27 28,19 39
21 26,94 13 29,20 12
22 27,29 29 29,86 13
23 27,63 28 30,28 5
24 28,33 20 30,58 6
25 28,72 12 31,15 22
26 29,09 12 32,41 6
27 29,29 21 32,91 5
28 29,76 11 33,17 6
29 30,37 23 34,34 6
30 30,74 11 35,88 9
31 31,70 14 36,29 7
32 34,37 11 39,08 9
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14/37
EXEMPLO 11: Espectro infravermelho das formas A e B [59] Os espectros infravermelhos médios foram obtidos em um espectrofotômetro infravermelho por transformada de Fourier (IR/FT) Nicolet, modelo 860, equipado com uma fonte global, divisor de luz (“beamsplitter”) Ge/KBr, e um detector de sulfato de triglicina deuterada (DTGS). Foi utilizado um acessório de reflexão difusa da empresa Spectra-Tech, Inc., para tomar as amostras. Cada espectro representa 256 alienações co-agregadas com uma resolução espectral de 4 cm-1. Em seguida, obteve-se um conjunto de antecedentes com um espelho de alineação disposta em seu lugar. Depois se obteve um conjunto único de dados da amostra de facho de luz. Posteriormente, se obteve um espectro Log 1/R (R: reflexão) ao racionalizar os dois conjuntos de dados entre si. O espectrofotômetro foi calibrado (extensão de onda) com poliestireno no momento de usá-lo.
[60] O espectro para a forma A é mostrado na Fig. 2. O espectro para a forma B é mostrado na Fig. 5.
Os dados são mostrados na Tabela 2.
TABELA 2
Listagem dos picos IR
Forma A Forma B
Pos, do pico (cm ') Intensidade (log Pos, dopico (cm ') Intensidade (log
3180,4 1,8)78 3170,2 2,196
2970 1,856 3013,1 1,791
1462,1 1,848 2962,5 2,098
2695,2 1,841 2933,4 1,945
1600,9 1,838 2682 2,116
1281,6 1,771 1940,5 1,242
1378,3 1,763 1870,7 1,246
1219,9 1,754 1801,7 1,201
1181,2 1,748 1749,5 1,236
1503,6 1,743 1598,1 2,138
1256,5 1,734 1503,2 1,755
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15/37
712,6 1,725 1451,5 2,164
879,8 1,713 1417,2 1,89
684,7 1,692 1396,3 1,843
798,7 1,681 1377,1 1,864
1313,6 1,673 1353,2 1,726
1005,1 1,655 1313,2 1,661
731,2 1,63 1280,7 1,977
1090,9 1,626 1254,8 1,973
810,2 1,622 1217,6 2,015
971,5 1,588 1177,5 1,868
842,6 1,576 1154,6 1,597
831,7 1,574 1136,4 1,431
1111,5 1,55 1111,3 1,512
1049,8 1,5 34 1090,3 1,625
1136,5 1,498 1065,9 1,425
461,3 1,4 76 1049,9 1,52
1065,8 1,457 1004,6 1,813
495,1 1,4 38 958,7 1,8 55
542,1 1,408 946,6 1,735
595,8 1,3 84 912,5 1,2 92
527,9 1,327 877,8 1,951
912,4 1,304 842,7 1,6 57
1032,4 1,3 831,4 1,664
416,9 1,287 810,7 1,715
1698,3 1,282 795,2 1,892
1940,5 1,279 730,6 1,855
1870,6 1,277 711,7 2,04
1749,4 1,268 683,4 1,917
1801,6 1,208 595,6 1,439
2115,5 1,061 542,1 1,497
527,7 1,425
495,1 1,663
464,4 1,622
416,7 1,439
EXEMPLO 12: Análise da estrutura de cristal única da forma A [61] Um cristal incolor do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol que foi preparado de acordo com um dos exemplos 2 a 6 e que tinha dimensões aproximadas de 0,6 x 0,60 x 0,50 mm, foi colocado sobre uma fibra de vidro em orientação aleatória. Os testes preliminares e a coleta de dados foram realizados com radiação CuKa (1,54184 A) em um difractômetro de eixo
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16/37 kappa Enraf-Nonius CAD4 controlado por computador, equipado com um monocromador de luz incidente cristalino de grafite.
[62] As constantes de células e uma matriz de orientação para a coleta de dados foram obtidas do refinamento de mínimos quadrados, por meio do uso de ângulos de ajuste de 25 reflexões na extensão de 16° < θ < 24°, medidos pelo método de centrado da fissura diagonal controlado por computador. Os parâmetros da célula monoclínica e o volume calculado são:
a = 7,110 (3); b = 11,615 (4); c = 17,425 (6) A; β = 95,00 (3); V = 1433,5 (10) A3. Para Z = 4 e um peso de fórmula de 257,79, a densidade calculada é de 1,20 g -3 cm-3. Determinou- se que o grupo espacial era P21 (No. 19).
[63] Os dados foram coletados a uma temperatura de -103 ± 5°C, por meio do uso da técnica ω-θ. A velocidade de varredura varia entre 4 e 20°/min (em ω). A velocidade de varredura variável permite uma rápida coleta de dados para reflexões intensas, onde se emprega uma velocidade de varredura rápida e se garantem boas estatísticas de recontagem para as reflexões insignificantes, onde se emprega uma velocidade de varredura lenta. Os dados são coletados em no máximo 2-θ de 75,11°. A extensão da varredura (em °) foi determinada como uma função de θ para corrigir a separação da linha dupla de Ka. A extensão da varredura foi calculada da seguinte maneira:
[64] Extensão da varredura θ = 0,8 + 0,140 tg θ.
[65] As recontagens do cristal em movimento e da conta de referência são feitas ao varrer 25% adicional por sobre e sob a referida extensão. Dessa maneira, a relação entre o tempo de recontagem do pico ou máximo e o tempo de recontagem de referência foi de 2:1. A abertura do mecanismo contador também se ajustou como uma função de θ. A largura da abertura horizontal flutua entre 2,4 a 2,5 mm; a abertura vertical foi fixada em 4,0 mm
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17/37 [66] Os dados para a forma A são mostrados na Tabela 3, da forma como se coletaram em um documento comumente conhecido como “.cif” para uma completa referência das distâncias dentro da molécula.
TABELA 3 revisar_método_de_criação nome_químico_sistemático
SRELXL-97 _nome_químico_comum _ponto_de fusão químico ?
_porção de fórmula_química ?
_soma_de fórmula_química 'C14 H24 CI N O' _peso_da_fórmula_química 257.79 enlaçar_ _símbolo_do tipo_de_átomo _descrição _do tipo_de_átomo _dispersão_scat_do tipo_de_átomo_real _dispersão_scat_do tipo_de_átomo_imag. _fonte_scat_tipo_de_átomo 'CI' 'CI' 0.3639 0.7018 ‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 e 6.1.1.4' '0' '0' 0.0492 0.0322 ‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 e 6.1.1.4' 'N' 'N' 0.0311 0.0180 ‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 y 6.1.1.4' 'C' 'C' 0.0181 0.0091 ‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 y 6.1.1.4' 'H' 'H' 0.0000 0.0000 ‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 y 6.1.1.4' _simetria_do ajuste_de célula ?
_simetria_do_nome_H-M_do_grupo_espacial ? enlaçar_ _simetria_equiv._pos_como_xyz 'x, y, z' '-x, y+1/2, -z' _extensãoe_de_célula a 7.110(3) _extensãoe_de_célula_b 11.615(4) _extensãoe_de_célula_c 17.425{6) _ângulo_de_célula alfa90.00 _ângulo_de_célula_beta 95.00(3) _ângulo_de_célula _gamma90.00 _volume_de_célula 1433.5(10) _unidades_Z_da fórmula_de_célula4
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18/37 temperatura_de medição_de célula medição_de_célula_reflect_usada medição_de_célula_theta_mín medição_de_célula_theta_máx descrição _do _cristal_experimental cor_do_cristal_experimental tamanho_máx._do_cristal_experimental tamanho _médio_do_cristal_experimental tamanho_mín._do_cristal_experimental densidade_méd_do_cristal_experimental difrac_densidade_do_cristal_experimental método_densidade_do_cristal_experimental cristal_F_OOO_experimental coeficiente_absorc_mu_experimental correção_absorc_tipo_experimental correção_absorc_T_mín_experimental correção_absorc_T_máx _experimental absorc_detalhes_do_proceso_experimental detalhes_especiais_experimentais
170 (2)
1.195 ‘no medida'
560
2.230 difrac_temperatura_ambiente difrac_extensãoe de onda_radiação 1.54184 difrac_tipo_radiação difrac_foente_radiação difrac_monocromador_radiação grafite difrac_medição_tipo_dispositivo? difrac_medição_método difrac_detector_área_resol_média ? difrac_número_styards difrac_conta_intervalo_styards difrac_tempo_intervalo_styards difrac_%_diminuição_styards difrac_número_reflect d ifrac_reflect_equ iva lentes_av_R difrac_reflect_av_sigmaI/netI difrac_reflect_lím ite_h_mín difrac_reflect_lím ite_h_máx difrac_reflect_lím ite_k_mín difrac_reflect_lím ite_k_máx difrac_reflect_lím ite_l_m ín difrac_reflect_límite_l_máx difrac_reflect_theta_m ín difrac_reflect_theta_máx reflect_número_total
170(2)
CuK\a 'tubo selado de foco fino'
4531
0.0000
0.0951
4.58
75.11
4531
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19/37 _reflect_número_gt _reflect_expressão_umbral _computar_coleta_dados _computar_refinamento_célula _computar_redução_dados _computar_solução_estrutura 1990)' _computar_refinamento_estrutura _computar_gráficos_moleculares _computar_material_localização _refinar_detalhes_especiais
4051 >2sigma(I) 'SHELXS-86 (Sheldrick, 'SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)' [67] Refinamento de FA2A contra TODAS as reflexões. O fator-R pesado wR e a virtude do ajuste S se baseiam em FA2A, os fatores-R convencionais se baseiam em F, onde F se ajusta a zero para FA2A negativo. A expressão umbral de FA2A > 2sigma(FA2A) se usa somente para calcular os fatores-R (gt) etc. e é irrelevante para a escolha de reflexões de refinamento. Estatisticamente, os fatores-R com base em FA2A são duas vezes maiores que aqueles com base em F e os fatores-R com base em TODOS os dados são inclusive maiores.
total calc direto difmap misturado nenhum
J _refinar_coef_fator_estrutura_ls Fsqd _refinar_tipo_matriz_ls _refinar_esquema_de peso_ls _refinar_Detalhes_de peso_Is 'calc p=1/[\sA2A(FoA2A)+(0.1109P)A2A+0.1653P] onde P=(FoA2A+2FcA2A)/3' _solução-primária_locais_átomos _solução-secundária_locais_átomos _solução_locais_átomos_hidrógenos geom _refinar_tratamento_hidrogênico_ls _refinar_método_extinção_ls _refinar_ls_coef_extinção _refinar_detalhes_estrutura_ls_abs 'Flack H D (1983), Ata Crist. A39, 876-881' refinar_ls_abs_estrutura_Flack 0.027(19) refinar_reflect_número_ls31 refinar_parâmetros_número_ls323 refinar_restrições_número_ls1 refinar_Fator_R_ls_todo 0.0643 refinar_Factor_R_ls_gt 0.0588 refinar_wFator_R_ls_ref 0.1673 refinar_wFactor_R_ls_gt 0.1629
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20/37 refinar_virtude_do_ajuste_ls_ref refinar_S_ls_tudo_restringido refinar_ls_shift/seu_máx refinar ls shift/seu médio
1.035
1.035
0.003
0.000 enlaçar_ _etiqueta_local_átomo _símbolo_tipo_local_átomo _fracc_local_átomo_x _fracc_local_átomo_y _espaço_local_átomo_z _U_iso_ou_equiv_local_átomo _tipo_adp_local_átomo _ocupação_local_átomo _multiplicidade_simetria_local_átomo _calc_sinal_local_átomo _sinais_refinamento_local_átomo _conjunto_desordem_local_átomo _grupo_desordem_local_átomo
Cl1 Cl 0.21479(13) 0.35406(8) 0.98781(6) 0.0288(2) Uani l l d . . .
Cl2 Cl 0.72788(13) 0.25508(8) 0.50890(6) 0.0280(2) Uani l l d . . .
O1 O -0.0588(5) 0.5289(3) 0.90769(18) 0.0362(7) Uani l l d . . .
H1 H -0.038(15) 0.457(10) 0.918(5) 0.11(3) uiso l l d . . .
N1 N 0.0822(4) 0.3979(3) 0.49638(17) 0.0220(6) Uani l l d . . .
H1A H -0.0096 0.3523 0.5133 0.026 uiso l l calc R . .
O2 O 0.4799(4) 0.0769(3) 0.57952(16) 0.0364(7) Uani l l d . . .
H2 H 0.531(14) 0.131(9) 0.551(5) 0.10(3) uiso l l d . . .
N2 N 0.5722 (5) 0.2083 (3) 1.0053 (2) 0.0269 (7) Uani l l d . . .
H2A H 0.4770 0.2536 0.9841 0.032 uiso l l calc R . .
C1 CO. 2263 (6) O. 3215 (4) 0.4667 (2) O. 0331 (10) Uani l l d . . .
H1A H 0.1737 0.2848 0.4189 0.043 uiso l l calc R . .
H1B H 0.2630 0.2622 0.5051 0.043 uiso l l calc R . .
H1C H 0.3374 0.3671 0.4564 0.043 Uiso l l calc R . .
C2 C -0.0085(6) 0.4736(4) 0.4336(2) 0.0313(9) Uani l l d . . .
H2A H 0.0838 0.5299 0.4182 0.041 uiso l l calc R . .
H2B H -0.1162 0.5141 0.4525 0.041 uiso l l calc R . .
H2C H -0.0523 0.4261 0.3891 0.041 uiso l l calc R . .
C3 C 0.1580(5) 0.4713(3) 0.5628(2) 0.0224(7) Uani l l d . . .
H3A H 0.0525 0.5130 0.5827 0.029 Uiso l l calc R . .
H3B H 0.2438 0.5287 0.5439 0.029 Uiso l l calc R . .
C4 C 0.2627(5) 0.4056(3) 0.6291(2) 0.0207(7) Uani l l d . . .
H4 H 0.3700 0.3668 0.6086 0.027 uiso l l calc R . .
C5 C 0.1401(6) 0.3130(4) 0.6613(2) 0.0290(8) Uani l 1 d . . .
H5A H 0.2110 0.2747 0.7048 0.038 Uiso l l calc R ..
H5B H 0.1040 0.2563 0.6210 0.038 Uiso l l calc R ..
H5C H 0.0262 0.3484 0.6788 0.038 Uiso l l calc R ..
C6 C 0.3437(5) 0.4902(3) 0.6925(2) 0.0218(7) Uani l l d . . .
H6 H 0.4100 0.4422 0.7324 0.028 Uiso l l calc R . .
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C7 C 0.4927(5) 0.5729(4) 0.6656(2) 0.0272(8) Uani l l d . . .
H7A H 0.4328 0.6227 0.6252 0.035 Uiso l l calc R . .
H7B H 0.5381 0.6223 0.7090 0.035 Uiso l l calc R . .
C8 C 0.6603(6) 0.5138(4) 0.6351(3) 0.0378(10) Uani l l d . . .
H8A H 0.7580 0.5710 0.6270 0.049 Uiso l l calc R . .
H8B H 0.6204 0.4761 0.5860 0.049 Uiso l l calc R . .
H8C H 0.7111 0.4561 0.6723 0.049 Uiso l l calc R . .
C9 C 0.1930(5) 0.5552(3) 0.7326(2) 0.0213(7) Uani l l d . . . C10 C 0.1188(6) 0.6603(3) 0.7050(2) 0.0249(8) Uani l l d . . . H10 H 0.1604 0.6936 0.6577 0.032 Uiso l l calc R . .
C11 C -0.0137(6) 0.7175(3) 0.7448(2) 0.0281(8) Uani l l d . . .
H11 H -0.0656 0.7908 0.7248 0.036 Uiso l l calc R . .
C12 C -0.0739(6) 0.6733(4) 0.8117(2) 0.0278(8) Uani l l d . . .
H12 H -0.1670 0.7153 0.8392 0.036 Uiso l l calc R . .
C13 C -0.0019(6) 0.5686(4) 0.8404(2) 0.0265(8) Uani l l d . . . C14 C 0.1313(5) 0.5102(3) 0.8001(2) 0.0234(8) Uani l l d . . .
H14 H 0.1819 0.4364 0.8198 0.030 Uiso l l calc R . .
C20 C 0.7093(7) 0.2841 (5) 1.0502(3) 0.0414(11) Uani l l d . . .
H20A H 0.6484 0.3193 1.0927 0.054 Uiso l l calc R . .
H20B H 0.7521 0.3445 1.0166 0.054 Uiso l l calc R . .
H20C H 0.8179 0.2384 1.0710 0.054 Uiso l l calc R . .
C21 C 0.4877(7) 0.1235(5) 1.0570(3) 0.0410(11) Uani l l d . . .
H21A H 0.4403 0.1642 1.1006 0.053 Uiso l l calc R . .
H21B H 0.5842 0.0677 1.0760 0.053 Uiso l l calc R . .
H21C H 0.3833 0.0830 1.0281 0.053 Uiso l l calc R . .
C22 C 0.6542(6) 0.1458(3) 0.9408(2) 0.0248(8) Uani l l d . . .
H22A H 0.5532 0.1026 0.9118 0.032 Uiso l l calc R . .
H22B H 0.7472 0.0900 0.9629 0.032 Uiso l l calc R . .
C23 C 0.7484(5) 0.2230(3) 0.8856(2) 0.0221(7) Uani l l d . . .
H23 H 0.8433 0.2688 0.9162 0.029 Uiso l l calc R . .
C24 C 0.6086(6) 0.3070(4) 0.8447(2) 0.0290(8) Uani l l d . . .
H24A H 0.5114 0.2639 0.8133 0.038 Uiso l l calc R . .
H24B H 0.6755 0.3580 0.8115 0.038 Uiso l l calc R . .
H24C H 0.5491 0.3530 0.8830 0.038 Uiso l l calc R . .
C25 C 0.8541(5) 0.1512(3) 0.8274(2) 0.0201(7) Uani l l d . . .
H25 H 0.9081 0.2070 0.7933 0.026 Uiso l l calc R . .
C26 C 1.0222(6) 0.0857(4) 0.8681(2) 0.0283(8) Uani l l d . . .
H26A H 1.0938 0.1379 0.9040 0.037 Uiso l l calc R . .
H26B H 0.9748 0.0224 0.8982 0.037 Uiso l l calc R . .
C27 C 1.1528(6) 0.0374(4) 0.8118(3) 0.0356(10) Uani l l d . . .
H27A H 1.0856 -0.0210 0.7794 0.046 Uiso l l calc R . .
H27B H 1.2632 0.0024 0.8403 0.046 Uiso l l calc R . .
H27C H 1.1941 0.0997 0.7792 0.046 Uiso l l calc R . .
C28 C 0.7250(5) 0.0740(3) 0.7756(2) 0.0220(7) Uani l l d . . .
C29 C 0.6682(5) -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8) Uani l l d . . .
H29 H 0.7118 -0.0637 0.8505 0.031 Uiso l l calc R . .
C30 C 0.5507(5) -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8) Uani l l d . . .
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H30 H 0.5114 -0.1776 0.7677 0.034 Uiso l l calc R . .
C31 C 0.4871(6) -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8) Uani l l d . . .
H31 H 0.4048 -0.1144 0.6428 0.034 Uiso l l calc R . .
C32 C 0.5427(6) 0.0430(4) 0.6529(2) 0.0258(8) Uani l l d . . . C33 C 0.6604(5) 0.1116(4) 0.7018(2) 0.0240(8) Uani l l d . . .
H33 H 0.6986 0.1876 0.6842 0.031 Uiso l l calc R . . enlaçar_ _etiqueta_aniso_local_átomo _U_11_aniso_local_átomo _U_22_aniso_local_átomo _U_33_aniso_local_átomo _U_23_aniso_local_átomo _U_13_aniso_local_átomo _U_12_aniso_local_átomo
Cl1 0.0230(5) 0.0271(5) 0.0358(5) -0.0027(4) -0.0009(3) 0.0042(3) C12 0.0231(4) 0.0250(4) 0.0353(5) -0.0018(4) -0.0017(3) -0.0047(3) O1 0.0351(18) 0.0412(18) .0.0333(16) 0.0069(14) 0.0084(13) 0.0127(14) N1 0.0190(15) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12) -0.0043(11) -0.0050(12) O2 0.0330(17) 0.052(2) 0.0214(13) 0.0053(14) -0.0109(11) -0.0124(15) N2 0.0224(17) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14) 0.0018(13) 0.0078(14) C1 0.029(2) 0.044(2) 0.0261(19) -0.0056(18) 0.0013(16) 0.0060(18) C2 0.025(2) 0.041(2) 0.0259(18) 0.0107(17) -0.0083(15) -0.0045(17) C3 0.0200(18) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14) -0.0042(14) -0.0042(13) C4 0.0188(18) 0.0229(17) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14) C5 0.033(2) 0.0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15) -0.0032(16) -0.0035(16) C6 0.0174(18) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14) C7 0.0176(19) 0.030(2) 0.032(2) -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15) C8 0.020(2) 0.040(2) 0.054(3) -0.011(2) 0.0051(18) -0.0026(18) C9 0.0175(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14) C10 0.0233(19) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15) -0.0039(14) 0.0005(14) C11 0.023(2) 0.0279(19) 0.032(2) 0.0003(16) -0.0088(15) 0.0054(15) C12 0.0196(19) 0.031(2) 0.032(2) -0.0052(17) -0.0005(15) 0.0054(15) C13 0.022(2) 0.033(2) 0.0236(17) 0.0001(16) -0.0024(14) 0.0030(16) C14 0.0202(18) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15) -0.0051(14) 0.0046(14) C20 0.040(3) 0.051(3) 0.032(2) -0.012(2) -0.0028(19) -0.001(2) C21 0.039(3) 0.049(3) 0.037(2) 0.010(2) 0.0164(19) 0.010(2)
C22 0.027(2) 0.0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15) 0.0020(15) C23 0.0209(18) 0.0224(17) 0.0221(17) -0.0019(14) -0..0027(13) 0.0025(13) C24 0.032(2) 0.0271(19) 0.0274(19) 0.0020(16) -0.0009(16) 0.0077(16) C25 0.0148(16) 0.0245(17) 0.0200(16) 0.0009(14) -0.0032(12) 0.0011(13) C26 0.0207(19) 0.033(2) 0.0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16) C27 0.025(2) 0.039(2) 0.043(2) 0.001(2) 0.0045(17) 0.0067(18)
C28 0.0179(18) 0.0271 (18) 0.0209(17) -0.0011 (15) 0.0006(13) 0.0049(14) C29 0.0215(19) 0.0248(18) 0.0251(17) -0.0013(15) 0.0014(14) 0.0032(14) C30 0.024(2) 0.0218(18) 0.033(2) -0.0042(16) 0.0055(15) -0.0009(15) C31 0.0188(19) 0.031(2) 0.0283(19) -0.0104(16) 0.0013(14) -0.0021(15) C32 0.0212(19) 0.035(2) 0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14) -0.0019(16)
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C33 0.0173(18) 0.0299(19) 0.0246(18) 0.0005(15) 0.0014(13) -0.0043(14) _geom_detalhes_especiais
J [68] Todos os esds (com exceção dos esds no ângulo diedro entre dois planos l.s.) são calculados por meio do uso de uma matriz de covariância total. Os esds de célula são tomados em conta individualmente no cálculo dos esds em distâncias, ângulos e ângulos de torção; as correlações entre esds em parâmetros de célula semente se usam quando são definidos por simetria de cristais. Um tratamento aproximado (isotrópico) de esds de célula se usa para calcular os esds que envolvem planos l.s.
;
enlaçar_ _geom_etiqueta_enlace_local_átomo_1 _geom_etiqueta_enlace_local_átomo_2 _geom_distância_enlace _geom_simetria_local_enlace_2 _geom_sinal_enlace_publ O1 C13 1.355(5) . ?
O1 HI 0.86(11) . ?
N1 C1 1.482(5) . ?
N1 C3 1.499(5) . ?
N1 C2 1.504(5) . ?
N1 H1A 0.9100 . ?
O2 C32 1.374(5) . ?
O2 H2 0.90(9) . ?
N2 C20 1.485 (6) . ?
N2 C21 1.495 (6) . ?
N2 C22 1.497 (5) . ?
N2 H2A 0.9100 . ?
C1 H1A 0.9801 . ?
C1 H1B 0.9801 . ?
C1 H1C 0.9801 . ?
C2 H2A 0.9801 . ?
C2 H2B 0.9801 . ?
C2 H2C 0.9801 . ?
C3 C4 1.524(5) . ?
C3 H3A 0.9800 . ?
C3 H3B 0.9800 . ?
C4 C5 1.522(5) . ?
C4 C6 1.553(5) . ?
C4 H4 0.9800 . ?
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C5 H5A 0.9801 . ?
C5 H5B 0.9801 . ?
C5 H5C 0.9801 . ?
C6 C9 1.528(5) . ?
C6 C7 1.533(6) . ?
C6 H6 0.9800 . ?
C7 C8 1.511(6) . ?
C7 H7A 0.9800 . ?
C7 H7B 0.9800 . ?
C8 H8A 0.9801 . ?
C8 H8B 0.9801 . ?
C8 H8C 0.9801 . ?
C9 C14 1.392(5) . ?
C9 C10 1.398(5) . ?
C10 C11 1.386(6) . ?
C10 H10 0.9800 . ?
C11 C12 1.376(6) . ?
C11 H11 0.9800 . ?
C12 C13 1.395(6) . ?
C12 H12 0.9800 . ?
C13 C14 1.402(5) . ?
C14 H14 0.9800 . ?
C20 H20A 0.9801 . ?
C20 H20B 0.9801 . ?
C20 H20C 0.9801 . ?
C21 H21A 0.9801 . ?
C21 H21B 0.9801 . ?
C21 H21C 0.9801 . ?
C22 C23 1.513(5) . ?
C22 H22A 0.9800 . ?
C22 H22B 0.9800 . ?
C23 C24 1.525(5) . ?
C23 C25 1.556(5) . ?
C23 H23 0.9800 . ?
C24 H24A 0.9801 . ?
C24 H24B 0.9801 . ?
C24 H24C 0.9801 . ?
C25 C28 1.523(5) . ?
C25 C26 1.537(5) . ?
C25 H25 0.9800 . ?
C26 C27 1.517(5) . ?
C26 H26A 0.9800 . ?
C26 H26B 0.9800 . ?
C27 H27A 0.9801 . ?
C27 H27B 0.9801 . ?
C27 H27C 0.9801 . ?
C28 C33 1.397(5) . ?
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C28 C29 1.400(6) . ?
C29 C30 1.382(6) . ?
C29 H29 0.9800 . ?
C30 C31 1.381(6) . ?
C30 H30 0.9800 . ?
C31 C32 1.395(6) . ?
C31 H31 0.9800 . ?
C32 C33 1.392(6) . ?
C33 H33 0.9800 . ?
enlaçaar_ _geom_etiqueta_ângulo_local_átomo_1 _geom_etiqueta_ângulo_local_átomo_2 _geom_etiqueta_ângulo_local_átomo_3 _geom_ângulo _geom_ângulo_simetria_local_1 _geom_ângulo_simetria_local_3 _geom_ângulo_sinal_publ C13 01 H1 116(6) . . ? C1 N1 C3 113.4(3) . . ?
C1 N1 C2 111.2(3) . . ?
C3 N1 C2 109.4(3) . . ?
C1 N1 H1A 107.5 . . ?
C3 N1 H1A 107.5 . . ?
C2 N1 H1A 107.5 . . ?
C32 02 H2 127(6) . . ?
C20 N2 C21 110.7(4) . . ?
C20 N2 C22 113.7(3) . . ?
C21 N2 C22 109.6(3) . . ?
C20 N2 H2A 107.5 . . ?
C21 N2 H2A 107.5 . . ?
C22 N2 H2A 107.5 . . ?
N1 C1 H1A 109.5 . . ?
N1 C1 H1B 109.5 . . ?
H1A C1 H1B 109.5 . . ?
N1 C1 H1C 109.5 . . ?
H1A C1 H1C 109.5 . . ?
H1B C1 H1C 109.5 . . ?
N1 C2 H2A 109.5 . . ?
N1 C2 H2B 109.5 . . ?
H2A C2 H2B 109.5 . . ?
N1 C2 H2C 109.5 . . ?
H2A C2 H2C 109.5 . . ?
H2B C2 H2C 109.5 . . ?
N1 C3 C4 114.8(3) . . ?
N1 C3 H3A 108.6 . . ?
C4 C3 H3A 108.6 . . ?
N1 C3 H3B 108.6 . . ?
C4 C3 H3B 108.6 . . ?
Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 32/48
26/37
H3A C3 H3B 107.6 . . ?
C5 C4 C3 112.1(3) . . ?
C5 C4 C6 111.9(3) . . ?
C3 C4 C6 110.4 (3) . . ?
C5 C4 H4 107.4 . . ?
C3 C4 H4 107.4 . . ?
C6 C4 H4 107.4 . . ?
C4 C5 H5A 109.5 . . ?
C4 C5 H5B 109.5 . . ?
H5A C5 H5B 109.5 . . ?
C4 C5 H5C 109.5 . . ?
H5A C5 H5C 109.5 . . ?
HsB C5 H5C 109.5 . . ?
C9 C6 C7 111.2(3) . . ?
C9 C6 C4 114.0(3) . . ?
C7 C6 C4 113.7(3) . . ?
C9 C6 H6 105.7 . . ?
C7 C6 H6 105.7 . . ?
C4 C6 H6 105.7 . . ?
C8 C7 C6 114.2(4) . . ?
C8 C7 H7A 108.7 . . ?
C6 C7 H7A 108.7 . . ?
C8 C7 H7B 108.7 . . ?
C6 C7 H7B 108.7 . . ?
H7A C7 H7B 107.6 . . ?
C7 C8 H8A 109.5 . . ?
C7 C8 H8B 109.5 . . ?
H8A C8 H8B 109.5 . . ?
C7 C8 H8C 109.5 . . ?
H8A C8 H8C 109.5 . . ?
H8B C8 H8C 109.5 . . ?
C14 C9 C10 118.7(3) . . ?
C14 C9 C6 119.0(3) . . ?
C10 C9 C6 122.2(3) . . ?
C11 C10 C9 119.9(4) . . ?
C11 C10 H10 120.0 . . ?
C9 C10 H10 120.0 . . ?
C12 C11 C10 121.3(4) . . ?
C12 C11 H11 119.3 . . ?
C10 C11 H11 119.3 . . ?
C11 C12 C13 119.8(4) . . ?
C11 C12 H12 120.1 . . ?
C13 C12 H12 120.1 . . ?
O1 C13 C12 118.6(4) . . ?
O1 C13 C14 122.3(4) . . ?
C12 C13 C14 119.0(4) . . ?
C9 C14 C13 121.2(3) . . ?
Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 33/48
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C9 C14 H14 119.4 . . ?
C13 C14 H14 119.4 . . ?
N2 C20 H20A 109.5 . . ?
N2 C20 H20B 109.5 . . ?
H20A C20 H20B 109.5 . . ?
N2 C20 H20C 109.5 . . ?
H20A C20 H20C 109.5 . . ?
H20B C20 H20C 109.5 . . ?
N2 C21 H21A 109.5 . . ?
N2 C21 H21B 109.5 . . ?
H21A C21 H21B 109.5 . . ?
N2 C21 H21C 109.5 . . ?
H21A C21 H21C 109.5 . . ?
H21B C21 H21C 109.5 . . ?
N2 C22 C23 114.4(3) . . ?
N2 C22 H22A 108.7 . . ?
C23 C22 H22A 108.7 . . ?
N2 C22 H22B 108.7 . . ?
C23 C22 H22B 108.7 . . ?
H22A C22 H22B 107.6 . . ?
C22 C23 C24 111.7(3) . . ?
C22 C23 C25 111.3(3) . . ?
C24 C23 C25 111.8(3) . . ?
C22 C23 H23 107.3 . . ?
C24 C23 H23 107.3 . . ?
C25 C23 H23 107.3 . . ?
C23 C24 H24A 109.5 . . ?
C23 C24 H24B 109.5 . . ?
H24A C24 H24B 109.5 . . ?
C23 C24 H24C 109.5 . . ?
H24A C24 H24C 109.5 . . ?
H24B C24 H24C 109.5 . . ?
C28 C25 C26 112.8(3) . . ?
C28 C25 C23 113.7(3) . . ?
C26 C25 C23 111.4(3) . . ?
C28 C25 H25 106.1 . . ?
C26 C25 H25 106.1 . . ?
C23 C25 H25 106.1 . . ?
C27 C26 C25 112.3(3) . . ?
C27 C26 H26A 109.1 . . ?
C25 C26 H26A 109.1 . . ?
C27 C26 H26B 109.1 . . ?
C25 C26 H26B 109.1 . . ?
H26A C26 H26B 107.9 . . ?
C26 C27 H27A 109.5 . . ?
C26 C27 H27B 109.5 . . ?
H27A C27 H27B 109.5 . . ?
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28/37
C26 C27 H27C 109.5 . . ?
H27A C27 H27C 109.5 . . ?
H27B C27 H27C 109.5 . . ?
C33 C28 C29 118.2(4) . . ?
C33 C28 C25 119.6(3) . . ?
C29 C28 C25 122.2(3) . . ?
C30 C29 C28 120.1(4) . . ?
C30 C29 H29 120.0 . . ?
C28 C29 H29 120.0 . . ?
C31 C30 C29 122.0(4) . . ?
C31 C30 H30 119.0 . . ?
C29 C30 H30 119.0 . . ?
C30 C31 C32 118.4(4) . . ?
C30 C31 H31 120.8 . . ?
C32 C31 H31 120.8 . . ?
O2 C32 C31 117.4(4) . . ?
O2 C32 C33 122.3(4) . . ?
C31 C32 C33 120.3(4) . . ?
C28 C33 C32 121.1(4) . . ?
C28 C33 H33 119.5 . . ?
C32 C33 H33 119.5 . . ?
_difrac_medida_tração_theta_máx0.775 _difrac_reflect_theta_total75.11 _difrac_medida_fração_theta_total0.775 _refinar_dif_densidade_máx0.686 _refinar_dif_densidade_mín -0.696 _refinar_dif_densidade_rms0.072
EXEMPLO 13: Análise da estrutura de cristal único da forma B [69] Uma parte incolor do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol que foi preparada de acordo com um dos exemplos 7 a 9 e que tinha dimensões aproximadas de 0,44 x 0,40 x 0,35 mm, foi colocada sobre uma fibra de vidro em orientação aleatória. Os testes preliminares e a coleta de dados foram realizados com radiação MoKa (λ = 0,71073 A) em um difractômetro Nonius Kappa CCD.
[70] As constantes de células e uma matriz de orientação para a coleta de dados foram obtidos del refinamento de mínimos quadrados por meio do uso de ângulos de ajuste de 6172 reflexões na categoria de 5° < θ < 27°. Os parâmetros de célula ortorômbica e o volume calculado são: a = 7,0882 (3); b = 11,8444 (6); c
Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 35/48
29/37 = 17,6708 A; V = 1483,6 (10) A3. Para Z = 4 e um peso molecular de fórmula de _3
257,79, a densidade calculada e de 1,15 g cm 3 A mosaicidade refinada de DENZO/SCALEPACK foi de 0,68° (< 1, moderado; < 2, pobre) o qual indica uma qualidade moderada do cristal. O grupo espacial foi determinado mediante o programa ABSEN. A partir da presença sistemática de:
h00h = 2n
0k0 k = 2n
00l l = 2n e do posterior refinamento de mínimos quadrados, determinou_se que o grupo espacial era P212121 (número 19).
[71] Os dados são compilados a um valor máximo 2_θ de 55,0 °, a uma temperatura de 343 ± 1 K.
[72] Os dados dos exemplos 12 e 13 são comparados na Tabela 3:
TABELA 3
Forma A (monoclínica) Forma B (ortorômbica)
Fórmula C14H24 Cl N O C14H24 Cl N O
P.M./ g/mol 257.79 257.79
Grupo espacial No. 4, P21 No. 19, P212121
Z (No. de unidades) 4 4
a/A 7.110(3) 7.0882(3)
b/A 11.615(4) 11.8444(6)
c/A 17.425(6) 17.6708(11)
α/° 90 90
β/° 95.00(3) 90
γ/° 90 90
Volume de celula
Densidade (calc.)/ g/cm3
[73] Os dados para a torma B são mostrados na Tabela 4 abaixo, da forma
como foram compilados em um documento comumente conhecido como “.cif” para uma completa referência das distâncias dentro da molecula.
Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 36/48
30/37
TABELA 4
_revisar_método_de_criação _nome_químico_sistemático J SHELXL-97
J _nome_químico_comum 9
_ponto_de fusão_químico ?
_porção_de fórmula_química ?
_soma_de fórmula_química 'C14 H2 H22 Cl N O'
_peso_da_fórmula_química 257.79
enlaçar_
_símbolo_do tipo_de_átomo
_descrição_do tipo_de_átomo
_dispersão_scat_do tipo_de_átomo_real
_dispersão_scat_do tipo_de_átomo_imag.
_fonte_scat_tipo_de_átomo 'C' 'C' 0.0033 0.0016
‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 e 6.1 .1.4'
'Cl' 'Cl' 0.1484 0.1585
‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 e 6.1 .1.4'
'0' '0' 0.0106 0.0060
‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 e 6.1 .1.4'
'N' 'N' 0.0061 0.0033
‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 e 6.1 .1.4'
'H' 'H' 0.0000 0.0000
‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 e 6.1 .1.4'
'H' 'H' 0.0000 0.0000
‘Tabelas Internacionais-Vol. C-Tabelas 4.2.6.8 e 6.1 .1.4'
_simetria_ajuste_célula ?
_simetria_do_nombe_H-M_do_grupo_espacial ?
enlaçar_
simetria equiv os as xyz 'x, y, z'
'-x+1/2, -y, z+1/2'
'-x, y+1/2, -z+1/2'
'x+1/2, -y+1/2, -z'
_extensão_de_célula_a 7.0882(3)
_extensão_de_célula_b 11.8444(6)
_extensão_de_célula_c 17.6708(11)
_ângulo_de_célula_alpha 90.00
_ângulo_de_célula_beta 90.00
_ângulo_de_célula_gamma 90.00
_volume_de_célula 1483.56(13)
_unidades_Z_da fórmula_de_célula 4
_temperatura_de medição de célula 343 (2)
_medição_de_célula_reflect_usada ?
_medição_de_célula_theta_mín ?
Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 37/48
31/37 _medição_de_célula_theta_máx _descrição _do _cristal_experimental _cor_do_cristal_experimental _tamanho_máx._do_cristal_experimental _tamanho_médio_do_cristal_experimental _tamanho_mín._do_cristal_experimental _densidade_med_do_cristal_experimental _difrac_densidade_do_cristal_experimental _método_densidade_do_cristal_experimental medida' _cristal_F_OOO_experimental _coeficiente_absorc_mu_experimental _correção_absorc_tipo_experimental _correção_absorc_T_mín_experimental _correção_absorc_T_máx_experimental _detalhes_processo_absorc_experimental _detalhes_especiais_experimentais
1.154 ‘não
560
0.244
difrac_temperatura_ambiente difrac_extensão de onda_radiação difrac_tipo_radiação diffrn_fonte_radiação difrac_monocromador_radiação difrac_medição_tipo_dispositivo? diffrn_measurement_método difrac_detector_área_resol_media difrac_número_styards difrac_conta_intervalo_styards difrac_tempo_intervalo_styards difrac_%_diminuição_styards difrac_número_reflect difrac_reflect_equivalentes_av_R difrac_reflect_av_sigmaI/netI difrac_reflect_limite_h_mín difrac_reflect_limite_h_máx difrac_reflect_limite_k_mín difrac_reflect_limite_k_máx difrac_reflect_limite_l_mín difrac_reflect_limite_l_máx difrac_reflect_theta_mín difrac_reflect_theta_máx reflect_número_total reflect_número_gt reflect_expresão_umbral computar_coleta_dados
343 (2)
0.71073
MoK\a 'tubo selado de foco fino' grafite
3207
0.0000
0.0554
5.04
27.49
3207
2527 >2sigma(I)
Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 38/48
32/37 'SHELXS-97 'SHELXL-97 _computar_refinamento_célula _computar_redução_dados _computar_solução_estrutura (Sheldrick, 1990)' _computar_refinamento_estrutura (Sheldrick, 1997)' _computar_gráficos_moleculares _computar_publication_material _refinar_detalhes_especiais [74] Refinamento de FA2A contra TODAS as reflexões. O fator-R pesado wR e a virtude do ajuste S se baseiam em FA2A, os fatores-R convencionais se baseiam em F, onde F se ajusta a zero para FA2A negativo. A expressão umbral de FA2A >
2sigma(FA2A) se usa somente para calcular os fatores-R (gt) etc. e é irrelevante para a seleção de reflexões de refinamento. Estatisticamente, os fatores-R com base em FA2A são duas vezes maiores que aqueles com base em F e os fatores-R com base em TODOS os dados são inclusive maiores.
Fsqd total calc _refinar_coef_fator_estrutura_ls _refinar_tipo_matriz_ls _refinar_esquema_de peso_ls _refinar_detalhes_peso_ls 'calc p=1/[\sA2A(FoA2A)+(0.0664P)A2A+0.0700P] onde p=(FOA2A+2FcA2A)/3' _solução_primária_locais _átomos direto _solução_secundária_locais_átomos difmap _solução_locais_átomos_hidrogênios geom _refinar_tratamento_hidrogênio_ls misturado _refinar_método_extinção_ls SHELXL _refinar_ls_coef_extinção 0.033(7) _refinar_expressão_extinção_ls 'FcA*A=kFC[1 +0.001xFcA2A\lA3A/sin(2\q)]A-1/4A' _refinar_detalhes_estrutura_ls_abs 'Flack H D (1983), Ata Crist. A39, 876-8811' _refinar_ls_abs_estrutura_Flack _refinar_reflect_número_ls _refinar_número_ls_parâmetros _refinar_restrições_número_ls _refinar_Fator_R_ls_todo _refinar_Fator_R_ls_gt _refinar_wFator_R_ls_ref _refinar_wFator_R_ls_gt _refinar_virtude_do_ajuste_ls_ref _refinar_S_ls_tudo_restringido refinar ls shift/su máx
-0.03(8)
3207
167
0.0598
0.0440
0.1246
0.1137
1.012
1.012
0.001
Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 39/48
33/37 _refinar_ls_shift/su_mean 0.000 enlaçar_ _etiqueta_local_átomo _símbolo_tipo_local_átomo _fracc_local_átomo_x _fracc_local_átomo_y _fracc_local_átomo_z _U_iso_o_equiv_local_átomo _tipo_adp_local_átomo _ocupação_local_átomo _multiplicidade_simetria_local_átomo _calc_sinal_local_átomo _senales_refinamento_local_átomo _conjunto_desordem_local_átomo _grupo_desordem_local_átomo
Cl Cl 0.79778(8) -0.19590(5) 0.76458(4) 0.0741(2) Uani l l d. . . O33 0 0.4870(3) 0.0085(2) 0.34428(12) 0.0944(7) Uani l l d. . .
H33 H 0.516(4) 0.066(2) 0.329(2) 0.080(10) Uiso l l d. . .
N6 N 0.5522(3) 0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani l l d. . .
H6 H 0.471(3) 0.1983(17) 0.7365(13) 0.054(6) Uiso l l d. . .
C1 C 1.1558(4) -0.0160(3) 0.5596(2) 0.0984(9) Uani l l d. . .
H1A H 1.0962 -0.0753 0.5313 0.148 Uiso l l calc R . .
H1B H 1.2620 -0.0460 0.5867 0.148 Uiso l l calc R . .
H1C H 1.1980 0.0419 0.5256 0.148 Uiso l l calc R . .
C2 C 1.0168(3) 0.0333(2) 0.61491(17) 0.0746(7) Uani l l d. . .
H2A H 1.0815 0.0871 0.6472 0.090 Uiso l l calc R . .
H2B H 0.9682 -0.0266 0.6469 0.090 Uiso l l calc R . .
C3 C 0.8514(3) 0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani l l d. . .
H3 H 0.9079 0.1455 0.5398 0.070 Uiso l l calc R . .
C4 C 0.7395(3) 0.16542(17) 0.63274(13) 0.0585(5) Uani l l d. . .
H4 H 0.8312 0.2119 0.6602 0.070 Uiso l l calc R . .
C5 C 0.6394(3) 0.09217(18) 0.69087(13) 0.0635(5) Uani l l d. . .
H5A H 0.5415 0.0492 0.6655 0.076 Uiso l l calc R . .
H5B H 0.7293 0.0388 0.7117 0.076 Uiso l l calc R . .
C6 C 0.4611(5) 0.0782(3) 0.80888(19) 0.0960(9) Uani l l d. . .
H6A H 0.3594 0.0393 0.7842 0.144 Uiso l l calc R . .
H6B H 0.4128 0.1200 0.8512 0.144 Uiso l l calc R . .
H6C H 0.5524 0.0243 0.8264 0.144 Uiso l l calc R . .
C7 C 0.6834(5) 0.2342(3) 0.79430(17) 0.0952(9) Uani l l d. . .
H7A H 0.7907 0.1923 0.8120 0.143 Uiso l l calc R . .
H7B H 0.6200 0.2680 0.8366 0.143 Uiso l l calc R . .
H7C H 0.7246 0.2922 0.7601 0.143 Uiso l l calc R . .
C31 C 0.7273(3) 0.01306(18) 0.52863(12) 0.0569(5) Uani l l d. . .
C32 C 0.6643(3) 0.04721(19) 0.45831(13) 0.0613(5) Uani l l d. . .
H32 H 0.6984 0.1181 0.4403 0.074 Uiso l l calc R . .
C33 C 0.5509(3) -0.0219(2) 0.41378(14) 0.0679(6) Uani l l d. . .
C34 C 0.5050(3) -0.1291(2) 0.43950(16) 0.0735(7) Uani l l d. . .
Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 40/48
34/37
H34 H 0.4325 -0.1772 0.4097 0.088 Uiso l l calc R . .
C35 C 0.5679(4) -0.1637(2) 0.50977(16) 0.0750(7) Uani l l d. . .
H35 H 0.5352 -0.2351 0.5274 0.090 Uiso.l l calc R . .
C36 C 0.6782(3) -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani l l d . . .
H36 H 0.7200 -0.1195 0.6012 0.079 Uiso l l calc R . .
C41 C 0.6029(4) 0.2461(2) 0.59309(16) 0.0802(7) Uani l l d. . .
H41A H 0.5030 0.2036 0.5700 0.120 Uiso l l calc R . .
H41B H 0.6693 0.2879 0.5549 0.120 Uiso l l calc R . .
H41C H 0.5506 0.2975 0.6295 0.120 Uiso l l calc R . .
enlaçar_ _etiqueta_aniso_local_átomo _U_11_aniso_local_átomo _U_22_aniso_local_átomo _U_33_aniso_local_átomo _U_23_aniso_local_átomo _U_13_aniso_local_átomo _U_12_aniso_local_átomo
Cl 0.0707(3) 0.0656(3) 0.0860(4) 0.0046(3) -0.0013(3) -0.0128(3)
O33 0.1018(14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12)
N6 0.0630(10) 0.0682(10) 0.0594(12) 0.0060(8) 0.0034(9) 0.0149(9)
C1 0.0675(14) 0.106(2) 0.122(3) -0.0124(19) 0.0145(15) 0.0174(15)
C2 0.0520(11) 0.0864(16) 0.0854(17) -0.0006(13) -0.0005(11) 0.0117(11)
C3 0.0520(10) 0.0639(11) 0.0597(12) 0.0054(9) 0.0044(9) -0.0018(9)
C4 0.0619(11) 0.0541(10) 0.0594(12) 0.0039(8) -0.0006(9) 0.0009(8)
C5 0.0679(12) 0.0575(11) 0.0650(13) 0.0048(10) 0.0092(11) 0.0092(10)
C6 0.1016(19) 0.100(2) 0.087(2) 0.0228(17) 0.0333(17) 0.0144(17)
C7 0.0951(18) 0.118(2) 0.0731(17) -0.0210(15) -0.0121(16) -0.0001(18)
C31 0.0529(9) 0.0585(11) 0.0592(12) 0.0021(9) 0.0123(9) 0.0037(9)
C32 0.0597(11) 0.0633(12) 0.0609(13) 0.0000(9) 0.0078(10) -0.0083(9)
C33 0.0645(11) 0.0813(15) 0.0578(13) -0.0030(11) 0.0069(10) -0.0135(12) C34
0.0689(13) 0.0707(14) 0.0809(17) -0.0113(13) 0.0153(12) -0.0161(11) C35
0:0866(15) 0.0585(12) 0.0799(17) 0.0007(11) 0.0238(14) -0.0033(12)
C36 0.0717(13) 0.0584(11) 0.0672(13) 0.0039(10) 0.0129(12) 0.0062(11)
C41 0.0963(17) 0.0707(14) 0.0734(16) 0.0141(12) 0.0053(14) 0.0239(13) _geom_detalhes_especiais;
[75] Todos os esds (com exceção dos esds no ângulo diedro entre dois planos l.s.) são calculados por meio do uso de uma matriz de co-variância total. Os esds de célula são levadas em conta individualmente no cálculo dos esds em distâncias, ângulos e ângulos de torção; as correlações entre esds em parâmetros de célula somente são usados quando são definidos por simetria de cristais. Um tratamento aproximado (isotrópico) de esds de célula se usa para calcular os esds
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35/37 que envolvem planos l.s.
enlaçar_ _geom_etiqueta_enlace_local_átomo_1 _geom_etiqueta_enlace_local_átomo_2 _geom_distância_enlace _geom_simetria_local_enlace_2 _geom_enlace_sinal_publ O33 H33 0.76(3) . ?
O33 C33 1.358(3) . ?
N6 H6 0.82(2) . ?
N6 C7 1.481(4) . ?
N6 C6 1.488(3) . ?
N6 C5 1.496(3) . ?
C1 C2 1.505(4) . ?
C2 C3 1.531(3) . ?
C3 C31 1.534(3) . ?
C3 C4 1.546(3) . ?
C4 C5 1.520(3) . ?
C4 C41 1.530(3) . ?
C31 C32 1.381(3) . ?
C31 C36 1.396(3) . ?
C32 C33 1.391(3) . ?
C33 C34 1.387(4) . ?
C34 C35 1.382(4) . ?
C35 C36 1.377(4) . ?
enlaçar_ _geom_etiqueta_ângulo_local_átomo_1 _geom_etiqueta_ângulo_local_átomo_2 _geom_etiqueta_ângulo_local_átomo_3 _geom_ângulo _geom_ângulo_simetria_local_1 _geom_ângulo_simetria_local_3 _geom_ângulo_sinal_publ H33 033 C33 118(3) . . ?
H6 N6 C7 104.9(15) . . ?
H6 N6 C6 108.8(16) . . ?
C7 N6 C6 110.7(2) . . ?
H6 N6 C5 107.8(16) . . ?
C7 N6 C5 114.5(2) . . ?
C6 N6 C5 110.0(2) . . ?
C1 C2 C3 112.7(3) . . ?
C2 C3 C31 113.8(2) . . ?
C2 C3 C4 110.8(2) . . ? C31 C3 C4 113.71(16) . . ? C5 C4 C41 111.75(18) . . ? C5
C4 C3 111.13(17) . . ? C41 C4 C3 112.08(19) . . ?
N6 C5 C4 114.03(18) . . ?
C32 C31 C36 118.5(2) . . ?
C32 C31 C3 119.66(19) . . ?
C36 C31 C3 121.8(2) . . ?
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36/37
C31 C32 C33 121.6(2) . . ?
033 C33 C34 117.5(2) . . ?
033 C33 C32 123.2(2) . . ?
C34 C33 C32 119.3(2) . . ?
C35 C34 C33 119.3(2) . . ?
C36 C35 C34 121.2(2) . . ?
C35 C36 C31 120.0(2) . . ?
_d ifrac_m edida_fração_theta_m áx _difrac_reflect_theta_total 27.49 _difrac_medida_fração_theta_total _refinar_dif_densidade_máx _refinar_dif_densidade_mín refinar dif densidade rms
0.977
0.977
0.265 -0.202 0.061
EXEMPLO 14: Espectro RAMAN das formas A e B [76] As formas A e B foram analisadas por meio do uso de espectroscopia
RAMAN. O espectrômetro utilizado foi um instrumento Bruker Raman FT 100. O microscópio RAMAN era um Renishaw 1000 System, com uma distância de trabalho a distância de 20x Obj., e um laser de diodo de 785 nm. A espectroscopia RAMAN foi capaz de distinguir claramente entre as formas A e B. As diferenças entre os espectros das duas formas aparecem em toda categoria espectral (3200-1 -1 cm ), mas a diferença da categoria entre 800-200 cm foi a mais importante.
[77] Os resultados para a forma A são mostrados na Fig. 3; os resultados para a forma B são mostrados na Fig. 6. Além disso, as amostras foram pesquisadas mediante microscopia RAMAN. Os espectros de ambas as formas também podiam ser distinguidos. Aqui, os espectros foram considerados em uma categoria de extensão de onda de 2000-100 cm-1.
EXEMPLO 16: Experimento de difração de raios X em pó com temperatura variável [78] Foi desenvolvido um experimento de difração de raios X em pó com temperatura variável, produzindo assim a forma B a partir da forma A. Durante
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37/37 o experimento, a forma A se converteu em forma B entre 40°-50°C. O resultado poderá ser revertido ao mudar para uma temperatura mais baixa a forma B na forma A.

Claims (11)

  1. Reivindicações
    1. Forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol, caracterizada por mostrar cristais monocíclicos com os seguintes parâmetros da cela unitária (comprimento do lado e ângulo):
    a: 7,110 ± 0.003 A b: 11,615 ± 0.004 A c: 17,425 ± 0.006 A β: 95,00 ± 0.03°, em que a cela unitária tem um volume de 1433.5 ±1 A3 e uma densidade calculada de 1.20 g/cm3
  2. 2. Forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por mostrar pelo menos linhas de raios X (valores 2-θ) em um diagrama de difração em pós, quando se medem por meio do uso de radiação Cu Ka, a 14,5 ± 0,2; 15,1 ± 0,2; 16,0 ± 0,2; 18,2 ± 0,2; 18,9 ± 0,2; 20,4 ± 0,2; 21,7 ± 0,2; 22,5 ± 0,2; 25,5 ± 0,2; 27,3 ± 0,2; 29,3 ± 0,2 e 30,4 ± 0,2.
  3. 3. Procedimento de preparação de cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A, caracterizado por se dissolver o cloridrato de (-)-(1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina B em acetona ou acetonitrila, deixar cristalizar a solução, remover o resíduo insolúvel mediante filtragem, evaporar o solvente e isolar os cristais de cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A, em que durante o procedimento, a temperatura se mantém abaixo dos 40°C, preferencialmente abaixo dos 25°C.
    Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 45/48
    2/3
  4. 4. Procedimento de preparação de cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A, caracterizado por se dissolver o cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina B em isopropanol a uma temperatura superior à temperatura ambiente, preferencialmente superior 65°C, mas que não exceda os 80°C, após a dissolução completa, apagar o calor e os cristais de semente do cloridrato de (-)-(1R, 2R)-3(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A são incorporados e depois a mistura resultante se esfria a < 15°C, preferencialmente a < 10°C e especialmente a < 5°C.
  5. 5. Procedimento de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma cristalina A obtido voltar a ser dissolvido em acetona, acetonitrila ou isopropanol, de preferência no solvente que já se empregou na primeira etapa, depois, opcionalmente filtrar para remover qualquer resíduo insolúvel e, opcionalmente, após reduzir as quantidade de solvente mediante evaporação, deixar cristalizar.
  6. 6. Procedimento de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por na última etapa de cristalização a temperatura se manter a < 15°C, muito preferencialmente a < 10°C e especialmente a < 5°C.
  7. 7. Procedimento de preparação da forma cristalina A do cloridrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol, caracterizado por se esfriar o cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol da forma B durante 24 a 168 horas a uma temperatura entre -4 e -80°C.
    Petição 870190063453, de 08/07/2019, pág. 46/48
    3/3
  8. 8. Procedimento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela temperatura de esfriamento variar entre -10 e -60°C, preferencialmente entre -15 e -50°C, especialmente entre -25 e -40°C.
  9. 9. Procedimento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo esfriamento ser realizado durante um período de entre 24 e 120 horas, preferencialmente entre 24 e 72 horas e especialmente entre 24 e 48 horas.
  10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada por conter, como ingrediente ativo, a forma cristalina A do cloridrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)-fenol, conforme definida na reivindicação 1 ou 2, e pelo menos um aditivo e/ou substância auxiliar adequada.
  11. 11. Uso da forma cristalina A, conforme definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser para preparar um medicamento útil para tratar a dor ou a incontinência urinária.
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