RU2423345C2 - Кристаллические модификации гидрохлорида (-)-(1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола - Google Patents

Кристаллические модификации гидрохлорида (-)-(1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола Download PDF

Info

Publication number
RU2423345C2
RU2423345C2 RU2007103297/04A RU2007103297A RU2423345C2 RU 2423345 C2 RU2423345 C2 RU 2423345C2 RU 2007103297/04 A RU2007103297/04 A RU 2007103297/04A RU 2007103297 A RU2007103297 A RU 2007103297A RU 2423345 C2 RU2423345 C2 RU 2423345C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethylamino
ethyl
methylpropyl
phenol
hydrochloride
Prior art date
Application number
RU2007103297/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007103297A (ru
Inventor
Андреас ФИШЕР (DE)
Андреас ФИШЕР
Хельмут БУШМАНН (DE)
Хельмут БУШМАНН
Михаэль ГРУСС (DE)
Михаэль ГРУСС
Дагмар ЛИШКЕ (DE)
Дагмар ЛИШКЕ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34925507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2423345(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2007103297A publication Critical patent/RU2007103297A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2423345C2 publication Critical patent/RU2423345C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, имеющей, по меньшей мере, характеристические линии в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием Cu Kα-излучения, при значениях угла 2-тета, которые составляют 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2. При этом элементарная ячейка указанной модификации обычно имеет моноклинную структуру. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанной кристаллической модификации и к ее применению для получения лекарственного средства для лечения боли или недержания мочи. Согласно настоящему изобретению кристаллическую модификацию А указанного соединения получают, например, посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в ацетоне или ацетонитриле при температуре ниже +40°С или в изопропаноле при температуре выше +65°С, но не превышая 80°С, выдерживания раствора для кристаллизации и выделения кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к твердым кристаллическим модификациям гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, способам их получения, способам их применения, к применению в качестве анальгетиков, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
Лечение состояний, связанных с болью, представляет важную медицинскую проблему. В настоящее время во всем мире существует необходимость создания дополнительных методов лечения боли. Настоятельная необходимость в разработке таких методов целенаправленного лечения боли с учетом органа мишени, которые подходят для пациента и являются успешным и достаточным лечением боли у пациента, подтверждается значительным количеством научных работ, появляющихся на протяжении ряда лет, а также и в последнее время в области исследования анальгетиков или как результат фундаментальных исследований, посвященных ноцицепции (восприятию и передаче боли).
Основная цель настоящего изобретения заключается в обнаружении новых твердых модификаций гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которые можно использовать для лечения боли.
В патентах США 6248737 и 6344558, а также в европейском патенте ЕР 693475 В1 описано соединение - гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметил-амино-1-этил-2-метилпропил)фенола и его синтез (пример 25). Как подтверждается данными рентгеновской дифракции, 1R,2R-конфигурация, приведенная на схеме, иллюстрирующей структуру соединения, которое получено согласно примеру 25, является верной, хотя в патенте США 6248737 сообщается о конфигурации (-)-(1R,2S), а в патенте США 6344558 и в европейском патенте ЕР 693475 В1 - о конфигурации (-)-(1S,2S).
Неожиданно было обнаружено, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола может быть получен с хорошей воспроизводимостью в виде двух различных кристаллических модификаций. Настоящее изобретение позволяет получить новую модификацию (модификация А) гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которая отличается от уже известной модификации (модификация В), получаемой в соответствии с методикой, описанной в примере 25 патента США 6248737 и в патенте США 6344558, а также в европейском патенте ЕР 693475 B1a. Эта новая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола очень стабильна при температуре окружающей среды и таким образом ее можно использовать для получения фармацевтических композиций.
Новая кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола может быть идентифицирована по данным порошковой рентгеновской дифракции. Характеристики пиков согласно спектру порошковой рентгеновской дифракции приведены в таблице 1.
Наиболее важные линии спектра дифракции (значения угла 2-тета), выраженные в показателях интенсивности, которые характерны для модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, характеризуются одним значением или комбинацией значений, полученных порошковой рентгеновской дифракцией при измерении с использованием Cu Kα-излучения при температуре окружающей среды, и составляют 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 и 25,5±0,2.
Для того чтобы отличить кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола от модификации В, наиболее эффективно использовать характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, т.е., например, линии с достаточной интенсивностью при значениях углов 2-тета, при этом в случае модификации В линии со значительной интенсивностью отсутствуют. Такие характеристические линии порошковой рентгеновской дифрактограммы (значения углов 2-тета) для модификации А в спектре порошковой рентгеновской дифракции при измерении с использованием Cu Kα-излучения при температуре окружающей среды представляют собой следующее: 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.
Другой метод, позволяющий идентифицировать кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, представляет собой ИК-спектроскопию. Характеристики полос для ИК-спектра модификации А по сравнению с модификацией В приведены в таблице 2.
Для кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в ИК-спектре характеристической является комбинация следующих ИК-полос: 3180±4 см-1, 2970±4 см-1, 2695±4 см-1, 2115±4 см-1, 1698±4 см-1, 1462±4 см-1, 1032±4 см-1 и/или 972±4 см-1.
Для идентификации кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола также могут быть использованы характеристики, полученные методом рамановской микроскопии, в особенности, в интервале от 800 см-1 до 200 см-1.
Анализ кристаллической структуры модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола свидетельствует о наличии моноклинных кристаллов со следующими параметрами элементарной ячейки (длина стороны и угол):
а: 7,11 Å
b: 11,62 Å
с: 17,43 Å
β: 95,0°.
Элементарная ячейка кристалла кристаллической модификации А имеет объем, составляющий 1434±5 Å3 и величину рассчитанной плотности, составляющую 1,20±0,01 г/см3.
Настоящее изобретение также относится к способам получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола.
Для осуществления способа используют кристаллическую модификацию В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которую получают в соответствии с патентом США 6248737 или в соответствии с патентом США 6344558 или в соответствии с европейским патентом 693475 В1, включено в текст настоящей заявки в качестве ссылки.
В соответствии с одним из вариантов осуществления способа получение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А проводят посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола - кристаллической модификации В - в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, необязательно с последующим фильтрованием, с выдержкой раствора для кристаллизации и выделением кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, предпочтительно с повторным фильтрованием.
В том случае, когда используют ацетон или ацетонитрил, при осуществлении способа предпочтительно поддерживают температуру ниже +40°С, более предпочтительно ниже +25°С, в особенности после фильтрования. Кроме того, предпочтительно при осуществлении способа растворять гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в растворителе в количестве от 5 мг до 1 мг, более предпочтительно от 2,5 мг до 1,4 мг, в особенности от 2,0 мг до 1,4 мг на мл растворителя.
Использование изопропанола является предпочтительным в том случае, когда доступны затравочные кристаллы гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А. Используемый изопропанол предпочтительно содержит воду, приблизительно 0,5% по объему. Растворение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в изопропаноле осуществляют при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 65°С, но не превышая 80°С. После полного растворения нагрев прекращают и добавляют затравочные кристаллы во время первой фазы охлаждения. После этого полученную смесь охлаждают до температуры ≤15°С, предпочтительно ≤10°С и в особенности до температуры ≤5°С.
Необязательно возможно удалять растворитель посредством упаривания, предпочтительно в испарителе при пониженном давлении. Предпочтительно объем раствора, оставшийся после упаривания, составляет не менее чем 20% объема, имевшегося в начале процесса. Также возможно необязательно добавлять активированный уголь к первоначально полученному раствору.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, полученный описанным выше способом, повторно растворяют в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, предпочтительно в растворителе, который уже использовали на первой стадии, необязательно отфильтровывают для того, чтобы удалить нерастворимый остаток, и необязательно после уменьшения количества растворителя в результате упаривания оставляют для кристаллизации.
Предпочтительно на последней стадии кристаллизации температуру поддерживают в диапазоне ≤15°С, более предпочтительно ≤10°С и в особенности ≤5°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А получают в твердом состоянии посредством охлаждения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в течение от 24 часов до 168 часов до температуры от -4°С до -80°С. Предпочтительно, если при осуществлении способа температура охлаждения составляет от -10°С до -60°С, предпочтительно от -15°С до -50°С, в особенности, от -25°С до -40°С, и охлаждение проводят в течение времени от 24 часов до 120 часов, предпочтительно от 24 часов до 72 часов, в особенности от 24 часов до 48 часов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к новой кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которую получают растворением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в ацетонитриле вместе с активированным углем, нагреванием полученного раствора до температуры кипения, удалением активированного угля посредством фильтрования, перемешиванием полученного раствора при температуре ниже 40°С, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для кристаллизации в виде модификации А, с повторным растворением полученных таким образом кристаллов в ацетонитриле, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для осуществления кристаллизации в виде модификации А.
Кристаллическая модификация А согласно настоящему изобретению обладает той же самой фармакологической активностью, как и модификация В, но является более стабильной при температуре окружающей среды. Кристаллическую модификацию А можно успешно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одну подходящую добавку и/или вспомогательное вещество.
Такие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат, в дополнение к кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, одну или более подходящую добавку и/или вспомогательное вещество, например носитель, наполнитель, растворитель, разбавитель, подкрашивающее вещество и/или связующее, такие композиции могут быть введены в виде жидкого лекарственного препарата в виде раствора для инъекций, капель или соков, в виде полутвердого лекарственного средства в виде гранул, таблеток, пеллет, пластырей, капсул, повязок или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.п., а также их используемого количества зависит от применяемого способа введения лекарственного средства - перорально, парентерально, внутривенно, интраперитонеально, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, защечно, ректально или местно, например лекарственное средство наносится на кожу, слизистую оболочку или вводится в глаза. Препараты, подходящие для местного применения, находятся в виде таблеток, пилюль с оболочкой из сахара, капсул, гранул, капель, соков и сиропов, в то время как для парентерального, местного и ингаляционного применения подходящими формами являются растворы, суспензии, легко растворимые сухие препараты, а также спреи. Модификация А в виде формы-депо, в растворенном виде или в виде пластыря, необязательно с добавлением агентов, являющихся промоторами проникновения в кожу, представляют собой подходящие препараты для чрескожного использования. Препараты для перорального введения или чрескожного введения могут быть представлены в виде препаратов с замедленным высвобождением, содержащих кристаллическую модификацию А согласно настоящему изобретению. В принципе, в состав лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут быть добавлены другие активные вещества, известные специалисту в данной области.
Предпочтительные композиции, включающие кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола согласно настоящему изобретению, представлены в заявке РСТ, публикация WO 03/035054, включенной в тексте настоящей заявки в качестве ссылки.
Количество активного ингредиента, вводимого пациенту, варьируется в зависимости от массы тела пациента, способа введения, медицинских показаний и степени выраженности симптомов заболевания. Обычно вводят от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению.
Предпочтительно кристаллическую модификацию А согласно настоящему изобретению используют для лечения боли или для лечения недержания мочи. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к применению кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению для лечения боли или для лечения недержания мочи.
Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения с использованием эффективного количества кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению, направленному, в частности, на лечение боли или недержания мочи.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако не ограничивают его объем.
Пример 1: Основная методика получения модификации А
Основная методика рассчитана на объем 50 мл.
Поместить 1,9 г гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1, в стеклянную круглодонную колбу емкостью 50 мл, в которую помещена трехлопастная мешалка с регулятором скорости перемешивания.
Добавить 25 мл изопропанола и 0,5 % (об./об.) воды.
Перемешать со скоростью 800 об./мин.
Нагреть до 80°С.
Поддерживать эту температуру при перемешивании в течение 10 минут.
Охладить до 65°С.
Поместить 0,056 г затравочных кристаллов (среднеквадратичное значение Mean Sq. Wt. CL=58 мкм2, медианное значение Median No Wt. CL=22 мкм.
Охладить до 0°С в течение 1 часа.
Отфильтровать суспензию, используя фильтрующую колонну (размер пор 5 мкм).
Высушить твердое вещество в низком вакууме до постоянного веса (приблизительно 24 часа).
Повторить эту же процедуру, используя в качестве исходного материала полученное твердое вещество.
Пример 2: Получение модификации А (1)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Полученное таким образом соединение гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (32.2 мг) - при слабом нагревании до 40°С и/или при перемешивании в ротационном смесителе в течение 30 минут - растворяют в 20 мл ацетона. После этого полученный раствор фильтруют через нейлоновый фильтрующий шприц с размером пор 0,20 мкм и затем раствор оставляют для кристаллизации при медленном испарении растворителя. Структуру кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждают данными порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 3: Получение модификации А (2)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Полученный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (32.2 мг) растворяют - если необходимо при перемешивании, например, в течение 30 минут - в 20 мл ацетона. После этого полученный раствор фильтруют через нейлоновый фильтрующий шприц в размером пор 0,20 мкм и затем раствор оставляют для кристаллизации при медленном испарении растворителя. Ни на одной стадии после растворения, включая также и стадию растворения, температуре не дают подняться выше +25°С. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 4: Получение модификации А (3)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированное таким образом соединение - 350 мг гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола растворяют в 50 мл ацетонитрила в колбе емкостью 250 мл. Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа на водяной бане при нагревании до 37°С ± 1°С. Нерастворимый остаток удаляют фильтрованием. Из прозрачного раствора удаляют 35 мл растворителя, используя роторный испаритель при давлении 70-80 мбар и температуре водяной бани, составляющей 30°С ± 1°С. Выпавшее в осадок соединение отфильтровывают в вакууме. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 5: Получение модификации А (4)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола выдерживают в течение 72 часов при -40°С. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 6: Получение модификации А (5)
Figure 00000001
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (370 мг) добавляют к 40 мл ацетонитрила и 100 мг активированного угля в колбе емкостью 100 мл и нагревают до температуры кипения. Активированный уголь отфильтровывают от горячего раствора, используя бумажный фильтр и затем фильтрат концентрируют до объема приблизительно 10 мл в роторном испарителе при давлении 150±10 мбар и температуре 50°С. Полученный раствор упаривают при медленном вращении в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого раствор выдерживают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем в течение 1 часа при 4°С. Полученные кристаллы подвергают вакуумному фильтрованию через стеклянный фильтр (выход 276 мг).
Затем эти кристаллы (266 мг) растворяют при комнатной температуре в 45 мл ацетонитрила, нерастворимый остаток удаляют фильтрацией и раствор помещают в роторный испаритель на 1,5 часа при температуре 35-40°С и атмосферном давлении. Затем раствор концентрируют при температуре 50°С и давлении 150±10 мбар до объема, составляющего приблизительно 10 мл, после чего подвергают медленному вращению в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого колбу выдерживают в течение 12 часов при 4°С.
Образовавшийся осадок подвергают вакуумному фильтрованию через стеклянный фильтр и высушивают на воздухе.
Выход: 151 мг (40,8% от теоретического по отношению к выделенному веществу).
Пример 7: Получение модификации В (1)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 8: Получение модификации В (2)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 1-5, размалывают в течение по меньшей мере 20 минут. Затем его подвергают нагреву в термошкафу при 130°С в течение 80 минут. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 9: Получение модификации В (3)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 1-5, подвергают криогенной обработке в течение по меньшей мере 15 минут. Затем его выдерживают при 125°С в приборе для термогравиметрического анализа (ТГА) в течение 30 минут. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 10: регистрация спектров порошковой рентгеновской дифракции модификаций А(1) и В(1)
Данные анализа методом порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием трансмиссионного порошкового дифрактометра «STOE Stadi P Transmission Powder Diffractometer», снабженного изогнутым германиевым монохроматором и чувствительным датчиком линейных перемещений. Очень тщательно измельченные порошки получают в виде плоских образцов. В качестве источника излучения используют медную рентгеновскую трубку с монохромным Cu Kα1 (λ=1,54051 Å) излучением, напряжение 50 кВ и ток 30 мА. Измерения проводят при углах 2θ в области 5°-40°. Величина шага для углов 2-тета составляла 0,02 градуса. Данные получены при температуре 23±1°.
Полученные данные приведены в таблице 1.
Таблица 1
Положение пиков и их относительная интенсивность (°2θ, приведены характеристики пиков, для которых величина соотношения I/I1 составляет 10 или более)
Номер пика Модификация А I/I1 Модификация В I/I1
1 9,07 10 14,58 100
2 10,11 9 14,94 9
3 14.51 100 15,42 19
4 15,08 24 15,76 27
5 15,39 11 16,05 8
6 15,69 22 16,77 14
7 15.96 24 18,01 60
8 16,62 13 19,60 39
9 17,00 20 20,18 27
10 18,24 63 20,98 19
11 18,88 28 21,43 14
12 20,00 23 21,99 65
13 20,39 47 23,71 4
14 21,66 47 24,73 43
15 22,54 41 25,10 14
16 24,27 28 25,71 21
17 25,03 13 26,29 10
18 25,47 43 26,81 5
19 25,84 20 27,76 20
20 26,04 27 28,19 39
21 26,94 13 29,20 12
22 27,29 29 29,86 13
23 27,63 28 30,28 5
24 28,33 20 30,58 6
25 28,72 12 31,15 22
26 29,09 12 32,41 6
27 29,29 21 32,91 5
28 29,76 11 33,17 6
29 30,37 23 34,34 6
30 30,74 11 35,88 9
31 31,70 14 36,29 7
32 34,37 11 39,08 9
Пример 11: ИК-спектры модификаций А и В
ИК-спектры снимают на ИК-спектрофотометре с Фурье преобразованием «Nicolet model 860», снабженном источником излучения, Ge/KBr-светоделителем и детектором с дейтерированным триглицинсульфатом (DTGS). Для анализа образцов используются приставки для диффузного отражения «Spectra-Tech, Inc.». Каждый спектр представляет 256 сканов при спектральном разрешении 4 см-1. Набор фоновых характеристик определяют с использованием зеркала для регулировочных работ. Затем регистрируются данные для образца при однолучевой схеме. После этого определяют характеристику спектра Log 1/R (R=отражение) сопоставлением двух наборов данных. Спектрофотометр калибруют (длина волны) с использованием полистирола во время проведения анализа.
Полученные данные приведены в таблице 2.
Таблица 2
Положение и интенсивность ИК-пиков
Модификация А Модификация В
Положение пика (см-1) Интенсивность (log 1/R) Положение пика (см-1) Интенсивность (log 1/R)
3180,4 1,878 3170,2 2,196
2970 1,856 3013,1 1,791
1462,1 1,848 2962,5 2,098
2695,2 1,841 2933,4 1,945
1600,9 1,838 2682 2,116
1281,6 1,771 1940,5 1,242
1378,3 1,763 1870,7 1,246
1219,9 1,754 1801,7 1,201
1181,2 1,748 1749,5 1,236
1503,6 1,743 1598,1 2,138
1256,5 1,734 1503,2 1,755
712,6 1,725 1451,5 2,164
879,8 1,713 1417,2 1,89
684,7 1,692 1396,3 1,843
798,7 1,681 1377,1 1,864
1313,6 1,673 1353,2 1,726
1005,1 1,655 1313,2 1,661
731,2 1,63 1280,7 1,977
1090,9 1,626 1254,8 1,973
810,2 1,622 1217,6 2,015
971,5 1,588 1177,5 1,868
842,6 1,576 1154,6 1,597
831,7 1,574 1136,4 1,431
1111,5 1,55 1111,3 1,512
1049,8 1,534 1090,3 1,625
1136,5 1,498 1065,9 1,425
461,3 1,476 1049,9 1,52
1065,8 1,457 1004,6 1,813
495,1 1,438 958,7 1,855
542,1 1,408 946,6 1,735
595,8 1,384 912,5 1,292
527,9 1,327 877,8 1,951
912,4 1,304 842,7 1,657
1032,4 1,3 831,4 1,664
416,9 1,287 810,7 1,715
1698,3 1,282 795,2 1,892
1940,5 1,279 730,6 1,855
1870,6 1,277 711,7 2,04
1749,4 1,268 683,4 1,917
1801,6 1,208 595,6 1,439
2115,5 1,061 542,1 1,497
    527,7 1,425
    495,1 1,663
    464,4 1,622
    416,7 1,439
Пример 12: Анализ структуры монокристалла модификации А
Бесцветный кристалл гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 2-6, имеющий примерный размер 0,6×0,60×0,50 мм, размещают на держателе из стекловолокна случайным образом. Предварительное исследование и регистрацию данных осуществляют с использованием Cu Kα-излучения (1,54184 Å) на дифрактометре с каппа-гониометром, контролируемым компьютерной программой «Enraf-Nonius CAD4», который снабжен графитовым кристаллом, монохроматором падающего луча.
Параметры ячейки и ориентационную матрицу на основании полученных данных определяют с уточнением методом наименьших квадратов при использовании установочных углов с 25 отражениями в интервале 16°<θ<24°, посредством измерения с использованием метода центрирования диагоналей щели, с компьютерным контролем. Параметры моноклинной ячейки и рассчитанный объем являются следующими:
а=7,110(3), b=11,615(4), с=17,425(6) Å, β=95,00(3), V=1433,5(10) Å3. Для Z=4 и молекулярной массы 257.79 рассчитанная плотность составляет 1,20 г·см-3. Пространственная группа определена как P21 (номер 19).
Данные регистрируют при температуре, составляющей -103±5°С с использованием методики ω-θ-сканирования. Скорость сканирования варьируется от 4 до 20°/мин (в °). Варьирующаяся скорость сканирования позволяет быстро получить данные для интенсивных отражений, где используется высокая скорость сканирования, и позволяет получить хорошие статистические характеристики для слабых отражений, где используется низкая скорость сканирования. Получены данные до максимального значения угла 2θ, составляющего 75,11°. Интервал сканирования (в °) определяют как функцию значения угла θ, для того чтобы корректировать разделение дублета Kα. Ширину сканирования рассчитывают следующим образом:
ширина θ-сканирования = 0.8+0.140 tg θ
Расчеты для движущегося кристалла - движущегося счетчика были выполнены с использованием дополнительного сканирования на 25% выше и ниже этого диапазона. Таким образом, соотношение времени подсчета для пиков и времени подсчета для фона составляло 2:1. Апертура счетчика также регулировалась как функция угла θ. Ширина горизонтальной апертуры варьировалась от 2,4 до 2,5 мм; вертикальная апертура составляла 4,0 мм.
Полученные данные для модификации А представлены в общепринятом формате - в виде файла в формате ".cif" (формат кристаллографической информации), в котором приведены данные для полного набора внутримолекулярных расстояний (таблица 3).
Таблица 3. Файл в формате ".cif" для модификации А (расчет структуры с помощью программы SHELXL-97).
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Пример 13: анализ структуры монокристалла модификации В
Бесцветный комок гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученного в соответствии с одним из примеров 7-9, имеющий примерный размер 0,44×0,40×0,35 мм, размещают на держателе из стекловолокна случайным образом. Предварительное исследование и регистрацию данных осуществляют с использованием Мо Kα-излучения (λ=0,71073 Å) на дифрактометре «Nonius KappaCCD diffractometer».
Параметры ячейки и ориентационную матрицу определяют с уточнением методом наименьших квадратов при использовании установочных углов с 6172 отражениями в интервале 5<θ<27°. Рассчитанные параметры орторомбической ячейки являются следующими: а=7,0882(3), b=11,8444(6), с=17,6708(11) Å, V=1483,6(2) Å3. Для Z=4 и молекулярной массы, определенной по структурной формуле и равной 257,79, рассчитанная плотность составляет 1,15 г·см3. Значение согласно расчету методом DENZO/SCALEPACK составляет 0,68° (<1 ср., <2 плохо), что свидетельствует о среднем качестве кристалла. Пространственную группу определяют, используя программу ABSEN. В соответствии с систематическим присутствием:
h00 h=2n
0k0 k=2n
001 1=2n
и согласно уточнению с использованием метода наименьших квадратов, определена следующая пространственная группа: P212121 (номер 19).
Получены данные до максимального значения угла 2θ, составляющего 55,0°, при температуре 343±1 К.
В таблице 3 приведены сравнительные данные для образцов, полученных согласно примерам 12 и 13.
Таблица 3
  Модификация А (моноклинная) Модификация В (орторомбическая)
Формула C14H24C1NO C14H24C1NO
Молекулярная масса / г/моль 257,79 257,79
Пространственная группа Номер 4, P21 Номер 19, P212121
Z (число единиц) 4 4
а/Å 7,110(3) 7,0882(3)
b/Å 11,615(4) 11,8444(6)
с/Å 17,425(6) 17,6708(11)
α/° 90 90
β/° 95,00(3) 90
γ/° 90 90
Объем элементарной ячейки /Å3 1434 1484
Плотность (расчетная) / г/см3 1,20 1,15
Полученные данные для модификации В представлены в общепринятом формате - в виде документа в общепринятом формате ".cif" - в виде файла кристаллографической информации, приводятся данные для всех внутримолекулярных расстояний, которые указаны ниже в таблице 4.
Таблица 4: Характеристики модификации В, представленные в формате ".cif" (расчет структуры с помощью программы SHELXL97).
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Пример 14: рамановские спектры модификаций А и В
Модификации А и В исследуют методом рамановской спектроскопией. Используют рамановский спектрометр «Bruker Raman FT 100». Рамановский микроскоп представляет собой микроскоп системы «Renishaw 1000 System», объектив с увеличением 20х. Большое рабочее расстояние, диодный лазер 785 нм. Рамановская спектроскопия позволяет выявить четкие отличия между модификациями А и В. Различия между спектрами двух модификаций наблюдаются во всем спектральном диапазоне (3200-50 см-1), но различия в области 800-200 см-1 являются наиболее существенными.
Кроме того, образцы исследовали методом рамановской микроскопии. Спектры обеих модификаций также различаются. В данном случае спектры снимали в диапазоне волновых чисел 2000-100 см-1.
Пример 15: Исследование порошковой рентгеновской дифракции при различных температурах
Проведены эксперименты в отношении порошковой рентгеновской дифракции при изменяющейся температуре для получения таким образом модификации В из модификации А. Модификация А превращается в модификацию В при температуре от 40-50°С в процессе эксперимента. Этот результат является обратимым, и модификация В превращается в модификацию А при более низкой температуре.

Claims (15)

1. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, отличающаяся по меньшей мере следующими характеристическими линиями в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием Cu Кα-излучения, при значениях угла 2-тета, которые составляют 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.
2. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по п.1, в порошковой рентгеновской дифрактограмме которой, полученной с использованием Cu Кα-излучения, дополнительно имеются характеристические линии при значениях угла 2-тета, составляющих 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 и 25,5±0,2.
3. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по п.1, отличающаяся тем, что элементарная ячейка имеет моноклинную структуру.
4. Способ получения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в ацетоне, или ацетонитриле при температуре ниже +40°С, или в изопропаноле при температуре выше +65°С, но не превышая 80°С, выдерживания раствора для кристаллизации и выделения кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А.
5. Способ получения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А по п.4, отличающийся тем, что при осуществлении способа поддерживают температуру предпочтительно ниже +25°С.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В растворяют в ацетонитриле, перемешивают раствор, удаляют нерастворимый остаток фильтрованием и упаривают растворитель, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола модификации А для кристаллизации.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В растворяют в изопропаноле при температуре выше комнатной температуры, предпочтительно выше 65°С, но не превышая 80°С, после полного растворения нагревание прекращают и добавляют затравочные кристаллы гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, после чего полученную смесь охлаждают до температуры ≤15°С, предпочтительно ≤10°С и в особенности 5°С.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, полученный посредством повторного растворения в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, предпочтительно в растворителе, уже использованном на первой стадии, необязательно с последующим фильтрованием для удаления нерастворимого остатка и необязательно после удаления растворителя посредством упаривания оставляют для кристаллизации.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что на последней стадии кристаллизации поддерживают температуру ≤15°С, более предпочтительно ≤10°С и в особенности ≤5°С.
10. Способ получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, отличающийся тем, что проводят охлаждение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в течение от 24 до 168 ч до температуры от -4 до -80°С.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что температура охлаждения составляет от -10 до -60°С, предпочтительно от -15 до -50°С, в особенности от -25 до -40°С.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что охлаждение проводят в течение промежутка времени от 24 до 120 ч, предпочтительно от 24 до 72 ч, в особенности от 24 до 48 ч.
13. Способ получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола растворением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в ацетонитриле вместе с активированным углем, нагреванием полученного раствора до температуры кипения, удалением активированного угля посредством фильтрования, перемешиванием раствора при температуре ниже 40°С, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, с оставлением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола модификации А для кристаллизации, повторного растворения полученных таким образом кристаллов в ацетонитриле, удаления нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, с оставлением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации А для кристаллизации.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по пп.1-3 в эффективном количестве и по меньшей мере одну подходящую добавку и/или вспомогательное вещество.
15. Применение кристаллической модификации А по пп.1-3 или 13 для получения лекарственного средства для лечения боли или недержания мочи.
RU2007103297/04A 2004-06-28 2005-06-27 Кристаллические модификации гидрохлорида (-)-(1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола RU2423345C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04015091A EP1612203B1 (en) 2004-06-28 2004-06-28 Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
EP04015091.4 2004-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007103297A RU2007103297A (ru) 2008-08-10
RU2423345C2 true RU2423345C2 (ru) 2011-07-10

Family

ID=34925507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007103297/04A RU2423345C2 (ru) 2004-06-28 2005-06-27 Кристаллические модификации гидрохлорида (-)-(1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола

Country Status (27)

Country Link
US (16) US20070213405A1 (ru)
EP (2) EP1612203B1 (ru)
JP (1) JP4990764B2 (ru)
KR (1) KR101096501B1 (ru)
CN (1) CN1997621B (ru)
AR (2) AR049949A1 (ru)
AT (2) ATE368639T1 (ru)
AU (1) AU2005256512B2 (ru)
BR (2) BR122018014454B8 (ru)
CA (1) CA2572147C (ru)
CY (2) CY1106929T1 (ru)
DE (2) DE602004007905T2 (ru)
DK (2) DK1612203T3 (ru)
EC (1) ECSP17046065A (ru)
ES (2) ES2291780T3 (ru)
HR (1) HRP20110050T8 (ru)
IL (1) IL180373A (ru)
MX (1) MXPA06014741A (ru)
NO (3) NO338605B1 (ru)
NZ (1) NZ551605A (ru)
PE (1) PE20060372A1 (ru)
PL (2) PL1612203T3 (ru)
PT (2) PT1612203E (ru)
RU (1) RU2423345C2 (ru)
SI (2) SI1612203T1 (ru)
WO (1) WO2006000441A2 (ru)
ZA (1) ZA200700774B (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
SI1612203T1 (sl) * 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007019417A1 (de) * 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
WO2009071310A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Grünenthal GmbH Kristalline modifikationen von (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
WO2011138037A2 (de) 2010-05-05 2011-11-10 Ratiopharm Gmbh Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
WO2012010316A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Grünenthal GmbH Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
PT2680834T (pt) 2011-03-04 2018-01-25 Gruenenthal Gmbh Composição farmacêutica aquosa semissólida contendo tapentadol
SI2680832T1 (sl) 2011-03-04 2019-11-29 Gruenenthal Gmbh Vodna farmacevtska formulacija tapentadola za peroralno dovajanje
DK2680833T3 (en) * 2011-03-04 2016-05-23 Gruenenthal Gmbh PARENTERAL SUBMISSION OF TAPENTADOL
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP2845625A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US9599565B1 (en) * 2013-10-02 2017-03-21 Ondax, Inc. Identification and analysis of materials and molecular structures
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
GB2523089A (en) * 2014-02-12 2015-08-19 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CN107847471A (zh) 2015-03-27 2018-03-27 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多肠胃外给药的稳定制剂
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
DK3445742T3 (da) 2016-04-19 2020-02-24 Ratiopharm Gmbh Krystallin tapentadolphosphat
EP3515412A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
EP3585370A1 (en) 2017-02-23 2020-01-01 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
US11492342B2 (en) 2020-11-03 2022-11-08 Landos Biopharma, Inc. Crystalline forms of piperazine-1,4-diylbis((6-(1H-benzo[d]imidazo-2-yl)pyridin-2yl)methanone)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
BR9711151A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida
EP1330427A1 (en) * 2000-10-31 2003-07-30 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
CN1275936C (zh) * 2001-09-13 2006-09-20 橘生药品工业株式会社 羟基去甲麻黄素衍生物的各种结晶体型
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
SI1612203T1 (sl) * 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005026031D1 (de) 2011-03-03
CY1106929T1 (el) 2012-09-26
US20230174458A1 (en) 2023-06-08
PE20060372A1 (es) 2006-05-08
EP1612203B1 (en) 2007-08-01
BR122018014454B1 (pt) 2019-09-03
US20200385334A1 (en) 2020-12-10
IL180373A (en) 2012-05-31
AU2005256512B2 (en) 2011-05-19
US20180230082A1 (en) 2018-08-16
NZ551605A (en) 2010-01-29
US20180029976A1 (en) 2018-02-01
ES2291780T3 (es) 2008-03-01
DE602004007905T2 (de) 2008-05-08
US20100160447A1 (en) 2010-06-24
KR101096501B1 (ko) 2011-12-20
EP1799633B1 (en) 2011-01-19
US20200102261A1 (en) 2020-04-02
MXPA06014741A (es) 2007-02-12
NO20160914A1 (no) 2007-01-24
US20190062263A1 (en) 2019-02-28
EP1612203A1 (en) 2006-01-04
PL1799633T3 (pl) 2011-06-30
BRPI0512792A (pt) 2008-04-08
RU2007103297A (ru) 2008-08-10
EP1799633A2 (en) 2007-06-27
US20160122287A1 (en) 2016-05-05
NO20171103A1 (no) 2007-01-24
ATE496021T1 (de) 2011-02-15
US20170166515A1 (en) 2017-06-15
SI1612203T1 (sl) 2007-12-31
HRP20110050T1 (hr) 2011-02-28
NO341239B1 (no) 2017-09-25
JP2008504326A (ja) 2008-02-14
PL1612203T3 (pl) 2007-12-31
DE602004007905D1 (de) 2007-09-13
WO2006000441A3 (en) 2006-05-04
US7994364B2 (en) 2011-08-09
AR116052A2 (es) 2021-03-25
JP4990764B2 (ja) 2012-08-01
NO343922B1 (no) 2019-07-08
CN1997621A (zh) 2007-07-11
CA2572147A1 (en) 2006-01-05
US20110294898A1 (en) 2011-12-01
US20120302643A1 (en) 2012-11-29
AR049949A1 (es) 2006-09-20
ES2359504T3 (es) 2011-05-24
AU2005256512A1 (en) 2006-01-05
CY1111530T1 (el) 2015-08-05
NO20070162L (no) 2007-01-24
US20210261492A1 (en) 2021-08-26
US20070213405A1 (en) 2007-09-13
WO2006000441A2 (en) 2006-01-05
KR20070039929A (ko) 2007-04-13
HRP20110050T8 (en) 2011-03-31
SI1799633T1 (sl) 2011-05-31
BR122018014454B8 (pt) 2021-07-27
US20140011886A1 (en) 2014-01-09
PT1612203E (pt) 2007-08-20
DK1612203T3 (da) 2007-12-03
US20140296346A1 (en) 2014-10-02
IL180373A0 (en) 2007-06-03
US20090186947A1 (en) 2009-07-23
NO338605B1 (no) 2016-09-12
ZA200700774B (en) 2008-09-25
ECSP17046065A (es) 2018-11-30
DK1799633T3 (da) 2011-03-28
ATE368639T1 (de) 2007-08-15
CN1997621B (zh) 2011-06-15
PT1799633E (pt) 2011-03-07
CA2572147C (en) 2012-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2423345C2 (ru) Кристаллические модификации гидрохлорида (-)-(1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола
US11708318B2 (en) Polymorphic forms of RAD1901-2HCL
US11643385B2 (en) Polymorphic forms of RAD1901-2HCl
US11673860B2 (en) Crystalline siponimod fumaric acid and polymorphs thereof
US20240239750A1 (en) Pharmaceutical preparation
RU2772222C2 (ru) Кристаллические формы биластина и способы их получения
EP4441028A1 (en) Salt of s-oxprenolol

Legal Events

Date Code Title Description
RZ4A Other changes in the information about an invention