PT1612203E - ''formas cristalinas de cloridrato de (-) - (1r,2r) - 3 -(3-dimetilamino-l-etil - 2 - metilpropil) fenol'' - Google Patents

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Description

ΕΡ 1 612 203/PT
DESCRIÇÃO "Formas cristalinas de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol"
Esta invenção refere-se a formas cristalinas sólidas de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil)fenol, a métodos para a sua produção a métodos para a sua utilização, à sua utilização como analgésicos e a composições farmacêuticas que as contêm. O tratamento das condições de dor é de grande importância em medicina. Existe actualmente uma necessidade mundial de terapia adicional contra a dor. A necessidade premente de um tratamento orientado para o alvo de condições de dor, que seja o certo para o paciente, o que deve ser entendido como o tratamento bem sucedido e satisfatório da dor para os pacientes, é documentado no grande número de trabalhos científicos que apareceram recentemente e ao longo dos anos no campo dos analgésicos aplicados ou sobre investigação básica sobre a nocicepção. O objecto subjacente à presente invenção foi o de encontrar novas formas sólidas de cloridrato de (-)-(lR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, úteis no tratamento da dor.
As Pat. US Nos. 6248737 e 6344558, assim como a Patente Europeia EP 693475 Bl revelam a substância e a sintese de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil)fenol no exemplo 25. Tal como provado por difracção de raios X, a configuração IR,2R tal como apresentada no desenho da estrutura no exemplo 25 é correcta, apesar da configuração ser reportada como (-)-(lR,2S) em US 6248737 e(-)-(lS,2S) em US 6344558, assim como em EP 693475 Bl.
Verificou-se agora surpreendentemente que o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol pode ser produzido de maneira reprodutível em duas formas cristalinas diferentes. A presente invenção proporciona uma nova forma (Forma A) de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3- 2 ΕΡ 1 612 203/ΡΤ dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol que é diferente da forma já conhecida (Forma B) obtida pelo procedimento descrito no exemplo 25 da US 6248737 e US 6344558, assim como EP 693475 Bl. Esta nova Forma A de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol é muito estável em condições ambientais e portanto é útil para a produção de uma composição farmacêutica. A nova Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol pode ser identificada por difracção de raios X de pó. 0 padrão de difracção de raios X ("XRPD") é apresentado na Fig. 1 com a listagem de picos apresentada como Tabela 1.
As linhas de raios X mais importantes (valores 2-teta) em termos de intensidade que caracterizam a Forma A de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol, apresentando uma ou uma combinação das seguintes numa medição de difracção do pó, quando medida utilizando radiação Cu Ka à temperatura ambiente são 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 e 25,5±0,2.
Para discriminar a Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da Forma B, é mais vantajoso olhar para os picos caracteristicos no diagrama de difracção de raios X, i.e. as linhas com intensidade suficiente a valores de 2-teta, em que a Forma B não apresenta linhas com intensidade suficiente. Essas linhas de raios X caracteristicas (valores 2-teta) para a Forma A num padrão de difracção de pó, quando medidas utilizando radiação CuKa à temperatura ambiente são: 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 e 30,4±0,2.
Outro método para identificar a Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil) fenol é a espectroscopia de IV. O espectro de IV da Forma A é apresentado na Fig. 2 com a listagem de picos apresentada em comparação com a Forma B como Tabela 2.
No espectro de IV é característico da Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, apresentar uma combinação das seguintes 3 ΕΡ 1 612 203/ΡΤ bandas de IV: 3180±4 cm 1, 2970±4 cm 1, 2695±4 cm 1, 2115±4 cm 1, 1698±4 cm-1, 1462±4 cm-1, 1032±4 cm-1 e/ou 972±4 cm-1.
Pode também ser utilizada a técnica de RAMAN para identificar a Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol. Em especial, a gama entre 800 cm-1 e 200 cm-1, que é apresentada na Fig. 3 é utilizada vantajosamente também por meio de microscopia de RAMAN. A análise da estrutura cristalina da forma A de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol revelou cristais monoclinicos com os seguintes parâmetros da célula elementar (comprimento do lado e ângulo):
a: 7,11 Á b: 11,62 Á c: 17,43 Á β: O O O LO A célula elementar do cristal da Forma A cristalina tem um volume de 1434 ± 2 Á3 e uma densidade calculada de 1,19 ± 0,01 g/cm3. A invenção refere-se ainda a processos para a preparação da Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol. O processo tem inicio a partir da Forma B cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, preparada de acordo com as Pat. US Nos. 6248737 ou 6344558 ou com a Patente Europeia EP 693475 Bl aqui incorporadas por referência.
Numa concretização do processo o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da Forma A cristalina é produzido por dissolução do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol da Forma B cristalina em acetona, acetonitrilo ou isopropanol, seguida opcionalmente por filtração, permissão da cristalização da solução e isolamento dos cristais de 4
ΕΡ 1 612 203/PT cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil- propil)fenol de Forma A cristalina, preferivelmente por filtração de novo.
Se forem utilizados acetona ou acetonitrilo é preferido que durante este processo a temperatura seja mantida abaixo de +40°C, mais preferivelmente abaixo de +25°C, especialmente após filtração. É ainda preferido que neste processo entre 5 mg e 1 mg, mais preferivelmente entre 2,5 mg e 1,4 mg, especialmente entre 2,0 mg e 1,4 mg de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol sejam dissolvidos por ml de solvente. A utilização de isopropanol é preferida se estiverem disponíveis cristais de sementeira de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, de
Forma A cristalina. O isopropanol utilizado contém preferivelmente cerca de 0,5% em volume de água. A dissolução do cloridrato de (-) -(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B cristalina é realizada a temperaturas acima da temperatura ambiente, preferivelmente acima de 65°C, mas não excedendo 80°C. Após dissolução completa o aquecimento é desligado e os cristais de sementeira são adicionados durante a primeira fase de arrefecimento. Em seguida, a mistura resultante é arrefecida para ^15°C, preferivelmente ^10°C e especialmente ^5°C.
Opcionalmente é possível reduzir o solvente por evaporação, preferivelmente num evaporador sob pressão reduzida. Preferivelmente, o volume remanescente da solução após evaporação não deve ser inferior a 20% do volume no início do processo. Opcionalmente é também possível adicionar carvão activado à solução preparada originalmente.
Numa concretização preferida da invenção o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina obtido pelo processo descrito acima é redissolvido em acetona, acetonitrilo ou isopropanol, preferivelmente no solvente já utilizado no primeiro passo, opcionalmente é filtrado para remover qualquer resíduo insolúvel e opcionalmente após redução da quantidade de solvente por evaporação é deixado cristalizar. 5
ΕΡ 1 612 203/PT É preferido que no último passo de cristalização, a temperatura seja mantida a ^15°C, mais preferivelmente <10°C e especialmente ^5°C.
Numa outra concretização do processo de acordo com a invenção o cloridrato de (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina é produzido no estado sólido por arrefecimento de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B cristalina entre 24 h e 168 h a uma temperatura entre -4°C e -80°C. É preferido que neste processo a temperatura de arrefecimento esteja entre -10°C e -60°C, preferivelmente entre -15°C e - 50°C, especialmente entre -25°C e -40°C e o arrefecimento seja realizado durante um tempo de 24 h e 120 h, preferivelmente entre 24h e 72 h, especialmente entre 24 h e 48 h.
Esta invenção refere-se ainda a uma nova Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol obtenível por dissolução de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil)fenol de Forma B em acetonitrilo em conjunto com carvão activado, aquecimento da solução até ao ponto de ebulição, remoção do carvão activado por filtração, agitação da solução a uma temperatura inferior a 40°C, remoção do resíduo insolúvel por filtração e remoção de parte do solvente deixando cristalizar o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A, redissolução dos cristais assim obtidos em acetonitrilo, remoção do resíduo insolúvel por filtração e remoção de parte do solvente, deixando cristalizar o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A. A Forma A cristalina de acordo com a invenção tem a mesma actividade farmacológica que a Forma B mas é mais estável sob condições ambientais. Pode ser utilizada vantajosamente como ingrediente activo em composições farmacêuticas.
Assim, a invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que contém como ingrediente activo cloridrato de 6 ΕΡ 1 612 203/ΡΤ (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina de acordo com a invenção e pelo menos um aditivo e/ou substância auxiliar adequados.
Essa composição farmacêutica de acordo com a invenção contém, em adição ao cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina, um ou mais aditivos e/ou substâncias auxiliares tais como, por exemplo, materiais veiculo, cargas, solventes, diluentes, agentes corantes e/ou ligantes e pode ser administrada como preparações medicamentosas liquidas na forma de soluções injectáveis, gotas ou sumos, como preparações medicamentosas semi-sólidas na forma de grânulos, comprimidos, peletes, pachos, cápsulas, emplastros ou aerossóis. A escolha das substâncias auxiliares, etc., assim como das suas quantidades a serem utilizadas dependem do facto do medicamento se destinar a ser administrado oralmente, per oralmente, parentericamente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente, rectalmente ou topicamente, por exemplo à pele, membranas mucosas ou olhos. Para aplicação oral as preparações adequadas são na forma de comprimidos, pilulas revestidas com açúcar, cápsulas, grânulos, gotas, sumos e xaropes, enquanto para aplicação parentérica, tópica e por inalação, as formas adequadas são soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiveis, assim como pulverizações. A Forma A numa forma de depósito, em forma dissolvida ou num emplastro, opcionalmente com a adição de agentes que promovam a penetração na pele, são preparações percutâneas adequadas. As formas de preparação que podem ser administradas oralmente ou percutaneamente podem proporcionar a libertação retardada da Forma A cristalina de acordo com a invenção. Em principio, outros constituintes activos conhecidos dos peritos na arte podem ser adicionados aos medicamentos de acordo com a invenção.
As formulações preferidas para a Forma A cristalina do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com a invenção são apresentadas no pedido PCT WO 03/035054 aqui incorporado por referência. A quantidade de constituinte activo a ser administrada 7
ΕΡ 1 612 203/PT ao paciente varia dependendo do peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação médica e severidade da condição. Normalmente, são administrados 0,005 a 1000 mg/kg, preferivelmente 0,05 a 5 mg/kg da Forma A cristalina de acordo com a invenção.
Preferivelmente, a Forma A cristalina de acordo com a invenção é utilizada para o tratamento da dor ou para o tratamento da incontinência urinária. Assim, a invenção refere-se também à utilização da Forma A cristalina de acordo com a invenção para o tratamento da dor ou para o tratamento da incontinência urinária.
Adicionalmente, a invenção refere-se a um método de tratamento utilizando uma quantidade suficiente de Forma A cristalina de acordo com a invenção para o tratamento de uma doença, especialmente dor ou incontinência urinária.
Os Exemplos que se seguem pretendem ilustrar mais completamente a invenção sem a limitar.
Exemplo 1: Receita Principal para a Preparação da Forma A A receita principal é válida para uma escala de 50 ml.
Carregar 1,9 g de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl para um vaso de vidro de fundo redondo de 50 ml com um agitador de topo de 3 pás com chicanas.
Carregar 25 ml de isopropanol e 0,5% (v/v) de água.
Agitar a 800 rpm
Aquecer a 80°C
Manter a temperatura com agitação durante 10 minutos
Arrefecer para 65°C
Carregar 0,056 g de sementes (Peso Médio Quad. CL = 58 pm2, Peso Mediano No CL = 22 pm)
Arrefecer para 0°C durante 1 h
Filtrar a pasta através de uma coluna de filtração de PTFE (dimensão de poro 5 pm)
Secar o material sólido sob vácuo ligeiro até peso constante (aprox. 24 h)
Repetir o mesmo procedimento com o material sólido seco 8
ΕΡ 1 612 203/PT obtido.
Exemplo 2: Preparação da Forma A (1)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl. 32,2 mg do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foram - por ligeiro aquecimento até 40°C e/ou agitação num agitador orbital durante 30 min - dissolvidos em 20 ml de acetona. Em seguida, a solução foi filtrada através de um filtro de seringa de nylon com 0,20 pm de mesh e a solução foi deixada cristalizar por evaporação lenta do solvente. A Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(lR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 3: Preparação da Forma A (2)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl. 32,2 mg do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foram - se necessário por agitação durante e.g. 30 min - dissolvidos em 20 ml de acetona. Em seguida, a solução foi filtrada através de um filtro de seringa de nylon com 0,20 pm de mesh e a solução foi deixada cristalizar por evaporação lenta do solvente. Em nenhum passo após e incluindo a dissolução a temperatura foi deixada subir acima de +25°C. A Forma A cristalina de cloridrato de (—) — (IR,2R) — 3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por experiência por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 4: Preparação da Forma A (3)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 Bl. 350 mg do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foram dissolvidos em 50 ml de acetonitrilo num 9
ΕΡ 1 612 203/PT balão de 250 ml. A mistura foi agitada durante 1,5 h num banho de água aquecido a 37°C ± 1°C. Qualquer resíduo insolúvel foi removido por filtração. Removeram-se 35 ml da solução límpida num evaporador rotativo a 70-80 mbar e a uma temperatura do banho de água de 30°C ± 1°C. O composto sólido precipitado foi filtrado por vácuo. A Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 5: Preparação da Forma A (4)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 BI. O cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foi armazenado durante 72 h a -40°C. A Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 6: Preparação da Forma A (5)
Recristalização Acetonitrilo 80 em
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693475 BI. 370 mg do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol assim sintetizado foram adicionados a 40 ml de acetonitrilo e 100 g de carvão activado num balão de 100 ml e aquecidos até ao ponto de ebulição. O carvão activado foi removido por 10
ΕΡ 1 612 203/PT filtração da solução quente por meio de um papel de filtro e o filtrado foi concentrado a um volume de aproximadamente 10 ml num evaporador rotativo a 150 ± 10 mbar e 50°C. A solução foi rodada lentamente durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a solução foi deixada em repouso durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois durante 1 hora a 4°C. Os Cristais são filtrados por vácuo através de um filtro de vidro (rendimento 276 mg). 266 mg destes Cristais foram dissolvidos à temperatura ambiente em 45 ml de acetonitrilo, os residuos insolúveis foram removidos por filtração e a solução foi rodada durante 1,5 h a 35-40°C à pressão atmosférica num evaporador rotativo. Em seguida a solução foi concentrada a 50°C e 150 ± 10 mbar até um volume de aprox. 10 ml e depois lentamente rodada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, o balão foi deixado em repouso durante 12 h a 4°C. O sólido precipitado é filtrado por vácuo através de um filtro de vidro e seco ao ar.
Rendimento: 151 mg (40,8% da teoria em relação ao educto utilizado), forma sólida microcristalina branca.
Exemplo 7: Preparação da Forma B (1)
Preparou-se cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino- l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o exemplo 25 da Patente Europeia EP 693 475 BI. A Forma B cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2- metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 8: Preparação da Forma B (2)
Cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com um dos exemplos 1 a 5 foi moido durante pelo menos 20 min. Em seguida foi mantido a 130°C numa estufa durante 80 min. A Forma B cristalina de cloridrato de (-)-(lR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil- 11
ΕΡ 1 612 203/PT propil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 9: Preparação da Forma B (3)
Cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com um dos exemplos 1 a 5 foi criotriturado durante pelo menos 15 min. Em seguida foi mantido a 125°C num TGA durante 30 min. A Forma B cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol foi gerada, tal como provado por difracção de raios X de pó e por análise por microscopia de RAMAN.
Exemplo 10: Padrões de difracção de pó das Formas A(l) e B(l) A recolha de dados de Pó foi efectuada com o Difractómetro de Pó da Shimadzu. Para as investigações da intensidade de reflexão as amostras foram determinadas com um difractómetro de pó Shimadzu. Os pós moídos e crivados foram preparados como amostras planas. Como fonte do feixe foi utilizado um tubo de raios X de cobre com radiação monocromatizada Cu Και (λ = 1,54051 Á) gerada a 40 kv e 30 mA. A área 2Θ para a medição foi 5o - 50°. A largura de passo utilizada foi 0,01 graus. Os dados foram recolhidos a uma temperatura de 23 ± Io. O padrão de raios X para a Forma A é apresentado na Fig. 1, o padrão de raios X para a Forma B na Fig. 4. Os dados são apresentados na Tabela 1. (segue Tabela 1) 12 ΕΡ 1 612 203/ΡΤ
Tabela 1: Listagem de Picos e Intensidade Relativa (°2Θ, picos com valor I/Il de 10 e superior)
Pico No. Aa I/Il Ba I/Il 1 14,58 100 14,26 12 2 15,08 21 14, 52 100 3 15,24 12 15,38 17 4 15,78 16 15, 74 22 5 16,00 27 16, 77 13 6 17,04 21 17, 99 62 7 18,02 12 19, 55 40 8 18,29 86 20, 12 36 9 18,93 17 20, 95 21 10 20,07 23 21,41 14 11 20,44 58 21,94 79 12 21,71 60 24, 70 57 13 22,58 43 24,88 21 14 24,32 30 25,11 19 15 25,50 63 25,62 29 16 25,90 25 25, 76 25 17 26,06 31 26,25 17 18 27,36 22 27, 73 29 19 27,67 34 28,12 73 20 28,20 10 29,22 20 21 28,33 22 29,38 11 22 29,12 11 29, 72 14 23 29,35 25 29, 84 21 24 29,81 16 31, 07 33 25 30,37 21 33,13 10 26 30,75 16 33, 86 15 27 31,72 14 34,00 14 28 34,40 17 34, 36 10 29 35, 74 11 30 35, 84 12 31 36,27 11 32 39, 02 14
Exemplo 11: Padrões de Difracção de Pó das Formas A(2) e B(2) A Recolha de Dados de Pó foi efectuada com o Difractómetro de Pó Guinier Huber. Para as investigações da intensidade de reflexão as amostras foram determinadas com um difractómetro de pó guinier Philips PW 1820. Os pós triturados e crivados foram preparados como amostras planas. Como fonte do feixe foi utilizado um tubo de raios X de cobre com radiação monocromatizada Cu Kcg (λ = 1,54051 Á) gerada a 40 kV e 30 mA. A área 2Θ para a medição foi 5o - 50°. A largura de passo utilizada foi 0,01 graus. Os dados foram recolhidos a uma temperatura de 23 ± Io. 13
ΕΡ 1 612 203/PT Ο padrão de raios X para a Forma A é apresentado na Fig. 7, o padrão de raios X para a Forma B na Fig. 8.
Exemplo 12: Espectro IV das Formas A e B
Os espectros na região intermédia de iv foram adquiridos num espectrofotómetro de IV Nicolet modelo 860 com transformada de Fourier equipado com uma fonte de carbeto de silício, um divisor de feixe ("beamsplitter") Ge/KBr e um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Foi utilizado um acessório de reflectância difusa Spectra-Tech, Inc. para amostragem. Cada espectro representa 256 varrimentos co-adicionados a uma resolução espectral de 4 cnf 1. Foi então adquirido um conjunto de dados de fundo com um espelho de alinhamento no lugar. Foi então adquirido um conjunto de dados com um feixe simples da amostra.
Subsequentemente, foi adquirido um espectro Log 1/R (R=Reflectância) fazendo a proporção dos dois conjuntos de dados um contra o outro. O espectrofotómetro foi calibrado (comprimento de onda) com polistireno na altura da utilização. O espectro para a Forma A é apresentado na Fig. 2. O espectro para a Forma B é apresentado na Fig. 5.
Os resultados são apresentados na Tabela 2. (segue Tabela 2) 14
ΕΡ 1 612 203/PT
Tabela 2: Listagem de Picos de IV
Forma A Forma B Pos . Pico, (cm Intensidade (log 1/R) Pos . Pico, (cm Intensidade (log 1/R) 3180, 4 1, 878 3170,2 2,196 2970 1, 856 3013,1 1, 791 1462, 1 1, 848 2962,5 2,098 2695,2 1, 841 2933,4 1,945 1600,9 1, 838 2682 2,116 1281,6 1, 771 1940,5 1,242 1378,3 1, 763 1870,7 1,246 1219,9 1, 754 1801,7 1,201 1181,2 1, 748 1749,5 1,236 1503,6 1, 743 1598,1 2,138 1256,5 1, 734 1503,2 1, 755 712,6 1, 725 1451,5 2,164 879,8 1, 713 1417,2 1,89 684, 7 1, 692 1396,3 1,843 798, 7 1,681 1377,1 1,864 1313, 6 1, 673 1353,2 1, 726 1005, 1 1,655 1313,2 1,661 731,2 1,63 1280,7 1,977 1090,9 1, 626 1254,8 1,973 810,2 1, 622 1217,6 2,015 971,5 1, 588 1177,5 1,868 842,6 1, 576 1154,6 1,597 831, 7 1, 574 1136,4 1,431 1111,5 1,55 1111,3 1,512 1049,8 1, 534 1090,3 1,625 1136,5 1, 498 1065,9 1,425 461,3 1, 476 1049,9 1,52 1065,8 1, 457 1004,6 1,813 495,1 1, 438 958, 7 1,855 542,1 1, 408 946,6 1, 735 5 95,8 1,384 912,5 1,292 527, 9 1,327 877, 8 1,951 912,4 1,304 842, 7 1,657 1032,4 1,3 831,4 1,664 416,9 1,287 810, 7 1, 715 1698,3 1,282 795,2 1,892 1940,5 1,279 730,6 1,855 1870,6 1,277 711, 7 2,04 1749,4 1,268 683,4 1,917 1801, 6 1,208 595, 6 1,439 2115,5 1,061 542,1 1,497 527, 7 1, 425 495, 1 1, 663 464, 4 1, 622 416, 7 1, 439 15
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Exemplo 12: Análise da Estrutura do Cristal Singular da Forma A
Um cristal incolor de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com um dos exemplos 2 a 6 possuindo dimensões aproximadas de 0, 6 x 0,60 x 0,50 mm foi montado numa fibra de vidro com orientação aleatória. O exame preliminar e a recolha de dados foram realizados com radiação Cu Ka (1,54184 Á) num difractómetro de eixo kapa equipado com um cristal de grafite controlado por um computador Enraf-Nonius CAD4, monocromador de feixe incidente.
As constantes de célula e uma matriz de orientação para recolha de dados foram obtidas por refinamento de mínimos quadrados utilizando os ângulos de ajustamento de 25 reflexões no intervalo 16° < Θ < 24°, medidos pelo método de ranhura diagonal de centralização controlado por computador. Os parâmetros de célula monoclínica e o volume calculado são: a = 7,110(3), b = 11,615(4), c = 17,425(6) Á, β = 95,00(3), V = 1433,5(10) Ã3. Para Z = 4 e peso da fórmula de 257, 79 a densidade calculada é 1,20 g cm-3. O grupo espacial foi determinado como sendo P2i (No. 19) .
Os dados foram recolhidos a uma temperatura de 23 ± 1°C utilizando a técnica ω-θ. A velocidade de varrimento variou de 4 a 20°/min (em ω) . A velocidade de varrimento variável permite a recolha de dados rápida para reflexões intensas em que é utilizada uma velocidade de varrimento rápida e assegura uma boa estatística de contagem para reflexões fracas em que é utilizada uma velocidade de varrimento lenta. Os dados foram recolhidos até um máximo de 2Θ de 75,11°. O intervalo de varrimento (in°.) foi determinado em função de Θ para corrigir a separação do dupleto Κα. A largura do varrimento foi calculada como se segue:
Largura do varrimento Θ = 0,8 + 0,140 tan Θ
As contagens de fundo cristal em movimento contador em movimento foram realizadas por varrimento de um intervalo 25% acima e abaixo deste intervalo. Assim, a razão do tempo de contagem de pico para tempo de contagem de fundo foi 2:1. A 16 ΕΡ 1 612 203/ΡΤ abertura do contador foi também ajustada em função de θ. A largura da abertura horizontal variou entre 2,4 e 2,5 mm; a abertura vertical foi regulada a 4,0 mm. Os resultados para a Forma A tal como recolhidos num documento ".cif" comummente conhecido para referência completa das distâncias no seio da molécula são apresentados na Tabela 3.
Tabela 3: audit_creation_method chemical_name_systematic SHELXL-97 _chemi cal_name_common _chemical_melting_point _chemical_formula_moiety _chemical_formula_sum ~'C14 H24 Cl N 0' _chemical_formula_weight lo°p_ _atora_type_symbol _atom_type_description _atom_type_scat_dispersion_real _atom_type_scat_dispersion_imag _atom_type_scat_source 'Cl' 'Cl' 0.3639 0.7018 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' '0' '0' 0.0492 0.0322 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 'Ν' 'N' 0.0311 0.0180 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 'C' 'C 0.0181 0.0091 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' Ή' Ή' 0.0000 0.0000 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 257.79 symmetry_cell_setting ? symmetry_space_group_name_H-M ? loop_ _symmetry_equiv_pos_as_xyz 'x, y, z1 '-x, y+l/2, -z' _cell_length_a _cell_length_b _cell_length_c _cell_angle_alpha _cell_angle_beta _cell_angle_gamma _cell_volume _cell_formula_units_Z _cell_measurement_temperature 7.110(3) 11.615 (4) 17.425(6) 90.00 95.00(3) 90.00 1433.5(10) 4 293 (2) 17
ΕΡ 1 612 203/PT cell_measureraent_reflns_used cell_Tneasurement_theta_min cell measurement theta max ç -p 7 7 1.195 'not measured1 5 α 0 2.230 ? _exptl_crystal_description _exptl_crystal_colour _expt l_c ry s t a l_s i z e_max _exptl_crystal_size_mid _exptl_crystal_size_min exptl_crystal_density_meas _exptl_crystal_density_diffrn _exptl_crystal_density_method Λ d 1 #-· m ^ 1 Ί F* ^ Λ Λ cXpLi diyaiai r l»uu _exptl_absorpt_coeff icient_mu exptl__absorpc_correction_type exptl_absorpt_correction_T_min _exptl_absorpt_correction_T_max exptl_absorpt_process_details _exptl_specíal_details _diffrn_ambient_temperature _diffrn_radiation_wavelength _diffrn_radiation_type _diffrn_radiation_source _di f frn_radiat ion_monochromator _diffrn_measurement_device_type _diffrn_measurement_method _diffrn_detector_area_resol_mean _diffrn_standards_number _diffrn_standards_interval_count _diffrn_standards_interval_time _di f f rn_s tandards_decay_% _diffrn_reflns_number _diffrn_reflns_av_R_equivalents _diffrn_re£lns_av_sigmal/netl _di f f rn_reflns_limit_h_min yii f frn_re f ins_limi t_h_max _di f frn_reflns_limi t_k_min _diffrn_reflns_limit_k_max _di f frn_reflns_limi t_l_min _diffrn_reflns_limit_l_max _di£frn_re£lns_theta_min _diffrn_reflns_theta_max reflns_number_total reflnsnumbergt _reflns_threshold expression computing data collection comput ing_ce1l_ref inement computing datareduction computing_structure_solution computi ng_s truc ture_re Einement computing_molecular_graphics comput i ng_pub1i c at ion_mat er i a1 refine_special_details 293 (2) 1.54184
CuK\â 'fine-focus sealed tube' graphite 4531 0.0000 0.0951 0 8 -14 14 -21 21 4.58 75.11 4531 4051 ?2sigma(I) ? ? ? 'SHELXS-86 (Sheldrick, 1990)' 'SH3LXL-97 (Sheldrick, 1997)'
Ref inement of fa2a against ALL reflections. The weighted R-factor wR and goodness of fit Ξ are based on FA2A, conventional R-factors R are based on F, wich F set to zero for negative F"2a. The threshold expression of F*2* > 2sigma(F*2*) is used only for calculating R-faotors(gt) etc. and is not relevant to the choice of reflections for refinement. R-factors based on Fa2* are statistically about twice as large as those based on F, and R- 18
ΕΡ 1 612 203/PT factors based on ALL data will be even larger. refine_ls_structure_factor_coef Fsqd refine_ls_matrix_type full refine_ls_weighting_scheme calc refine_ls_weighting_details 'calc w=l/ [\sa2*(Fo*2‘) +(0.1109P)'2‘+0.1653P] where P=(FoA2*+2Fc~2~)/3' atom_sites_Eolution_primary direct atom_sites_solution_secondary difmap atom_sites_solution_hydrogens geom ref ine_ls__hydrogen_treatment raixed
Vftf 1 1 ff ΔνΗ τ 1 m ffj +“ V» refine_ls_extinction_coef ? refine_ls_abs_structure details Flack H D (1383), Acta_Cryst. A39, 876-881 refine_ls_abs_structure_Flack 0.027(19) _refine_ls_number_reflns 4531 refine_ls_number_parametere 323 refine_ls_number_restraints 1 refine_ls_R_factor_all 0.0643 refine_ls_R_factor_gt 0.0588 refine_ls_wR_factor_ref 0.1673 refine_ls_wR_factor_gt 0.1629 refine_l£_goodnessof_fitref 1.035 refine_ls_restrained_S_all 1.035 ref ine__ls_shift/su_max 0.003 refine_ls_shift/su_mean 0.000 loop_ _atom_site_label _atom_site_type_symbol _atom_EÍte_fract_x _atom_site_fract_y _atom_site_fract_z _atom_site_U_iso_or_equiv _atom_s i te_adp_type _atom_site_occupancy _a t om_s i t e_syme t ry_mul t iplicíty _atom_site_calc_flag _atom_s i te_ref inemen-_flags _atom_s i te_di sarder_assembly _atom_site_dÍ3order_group
Cll Cl 0.21479(13) 0.35406(8) 0.98781(5) 0.0288(2) Uani 1 1 d . . C12 Cl 0.72788(13) 0.25508(8) 0.50890(5) 0.0280(2) Uani 1 1 d . . 01 O -0.0583(5) 0.5289(3) 0.90769(18) 0.0352(7) Uani 1 1 d . . .
Hl H -0.038(15) 0.457(10) 0.918(5) 0.11(3) UiSO 1 1 d . . . NI N 0.0822 (4) D.3979 (3) 0.49538 (17) 0.0220 (6) Uani 1 1 d . . . H1A H -0.0096 0.3523 0.5133 0.026 Uiso 1 1 calc R . . 02 O 0.4799(4) 0.0769(3) 0.57952(16) 0.0364(7) Uani 1 1 d . . . H2 H 0.531(14) 0.131(9) 0.551(5) 0.10(3) Uiso 1 1 d . . . N2 N 0.5722(5) 0.2083(3) 1.0053(2) 0.0259(7) Uani 1 1 d . . . H2A H 0.4770 0.253S 0.9841 0.032 Uiso 1 1 calc R . .
Cl C 0.2263(6) 0.3215(4) 0.4667(2) 0.0331(10) Uani 1 1 d . . . H1A H 0.1737 0.2848 0.4189 0.043 Uiso 1 1 calc R . . H1B H 0.2630 0.2622 0.5051 0-043 Uiso 1 1 calc R . . H1C H 0.3374 0.3671 0.4564 0.043 UÍSO 1 1 Calc R . . C2 C -0.0085(6) 0.4736(4) 0.4336(2) 0.0313(9) Uani 1 1 d . . . H2A H 0.0838 0.5299 0.4182 0.041 Uiso 1 1 calc R . . H2B H -0.1162 0-5141 0-4525 0.041 Uiso 1 1 calc R . . H2C H -0.0523 0.4261 0.3891 0.041 Uiso 1 1 calc R . . C3 C 0.1580(5) 0.4713(3) 0.5628(2) 0.0224(7) Uani 1 1 d . . . H3A H 0.0525 O.5130 0.5827 0.029 Uiso 1 1 calc R . . H3B H 0.2438 0.5287 0.5439 0.029 Uiso 1 1 calc R . . C4 C 0.2627 (5) 0.4056 (3) 0.6291 (2) 0.0207 (7) Uani 1 1 d . . .
Hl H 0.3700 0.3668 0.6086 0.027 Uiso 1 1 calc R . . C5 C 0.1401(6) 0.3130(4) 0.6613(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d . . . 19
ΕΡ 1 612 203/PT Η5Α Η 0.2110 0.2747 0.7048 0.038 Uiso 1 1 calc R . . H5B H 0.1040 0.2563 0.6210 0.038 Uiso 1 1 calc R . . H5C H 0.0262 0.3484 0.6788 0.038 UÍSO 1 1 calc R . . C6 C 0.3437 (5) 0.4902(3) 0.6925 (2) 0.0218 (7) Uani 1 1 d . H6 H 0.4100 0.4422 0.7324 0.028 UÍSO 1 1 calc R . . C7 C 0.4927 (5) 0.5729(4) 0.6656 (2) 0.0272(8) Uani 1 1 d . H7A H 0.4328 0.6227 0.6252 0.035 UÍSO 1 1 calc R . . H7B H 0.5381 0.6223 0.7090 0.035 Uiso 1 1 calc R . . C8 C 0.6603(6) 0.5138(4) 0.6351(3) 0.0378(10) Uani 1 1 d . H8A H 0.7580 0.5710 0.6270 0.049 Uiso 1 1 calc R . . H8B H 0.6204 0.4761 0.58S0 0.049 Uiso 1 1 calc R . . H8C H 0.7111 0.4551 0.6723 0.049 Uiso 1 1 calc R . . C9 C 0.1930 (5! 0.5552(3) 0.7326(2) 0.0213 (7) Uani 1 1 d . CIO C 0.1188(6) 0.6603(3) 0.7050(2) 0.0249(8) Uani 1 1 d . H10 H 0.1604 0.6936 0.6577 0.032 Uisol 1 calc R . .
Cll C -0.0137(6) 0.7175(3) 0.7448(2) 0.0281(8) Uani 1 1 d Hll H -0.0656 0.7908 0.7248 0.035 Uiso 1 1 calc R . . C12 C -0.0739(6) 0.6733(4) 0.8117(2) 0.0278(8) Uani 1 1 d H12 H -0.1670 0.7153 0.8392 0.036 UÍSO 1 1 calc R . . C13 C -0.0019(6) 0.5686(4) 0.8404(2) 0.0265(8) Uani 1 1 d C14 C 0.1313 (5) 0.5102(3) 0.8001(2) Ó. 0234 (8) Uani 1 1 d . H14- H 0.1819 0.4364 0.8198 0.030 UÍSO 1 1 calc E . . C20 C 0.7093(7) 0.2841(5) 1.0502(3) 0.0414(11) Uani 1 1 d H20A H 0.6484 0.3193 1.0927 0.054 Uiso 1 1 calc R . . H20B H 0.7521 0.3445 1,0166 0.054 Uiso 1 1 calc R . . H20C H 0.8179 0.2384 1.0710 0.054 UÍSO 1 1 calc R . . C21 C 0.4877 (7) 0.1235 (5) 1.0570 (3) 0.0410 (11) Uani 1 1 d H21A H 0.4403 0.1642 1.1006 0.053 UÍSO 1 1 calc R . . H21B H 0.5842 0.0677 1.0760 0.053 Uiso 1 1 calc R . . H21C H 0.3833 0.C830 1.0281 0.053 Uiso 1 1 calc R . . C22 C 0.6542 (6) 0.1458 (3) 0.9408 (2) 0.0248 (8) Uani 1 1 d . H22A H 0.5532 0.1026 0.9118 0.032 Uiso 1 1 calc R . . H22B H 0.7472 0.0900 0.9629 0.032 Uiso 1 1 calc R . . C23 C 0.7484(5) 0.2230(3) 0.8856(2) 0.0221(7) Uani 1 1 d . H23 Η 0.B433 0.2688 0.9162 0.029 UÍSO 1 1 calc R . . C24 C 0.5086(6) 0.3070(4) 0.8447(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d . H24A H 0.5114 0.2639 0.8133 0.038 Uiso 1 1 calc R . . H24B H 0.6755 0.3580 0.8115 0.038 Uiso 1 1 calc R . . H24C H 0.5491 0.3530 0.8830 0.038 Uiso 1 1 calc R . . C25 C 0.8541(5) 0.1512 (3) 0.8274(2) 0.0201 (7) Uani 1 1 d . H25 H 0.9081 0.2070 0.7933 0.026 Uiso 1 1 calc R . . C26 C 1.0222(6) 0.0857 (4) 0.8681(2) 0.0283 (8) Uani 1 1 d . H26A H 1.0938 0.1379 0.9040 0.037 Uiso 1 1 calc R . . H26B H 0.9748 0.0224 0.8982 0.037 Uiso 1 1 calc R . . C27 C 1.1528(6) 0.0374(4) 0.8118(3) 0.0356(10) Uani 1 1 d H27A H 1.0856 -0.0210 0.7794 0.045 Uiso 1 1 calc R . . H27B H 1.2632 0.0024 0.8403 0.046 Uiso 1 1 calc R . . H27C H 1.1941 0.0997 0.7792 0.046 Uiso 1 1 calc R . . C28 C 0.7250 (5) 0.0740(3) 0.7756(2) 0.0220(7) Uani 1 1 d . C29 C 0.6682(5) -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8) Uani 1 1 d H29 H 0.7118 -0.0637 0.8505 0.031 Uiso 1 1 calc R . . C30 C 0.5507(5) -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8) Uani 1 1 d H30 H 0.5114 -0.1776 0.7677 0.034 Uiso 1 1 calc R . . C31 C 0.4871(6) -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8) Uani 1 1 d H31 H 0.4048 -0.1144 0.6428 0.034 Uiso 1 1 calc R . . C32 C 0.5427 (6) 0.0430(4) 0.6529 (2) 0.025 B (8) Uani 1 1 d . C33 C 0.6604(5) 0.1116(4) 0.7018(2) 0.0240(8) Uani 1 1 d . H33 H 0.6986 0.1876 0.6642 0.031 Uiso 1 1 calc R . . loop_ _atom_site_anieo_labal _a tom_5 i te_an i s o_U_l1 _atom_site_aniso_U_22 _atom_s i te_aniso_U_3 3 _atom_site_aniso_U_23 _atora_s i te_aniso_U 13 atom site aniso U 12 20
ΕΡ 1 612 203/PT
Cll 0.0230(5) C12 0.0231(4) 01 0.0351(18) NI 0.0190(15) 02 0.0330(17) N2 0.0224(17) 01 0.029(2) 0. C2 0.025(2) 0. C3 0.0200(18) C4 0.0188 (18) 0.0229 (17) C5 0.033 (2) 0. C6 0.0174(18) C7 0.0176 (19) C8 0.020(2! 0. C9 0.0175 (18) CIO 0.0233 (19) Cll 0.023 (2) 0 C12 0.0196(19) C13 0.022 (2) 0 C14 0.0202(18) C20 0.040 (3) 0 C21 0.039(3) 0 C22 0.027 (2) 0 C23 0.0209(18) C24 0.032 (2) 0 C25 0.0148(16) C26 0.0207(19) C27 0.025 (2) 0 C28 0.0179 (1B) C29 0.0215 (19) C30 0.024 (2) 0 C31 0.0188(19) C32 0.0212 (19) C33 0.0173(18) 0.0271(5) 0.0358(5) -0.0027(4) -0.0009(3) 0.0042(3) 0.0250(4) 0.0353(5) -0.0018(4) -0.0017(3) -0.0047(3) 0.0412(18) 0.0333(16) 0.0069(14) 0.0084(13) 0.0127(14) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12) -0.0043(11) -0.0050(12) 0.052(2) 0.0214 (13) 0.0053 (14) -0.0109(11) -0.0124(15) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14) 0.001B(13) 0.0078(14) 044 (2) 0.0261 (19) -0.0056(18) 0.0013 (15) 0.0060(18) 041(2) 0.0259(18) 0.0107(17) -0.0083(15) -0.0045(17) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14) -0.0042(14) -0.0042(13) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14) 0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15) -0,0032(16) -0.0035(16) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14) 0.030(2) 0.032(2) -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15) 040(2) 0.054 (3) -0.011 (2) 0.0051 (18) -0.0026(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15) -0.0039(14) 0.0005(14) .0279(19) 0.032(2) 0.0003(16) -0.0088(15) 0.0054(15) 0.031 (2) 0.032 (2) -0.0052(17) -0.0005 (15) 0.0054 (15) .033(2) 0.0236(17) 0.0001(16) -0.0024(14) 0.0030(16) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15) -0.0051(14) 0.0046(14) .051 (3) 0.032 (2) -0.012 (2) -0.0028 (19) -0.001(2) .049(3) 0.037 (2) 0.010 (2) 0.0164 (19) 0.010 (2) .0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15) 0.0020(15) 0.0224(17) .0271(19) 0. 0.0245(17) 0.033(2) 0. 0.0221(17) -0.0019(14) -0.0027(13) 0.0025(13) 0274(19) 0.0020 (16) -0.0009 (16) 0.0077 (16) 0.0200(16) 0.0009(14) -0.0032(12) 0.0011(13) 0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16) .039(2) 0.043 (2) 0.001(2) 0.0045(17) 0.0067(18) 0.0271(18) 0.0209(17) -0.0011(15) 0.0006(13) 0.0049(14) 0.0248(18) 0.0251(17) -0.0013(15) 0.0014(14) 0.0032(14) .0218(18) 0.033(2) -0.0042(16) 0.0055(15) -0.0009(15) 0.031 (2) 0.0283 (19) -0.0104 (15) 0.0013 (14) -0.0021 (15) 0.035(2) 0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14) -0.0019(16)
0.0299(19) 0.0245(18) 0.0005(15) 0.0014(13) -0.0043(14) _geom_special_detailE
All esds (except the esd in the dihedral angle between two l.a. planes) are estímated using the full covariance raatrix. The cell esds are taken into account individually in the estination of esds in dístances, angles and torsion angles; correlations between esds in cell parameters are only used when they are defined by crystal symmetry. An approximate (isotropic) treatment of cell esds is used for estimating esds involving l.s. planes. loop_ _geom_bond_atom_site_label_l _geom_bond_atom_site_label_2 _geom_bond_dístance _geom_bond_s i t e_symme t ry_2 _geom_bond_publ_flag 01 C13 1.355(5) . ? 01 Hl 0.86(11) . ? NI Cl 1.482 (5) . ?
Ml C3 1.499(5) . ? NI C2 1.504(5) . ? NI H1A 0.9100 . ? 02 C32 1.374(5) . ? 02 H2 0.90(9) . ? N2 C20 1.435(6) . ? N2 C21 1.495(6) . ? N2 C22 1.497(5) . ? N2 H2A 0.9100 . ?
Cl H1A 0.9801 . ?
Cl H1B 0.9801 . ?
Cl H1C 0.9301 . ? 21
ΕΡ 1 612 203/PT C2 H2A 0.9801 . ? C2 H2B 0.9801 . ? C2 H2C 0.9801 . ? C3 C4 1.524(5) . ? C3 H3A 0.9800 . ? C3 H3B 0.9800 . ? C4 C5 1.522(5) . ? C4 C6 1.553(5) . ? C4 H4 0.9800 . ? C5 H5A 0.9801 . ? C5 H5B 0.9801 . ? C5 H5C 0.9801 . ? C6 C9 1.528(5) . ? CS C7 1.533(S) . ? CS H6 0.9Θ00 . ? C7 C8 1.511(6) C7 H7A 0.9800 C7 H7B .0.9800 C6 H8A 0.9801 C8 HSB 0.9801 9801 392(5) 398(5)
CB H8C C9 -Cl4 C9 CIO .9800 .9801 .9801
CIO Cll 1.386 (S) CIO H10 0.9800 . Cll C12 1.376(6) Cll Hll 0.9800 . C12 C13 1.395 (6) C12 H12 0.9800 . C13 C14 1.402 (5) C14 H14 0.9800 . C20 H20A 0.9801 C20 H20B 0.9801 C20 H20C 0.9801 C21 H21A 0.9801 C21 H21B 0.9801 C21 H21C 0.9801 C22 C23 1.513(5) C22 H22A 0.9800 C22 H22B 0.9800 C23 C24 1.525(5) C23 C25 1.556(5) C23 H23 0.9800 . C24 H24A 0.9801 . C24 H24B 0.9B01 . C24 H24C 0.9801 . C25 C28 1.523 (5) C25 C26 1.537(5) C25 H25 0.9800 . C26 C27 1.517 (5) C26 H26A 0.9800 . C26 H26B C27 H27A C27 H27B C27 H27C 0.9801 C26 C33 1.397(5) 7 C28 C29 1.400 (6) 7 C29 C30 1.382(6) 7 C29 H29 0.9800 . 9 C30 C31 1.381(6) 7 C30 H30 0.9800 . 0 C31 C32 1.395 (6) 7 C31 H31 0.9800 . 9 C32 C33 1.392 (6) 7 C33 H33 0.9800 . 7 loop_ 22
ΕΡ 1 612 203/PT _geom_angle_atom_site_label_l _geom_angle_atom_site_label_2 _geom_angle_atom_s it e_labe1_3 _geom_angle _geom_angle_site_symmetry_l _geom_angle_site_symmetry_3 _geom_angle_publ_flag C13 01 Hl 116(6) . . ?
Cl NI C3 113.4(3) . . ?
Cl NI C2 111.2 (3) . . ? C3 NI C2 109.4 (3) . . ?
Cl NI H1A 107.5 . . ? C3 NI H1A 107.5 . . ? C2 NI H1A 107.5 . . ? C32 02 H2 127(6) . . ? C20 N2 C21 110.7(4) . . ? C20 N2 C22 113.7(3) . . ? C21 N2 C22 109.6(3) . . ? C20 N2 H2A 107.5 . . ? C21 N2 H2A 107.5 . . ? C22 N2 H2A 107.5 . . ? NI -'Cl H1A 10 9.5 . . ? NI Cl H1B 109.S . . ? H1A Cl H1B 109.5 . . ? NI Cl H1C 109.5 . . ? H1A Cl H1C 109.5 . . ? H1B Cl H1C 109.5 . . ? NI C2 H2A 109.5 . . ? NI C2 H2B 109.5 . . ? H2A C2 H2B 109.5 . . ? NI C2 H2C 109.5 . . ? H2A C2 H2C 109.5 . . ? H2B C2 H2C 109.5 . . ? NI C3 C4 114.8(3) . . ? NI C3 H3A 108.6 . . ? C4 C3 H3A 108.6 . . ? NI C3 H3B 108.6 . . ? C4 C3 H3B 108.6 . . ? H3A C3 H3B 107.6 . . ? C5 C4 C3 112 .1(3) . . ? C5 C4 C6 111.9(3) . . ? C3 C4 CS 110.4 (3) . . ? C5 C4 H4 107.4 . . ? C3 C4 H4 107.4 . . ? CS C4 H4 107.4 . . ? C4 C5 H5A 109.5 . . ? C4 C5 H5B 109.5 . . ? H5A C5 H5B 109.5 . . ? C4 C5 H5C 109.5 . , ? H5A C5 H5C 109.5 . . ? H5B C5 H5C 109.5 . . ? C9 C6 C7 111.2 (3) 9 C9 C6 C4 114.0 (3) 9 Cl C6 C4 113.7(3} 9 C9 C6 H6 105.7 . . ? Cl C6 H6 105.7 , . 9 C4 C6 H6 105.7 . . 9 C8 C7 C6 114.2 (4) 9 CS C7 H7A 108.7 . 9 C6 C7 H7A 10Θ.7 . 9 CS C7 H7B 108.7 . ? CS C7 H7B 108.7 . 9 H7A Cl H7B 107.6 . 9 Cl C8 HBA 109.5 . 9 Cl C8 H3B 109.5 . 9 H8A C8 H8B 109.5 - 9 C7 C8 H8C 109.5 . 9 23
ΕΡ 1 612 203/PT Η8Α C8 H8C 109.S . . ? H8B C8 H8C 109.5 . . ? . C14 C9 CIO 118.7(3) . . ? C14 C9 C6 119.0(3) . . ? CIO C9 C6 122.2(3) . . ?
Cll CIO C9 119.9(4) . . ? Cll CIO H10 120.0 . . ? C9 CIO H10 120.0 . . ? C12 Cll CIO 121.3(4) . . 7 C12 Cll Hll 119.3 . . ? CIO Cll Hll 119.3 . . ?
Cll C12 C13 119.8(4) . . ? Cll C12 H12 120.1 . . ? C13 C12 H12 120.1 . . ? 01 C13 C12 118.6(4) . . ? 01 C13 C14 122.3(4) . . ? C12 C13 C14 119.0(4) . . ? C9 C14 C13 121.2(3) . . ? C9 C14 H14 119.4 . . 7 C13 C14 H14 119.4 . . ? N2 C20 H20A 109.5 . . ? N2'C20 H20B 109.5 . . ? H20A C20 H2 0B 109.5 . . ? N2 C20 H20C 109.5 . . ? H20A C20 H20C 109.5 . . ? H20B C20 H20C 109.5 . . ? N2 C21 H21A 109.5 . . ? N2 C21 H21B 109.5 . . 7 H21A C21 H21B 109.5 . . ? N2 C21 H21C 109.5 . . ? H21A C21 H21C 109.5 . . ? H21B C21 H21C 109.5 . . 7 N2 C22 C23 114.4(3) . . ? N2 C22 H22A 108.7 . . ? C23 C22 H22A 108.7 . . ? N2 C22 H22B 108.7 . . ? C23 C22 H22B 108.7 . . ? H22A C22 H22B 107.6 . . ? C22 C23 C24 111.7(3) . . ? C22 C23 C25 111.3(3) . . ? C24 C23 C25 111.8(3) . . ? C22 C23 H23 107.3 . . ? C24 C23 H23 107.3 . . ? C25 C23 H23 107.3 . . ? C23 C24 H24A 109.5 . . ? C23 C24 H24B 109.5 . . ? H24A C24 H24B 109.5 . . ? C23 C24 H24C 109.5 . . ? H24A C24 H24C 109.5 . . ? H24B C24 H24C 109.5 . . ? C28 C25 C25 112.8 (3) . . 7 C28 C25 C23 113.7(3) . . 7 C26 C25 C23 111.4(3) . . 7 C28 C25 H25 106.1 . . ? C26 C25 H25 106.1 . . ? C23 C25 H25 106.1 . . ? C27 C26 C25 112.3 (3) . . ? C27 C26 H26A 109.1 . . ? C25 C26 H26A 109.1 . . 7 C27 C26 H26B 109.1 . . 7 C25 C26 H26B 109.1 . . 7 H2SA.C26 H26B 107.9 . . ? C26 C27 H27A 109.5 . . ? C25 C27 H27B 109.5 . . ? H27A C27 H27B 109.5 . . ? C26 C27 H27C 109.5 . . ? H27A C27 H27C 109.5 . . 7 24
ΕΡ 1 612 203/PT Η27Β C27 H27C 109.5 . . ? C33 C28 C2 9 118.2(4) . ? C33 C28 C25 119.6(3) . . ? C29 C28 C25 122.2(3) . . ? C30 C29 C28 120.1(4) . . ? C30 C29 Η29 120.0 . . ? C28 C29 Η29 120.0 . . ? C31 C30 C29 122.0 (4) . . ? C31 C30 Η30 119.0 . . ? C29 C30 Η30 119.0 . . ? C30 C31 C32 118.4(4) . . ? C30 C31 Η31 120.8 . . ? C32 C31 Η31 120.8 . . ? 02 C32 C31 117.4(4) . . ? 02 C32 C33 122.3(4) . . ? C31 C32 C33 120.3(4) . . ? C28 C33 C32 121.1(4) . . ? C28 C33 Η33 119.5 . . ? C32 C33 Η33 119.5 . . ? _di ffrn_measured_fraction_theta_max 0.775 _diffrn_reflns_theca_full 75.11 _diffrn_measured_fraction_theta_full 0.775 _refine_diff_density_max 0.686 _refine_diff_density_min -0.696 _refine_diff_density_rms 0.072
Exemplo 13: Análise da Estrutura do Cristal Singular da Forma B
Um pedaço incolor de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acordo com um dos exemplos 7 a 9 possuindo dimensões aproximadas de 0, 44 x 0, 40 x 0, 35 mm foi montado numa fibra de vidro com orientação aleatória. O exame preliminar e a recolha de dados foram realizados com radiação de Mo Κα (λ = 0,71073 Á) num difractómetro Nonius Kappa CCD.
As constantes de célula e uma matriz de orientação para recolha de dados foram obtidos por refinamento de mínimos quadrados utilizando os ângulos de ajustamento de 6172 reflexões no intervalo 5 < Θ < 27°. Os parâmetros de célula ortorrômbica e o volume calculado são: a = 7,0882(3), b = 11, 8444 (6), C = 17, 6708(11) Á, V = 1483, 6(2) Á3. Para Z = 4 e peso de fórmula de 257,79 a densidade calculada é 1,15 g cm“ 3. A mosaicidade refinada de DENZO/SCALEPACK foi 0,68° (<1 mod, <2 fraco) indicando uma qualidade cristalina moderada. O grupo espacial foi determinado pelo programa ABSEN. Pela presença sistemática de: 25
ΕΡ 1 612 203/PT h00 h=2n OkO k=2n 001 l=2n e por refinamento subsequente por mínimos quadrados, o grupo espacial foi determinado como sendo Ρ2ι2ι2χ (número 19).
Os resultados foram recolhidos até um valor máximo 2Θ de 55,0°, a uma temperatura de 343 ± 1 K.
Os resultados dos exemplos 12 e 13 são comparados na Tabela 3:
Tabela 3: F orma A (monoclinica) Forma B (ortorrômbica) F órmula C14 H24 Cl N O C14 H24 Cl N O P.M. / g/mol 257,79 257,79 Grupo espacial No. 4, P2i No. 19, P212121 Z (No. de Unidades) 4 4 a / Á 7,110(3) 7,0882(3) b / Á 11,615(4) 11,8444(6) c / Ã 17, 425 (6) 17, 6708 (11) α / 0 90 90 β / 0 95,00(3) 90 Y / 0 90 90 Volume da célula elementar/Ã3 1433,5 1483,6 Densidade (calc.)/ g/cm3 1,1945(7) 1,1542(1)
Os dados para a Forma B tal como recolhidos num documento ".cif" comummente conhecido para referência completa das distâncias no seio da molécula são apresentados abaixo na Tabela 4:
Tabela 4: _audit_creation_method SHELXL-97 _chemical_name_systematic
I
O _chemical_name_common ? _chemical_melting_point ? _chemical_formula_moiety ? _chemical_formula_sum _ 1C14 H2 H22 Cl N 0' _chemical_formula_weight 257.79 loop_ _atom_type_symbol
26 ΕΡ 1 612 203/PT _atom_type_description _atom_type_scat_dispersion_real _atom_type_scat_dispersion_imag _atom_type_scat_source 'C' 'C1 0.0033 0.0016 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4 1 'Cl' 'Cl' 0.1484 0.1585 'International Tables vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' '0' '0' 0.0106 0.0060 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 'Ν' 'Ν' 0.0061 0.0033 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 'H1 'H' 0.0000 0.0000 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' 'H' 'H' 0.0000 0.0000 'International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4' _symmetry_cell_setting _symmetry_space_group_name_H-M loop_ _symmetry_equiv_pos_as_xyz 'x, y, z1 '-x+1/2, -y, z+l/2' '-x, y+1/2, -z+l/21 'x+1/2, -y+1/2, -z1 _cell_length_a _cell_length_b _cell_length_c _cell_angle_alpha cell_angle_beta cell_angle_gamma _cell_volurae _cell_formula_units_Z cell_measurement_teniper ature cell_measureinent_ref lns_used cell_measurement_theta_min cell measurement theta max 7.0882(3) 11.8444(6) 17.6708(11) 90.00 90.00 90.00 1483.56(13) 4 293 (2) _exptl_crystal_description exptl_crys tal_colour _exptl_crystal_size_max exptl_crystal_size_mid exptl_crystal_size_min _exptl_crystal_density_meas exptl_crystal_density_diffrn _exptl_crystal_density_method _exptl_crystal_F_00 0 exptl_absorpt_coefficient_mu exptl_abscrpt_correction_type _exptl_absorpt_correction_T_min exptl_absorpt_correction_T_max exptí_absorpt_process_details 7 ) 7pp 1.154 1not measured· 560 0.244 exptl_special_details o diffrn_ambient_temperature ^diffrn_radiation_wavelength diffrn_radiation_type diffrn_radiation_source _diffrn_radiation_monochromator di ffrn_measurement_device type diffra measurement method 293 (2) 0.71073 MoK\a 'fine-focus sealed tube' graphite' 27
ΕΡ 1 612 203/PT _diffrn_detector_area_resol_mean _diffrn_standards_number _diffrn_Etandards_interval_count _di£frn_s tandards_interval_time _diffrn_standards_decay_% _d i f f r n_r e £ 1 n s_numb e r _diffrn_reflns_av_R_equivalents _diffrn_reflns_av_sigmal/netl diffrn_reflns_limit_h_min _diffrn_reflns_limit_h_max _dif£rn_reflns_limit_k_min diffrn_reflns_limít_k_max diffrn_reflns_limít_l_min _diffrn_reflns_iimit_l_max diffrn_re£lns_theta_min diffrn_reflns_theta_max reflns_number_total reflns_number_gt reflns_threshold_expressíon computing_data_collection _cdmput ing_cel l_re f inement _computíng_data_reduction _computing_structure_solution _computing_structure_ref inement computing_molecular_graphics computing_publication_raaterial ref ine_spe cial_details 3207 0.0000 0.0554 -9 9 -15 15 -22 22 5.04 27.49 3207 2527 >2sigma(I) ? 7 7 1SHELXS-97 (Sheldrick, 1990)1 'SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)1 7 ?
Refinement of F*2‘ against ALL reflections. The weighted R-factor wR and goodness of fit S are based on FA2A, conventional R-factors R are based on F, with F set to zero for negative FA2A. The threshold expression of FA2A > 2sigma(FA2A) is used only for calculating R-factors(gt) etc. and is not relevant to the choice of reflections for refinement. R-factors based on FA2A are statistically about twice as large as those based on F, and R-factors based on ALL datawill be even larger. refine_ls_structure_factor_coef Fsqd _refine_ls_matrix_type full _refine_ls_weighting_scheme calc where P=(FoA2A+2FcA2A)/31 refine_ls_weighting_details "'calc w=l/ [\sA2A (Foa2a) + (0.0664P) A2A+0.0700P] atom_sites_solution_primary direct atom_sites_solution_secondary difmap atom_sites_solution_hydrogens geom refine_ls_hydrogen_treatment mixed
refine_ls_extinction_nethod SHELXL refine_ls_extinction_coef 0.033(7) "'FCA*A=kFc [l + 0.001xFcA2A\lA3A/sin(2\q)]A-1/4A refíne_ls_abs_srructure_details 'Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881' refine_ls_extinction_expression _refine_ls_abs_structure_?lack -0.03(8) _refine_ls_number_reflns 3207 refine_ls_number_parameters 167 refine_Is_number_restraints 0 refine_Is_R_factor_all 0.0598 refine_ls_R_factor_gt 0.0440 .ref ir.e_ls_wR_f actor_ref 0.1246 refine_ls_wR_factor_gt 0.1137 refine_ls_goodness_of_fit_ref 1.012 refine_ls_restrained_S_all 1.012 refine_ls_shift/su_max 0.001 refine ls shifr/su mean 0.000 28
ΕΡ 1 612 203/PT loop_ atom site label _atom_site_type_symbol _atom_site_fract_x _atom_site_fract_y _atom_site_fract_z _atom_site_U_iso_or_equiv _atom_site_adp_type _atom_site_occupancy _atom_site_symetry_multiplicity _atom_site_calc_flag _a t om_s i t e_r e f i neme n t_f1ag s _atom_site_disorder_assembly _acorri_sitê_di sorder_group
Cl Cl 0.79778(8) -0.19590(5) D.7645Θ(4) 0.0741(2) Uaní 1 1 d . . 033 O 0.4870(3) 0.0085(2) 0.34428(12) 0.0944(7) Uani 1 1 d . . . H33 H 0.516(4) 0.066(2) 0.329(2) 0.080(10) Uiso 1 1 d . . . N6 N 0.5522(3) 0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani 1 1 d . . . H6 H 0.471(3) 0.1983(17) 0.7365(13) 0.054(5) Uiso 1 1 d . . .
Cl C 1.1558(4) -0.0160 (3) 0.5596(2) 0.0984(9) Uani 1 1 d . . . H1A H 1.0962 -0.0753 0.5313 0.148 Uiso 1 1 calc R . . H1B H 1.2620 -0.0460 0.5867 0.148 Uiso 1 1 calc R . . H1C H 1.1980 0.0419 0.5256 0.148 Uiso 1 1 calc R . . C2 C 1.0168(3) 0.0333(2) 0.61491(17) 0.0746(7) Uani 1 1 d . . . H2A H 1.0815 0.0871 0.6472 0.090 Uiso 1 1 calc R . . H2B H 0.9682 -0.0266 0.6469 0.090 Uiso 1 1 calc R . . C3 C 0.8514(3) 0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d . . . H3 H 0.9079 0.1455 0.5398 0.070 Uiso 1 1 calc R . . 1 1 d C4 C 0.7395(3) 0.16542(17) 0.63274(13) 0.05B5(5) Uani H4 H 0.8312 0.2119 0.6602 0.070 Uiso 1 1 calc R . . C5 C 0.6394(3) H5A H 0.5415 0 H5B H 0.7293 0 C6 C 0.4611(5) H6A H 0.3594 0 K6B H 0.4128 0 H5C H 0.5524 0 C7 C 0.6834 (5) H7A H 0.7907 0 0 0 0 0 0 H7B H H7C H C31 C C32 H32 C33 C34 0.09217(18) 0.69087(13) 0.0635(5) Uani 1 1 d 0492 0.6655 0.076 Uiso 1 1 calc R 0.7117 0.076 Uiso 1 1 calc R 80888(19) 0.0960(9) Uani 1 1 d 0.144 Uiso 1 1 calc R 1200 0.8512 0.144 Uiso 1 1 calc R 0243 0.8264 0.144 Uiso 1 1 calc R 79430(17) 0.0952 (9) Uani 1 1 d 0.143 Uiso 1 1 calc R 0.143 Uiso 1 0388 0.07B213) 0. 0393 0.7842 0.2342(3) 0. 1923 0.8120 2680 0.8366 6200 0 7246 0.2922 0.7501 0.143 Uiso 1 7273(3) 0.01306(18) 0.52863(12) 6643(3) 0.04721(19) 0.45831(13) 6984 0.1181 0.4403 0.074 Uiso 1 1 calc R 1 calc R 0.0569(5) Uani 1 1 d 0.0613 (5) Uani 1 1 d 1 calc R . . 0.5509(3) -0.0219(2) 0.41378(14) 0.0679(6) Uani 1 1 d . 0.5050(3) -0.1291(2) 0.43950(15) 0.0735(7) Uani 1 1 d . H34 H 0.4325 -0.1772 0.4097 0.088 Uiso 1 1 calc R . . C35 C 0.5679(4) -0.1637(2) 0.50977(16) 0.0750(7) Uani 1 1 d . H35 H 0.5352 -0.2351 0.5274 0.090 Uiso 1 1 calc R . . C36 C 0.6782(3) -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani 1 1 d H36 H 0.7200 -0.1195 0.6012 0.079 Uiso 1 1 calc R . . C41 C 0.6029(4) 0.2461(2) 0.59309(16) 0.0802(7) Uani 1 1 d . . H41A H 0.5030 0.2036 0-5700 0.120 Uiso 1 1 calc R . . H41B H 0.6693 0.2879 0.5549 0.120 Uiso 1 1 calc R . . H41C H 0.5506 0.2975 0.6295 0.120 Uiso 1 1 calc R . . loop_ _atom_site_aniso_label _atom_site_aniso_U_ll _atom_site_aniso_U_22 _atom_site_aniso_U_33 _atom_BÍte_aniso_U_23 _atom_site_aniso_U_13 _atom_s i te_aniso_U_l2
Cl 0.0707(3) 0.0656(3) 0.0860(4) 0.0046(3) -0.0013(3) -0.0128(3) 033 0.1018(14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12) NS 0.0630(10) 0.0682 (10) 0.0594 (12) 0.0060 (8) 0.0034(9) 0.0149(9) 29
ΕΡ 1 612 203/PT
Cl 0. C2 0. C3 0. C4 0. C5 0. C6 0. C7 0. C31 C32 C33 C34 C35 C36 C41 0675(14) 0520(11) 0520(10) 0619(11) 0679(12) 1016(19) 0951(18) . 0529 (9) .0597(11) . 0645 (11) .0689(13) .0866(15) .0717(13) .0963(17) 0.106(2) 0. 0.0864(16) 0639(11) 0541(10) 0575(11) 100(2) 0. 118(2) 0. 0585(11) 0.0633(12) 0.0813(15) 0.0707(14) 0.0585(12) 0.0584(11) 0.0707(14) 122(3) -0.0124(19) 0.0 0.0854(17) -0.0006(13) 0.0597(12) 0.0054(9) 0 0.0594(12) 0.0039(8) -0.0650(13) 0.0048(10) 087(2) 0.0228(17) 0.03 0731(17) -0.0210(15) -0.0592(12) 0.0021(9) O 0.0609(13) 0.0000(9) 0.0578(13) 0.0809(17) 0.0799(17) 0.0672(13) 0.0734(16) -0.0030(11 -0.0113(13 0.0007(11) 0.0039(10) 0.0141(12) 145(15) 0.0174(15) -0.0005(11) 0.0117(11) .0044 (9) -0.0018(9) 0.0006(9) 0.0009(8) 0.0092 (11) 0.0092(10) 33(17) 0.0144(17) 0.0121(16) -0.0001(18) .0123(9) 0.0037(9) 0.0078(10) -0.0083(9) ) 0.0069(10) -0.0135(12) ) 0.0153(12) -0.0161(11) 0.0238(14) -0.0033(12) 0.0129(12) 0.0062(11) 0.0053(14) 0.0239(33) _geom_Epecial_details
All esds (except the esd in the dihedral angle between two l.s. planes) are estimated using the full covariance matrix. The cell esds are taken into account individually in the estimation of esds in distances, angles and torsion angles; correlations between esds in cell parameters are only used when they are defined by crystal symmetry. An approximate (isotropic) treatment of cell esds is used for estimating esds involving l.s. planes. loop_ _geom_bond_atom_site_label_l _geom_bond_atom_site_label_2 _geom_bond_distance _g e ora_bo n d s i t e_ s ymme t ry_2 geom_bond_publ_flag 033 H33 0.76 (3) . ? 033 C33 1.358(3) . ? N6 H6 0.82(2) . ? N6 C7 1.481(4) . ? H6 C6 1.488 (3) . ? NS C5 1.496(3) . ?
Cl C2 1.505 (4) . ? C2 C3 1.531(3) . ? C3 C31 1.534(3) . ? C3 C4 1.546 (3) . ? C4 C5 1,520 (3) . ? C4 C41 1.530(3) . ? C31 C32 1.381 (3) . ? C31 C3 6 1.396(3) . ? C32 C33 1.391(3) . ? C33 C34 1.387 (4) . ? C34 C35 1.382 (4) . ? C35 C36 1.377 (4) . ? loop_ _geom_angle_atom_site_label_l _geom_ang1e_a t om_s ite_label_2 _geom_angle_atora_site_label_3 _geom_angle _geora_ang1e_s i t e_symrae t ry_l _geom_angle_site_symmetry_3 _geom_angle_publ_flag H33 033 C33 118(3) . . ? H6 N6 C7 104.9 (15) . . ? H6 M6 C6 108.8(16) . . ? C7 N6 C6 110.7(2) . . ? H6 N6 C5 107.8(16) . . ? C7 N6 C5 114.5 (2) . . ? C6 N6 C5 110.0 (2) . . ?
Cl C2 C3 112.7(3) . . ? 30 ΕΡ 1 612 203/ΡΤ C2 C3 C31 113.8(2) . . ? C2 C3 C4 110.8(2) , . ? C31 C3 C4 113.71(16) . ? C5 C4 C41 111.75 (18) . O CS C4 C3 111.13(17) . 7 C41 C4 C3 112.08(19) . 7 N6 C5 C4 114.03(18) . 7 C32 C31 C36 118.5(2) . 7 C32 C31 C3 119.66(19) C36 C31 C3 121.8(2) . 7 C31 C32 C3 3 121.6(2) . 7 033 C33 C34 117.5(2) . 7 033 C33 C32 123.2(2) . 7 C34 C33 C32 119.3(2) . 7 C35 C34 C33 119.3(2) . 7 C36 C35 C34 121.2(2) . 7 C35 C36 C31 120.0(2) . 7 _diffrn_measured_fraction_theta_max 0.977 _di ffrn_reflns_theta_full 27.49 _diffrn_measured_fraction_theta_full 0.977 _rèfine_dif f_density_max 0.265 _refine_diff_density_min -0.202 _refine_diff_density_rms 0.061
Exemplo 14: espectro de RAMAN das Formas A e B A Forma A e B foram investigadas utilizando espectroscopia de RAMAN. O espectrómetro de RAMAN utilizado foi um Bruker Raman FT 100. O Microscópio de RAMAN era um Sistema Renishaw 1000, 20x Obj. Distância de trabalho longa, laser por díodo 785 nm. A espectroscopia de Raman conseguiu distinguir claramente as Formas A e B. As diferenças entre os espectros das duas formas aparecem em todo o intervalo espectral (3200-50 cnf1), mas a diferença no intervalo entre 800-200 cnf1 foi muito significativa.
Os resultados para a Forma A são apresentados na Fig. 3, os resultados para a Forma B na Fig. 6. Além disso, as amostras foram investigadas por microscopia de RAMAN. Os espectros de ambas as formas eram também distinguíveis. Aqui, os espectros foram tomados no intervalo de números de onda de 2000 - 100 cnf1.
Exemplo 16: Experiência de difracção de raios X de pó a temperatura variável
Realizou-se uma experiência de difracção de raios X de pó a temperatura variável, produzindo assim a Forma B a partir da Forma A. A Forma A foi convertida na Forma B entre 40-50°C durante a experiência. O resultado é reversível com a Forma B a mudar para a Forma A a temperatura mais baixa.
Lisboa

Claims (15)

  1. ΕΡ 1 612 203/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Forma A cristalina de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol que revela pelo menos linhas de raios X (valores 2-teta) num padrão de difracção de pó quando medida utilizando radiação Cu Ka a 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 e 30,4±0,2.
  2. 2. Forma A cristalina de cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com a reivindicação 1 que apresenta adicionalmente pelo menos linhas de raios X (valores 2-teta) numa difracção de pó quando medida utilizando radiação Cu Ka a 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 e 25,5±0,2.
  3. 3. Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por as células elementares terem a forma monoclínica.
  4. 4. Processo para produção de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina de acordo com as reivindicações 1-3 por dissolução do cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B cristalina em acetona, acetonitrilo ou isopropanol, deixando a solução cristalizar e isolando os cristais de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina.
  5. 5. Processo para produção de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por durante o processo a temperatura ser mantida abaixo de +40°C, preferivelmente abaixo de +25°C.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela dissolução de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B em acetonitrilo, agitação da solução, remoção do resíduo insolúvel por filtração e evaporação do solvente deixando ΕΡ 1 612 203/PT 2/3 cristalizar o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o cloridrato de (—)—(IR,2R)—3—(3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B cristalina ser dissolvido em isopropanol a uma temperatura acima da temperatura ambiente, preferivelmente acima de 65°C mas não excedendo 80°C, após a dissolução completa o aquecimento ser desligado e serem adicionados cristais de sementeira de cloridrato de (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol de Forma A cristalina e, em seguida a mistura ser arrefecida a ^15°C, preferivelmente ^10°C e especialmente <5°C.
  8. 8. Processo de acordo com uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado por o cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalina obtido ser redissolvido em acetona, acetonitrilo ou isopropanol, preferivelmente no solvente já utilizado no primeiro passo, ser filtrado opcionalmente para remover qualquer resíduo insolúvel e, opcionalmente após redução da quantidade de solvente por evaporação, ser deixado cristalizar.
  9. 9. Processo de acordo com uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado por no último passo de cristalização a temperatura ser mantida a ^15°C, mais preferivelmente dlO°C e especialmente ^5°C.
  10. 10. Processo para produção da Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizado pelo arrefecimento de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B entre 24 h e 168 h até uma temperatura entre -4°C e -80°C.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a temperatura de arrefecimento estar entre —100 C e -60°C, preferivelmente entre -15°C e -50°C, especialmente entre -25°C e -40°C. ΕΡ 1 612 203/ΡΤ 3/3
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o arrefecimento ser realizado durante um tempo compreendido entre 24h e 120 h, preferivelmente entre 24h e 72 h, especialmente entre 24h e 48h.
  13. 13. Forma A cristalina de cloridrato de (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com as reivindicações 1-3, obtenível por dissolução de cloridrato de (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma B em acetonitrilo em conjunto com carvão activado, aquecimento da solução até ao ponto de ebulição, remoção do carvão activado por filtração, agitação da solução a uma temperatura abaixo de 40°C, remoção do resíduo insolúvel por filtração e remoção de parte do solvente para deixar cloridrato de (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol de Forma A cristalizar, redissolução dos cristais assim obtidos em acetonitrilo, remoção do residuo insolúvel por filtração e remoção de parte do solvente para deixar o cloridrato de (-)-(IR, 2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de Forma A cristalizar.
  14. 14. Composição que contém como ingrediente activo a Forma A cristalina de cloridrato de (—) — (IR,2R)—3 — (3 — dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, de acordo com a reivindicação 1 ou 13, e pelo menos uma substância aditiva e/ou auxiliar adequada.
  15. 15. Utilização da Forma A cristalina de acordo com as reivindicações 1 a 3 e 14 para a produção de um medicamento para tratamento da dor ou incontinência urinária. Lisboa,
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