JP2019518058A - スピロ−オキシインドール化合物の固体状態形 - Google Patents

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Abstract

本発明は、フナピドおよびフナピドとその対応する（Ｒ）鏡像異性体とのラセミ混合物などの特定のスピロ−オキシインドール化合物の固体状態形、これらの固体状態形を含む薬学的組成物、ならびにこれらの固体状態形および薬学的組成物を調製するためのプロセスを提供する。本発明は、スピロ−オキシインドール化合物の薬学的組成物の調製のための、本明細書に開示される特定のスピロ−オキシインドール化合物、好ましくはフナピドまたはラセミ混合物の固体状態形のいずれか１つの使用も含む。

Description

発明の分野
本発明は、特定のスピロ−オキシインドール化合物の固体状態形、これらの固体状態形および薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物、ならびにこれらの固体状態形および薬学的組成物を調製するためのプロセスを包含する。
発明の背景
ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２００６／１１０９１７号、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１０／０４５２５１号、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１０／０４５１９７号、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１／０４７１７４号、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１／００２７０８号、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１／１０６７２９号およびＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１３／１５４７１２号には、特定のスピロ−オキシインドール化合物、スピロ−オキシインドール化合物を調製する方法、スピロ−オキシインドール化合物を含む薬学的組成物および／またはスピロ−オキシインドール化合物を使用する方法が開示されている。
これらのスピロ−オキシインドール化合物の１つがフナピド（ｆｕｎａｐｉｄｅ）であり、ＴＶ−４５０７０またはＸＥＮ４０２としても公知である。フナピドは、次式（Ｉ−Ｓ）：
Figure 2019518058
 を有し、その化学名は（Ｓ）−１’−｛［５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル］メチル｝スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンである。
特に、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１／００２７０８号には、フナピドおよびその対応する（Ｒ）−鏡像異性体が具体的に開示されている。ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１／０４７１７４号には、フナピドのラセミ体をＳＭＢクロマトグラフィーまたはキラルＨＰＬＣにより分割することによってフナピドを調製する方法が開示されている。また、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１３／１５４７１２号には、フナピドを不斉合成により調製する方法が開示されている。
フナピドは、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２００６／１１０９１７号の中で化合物＃４２８として以前に開示されたラセミ化合物の（Ｓ）−鏡像異性体である。化合物＃４２８はＸＥＮ４０１としても公知である。
フナピドおよびフナピドを含む薬学的組成物は、ナトリウムチャネル媒介性疾患、好ましくは痛みに関連した疾患、癲癇、不安、うつ病および双極性疾患などの中枢神経病態；不整脈、心房細動および心室細動などの心血管病態；下肢静止不能症候群などの神経筋病態；脳卒中、神経外傷および多発性硬化症からの神経保護；ならびに皮膚紅痛症および家族性直腸痛症候群などのチャネル病の治療に有用である。
上記の公開された特許出願の関連する開示内容は、参照により本明細書に全体として組み込まれる。
同じ分子の異なる結晶形の存在である多形性は、一部の分子および分子複合体の特性である。単一分子が、明確な結晶構造、ならびに融点、熱挙動（例えば、示差走査熱量法「ＤＳＣ」または熱重量分析「ＴＧＡ」によって測定）、Ｘ線回折パターン、赤外吸収フィンガープリント、および固体状態（１３Ｃ−）ＮＭＲスペクトルなどの明確な物理的特性を有する様々な多形体を生じることがある。これらの技法のうちの１つまたは複数を使用して、化合物の異なる多形形を識別することができる。
有効活性成分の固体状態形（溶媒和形を含む）が異なれば、特性が異なることがある。異なる固体状態形および溶媒和物の特性におけるそのような差異は、例えば加工もしくは取扱い特徴の改良を促進すること、溶解プロファイルを好ましい方向に変更すること、または安定性（多形安定性および化学安定性）および貯蔵寿命を改善することによって、製剤の改善の基礎を提供することができる。異なる固体状態形の特性におけるこれらの差異が、例えばバイオアベイラビリティを改善する働きをする場合、最終の剤形にも改善をもたらすことがある。有効活性成分の異なる固体状態形および溶媒和物は様々な多形または結晶形を生じることもあり、これらの多形または結晶形は、ひいては、固体の有効活性成分の特性および特徴における差異を評価するさらなる機会を提供し得る。
薬学的製品の新規固体状態形および溶媒和物を発見することによって、取扱いのしやすさ、加工のしやすさ、貯蔵安定性、および精製のしやすさなどの望ましい加工特性を有する材料、または他の多形形への変換を容易にする望ましい中間体の結晶形としての材料を得ることができる。薬学的に有用な化合物の新規固体状態形が、薬学的製品の性能特徴を改善する機会を提供することもできる。それは、例えば様々な特性、例えば異なる晶癖、よりよい加工もしくは取扱い特徴をもたらすことができるより高い結晶性もしくは多形安定性、改善された溶解プロファイル、または改善された貯蔵寿命（化学的／物理的安定性）を有する製品を提供することによって、製剤科学者が製剤最適化に利用することができる材料のレパートリーを広げる。少なくともこれらの理由で、フナピドの固体状態形（溶媒和形を含む）が必要とされている。
国際公開第２００６／１１０９１７号 国際公開第２０１０／０４５２５１号 国際公開第２０１０／０４５１９７号 国際公開第２０１１／０４７１７４号 国際公開第２０１１／００２７０８号 国際公開第２０１１／１０６７２９号 国際公開第２０１３／１５４７１２号
発明の要旨
本発明は、本明細書に開示される特定のスピロ−オキシインドール化合物、好ましくはフナピドまたはラセミ混合物の固体状態形、およびそれらの薬学的組成物を提供する。
本発明は、スピロ−オキシインドール化合物の薬学的組成物の調製のための、本明細書に開示される特定のスピロ−オキシインドール化合物、好ましくはフナピドまたはラセミ混合物の固体状態形のいずれか１つの使用も含む。
本発明は、本明細書に開示される特定のスピロ−オキシインドール化合物、好ましくはフナピドまたはラセミ混合物の固体状態形を調製する方法も提供する。
本発明は、上記の薬学的組成物を調製するためのプロセスも提供する。プロセスは、本明細書に開示される特定のスピロ−オキシインドール化合物、好ましくはフナピドまたはラセミ混合物の固体状態形のいずれか１つを、少なくとも１つの薬学的に許容される添加物と合わせるステップを含む。
特定のスピロ−オキシインドール化合物、好ましくはフナピドまたはラセミ混合物の固体状態形および薬学的組成物は、医薬、特にナトリウムチャネル媒介性疾患および病態、例えば痛みの治療のための医薬として使用することができる。
本発明は、ナトリウムチャネル媒介性疾患および病態、例えば痛みを治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に開示される特定のスピロ−オキシインドール化合物、好ましくはフナピドもしくはラセミ混合物の固体状態形のいずれか１つ、または上記の薬学的組成物の少なくとも１つを、ナトリウムチャネル媒介性疾患および病態、例えば痛みに苦しむ、またはそうではなく治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法も提供する。
図１は、フナピド（ＴＶ−４５０７０）のフォームＡ０の特徴的な粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
図２は、フナピド（ＸＥＮ−４０２）のフォームＡ０のＤＳＣサーモグラフを示す。
図３は、フナピドのフォームＡ０のＡＴＲによるＦＴＩＲスペクトルを示す。
図４は、フナピドのフォームＡ０のラマンシフトスペクトルを示す。
図５は、フナピド（ＴＶ−４５０７０）のフォームＢ０の特徴的な粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
図６は、フナピド（ＴＶ−４５０７０）のフォームＢ０のＤＳＣサーモグラフを示す。
図７は、フナピドのフォームＢ０のＡＴＲによるＦＴＩＲスペクトルを示す。
図８は、フナピドのフォームＢ０のラマンシフトスペクトルを示す。
図９は、非晶質のフナピド（ＴＶ−４５０７０）の特徴的な粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
図１０は、フナピド（ＴＶ−４５０７０）の非晶形のＤＳＣサーモグラフを示す。
図１１は、フナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の特徴的な粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
図１２は、フナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物のラマンシフトスペクトルを示す。
図１３は、ラセミ混合物、フナピドのフォームＡ０およびフナピドのフォームＢ０の粉末Ｘ線ディフラクトグラムのオーバーレイを示す。
図１４は、ラセミ混合物、フォームＡ０およびフォームＢ０のラマンシフトスペクトルのオーバーレイを示す。
発明の詳細な説明
本発明は、特定のスピロ−オキシインドール化合物、好ましくはフナピドまたはフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の固体状態形を含む。フナピドまたはラセミ混合物の固体状態特性は、フナピドまたはラセミ混合物が固体の形で得られる条件の制御の影響を受けることがある。
本明細書では「特定のスピロ−オキシインドール化合物の固体状態形」は、本明細書に記載されるフナピドの結晶形、フナピドの非晶形、およびフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体を含むラセミ混合物の結晶形を含むことが意図される。
一部の実施形態では、本発明のフナピドの結晶形は、フナピドのいずれか他の形またはフナピドの指定された多形形をそれぞれ実質的に含まない。
本明細書では、フナピドの固体状態形を指すときの「実質的に含まない」は、本発明の固体状態形が、２０重量％またはそれ未満のフナピドのいずれか他の多形体もしくは指定された多形体、またはフナピドの非晶形を含有することを意味することが意図される。一部の実施形態によれば、フナピドの固体状態形は、１０重量％もしくはそれ未満、５重量％もしくはそれ未満、２重量％もしくはそれ未満、１重量％もしくはそれ未満、０．５重量％もしくはそれ未満、または０．２重量％もしくはそれ未満のフナピドのいずれか他の多形体もしくは指定された多形体、またはフナピドの非晶形を含有する。他の実施形態では、本発明のフナピドの固体状態形は、１重量％〜２０重量％、５重量％〜２０重量％、または５重量％〜１０重量％のフナピドのいずれか他の固体状態形もしくは指定された多形体、またはフナピドの非晶形を含有する。
比較する他の固体状態形に応じて、本発明のフナピドの結晶形は、以下のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する：化学的純度、流動性、溶解度、溶解速度、形態または晶癖、多形変換に関連して化学安定性ならびに熱および機械的安定性、脱水に対する安定性ならびに／または貯蔵安定性などの安定性、低含有量の残留溶媒、より低い吸湿度、流動性、ならびに圧縮率およびかさ密度などの有利な加工および取扱い特徴。
特に、本発明のフナピドの結晶形は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよびトルエンなどの多数の溶媒に極めて可溶であることが明らかになった。本発明のフナピドの結晶形は、良好な物理的安定性も示す。
本明細書では、本発明のフナピドの固体状態形に関して用語「極めて可溶である」は、室温で１００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有するフナピドの固体状態形に相応する。
結晶形または非晶形などの固体状態形は、本明細書では、図「に示されている」または「実質的に示されている」グラフのデータによって特徴付けられていると称することができる。そのようなデータとしては、例えば粉末Ｘ線ディフラクトグラム、ＤＳＣサーモグラフ、ＡＴＲによるＦＴＩＲスペクトルおよびラマンシフトスペクトルが挙げられる。当技術分野において周知であるように、グラフのデータは、数値またはピーク位置を単独で参照することにより記述できるとは限らないそれぞれの固体状態形をさらに定義するための追加の技術情報（いわゆる「フィンガープリント」）を潜在的に提供する。いずれにしても、当業者は、データのそのようなグラフ表示が、当業者に周知である計器応答における差異ならびに試料濃度および純度における差異などの（これらに限定されないが）特定の要因のため、例えばピーク相対強度およびピーク位置における小さな差異を生じやすいことがあるということを理解する。それにもかかわらず、当業者は容易に、本明細書における図中のグラフのデータを未知の結晶形について生成されたグラフのデータと比較することができ、２組のグラフのデータが同じ結晶形の特徴をなしているか異なる２つの結晶形の特徴をなしているかを確認することができる。したがって、本明細書で図「に示されている」または「実質的に示されている」グラフのデータによって特徴付けられていると称されるフナピドまたはラセミ混合物の結晶形は、図と比べて当業者に周知であるそのような小さな差異を有するグラフのデータで特徴付けられるフナピドまたはラセミ混合物のいかなる結晶形も含むと考えられる。
本明細書では、本発明のフナピドまたはラセミ混合物の固体状態形に関して用語「単離された」は、形成された反応混合物中から物理的に分離されたフナピドまたはラセミ混合物の固体状態形に相応する。
本明細書では、別段の記載がない限り、ＸＲＰＤ測定は、４５ｋＶおよび４０ｍＡで銅Ｋα線を使用して、行われる。
本明細書では、別段の記載がない限り、ＤＳＣ測定値は熱勾配１０℃／分で測定された。
フナピドもしくはラセミ混合物の固体状態形または反応混合物もしくは溶液などの物体または混合物が、本明細書で、「室温」または「周囲温度」（「ＲＴ」と略すことが多い）であり、またはそれになることができるとして特徴付けられるとき、物体または混合物の温度が、この物体または混合物が位置している空間、例えば部屋またはドラフトチャンバーの温度に近く、またはそれと同じであることを意味することが意図される。典型的には、室温は、約２０℃〜約３０℃、または約２２℃〜約２７℃、または約２５℃である。
化学プロセス、例えば反応または結晶化において使用される溶媒の量は、本明細書で、ある数値の「体積」または「ｖｏｌ」または「Ｖ」と称することができる。例えば、材料は、１０体積（または１０ｖｏｌまたは１０Ｖ）の溶媒に懸濁されていると称することができる。この文脈では、この表現は、懸濁されている材料１グラム当たりの溶媒のミリリットル数を意味すると理解されているはずであり、したがって、５グラムの材料を１０体積の溶媒に懸濁するということは、溶媒が、懸濁されている材料１グラム当たり溶媒１０ミリリットルの量で使用され、または、この例では５０ｍＬの溶媒であることを意味する。別の文脈では、用語「ｖ／ｖ」は、液体混合物の体積に対する液体混合物に添加される溶媒の体積の数を示すために使用することができる。例えば、溶媒Ｘ（１．５ｖ／ｖ）を１００ｍｌの反応混合物に添加するということは、１５０ｍＬの溶媒Ｘが添加されたことを示すことになる。
プロセスまたはステップは、本明細書では、「終夜」実施されていると称することがある。これは、例えばプロセスまたはステップが積極的に観察されていない可能性がある、夜間の時間にわたるそのプロセスまたはステップの時間間隔を指す。この時間間隔は、約８〜約２０時間、または約１０〜１８時間、典型的には約１６時間である。
本明細書では、用語「減圧」は、大気圧未満である圧力を指す。例えば、減圧は、約１０ｍｂａｒ〜約５０ｍｂａｒである。
本明細書では、「フナピドの結晶形Ａ０」または「フォームＡ０」または「フナピドのフォームＡ０」は、図１に示されている粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができるフナピドの結晶形を指す。
本明細書では、「フナピドの結晶形Ｂ０」または「フォームＢ０」または「フナピドのフォームＢ０」は、図５に示されている粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができるフナピドの結晶形を指す。
本明細書では、「フナピドの非晶形」は、図９に示されている粉末Ｘ線回折パターン、さらにガラス転移温度４２℃および結晶化温度７２℃を示す図１０に示されているＤＳＣサーモグラフによって特徴付けることができるフナピドの非晶形を指す。
本明細書では、「ラセミ混合物」は、図１１に示されている粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる、フナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形を指す。
一実施形態では、本発明は、以下のうちの１つまたは複数から選択されるデータによって特徴付けられる、本明細書でフナピドの結晶形Ａ０と称するフナピドの結晶形を含む：１０．１０°、１０．６９°、２０．５９°、２２．６９°および３３．１２°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；図１に示されている粉末Ｘ線回折パターン；ならびにこれらのデータの組合せ。
フナピドの結晶形Ａ０は、１０．１０°、１０．６９°、２０．５９°、２２．６９°および３３．１２°θ±０．２°θにピークを有し、さらに１５．９４°、１７．７７°、２０．２６°、２３．７９°および３０．８４°θ±０．２°θから選択される追加の１本、２本、３本または４本のピークも有する粉末Ｘ線回折パターン；図２に示されているＤＳＣサーモグラム；融点１１０〜１１６℃、好ましくは融点１１４〜１１６℃；図３に示されているＦＴＩＲスペクトル、ならびに図４に示されているラマンシフトスペクトルによってさらに特徴付けることができる。
フナピドの結晶形Ａ０は、上記の特徴のそれぞれ単独および／または考え得るすべての組合せによって、例えば１０．１０°、１０．６９°、２０．５９°、２２．６９°および３３．１２°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンならびに図１に示されている粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、フナピドの結晶形Ａ０は、表１に列挙されている以下のラマンシフトピークのうちの１本または複数によって特徴付けられている。
Figure 2019518058
Figure 2019518058
別の実施形態では、本発明は、以下のうちの１つまたは複数から選択されるデータによって特徴付けられる本明細書でフナピドの結晶形Ｂ０と称するフナピドの結晶形を含む：９．６１°、１０．０３°、１４．９５°、１９．２８°および２１．３０°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；図５に示されている粉末Ｘ線回折パターン；ならびにこれらのデータの組合せ。
フナピドの結晶形Ｂ０は、９．６１°、１０．０３°、１４．９５°、１９．２８°および２１．３０°θ±０．２°θにピークを有し、１２．５１°、１６．１４°、１８．０３°、１８．７２°および２５．５０°θ±０．２°θから選択される追加の１本、２本、３本または４本のピークも有する粉末Ｘ線回折パターン；融点１０４〜１０７℃を示す図６に示されているＤＳＣサーモグラム；図７に示されているＦＴＩＲスペクトルならびに図８に示されているラマンシフトスペクトルによってさらに特徴付けることができる。
フナピドの結晶形Ｂ０は、上記の特徴のそれぞれ単独および／または考え得るすべての組合せによって、例えば９．６１°、１０．０３°、１４．９５°、１９．２８°および２１．３０°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンならびに図５に示されている粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けることができる。
別の実施形態では、フナピドの結晶形Ｂ０は、表２に列挙されている以下のラマンシフトピークのうちの１本または複数によって特徴付けられている。
Figure 2019518058
Figure 2019518058
Figure 2019518058
一実施形態では、本発明は、以下のうちの１つまたは複数から選択されるデータによって特徴付けられる本明細書でラセミ混合物の結晶形と称するフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形を含む：１３．６８°、１４．８３°、２０．１７°、２５．４９°および２９．８０°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；図１１に示されている粉末Ｘ線回折パターン；ならびにこれらのデータの組合せ。
ラセミ混合物の結晶形は、１３．６８°、１４．８３°、２０．１７°、２５．４９°および２９．８０°θ±０．２°θにピークを有し、１５．９４°、２２．２４°、２７．２１°および３１．９１°θ±０．２°θから選択される追加の１本、２本、３本または４本のピークも有する粉末Ｘ線回折パターン；ならびに図１２に示されているラマンシフトスペクトルによってさらに特徴付けることができる。
別の実施形態では、ラセミ混合物は、表３に列挙されているＸＲＰＤピークのうちの１本または複数によって特徴付けられる。
Figure 2019518058
Figure 2019518058
別の実施形態では、ラセミ混合物の結晶形は、表４に列挙されている以下のラマンシフトピークのうちの１本または複数によって特徴付けられている。
Figure 2019518058
Figure 2019518058
本発明は、本発明のフナピドの結晶形、フナピドの非晶形またはラセミ混合物の結晶形のいずれか１つ、および１つまたは複数の添加物を含む、薬学的組成物および製剤を含む。典型的には、薬学的組成物は固体組成物であり、その中で、フナピドはその固体状態形を保持する。
本発明の薬学的組成物は、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２０１１／０４７１７４で開示されたものと同様の方法、またはＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１３／１５４７１２号で開示されたものと同様の方法、またはＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１／１０６７２９号で開示されたものと同様の方法で調製することができる。
本発明のフナピドおよびラセミ混合物の上記の結晶形ならびにフナピドの非晶形を医薬としても使用することができる。
本発明は、１）薬学的組成物の製造におけるフナピドの上記の結晶形もしくは非晶形またはラセミ混合物の結晶形の使用、ならびに２）ナトリウムチャネル媒介性疾患および病態、例えば痛みに苦しむ、またはそうではなく治療を必要とする対象を治療する方法であって、本明細書に記載されるフナピドの上記の結晶形または非晶形のうちのいずれか１つを含む有効量の薬学的組成物の投与を含む方法をさらに含む。
フナピドの上記の結晶形もしくは非晶形またはラセミ混合物の結晶形、およびそれを含む薬学的組成物の使用は、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１／００２０７８号に記載されている疾患および病態を治療する際に使用することができる。
好ましい特定の実施形態および具体例を参照しながら、本発明をこのように説明してきたので、当業者は、説明および図示された本発明に対する、本明細書で開示されている本発明の趣旨および範囲から逸脱しない修正を理解することができる。実施例は、本発明の理解を助けるために記載されているが、決して本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
本明細書に開示されるフナピドの結晶形を調製するために本明細書で使用されるフナピドを、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１１／０４７１７４号で開示された方法に従っておよび／またはＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ２０１３／１５４７１２号で開示された方法によって調製した。
分析方法
ＸＲＰＤ−粉末Ｘ線回折
Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を装備したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計で、４５ｋＶおよび４０ｍＡでＣｕ Ｋα線を使用して、粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）（粉末Ｘ線回折（ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）または粉末ＸＲＤとしても公知であるＸＲＰＤ）パターンを記録した。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ１を用いて、回折計を制御した。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅＰｌｕｓ２でアルゴリズムを使用して、すべての試料を分析した。
標準反射モード
高配向結晶（Ｇｅ１１１）入射ビームモノクロメータを用いて、Ｋα１線を得た。１０ｍｍのビームマスク、ならびに固定（１／４°）発散および散乱防止（１／８°）スリットを入射ビーム側に挿入した。０．０４ラジアンのＳｏｌｌｅｒスリットおよび５ｍｍの固定受光スリットを回折ビーム側に挿入した。粉末Ｘ線パターン走査の収集は、約２〜４０°２θ、ステップサイズ０．００８０°および計数時間９６．０６秒で行い、走査速度およそ０．５°／分となった。試料を、測定のためにシリコンゼロバックグラウンド（ＺＢＧ）プレート上に広げた。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＰＷ３０６５／１２ Ｓｐｉｎｎｅｒで、試料を１５回転／分で回転させた。データ収集前のＳｉ参照標準物質の測定によって、十分に２８．０°＜２θ＜２８．５°の許容差内であり、最小ピーク高さの１５０ｃｐｓより著しく大きい２θおよび強度の値が得られた。
キャピラリー透過モード
Ｘ ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を装備したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計で、４５ｋＶおよび４０ｍＡでＣｕ Ｋα線を使用して、粉末ＸＲＤパターンを記録した。入射ビーム（Ｃｕ Ｗ／Ｓｉ）集束ＭＰＤミラーを入射ビーム経路で使用した。固定（１／２０）発散および散乱防止（１／４０）スリット、ならびに０．０１のＳｏｌｌｅｒを入射ビーム側に挿入した。５．０ｍｍの固定散乱防止スリットおよび０．０１のＳｏｌｌｅｒを回折ビーム側に挿入した。散乱防止デバイス（ＰＷ３０９４／１０）を使用する場合、追加の２．０ｍｍのスリットを検出器から１９７ｍｍに配置する。粉末Ｘ線パターン走査の収集は、約２．７５〜４０°２θ、ステップサイズ０．００８０°および計数時間１０１秒で行い、走査速度およそ０．５°／分となった。試料を薄壁Ｋａｐｔｏｎキャピラリーにロードし、改変した透過ホルダーに配置した。ホルダーは、回転しているキャピラリーの測定を可能にする追加された機械的特徴を有する標準透過試料リングである。
可変温度（ＶＴ）モード
可変温度の研究は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＣＨＣ温度／湿度チャンバーを用いて、コンピュータ制御下に行った。Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＣＵ１１０温度制御ユニットを使用して、データコレクターで温度を設定した。
ニッケルフィルターを用いて、Ｋα線を得た。固定（１／４０）発散および散乱防止（１／２０）スリットを入射ビーム側に挿入した。０．１０ｍｍの固定受光スリットを回折ビーム側に挿入した。Ｓｏｌｌｅｒスリット（０．０４ラジアン）を入射ビーム側と回折ビーム側の両方に挿入した。粉末Ｘ線パターン走査の収集は、約２〜４０°２θ、ステップサイズ０．００８０°および計数時間９６．０６秒で行い、走査速度およそ０．５°／分となった。
温度の研究では、Ｎ２ガス流を用いて測定を行った。研究のために選択された温度は、ＤＳＣ結果に基づいた温度であった。ＣＨＣチャンバーが、必要とされた温度に到達してから、測定を開始した。必要とされた温度に到達した後、試料を３５℃／分で冷却し、低速走査を２５℃で測定した。この技法により、試料をより高い温度で「加熱処理する」ことが回避される。走査の収集は、約３°〜３０°または４０°２θ、ステップサイズ０．００８°および計数時間１００秒で行い、走査速度およそ０．５°／分となった。
ＤＳＣ−示差走査熱量法
Ｐｙｒｉｓソフトウェアバージョン６．０を実行しているオートサンプラーを装備したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓａｐｐｈｉｒｅ ＤＳＣユニットを使用して、分析の前にインジウムで較正して、熱曲線を取得した。固体試料１〜１０ｍｇを、２０μＬのアルミニウムピンホール試料パンに秤量した。次いで、ＤＳＣセルを窒素でパージし、温度を０から２７０℃に１０℃／分で加熱した。インジウム（Ｔｍ＝１５６．６℃；ΔＨＦｕｓ＝２８．４５Ｊ／ｇ）を使用して、較正した。
ＦＴＩＲ分光法
ダイヤモンド結晶ウインドウを含むＡＴＲアタッチメントを用いたＢｒｕｋｅｒ Ｔｅｎｓｏｒ２７を使用して、スペクトルを得た。ＯＰＵＳデータ収集プログラム（バージョン７．０、Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して、ＩＲスペクトル４０００〜４００ｃｍ−１を得た。スペクトル分解前にバックグラウンド走査を収集し、平均した。
ラマン分光法
ＲＡＭＩＩモジュールまたはＲａｍａｎＳｃｏｐｅを用いて、１０６４ｎｍのＮｄＹＡＧレーザーおよび液体窒素冷却Ｇｅ検出器を装備したＶｅｒｔｅｘ ７０ ＦＴＩＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）光学台で、ラマンスペクトルを収集した。３２回の走査を、両面獲得モード、走査速度５ＫＨｚ、アパーチャ５ｍｍで収集した。位相分解３２ｃｍ−１、８×ゼロ充填および弱Ｎｏｒｔｏｎ−Ｂｅｅｒアポダイゼーション関数で、データを処理した。可能ならいつでもＲＡＭＩＩを使用してガラスバイアルを通して、試料スペクトルを収集した。不整形な試料は、ＲａｍａｎＳｃｏｐｅで１０倍対物レンズを使用して分析した。その状況では、６４回の走査を１１９７ｍＷのレーザー出力で収集した。
スクリーニング方法
様々な溶媒におけるスラリー平衡化
２５℃における平衡化
およそ２０ｍｇのフナピドを、４ｍＬのバイアル中、約０．２ｍＬの溶媒と２５±３℃で少なくとも４８時間平衡化した。得られた混合物を濾過し、固体を少なくとも１０分間風乾した。
５０℃における平衡化
およそ４０ｍｇのフナピドを、４ｍＬのバイアル中、約０．４ｍＬの溶媒と５０℃で少なくとも２４時間平衡化した。次いで、溶液を濾過し、少なくとも１０分間風乾した。
５℃における冷却結晶化
およそ２０ｍｇのフナピドを、４ｍＬのバイアル中、２００μＬの溶媒に２２〜２５℃で完全に溶解した。目に見える結晶が確実に残っていないように注意した。溶液を２℃／分の速度で５℃に冷却した。沈澱物（が存在する場合それ）をフィルター上に収集し、乾燥した。
蒸発
５℃における低速蒸発
およそ２０ｍｇのフナピドを、４ｍＬのバイアル中、２００μＬの溶媒に２２〜２５℃で完全に溶解した。溶液を２℃／分の速度で５℃に冷却した。目に見える結晶が確実に残っていないように注意した。温度および撹拌を維持しながら、各バイアルのカバーを緩めて、溶媒を少なくとも１日間低速蒸発させた。
５０℃における高速蒸発
およそ４０ｍｇのフナピドを、４ｍＬのバイアル中、２００μＬの溶媒と２２〜２５℃で混合した。溶液を、機器が可能な限り速く５０℃に加熱した。この時点で目に見える結晶が確実に残っていないように注意した。温度および撹拌を維持しながら、各バイアルのカバーを開けて、溶媒を乾固するまで高速蒸発させた。
アンチソルベント添加による沈澱
４ｍＬのバイアル中で、およそ２０ｍｇのフナピドを、フナピドの溶解度が高い溶媒に完全に溶解し、次いでフナピドが極めて不溶である第２の溶媒を添加した。得られたスラリーから、試料を取り出した。試料を濾過して、固体を得た。
（実施例１〜６６）
以下の実施例１〜６６は、様々な溶媒中において上記の様々な方法でスクリーニングすることによって得られたフナピドの固体状態形である。
Figure 2019518058
Figure 2019518058
Figure 2019518058
Figure 2019518058
Figure 2019518058
Figure 2019518058
（実施例６７）
フナピドのフォームＢ０の結晶化プロセス
フナピド（１．９５２Ｋｇ）を７０７０ｍＬのメタノール（３．６２体積）に溶解した。１０Ｌの反応器中に完全溶解液が（反応器中）５６℃で得られた。反応器温度が６４℃に到達すると、７４２ｍＬの水を、６５分かけて滴下して加えた。水の添加時間の終わりに、やはり清んだ溶液が得られた（反応器温度は６８℃に到達した）。溶液を３０分間混合した。ジャケット温度を、４０分かけて８５℃から４０℃に冷却した。この冷却時間の終わりに、反応器中の温度が５９℃に到達し（ジャケット温度は４０℃であった）、白色スラリーが得られた。スラリーを、反応器ジャケット温度に応じて、５時間かけて４０℃から−５℃に冷却し、さらに１１．５時間混合した。得られた固体を濾過により収集し、メタノールと水（９０８ｍＬの水と１１６０ｍＬのメタノール）の冷混合物で洗浄した。白色固体を真空オーブン中、５０℃で４３時間乾燥して、乾燥固体を得た。収量：１８３１ｇ（理論値の９３．８％）。
材料をＸＲＰＤにより分析し、フォームＢ０パターンが示された。試料のＤＳＣは、熱イベントが１０６．６℃であり、典型的なフォームＢ０と一致するものである。
（実施例６８）
フナピドの非晶形の調製
Ａ．フナピドのフォームＡ０を、乾燥Ｎ２雰囲気中、ＸＲＰＤユニット上にＶＴステージを必要に応じて使用して溶融することによって、フナピドの非晶形を生成した。試料を１４０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、粉砕した。分解は認められなかった。ＸＲＰＤにより、試料はフナピドの非晶形であることが確認された。
Ｂ．あるいは、フナピドのフォームＢ０を同じように溶融して、フナピドの非晶形を生成してもよい。
（実施例６９）
ラセミ混合物の固体状態特徴付け
フナピド（フナピドのフォームＡ０として）とその対応する（Ｒ）−鏡像異性体を含むラセミ混合物を検討して、ラセミ混合物がラセミ化合物であるのかそれともラセミコングロメレートであるのかを決定した。
図１１は、ラセミ混合物の特徴的な粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。図１２は、ラセミ混合物のラマンシフトスペクトルを示す。
図１３は、ラセミ混合物、フナピドのフォームＡ０およびフナピドのフォームＢ０の粉末Ｘ線ディフラクトグラムのオーバーレイを示す。図１４は、ラセミ混合物、フォームＡ０およびフォームＢ０のラマンシフトスペクトルのオーバーレイを示す。
ラセミ混合物は、ＸＲＰＤパターンおよび融点がフォームＡ０およびフォームＢ０と劇的に異なる（フォームＡ０の１１０℃およびフォームＢ０の１０４℃に対して１４０℃）。ラセミ混合物は、一部のラマンピークのシフトも、フォームＡ０またはフォームＢ０に比べると顕著であった。
ラセミ混合物の性質を同定するために、ラセミ混合物とフォームＡ０の混合物のＤＳＣによる二元状態図を、実験結果および理論的予測に基づいて構築した。実験結果と理論的予測の間に良好な一致が認められた。ラセミ化合物の典型的な二元状態図により、ラセミ混合物が（ラセミコングロメレートではなく）ラセミ化合物であることが確認された。
ラセミ混合物、フォームＡ０、およびラセミ混合物とフォームＡ０との様々な混合物の６つのＤＳＣサーモグラフのオーバーレイは、フォームＡ０およびラセミ混合物が共に、フォームＡ０およびラセミ混合物の溶融に相応する１本のシャープなピークを有することを示した。ラセミ混合物とフォームＡ０の混合物では、共晶融解（その開始はＴＥと定義される）および純粋な種の溶融（その最大値はＴｆと定義される）の２本の吸熱ピークが認められた。
ラセミ混合物の結晶構造が解かれた。非対称単位に１分子が存在し、１単位格子中に４対の鏡像異性体が充填されていた。さらに、分子はフォームＢ０の「Ｕ字形状」と一致した（フナピド中のＮ−ＣＨ２結合に沿った回転により、フォームＡ０と一致する「椅子形状」またはフォームＢ０と一致する「Ｕ字形状」が生じる）。
ラセミ混合物の結晶構造決定により、ラセミ混合物がコングロメレートではなくラセミ化合物であるという確証が得られる。
本明細書で言及されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
理解を容易にするために、前述の発明をいくらか詳細に説明してきたが、特定の変更および修正を添付の特許請求の範囲内で実施できることは明らかである。したがって、記載された実施形態は、例示するものであって、限定するものではないとみなされるべきであり、本発明は、本明細書に記載された詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲の範囲内および均等物内で修正することができる。

Claims (19)

  1. フォームＡ０と称するフナピドの結晶形であって、以下：１０．１０°、１０．６９°、２０．５９°、２２．６９°および３３．１２°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図１に示されている粉末Ｘ線回折パターン；ならびにこれらのデータのいずれかの組合せのうちの１つまたは複数によって特徴付けられる結晶形。
  2. １０．１０°、１０．６９°、２０．５９°、２２．６９°および３３．１２°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、１５．９４°、１７．７７°、２０．２６°、２３．７９°、および３０．８４°θ±０．２°θから選択される追加の１本、２本、３本、４本または５本の粉末Ｘ線回折パターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形。
  3. 以下：実質的に図２に示されているＤＳＣサーモグラム；吸熱開始温度１０９℃およびピーク最大値温度１１４℃、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数によってさらに特徴付けられる、前出の請求項１から２のいずれかに記載の結晶形。
  4. フォームＢ０と称するフナピドの結晶形であって、以下：９．６１°、１０．０３°、１４．９５°、１９．２８°、および２１．３０°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；実質的に図５に示されている粉末Ｘ線回折パターン；ならびにこれらのデータのいずれかの組合せのうちの１つまたは複数によって特徴付けられる結晶形。
  5. ９．６１°、１０．０３°、１４．９５°、１９．２８°、および２１．３０°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられ、１２．５１°、１６．１４°、１８．０３°、１８．７２°、および２５．５０°θ±０．２°θから選択される追加の１本、２本、３本、４本または５本の粉末Ｘ線回折パターンピークによってさらに特徴付けられる、請求項４に記載の結晶形。
  6. 以下：実質的に図６に示されているＤＳＣサーモグラム；吸熱開始温度１０３℃およびピーク最大値温度１０５℃、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数によってさらに特徴付けられる、前出の請求項４から５のいずれかに記載の結晶形。
  7. フナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形であって、以下：１３．６８°、１４．８３°、２０．１７°、２５．４９°および２９．８０°θ±０．２°θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン；図１１に示されている粉末Ｘ線回折パターン；ならびにこれらのデータの組合せのうちの１つまたは複数によって特徴付けられる結晶形。
  8. 前出の請求項１から６のいずれかに記載のフナピドの結晶形または請求項７に記載のフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形を含む薬学的組成物。
  9. 前出の請求項１から６のいずれかに記載のフナピドの結晶形もしくは請求項７に記載のフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形、または請求項８に記載の薬学的組成物、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加物を含む薬学的製剤。
  10. 薬学的組成物または製剤の製造における、前出の請求項１から６のいずれかに記載のフナピドの結晶形の使用または請求項７に記載のフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形の使用。
  11. 医薬としての使用のための、前出の請求項１から６のいずれかに記載のフナピドの結晶形、請求項７に記載のフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形、または請求項８に記載の薬学的組成物。
  12. ナトリウムチャネル媒介性疾患および病態、例えば痛みに苦しむ対象の治療における使用のための、前出の請求項１から６のいずれかに記載のフナピドの結晶形、請求項７に記載のフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形、請求項８に記載の薬学的組成物、または請求項９に記載の薬学的製剤。
  13. ナトリウムチャネル媒介性疾患および病態、例えば痛みに苦しむ対象を治療する方法であって、治療有効量の、前出の請求項１から６のいずれかに記載のフナピドの結晶形、請求項７に記載のフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形、請求項８に記載の薬学的組成物、または請求項９に記載の薬学的製剤を投与するステップを含む方法。
  14. 本発明の薬学的組成物を調製する方法であって、前出の請求項１から６のいずれかに記載のフナピドの結晶形または請求項７に記載のフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形を、１つまたは複数の薬学的に許容される添加物と合わせるステップを含む方法。
  15. 本明細書に記載されるフォームＡ０と称するフナピドの結晶形を調製する方法。
  16. 本明細書に記載されるフォームＢ０と称するフナピドの結晶形を調製する方法。
  17. 請求項７に記載のフナピドとその対応する（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ混合物の結晶形を調製する方法。
  18. フナピドの非晶形であって、図９に示されている粉末Ｘ線回折パターンならびにガラス転移温度４２℃および結晶化温度７２℃を示す図１０に示されているＤＳＣサーモグラフによって特徴付けられる非晶形。
  19. 本明細書に記載されるフナピドの非晶形を調製する方法。
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