CN114409665A - 螺-吲哚酮化合物的固态形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了某些螺‑吲哚酮化合物的固态形式，例如福奈派德(funapide)、福奈派德及其相应的(R)对映异构体的外消旋混合物、包含所述固态形式的药物组合物，以及制备所述固态形式和所述药物组合物的方法。

Description

螺-吲哚酮化合物的固态形式
发明领域
本发明包括某些螺-吲哚酮化合物的固态形式，包含所述固态形式和药物可接受的赋形剂的药物组合物，以及制备所述固态形式和所述药物组合物的方法。
发明背景
PCT公开专利申请WO 2006/110917、PCT公开专利申请WO 2010/045251、PCT公开专利申请WO 2010/045197、PCT公开专利申请WO 2011/047174、PCT公开专利申请WO 2011/002708、PCT公开专利申请WO 2011/106729和PCT公开专利申请WO 2013/154712公开了某些螺-吲哚酮化合物、制备所述螺-吲哚酮化合物的方法、包含所述螺-吲哚酮化合物的药物组合物和/或使用所述螺-吲哚酮化合物的方法。
这些螺-吲哚酮化合物之一是福奈派德(funapide)，也称为TV-45070或XEN402。福奈派德具有下式(I-S)：
Figure BDA0003417170450000011
其化学名为(S)-1’-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二噁唑-7,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。
特别地，PCT公开专利申请WO 2011/002708具体公开了福奈派德及其相应的(R)-对映体；PCT公开专利申请WO 2011/047174公开了通过SMB色谱法或手性HPLC拆分其外消旋体来制备福奈派德的方法；以及PCT公开专利申请WO 2013/154712公开了通过不对称合成制备福奈派德的方法。
福奈派德是PCT公开专利申请WO 2006/110917中之前公开的外消旋化合物#428的(S)-对映体。化合物#428也称为XEN401。
福奈派德和包含福奈派德的药物组合物用于治疗钠通道介导的疾病，优选与疼痛，中枢神经疾病如癫痫、焦虑、抑郁和双相障碍有关的疾病；心血管疾病，如心律失常、心房颤动和心室颤动；神经肌肉病症，如不宁腿综合征；对中风、神经创伤和多发性硬化症的神经保护；以及家族性直肠疼痛综合征。
上述公开的专利申请的相关公开内容通过引用的方式全部并入本文。
多晶型性，即同一分子存在不同的晶型，是某些分子和分子复合物的特性。单个分子可产生多种多晶型物，这些多晶型物具有不同的晶体结构和物理性质，例如熔点、热行为(例如通过差示扫描量热法-“DSC”或热重分析-“TGA”测量)、X-射线衍射图谱、红外吸收指纹和固态(13C-)NMR光谱。这些技术中的一种或多种可用于区分化合物的不同多晶型。
活性药物成分的不同固态形式(包括溶剂化形式)可以具有不同的性质。不同固态形式和溶剂化物性质的该等变化可为制剂改进提供基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性，在有利的方向上改变溶解性能，或者提高稳定性(多晶型性以及化学稳定性)和货架期。活性药物成分的不同固态形式和溶剂化物也可产生多种多晶型物或晶型，这又可提供额外的机会来评估固体活性药物成分的性质和特征的变化。
发现药物产品的新固态形式和溶剂化物可产生具有期望加工性质例如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化的材料，或者产生作为有助于转化成其它多晶型的期望的中间体晶型。药物有用的化合物的新固态形式也能为改善药物产品性能特性提供机会。它例如通过提供具有不同性质的产品扩大了制剂科学家可用于制剂优化的材料库，所述不同性质例如不同的晶癖、更高的结晶度或多晶型稳定性，其可提供更好的加工或处理特性、改善的溶解性能或改善的货架期(化学/物理稳定性)。至少由于这些原因，亟需福奈派德的固态形式(包括溶剂化形式)。
发明概述
本发明提供了某些螺-吲哚酮化合物优选如本文所公开的福奈派德或外消旋混合物的固态形式，及其药物组合物。
本发明还包括某些螺-吲哚酮化合物优选如本文所公开的福奈派德或外消旋混合物的任一固态形式在制备螺-吲哚酮化合物的药物组合物中的用途。
本发明还提供了制备某些螺-吲哚酮化合物优选如本文所公开的福奈派德或外消旋混合物的固态形式的方法。
本发明还提供了制备上述药物组合物的方法。该方法包括将某些螺-吲哚酮化合物优选如本文所公开的福奈派德或外消旋混合物的任一固态形式与至少一种药物可接受的赋形剂混合。
某些螺-吲哚酮化合物优选福奈派德或外消旋混合物的固态形式和药物组合物能够用作药物，特别是用于治疗钠通道介导的疾病和疾病状态，如疼痛。
本发明还提供了治疗钠通道介导的疾病和疾病状态如疼痛的方法，其包括向患有钠通道介导的疾病和疾病状态疼痛的个体或需要所述治疗的个体给予治疗有效量的某些螺-吲哚酮化合物优选本文公开的福奈派德或外消旋混合物的任一固态形式，或至少一种上述药物组合物。
附图简要说明
图1显示了福奈派德(TV-45070)A0晶型的特征X射线粉末衍射图。
图2显示了福奈派德(XEN-402)A0晶型的DSC热谱图。
图3显示了福奈派德A0晶型的ATR FTIR光谱。
图4显示了福奈派德A0晶型的拉曼位移光谱。
图5显示了福奈派德(TV-45070)B0晶型的特征X射线粉末衍射图。
图6显示了福奈派德(TV-45070)B0晶型的DSC热谱图。
图7显示了福奈派德B0晶型的ATR FTIR光谱。
图8显示了福奈派德B0晶型的拉曼位移光谱。
图9显示了无定形福奈派德(TV-45070)的特征X射线粉末衍射图。
图10显示了福奈派德(TV-45070)的无定形形式的DSC热谱图。
图11显示了福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的特征X射线粉末衍射图。
图12显示了福奈派德及其相应(R)-对映异构体的外消旋混合物的拉曼位移光谱。
图13显示了外消旋混合物、福奈派德A0晶型和福奈派德B0晶型的X射线粉末衍射图的叠加图。
图14显示了外消旋混合物、福奈派德A0晶型和福奈派德B0晶型的拉曼位移光谱的叠加图。
发明详述
本发明包括某些螺-吲哚酮化合物优选为福奈派德或福奈派德与其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的固态形式。通过控制获得福奈派德或外消旋混合物的的固态形式的条件，来影响福奈派德或外消旋混合物的固态性质。
如本文所用，“某些螺-吲哚酮化合物的固态形式”旨在包括如本文所述的福奈派德的晶型、福奈派德的无定形形式、包括福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型。
在某些实施方案中，本发明的福奈派德的晶型基本上不含有福奈派德的任何其它晶型，或者基本上不含有福奈派德的特定多晶型。
如本文所用，当“基本上不含有”用于指代福奈派德的固态形式时，其意指本发明的固态形式含有20％(w/w)或更少的任何其它多晶型物、或福奈派德的特定的多晶型物或福奈派德的无定形形式。根据某些实施方案，福奈派德的固态形式含有10％(w/w)或更少、5％(w/w)或更少、2％(w/w)或更少、1％(w/w)或更少、0.5％(w/w)或更少或0.2％(w/w)或更少的任何其它多晶型物、或福奈派德的特定的多晶型物或福奈派德的无定形形式。在其它实施方案中，本发明的福奈派德的固态形式含有1％至20％(w/w)、5％至20％(w/w)或5％至10％(w/w)的任何其它固态形式、或福奈派德的特定的多晶型物或福奈派德的无定形形式。
根据与其它固态形式的比较，本发明的福奈派德的晶型具有以下至少一种有利性质：化学纯度、流动性、溶解度、溶解速率、形态或晶癖、稳定性例如化学稳定性以及关于多晶型转化的热和机械稳定性、脱水稳定性和/或储存稳定性、低残留溶剂含量、较低的吸湿性、流动性以及有利的加工和处理特性例如压缩性和堆积密度。
特别地，已经发现本发明的福奈派德的晶型在多种溶剂例如丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和甲苯中是高度可溶的。本发明的福奈派德的晶型也显示出良好的物理稳定性。
如本文所用，涉及本发明的福奈派德的固态形式的术语“高度可溶的”对应于室温下溶解度大于100mg/mL的福奈派德的固态形式。
在本文中，固态形式如晶型或无定形形式的特征可以在于“如图所示”或“基本如图所示”的图形数据。这些数据包括例如粉末X射线衍射图、DSC热谱图、ATR FTIR光谱和拉曼位移光谱。如本领域公知的那样，图形数据潜在地提供额外的技术信息，以进一步定义相应的固态形式(即所谓的“指纹”)，这些固态形式不能单独地通过参考数值或峰值位置来描述。无论如何，本领域技术人员会理解，由于某些因素，例如但不限于仪器响应的变化以及样品浓度和纯度的变化，数据的该等图形表示可能会有小的变化，例如峰值相对强度和峰位置，这是本领域技术人员公知的。尽管如此，本领域技术人员能够容易地将附图中的图形数据与针对未知晶型生成的图形数据进行比较，并确定两组图形数据表征的是相同晶型还是两种不同晶型。特征在于“如图所示”或“基本上如图所示”的图形数据的本文提到的福奈派德或外消旋混合物的晶型将被理解为包括具有特征在于与附图相比本领域技术人员公知的有很小变化的图形数据的福奈派德或外消旋混合物的任何晶型。
如本文所用，与本发明的福奈派德或外消旋混合物的固态形式有关的术语“分离的”对应于从形成的反应混合物中物理分离出来的福奈派德或外消旋混合物的固态形式。
如本文所用，除非另有说明，用45kV和40mA的Cu Kα辐射进行XRPD测量。
如本文所用，除非另有说明，以10℃/min的升温速率进行DSC测量。
当物体或混合物，例如福奈派德或外消旋混合物的固态形式或反应混合物或溶液，在本文中被表征为处于或允许达到“室温”或“环境温度”(通常缩写为“RT”)时，意味着物体或混合物的温度接近或等于物体或混合物所在的空间例如房间或通风柜的温度。通常，室温为约20℃至约30℃，或约22℃至约27℃，或约25℃。
在化学过程中例如反应或结晶使用的溶剂量，在本文中可称为多个“体积”(“volumes”、“Vol”或“V”)。例如，可以称材料悬浮在10体积(或10vol或10V)的溶剂中。在该情况下，该表达应理解为每克被悬浮材料的溶剂的毫升数，例如将5克材料悬浮在10体积的溶剂中意味着溶剂的用量为每克悬浮材料10毫升溶剂，即在本实例中为50毫升溶剂。在另一种情况下，术语“v/v”可用于表示基于液体混合物的体积加入到液体混合物中的溶剂的体积数。例如，向100毫升反应混合物中加入溶剂X(1.5v/v)表明加入了150毫升溶剂X。
在本文中，方法或步骤可被称为“过夜”进行。这指的是例如对于方法或步骤的时间间隔，当该方法或步骤可能没有被主动地观察时，该时间间隔跨越了夜间时间。该时间间隔为约8至约20小时，或约10至18小时，典型地约16小时。
如本文所用，术语“减压”是指低于大气压的压力。例如，减压为约10毫巴至约50毫巴。
如本文所用，“福奈派德A0晶型”或“晶型A0”或“福奈派德A0晶型”是指可以通过如图1所示的X射线粉末衍射图表征的福奈派德的晶型。
如本文所用，“福奈派德B0晶型”或“晶型B0”或“福奈派德B0晶型”是指可以通过如图5所示的X射线粉末衍射图表征的福奈派德的晶型。
如本文所用，“福奈派德的无定形形式”是指可以通过如图9所示的X射线粉末衍射图，以及进一步地如图10所示的玻璃化转变温度为42℃和晶化温度为72℃的DSC热谱图表征的福奈派德的无定形形式。
如本文所用，“外消旋混合物”是指可以通过如图11所示的X射线粉末衍射图表征的福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型。
在一实施方案中，本发明包括在本文中被指定为福奈派德A0晶型的福奈派德的晶型，其通过选自以下一个或多个数据表征：在10.10°、10.69°、20.59°、22.69°和33.12°θ±0.2°θ处具有峰的X射线粉末衍射图；如图1所示的X射线粉末衍射图；以及这些数据的组合。
福奈派德A0晶型可以通过在10.10°、10.69°、20.59°、22.69°和33.12°θ±0.2°θ处具有峰，并且还具有选自15.94°、17.77°、20.26°、23.79°和30.84°θ±0.2°θ的一个、两个、三个或四个额外峰的X射线粉末衍射图；如图2所示的DSC热谱图；110-116℃的熔点，优选114-116℃的熔点；如图3所示的FTIR光谱，以及如图4所示的拉曼位移光谱来进一步表征。
福奈派德A0晶型可以由每一上述特征单独表征和/或由所有可能的组合表征，例如，通过在10.10°、10.69°、20.59°、22.69°和33.12°θ±0.2°θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征，以及通过如图1所示的X射线粉末衍射图表征。
在另一实施方案中，福奈派德A0晶型通过表1中列出的一个或多个下列拉曼位移峰表征：
表1
Figure BDA0003417170450000071
Figure BDA0003417170450000081
Figure BDA0003417170450000091
在另一实施方案中，本发明包括在本文中被指定为福奈派德B0晶型的福奈派德的晶型，其通过以下一个或多个数据表征：在9.61°、10.03°、14.95°、19.28°和21.30°θ±0.2°θ处具有峰的X射线粉末衍射图；如图5所示的X射线粉末衍射图；以及这些数据的组合。
福奈派德B0晶型可以通过在9.61°、10.03°、14.95°、19.28°和21.30°θ±0.2°θ处具有峰，并且还具选自12.51°、16.14°、18.03°、18.72°和25.50°θ±0.2°θ的一个、两个、三个或四个额外峰的X射线粉末衍射图；如图6所示的熔点为104-107℃的DSC热谱图；如图7所示的FTIR光谱图和如图8所示的拉曼位移光谱图来表征。
福奈派德B0晶型可以由每一上述特征单独表征和/或由所有可能的组合表征，例如通过在9.61°、10.03°、14.95°、19.28°和21.30°θ±0.2°θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征，以及通过如图5所示的X射线粉末衍射图表征。
在另一实施方案中，福奈派德B0晶型通过表2中列出的一个或多个下列拉曼位移峰表征：
表2
Figure BDA0003417170450000101
Figure BDA0003417170450000111
Figure BDA0003417170450000121
Figure BDA0003417170450000131
在一实施方案中，本发明包括在本文中被指定为外消旋混合物的晶型的福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型，其通过选自以下一个或多个数据表征：在13.68°、14.83°、20.17°、25.49°和29.80°θ±0.2°θ处具有峰的X射线粉末衍射图；如图11所示的X射线粉末衍射图；以及这些数据的组合。
外消旋混合物的晶型可以进一步通过在13.68°、14.83°、20.17°、25.49°和29.80°θ±0.2°θ处具有峰，并且还具有，其峰选自15.94°、22.24°、27.21°和31.91°θ±0.2°θ的一个、两个、三个或四个额外峰的X射线粉末衍射图；以及如图12所示的拉曼位移光谱来表征。
在另一实施方案中，外消旋混合物通过表3中列出的一个或多个XRPD峰表征：
表3
Figure BDA0003417170450000132
Figure BDA0003417170450000141
在另一实施方案中，外消旋混合物的晶型通过表4中列出的一个或多个下列拉曼位移峰表征：
表4
Figure BDA0003417170450000142
Figure BDA0003417170450000151
Figure BDA0003417170450000161
Figure BDA0003417170450000171
本发明包括药物组合物和制剂，所述药物组合物和制剂包含本发明的福奈派德的晶型、福奈派德的无定型形式或外消旋混合物的晶型的任意之一，以及一种或多种药物可接受的赋形剂。典型地，药物组合物是固体组合物，并且福奈派德在其中保持其固态形式。
本发明的药物组合物可以通过类似于PCT公开专利申请WO 2011/047174中公开的方法或类似于PCT公开专利申请WO 2013/154712中公开的方法或类似于PCT公开专利申请WO 2011/106729中公开的方法来制备。
本发明的福奈派德的上述晶型以及福奈派德的外消旋混合物和无定形形式也能够用作药物。
本发明还包括1)上述福奈派德的晶型或无定型形式或外消旋混合物的晶型在制备药物组合物中的用途，以及2)治疗患有钠通道介导的疾病和疾病状态如疼痛或需要所述治疗的个体的方法，其包括给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含本文所述的任何一种上述的福奈派德的晶型或无定型形式。
上述的福奈派德的晶型或无定形形式或外消旋混合物的晶型以及包含它们的药物组合物的用途能够于治疗PCT公开专利申请WO 2011/002078中描述的疾病和疾病状态。
已经参照特定的优选实施方案和实例性实例描述了本发明，本领域的技术人员能够理解对所描述和所说明的发明进行不脱离说明书中公开的本发明的精神和范围的修改。给出实施例是为了帮助理解本发明，但并不意味着也不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
根据PCT公开专利申请WO 2011/047174中公开的方法和/或PCT公开专利申请WO2013/154712中公开的方法制备用于制备本文公开的福奈派德的晶型的福奈派德。
分析方法
XRPD—X射线粉末衍射
X射线粉末衍射(XRPD，也称为粉末X射线衍射或粉末XRD)图谱被记录在配有X'celerator探测器的PANalytical X’Pert Pro衍射仪上，该X'celerator探测器使用45kV和40mA的Cu Kα辐射。衍射仪由PANalytical数据收集器(PANalytical Data Collector1)控制。使用HighCorePlus2中的算法分析所有样本。
标准反射模式
Kα1辐射是用高取向晶体(Ge111)入射光束单色仪获得的。将10mm的光束掩模、固定(1/4)发散和抗散射(1/8°)狭缝插入入射光束侧。在衍射光束侧插入0.04弧度的Soller狭缝和固定5mm接收狭缝。X射线粉末图谱扫描从约2°至40°2θ收集，步长为0.0080°，计数时间为96.06秒，由此得到扫描速率约为0.5°/min。将样品铺在零硅背景(ZBG)板上进行测量。样品在PANalytical PW3065/12旋转器上以15转/min的速度旋转。在数据收集之前对Si参比标准的测量得到2θ和强度，其完全在28.0<2θ<28.5的公差范围内，并且显著大于150cps的最小峰值高度。
毛细管传输模式
粉末XRD图谱记录在配有X射线加速器的Panalal X Pert Pro衍射仪上，X射线加速器使用45kV和40mA的Cu Kα辐射。入射光束路径中使用了入射光束(Cu W/Si)聚焦的MPD反射镜。将固定(1/20)发散和抗散射(1/40)狭缝和0.01弧度的Soller狭缝插入入射光束侧。在衍射光束侧插入固定的5.0mm防散射狭缝和0.01弧度的Soller狭缝。如果使用防散射装置(PW3094/10)，则在距离检测器197mm的地方设置额外的2.0mm的狭缝。X射线粉末图谱扫描从约2.75°至40°2θ收集，步长为0.0080°，计数时间为101秒，由此得到扫描速率约为0.5°/min。将样品装入薄壁Kapton毛细管中，并放置在改进的变速器支架中。支架是标准的传输样品环，其具有可用于测量旋转毛细管的附加的机械特征。
可变温度(VT)模式
在计算机控制下，利用Anton Paar CHC温度/湿度室进行了可变温度研究。使用Anton Paar TCU 110温度控制单元控制，通过数据收集器设定温度。
用镍过滤器获得Kα辐射。将固定(1/40)发散和抗散射(1/20)狭缝插入入射光束侧。在衍射光束侧插入固定的0.10mm接收狭缝。将Soller狭缝(0.04弧度)插入入射和衍射光束侧。X射线粉末图谱扫描从约2°至40°2θ收集，步长为0.0080°，计数时间为96.06秒，由此得到扫描速率约为0.5°/min。
对于温度研究，用N2气流进行测量。选择用于研究的温度是基于DSC结果。CHC室达到要求温度后开始测量。达到要求的温度后，样品以35℃/min冷却，并在25℃下测量缓慢扫描。此种技术避免了在较高温度下“烹饪”样品。扫描从约3°至30°或40°2θ收集，步长为0.008°，计数时间为100秒，由此得到扫描速率约为0.5°/min。
DSC—差示扫描量热法
热曲线是经Perkin-Elmer蓝宝石DSC装置获得的，该装置配备了自动进样器，自动进样器运行6.0版的Pyris软件，其在分析前用铟校准。将1-10mg固体样品称重，后加入到20μL铝针孔样品盘中。然后用氮气吹扫DSC孔，温度以10℃/min的速率从0℃加热到270℃。铟(Tm＝156.6℃；ΔHFus＝28.45J/g)用于校准。
FTIR光谱分析
使用带有含钻石晶体窗的ATR附件的Bruker Tensor 27获得光谱图。使用OPUS数据收集程序(版本7.0，Bruker)来获得4000cm-1至400cm-1的红外光谱。在光谱分辨率之前收集并对背景扫描取平均值。
拉曼光谱法
在配有1064nm NdYAG激光器和液氮冷却锗探测器的Vertex 70FTIR(Bruker)光学平台上收集拉曼光谱，该探测器配有RAMI模块或RamanScope。在双面收集模式下，以5KHz的扫描速率、5mm孔径收集了32次扫描。数据处理的相位分辨率为32cm-1，8x零填充和弱Norton-Beer切趾函数。尽可能使用RAMI通过玻璃小瓶收集样品光谱。使用a10x在RamanScope上分析不规则形状的样品。在此种情况下，以1197mW的激光功率收集了64次扫描。
筛选方法
不同溶剂中的浆料平衡
25℃下的平衡
在25±3℃下，在4mL的小瓶中，用约0.2mL溶剂平衡约20mg的福奈派德至少48小时。过滤所得混合物，并将固体风干至少10min。
50℃下的平衡
在50℃下，在4mL的小瓶中，用约0.4mL溶剂平衡约40mg的福奈派德至少24小时。然后过滤溶液并风干至少10min。
5℃下冷却结晶
在22-25℃下，在4mL的小瓶中，将约20mg的福奈派德完全溶解在200μL溶剂中。注意确保没有可见的晶体残留。溶液以2℃/min的速率冷却至5℃。通过过滤器收集并干燥沉淀物(若存在的话)。
蒸发
5℃下的缓慢蒸发
在22-25℃下，在4mL的小瓶中，约20mg的福奈派德完全溶解在200μL溶剂中。溶液以2℃/min的速率冷却至5℃。注意确保没有可见的晶体残留。在保持温度和搅拌的同时，松开每个小瓶的盖子，使溶剂缓慢蒸发至少一天。
50℃下的快速蒸发
在22-25℃下，在4mL的小瓶中，将约40mg福奈派德与200μL溶剂混合。溶液以仪器允许的速率加热到50℃。注意确保此时没有可见的晶体残留。在保持温度和搅拌的情况下，打开每个小瓶，使溶剂快速蒸发至干燥。
加入反溶剂进行沉淀
在4mL的小瓶中，约20mg的福奈派德完全溶解在福奈派德溶解度高的溶剂中，然后加入福奈派德高度不溶的第二溶剂。从所得浆料中析出样品。过滤样品以获得固体。
实施例1-66
以下实施例1-66是用上述不同方法在不同溶剂中筛选得到的福奈派德的固态形式。
表5：25℃下的平衡(实施例1-18)
Figure BDA0003417170450000201
Figure BDA0003417170450000211
表6：50℃下的平衡(实施例19-30)
Figure BDA0003417170450000212
Figure BDA0003417170450000221
表7：在5℃下冷却结晶(实施例31)
实施例 溶剂 XRPD
31 甲基叔丁基醚 A<sub>0</sub>
表8：在5℃下缓慢蒸发(实施例32-39)
实施例 溶剂 XRPD
32 丙酮 A<sub>0</sub>
33 乙酸正丁酯 A<sub>0</sub>
34 乙酸乙酯 A<sub>0</sub>
35 异丁醇 A<sub>0</sub>
36 乙酸异丙酯 A<sub>0</sub>
37 甲基叔丁基醚 A<sub>0</sub>
38 四氢呋喃 A<sub>0</sub>
39 乙酸乙酯/庚烷(4:1) A<sub>0</sub>
表9：在50℃下快速蒸发(实施例40-45)
Figure BDA0003417170450000222
Figure BDA0003417170450000231
表10：在室温下反溶剂的添加(实施例46-66)
Figure BDA0003417170450000232
Figure BDA0003417170450000241
实施例67
福奈派德B0晶型的结晶方法
将福奈派德(1.952Kg)溶解在7070mL甲醇(3.62体积)中。在56℃下(反应器中)，在10L反应器中完全溶解。当反应器温度达到64℃时，在65分钟内滴加742mL水。加水结束时，仍然得到澄清的溶液(反应器温度达到68℃)。将溶液混合30分钟。夹套温度在40分钟内从85℃冷却到40℃。在该冷却周期结束时，反应器中的温度达到59℃(夹套温度为40℃)并得到白色浆料。根据反应器夹套温度，在5小时内将浆料从40℃冷却至-5℃，并再混合11.5小时。过滤收集所得的固体并用甲醇和水的冷混合物(908mL水和1160mL甲醇)洗涤。在真空烘箱中在50℃下将白色固体干燥43小时，以得到干燥固体。产量：1831克(理论值的93.8％)。
通过XRPD分析物料，显示为B0晶型图谱。样品的DSC在106.6℃出现热事件，这与典型的B0晶型一致。
实施例68
福奈派德的无定形形式的制备
A.在干燥的N2气氛中，通过熔化福奈派德A0晶型产生福奈派德的无定形形式，任选地使用XRPD单元上的VT调级。将样品加热至140℃，然后冷却至室温并粉碎。未观察到分解。XRPD证实样品为福奈派德的无定形形式。
B.或者，可以以相同的方式熔化福奈派德B0晶型以产生福奈派德的无定形形式。
实施例69
外消旋混合物的固态表征
研究了包含福奈派德(为福奈派德A0晶型)及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物，以确定外消旋混合物是外消旋化合物还是外消旋聚集体。
图11显示了外消旋混合物的特征X射线粉末衍射图。图12显示了外消旋混合物的拉曼位移光谱。
图13显示了外消旋混合物、福奈派德A0晶型和福奈派德B0晶型的X射线粉末衍射图的叠加图。图14显示了外消旋混合物、A0晶型和B0晶型的拉曼位移光谱的叠加图。
外消旋混合物的XRPD图谱和熔点与A0晶型和B0晶型的XRPD图谱和熔点大不相同(外消旋混合物熔点为140℃，A0晶型为110℃，B0晶型为104℃)。当与A0晶型或B0晶型相比时，外消旋混合物的某些拉曼峰的位移也明显不同。
为了确定外消旋混合物的性质，基于实验结果和理论预测，由外消旋混合物与A0晶型的混合物的DSC构建了二元相图。实验结果和理论预测非常吻合。外消旋化合物的典型二元相图证实了外消旋混合物是外消旋化合物(而非外消旋聚集体)。
外消旋混合物、A0晶型、外消旋混合物和A0晶型的不同混合物的6张DSC热谱图叠加表明，A0晶型和外消旋混合物均具有一个尖锐的峰，其对应于A0晶型和外消旋混合物的熔化。观察到了外消旋混合物和A0晶型的混合物有两个吸热峰；共晶熔化(其起始值定义为TE)和纯物质熔化(其最大值定义为Tf)。
解析了外消旋混合物的晶体结构。在不对称单元中存在一个分子，并且在一个晶胞中聚集四对对映体。此外，分子符合B0晶型的“U形”(沿着福奈派德中的N-CH2键的旋转使其呈现与福奈派德A0晶型一致的“椅形”或与福奈派德B0晶型一致的“U形”)。
外消旋混合物晶体结构的测定提供了外消旋混合物是外消旋化合物而非聚集体的明确的证据。
*******
本说明书中提到的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物都通过引用的方式全部并入本文。
尽管为了便于理解已经详细描述了前述发明，但是很明显，可在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。因此，所描述的实施方案是说明性的而非限制性的，并且本发明不限于在此提供的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同范围内进行修改。

Claims (19)

1.被指定为A0晶型的福奈派德的晶型，其通过以下一个或多个数据表征：在10.10°、10.69°、20.59°、22.69°和33.12°θ±0.2°θ处具有峰的粉末X射线衍射图；基本如图1所示的粉末X射线衍射图；以及这些数据的任意组合。
2.如权利要求1所述的晶型，其通过在10.10°、10.69°、20.59°、22.69°和33.12°θ±0.2°θ处具有峰的粉末X射线衍射图表征，其进一步通过选自15.94°、17.77°、20.26°、23.79°和30.84°θ±0.2°θ的额外一个、两个、三个、四个或五个粉末X射线衍射图的峰表征。
3.如前述权利要求1-2中任一权利要求所述的晶型，其进一步通过以下一个或多个数据表征：基本如图2所示的DSC热谱图；109℃的吸热起始温度、114℃的峰值温度、或其组合。
4.被指定为B0晶型的福奈派德的晶型，其通过以下一个或多个数据表征：在9.61°、10.03°、14.95°、19.28°和21.30°θ±0.2°θ处具有峰的粉末X射线衍射图；基本如图5所示的粉末X射线衍射图；以及这些数据的任意组合。
5.如权利要求4所述的晶型，其通过在9.61°、10.03°、14.95°、19.28°和21.30°θ±0.2°θ处具有峰的粉末X射线衍射图表征，其进一步通过选自12.51°、16.14°、18.03°、18.72°和25.50°θ±0.2°θ的额外一个、两个、三个、四个或五个粉末X射线衍射图的峰表征。
6.如前述权利要求4-5中任一权利要求所述的晶型，其进一步通过以下一个或多个数据表征：基本如图6所示的DSC热谱图；103℃的吸热起始温度、为105℃的峰值温度、或其组合。
7.福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型，其通过以下一个或多个数据表征：在13.68°、14.83°、20.17°、25.49°和29.80°θ±0.2°θ处具有峰的X射线粉末衍射图；如图11所示的X射线粉末衍射图；以及这些数据的组合。
8.药物组合物，其包含前述权利要求1-6中任一权利要求所述的福奈派德的晶型，或权利要求7所述的福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型。
9.药物制剂，其包含前述权利要求1-6中任一权利要求所述的福奈派德的晶型，或权利要求7所述的福奈派德及其相应的(R)-对映体的外消旋混合物的晶型，或权利要求8所述的药物组合物，以及至少一种药物可接受的赋形剂。
10.前述权利要求1-6中任一权利要求所述的福奈派德晶型，或权利要求7所述的福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型在制备药物组合物或制剂中的用途。
11.用作药物的前述权利要求1-6中任一权利要求所述的福奈派德的晶型，权利要求7所述的福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型，或权利要求8所述的药物组合物。
12.用于治疗患有钠通道介导的疾病和疾病状态如疼痛的个体的前述权利要求1-6中任一权利要求所述的福奈派德的晶型，权利要求7所述的福奈派德及其相应的(R)-对映体的外消旋混合物的晶型，权利要求8所述的药物组合物，或权利要求9所述的药物制剂。
13.治疗患有钠通道介导的疾病和疾病状态如疼痛的个体的方法，其包括给予治疗有效量的前述权利要求1-6中任一权利要求所述的福奈派德晶型、权利要求7所述的福奈派德及其相应(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型、权利要求8所述的药物组合物或权利要求9所述的药物制剂。
14.制备本发明药物组合物的方法，其包括将前述权利要求1-6中任一权利要求所述的福奈派德的晶型或权利要求7所述的福奈派德及其相应的(R)-对映体的外消旋混合物的晶型与一种或多种药物可接受的赋形剂混合。
15.制备如本文所述的被指定为A0晶型的福奈派德的晶型的方法。
16.制备如本文所述的被指定为B0晶型的福奈派德的晶型的方法。
17.制备权利要求7所述的福奈派德及其相应的(R)-对映异构体的外消旋混合物的晶型的方法。
18.福奈派德的无定形形式，其通过如图9所示的X射线粉末衍射图以及通过如图10所示的玻璃化转变温度为42℃和晶化温度为72℃的DSC热谱图表征。
19.制备如本文所述的福奈派德的无定形形式的方法。
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