ES2200951T3 - Procedimiento de preparacion de intermediarios peptidicos. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de intermediarios peptidicos.Info
- Publication number
- ES2200951T3 ES2200951T3 ES00968148T ES00968148T ES2200951T3 ES 2200951 T3 ES2200951 T3 ES 2200951T3 ES 00968148 T ES00968148 T ES 00968148T ES 00968148 T ES00968148 T ES 00968148T ES 2200951 T3 ES2200951 T3 ES 2200951T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- uelm
- ser
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- -1 N-protected proline Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012304 carboxyl activating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 12
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 10
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZNMBUOUGMTZRA-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=[N+]([O-])C=C1 Chemical compound OC1=CC=[N+]([O-])C=C1 DZNMBUOUGMTZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- XXSCONYSQQLHTH-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)C3=CC=CC=C3C2=C1 XXSCONYSQQLHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QSUXZIPXYDQFCX-JTQLQIEISA-N (2s)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1CCCCC1 QSUXZIPXYDQFCX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LEKRRHLFJVTVLP-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)Oc1c(F)c(F)c(F)c(F)c1F LEKRRHLFJVTVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O ethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC[NH+](C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N hydroxyphosphanone Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/42—Glutaric acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Procedimiento de preparación de intermediarios peptídicos. El procedimiento de la invención proporciona una vía apropiada y eficaz para la preparación de oligopéptidos protegidos de terminal N que son útiles como intermediario en la preparación de conjugados PSA. En comparación con las alternativas disponibles, el procedimiento de la invención implica menos etapas, y proporciona productos de mayor pureza con mayores rendimientos. Se usan materiales de partida fácilmente disponibles, y todas las etapas del procedimiento están disponibles para operaciones a escala industrial. La presente invención también proporciona compuestos que son particularmente útiles como intermediarios en la síntesis de los intermediarios de oligopéptido. Entre estos compuestos intermediarios se encuentran los compuestos de la Fórmula C-1:
Description
Procedimiento de preparación de intermediarios
peptidicos.
Se describen composiciones útiles en el
tratamiento del cáncer de próstata y afecciones asociadas en las
patentes de los Estados Unidos números 5.599.686 y 5.866.679; y en
la solicitud de patente de los Estados Unidos con número de serie
08/950.805, presentada el 14 de octubre de 1997 (correspondiente
a la publicación de patente internacional número WO/98/18493)
titulada Conjugados útiles en el tratamiento del cáncer de
próstata. Dichas composiciones, que se pueden denominar conjugados
PSA, comprenden conjugados químicos que comprenden agentes
citotóxicos conocidos y oligopéptidos que tienen secuencias de
aminoácidos que se escindieron proteolíticamente de manera
selectiva por antígeno específico de próstata libre y, respecto del
número de serie 08/950.805 (correspondiente a la patente de los
Estados Unidos número 5.948.750, concedida el 7 de septiembre de
1999), que incluyen un aminoácido cíclico que tiene un
substituyente hidrofílico. Los restos de oligopéptido se seleccionan
a partir de oligómeros que son reconocidos selectivamente por
antígeno específico de próstata libre (PSA) y se pueden escindir
proteolíticamente por su actividad enzimática.
Idealmente, la actividad citotóxica del agente
citotóxico se reduce en gran medida o es nula cuando el
oligopéptido intacto que contiene el sitio de proteolítico de PSA
se une directamente, o a través de un engarce químico, al agente
citotóxico. También de manera ideal, la actividad citotóxica del
agente citotóxico se incrementa significativamente, o se restaura
por completo, al realizarse la escisión proteolítica del
oligopéptido fijado al sitio de escisión. Preferiblemente, el
terminal N del oligopéptido se protege por un grupo de bloqueo
hidrofílico, del cual el ácido glutárico y el ácido succínico son
los ejemplos preferidos. Dichos oligopéptidos protegidos se pueden
ilustrar por la siguiente estructura.
Grupo
protector-AA_{1}-AA_{2}-AA_{3}-AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
en el que AA_{1}, AA_{2}, AA_{3}, AA_{4},
AA_{5}, AA_{6}, y AA_{7} se seleccionan independientemente a
partir de un aminoácido natural y no natural. Se entiende que estos
oligopéptidos protegidos que tienen mayores o menores residuos de
aminoácido (de 5 a 10 aminoácidos) se pueden incorporar
alternativamente al conjugado
PSA.
Entre los grupos protectores preferidos de
terminal N que se incorporan a un conjugado PSA se encuentran los
alcanos de ácido dicarboxílico, tal como el succinilo, el glutarilo
y similares. Por consiguiente, un oligopéptido protegido preferido
se puede ilustrar con la fórmula:
HO-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(CH_{2})_{r}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-AA_{1}-AA_{2}-AA_{3}-AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
Para garantizar la fijación selectiva del agente
citotóxico por el residuo AA_{7}, el grupo ácido carboxílico
libre del grupo protector se debe bloquear. Un grupo de bloqueo
apropiado al efecto es el éster de 9-fluorenilmetilo
(Fm), ya que se elimina fácilmente bajo condiciones poco rigurosas
(piperidina al 20%) al final del procedimiento. De este modo, los
intermediarios claves en la síntesis de los conjugados PSA deseados
son compuestos de fórmula A:
AFmO-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(CH_{2})_{r}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-AA_{1}-AA_{2}-AA_{3}-AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
En diversos de los ejemplos específicos
presentados en el documento WO 98/18493, el conjugado comprende un
oligopéptido que tiene la secuencia de aminoácidos:
4-hidropirolina-alanina-serina-AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
y el agente citotóxico se fija al terminal C (es
decir, por el grupo carboxilo del residuo AA_{7}). De este modo,
en un procedimiento preferido de preparación, el agente citotóxico
deseado se fija al residuo AA_{7} de un análogo de péptido de
Fórmula
B:
BFmO-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(CH_{2})_{r}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(4-Hyp)-Ala-Ser-AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
donde Fm representa
9-fluorenilmetilo y r es 2 ó
3.
\newpage
Como se ha descrito en la solicitud de patente
antes citada, dichos compuestos se pueden preparar por una
estrategia recta que implica técnicas convencionales de síntesis de
péptidos de fase sólida. Sin embargo, dichos métodos son mucho más
apropiados en síntesis de laboratorio que en preparaciones a escala
industrial. Además, el procedimiento de fase sólida requiere el uso
de HF anhidro, que necesita técnicas y cuidados de manipulación
especiales.
Una estrategia alternativa, más sensible al
aumento proporcional, implica la preparación de un análogo de
tripéptido de fórmula (C):
CFmO-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(CH_{2})_{r}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-AA_{1}-AA_{2}-AA_{3}
y en particular el compuesto intermediario de la
fórmula
(C-1)
C-IFmO-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(CH_{2})_{r}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(4-Hyp)-Ala-Ser
donde Fm y r son tal como se han definido
previamente, seguido por el acoplamiento del tripéptido protegido
(C) al tetrapéptido
apropiado.
Los compuestos de Fórmula (C-1)
representan, por consiguiente, importantes objetivos sintéticos.
Sin embargo, una estrategia de solución-fase
convencional, que comienza con serina, se puede emplear para la
síntesis de dichos compuestos, los resultados son decepcionantes.
En particular, es necesario proteger tanto el grupo hidroxilo como
el grupo ácido carboxílico de serina (por ejemplo, el éter de
benzilo y el éster de p-nitrobencilo, respectivamente)
durante la formación de la cadena peptídica y la introducción del
grupo Fm-glutarilo o succinilo bloqueado. Los
intentos de eliminar estos grupos protectores conducen
invariablemente a una escisión parcial del grupo de bloqueo Fm, con
la consiguiente reducción de rendimiento y/o pureza de los
productos deseados.
Por lo tanto, hay una necesidad constante de un
procedimiento de gran rendimiento, limpio y apropiado para la
síntesis de los compuestos intermediarios de peptidilo útiles en la
síntesis de los conjugados PSA, en particular los compuestos
intermediarios de Fórmula (C) y los compuestos precursores de la
Fórmula (A), apropiados para su uso a escala industrial.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar compuestos intermediarios de la Fórmula
B que utiliza química de solución-fase.
BFmO-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(CH_{2})_{r}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(4-Hyp)-Ala-Ser-AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
El presente procedimiento comprende la etapa de
hacer reaccionar el diéster de la fórmula E:
con el tripéptido
D:
o una sal del
mismo:
para proporcionar un intermediario de la fórmula
C-1:
o una sal del
mismo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar compuestos intermediarios de la Fórmula
B que utiliza química de solución-fase.
BFmO-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(CH_{2})_{r}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(4-Hyp)-Ala-Ser-AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
El presente procedimiento comprende la etapa de
hacer reaccionar el diéster de la fórmula E:
con el tripéptido
D:
o una sal del
mismo;
para proporcionar un intermediario de la fórmula
C-1:
o una sal del
mismo.
La invención proporciona, además, un
procedimiento para preparar un compuesto intermediario de fórmula
C-1:
en el que r es 2 ó
3,
que comprende en secuencia, las etapas de:
- (i)
- hacer reaccionar alanina-serina desprotegida con el éster de pentafluorofenilo de 4-hidroxiprolina N-protegida para formar 4-hidroxiprolina-alanina-serina N-protegida;
- (ii)
- eliminar la protección N del producto de la etapa (i); y
- (iii)
- hacer reaccionar el producto de la etapa (ii) con un compuesto de Fórmula E
en la que r es 2 ó
3.
El procedimiento de la invención proporciona una
vía apropiada y eficaz para la preparación de oligopéptidos
protegidos de terminal N que son útiles como intermediario en la
preparación de conjugados PSA. En comparación con las alternativas
disponibles, el procedimiento de la invención implica menos etapas,
y proporciona productos de mayor pureza con mayores rendimientos.
Se usan materiales de partida fácilmente disponibles, y todas las
etapas del procedimiento están disponibles para operaciones a
escala industrial.
La presente invención también proporciona
compuestos que son particularmente útiles como intermediarios en la
síntesis de los intermediarios de oligopéptido. Entre estos
compuestos intermediarios se encuentran los compuestos de la
Fórmula C-1:
y el compuesto
H-Chg-Gln-Ser-Leu-O-Bencilo
(SEQ.ID.NO).;
1)
o una sal del
mismo.
Una característica clave del procedimiento es la
formación de enlaces amidas por reacción de los componentes amina
apropiados con ésteres de pentafluorofenilo de los componentes
ácidos apropiados. Los ésteres de pentafluorofenilo relevantes son
sólidos cristalinos estables, fácilmente preparados en masa para su
almacenamiento previo a su utilización. Los ésteres de
pentaflurofenilo reaccionan suavemente con los componentes amina
bajo condiciones poco rigurosas para producir las amidas deseadas
con grandes rendimientos. Las amidas deseadas se pueden separar
fácilmente del subproducto, el pentafluorofenol, que se puede
recuperar con gran rendimiento y reciclarse. Además, los grupos
hidroxilo libre y los grupos ácido carboxílico no están afectados
por las condiciones de reacción, y por lo tanto no requieren
protección. Esto simplifica, en gran medida, el procedimiento en
comparación con las metodologías alternativas.
Tal como se utiliza en la presente memoria
descriptiva, el término aminoácido natural representa los
aminoácidos que se codifican mediante los codones de ARNm.
Tal como se utiliza en la presente memoria
descriptiva, el término aminoácido no natural representa los
aminoácidos que no se codifican mediante los codones de ARNm.
Preferiblemente, los aminoácidos no naturales son aminoácidos
\alpha.
Los materiales de partida para el procedimiento
de la invención son aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y
tetrapéptidos comercialmente disponibles o fácilmente sintetizados.
En un modo de realización preferido, el material de partida es el
dipéptido alanina-serina:
que está comercialmente disponible en masa en
proveedores tales Bachem AG, Haupstrasse 144,
CH-4416, Budendorf,
Suiza.
En la primera etapa del procedimiento, el grupo
amino del dipéptido se hace reaccionar con el éter de
pentafluorofenilo de 4-hidroxiprolina
N-protegida, que forma el tripéptido
N-protegido
4-Hip-Ala-Ser:
(X = grupo
protector)
Ecuación
(1)
La protección de la funcionalidad amino de
4-hidroxiprolina es necesaria para prevenir la
autocondensación. Dicho uso de los grupos aminoprotectores es
habitual en la síntesis de péptidos, y un experto en la técnica se
remite a textos tales como Protective Groups in Organic
Chemistry, Mcomie, ed., Plenum Press, NY (1973); y
Protective Groups in Organic Synthesis, Green ed., John Wiley
& Sons, NY (1981) como ejemplos de grupos protectores que pueden
ser útiles en este contexto.
Mientras no sea necesario en la síntesis del
compuesto intermediario preferido D mostrado anteriormente, un
experto en la técnica apreciará que el resto ácido carboxílico
(carboxilo) del dipéptido fácilmente disponible, y adicionalmente o
en alternativa el/los resto(s) hidroxi de la hidroxiprolina
y el dipéptido, se pueden proteger opcionalmente antes de la
reacción de formación de tripéptidos, y por lo tanto
desproteger.
A título únicamente de ejemplo, los grupos
aminoprotectores útiles pueden incluir, por ejemplo, grupos
alcanoilo C_{1}-C_{10} tales como formilo,
acetilo, dicloroacetilo, propionilo, hexanoilo,
3,3-dietilhexanoilo,
\gamma-clorobutrilo, y similares; los grupos
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} y ariloxicarbonilo
C_{5}-C_{15} tales como
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
fluorenilmetiloxicarbonilo y cinnamoiloxicarbonilo;
haloalcoxi-(C_{1}-C_{10})-carbonilo
tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; y
arilalquilo C_{1}-C_{15} y el grupo alquenilo
tal como bencilo, fenetilo, alilo, tritilo y similares. Otros
grupos aminoprotectores comúnmente usados son los que tienen forma
de enaminas preparadas con \beta-ceto-ésteres
tales como acetoacetato de metilo o etilo.
Una grupo aminoprotector es
t-butoxicarbonilo (Boc), formado por reacción de la
amina con di-terc-butildicarbo-
nato bajo condiciones alcalinas, y escindible por hidrólisis ácida.
nato bajo condiciones alcalinas, y escindible por hidrólisis ácida.
Los grupos carboxiprotectores útiles pueden
incluir , por ejemplo, grupos alquilo
C_{1}-C_{10} tales como metilo,
terc-butilo, decilo; haloalquilo
C_{1}-C_{10} tal como
2,2,2-tricloroetilo, y 2-yodoetilo;
arilalquilo C_{5}-C_{15} tal como
benzilo,
4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo, difenilmetilo; alcanoiloximetilo C_{1}-C_{10} tal como acetoximetilo, propionoximetilo y similares; y grupos tales como fenacillo, 4-halofenacilo, alilo, dimetilalilo, tri-(alquil C_{1}-C_{3})-sililo, tal como trimetilsililo, \beta-p-toluenosulfoniletilo, \beta-p-nitrofeniltio-etilo, 2,4,6-trimetilbencilo, \beta-metiltioetilo, ftalimidometilo,2,4-dinitro-fenilsulfenilo, 2-nitrobenzhidrilo y grupos relacionados.
4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo, difenilmetilo; alcanoiloximetilo C_{1}-C_{10} tal como acetoximetilo, propionoximetilo y similares; y grupos tales como fenacillo, 4-halofenacilo, alilo, dimetilalilo, tri-(alquil C_{1}-C_{3})-sililo, tal como trimetilsililo, \beta-p-toluenosulfoniletilo, \beta-p-nitrofeniltio-etilo, 2,4,6-trimetilbencilo, \beta-metiltioetilo, ftalimidometilo,2,4-dinitro-fenilsulfenilo, 2-nitrobenzhidrilo y grupos relacionados.
De manera análoga, los grupos hidroxiprotectores
útiles pueden incluir, por ejemplo el grupo formilo, el grupo
cloroacetilo, el grupo benzilo, el grupo benzhidrilo, el grupo
tritilo, el grupo 4-nitrobencilo, el grupo
trimetilsililo, el grupo fenacilo, el grupo terc-butilo, el
grupo metoximetilo, el grupo tetrahidropiranilo y similares.
Las sales de los compuestos útiles en los
procedimientos de esta invención incluyen las sales convencionales
de los compuestos básicos de ácidos inorgánicos u orgánicos o
sales de compuestos ácidos de bases inorgánicas u orgánicas. Por
ejemplo, dichas sales convencionales de compuestos básicos incluyen
(pero no se limita a ello) las derivadas de ácidos inorgánicos
tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido
sulfúrico y similares, y las sales preparadas a partir de ácidos
orgánicos tales como el ácido toluenosulfónico, el ácido
metanosulfónico, el ácido trifluorometanosulfónico, el ácido
etanodisulfónico, el ácido trifluoroacético y similares. Los
ejemplos de las sales convencionales de compuestos ácidos incluyen
(pero no se limita a ello) las derivadas de bases inorgánicas tales
como sodio, potasio, cesio, litio, amonio, calcio y similares, y las
sales preparada a partir de bases orgánicas tales como
trietilamonio, etildiisopropilamonio, bencilamina, biciclohexilamina
(BCHA) y similares.
El éster de pentafluorofenilo de
4-hidroxiprolina N-protegida se
puede preparar por reacción del aminoácido
N-protegido con pentafluorofenol usando cualquiera de las técnicas estándar para la formación del mismores. En un procedimiento preferido, el aminoácido se hace reaccionar con un ligero exceso de pentafluorofenol en presencia del exceso de diciclohexilcarbodiimida en una solución de acetonitrilo o acetato de etilo.
N-protegido con pentafluorofenol usando cualquiera de las técnicas estándar para la formación del mismores. En un procedimiento preferido, el aminoácido se hace reaccionar con un ligero exceso de pentafluorofenol en presencia del exceso de diciclohexilcarbodiimida en una solución de acetonitrilo o acetato de etilo.
La formación del tripéptido, tal como se describe
en la Ecuación (1), sólo requiere un calentamiento suave (por
ejemplo a aproximadamente 50ºC) durante un corto periodo de tiempo
(aproximadamente entre 2 y 3 horas) en un disolvente inerte tal como
dimetilformamida (DMF).
La siguiente etapa en el procedimiento de la
invención es la retirada del grupo N-protector del
tripéptido. En el caso del grupo Bocprotector preferido, este se
consigue más apropiadamente por tratamiento ácido del producto puro
obtenido a partir de la primera etapa. En un procedimiento típico,
el disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se agita a
temperatura ambiente durante 24 horas con una mezcla de ácido
clorhídrico concentrado e isopropanol. Después de la dilución con
isopropanol, se obtiene el tripéptido puro (como su sal de
hidrocloruro) en forma de un sólido cristalino de gran
rendimiento.
La siguiente etapa del procedimiento de la
invención es la fijación del residuo de succinato o glutarato de
9-uorenilmetilo al terminal N del tripéptido. Esto
se lleva a cabo por reacción del tripéptido (como la amina libre)
con succinato o glutarato mezclado con diéster de fórmula (E):
(r = 2 ó
3)
\newpage
como se describe en la Ecuación (2):
Ecuación
(2)
Los diésteres mezclados (E) se preparan
fácilmente en dos fases a partir de anhídrido succínico (r=2) o
anhídrido glutárico (r=3). En la primera fase, el anhídrido cíclico
apropiado se hace reaccionar con 0,5 equivalentes de
9-fluorenilmetanol para formar el fluorenilmetilmonoéster de ácido succínico o glutárico. En la segunda fase, la reacción de monoéster con pentafluorofeno bajo condiciones normales de esterificación sproporcoina el diéster mezclado.
9-fluorenilmetanol para formar el fluorenilmetilmonoéster de ácido succínico o glutárico. En la segunda fase, la reacción de monoéster con pentafluorofeno bajo condiciones normales de esterificación sproporcoina el diéster mezclado.
La reacción de acoplamiento descrita en la
Ecuación (2) se realiza bajo condiciones similares a las descritas
anteriormente para la reacción análoga descrita en la Ecuación (1).
Sin embargo, si el tripéptido está inicialmente presente como
hidrocloruro (u otra sal de ácido), un equivalente molar de una
base, tal como una amina terciaria (por ejemplo una
trialquilamina, particularmente trietilamina), se debe añadir en
primer lugar a la mezcla de reacción para liberar la amina
libre.
El compuesto intermediario C-1 se
puede aislar y purificar fácilmente evaporando el disolvente y
repartiendo el residuo entre agua y un disolvente orgánico
apropiado, tal como terc-butilmetiléter. El desarrollo de la
fase acuosa proporciona el producto bruto, que se puede purificar
por cristalización, típicamente en dos etapas, en primer lugar a
partir de isopropanol y en segundo lugar a partir de una mezcla con
una relación de volumen/volumen de 5:1 de acetato de etilo y
metanol.
El intermediario tripéptido
N-protegido se puede entonces acoplar a un segundo
intermediario polipéptido (F) que se prepara por separado mediante
química de solución-fase estándar, para
proporcionar el intermediario oligopéptido
N-protegido (B).
en el que Prot es un grupo de protección de ácido
carboxílico como se ha descrito
anteriormente.
Al efecto de la reacción de acoplamiento de
péptido, se suele emplear un agente de activación de carboxilo en
presencia de una base y opcionalmente en presencia de un aditivo.
El agente de activación de carboxilo se puede seleccionar a partir
del grupo que incluye, pero no se limita a,
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,3,3-tetrametiluronio
hexafluorofosfato (conocido como HBTU),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (conocido como HOBT),
diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC), difenilfosforilazido (DPPA),
benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio
hexafluorofosfato (BOP),
1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC) y similares,
usados en combinación o aisladamente. Preferiblemente, el agente de
activación de carboxilo se selecciona a partir de EDC, DIC y DCC.
Más preferiblemente, el agente de activación de carboxilo es
EDC.
La reacción de acoplamiento de péptido también
puede comprender una base, tal como colidina, litidina, piridina,
tiretilamina, base de Hünig (iPr)_{2}Net),
N-etilmorfolina y similares. Preferiblemente, la
base se selecciona a partir de colidina,
N-etilmorfolina y lutidina. Más preferiblemente, la
base es N-etilmorfolina. La reacción de acoplamiento
de péptido también puede comprender un aditivo, tal como
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt),
1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida, N-óxido de piridina, N-óxido de 4-hidroxipiridina y similares. Preferiblemente, el aditivo se selecciona a partir de HOAt, N-óxido de 4-hidroxipiridina y HOBt. Más preferiblemente, el aditivo es N-óxido de 4-hidroxipiridina. La reacción de acoplamiento de péptido también puede comprende un disolvente. Tal disolvente se puede seleccionar a partir de N,N-dimetilformamida, (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc), N-metilpiperidona (NMP), THF acuoso, y similares. Preferiblemente el disolvente se selecciona a
partir de un disolvente orgánico aprótico polar, tal como DMF, DMAc, NMP y similares. Más preferiblemente, el disolvente es DMF.
1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida, N-óxido de piridina, N-óxido de 4-hidroxipiridina y similares. Preferiblemente, el aditivo se selecciona a partir de HOAt, N-óxido de 4-hidroxipiridina y HOBt. Más preferiblemente, el aditivo es N-óxido de 4-hidroxipiridina. La reacción de acoplamiento de péptido también puede comprende un disolvente. Tal disolvente se puede seleccionar a partir de N,N-dimetilformamida, (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc), N-metilpiperidona (NMP), THF acuoso, y similares. Preferiblemente el disolvente se selecciona a
partir de un disolvente orgánico aprótico polar, tal como DMF, DMAc, NMP y similares. Más preferiblemente, el disolvente es DMF.
Preferiblemente, Prot es un grupo bencilo, que se
puede retirar por hidrogenación catalítica, de manera que el
tratamiento con H_{2} sobre Pd/C o similar (H. Paulsen. y M.
Schult, Liebigs, Ann. Chem. 1986:1435-1447;
R. C. Kelly et al.,J. Org. Chem.
51:4590-4594 (1986)). Preferiblemente, la retirada
del grupo benzilo por hidrogenación se lleva a cabo en ausencia de
ácido. Sin embargo, la hidrogenación se puede efectuar en presencia
adicional de un ácido orgánico, tal como ácido metanosulfónico,
ácido toluenosulfónico y similares. Cuando se añade ácido a la
reacción por hidrogenación, el ácido es preferiblemente ácido
metanosulfónico.
Un ejemplo específico del presente procedimiento
es uno en el que el tetrapéptido protegido de terminal C de la
fórmula F es
Chg-Gln-Ser-Leu
protegido de terminal C, en el que Chg es ciclohexilglicina. Esta
síntesis específica se ilustra en el siguiente esquema.
Preferiblemente, respecto de la síntesis del
compuesto de fórmula B-1, el producto bruto de la
reacción de desprotección ilustrado anteriormente se purifica por
puesta en suspensión del producto bruto en un solvente polar, tal
como metanol, etanol y similares, y añadiendo, a continuación, un
antidisolvente, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo y
similares, y recogiendo después el compuesto purificado
B-1. Preferiblemente, este procedimiento de
purificación por puesta en suspensión (que también se puede
denominar "purificación por remoción") se realiza dos veces
sobre el producto bruto de la desprotección.
El intermediario (B) se puede entonces acoplar a
un agente citotóxico (tal como doxorubicina, como se muestra en el
siguiente esquema) para proporcionar el conjugado PSA deseado, como
se ilustra en el siguiente esquema.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
el procedimiento de la presente invención.
Una solución de
trans-4-hidroxi-L-prolina
(3,0 kg, 22,88 M) en hidróxido de sodio acuoso 1 M (25,2 l) y
terc-butanol (12,0 l) se trató con una solución de
di-terc-butildicarbonato (5,09 kg) en terc-butanol
(6,0 l) a 20ºC durante 20 minutos. Al realizarse la adición
completa, se agitó la solución resultante a 20ºC durante 2 horas. Se
extrajo la solución con hexano (2 x 15,0 l) y a continuación se
acidificó a un pH de entre 1 y 1,5 por adición controlada de una
solución de sulfato de hidrógeno y potasio (3,6 kg) en agua (15,0
l). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x
15,0 l). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua (2 x 1,0 l) y se secaron por destilación azeotrópica a presión atmosférica.
15,0 l). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua (2 x 1,0 l) y se secaron por destilación azeotrópica a presión atmosférica.
La solución de acetato de etilo se concentró a
continuación por destilación atmosférica a un volumen de 15,0 l, se
diluyó con hexano (8,0 l), se cultivó y se agitó a 20ºC durante 1
hora. El hexano (22,5 l) se añadió durante 2 horas, la suspensión se
enfrió a 0ºC durante 1 hora y el sólido se recogió por filtración.
El producto se lavó con hexano/acetato de etilo frío a 0ºC (15,0
l) en una relación de 2:1 y se secó a vacío a 45ºC para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 4,306 kg, 81%. HPLC: >99 A%.
Se disolvieron
Boc-trans-4-hidroxi-L-prolina
(3,5 kg) y pentafluorofenol (3,06 kg) en acetato de etilo (52 l).
La solución se trató con una solución de diciclohexilcarbodiimida
(3,43 kg) en acetato de etilo (8 l) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión resultante se
enfrió a 0ºC , se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de
etilo (15 l). El filtrado se evaporó a presión atmosférica a un
volumen de 10 l y se diluyó con hexano
(100 l). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se enfrió a 0ºC durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano/acetato de etilo frío a 0ºC (15, l) con una relación de 10:1 y se secó a vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 5,478 kg, 91%. HPLC: >99 A%.
(100 l). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se enfrió a 0ºC durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano/acetato de etilo frío a 0ºC (15, l) con una relación de 10:1 y se secó a vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 5,478 kg, 91%. HPLC: >99 A%.
Se agito 9-fluorenilmetanol (2,0
kg), anhídrido glutárico (2,33 kg) y bicarbonato sódico (1,71 kg),
todo junto en N-metilpirrolidinona (8,0 l) a
temperatura ambiente durante 72 horas. La suspensión se filtró y
los sólidos se lavaron con acetato de isopropilo (2 x 10,0 l). El
filtrado se lavó con ácido clorhídrico 1,0 M (3 x 10,0 l). La fase
orgánica se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 1,0 M (3 x 8,0
l). Los extractos básico combinados se cubrieron con acetato de
isopropilo (20,0 l) y se acidificaron a un pH 2 con ácido
clorhídrico 2,0 M (12,5 l). Las fases se separaron y la fase acuosa
se extrajo con acetato de isopropilo (10,0 L).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua (10,0 l) y se secaron por destilación azeotrópica a <60ºC
a presión reducida (KF<0,05%). La solución se concentró entonces
a presión reducida (<60ºC) a un volumen de 7,0 L. La solución se
diluyó entonces con hexano (6,0 l), se cultivó y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspensión resultante
se diluyó por adición de hexano (42,0 l) durante 40 minutos. La
suspensión se enfrió a 0ºC durante 1 hora y el sólido se recogió
por filtración y se lavó con hexano/acetato de isopropilo frío a
0ºC (20,0 l) con una relación de 8:1. El sólido se secó a vacío a
45ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido color crema pálido. Rendimiento: 2,676 kg, 85%. HPLC: >99
A%
Se disolvió glutarato de fluorenilmetilo (2,5 kg)
y pentafluorofenol (1,63 kg) en acetato de etilo (25 l). La
solución se trató con una solución de diciclohexilcarbodiimida
(1,83 kg) en acetato de etilo (7,5 l) y la mezcla se agitó a 20ºC
durante una noche. La suspensión resultante se filtró y los sólidos
se lavaron con acetato de etilo (10 l). El filtrado se evaporó a
presión atmosférica a un volumen de 7,5 l y se diluyó con hexano (75
l). La suspensión se filtró a 60-65ºC y se enfrió a
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La suspensión se
enfrió a 0ºC durante 1 hora, el sólido se recogió por filtración y
se lavó con hexano/acetato de etilo (15 l) en una relación de 10:1.
El sólido se secó a vacío a 45ºC para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido cristalino blanco. Rendimiento:
3,553 kg, 93%. HPLC: >99 A%
Se calentó
Ala-Ser-OH (1,5 kg, 8,515 M) y
Boc-trans-4-hidroxi-L-
prolina (3,72 kg) a 50ºC en dimetilformamida (15 l) durante 3 horas.
La solución se enfrió a 20ºC, se trató con ácido clorhídrico
concentrado (7,5 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La suspensión resultante se diluyó con isopropanol (30 l), se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se enfrió a 0ºC
durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y se lavó con
isopropanol (20 l). El sólido se secó a vacío a 40ºC para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco. Rendimiento: 2,505 kg, 90%. HPLC: >99 A%.
Se suspendió
HCl.Hip-Ala-Ser-OH
(2,3 kg) en dimetilformamida (22 l) y la suspensión se trató con
N-etilmorfolina (911 ml) seguido de una solución del
mismor de fluorenilmetil glutarato pentafluorofenilo (3,5 kg) en
dimetilformamida (14 l). La mezcla se calentó a 50ºC durante 3
horas y la solución resultante se evaporó para obtener un residuo a
presión reducida. El residuo se repartió entre agua (80 l) y
terc-butilmetil éter (34 l). Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con terc-butilmetiléter (34 l) La
solución acuosa se cultivó y se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. El sólido se recogió por filtración (lenta) y se
lavó con agua (25 l). La torta filtrante de vapor se disolvió en
isopropanol (90 l) con calentamiento y la solución se concentró a
medio volumen por destilación a presión atmosférica. Las partes
adiciones del isopropanol (3 x 45 l) se añadieron y el lote se
concentró a aproximadamente medio volumen por destilación
atmosférica después de la adición de media parte. La suspensión se
diluyó con isopropanol (23 l), se agitó a 20 ºC durante una noche,
se enfrió a 0ºC durante 1 hora y el sólido se recogió por
filtración. La torta se lavó con isopropanol (20 l) y el sólido se
secó a vacío a 45ºC para proporcionar el producto bruto en forma de
un sólido blanco. Rendimiento: 3,447 kg, 84%. HPLC: >99,0 A%
Se disolvió
Fm-glutaril-Hip-Ala-Ser-OH
(3,4 kg) en metanol (51 l) a reflujo. La solución se filtró y se
concentró por destilación atmosférica a un volumen de 17 (5 ml/g).
La solución se diluyó con acetato de etilo (102 l), se enfrió a 20ºC
y se agitó durante una noche. La suspensión resultante se enfrió a
0ºC durante 1 hora y el sólido se recogió por filtración. La torta
se lavó con acetato de etilo/metanol frío (20 l) a 0ºC con una
relación de 10:1 y se secó a vacío a 45ºC para proporcionar el
producto en forma de un sólido blanco. Recuperación: 3,349 kg,
98,5%. HPLC; 99,3 A%.
^{13}C RMN (100,62 MHz,
DMSO-d_{6}, 50ºC):
Los cambios químicos en ppm se expresaron en la
línea central del solvente DMSO a 39,9 ppm.
173,5 173,0, 172,6, 172,3, 171,8 (C=O); 144,6,
141,7, 128,6, 128,0, 125,9, 121,0, (CH y C aromático); 69,6, 59,3,
55,5, 49,0, 47,3, (CH); 66,2, 59,4, 56,0, 38,7, 33,7*, 20,65,
(CH_{2}); 185, (CH_{3}).
* Dos carbonos diferentes en el mismo
desplazamiento químico.
\vskip1.000000\baselineskip
Tetrapéptido
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se puso en suspensión leucina bencil éster
p-tolisato (1.000 g) y HOBt (412 g) en acetato de isopropilo
(12 l). La mezcla se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y una
suspensión de bicarbonato sódico (469,7) en agua (1 l), se añadió
N-BOC-L-serina
(573,6 g) en agua (2 l) y EDC.HCl (560,2 g) en agua (2 l).La mezcla
se calentó a 20ºC durante 30 minutos y se maduró a 20ºC durante dos
horas. Si la reacción no se completó después de dos horas, se
añadió, además, NaHCO_{3} y EDC.HDl. Se separaron las fases y la
fase orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico
saturado (2 x 3,75 l), sulfato de hidrógeno y sodio 0,5 M (2, 3,75
l) y agua (2, 2,5 l).
La solución húmeda de acetato de isopropilo se
concentró a presión reducida a 3 l y se verificó el contenido de
agua. (KF = 0,12%. Es importante que esta solución esté seca antes
de la adición del cloruro de hidrógeno en acetato de isopropilo). La
solución se transfirió a un matraz de fondo redondo de 20 litros
bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. A la solución se
añadió HCl 3,6 M en acetato de isopropilo (7 l, 10 mol equiv. HCL).
El producto empezó a cristalizar después de 5 minutos. La reacción
maduró a 0ºC durante una hora, y a continuación se calentó a
temperatura ambiente.
La suspensión se enfrió a entre 0 y 5ºC, se
diluyó con heptano (2,5 l) y maduró a 0ºC durante 30 minutos. El
producto se recogió por filtración, se lavó con acetato de
ispopropilo/heptano frío (2,5 l) con una relación de 4:1 y se secó a
vacío a 35ºC con un barrido de nitrógeno. Rendimiento : 824,6 g,
94%. LCAP: >99,5 A% a 210 nm (punto de fusión =
158-160ºC).
Se puso en suspensión
HCl.H-Ser-Leu-OBn-
(350 g), HOBt (157,7 g) y
N-Boc-L-glutamina
(262,5 g) en DMF (2,5 l) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió
N-etilmorfolina (245,5) y EDC.HCl (214 g) y la
mezcla maduró a 0ºC durante 2,5 horas. Se añadió agua (14,7 l)
durante 20 minutos y la suspensión blanca se maduro a 0ºC durante 1
hora. El producto se recogió por filtración y se lavó con agua (3,2
l). La torta se secó en la campana de humos durante una noche. El
N-BOC-Gln-Ser-Leu-OBn
aislado, que contenía DMF y HOBt, se combinó con un segundo lote de
idénticas dimensiones, y se removió en agua (12 l) a 20ºC durante 1
hora. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (2,5
l) y se seco con aire en una campana de humos durante un fin de
semana. El lote se secó a vacío a 42ºC con una descarga de
nitrógeno. Rendimiento para los lotes combinados = 1.037,4 g, 93,8%.
HLPC >98,7 A% (punto de
fusión = 145-147ºC).
fusión = 145-147ºC).
Se puso en suspensión
Boc-Gln-Ser-Leu-OBn-
(715 g, 133 M) en acetato de isopropilo (3,5 l) a temperatura
ambiente. Se añadió a la suspensión una solución 3,8 M de HCl en
acetato de isopropilo (3,5 l, 13,3 M), después de lo cual, todos
los sólidos se disolvieron. Después de un corto periodo de tiempo,
el producto se cristalizó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3,75 horas cuando la HPLC mostró la reacción completa.. La
suspensión se diluyó con acetato de isopropilo (4,0 l), se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente y el sólido se recogió por
filtración bajo atmósfera de nitrógeno. El producto es muy
higroscópico en presencia de un exceso de HCl y se debe recoger
bajo atmósfera de nitrógeno seco.
La torta se lavó con acetato de isopropilo (4,0
l), el sólido se secó en el filtro bajo atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas y a continuación se secó a vacío a 45ºC.
Rendimiento: 622,8 g, 99%. HLPC 96,4 A%.
Se disolvió
HCl.H-Gln-Ser-Leu-OBn-
(2,6 kg) Boc-L-ciclohexilglicina
(1,414 kg) e hidrato de HOBt (168 g) en DMF (13,0 l). Se añadió
N-etilmorfolina (1,266 kg, 11,0 M) e hidrocloruro
de EDC (1,265 kg) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 horas. La
solución se diluyó con acetato de etilo (13,0 l) y se añadió agua
(26,0 l). El producto se precipitó y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió por
filtración, se lavó con acetato de etilo/agua (60 l) en una
relación de 1:1, se secó sobre el filtro bajo atmósfera de
nitrógeno durante 24 horas y se secó a vacío a 45ºC. El compuesto
del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.
Rendimiento:
3,449 kg, 93%. HLPC 96,0 A%.
3,449 kg, 93%. HLPC 96,0 A%.
Tetrapéptido
Se puso en suspensión
N-Boc-Chg-Gln-Ser-Leu-OBn-
(1.850 g) en acetato de isopropilo (3,2 l). La suspensión se enfrió
a 0ºC en un baño de hielo y se añadió HCL 3,8 M/acetato isopropilo
(3,7 l, 11,4 mol equiv.) durante 5 minutos, manteniendo la
temperatura entre 8ºC y 10ºC. El material de partida se disolvió
después de 15-20 minutos. La solución se cultivó y
la reacción se maduró a 8ºC-10ºC durante 2 horas,
(<1A% de resto de
N-Boc-tetrapéptido-OBn).
El lote se filtró, bajo una capa de nitrógeno, se lavó con acetato
de isopropilo frío a 10ºC (4 x 3 l), y a continuación se secó en el
filtro bajo atmósfera de nitrógeno. El sólido se secó a vacío a
40ºC. Rendimiento: 795,9 g (ensayo del 76% en peso, 83,5%A)
Se puso en suspensión
HCl.Chg-Gln-Ser-Leu
(2,2 kg) en metanol (22,3 l) a temperatura ambiente. El lote se
agitó durante 1 hora y ,a continuación, se añadió acetato de etilo
(44,6 l) durante 30 minutos. El lote se enfrió a 0,5ºC, se maduró
durante 1 hora, a continuación se filtró y se lavó con
metanol/acetato de etilo frío entre 0 y 5ºC (6 l, 1:2). El sólido
se secó en el filtro, bajo atmósfera de nitrógeno durante 45
minutos y, a continuación, se secó a vacío a 40ºC, con un barrido de
nitrógeno. Se obtuvo HCl.tetrapéptido (1,478 kg, 95,7 A% (210 nm),
90,4% peso/peso) con una recuperación del 83,1 de
N-Boc.tetrapéptido-OBn.
El HCl.tetrapéptido (1,478 kg) se puso en
suspensión en metanol (14,8 l) a temperatura ambiente y el lote se
agitó durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo (29,6 l) durante
30 minutos, el lote se enfrió entre 0 y 5ºC y se maduró durante 1
hora. El sólido recogido por filtración, se lavó con
metanol/acetato de etilo frío (0-5ºC) (4,5 l, 1:2),
se secó sobre el filtro durante 45 minutos, bajo atmósfera de
nitrógeno, y a continuación, se secó a vacío, a 40ºC. Se obtuvo
HCl.tetrapéptido (1,343 kg, 97,5 A% (210 nm), 96,3% peso/peso,
punto de fusión: 254-256ºC) con un rendimiento de
61% de N- Boc.tetrapéptido-OBn.
^{13}C RMN (100,62 MHz,
DMSO-d_{6}, 50ºC):
Los cambios químicos en ppm se expresaron en la
línea central del solvente DMSO a 39,5 ppm.
174,9 172,9, 171,5, 170,8, 168,6 (C=O); 136,8,
129,3, 128,9, 128,6 (CH y C aromático); 57,8, 56,1, 53,3, 51,5,
39,9, 29,2, (CH); 66,8, 62,5, 32,4, 29,0, 28,8, 26,4, 26,3, 25,1,
(CH_{2}); 23,5, 22,4, (CH_{3}).
Se pusieron en suspensión
HCl.H-Chg-Gln-Ser-Leu-OBn
(500 g),
Fm-Glutaril-Hip-Ala-Ser-OH
(490 g) y HOAt (160 g) en DMF (8,2 l) y se enfriaron a 2ºC en un
baño de hielo. Se añadió N-etilmorfolina (135 ml)
seguido de EDC.HCl (210 g). La mezcla se agitó a
0ºC-2ºC durante 2 horas y se muestreó. La HPLC
mostró un resto de 0,2 A% de tetrapéptido. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (4 l) y se transfirió a un recipiente de
vidrio de 30 galones (0,1136 m^{3}) a través de un filtro en
línea de 5\mu. El matraz y las líneas se lavaron con acetato de
etilo/DMF (1:1, 500 ml) y acetato de etilo (4 l). Se añadió agua
(16,4 l) durante 25 minutos (temperatura 11ºC a 23ºC) y la mezcla
se agitó lentamente, a 20ºC durante 30 minutos. El producto se
recogió por filtración, se lavó con agua (3 l), acetato de etilo (1
l) y agua (2 x 3 l); a continuación, se secó sobre el filtro bajo
atmósfera de nitrógeno, y se secó a vacío a 45ºC. Rendimiento = 900
g, rendimiento del 97,0%. HLPC: 96,5A%.
Etapa 1
alternativa
Se puso en suspensión
HCl.H-Chg-Gln-Ser-Leu-OBn
(100 g),
Fm-Glutaril-Hip-Ala-Ser-OH
(98 g) y 4-hidroipiridina-N-óxido
(HOPO, 18,2 g) en DMF (1,6 l) y se enfrió a 2ºC en un baño de
hielo. Se añadió N-etilmorfolina (27 ml) seguido de
EDC.HCl (42 g). La mezcla se agitó entre 2ºC y 5ºC durante 4 horas
y se muestreó. La HPLC mostró un resto de 0,6 A% de tetrapéptido. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1,64 l), y se
añadió agua (3,3 l) durante 70 minutos y la mezcla se agitó
lentamente a 20ºC durante 60 minutos. El producto se recogió por
filtración, se lavó con agua (1,5 l), acetato de etilo (1 l) y agua
(3 x 1 l), a continuación se secó sobre el filtro bajo atmósfera de
nitrógeno, y se secó a vacío a 45ºC. Rendimiento = 186 g,
rendimiento del 100.0%. HLPC: 98,0A%.
Se disolvió
Fm-Glutaril-Hip-Ala-Ser-Chg-Gln-Ser-Leu-OBn
(preparado como se describe en la etapa 1 ó 1 etapa 1 alternativa)
(1,1 kg) en dimetilacetamida (7,8 l) que contiene ácido
metanosulfónico (93,5 ml). Se añadió 5% de Pd/C (110 g, 10% en
peso) puesto en suspensión en DMA (1,0 l), y la mezcla se hidrógeno
a presión atmosférica durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla de
reacción se muestreó: la HPLC no mostró resto de material de
partida.
La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho (DMA) prehumedecido de Hyflo™ (500 g) para retirar el
catalizador. El lecho de hyflo se lavó con DMA (2,2 l) y a
continuación con acetato de etilo (5,5 l). El filtrado se diluyó con
acetato de etilo (5,5 l) y se agitó durante 15 minutos. El agua (44
l) se añadió durante 40 minutos y el lote se maduró durante 1 hora.
El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (1 x 10 l, 3 x
20 l), se secó sobre el filtro bajo un manto de nitrógeno y se
seco a vacío a 45ºC. Rendimiento = 862,5 g, rendimiento del 85%.
HLPC: 88,3A%.
Se cribó
Fm-Glutaril-Hip-Ala-Ser-Chg-Gln-Ser-Leu-OBn
en bruto (preparado como se describe en la etapa 2) (2,58 kg) con
una recuperación del 99% (2,56 kg). El sólido (2,56 kg) se removió
en acetato de etilo durante 3 día. El sólido se recogió por
filtración, se lavó con acetato de etilo (26 l), se secó sobre el
filtro bajo nitrógeno y se seco a vacío a 40ºC. Rendimiento = 2,489
kg, recuperación del 96,5%. [95,2!63!% por HLPC a 210 nm; KF = 0,77
% en peso; TGA = 1,30% en peso, AcOEt = 0,51% en peso.
^{13}C RMN (100,62 MHz,
DMSO-d_{6}, 70ºC):
Los cambios químicos en ppm se expresaron en la
línea central del solvente DMSO a 39,5 ppm.
174,8 173,3, 172,7, 171,9, 171,5, 171,1, 170,6,
(C=O); 144,7, 141,7, 128,5, 127,9, 125,7, 120,8 (CH y C aromático);
59,7, 58,7, 56,3, 56,0, 51,6, 49,7, 47,6, 40,6, 33,9, (CH); 66,7,
62,2, 40,6, 32,4, 30,0, 28,9, 28,5, 26,6, 26,5, 26,4, 23,4, 22,6,
20,7, (CH_{2}); 23,4, (CH_{3}).
Etapa 2
alternativa
Se disolvió
Fm-Glutaril-Hip-Ala-Ser-Chg-Gln-Ser-Leu-OBn
(preparado como se describe en la etapa 1 o en la etapa 1
alternativa) (200 g) en dimetilacetamida (1,9 l) a
45-50ºC. Se añadió 5% de Pd/C (20 g, 10% en peso)
puesto en suspensión en DMA (100 ml),y la suspensión se enfrió
entre -5 y -10ºC. La mezcla se hidrógeno a presión atmosférica
manteniendo la temperatura entre -10 y -5ºC durante 5,5 horas. La
mezcla de reacción se muestreó y la HPLC mostró la reacción
completa.
La mezcla se filtró mientras estaba todavía fría
(<0ºC) a través de un lecho (DMA) prehumedecido de Hyflo™ (100
g). El filtrado se diluyó con acetato de etilo (2,5 l) y se añadió
agua (8,0 l) durante 1 hora y 15 minutos. El lote se maduró durante
1 hora más y el sólido se recogió por filtración. La torta se lavó
con agua (8,0 l) tragada sobre el filtro, y a continuación se secó a
vacío a 45ºC con un barrido de nitrógeno. Rendimiento = 179,9 g,
rendimiento del 97,5%. HLPC: 85,6A%.
Etapa 3
alternativa
Se trituró
Fm-Glutaril-Hip-Ala-Ser-Chg-Gln-Ser-Leu-OBn
(preparado como se describe en la etapa 2) (368,3 g) en bruto en
un mortero y se removió en acetato de etilo (3,5 l) a temperatura
ambiente durante 3 horas. El sólido se recogió por filtración, se
lavó con acetato de etilo (1,5 l), se secó sobre el filtro y se seco
a vacío a 45ºC.
Rendimiento = 342,9 g, recuperación del 93,0%. [94,9A% por HLPC a 210 nm; KF = 2,01 % en peso; TGA = 5,35% en peso].
Rendimiento = 342,9 g, recuperación del 93,0%. [94,9A% por HLPC a 210 nm; KF = 2,01 % en peso; TGA = 5,35% en peso].
Claims (32)
1. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula B:
BFmO-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(CH_{2})_{r}-\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-(4-Hyp)-Ala-Ser-
AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}o una sal del
mismo
en la que AA_{4}, AA_{5}, AA_{6} y AA_{7}
son independientemente seleccionados a partir de un aminoácido
natural o no natural, y
r es 2 ó 3,
que comprende la etapa de hacer reaccionar el
diéster de la fórmula E:
con el tripéptido
D:
o una sal del
mismo;
para proporcionar un intermediario de la fórmula
C-1:
o una sal del
mismo
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que una sal de ácido del tripéptido de la fórmula D se hace
reaccionar con el diéster de la fórmula E en presencia de una
base.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la base es una trialquilamina
4. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la base es trietilamina.
5. El procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende, además, la etapa adicional de hacer reaccionar el
intermediario de la fórmula C-1 con un tetrapéptido
de la fórmula F:
en la que Prot es un grupo protector de
ácido carboxílico para proporcionar un compuesto de la
fórmula:
6. El procedimiento según la reivindicación 5,
que comprende, además, la etapa adicional de desproteger el
terminal C del compuesto de la fórmula:
7. El procedimiento según la reivindicación 5 en
el que Prot es benzilo.
8. El procedimiento según la reivindicación 7 que
comprende, además, la etapa adicional de tratar el compuesto de la
fórmula:
en la que Prot es benzilo con hidrógeno (H_{2})
en presencia de paladio sobre
carbono.
9. El procedimiento según la reivindicación 7 que
comprende, además, la etapa adicional de tratar el compuesto de la
fórmula:
en la que Prot es benzilo, con hidrógeno
(H_{2}) en presencia de paladio sobre carbono, opcionalmente en
presencia de un ácido
orgánico.
10. El procedimiento según la reivindicación 9 en
el que la hidrogenación se efectúa en ausencia de ácido.
11. El procedimiento según la reivindicación 9 en
el que el ácido orgánico es ácido metanosulfónico.
12. El procedimiento según la reivindicación 1 en
el que el resto
AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
es
ciclohexilglicina-Gln-Ser-Leu.
13. El procedimiento según la reivindicación 5 en
el que el resto
AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
es
ciclohexilglicina-Gln-Ser-Leu.
14. El procedimiento según la reivindicación 1 en
el que r es 3.
15. El procedimiento según la reivindicación 5 en
el que r es 3.
16. El procedimiento según la reivindicación 1
que comprende, además, la etapa adicional de hacer reaccionar el
dipéptido de la fórmula:
con la prolina N-protegida de la
fórmula:
en la que X es un grupo
aminoprotector.
17. El procedimiento según la reivindicación 5,
en el que r es 3 y el resto
AA_{4}-AA_{5}-AA_{6}-AA_{7}
es
ciclohexilglicina-Gln-Ser-Leu,
que comprende, además, la etapa de hacer reaccionar el compuesto
tripéptido de la fórmula C-1a:
o una sal del
mismo;
con el compuesto tetrapéptido de la fórmula
F-1.
o una sal del
mismo.
18. El procedimiento según la reivindicación 17
en el que el compuesto de la fórmula C-1a se hace
reaccionar con el compuesto de la fórmula F-1 en
presencia de un agente de activación de carboxilo y una base.
19. El procedimiento según la reivindicación 17
en el que el compuesto de la fórmula C1a se hace reaccionar con el
compuesto de la fórmula F-1 en presencia de un
agente de activación de carboxilo y una base y adicionalmente en
presencia de un aditivo.
20. El procedimiento según la reivindicación 19
en el que el aditivo comprende HOAT
(1-hidroxi-7-azabenxotriazol),
HOBT (1-hidroxibenzotriazol) o N-óxido de
4-hidroxipiridina.
21. El procedimiento según la reivindicación 19
en el que el aditivo es N-óxido de
4-hidroxipiridina.
22. El procedimiento según la reivindicación 17
en el que Prot es bencilo.
23. El procedimiento según la reivindicación 22
que comprende, además, la etapa adicional de tratar el compuesto de
la fórmula:
en la que Prot es benzilo, con hidrógeno
(H_{2}) en presencia de paladio sobre
carbono.
24. El procedimiento según la reivindicación 22
que comprende, además, la etapa adicional de tratar el compuesto de
la fórmula:
en la que Prot es benzilo, con hidrógeno
(H_{2}) en presencia de paladio sobre carbono y un ácido
orgánico.
25. El procedimiento según la reivindicación 24,
en el que el ácido orgánico es ácido metanosulfónico.
26. El procedimiento según la reivindicación 23
que comprende, además, la etapa de purificar el producto bruto a
partir del tratamiento con hidrógeno en presencia de paladio sobre
carbono poniendo en suspensión el producto bruto en un disolvente
polar y añadiendo un antidisolvente.
27. El procedimiento según la reivindicación 26
que comprende, además, la etapa de purificar el producto bruto a
partir del tratamiento con hidrógeno en presencia de paladio sobre
carbono poniendo en suspensión el producto bruto en un disolvente
polar y añadiendo un antidisolvente.
28. El procedimiento según la reivindicación 26
en el que el antidisolvente comprende acetato de etilo o acetato de
isopropilo.
29. El procedimiento según la reivindicación 26
en el que el antidisolvente es acetato de etilo.
30. Un compuesto de la fórmula
C-1a:
o una sal del
mismo.
31. Un compuesto de la fórmula
o una sal del
mismo.
32. Un compuesto de la fórmula E:
o una sal del
mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9924759 | 1999-10-19 | ||
| GBGB9924759.5A GB9924759D0 (en) | 1999-10-19 | 1999-10-19 | Process for preparing peptide intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200951T3 true ES2200951T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=10863015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00968148T Expired - Lifetime ES2200951T3 (es) | 1999-10-19 | 2000-10-18 | Procedimiento de preparacion de intermediarios peptidicos. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7262169B1 (es) |
| EP (1) | EP1226158B1 (es) |
| JP (1) | JP2003516319A (es) |
| AT (1) | ATE244262T1 (es) |
| AU (1) | AU7810000A (es) |
| CA (1) | CA2387995A1 (es) |
| DE (1) | DE60003711T2 (es) |
| ES (1) | ES2200951T3 (es) |
| GB (1) | GB9924759D0 (es) |
| WO (1) | WO2001029065A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1225918A2 (en) | 1999-10-19 | 2002-07-31 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| EP3265109B1 (en) * | 2015-03-06 | 2020-10-21 | Stealth BioTherapeutics Corp | Processes for preparing pharmaceutically relevant peptides |
| DK4201951T3 (da) * | 2021-12-21 | 2024-01-15 | Bachem Holding Ag | Fremgangsmåde til syntese af et peptid |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4376765A (en) | 1980-03-31 | 1983-03-15 | Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire | Medicaments, their preparation and compositions containing same |
| FR2546163B1 (fr) | 1983-05-16 | 1987-10-09 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives acyles hydrosolubles de peptides ou d'amino-acides, leur preparation et leur application |
| US6143864A (en) | 1994-06-28 | 2000-11-07 | Merck & Co., Inc. | Peptides |
| DK0769967T3 (da) | 1994-08-19 | 2008-03-31 | Wallone Region | Konjugater der omfatter et antitumormiddel, og anvendelse heraf |
| AU715632B2 (en) | 1996-09-12 | 2000-02-03 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| HRP970566A2 (en) | 1996-10-30 | 1998-08-31 | Jones Deborah Defeo | Conjugates useful in the treatment of prostate canser |
| JP2002510325A (ja) | 1997-07-10 | 2002-04-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 前立腺癌の治療に有用なコンジュゲート |
| KR100580137B1 (ko) * | 1997-12-02 | 2006-05-16 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 전립선 암 치료에 유용한 접합체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP1069906A1 (en) * | 1998-03-05 | 2001-01-24 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostrate cancer |
| EP1225918A2 (en) * | 1999-10-19 | 2002-07-31 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
-
1999
- 1999-10-19 GB GBGB9924759.5A patent/GB9924759D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-18 CA CA002387995A patent/CA2387995A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-18 EP EP00968148A patent/EP1226158B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-18 AT AT00968148T patent/ATE244262T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-18 US US10/111,154 patent/US7262169B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 AU AU78100/00A patent/AU7810000A/en not_active Abandoned
- 2000-10-18 JP JP2001531863A patent/JP2003516319A/ja not_active Withdrawn
- 2000-10-18 ES ES00968148T patent/ES2200951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-18 DE DE60003711T patent/DE60003711T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 WO PCT/GB2000/004019 patent/WO2001029065A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1226158A1 (en) | 2002-07-31 |
| ATE244262T1 (de) | 2003-07-15 |
| GB9924759D0 (en) | 1999-12-22 |
| CA2387995A1 (en) | 2001-04-26 |
| WO2001029065A1 (en) | 2001-04-26 |
| EP1226158B1 (en) | 2003-07-02 |
| DE60003711T2 (de) | 2004-05-13 |
| DE60003711D1 (de) | 2003-08-07 |
| US7262169B1 (en) | 2007-08-28 |
| AU7810000A (en) | 2001-04-30 |
| JP2003516319A (ja) | 2003-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5588917B2 (ja) | ペプチド生成物 | |
| AU646767B2 (en) | Antithrombotic agents | |
| ES2328713T3 (es) | Procesos para la fabricacion de eptifibatide y los compuestos intermedios pertinentes. | |
| US5977302A (en) | Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides | |
| ES2885869T3 (es) | Procedimiento para la fabricación de degarelix y sus productos intermedios | |
| ES2200951T3 (es) | Procedimiento de preparacion de intermediarios peptidicos. | |
| ES2201812T3 (es) | Acido n-3,3-dimetilbutil-l-aspartico y sus esteres procedimiento de preparacion, y procedimiento para preparar n-(-(3,3-dimetilbutil)-l-alfa-aspartil)-l-fenilalanina-1-metilester a partir de ellos. | |
| JPH02292245A (ja) | 保護されたアミノ酸及びその製造方法 | |
| JP5661032B2 (ja) | ペプチド製造方法 | |
| US6822074B1 (en) | Process for the preparation of cyclo(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) | |
| KR20160120345A (ko) | H-inp-(d)bal-(d)trp-phe-apc-nh2의 액체상 합성을 위한 공정, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 | |
| WO1997010262A1 (fr) | Derives peptidiques | |
| AP1057A (en) | Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides. | |
| JP2000154198A (ja) | 環状デプシペプチドの固相合成方法及びその中間体 | |
| ES2286325T3 (es) | Forma cristalina de clorhidrato de quinapril y proceso para su preparacion. | |
| JPH07316193A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| KR870000371B1 (ko) | 폴리펩타이드 유도체의 제조방법 |