JPS611700A - 免疫系に対する作用を有するペンタペプチドの製造方法およびこの方法のための中間体 - Google Patents
免疫系に対する作用を有するペンタペプチドの製造方法およびこの方法のための中間体Info
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- JPS611700A JPS611700A JP60122858A JP12285885A JPS611700A JP S611700 A JPS611700 A JP S611700A JP 60122858 A JP60122858 A JP 60122858A JP 12285885 A JP12285885 A JP 12285885A JP S611700 A JPS611700 A JP S611700A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
米国特許第4,420,424号明細書から、一般式%
式% 〔式中 Aはアルギ゛ニン、リジン、オルニチンまたはホモアル
ギニン(各場合についてL−またはD−配置)、または
3〜6個の炭素原子および場合によりD−またはL−配
置のα−アミノ基(これは1〜6個の炭素原子を有する
アルカノイル、7〜11個の炭素原子を有する了、ロイ
ル、2個までのアルキルと5〜7個のシクロアルキル炭
素原子を有するシクロアルカノイル、全部で9個までの
炭素原子を有するアルアルカノイル(1個の−CH2−
基が一〇−または−8−により置換されていてもよい)
、7飼1での炭素原子を有するアルキル−またはアルア
ルキル−オキシカルボニル、マタはスクシニル、スフシ
ナミル、グルタリル、グルタミン酸、ピログルタミル、
フタリル、フタラミジルまたは2−カルボキシベンゾイ
ルを有していてもよい)を有するω−アミノ−1−グア
ニジノ−または−ジメチルアミン−アルカノイルを表わ
し、 Bは塩基性アミノ酸、好ま−しくはL−リジン、′ L
−アルギニン、L−ホモアルギニンまたはL−オル−チ
ンを表わし、 BはL−グルタミン酸、D−グルタミン酸、D−アスパ
ラギン酸、またはD−α−アミノアジピン酸を表わし、 XはL−バリンまたはインロイシ/を表わし、そして tはL−またはD−配置の疎水性側鎖を有するアミノ酸
、 例えばトリプトファンまたはチロシンまたはそれらのエ
ステル、アミド、1〜6個の炭素原素原子を有するアル
キルアミドまたはアルキルエステル、または7〜10個
の炭素原子を有するアルアルキルアミドまたは丁ルアル
キルエスチルを表わす〕 で表わされるペプチドおよびそれらの製造方法が知られ
ている。
式% 〔式中 Aはアルギ゛ニン、リジン、オルニチンまたはホモアル
ギニン(各場合についてL−またはD−配置)、または
3〜6個の炭素原子および場合によりD−またはL−配
置のα−アミノ基(これは1〜6個の炭素原子を有する
アルカノイル、7〜11個の炭素原子を有する了、ロイ
ル、2個までのアルキルと5〜7個のシクロアルキル炭
素原子を有するシクロアルカノイル、全部で9個までの
炭素原子を有するアルアルカノイル(1個の−CH2−
基が一〇−または−8−により置換されていてもよい)
、7飼1での炭素原子を有するアルキル−またはアルア
ルキル−オキシカルボニル、マタはスクシニル、スフシ
ナミル、グルタリル、グルタミン酸、ピログルタミル、
フタリル、フタラミジルまたは2−カルボキシベンゾイ
ルを有していてもよい)を有するω−アミノ−1−グア
ニジノ−または−ジメチルアミン−アルカノイルを表わ
し、 Bは塩基性アミノ酸、好ま−しくはL−リジン、′ L
−アルギニン、L−ホモアルギニンまたはL−オル−チ
ンを表わし、 BはL−グルタミン酸、D−グルタミン酸、D−アスパ
ラギン酸、またはD−α−アミノアジピン酸を表わし、 XはL−バリンまたはインロイシ/を表わし、そして tはL−またはD−配置の疎水性側鎖を有するアミノ酸
、 例えばトリプトファンまたはチロシンまたはそれらのエ
ステル、アミド、1〜6個の炭素原素原子を有するアル
キルアミドまたはアルキルエステル、または7〜10個
の炭素原子を有するアルアルキルアミドまたは丁ルアル
キルエスチルを表わす〕 で表わされるペプチドおよびそれらの製造方法が知られ
ている。
既知の方法の合成条件下では特にトリプトファンが、そ
してチロシンもまた副生物を形成する傾向にある。
してチロシンもまた副生物を形成する傾向にある。
副生物をほとんど生じることなくトリプトファンまたは
チロシン含有ペプチドを製造するだめの合成絡路を見出
すことが課題とされていた。
チロシン含有ペプチドを製造するだめの合成絡路を見出
すことが課題とされていた。
この課題は、式
%式%
(式中、
日はグルタミン酸tたはα−アミノアジピン酸(各々L
−またはD−配置のいずれであってもよい)を表わし、
そして 2′はベンジル型のアミノ保護基を表わす)で表わされ
るナト5−!プチドな相当するチロシンエステルまたは
アミドまたはトリプトファンエステルまたはアミドとの
縮合反応に付しそして接触水素添加または例えば蟻酸を
用いた接触水素移動により前記ベンジル型の保護基をは
ずすことよりなる一般式 %式% し式中、 Sは前述の意味を表わし、そして Yはチロシンまたはトリプトファン(各々L−またはD
−配置のいずれであってもよい)、またはそれらのエス
テル、アミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド
またはアルアルキルアミドを表わす〕 で表わされるペプチドを製造するための本発明方法によ
り達成された。BzLはベンジルまたは修飾されたベン
ジルエステル保護基、例えばp〜ジクロロ1p−ブロモ
−17tJ”Lp−=)”−ベンジルなどを表わす。
−またはD−配置のいずれであってもよい)を表わし、
そして 2′はベンジル型のアミノ保護基を表わす)で表わされ
るナト5−!プチドな相当するチロシンエステルまたは
アミドまたはトリプトファンエステルまたはアミドとの
縮合反応に付しそして接触水素添加または例えば蟻酸を
用いた接触水素移動により前記ベンジル型の保護基をは
ずすことよりなる一般式 %式% し式中、 Sは前述の意味を表わし、そして Yはチロシンまたはトリプトファン(各々L−またはD
−配置のいずれであってもよい)、またはそれらのエス
テル、アミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド
またはアルアルキルアミドを表わす〕 で表わされるペプチドを製造するための本発明方法によ
り達成された。BzLはベンジルまたは修飾されたベン
ジルエステル保護基、例えばp〜ジクロロ1p−ブロモ
−17tJ”Lp−=)”−ベンジルなどを表わす。
この技術思想によりトリプトファンまたはチロシンをペ
プチドの末端にのみ導入することができる。式1はこれ
らペプチドの合成式を表わす。末端C原子に遊離カルボ
キシル基が所望される場合には、Rとしてベンジルオキ
シ基が推奨すれる。ベンジル型のこれら保論基は一緒に
はずすことができる。
プチドの末端にのみ導入することができる。式1はこれ
らペプチドの合成式を表わす。末端C原子に遊離カルボ
キシル基が所望される場合には、Rとしてベンジルオキ
シ基が推奨すれる。ベンジル型のこれら保論基は一緒に
はずすことができる。
しかしながら、本発明の合成原理は式Arg−Lys
−8−Vat−Yで表わされるはプチドの合成に限られ
ることなく、前述のA−B−8−X−Y (式中Yはチ
ロシンまたはトリプトファンを表わす)で表わされるペ
プチドの合成に極めて一般的に適用式 1 ベンジル型の保護基(2つはこの関連においては、例え
ばベンジルオキシカルボニル(ZIZ(Noρ、Z (
Hat)nおよびMacなどであるとして理解されるが
、蝦にベンジルオキシカルボニル(これについては例え
はHubbueh 、 Kclntakte Merc
k(Merck Contacts) 3/79.14
頁以降参畷)であるどして理解される。
−8−Vat−Yで表わされるはプチドの合成に限られ
ることなく、前述のA−B−8−X−Y (式中Yはチ
ロシンまたはトリプトファンを表わす)で表わされるペ
プチドの合成に極めて一般的に適用式 1 ベンジル型の保護基(2つはこの関連においては、例え
ばベンジルオキシカルボニル(ZIZ(Noρ、Z (
Hat)nおよびMacなどであるとして理解されるが
、蝦にベンジルオキシカルボニル(これについては例え
はHubbueh 、 Kclntakte Merc
k(Merck Contacts) 3/79.14
頁以降参畷)であるどして理解される。
本発明の方法により得られるペンタペプチドのC末端エ
ステル基は好ましくは(C1〜c6)−アルキル捷たは
(C5〜C3)−シクロアルキルエステル基である。C
−末端(C,〜C6)−アルキルアミド、(C3〜c6
)−シクロアルキルアミドおよび(07〜Cl0)−ア
ルアルキルアミド基(例えばベンジルアミド)もまた好
ましい。
ステル基は好ましくは(C1〜c6)−アルキル捷たは
(C5〜C3)−シクロアルキルエステル基である。C
−末端(C,〜C6)−アルキルアミド、(C3〜c6
)−シクロアルキルアミドおよび(07〜Cl0)−ア
ルアルキルアミド基(例えばベンジルアミド)もまた好
ましい。
保饅基zlはジメチルホルムアミド、ジメチルア七ドア
ミドまたは酢酸中での接触水素移動により(Bar、
dtech、 chem、 Gea、 65.1192
(1952)参M@)または例えば蟻酸(J、 Org
、 Chem、 44゜3442 (1979)参照)
またはシクロヘキサジエン(J、 Org、 Che、
m、 43.4194 (1978)参照)を用いた接
触水素移動によりはずされる。
ミドまたは酢酸中での接触水素移動により(Bar、
dtech、 chem、 Gea、 65.1192
(1952)参M@)または例えば蟻酸(J、 Org
、 Chem、 44゜3442 (1979)参照)
またはシクロヘキサジエン(J、 Org、 Che、
m、 43.4194 (1978)参照)を用いた接
触水素移動によりはずされる。
とりわけ蟻酸/ジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミド混合物中の接触水素移動が、本明細書に記載
の係蹄された難溶性はプチドの場合に特に有11Iであ
ることがわかった。すなわち、例えば、Z−Arg(Z
2 )−L7EI (Z) −Ga(OBzt)−Va
t−Trp−OBztを接触水素添加により障害なく保
護基をはずすことはできなかった。これに対し、保′縛
基はジメチルホルム゛7ミド/蟻酸溶液中のパラジウム
を用いて問題なく除去された。
セトアミド混合物中の接触水素移動が、本明細書に記載
の係蹄された難溶性はプチドの場合に特に有11Iであ
ることがわかった。すなわち、例えば、Z−Arg(Z
2 )−L7EI (Z) −Ga(OBzt)−Va
t−Trp−OBztを接触水素添加により障害なく保
護基をはずすことはできなかった。これに対し、保′縛
基はジメチルホルム゛7ミド/蟻酸溶液中のパラジウム
を用いて問題なく除去された。
シセミ化の危険の小さや一方法が縮合に用いられる。シ
ンクロへキシルカルボジイミド/6−ヒドロキシ−4−
オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリア
ジン(DCC/Boo l:+t )法をここでは用い
た(Chem、 Bar、 103.2034 (19
70)参l1l)。しかしながらDCCへの他のラセミ
化低下用給加剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアシ
ー/l/ (Chem、 Ber、 103+ 788
(1970)参照)、N−ヒドロキシスクシンイミド
(Z、Naturrorsoh 。
ンクロへキシルカルボジイミド/6−ヒドロキシ−4−
オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリア
ジン(DCC/Boo l:+t )法をここでは用い
た(Chem、 Bar、 103.2034 (19
70)参l1l)。しかしながらDCCへの他のラセミ
化低下用給加剤、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアシ
ー/l/ (Chem、 Ber、 103+ 788
(1970)参照)、N−ヒドロキシスクシンイミド
(Z、Naturrorsoh 。
21b、 426 (1966)参照)またはN−ヒド
ロキシ−5−ノルボルネン−エンド−2+5−ジカルボ
キシイミド(Chem、 Pharm、 Bull、
22.1857(1974)参照)などもまた可能であ
る。
ロキシ−5−ノルボルネン−エンド−2+5−ジカルボ
キシイミド(Chem、 Pharm、 Bull、
22.1857(1974)参照)などもまた可能であ
る。
保護基をはずした後に、かく形成されたズプチドホルメ
ートは、例λば弱塩基性イオン交換体(アセテート型)
で処理することにより、アセテートに変え、またそのア
セテートを次いで常法により精製できる7、 本発明はまた式Z’−Arg(Z’2) −Lye (
Z′)−8(OBzA)−Vat−OH(式中日および
2′は前述のとおりである)で表わされるテトラはプチ
ドおよび断片縮合によるそれらの製造方法に関する。
ートは、例λば弱塩基性イオン交換体(アセテート型)
で処理することにより、アセテートに変え、またそのア
セテートを次いで常法により精製できる7、 本発明はまた式Z’−Arg(Z’2) −Lye (
Z′)−8(OBzA)−Vat−OH(式中日および
2′は前述のとおりである)で表わされるテトラはプチ
ドおよび断片縮合によるそれらの製造方法に関する。
試験管内および肝ホモジエネートの存在下において、本
発明のペプチドは天然の胸腺ペプチドに比べ相当に長寿
命となる。8が酸性D−アミノ酸例えばD−グルタミン
酸またはD−α−ア □ミノアジピン酸により置
換されている化合物が特に選択されるべきである。それ
らの作用は、 □例えば試験管内で、免疫欠乏患
者またはヒ)Ill帯血からのEIFIBCロゼツテを
形成するT IJンパ球に対するそれらの作用により(
J、 Kxptl、 Mad。
発明のペプチドは天然の胸腺ペプチドに比べ相当に長寿
命となる。8が酸性D−アミノ酸例えばD−グルタミン
酸またはD−α−ア □ミノアジピン酸により置
換されている化合物が特に選択されるべきである。それ
らの作用は、 □例えば試験管内で、免疫欠乏患
者またはヒ)Ill帯血からのEIFIBCロゼツテを
形成するT IJンパ球に対するそれらの作用により(
J、 Kxptl、 Mad。
136 (1972)207頁i Anm、 N、Y、
Acad、 El’ci。
Acad、 El’ci。
249 (1975)308頁および工nt、 Arc
hθ。
hθ。
Allergy appl、 Immun、 53 (
1977) 242頁の方法と同様)、そしてまたヒト
および動物リン 2球のPHA n 導性リンパ
芽球変形に対するそれらの作用により(J、 Bxpt
l、 Med、 131 (1970)、 ’
1049頁およびCel]、、■mmuno1.16(
1975L413負の方法と同様)実証することができ
る。
1977) 242頁の方法と同様)、そしてまたヒト
および動物リン 2球のPHA n 導性リンパ
芽球変形に対するそれらの作用により(J、 Bxpt
l、 Med、 131 (1970)、 ’
1049頁およびCel]、、■mmuno1.16(
1975L413負の方法と同様)実証することができ
る。
(EIRBC! =ヒツジ赤血球;PHA=植物性血液
凝集素)本発明化合物はビールス性および菌類性の免疫
不全症、そしてまた慢性細菌感染症および自己免役病の
治療に、そしてまた細胞膜特性に免疫学的に関連のある
変化を有する細胞(例えばm瘍a胞)が原因となってい
る病気の治療に用いることができる。
凝集素)本発明化合物はビールス性および菌類性の免疫
不全症、そしてまた慢性細菌感染症および自己免役病の
治療に、そしてまた細胞膜特性に免疫学的に関連のある
変化を有する細胞(例えばm瘍a胞)が原因となってい
る病気の治療に用いることができる。
この意味において、本発明はまた一般的にTリッツ9球
の成熟に影響を与えるための前記Rゾチドの用途にも関
する。
の成熟に影響を与えるための前記Rゾチドの用途にも関
する。
次の実施例は本発明の例示であってそれを限定するもの
ではない。
ではない。
実施例 1
a) Fm0c−Lys(Z)−0H35,38f(
105ミリモル)のFmoc−ONElu V 200
ゴの水と200m1のジオキサンとの混合物中の28f
(100ミリモル)のH−’L78 CZ)−OHと1
6.8r(2001モル)のNaHCO3との懸濁液に
添加する。その混合物を室温で約24時間攪拌する。
105ミリモル)のFmoc−ONElu V 200
ゴの水と200m1のジオキサンとの混合物中の28f
(100ミリモル)のH−’L78 CZ)−OHと1
6.8r(2001モル)のNaHCO3との懸濁液に
添加する。その混合物を室温で約24時間攪拌する。
不溶物質を吸引E去しそしてP液を濃縮する。
その残留物を3001nlのlNHClと酢酸エチルと
の間に分配する。その酢酸エチル相を水と共に振盪する
ことにより抽出し、Na2804で乾燥しそして濃縮す
る。生成油を200艷のエーテルに溶解する。200−
の石油エーテルを添加すると生成物が晶出する。沈殿を
吸引戸別しそして再びエーテルで磨砕する。
の間に分配する。その酢酸エチル相を水と共に振盪する
ことにより抽出し、Na2804で乾燥しそして濃縮す
る。生成油を200艷のエーテルに溶解する。200−
の石油エーテルを添加すると生成物が晶出する。沈殿を
吸引戸別しそして再びエーテルで磨砕する。
収率:34.D5f(iチ)、融点=110〜112℃
。
。
〔α几2=+6.5°(c=1.テトラヒドロフラン中
)b) Fmoc−Lys(Z)−0Tcp5.76
9(28ミリモル)のDCCを0℃で12.551(2
5ミリモル)のFmoc−Lys(Z)−0Hおよび4
.92f(25ミリモル)の2.4.5− )リクロロ
フエノールの100−のテトラヒドロフラン中の溶液に
添加する。その混合物を0℃で1時間攪拌しそして室温
で一夜放置する。沈殿を吸引濾過しそしてP液を濃縮す
る。生成油を2度石油エーテルでダイジェストする。そ
の間に半固体となる物質をエーテルで磨砕し、吸′引濾
過しそして乾燥する。
)b) Fmoc−Lys(Z)−0Tcp5.76
9(28ミリモル)のDCCを0℃で12.551(2
5ミリモル)のFmoc−Lys(Z)−0Hおよび4
.92f(25ミリモル)の2.4.5− )リクロロ
フエノールの100−のテトラヒドロフラン中の溶液に
添加する。その混合物を0℃で1時間攪拌しそして室温
で一夜放置する。沈殿を吸引濾過しそしてP液を濃縮す
る。生成油を2度石油エーテルでダイジェストする。そ
の間に半固体となる物質をエーテルで磨砕し、吸′引濾
過しそして乾燥する。
収i: 12.36fc72fb)、融点:1o7°〜
108℃、[α几2=−15,4°(c=1、酢酸エチ
ル中)a)、 Fmoc−Lys(Z)−GAu(OB
zt)−〇H17,7f(26ミリモル)のFmoa−
Lye(Z)−0Tcpを6.6tC26ミリモル)の
H−Gtu(OBZt)−0Hと6.5tのHOBtの
50−のりメチルホルムアミド中の懸濁液に室温で攪拌
しながら添加する。その混合物を室温で4時間攪拌しそ
して一夜放置する。
108℃、[α几2=−15,4°(c=1、酢酸エチ
ル中)a)、 Fmoc−Lys(Z)−GAu(OB
zt)−〇H17,7f(26ミリモル)のFmoa−
Lye(Z)−0Tcpを6.6tC26ミリモル)の
H−Gtu(OBZt)−0Hと6.5tのHOBtの
50−のりメチルホルムアミド中の懸濁液に室温で攪拌
しながら添加する。その混合物を室温で4時間攪拌しそ
して一夜放置する。
その溶液を濃縮しそして残留物を熱を加えなから150
−のエタノールに溶解する。その溶液を冷却しそして沈
殿を吸引P遇する。更に精製するために、沈殿を水と共
に攪拌する。次いでそれを吸引濾過しそしてP2O5を
用いて真空乾燥する。
−のエタノールに溶解する。その溶液を冷却しそして沈
殿を吸引P遇する。更に精製するために、沈殿を水と共
に攪拌する。次いでそれを吸引濾過しそしてP2O5を
用いて真空乾燥する。
収量二15tc79.9%)、融点;156℃、〔α几
2=−9.6°(C=1、メタノール中)el) F
moc−Lys(Z)−Gtu(OBzA)−Vat−
OBut2.6−〇N−エチルモルホリンと4,4tの
DCCを0℃で14.1f(20ミリモル)のiFmo
c−LyB(Z)−Glu(OBzt)−0H15,2
6tのHOObtおよび4.2tのH−Vat−OBu
t−HCLの50−のりメチルホルムアミド中の溶液に
添加する。その混合物を0℃で2時間撹拌しそして室温
で一夜放置する。
2=−9.6°(C=1、メタノール中)el) F
moc−Lys(Z)−Gtu(OBzA)−Vat−
OBut2.6−〇N−エチルモルホリンと4,4tの
DCCを0℃で14.1f(20ミリモル)のiFmo
c−LyB(Z)−Glu(OBzt)−0H15,2
6tのHOObtおよび4.2tのH−Vat−OBu
t−HCLの50−のりメチルホルムアミド中の溶液に
添加する。その混合物を0℃で2時間撹拌しそして室温
で一夜放置する。
沈殿を吸引F遇しそしてそのP液に150−の水および
10−の飽和NaHCO3溶液を添加する。
10−の飽和NaHCO3溶液を添加する。
この第2沈殿を吸引濾過し、水洗しそして乾燥する。
収量111− 二 18 ≦−6
更に精製するために、その物質を150tのシリカゲル
で精製する。その力2ムをまず塩化メチレンで溶出しそ
して次にその溶出剤に少量のメタノール(1〜3−)を
添加する。
で精製する。その力2ムをまず塩化メチレンで溶出しそ
して次にその溶出剤に少量のメタノール(1〜3−)を
添加する。
収量: 12.55t(71,5%)、融点=181〜
182℃〔α)P=−35°(C−1、メタノール中)
e) z−Arg(Z2)−Lys(z)−Gzut
oBzz)−vaL−onutl 4.5mA(140
ミリモル)のジエチルアミンを12.28? (14ミ
リモル)のFmoc−Lys(Z)−GLu(OBzt
)−4aA−OBujの140−のりメチルホルムアミ
ド中の溶液に添加する。その混合物を室温で5分間攪拌
しそして濃縮する′「士℃残留物をりリカゲルでのクロ
マドグ2フイにかける。親油性副生物をまず塩化メチレ
ンで溶出する。その物質を塩化メチレン/メタノール/
水混合物(9:10.1)を用いて溶出しそして相当す
る画分を濃縮する。
182℃〔α)P=−35°(C−1、メタノール中)
e) z−Arg(Z2)−Lys(z)−Gzut
oBzz)−vaL−onutl 4.5mA(140
ミリモル)のジエチルアミンを12.28? (14ミ
リモル)のFmoc−Lys(Z)−GLu(OBzt
)−4aA−OBujの140−のりメチルホルムアミ
ド中の溶液に添加する。その混合物を室温で5分間攪拌
しそして濃縮する′「士℃残留物をりリカゲルでのクロ
マドグ2フイにかける。親油性副生物をまず塩化メチレ
ンで溶出する。その物質を塩化メチレン/メタノール/
水混合物(9:10.1)を用いて溶出しそして相当す
る画分を濃縮する。
収量: 9.2 を
残留物を22のHOBtと共に40−の、ジメチルホル
ムアミドに溶解する。12.5fのz−Argc22)
−OTcpをこの溶液に攪拌しながら添加する。数時間
後、バッチは固体となる。そのスラッジを120−の水
および14−の飽和NaHCO3溶液と共に攪拌する。
ムアミドに溶解する。12.5fのz−Argc22)
−OTcpをこの溶液に攪拌しながら添加する。数時間
後、バッチは固体となる。そのスラッジを120−の水
および14−の飽和NaHCO3溶液と共に攪拌する。
沈殿を吸引濾過し、水洗しそしてp2o5で乾燥する。
精製のため、その物質をメタノールと共に沸騰しそして
吸引濾過する。
吸引濾過する。
収Ji:15.5f(91%〕、融点:184〜185
℃〔α〕も2−−9.2°(C=1、ジメチルホルムア
ミド中)f) Z−Arg(Z2)−Lye(Z)−
GLu(OBzL)−VaA−OH1!M(12,36
ミリモル)のZ−Arg(Z2) −Lye(Z)−G
tu(OBzt)−Vat−OButを150−の90
優強度(水性)ト、リフルオロ酢酸に溶解する。
℃〔α〕も2−−9.2°(C=1、ジメチルホルムア
ミド中)f) Z−Arg(Z2)−Lye(Z)−
GLu(OBzL)−VaA−OH1!M(12,36
ミリモル)のZ−Arg(Z2) −Lye(Z)−G
tu(OBzt)−Vat−OButを150−の90
優強度(水性)ト、リフルオロ酢酸に溶解する。
1時間後、その溶液を濃縮する。残留物をエーテルと共
に磨砕し、吸引濾過しそして乾燥する。
に磨砕し、吸引濾過しそして乾燥する。
収量?15.5F。
精製のため、その物質を20ローの酢酸エチルと共に沸
騰し、吸引濾過しそして乾燥する。
騰し、吸引濾過しそして乾燥する。
収量:11.9f(8五2チ)、融点:177〜178
℃[α]j2=−10,2°(C−1、蟻酸)g)
z−hrgcz2)−Lyecz)−atncoBzt
)−vat−rrp−oBztl、69−のN−エチル
モルホリンおよび2.85tのDCCを0℃で15t(
12,96ミリモル)のZ−Arg(Z2)−Lye(
Z)−Gtu(OBzt)−Vat−OH、2,11t
のHOObtおよび6.05fのH−Trp−OBzt
、TOs−OHの130−の゛ジメチルホルムアミド中
の溶液に添加する。その混合物を0℃で2時間攪拌し次
いで室温で4時間攪拌する。それを室温で一夜放置しそ
して沈殿を吸引F遇する。そのF液ニ650−の水と1
5−の飽和NaHCO3溶液を添加する。
℃[α]j2=−10,2°(C−1、蟻酸)g)
z−hrgcz2)−Lyecz)−atncoBzt
)−vat−rrp−oBztl、69−のN−エチル
モルホリンおよび2.85tのDCCを0℃で15t(
12,96ミリモル)のZ−Arg(Z2)−Lye(
Z)−Gtu(OBzt)−Vat−OH、2,11t
のHOObtおよび6.05fのH−Trp−OBzt
、TOs−OHの130−の゛ジメチルホルムアミド中
の溶液に添加する。その混合物を0℃で2時間攪拌し次
いで室温で4時間攪拌する。それを室温で一夜放置しそ
して沈殿を吸引F遇する。そのF液ニ650−の水と1
5−の飽和NaHCO3溶液を添加する。
沈殿を吸引濾過し、水洗しそして乾燥する。
収量:19.41F
精製のため、その物質を500ゴの酢酸エチルと共に沸
騰し、吸引濾過しそして乾燥する。
騰し、吸引濾過しそして乾燥する。
収量115.1?(81,3チ)、融点:203〜20
4℃〔α)j2=−18,1°(C=1、蟻酸)h)
H−Arg−Lye−Gtu−Vat−Trp−OH
,CH3CO0H501117!のジメチルホルムアミ
ドを10f(約7ミリモル)の2−Arg(22)−L
ye(Z)−Gtu(OBzt)−Vat−’rrp−
onzzの50−の蟻酸中の溶液に脩加する。
4℃〔α)j2=−18,1°(C=1、蟻酸)h)
H−Arg−Lye−Gtu−Vat−Trp−OH
,CH3CO0H501117!のジメチルホルムアミ
ドを10f(約7ミリモル)の2−Arg(22)−L
ye(Z)−Gtu(OBzt)−Vat−’rrp−
onzzの50−の蟻酸中の溶液に脩加する。
その混合物をN2層で重層しセしてPd/炭素触媒を添
加する。反応が適正に始まらない場合にはしばらくの後
更に触媒を添加する。すべての保護基をはずした後(,
2〜3時間)、触媒を吸引濾過しそしてfP*を濃縮す
る。残留物を水に溶解しそしてその溶液をイオン交換体
(工RA93、アセテート型)と共に攪拌する。そのイ
オン交換体を吸引濾過しそして最後に、溶出液がベゾチ
ドを含まなくなるまで少量の希酢酸で洗浄する。その溶
出液を濃縮しあるいは凍結乾燥しそして残留物をカラム
クロマトグラフィによ4J 精製する。
加する。反応が適正に始まらない場合にはしばらくの後
更に触媒を添加する。すべての保護基をはずした後(,
2〜3時間)、触媒を吸引濾過しそしてfP*を濃縮す
る。残留物を水に溶解しそしてその溶液をイオン交換体
(工RA93、アセテート型)と共に攪拌する。そのイ
オン交換体を吸引濾過しそして最後に、溶出液がベゾチ
ドを含まなくなるまで少量の希酢酸で洗浄する。その溶
出液を濃縮しあるいは凍結乾燥しそして残留物をカラム
クロマトグラフィによ4J 精製する。
収k : 約3.5 t、(α) 25 = 31B
°(C=1、水中)実施例 2 a) Z−Arg(Z2)−Lye(Z)−Gtu(
OBgL)−Vat−Trpイソブチルアミド 0.13m+7)N−エチルモルホリンおよび0.22
f (7) DCCを1.169(1ミリモル)のZ−
arg(Z2)−LyeCZ)−GtuCOBrst)
−Vat−OH、0,296t (1ミ リモル)の
H−Trpイソブチルアミド塙酸塙および0.163f
(1ミリモル)のHOObtの溶液に0℃で徐加する。
°(C=1、水中)実施例 2 a) Z−Arg(Z2)−Lye(Z)−Gtu(
OBgL)−Vat−Trpイソブチルアミド 0.13m+7)N−エチルモルホリンおよび0.22
f (7) DCCを1.169(1ミリモル)のZ−
arg(Z2)−LyeCZ)−GtuCOBrst)
−Vat−OH、0,296t (1ミ リモル)の
H−Trpイソブチルアミド塙酸塙および0.163f
(1ミリモル)のHOObtの溶液に0℃で徐加する。
その混合物を0℃で2R間攪拌した後室温で一夜放置す
る。そのバッチはゲル状に固化する。そのバッチを50
−の水および1−の飽和IJaHcO3と共に攪拌しそ
して生成物な吸引FMする。その生成物を水洗しそして
P2O5で乾燥する。
る。そのバッチはゲル状に固化する。そのバッチを50
−の水および1−の飽和IJaHcO3と共に攪拌しそ
して生成物な吸引FMする。その生成物を水洗しそして
P2O5で乾燥する。
収量:・1.55 F
次にその生成物を酢酸エチルと共に煮沸し、冷却しそし
て吸引濾過する。
て吸引濾過する。
収量:t42F(この物質は依然ジシクロヘキシル尿素
を含有する)、融点:210〜212℃、〔α几’=−
10,4°(C=1、ジメチルホルムアミド中)。
を含有する)、融点:210〜212℃、〔α几’=−
10,4°(C=1、ジメチルホルムアミド中)。
b) Arg−Lys−()tu−VaA−Trpイ
ソブチルアミドジアセテニト 実施例2aで得られた物質1.4 t (約0.87ミ
lJモルのZ−Arg(Z2)−Lye(Z)−()L
u(OBzA)−VaL−Trpインブチルアミド)を
熱を加えながら100−のジメチルアセテートに溶解す
る。!L34−の酢酸、10+dの水およびF(17炭
素触媒を脩加する。その溶液に水素を通じる。水素添加
の終了後(TLCでチェックする)、その触媒を吸引戸
遇しそしてF液を濃縮する。残留物を力2ムクロマトグ
ラフィにより精製する。
ソブチルアミドジアセテニト 実施例2aで得られた物質1.4 t (約0.87ミ
lJモルのZ−Arg(Z2)−Lye(Z)−()L
u(OBzA)−VaL−Trpインブチルアミド)を
熱を加えながら100−のジメチルアセテートに溶解す
る。!L34−の酢酸、10+dの水およびF(17炭
素触媒を脩加する。その溶液に水素を通じる。水素添加
の終了後(TLCでチェックする)、その触媒を吸引戸
遇しそしてF液を濃縮する。残留物を力2ムクロマトグ
ラフィにより精製する。
収量:359■(アミノ酸分析によるイブチドベーー*
11+約7QIt)C46%)。[(1,1j5= −
34,7゜(o=1、水)。
11+約7QIt)C46%)。[(1,1j5= −
34,7゜(o=1、水)。
実施例 3
a) z−hrgcz2)−Lyecz)−atu(
oBzt)−vat−rrpvクロヘキシルエステル 116t(1ミリ−T−ル) ノz−arg(=2)−
Lys(Z)−GLuCO’Bzl、)−Van−OH
および0.323f(1ミリモル)のH−Trpシクロ
へ中シルエステル塩酸塩を実施例2aと同様に反応させ
る。沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過しそして
そのp液に50−の水と1−の飽和NaHCO3水溶液
を添加する。
oBzt)−vat−rrpvクロヘキシルエステル 116t(1ミリ−T−ル) ノz−arg(=2)−
Lys(Z)−GLuCO’Bzl、)−Van−OH
および0.323f(1ミリモル)のH−Trpシクロ
へ中シルエステル塩酸塩を実施例2aと同様に反応させ
る。沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過しそして
そのp液に50−の水と1−の飽和NaHCO3水溶液
を添加する。
以後の後処理は実施例2aと同様である。
収t21.23f(86チ)、融点:2o5〜206C
。
。
〔α) ’j、! = s、 6°(c=1、ジメチ
ルホルムアミド中)。
ルホルムアミド中)。
b) Arg−Lye−Gtu−Vat−堂rp v
り’ ヘ’t V ルエXテルジプセテート 実施例2bと同様にして、12f(0,84ミリモル)
のZ−Arg(Z2)−Lys(Z)−Gtu(OBz
t)4at−Trpシクロヘキシルエステルを接触水素
化しそして生成物を精製する。
り’ ヘ’t V ルエXテルジプセテート 実施例2bと同様にして、12f(0,84ミリモル)
のZ−Arg(Z2)−Lys(Z)−Gtu(OBz
t)4at−Trpシクロヘキシルエステルを接触水素
化しそして生成物を精製する。
収量:505mg(アミノ酸分析によるペプチド含有率
:約70 % )(44%)、[a] D ’ =36
.5°(C==1、水中)。
:約70 % )(44%)、[a] D ’ =36
.5°(C==1、水中)。
実施例 4
a) Fmoc−Lye(Z)−D−Aad(oBz
A)−OH8,5tのHOBtおよび42.7tC62
,5ミリモル)のFmoc−Lys(Z)−0Tcpを
15.7F(62,5ミリモル)のH−Aad(OBz
L)−OHの125mgのジメチルホルムアミド中の懸
濁液に酢加する。その混合物を室温で8時間および5C
で2日間攪拌する。そのバッチは次いで固化する。それ
を800−のジエチルエーテルと共に磨砕しそして生成
物を吸引濾過しそしてエーテルですすぐ。
A)−OH8,5tのHOBtおよび42.7tC62
,5ミリモル)のFmoc−Lys(Z)−0Tcpを
15.7F(62,5ミリモル)のH−Aad(OBz
L)−OHの125mgのジメチルホルムアミド中の懸
濁液に酢加する。その混合物を室温で8時間および5C
で2日間攪拌する。そのバッチは次いで固化する。それ
を800−のジエチルエーテルと共に磨砕しそして生成
物を吸引濾過しそしてエーテルですすぐ。
収量755.99(78%)、融点:138〜139℃
。
。
b) Fmoa−Lys(Z)−D−Aad(OBz
t)−Vat−OBuj50−のジメチルホルムアミド
中の6.2−のN−エチルモルホリンと10.45fの
DCCを0℃で34.95r(47,5ミリモル)のF
moc−Lye(Z)−D−Aad(OBzt)−0H
,998f (415ミリモル)のH−Vat−OBu
t、 9.989 (47,5ミリモル)のH−Vat
−OBuIHC4および7.75 tのHoobtのジ
メチルホルムアミド20〇−中の懸濁液に添加する。そ
の混合物を実施例1dと同様に後処理する。精製のため
に、まだ湿っている物質を300−の熱酢酸エチルに溶
解する。その酢酸エチレ溶液を熱を加えなが−らNa2
5Q4で乾燥しそしてIJa2804を熱時テ遇する。
t)−Vat−OBuj50−のジメチルホルムアミド
中の6.2−のN−エチルモルホリンと10.45fの
DCCを0℃で34.95r(47,5ミリモル)のF
moc−Lye(Z)−D−Aad(OBzt)−0H
,998f (415ミリモル)のH−Vat−OBu
t、 9.989 (47,5ミリモル)のH−Vat
−OBuIHC4および7.75 tのHoobtのジ
メチルホルムアミド20〇−中の懸濁液に添加する。そ
の混合物を実施例1dと同様に後処理する。精製のため
に、まだ湿っている物質を300−の熱酢酸エチルに溶
解する。その酢酸エチレ溶液を熱を加えなが−らNa2
5Q4で乾燥しそしてIJa2804を熱時テ遇する。
900mの石油エーテルを用いてその酢酸エチル溶液か
ら物質を沈殿させる。
ら物質を沈殿させる。
七の沈殿を吸引濾過しそして熱を加えながら30ONt
のインプロパツールに溶解スル。ソノ溶液を4℃で一夜
放置しそして沈殿を吸引濾過する。
のインプロパツールに溶解スル。ソノ溶液を4℃で一夜
放置しそして沈殿を吸引濾過する。
収11:31f(871%)、融点:120〜122℃
。
。
c) z−Arg(Z2)−Lys(z)−D−Aa
d(OBzt)−Vat−OBut30.34f(40
,5ミリモル)のFmoc−Lye(Z)−D−Aad
(OBzt)−Vat−OButを実施例1eと同様に
してジメチルホルムアミド405−中の162−(40
5ミリモル)のジエチルアミンで処理する。
d(OBzt)−Vat−OBut30.34f(40
,5ミリモル)のFmoc−Lye(Z)−D−Aad
(OBzt)−Vat−OButを実施例1eと同様に
してジメチルホルムアミド405−中の162−(40
5ミリモル)のジエチルアミンで処理する。
収量: 1B、5f(68,3%)。
この残留物を実施例1eと同様に21f(27,6ミリ
モル)のZ−Arg(Z2)−0Tcp オjび3,7
fのHOBtと反応させる。2時間後、そのパッチはゲ
ル状に固化する。それを2[10mの水と28−の飽和
NaHCOg溶液と共に磨砕しそしてその生成−を吸引
濾過しそして水洗する。次いでそれを300−のメタノ
ールと共に煮沸しそして吸引濾過する。
モル)のZ−Arg(Z2)−0Tcp オjび3,7
fのHOBtと反応させる。2時間後、そのパッチはゲ
ル状に固化する。それを2[10mの水と28−の飽和
NaHCOg溶液と共に磨砕しそしてその生成−を吸引
濾過しそして水洗する。次いでそれを300−のメタノ
ールと共に煮沸しそして吸引濾過する。
収量:25.2fC6B、396)、融点=171〜1
72℃、〔α)D=+0.9°(c=1、ジメチルホル
ムアミド中〕。
72℃、〔α)D=+0.9°(c=1、ジメチルホル
ムアミド中〕。
d) Z−Arg(Z2)−Lye(Z)−D−An
d(OB2L)−Vat−OH22,7f(18,5ミ
リモル)のZ−Arg(Z2)−I、ys(Z)−D−
Aad (OBzt)−Van−ORを227−の90
%強度トリフルオロ酢酸に溶解する。その溶液を室温で
1時間放置しそして濃縮する。その残留物をエーテルと
共に磨砕し、吸引濾過しそして乾燥する。
d(OB2L)−Vat−OH22,7f(18,5ミ
リモル)のZ−Arg(Z2)−I、ys(Z)−D−
Aad (OBzt)−Van−ORを227−の90
%強度トリフルオロ酢酸に溶解する。その溶液を室温で
1時間放置しそして濃縮する。その残留物をエーテルと
共に磨砕し、吸引濾過しそして乾燥する。
収量: 19.1 ?。
精製するために、その物質を200−のメターゝノール
と共に煮沸し、吸引濾過しそし、て乾燥する。
と共に煮沸し、吸引濾過しそし、て乾燥する。
収it: 161t(74,3係)、融点;167〜1
68℃、[α] 22 == 3. so(c=1、
蟻酸)。
68℃、[α] 22 == 3. so(c=1、
蟻酸)。
e) z−Arg(z2)−Lys(z)−p−Aa
a(oBgz)−vaz−Trpイソブチルアミド 実施例2aと同様にして、1.17F(11モル)のZ
−Arg(、Z2)−Lys(Z)−D−Aad(OB
zt)−VaA−OHを0.296rのH−Trpイソ
ブチルアミド塩酸塩と反応させる。ジシクロヘキシル尿
素を吸引濾過しそしてそのF液に50−の水と1艷の飽
和Na肛5溶液を添加する。沈殿を吸引濾過し、水洗し
そして乾燥する。精製のために、それを50mのメタノ
ールと共に煮沸し、吸引濾過しそして乾燥する。
a(oBgz)−vaz−Trpイソブチルアミド 実施例2aと同様にして、1.17F(11モル)のZ
−Arg(、Z2)−Lys(Z)−D−Aad(OB
zt)−VaA−OHを0.296rのH−Trpイソ
ブチルアミド塩酸塩と反応させる。ジシクロヘキシル尿
素を吸引濾過しそしてそのF液に50−の水と1艷の飽
和Na肛5溶液を添加する。沈殿を吸引濾過し、水洗し
そして乾燥する。精製のために、それを50mのメタノ
ールと共に煮沸し、吸引濾過しそして乾燥する。
収量: 1.21 f (8’5.6%)、融点:20
3〜206℃、〔α1M2=−11,2°(C=1、ジ
メチルホルムアミド)。
3〜206℃、〔α1M2=−11,2°(C=1、ジ
メチルホルムアミド)。
f) Arg−Lye−D−Aad−Vat−Trp
イソブチルアミドジアセテート 1tのZ−Arg (Z2 )−Lye (Z)−D−
Aad (0Bzt)−Vat−Trpインブチルアミ
ドを5dの蟻酸と5−〇ジメチルホルムアミドに溶解し
、そして実施例1hと同様にしてその溶液を反応させそ
して生成物を精製する。
イソブチルアミドジアセテート 1tのZ−Arg (Z2 )−Lye (Z)−D−
Aad (0Bzt)−Vat−Trpインブチルアミ
ドを5dの蟻酸と5−〇ジメチルホルムアミドに溶解し
、そして実施例1hと同様にしてその溶液を反応させそ
して生成物を精製する。
収i:211g(アミノ酸分析によるはプチドベースの
含有率ニア8%)、[α:]j5=−5°(c−1、水
中)。
含有率ニア8%)、[α:]j5=−5°(c−1、水
中)。
実施例 5
a) Z−Arg(Z2)−Lys(Z)−D−Aa
d(OBzt)−Vat−Trpシクロヘキシルエステ
ル 実施例3aと同様にして117f(1ミ!]モル〕のZ
−Arg(Z2)−Lys(Z)−D−Aacl(OB
zt)−Vat−OHを反応させる。精製のためにその
物質を507のメタノールと共に煮沸し、吸引濾過しそ
して乾燥する。
d(OBzt)−Vat−Trpシクロヘキシルエステ
ル 実施例3aと同様にして117f(1ミ!]モル〕のZ
−Arg(Z2)−Lys(Z)−D−Aacl(OB
zt)−Vat−OHを反応させる。精製のためにその
物質を507のメタノールと共に煮沸し、吸引濾過しそ
して乾燥する。
収量1.21(83,3%)、〔α)、−1,3°(C
−1、ジメチルホルムアミド)。
−1、ジメチルホルムアミド)。
b) Arg−Lys−D−Aad−Vat−Trp
VクロヘキV /’エステルジアセテート 実施例1hと同様にして、1.o?のz−hrgcz2
)−Lys(Z)−D−Aad(OBgt)−Vat−
Trpシクロヘキシルエステルを反応させそして生成物
を精製する。
VクロヘキV /’エステルジアセテート 実施例1hと同様にして、1.o?のz−hrgcz2
)−Lys(Z)−D−Aad(OBgt)−Vat−
Trpシクロヘキシルエステルを反応させそして生成物
を精製する。
収Jii: 34311g(アミノ酸分析によるペプチ
ドベース含有率:約75チ)、[cf〕j5= −15
,4°(c=1′、水)。
ドベース含有率:約75チ)、[cf〕j5= −15
,4°(c=1′、水)。
実施例 6
a) Z−Arg(z2)−Lys(Z)−D−Aa
d(OBzt)−Vat−Tyr−OBgt 実施例1gと同様にして11.725’(10ミリモル
)のZ−Arg(Z2)−Lys(Z)−D−Aad(
OBzt)−Vat−OHを4.44F(10ミリモル
)のH−Tyr−OBzt )シレートと反応させる。
d(OBzt)−Vat−Tyr−OBgt 実施例1gと同様にして11.725’(10ミリモル
)のZ−Arg(Z2)−Lys(Z)−D−Aad(
OBzt)−Vat−OHを4.44F(10ミリモル
)のH−Tyr−OBzt )シレートと反応させる。
精製するために、その物質を500−のメタノールと共
に煮沸する。
に煮沸する。
収量: 12.6t< 88.4%)、〔α]、−−0
.4°(C=1、ジメチルホルムアミド)。
.4°(C=1、ジメチルホルムアミド)。
b) Arg−Lys−D−Aad=Vat−Tyr
アセテート実施例1hと同様にして12tのZ−Arg
(Z2)−Lys (Z) −D−Aad (OBzt
)−Vat−Tyr−OBztを反応させそして生成物
を精製する。
アセテート実施例1hと同様にして12tのZ−Arg
(Z2)−Lys (Z) −D−Aad (OBzt
)−Vat−Tyr−OBztを反応させそして生成物
を精製する。
収量:4.5tcアミノ酸分析によるペプチドベースの
含有率:約86.9%)、〔α冗2=+13°(c=1
、水)。
含有率:約86.9%)、〔α冗2=+13°(c=1
、水)。
実施例 7
a) Z−Arg(z2)−L3’5(Z)−D−A
ad(OBzt)−Vat−Trp−OBgt 実施例1gと同様にして1.17f(11モル)のZ−
Arg(Z2) −Lys (Z)−D−Aad (O
Bzt)−’Vat−OHを0.466F(1ミリモル
)のH−Trp−OBZtトシレートと反応させる。精
製するため、その物質を50−のメタノールと共に煮沸
し、吸引濾過しそして乾燥する。
ad(OBzt)−Vat−Trp−OBgt 実施例1gと同様にして1.17f(11モル)のZ−
Arg(Z2) −Lys (Z)−D−Aad (O
Bzt)−’Vat−OHを0.466F(1ミリモル
)のH−Trp−OBZtトシレートと反応させる。精
製するため、その物質を50−のメタノールと共に煮沸
し、吸引濾過しそして乾燥する。
収量: 1.22VC84,2%)、〔α几2= +
1.8°(c=1、ジメチルホルムアミド)。
1.8°(c=1、ジメチルホルムアミド)。
b) Arg−Lys−D−Aad−Vat−Trp
アセテート実施例1hと同様にして1fのZ−Arg(
Z2) −Lys (Z)−D−Aad (0BzL)
−Vat−Trp−OBztを反応させそして生成物を
精製する。
アセテート実施例1hと同様にして1fのZ−Arg(
Z2) −Lys (Z)−D−Aad (0BzL)
−Vat−Trp−OBztを反応させそして生成物を
精製する。
収i:291mg−(アミノ酸分析によるペプチドベー
スの含有率二84係)、〔α〕ヵ=+′5.−30(c
=1、水)。
スの含有率二84係)、〔α〕ヵ=+′5.−30(c
=1、水)。
本明細書で用いる略語は次の意味を有する。
DCC=ジシクロへキシルカルボジイミドHoobt
= 5−ヒドロキシ−4−オキソ−6,4−ジヒドロ−
1,2,3−ベンゾトリアジンHOBt= 1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール0But=第三級ブチルエステ
ル oB2z−ベンジルエステル
= 5−ヒドロキシ−4−オキソ−6,4−ジヒドロ−
1,2,3−ベンゾトリアジンHOBt= 1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール0But=第三級ブチルエステ
ル oB2z−ベンジルエステル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 Arg−Lys−S−Val−Y 〔式中、 Sはグルタミン酸またはα−アミノアジピ ン酸(各々L−またはD−配置のいず れであつてもよい)を表わし、そして Yはチロシンまたはトリプトフアン(各々 L−またはD−配置のいずれであつて もよい)、またはそれらのエステル、 アミド、アルキルアミド、シクロアル キルアミドまたはアルキルアミドを表 わす〕 で表わされるペプチドの製造方法であつて、式Z−Ar
g(Z_2′)−Lys(Z′)−S−(Bzl)−V
al−OH(式中Sは前述の意味を表わし、そしてZ′
はベンジル型のアミノ保護基を表わす) で表わされるテトラペプチドを相当するチロシンエステ
ルまたはアミドまたはトリプトフアンエステルまたはア
ミドとの縮合反応に付しそして接触水素添加または接触
水素移動により前記ベンジル型の保護基をはずすことよ
りなる前記製造方法。 2)ベンジル保護基を蟻酸/ジメチルホルムアミドまた
はジメチルアセトアミド混合物を用いた接触水素移動に
よりはずす特許請求の範囲第1項記載の方法。 5)テトラペプチドZ′−Arg(Z′_2)−Lys
(Z′)−S(OBzl)−Val−OH〔式中Sはグ
ルタミン酸またはアミノアジピン酸(L−またはD−配
置のいずれであつてもよい)を表わしそしてZ′はベン
ジル型のアミノ保護基を表わす〕。 4)断片縮合により構築することよりなる特許請求の範
囲第3項記載のテトラペプチドの製造方法。 5)式 Arg−Lys−S−Val−Y (式中SがGluであつてYがTrpであるか、または
SがP−AadであつてYがTyrである)で表わされ
るペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩。 6)式 H−Arg−Lys−Glu−Val−Trp−OHで
表わされるペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩
。 7)式 H−Arg−Lys−D−Aad−Val−Tyr−O
Hで表わされるペプチドおよびその生理学的に許容しう
る塩。 8)治療剤として用いるための特許請求の範囲第5項、
第6項または第7項記載のペプチド。 9)T−リンパ球の成熟に影響を与えるための特許請求
の範囲第5項、第6項または第7項、記載のペプチドの
用途。 10)特許請求の範囲第5項〜第8項のいずれかに記載
のペプチドを含有する薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
DE3421614.6 | 1984-06-09 | ||
DE19843421614 DE3421614A1 (de) | 1984-06-09 | 1984-06-09 | Verfahren zur herstellung von pentapeptiden mit wirkung auf das immunsystem und zwischenprodukte dieses verfahrens |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS611700A true JPS611700A (ja) | 1986-01-07 |
Family
ID=6238068
Family Applications (1)
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---|---|
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DE (1) | DE3421614A1 (ja) |
DK (1) | DK254985A (ja) |
ES (1) | ES8609360A1 (ja) |
GR (1) | GR851394B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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IT1186732B (it) * | 1985-06-05 | 1987-12-16 | Eniricerche Spa | Decapeptidi ad azione ipotensiva e procedimento per la loro preparazione |
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ES2052595T3 (es) * | 1986-12-15 | 1994-07-16 | Inst Nat Sante Rech Med | Nuevos derivados peptidicos y su aplicacion en especial en terapeutica. |
FR2608160B1 (fr) * | 1986-12-15 | 1989-03-31 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives peptidiques et leur application notamment en therapeutique |
US5807830A (en) * | 1987-12-30 | 1998-09-15 | Cytoven J.V. | Method for treatment of purulent inflammatory diseases |
US5728680A (en) | 1987-12-30 | 1998-03-17 | Cytoven J.V. | Methods for normalizing numbers of lymphocytes |
NZ229004A (en) * | 1988-05-19 | 1993-09-27 | Immunobiology Res Inst Inc | Tetrapeptides having t cell helper acitivity |
US5811399A (en) * | 1988-12-14 | 1998-09-22 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: immunodepressants |
HU201964B (en) * | 1989-01-13 | 1991-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing peptides inhibiting maturation of t-lymphocytes and activity of macrophages, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
US5770576A (en) * | 1989-08-30 | 1998-06-23 | Cytran, Inc. | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity |
US6066622A (en) | 1991-10-28 | 2000-05-23 | Cytran, Inc. | Immunomodulating peptides and methods of use |
WO1993008816A1 (en) * | 1991-10-28 | 1993-05-13 | Cytoven | Pharmaceutical lysine-containing polypeptide compositions and methods of use thereof |
US6100380A (en) * | 1991-10-28 | 2000-08-08 | Cytran, Inc. | Immunomodulating peptides and methods of use |
US5516891A (en) * | 1992-06-16 | 1996-05-14 | Kinerton, Ltd. | Liquid phase synthesis of peptides and peptide derivatives |
CN110527080A (zh) * | 2019-07-29 | 2019-12-03 | 同济大学 | 两亲性多嵌段类抗菌肽共聚物及其制备方法和应用 |
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---|---|---|---|---|
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AU536640B2 (en) * | 1979-04-12 | 1984-05-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Peptides |
DE2938420A1 (de) * | 1979-09-22 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue peptide und verfahren zu ihrer herstellung |
HU185263B (en) * | 1981-06-12 | 1984-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing peptides effective on the immuncontroll analogous with the tp5 |
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-
1984
- 1984-06-09 DE DE19843421614 patent/DE3421614A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-30 EP EP85106652A patent/EP0164654A3/de not_active Withdrawn
- 1985-06-06 DK DK254985A patent/DK254985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-07 IL IL75449A patent/IL75449A0/xx unknown
- 1985-06-07 GR GR851394A patent/GR851394B/el unknown
- 1985-06-07 US US06/742,441 patent/US4658016A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-07 ZA ZA854331A patent/ZA854331B/xx unknown
- 1985-06-07 PT PT80619A patent/PT80619B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 AU AU43423/85A patent/AU588237B2/en not_active Ceased
- 1985-06-07 JP JP60122858A patent/JPS611700A/ja active Pending
- 1985-06-07 ES ES543973A patent/ES8609360A1/es not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6118799A (ja) * | 1984-06-27 | 1986-01-27 | オーソ・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 効力のあるサイモペンチン類似体 |
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---|---|
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ES543973A0 (es) | 1986-08-01 |
PT80619A (de) | 1985-07-01 |
ZA854331B (en) | 1986-02-26 |
AU4342385A (en) | 1985-12-12 |
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