KR20050102652A

KR20050102652A - 눈 질환을 치료하기 위한 스테로이드의 용도

Info

Publication number: KR20050102652A
Application number: KR1020057015188A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 피. 빈가맨; 애보트 에프. 클라크; 라즈니 자니; 스텔라 엠. 로버트슨
Original assignee: 알콘, 인코퍼레이티드
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2004-02-04
Publication date: 2005-10-26
Also published as: CA2516782A1; EP1670480A4; BRPI0407693A; RU2005129276A; WO2004073607A2; AU2004212895A1; ZA200505989B; US20040171598A1; MXPA05008561A; UY28202A1; AR043251A1; US20060154910A1; PL378210A1; TW200511996A; JP2006518382A; CN1750828A; EP1670480A2; WO2004073607A3

Abstract

망막 부종 및 NPDR를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 기술한다.

Description

눈 질환을 치료하기 위한 스테로이드의 용도{Use of steroids to treat ocular disorders}

본 발명은 망막 부종 및/또는 비증식성 당뇨망막병증(NPDR)에 걸린 인간의 치료를 위한 스테로이드 제제의 용도에 관한 것이다. 스테로이드 제제는 혈관억제제(angiostatic agent), 아네코르타브 아세테이트를 포함할 수 있다.

당뇨병은 다양한 장기의 미소혈관내에서 가역적 및 비가역적인 병적 변화를 일으키는 지속적인 고혈당증을 특징으로 한다. 따라서, 당뇨망막병증(DR)은 경중도 수준을 증가시키고 시력에 대한 예후를 악화시키는 캐스캐이드 단계로서 입증되는 망막 미소혈관 질환이다. 당뇨망막병증을 발병시키는 것으로 보고된 몇몇 중요 위험 인자는 당뇨병 지속 기간, 당뇨 조절의 질, 및 전신 고혈압의 존재 여부를 포함한다. DR은 광범위하게 2개의 주요 임상 단계, 비증식성 당뇨망막병증(NPDR) 및 증식성 당뇨망막병증(PDR)로 분류되고, 여기에서, 용어 "증식성"은 망막앞혈관신생(NV)이 존재함을 의미한다 . NPDR은 망막에서 작은 다초점 변화가 관찰되는 초기 "배경" DR(예: 미세동맥류, "도트-블랏"("dot-blot") 출혈, 및 신경섬유층 경색)부터 즉시 망막앞 NV 발병으로 진행되는 증식전 DR을 포함하는 임상적 하부 범주 범위를 포함한다. 당뇨성 황반 부종은 NPDR 또는 PDR중에 나타날 수 있지만, 주로 NPDR 말기에 관찰되고 가장 심각한 단계인 PDR 발병으로 진행되고 있음을 나타내는 예후 인자이다.

망막앞혈관신생 (PDR)이 법적시각상실의 주 원인인 반면, 황반 부종이 당뇨 환자에서 시각상실의 주요 원인이 된다. NPDR 및 이후 황반 부종은 지속성 고혈당증에 의해 유도되는 망막 미세혈관병으로부터 초래된 망막 허혈과 부분적으로 관련성을 갖고 있다. 동물 모델로부터 축적되 데이타 및 실험상 인간 연구를 통해 망막 허혈은 주로 염증전(proinflammatory) 및/또는 혈관형성전(proangiogenic) 성장 인자 및 사이토카인, 예로서, 프로스타글란딘 E₂, 혈관내피 성장 인자 (VEGF), 인슐린-양 성장 인자-1 (IGF-1) 등의 수준이 국소적으로 증가한 것과 관련된 것으로 나타났다. 이들 분자들은 망막 미소혈관을 변경시킬 수 있고 병적 변화 예로서 모세혈 세포외 기질 리모델링, 부종을 일으키는 망막 혈관 누수, 및 혈관신생을 유발할 수 있다.

현재, 어떤 약물학적 요법도 DR 및/또는 황반 부종 치료를 위해 허가받은 것이 없다. 현 표준 치료법은 레이저광응고로서, 이를 사용하여 황반 부종을 안정화하거나 치유하고 망막앞 NV로 진행되는 것을 지연시킨다. 레이저광응고는 건강한 조직을 파괴하여 대사 요구량을 감소시킴으로써 망막 허혈을 감소시킬 수 있다: 또한, 다양한 사이토카인 및 영양 인자의 발현 및 생산을 조절할 수 있다. 불행하게도, 레이저광응고는 세포파괴술이고 치료받은 눈의 시야는 비가역적으로 손상된다. 망막 부종은 당뇨성 황반 부종외에도, 다양한 다른 뒤(posterior) 세그먼트 질환, 예로서, 뒤포도막염, 망막정맥분지폐쇄, 수술 유도성 염증, 안구내염 (멸균 및 비멸균성), 공막염, 및 상공막염 등에서 관찰될 수 있다.

눈 뒤쪽의 특정 질환을 치료하기 위하여 의학계에서는 글루코코르티코이드가 사용되어 왔다: 특히, Kenalog (트리암시놀론 아세토나이드), Celestone Soluspan (베타메타손 소듐 포스페이트), Depo-Medrol (메틸프레드니솔론 아세테이트), Decadron (덱사메타손 소듐 포스페이트), Decadron L. A. (덱사메타손 아세테이트), 및 Aristocort (트리암시놀론 디아세테이트). 염증 질환을 치료하기 위하여 이들 제품을 통상 눈주위에 주사하여 투여한다. 효능이 있고 안전한 치료법이 부족하기 때문에 예를 들면, 망막 부종 및 연령관련황반변성(AMD)의 치료를 위해 글루코코르티코이드를 사용하는 것에 대한 관심이 증가하고 있다. Bausch & Lomb 및 Control Delivery Systems은 황반 부종 치료용 유리체내 임플란트를 통해 전달되는 플루오시놀론 아세토나이드를 평가중에 있다. Oculex Pharmaceuticals는 지속성 황반 부종에 대한 덱사메타손 임플란트를 연구하고 있다. 또한, 안과 의사들은 난치성 낭 당뇨성 황반 부종 및 삼출 AMD 치료를 위해 Kenalog를 유리체내주사하는 것에 대하여 실험하고 있다.

글루코코르티코이드가 다수의 안과 질환 치료에 매우 효능이 있지만, 이용가능한 제품과 관련된 상당한 부작용이 있다. 부작용은 안구내염, 백내장, 및 안압(IOP)의 증가를 포함한다. 몇몇 부작용은 글루코코르티코이드 그 자체에 기인하지만, 일부는 제형내 부형제로부터 발생하거나, 그로 인해 악화될 수 있다.

부작용을 유발하지 않거나 축소시키면서 망막 부종 및 NPDR 치료에 효능이 있는 글루코코르티코이드 제제에 대하여 요구되고 있다.

발명의 요약

본 출원은 글루코코르티코이드 단독으로 또는 아네코르타브 아세테이트와 배합하여 망막 부종 또는 NPDR에 걸린 인간을 치료하는 것에 관한 것이다.

바람직한 구체예의 설명

본 발명은 망막 부종 (황반 부종 및 당뇨성 황반 부종(DME) 포함) 및 NPDR에 걸린 인간을 치료하기 위한 개선된 글루코코르티코이드 제제를 제공한다. 본 제제는 제제내 특정 부형제의 부재, 글루코코르티코이드의 농도, 글루코코르티코이드의 선택, 또는 제제 전달 방법중 하나 이상에 의해 부작용을 감소시킨다.

본 발명에서 사용할 수 있는 글루코코르티코이드는 황반 부종 및/또는 NPDR 치료에 효능이 있는 모든 허용가능한 화합물을 포함한다. 바람직한 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 플루오로메탈론, 메드리손, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 리멕솔론, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 추가로, 글루코코르티코이드의 예로서 프레드니카르베이트, 데플라자코르트, 할로메타손, 틱소포르톨, 프레드닐리덴(21-디에틸아미노아세테이트), 프레드니발, 파라메타손,메틸프레드니솔론, 메프레드니손, 마지프레드돈, 이소플루프레돈, 할로프레돈 아세테이트, 할시노나이드, 포르모코르탈, 플루란드레놀리드, 플루프레드니솔론, 플루프레드니딘 아세테이트, 플루페롤론 아세테이트, 플루오코르톨론, 플루오코르틴 부틸, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루니솔리드, 플루메타손, 플루오코르티손, 플루플로리나이드, 에녹솔론, 디플루프레드네이트, 디플루코르톨론, 디플로라손 디아세테이트, 데속시메타손(데속시메타손), 데소나이드, 데스시놀론, 코르티바졸, 코르티코스테론, 코르티손, 클로프레드놀, 클로코르톨론, 클로베타손, 클로베타솔, 클로로프레드니손, 카페스톨, 부데소나이드, 베클로메타손, 암시노나이드, 알로프레그난 아세토나이드, 알클로메타손, 21-아세톡시프로그놀론, 트랄로나이드, 디플로라손 아세테이트, 데아실코르티바졸, RU-26988, 부데소나이드, 및 데아실코르티바졸 옥세타논을 포함한다. 상기 기술한 글루코코르티코이드 모두 공지 화합물이다. 상기 화합물에 대한 추가 정보는 예를 들면, [The Merck Index, Eleventh Edition (1989)], 및 그에 인용된 문헌에서 찾아볼 수 있고, 상기 문헌의 전 내용은 본 명세서에서 참고 문헌으로서 인용된다.

부종 및/또는 NPDR을 치료를 위해 망막에 전달하기 위하여 화합물을 제형화한다. 제제는 정제된 비보존성 글루코코르티코이드 제제이다. 방부제를 제거하고 적어도 하나의 정제된 스테로이드를 사용하므로써 상기 제제는 안구내염의 발생율을 저하시키거나 현저하 감소시킬 것이다.

만성 망막 부종 및/또는 NPDR을 치료하기 위한 바람직한 스테로이드는 다수의 시판 제품보다 효능이 떨어진다. 예로서, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트,리멕솔론,플루오로메탈론, 및 플루오로메탈론 아세테이트는 상기 시나리오에서 유용할 것이며, 백내장 및/또는 IOP 증가에 대한 발생율을 저하시킬 것이다.

개선된 제제는 유리체내, 공막뒤옆(posterior juxtascleral), 또는 결막밑 주사 및 하기 추가로 기술하는 임플란트 장치에 의해 전달될 수 있다. 인용되는 특허 모두 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.

특히 바람직한 임플란트 장치는 다양한 고형 및 반-고형 약물 전달 임플란트, 예로서, 예로서, 에틸렌 비닐 아세테이트를 사용하여 제조된 것과 같은 것을 포함하는 비부식성, 비분해성 임플란트, 및 폴리안하이드라이드 또는 폴리악티드 를 사용하여 제조된 것과 같은 것을 포함하는 부식성, 생체분해성 임플란트, 이 둘 모두를 포함한다. 통상 약물 전달 임플란트, 특히 안과용 약물 전달 임플란트는 적어도 하나의 폴리머 성분으로 특징화된다. 다수의 경우, 약물 전달 임플란트는 하나 이상의 폴리머 성분을 포함한다.

예로서, U. S. 특허 No. 5,773, 019에는 용해도가 낮은 약물에 투과성이 비-생체분행성 폴리머 코팅층으로 커버된, 용해도가 낮은 약물을 유효량으로 포함하는 내부 코어를 갖는, 전달 약물을 눈으로 전달하기 위한 임플란트할 수 있는 방출 조절형 장치가 기술되어 있다.

U. S. 특허 No. 5,378, 475에는 약물, 실질적으로 약물 통과에 대하여 비투과성인 제 1 코팅층, 및 상기 약물에 대하여 투과성인 제 2 코팅층을 포함하는 저장소 또는 내부 코어를 갖는 지효성 방출 약물 전달 장치가 기술되어 있다. 제 1 코팅층은 내부 코어의 적어도 일부를 커버하고 있지만 내부 코어중 적어도 적은 부분은 1차 코팅층으로 코팅되지 않는다. 제 2층은 실질적으로 제 1 코팅층 및 내부 코어중 코팅되지 않는 부분을 완전하게 커버한다.

U. S. 특허 No. 4,853, 224에는 눈의 앞 및/또는 뒤 챔버로 삽입시키기 위한 미세피막화된 약물을 포함하는 생체분해성의 안과용 임플란트가 기술되어 있다. 폴리머 피막화제 또는 리피드 피막화제가 캡슐의 주요 요소이다.

U. S. 특허 No. 5,164, 188에는 눈의 맥락막상강에서의 생체분해성 임플란트의 용도에 대하여 기술되어 있다. 일반적으로 임플란트는 피막화된다. 캡슐의 대부분은 폴리머 피막화제이다. "예로서, 옥시젤, 젤라틴, 실리콘 등"과 같이 움직이지 않고 맥락막상강의 주어진 부위에 놓여질 수 있는 물질을 사용할 수 있다.

U. S. 특허 No. 6,120, 789에는 다른 용도들중 동물에 있어 동소에서 고형 매트리스를 형성하기 위한 비폴리머성 조성물의 용도, 및 의료기기로서, 또는 생물학적 활성제를 위한 지효성 방출 전달 시스템으로서의 조성물의 용도에 대하여 기술되어 있다. 이 조성물은 생체적합성의 비폴리머성 물질 및 약제학적으로 허용가능한 유기 용매로 구성되어 있다. 비폴리머성 조성물은 생체분해성 및/또는 생체부식성이고, 실질적으로 수액 또는 체액에서 불용성이다. 유기 용매는 비폴리머 물질을 가용화시키고, 물 또는 혼화성부터 분산성 범위의 다른 수성 매질에 가용성이다. 동물에 있어 동소에 임플란트를 놓았을 때 비폴리머 조성물은 최종적으로 고형 구조물로 변형된다. 생성된 임플란트는 약제학적으로 유효한 활성자를 동물에게 전달하기 위한 시스템을 제공한다. '789 patent에 따르면 적절한 유기 용매는 생체적합성이고, 약제학적으로 허용가능한 것이며, 적어도 부분적으로 비폴리머 물질을 용해시킬 것이다. 유기 용매의 용해도는 물에서 혼화성 내지 분산성 범위를 갖는다. 용매는 확산, 분산될 수 있거나, 동소의 조성물로부터 임플란트 부위의 수성 조직액, 예로서, 혈청, 림프, 뇌척수액(CSF), 타액 등으로 누수될 수 있다. '789 patent에 따르면 용매는 바람직하게 약 9-13 (cal/cm³) 1/2로부터 Hildebrand (HLB) 용해도 비를 갖고, 용매의 극성은 물에서 적어도 약 5%의 용해도를 제공하기 효과적인 것이 바람직하다.

부식성 또는 생체분해성 임플란트내 폴리머 성분은 눈 조직을 통해 이동되고 제거되어야 하기 때문에 부식되거나 분해되어야 한다. 400 미만의 저분자는 눈 조직을 통해 이동할 수 있고 생체분해 또는 부식될 필요 없이 제거될 수 있다.

본 발명의 제제를 전달하기 위하여 사용할 수 있는 또다른 임플란트 장치는 U. S. 특허 No. 5,869, 079에 기술되어 있다.

본 발명의 제제를 공막뒤옆로 전달하기 위한 바람직한 장치는 공동 소유의 U. S. 특허 6,413, 245 B1 (캐뉼러)에 기술되어 있다. 전달을 위한 다른 바람직한 장치는 다른 공동 소유의 특허들 및 특허 출원: U. S. 6,416, 777 B1 및 6,413, 540 B1 (공막의 외부 표면에 삽입하기 위한 장치)에 기술되어 있다.

본 발명의 목적을 수행하기 위한 글루코코르티코이드 제제의 예를 하기 실시예 1-7에 상세히 제시한다. 상기 기술된 바와 같이 현탁액을 전달할 수 있다. 본 발명의 제제는 다른 비이온성 계면 활성제, 예로서, Tweens, pluronics, 및 Spans으로도 공지되어 있는 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 이온성 계면활성제로서 예를 들면, 소듐 라우릴 설페이트 또는 음이온성 담즙염을 사용할 수 있다. 양성(Amphoteric) 계면활성제, 예를 들면, 렉시틴, 수소화된 렉시틴을 사용할 수 있다. pHsms 5.0-8.4로 다양할 수 있지만, 약 6.8-7.8이 바람직하다. 다른 적절한 완충 시스템, 예로서 시트레이트 또는 보레이트를 본 제제에 사용할 수 있다. 상이한 삼투압 조절제로서 염화칼륨, 염화칼슘, 글리세린, 덱스트로스 또는 만닛톨을 사용할 수 있다.

실시예 1

트리암시놀론 아세토나이드 멸균 현탁액

성분	농도 w/v%
트리암시놀론 아세토나이드	0.4 - 2.0%
1염기성 소듐 포스페이트 딜티드레이트	0.051%
2염기성 소듐 포스페이트 도데카하이드레이트	0.5%
티록사폴	0.01 - 0.4%
염화나트륨	0.76%
NaOH/HCl	pH 5.0 - 8.4까지 조절
주사용수	q.s.100%

실시예 2

리멕솔론 멸균 현탁액

성분	농도 w/v%
리멕솔론	0. 1-4. 0%
1염기성 소듐 포스페이트 딜티드레이트	0.051%
2염기성 소듐 포스페이트 도데카하이드레이트	0.5%
티록사폴	0.01 - 0.4%
염화나트륨	0.76%
NaOH/HCl	pH 5.0 - 8.4까지 조절
주사용수	q.s.100%

실시예 3

프레드니솔론 멸균 현탁액

성분	농도 w/v%
프레드니솔론 아세테이트	0.1-2. 0%
1염기성 소듐 포스페이트 딜티드레이트	0.051%
2염기성 소듐 포스페이트 도데카하이드레이트	0.5%
티록사폴	0.01 - 0.4%
염화나트륨	0.76%
NaOH/HCl	pH 5.0 - 8.4까지 조절
주사용수	q.s.100%

실시예 4

플루오로메탈론 아세테이트 멸균 현탁액

성분	농도 w/v%
플루오로메탈론 아세테이트	0.1 - 1.0%
1염기성 소듐 포스페이트 딜티드레이트	0.051%
2염기성 소듐 포스페이트 도데카하이드레이트	0.5%
티록사폴	0.01 - 0.4%
염화나트륨	0.76%
NaOH/HCl	pH 5.0 - 8.4까지 조절
주사용수	q.s.100%

본 발명은 또한 혈관 억제제, 아네코르타브 아세테이트와 배합된 글루코코르티코이드의 용도에 주시하고 있다. 본 명세서에서 사용되는 바, 아네코르타브 아세테이트는 4,9(11)-프레그나디엔-17α, 21-디올-3,20디온-21-아세테이트 및 그의 상응하는 알코올 (4,9(11)-프레그나디엔-17α, 21-디올-3,20-디온)이다. 현재, 아네코르타브 아세테이트는 AMD에 버금가는 황반하 맥락막혈관신생(subfoveal choroidal neovascularization)에 걸린 인간에게 사용하기 위하여 임상 시험중에 있다. 글루코코르티코이드 단독 또는 아네코르타브 아세테이트와 배합된 것은 망막 부종 및/또는 NPDR에 걸린 인간을 치료함에 유용하다. PDR로 진행되는 것과 관련하여 혈관신생을 저해함에 있어 효능이 있는 것외에도, 아네코르타브 아세테이트는 글루코코르티코이드의 사용과 관련된 IOP 증가를 조절하는데 유용하다. 글루코코르티코이드 및 아네코르타브 아세테이트를 제형화하고 상기 기술한 바와 같이 투여할 수 있다. 추가로 글루코코르티코이드를 앞서 기술된 바와 같이 투여하고 아네코르타브 아세테이트를 국소 투여할 수 있다.

상기 기술된 배합제의 예를 하기에 나타낸다:

실시예 5

성분	농도 w/v%
아네코르타브 아세테이트	3%
트리암시놀론 아세토나이드	0.5 - 4.0%
1염기성 소듐 포스페이트 딜티드레이트	0.051%
2염기성 소듐 포스페이트 도데카하이드레이트	0.5%
티록사폴	0.01 - 0.4%
염화나트륨	0.76%
NaOH/HCl	pH 5.0 - 8.4까지 조절
주사용수	q.s.100%

실시예 6

전형적인 아네코르타브 아세테이트 국소용 제제의 예는 하기와 같다:

성분	농도 w/v%(바람직한 범위)
아네코르타브 아세테이트	0.1-6% (1-3%)
폴리쿼드	0.0005-0. 01% (0. 001%)
HPMC	0.02-1. 0% (0.5%)
만닛톨	0.0-5. 0% (3.82%)
염화나트륨(d)	0.0-0. 8% (0.17%)
디소듐 에데테이트	0.0-0. 2% (0.01%)
폴리소르베이트-80 (c)	0.005-0. 4% (0. 05%)
NaOH 및/또는 HCl	q. s. pH 5.0-8. 4 (6.8-7. 8)
정제수	q.s.100%

(a) 다른 적절한 폴리머는 셀룰로오스 폴리머, 예로서, HPMC, HEC, 소듐 CMC), 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리아크릴아미드, 및 제품에 점성을 가하고 현탁액을 안정화시키는 다른 수 혼화성/가용성 폴리머를 포함한다.

(b) 이온성 및 비이온성 시약 모두를 사용하여 제품만을 단독으로 또는 배합된 제품의 삼투압을 조절한다. 이 또한 현탁액을 안정화시킨다.

(c) 사용할 수 있는 다른 계면 활성제는 비이온성 (Tyloxapol, Tweens, Spans) 음이온(렉시틴, 수소화된 렉시틴), 또는 음이온 (소듐 라우릴 설페이트, 담즙염)이다.

실시예 7

투여 단위 조성물

(투여 단위로 포장된 방부제가 없는 제품)

성분	농도 w/v%(바람직한 범위)
아네코르타브 아세테이트	0.1-6% (1-3%)
Carbomer 974P	0.02-0. 8% (0. 3%)
만닛톨	0.0-5. 0% (3.82%)
염화나트륨	0.0-0. 8% (0.17%)
폴리소르베이트-80	0.005-0. 4% (0. 05%)
NaOH/HCl	q. s. pH 4.0-8. 0 (6.8-7. 8)
정제수	q.s.100%

실시예 8

입증된 글루코코르티코이드 유도된 안구고혈압을 갖는 환자(η=15)를 12주 이하동안 1일 3회씩 1% 아네코르타브 아세테이트 점안제로 국소적으로 처리하였다. 환자는 계속하여 글루코코르티코이드 약물 치료를 받았다. 아네코르타브 아세테이트 처리후 IOP는 현저히 감소하였다(29mm Hg 로부터 ~ 19-22mm Hg). 참조 도 1.

실시예 9

4주동안 주마다 덱사메타손 아세테이트 (1mg/kg)의 subTenon's 주사를 3개 그룹의 래빗에 투여하였다. 2주후, 3개 그룹 모두의 IOP가 대략 5mm Hg인 것으로 측정되었다. 이어서 남은 2주동안 1일 3회씩 비히클, 0.1% 아네코르타브 아세테이트, 1% 아네코르타브 아세테이트를 래빗 눈에 국소 투여하여 처리하였다. 비히클 처리군에서 IOP는 계속 증가하였다. 대조적으로, 두개의 아네코르타브 아세테이트 처리군에서 IOP는 현저히 저하되었다. 참조 도 2.

실시예 10

미숙한 망막병증을 갖는 래트 새끼 모델에서 아네코르타브 아세테이트의 혈관억제 효능을 시험하였다(Penn, at al. , Investigative Ophthalmology & Visual Science, "The Effect of an Angiostatic Steroid on Neovascularization in a Rat Model of Retinopathy of Prematurity, "Vol. 42(1) : 283-290, January 2001). 새로 태어난 새끼를 산소 함량이 다양한 대기에 놓았다. 실내 대기로 돌아왔을 때(14일째) 또는 이틀 후(16일째) 비히클 또는 아네코르타브 아세테이트(500μg)를 래트에 단일 유리체내 주사하여 투여하였다. 비히클을 주사한 래트에서 현저한 망막 혈관신생이 있었다. 아네코르타브 아세테이트는 망막 혈관신생을 14일 및 16일째(각각) 66% 및 50%까지 현저하게 저해시켰다.

Claims

통상의 방부제 없이 글루코코르티코이드를 포함하는 유효량의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 망막 부종 또는 비증식성 당뇨망막병증에 걸린 인간을 치료하는 방법.
제 1항에 있어서, 제제가 추가로 유효량의 아네코르타브 아세테이트를 포함하는 방법.