CN106573063A - 用于治疗糖尿病的咖啡醇 - Google Patents

Abstract

提供一种治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物，包括其酯和盐。另外提供包含咖啡醇和至少一种适于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的额外药剂的组合物。还提供一种增加胰岛素分泌和/或增加胰岛素依赖性葡萄糖摄取的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物。

Description

用于治疗糖尿病的咖啡醇

发明领域

本发明涉及咖啡醇化合物用于治疗糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的用途。

发明背景

咖啡消耗已经导致降低的2型糖尿病风险；参见Merlotti C,Morabito A,Pontiroli AE.:Prevention of type 2diabetes；a systematic review and meta-analysis of different intervention strategies；Diabetes,obesity andmetabolism.2014年1月29日；Ding M,Bhupathiraju SN,Chen M,van Dam RM,Hu FB.:Caffeinated and Decaffeinated Coffee Consumption and Risk of Type 2Diabetes:ASystematic Review and a Dose-Response Meta-analysis；Diabetes Care.2014年2月；37(2):569-86.doi:10.2337/dc13-1203；Higdon JV,Frei B.:Coffee and health:areview of recent human research；Crit Rev Food Sci Nutr.2006；46(2):101-23。US2009/0175973提出了咖啡果及其分离物用于治疗糖尿病的用途。

咖啡醇为在咖啡中发现的双萜，并且多种生物活性已经归因于咖啡醇和相关化合物。例如，已经声称含有咖啡醇和咖啡豆醇的咖啡豆油适用作太阳滤光剂(sun filter)(美国专利号4,793,990)。咖啡精油的提取物已经与包括可可油和抗氧化剂的多种其它组分组合用于香皂组合物；所述组分据说协同地相互作用以在皮肤上提供“单分子膜”(SU1770352)。此外，已经提出与咖啡豆醇组合的咖啡醇本身具有在动物中抵抗致癌物的保护作用(Miller等人,Nutr.Cancer 15:41-46,1991；Huggett和Schilter,Colloq.Sci.Int.Cafe[C.R.]16(1):65-72,1995)。咖啡醇和咖啡豆醇也已经在消耗大量未过滤的咖啡的个体中导致增加的血脂浓度(Urgert等人,Am.J.Clin.Nutr.61:149-154,1995)。

发明概述

本发明的主要目标是提供通过使用咖啡醇化合物来治疗糖尿病和相关病症的方法，因为咖啡醇影响胰岛素分泌细胞对胰岛素的分泌并且还增加胰岛素敏感性。

一方面，本发明涉及一种治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物，包括其酯和盐。所述临床病况优选地为胰岛素抵抗，和/或2型糖尿病。所述咖啡醇化合物也可与额外药剂组合，所述额外药剂如由双胍(二甲双胍)、磺基脲、氯茴苯酸(格列奈)、阿卡波糖、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-促效剂、糊精模拟物、噻唑烷二酮(格列酮)、胰高血糖素样肽-1受体促效剂、二肽基肽酶4抑制剂(DPP4抑制剂)、钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂、G蛋白偶合受体促效剂(例如GPR40促效剂)、胰高血糖素受体拮抗剂、甲磺酸溴隐亭和胰岛素组成的组的成员。相关的临床病况例如选自由动脉粥样硬化、动脉硬化、小动脉硬化、高血压、心血管病症、2型糖尿病、视网膜病、神经病、肾病、微血管病、大血管病、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、超重、内脏肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、口服葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、代谢综合征、多囊卵巢综合征、脂肪肝(脂肪性肝病)、局部缺血、缺血性心脏病、血栓性脑中风、出血性中风、肢体局部缺血和/或跛行组成的组。

在第二方面，提供一种用于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况的咖啡醇化合物或其衍生物。所述用途也可涉及咖啡醇化合物和至少一种额外药剂的组合用途，所述额外药剂适于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况；例如由双胍(二甲双胍)、磺基脲、氯茴苯酸(格列奈)、阿卡波糖、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-促效剂、糊精模拟物、噻唑烷二酮(格列酮)、胰高血糖素样肽-1受体促效剂、二肽基肽酶4抑制剂(DPP4抑制剂)、钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂、G蛋白偶合受体促效剂(例如GPR40促效剂)、胰高血糖素受体拮抗剂、甲磺酸溴隐亭和胰岛素组成的组的成员。

所述咖啡醇或其衍生物可被配制为药物组合物(即包含医学药物的组合物)，或食品补充剂。

在第三方面，提供一种组合物，其包含咖啡醇或其衍生物和至少一种适于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的额外药剂。

第四方面涉及一种增加胰岛素分泌和/或增加胰岛素依赖性葡萄糖摄取的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物。

在第五方面，提供一种多部分试剂盒，其包含含有咖啡醇或其衍生物以及适于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的额外药剂的组合制剂，用于同时、单独或依序施用以便治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况。所述额外药剂可选自由双胍(二甲双胍)、磺基脲、氯茴苯酸(格列奈)、阿卡波糖、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-促效剂、糊精模拟物、噻唑烷二酮(格列酮)、胰高血糖素样肽-1受体促效剂、二肽基肽酶4抑制剂(DPP4抑制剂)、钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂、G蛋白偶合受体促效剂(例如GPR40促效剂)、胰高血糖素受体拮抗剂、甲磺酸溴隐亭和胰岛素组成的组的成员。

本发明一方面还涉及咖啡醇化合物或其衍生物用于制造用于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况的药剂的用途。

另一方面，提供一种用于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的药物组合物，所述组合物包含咖啡醇化合物或其衍生物。

附图描述

图1.响应于咖啡醇来自INS-1E细胞的胰岛素分泌。

图2.用咖啡醇长期(72小时)孵育对来自INS-1E细胞的葡萄糖(16.7mM)刺激的胰岛素分泌的影响。

图3.咖啡醇对人骨骼肌细胞系中的葡萄糖摄取的影响。

图4.在10周干预后的空腹血浆葡萄糖。

图5.在10周干预后的空腹血浆胰高血糖素。

图6.使用来自在10周干预后的KKAy小鼠的胰岛的分泌实验。

图7.咖啡醇和咖啡豆醇衍生物的实例；参见Lam等人,J Med Chem.1987年8月；30(8):1399-403

图8.基于空腹胰岛素和葡萄糖数据证明胰岛素敏感性改变的HOMA-IR计算。

发明详述

术语和定义

为了促进对以下描述的理解，在以下段落中提供多种定义。

如本文中任一处所用的术语“治疗”包含任何类型的疗法，其旨在终止、预防、改善和/或降低如本文所述的临床病况的易感性。在一个优选实施方案中，术语治疗涉及预防性治疗(即，降低如本文所定义的临床病况、病症或病况的易感性的疗法)。

因此，如本文所用的“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指获得所需的药理学和/或生理学作用，涵盖包括人类的哺乳动物中病理性和/或临床病况或病症的任何治疗。所述作用就完全地或部分地预防病症或其症状来说可为预防性的，和/或就病症和/或可归因于所述病症的不良影响的部分或完全治愈来说可为治疗性的。即，“治疗”包括(1)预防受试者中出现或再现所述病症或临床病况，(2)抑制所述病症或临床病况，如阻止其发展，(3)停止或终止所述病症或临床病况或至少与其相关的症状，使得宿主不再罹患所述病症或临床病况或其症状，如例如通过恢复或修复失去、遗失或缺陷性功能或刺激无效过程来引起所述病症或临床病况或其症状的退化，或(4)减轻、缓解或改善所述病症或临床病况或与其相关的症状，其中改善以广泛含义使用以至少指如发炎、疼痛和/或免疫缺陷的参数的量级的降低。

如本文所用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指病症或临床病况的症状或特征的出现的减少。所述预防可为完全的。所述预防也可为部分的，使得例如受试者中病症的症状或特征的出现少于在无本发明的情况下将已存在的出现。预防也指临床病况的降低的易感性。

术语“改善(ameliorate)”、“改善(ameliorating)”和“改善(amelioration)在本文中也分别用于指病症或临床病况的症状或特征的出现的严重性的降低。

如本文所用的术语“胰岛素抵抗”涉及其中细胞不再充分地响应于胰岛素的病况。结果，胰腺细胞通常将增加其胰岛素产生并且分泌更多胰岛素至血流中，试图降低血糖水平并且补偿胰岛素抵抗。其通常与肥胖、高血压和血液中的高脂肪水平相关。多名患有2型糖尿病的人具有胰岛素抵抗。

如本文所用的术语“心血管病症”是指涉及心脏和/或血管(动脉和静脉)的疾病类别。因此，术语“心血管病症”是指影响心血管系统的任何疾病。具体地说，心血管病症包含动脉粥样硬化、动脉硬化和小动脉硬化。心血管病症可与糖尿病相关，并且因此在本发明的一个实施方案中，与糖尿病相关的病症或临床病况为选自由动脉粥样硬化、动脉硬化和小动脉硬化组成的组的心血管病症。然而，动脉粥样硬化、动脉硬化和小动脉硬化也为本发明的独立实施方案，并且可相应地单独地提出要求。

动脉疾病动脉粥样硬化在美国和西欧是主要死因之一。已经广泛地研究了动脉粥样硬化和闭塞性心脏病的病理学，并且因此已知多种临床病况与动脉粥样硬化相关。动脉粥样硬化的最早阶段是颈动脉、冠状动脉和大脑动脉中以及大动脉中“脂纹”的形成。这些病变由于主要发现于平滑肌细胞内和动脉和大动脉的内膜层的巨噬细胞中的脂质沉积物的存在而呈黄色。此外，假定大多数发现于脂纹内的胆固醇又引起“纤维斑块”的发展，所述纤维斑块由积聚的内膜平滑肌细胞组成，所述内膜平滑肌细胞负载有脂质并且由细胞外脂质、胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖围绕。所述细胞和所述基质形成覆盖细胞碎片的更深沉积物和更多细胞外脂质的纤维帽。所述脂质主要为游离和酯化胆固醇。所述纤维斑块缓慢地形成，并且有可能迟早钙化和坏死，从而发展为病变，这导致表征了晚期动脉粥样硬化的动脉闭塞和趋向于附壁血栓形成和动脉肌肉痉挛的倾向。如本文所用的术语“动脉粥样硬化”涉及动脉的疾病，其特征在于钙化并且坏死的纤维斑块的形成，从而发展为病变，这导致表征晚期动脉粥样硬化的动脉闭塞和趋向于附壁血栓形成和动脉肌肉痉挛的倾向。应了解，如本文所用的术语“动脉粥样硬化”涉及所述疾病和预期相关的任何临床病况的所有发展阶段。动脉粥样硬化可导致缺血性心脏病、血栓性脑中风、出血性中风以及肢体局部缺血和跛行。如本文所用的术语“缺血性心脏病”涉及其中心肌由于其血液供应的不存在或相对缺乏而受损或无效地工作的任何病况。缺血性心脏病包括心绞痛、急性心肌梗塞和慢性缺血性心脏病。

如本文所用的术语“血栓性脑中风”涉及其中血管内的斑块形成阻断了血液通过循环系统的流动的疾病状态。如本文所用的术语“出血性中风”涉及特征为血管破裂的疾病状态，所述血管破裂导致内部出血，即血液漏出至血管外空间。应了解，如本文所用的所述术语“出血性”意图包含出血的所有类别。

如本文所用的术语“肢体局部缺血”涉及血液供应至肢体的限制，一般归因于血管中的因素，结果引起组织的损伤或功能障碍。局部缺血可由多种因素引起，包括动脉粥样硬化。如本文所用的术语“跛行”涉及肢体局部缺血并且涉及具有腿部疼痛的疾病状态。跛行通常由于动脉粥样硬化而发生。

高血压(Hypertension/high blood pressure)是人类群体中出现的由如肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤或内分泌病症的多种其它病症继发的病况。高血压也可与糖尿病，特别是2型糖尿病相关。高血压也在其中病原体或病症未知的多名患者中显现。虽然所述“原发性”高血压通常与如肥胖、糖尿病和高甘油三酯血症的病症相关，但这些病症之间的关系尚未得到说明。另外，多名患者在疾病或病症的任何其它征兆完全不存在下呈现高血压的症状。

已知高血压可直接导致心力衰竭、肾衰竭和中风(脑出血)。这些病况与增加的死亡率相关。高血压也可促进动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的发展。这些病况也与增加的死亡率相关。

原发性高血压的准确原因未知，不过相信多种因素促进所述疾病的发作。在所述因素中有压力、不受控制的情绪、未调节的激素释放(例如功能障碍性肾素-血管紧张素-醛固酮系统)、归因于肾功能不全的过多盐和水、脉管系统的壁增厚和肥大(从而导致收缩的血管)和遗传因素。

已经牢记前述因素着手原发性高血压的治疗。因此，已经开发广泛范围的β-阻断剂、血管收缩剂、血管紧张素转化酶抑制剂等并且作为抗高血压药出售。利用这些化合物的高血压治疗已经证明有益于由例如心力衰竭、肾衰竭和脑出血引起的死亡的预防。这意味着尽管高血压正在降低，但原发性高血压的潜在原因并未响应于这种治疗。

高血压已经与升高的血液胰岛素水平(称作高胰岛素血症的病况)相关，并且因此看来与糖尿病和前驱糖尿病病况(例如肥胖和代谢综合征)相关。除了促进葡萄糖利用，胰岛素也用于促进蛋白合成和中性脂质的形成和存储。另外，胰岛素尤其影响血管细胞生长并且增加肾钠潴留。这些后面的功能可不影响葡萄糖水平而实现并且是高血压的已知原因。例如，外周脉管系统生长可引起外周毛细血管的收缩，而钠潴留增加血容量。因此，患有高胰岛素血症的患者中胰岛素水平的降低可预防由高胰岛素水平引起的异常血管生长和肾钠潴留并且由此减轻高血压。

如本文所用的术语“高血压”涉及血压异常升高的状态。具体地说，高血压涉及其中血压在超过1个月的时期内始终在140/90mmHg以上的状态。心脏收缩血压为顶点数字。心脏舒张血压为底部数字。然而，在本发明的一个具体实施方案中，高血压涉及其中血压始终在130/80mmHg或120/80mmHg或110/70mmHg以上的状态。

高血压可具有未知原因(原发性或特发性高血压)或与其它原发性疾病相关(继发性高血压)。

高血压以及心血管病症风险因素可通过测量由遥测术测量的血压和心率水平、内脏脂肪垫、循环CVD风险因素来估算：脂质概况、PAI1等、自发身体活动和体温。对心脏的左心室功能的影响可通过左心室功能的超声波评估来测量。

高脂血症被认为是引起归因于动脉粥样硬化的心血管疾病的主要风险因素，并且还与糖尿病相关。心血管疾病的治疗和预防强调了对于血浆胆固醇水平的降低和尤其低密度脂蛋白胆固醇的需要。其它独立风险因素包括葡萄糖耐受不良、左心室肥大、高血压和作为男性。心血管疾病在糖尿病受试者中是尤其相关的，至少部分地由于多种独立风险因素在这一群体中的存在。在一般群体中并且尤其在糖尿病受试者中高脂血症的成功治疗因此具有极大的医学重要性。

如本文所用的术语“血脂异常”或“高脂血症”涉及脂蛋白代谢方面的病症或临床病况，其特征在于过量的血脂(如胆固醇和甘油三酸酯)水平，而HDL-胆固醇(高密度脂蛋白)较低。这种病况通常与真实糖尿病的出现相关并且通常还伴随高血压。这些所提到的状态的组合通常被称作“代谢综合征X”或“代谢综合征”，如本文中别处所解释。

如本文所用的术语“视网膜病”是指眼睛视网膜的非发炎变性损伤。视网膜病经常继发于糖尿病而出现，但也可由高血压引起。

如本文所用的术语“神经病”是指影响神经系统的任何部分的任何疾病。因此，神经病涉及外周神经功能(神经系统中除脑和脊髓外的任何部分)的任何问题，其在身体的各个部分中引起疼痛、麻木、麻刺感、肿胀和肌无力。

如本文所用的术语“微血管病”和“大血管病”是指分别由小血管(眼睛、肾脏、神经)和大血管(动脉硬化、心血管疾病)中的并发症引起的任何疾病。

如本文所用的术语“高胆固醇血症”是指血液中高水平的总胆固醇和LDL-胆固醇的存在。尽管本身不是疾病，但高胆固醇血症继发于多种病症并且可促进多种形式的疾病，例如心血管疾病。具体地说，高胆固醇血症涉及在200mg/mL以上(即，在5.2mmol/l以上)(ATPIII指导原则)的血液胆固醇水平。

如本文所用的术语“高胰岛素血症”是指其中血液中胰岛素的水平高于常态的病况。高胰岛素血症由胰岛素的过度产生引起

如本文所用的术语“有需要的人”意图包含已经发展或处于发展至少一种本文所提到的病症和/或临床病况的风险中的人类。

如本文所用的术语“遗传倾向”意图包含任何遗传变异，其增加发展根据本发明的病症或病况的相对风险。遗传倾向可由所述病症或病况的家族史的观察结果显而易知。遗传变异也可通过本领域技术人员已知的生物化学和/或生物方法确定。

如本文所用的术语“肥胖”涉及由身体脂肪的过度积聚引起的增加的体重。肥胖可例如通过评估身体质量指数(BMI)来观察，所述身体质量指数定义为以kg计的重量(W)除以以米计的高度(H)的平方，即(W(kg)/H²(M²))。在欧洲和USA，肥胖通常由超过30的BMI定义，而在25与30之间的BMI是定义为超重。如亚洲群体的其它种族在较低BMI下被视为肥胖(World Health Organ Tech Rep Ser.2000；894:i-xii,1-253)。在本发明中，当BMI为超过25，例如26，如27，例如28，如29，例如30时，人类被视为超重或肥胖。在本发明的背景下，术语“肥胖”优选地涉及内脏肥胖

治疗

在本发明的范围内提供用于治疗、预防或改善糖尿病，特别是2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的方法、用途、化合物、组合物和多部分试剂盒。

更具体地说，提供一种治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物。

此外，提供一种用于治疗2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的咖啡醇化合物或其衍生物。还提供包含咖啡醇化合物或其衍生物的组合物用于所述用途。所述组合物可被配制为药物组合物，但也涵盖食品补充剂。

另外，提供一种增加胰岛素分泌和/或增加胰岛素依赖性葡萄糖摄取的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇。

如2型糖尿病和/或相关的临床病况的糖尿病的治疗、预防和/或改善也可涉及适于治疗、预防或改善如2型糖尿病和/或与其相关的临床病况的糖尿病的额外药剂。

如所指示，所提供的方法、用途、化合物、组合物和多部分试剂盒涉及治疗、预防和/或改善2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况。因此，所述方法、用途、化合物、组合物和多部分试剂盒可应用于尚未经历任何本文所指定的病症或病况的人。在这种情况下，治疗为预防性治疗，旨在降低获得2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的风险。

本发明的目标还为提供咖啡醇或其衍生物用于制造用于治疗、预防或改善糖尿病或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况的药剂的用途。

病症

本文提供的方法、用途、化合物、组合物和多部分试剂盒一般意图治疗、预防或改善糖尿病，特别是2型糖尿病和/或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况。

2型糖尿病

糖尿病是一种以高血糖症(高血糖)为特征的代谢病症。糖尿病目前分类为1型糖尿病、2型糖尿病、其它具体类型的糖尿病以及妊娠期糖尿病(DIABETES CARE,第36卷,增刊1,2013年1月)。糖尿病的常见原因为胰腺的β细胞不能产生充足胰岛素来预防高血糖症。1型通常是由于胰腺β细胞的自身免疫破坏。2型的特点是组织广泛胰岛素抵抗。最初，胰腺β细胞将试图通过增加的胰岛素产生来补偿胰岛素抵抗。结果，由于耗尽的胰岛素产生活性，2型糖尿病有时还进展至β细胞功能的损失。妊娠期糖尿病类似于2型糖尿病，因为其涉及胰岛素抵抗。在妊娠期糖尿病中，怀孕激素在遗传上倾向于发展这种病况的那些妇女中引起胰岛素抵抗。

与2型糖尿病相关的临床病况

胰岛素抵抗和2型糖尿病与多种严重临床病况相关。如本文所用的术语“临床病况”意图包含任何病症、疾病或病理学病况。

因此，根据本发明，咖啡醇及其衍生物也可用于治疗、预防或改善与胰岛素抵抗相关的任何临床病况。这还意指咖啡醇及其衍生物可用于治疗、预防或改善与糖尿病相关的任何临床病况，特别是与2型糖尿病相关的任何临床病况。

与胰岛素抵抗和/或糖尿病相关的病况包括动脉粥样硬化、动脉硬化、小动脉硬化、高血压、心血管病症、2型糖尿病、视网膜病、神经病、肾病、微血管病、大血管病、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、超重、内脏肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、口服葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、代谢综合征、多囊卵巢综合征、脂肪肝(脂肪性肝病)、局部缺血、缺血性心脏病、血栓性脑中风、出血性中风、肢体局部缺血和/或跛行。上文所指定的各病症或病况意图为个别实施方案。因此，根据本发明的用于治疗、改善和/或预防其中每一者的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可单独地提出要求。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗、改善和/或预防临床病况的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒，所述临床病况选自由动脉粥样硬化、动脉硬化、小动脉硬化、高血压、心血管病症、2型糖尿病、视网膜病、神经病、肾病、微血管病、大血管病、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、超重、内脏肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖降低、代谢综合征、多囊卵巢综合征、脂肪肝(脂肪变性肝炎)、局部缺血、缺血性心脏病、血栓性脑中风、出血性中风、肢体局部缺血或跛行组成的组。

在一个优选实施方案中，所述方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒涉及治疗、预防或改善代谢综合征。代谢综合征是一组个体中的代谢风险因素。这些风险因素包括超重/肥胖、高血压/心血管病症、2型糖尿病和血脂异常。因此，根据本发明的术语“代谢综合征”意图包含那些风险因素。代谢综合征有时还称作代谢综合征X、综合征X、胰岛素抵抗综合征、Reaven氏综合征或CHAOS。如从上文显而易知，代谢综合征中涉及的个别风险因素也可构成与2型糖尿病相关的个别临床病况，所述个别临床病况也可使用本文提供的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒治疗。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善心血管病症，所述心血管病症选自由动脉粥样硬化、动脉硬化、小动脉硬化、高血压、微血管病、大血管病、代谢综合征、局部缺血、缺血性心脏病、血栓性脑中风、出血性中风、肢体局部缺血和跛行组成的组。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善神经病。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善肾病。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善视网膜病。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善血脂异常。在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善与血脂异常相关的病况，所述病况选自由高胆固醇血症、高脂血症、超重/肥胖和内脏肥胖组成的组。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善与2型糖尿病相关的病症，所述病症选自由高血糖症、高胰岛素血症、超重/肥胖、内脏肥胖、胰岛素抵抗和口服葡萄糖耐量降低组成的组。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善糖尿病、高血压和/或心血管病症。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善高血压。

在一个特定实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善心血管病症。

在另一实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善糖尿病和尤其2型糖尿病，包括治疗或预防长期并发症，如视网膜病、神经病、肾病和微血管病和大血管病；治疗高血糖症、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化或局部缺血。

活性剂

咖啡醇用于增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌。此外，咖啡醇增加骨骼肌细胞中的葡萄糖摄取。因此，咖啡醇具有响应于葡萄糖增加胰岛素分泌和增加胰岛素敏感性的双重功能。因此，咖啡醇及其衍生物是用于治疗、预防或改善糖尿病的主要治疗剂。因此，咖啡醇及其衍生物可根据本发明用于治疗、预防或改善任何类型的糖尿病，即I型、2型和妊娠期糖尿病。具体地说，咖啡醇及其衍生物可根据本发明用于治疗、预防或改善与胰岛素抵抗相关的糖尿病，如2型和妊娠期糖尿病。然而，在一个最优选的实施方案中，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多部分试剂盒涉及治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况或病症。

本文提供多种方法、用途、化合物、组合物和多部分试剂盒，其涉及咖啡醇和/或其衍生物。例如，提供一种用于治疗、预防或改善糖尿病、优选地2型糖尿病、和/或与糖尿病、优选地2型糖尿病相关的临床病况的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物。还提供用于治疗、预防或改善糖尿病、优选地2型糖尿病、和/或与糖尿病、优选地2型糖尿病相关的临床病况的咖啡醇或其衍生物。

本文提供的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可使用获自任何来源，如从咖啡豆分离的咖啡醇。然而，在一个具体实施方案中，所述咖啡醇和/或其衍生物以合成方式通过化学合成制造。

咖啡醇及其酯是咖啡豆油的双萜酯部分的一种主要组分。咖啡醇具有以下化学式：

咖啡豆油的双萜酯部分的另一种主要组分是咖啡豆醇酯。咖啡豆醇具有下式：

咖啡醇和咖啡豆醇在结构上非常相似，因此咖啡豆醇在本发明背景中应理解为根据本发明的咖啡醇的衍生物。因此，在一个实施方案中，所述方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒涉及咖啡豆醇或其衍生物用于治疗、预防或改善糖尿病，特别是2型糖尿病的用途。

如本文所用的术语“衍生物”意图包括化合物，其中一个原子或一组原子由另一原子或一组原子置换。另外，衍生物包括咖啡醇或咖啡豆醇的异构体或异构体的混合物以及药学上可接受的盐、溶剂化物、酯和前药。

还应了解，咖啡醇和咖啡豆醇的“衍生物”还包括咖啡醇和咖啡豆醇的任何和所有安全并且有效的衍生物、类似物或前体，特别是其酯和盐。盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐，和/或其任何混合物。在一个实施方案中，咖啡醇盐或咖啡豆醇盐选自由乙酸盐、二乙酸盐、棕榈酸盐、亚油酸盐、硬脂酸盐、二十烷酸盐、肉豆蔻酸盐、二十二烷酸盐和二十四烷酸盐；和咖啡醇甲苯磺酸盐；和16,17无水咖啡醇，或其任何混合物组成的组。这些材料中的多种为咖啡豆油的天然存在的组分，不过浓度较小。

在本文提供的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒的优选实施方案中，使用咖啡醇和/或盐及其酯。

咖啡醇可以酯化形式作为咖啡醇乙酸盐购得，并且因此，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒的具体实施方案涉及咖啡醇乙酸盐。然而，在另一实施方案中，所述衍生物为咖啡醇棕榈酸盐。

衍生物的其它实例可发现于Lam等人,J Med Chem.1987年8月；30(8):1399-403中和R.J.Clarke的“Coffee”第1-6卷中。

如本文所用的术语“药学上可接受的盐、溶剂化物或前药”是指本发明化合物的那些酸和碱加成盐、溶剂化物和前药，其在合理医学判断的范围内适合使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益风险比相称，并且有效用于其预期用途；以及本发明化合物的两性离子形式(如果可能的话)。

药学上可接受的酸和碱加成盐是指本发明化合物的相对无毒、无机和有机盐。这些盐可在所述化合物的最终分离和纯化期间当场制备，或通过随后使呈其游离酸或碱形式的纯化的化合物与合适的有机或无机化合物反应并且分离因此形成的盐来制备。至于所述咖啡醇和咖啡豆醇为碱性化合物，其能够与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。尽管所述盐必须为药学上可接受的以施用于动物，实际上通常可需要最初分离所述碱化合物与呈药学上不可接受的盐形式的反应混合物并且接着通过用碱性试剂处理而简单地转化为游离碱化合物，并且其后将所述游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。

所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐通过使所述游离碱形式与足量的所需酸接触以依常规方式制造所述盐来制备。所述游离碱形式可通过使所述盐形式与碱接触并且依常规方式分离所述游离碱来再生。所述游离碱形式在某些物理特性方面(如在极性溶剂中的溶解度)略微不同于其相应的盐形式，但出于本发明的目的，在其它情况下所述盐等于其相应的游离碱。

药学上可接受的碱加成盐由金属或胺(如碱金属和碱土金属氢氧化物)或有机胺形成。用作阳离子的金属的实例为钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例为N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。酸性化合物的碱加成盐通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以依常规方式制造所述盐来制备。所述游离酸形式可通过使所述盐形式与酸接触并且依常规方式分离所述游离酸来再生。所述游离酸形式在某些物理特性方面(如在极性溶剂中的溶解度)略微不同于其相应的盐形式，但出于本发明的目的，在其它情况下所述盐等于其相应的游离酸。

盐可由无机酸硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷等制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙基磺酸盐等。盐还可由有机酸，如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等等制备。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、并二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。药学上可接受的盐可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵，和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还预期氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。(参见例如Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，其以引用的方式并入本文。)

本发明的咖啡醇和咖啡豆醇化合物可以未溶剂化形式以及以溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般说来，所述溶剂化形式(包括水合形式)等于未溶剂化形式并且意图涵盖于本发明的范围内。

术语“前药”是指例如通过水解快速地体内转化以生成以上各式的母体化合物的化合物。全面论述提供于T.Higuchi和V Stella,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”the A.C.S.Symposium Series的第14卷中，和Bioreversible Carriers inDrug Design,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中，两者均以引用的方式并入本文。前药的实例包括本发明化合物的药学上可接受的无毒酯，包括C₁-C₆烷基酯，其中烷基为直链或分支链。可接受的酯还包括C₅-C₇环烷基酯以及芳基烷基酯，如但不限于苯甲基。C₁-C₄烷基酯为优选的。本发明化合物的酯可根据常规方法“March's Advanced Organic Chemistry,第5版”.M.B.Smith和J.March,JohnWiley&Sons,2001来制备。

咖啡醇和咖啡豆醇化合物可含有手性酯并且因此可以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在。本发明涉及咖啡醇和咖啡豆醇化合物的所有光学异构体和所有立体异构体，呈外消旋混合物形式和呈个别对映异构体和非对映异构体((+)-和(-)-光学活性形式)形式，及其混合物，并且涉及本文中别处所定义的所有药物组合物和治疗方法，其分别含有或使用所述化合物。个别异构体可在最终产物或其中间物的制备中通过如光学拆分、光学选择性反应或色谱分离的已知方法获得。

所述活性组分优选地为大体上纯的，即至少70％纯，优选地至少80％纯并且更优选地至少90％纯，如至少91％，如至少92％，如至少93％，如至少94％，如至少95％，如至少96％，如至少97％，如至少98％，如至少99％，如至少99.5％纯，

施用

本文提供的化合物、组合物或多组分试剂盒可通过本领域中可获得的任何合适方法施用。主要施用途径为肠胃外注射、口服和表面，如下文将描述。还预期有效递送药物至靶位点或将药物引入至血流中的其它药物施用方法，如皮下注射。此外，鼻内施用和通过肺吸入施用是可能使用的便利并且有效的施用方法。

本发明的化合物、组合物或多组分试剂盒优选地口服施用，例如呈口服片剂或胶囊或液体提取物形式。这是一种用于施用的便利非侵袭性方法，其也受到大多数患者青睐。所述化合物、组合物和多组分试剂盒容易经由胃肠道吸收。

然而，本发明的化合物、组合物或多组分试剂盒也可肠胃外施用。这可能尤其恰当，其中所述化合物、组合物或多组分试剂盒与需要肠胃外注射的额外药剂组合施用。因此，在本发明的一个实施方案中，本文提供的化合物、组合物或多组分试剂盒肠胃外，即通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内施用来施用。肠胃外施用的皮下和肌肉内形式一般为优选的。用于所述施用的适当剂型可通过常规技术制备。所述化合物、组合物和多组分试剂盒也可通过吸入，即通过鼻内和口服吸入施用来施用。在一个优选实施方案中，本发明的化合物、组合物或多组分试剂盒通过静脉内、皮下和/或肌肉内施用来递送。

根据本发明的化合物、组合物和多组分试剂盒可与至少一种其它化合物一起施用。所述化合物、组合物和多组分试剂盒可同时施用，呈独立制剂形式或组合于单位剂型中，或依序施用。

剂量

剂量需求将随所用的特定组合物、施用途径和正在治疗的特定个体而变化。理想地，欲通过本发明方法治疗的个体将以最大耐受剂量接收药物有效量的所述化合物、组合物或多组分试剂盒，所述最大耐受剂量一般不高于在抗药性发展之前所需的最大耐受剂量。

本发明的方法和用途提供咖啡醇或其衍生物以有效量施用。“有效量”在本文中意指在施用时产生治疗效应的剂量。精确剂量将取决于欲治疗的临床病况或病症，并且可由本领域技术人员使用已知技术来确定。例如，本发明的化合物、组合物和多组分试剂盒可以每天1μg/kg至约100mg/kg的量施用于人。另外，如本领域中已知，针对年龄以及体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用、施用的途径和形式、和临床病况的严重性(例如，降低的肾和肝功能)的调节可为必需的，并且将可由本领域技术人员用常规实验确定。

咖啡醇或衍生物可以每天5μg至约20g的剂量范围施用。在一个实施方案中，咖啡醇或其衍生物的合适剂量范围一般为每天1-500mg，优选地每天1-100mg、每天70-200mg、每天70-150mg并且最优选地每天1-30mg、每天30-70mg、每天40-60mg、每天45-55mg或每天约50mg。在另一实施方案中，咖啡醇或其衍生物的合适剂量为每天10μg/kg体重，优选地20μg/kg体重，并且最优选地25μg/kg体重或30μg/kg体重或40μg/kg体重或50μg/kg体重或60μg/kg体重。

包括如本文中别处所定义的其衍生物的咖啡醇化合物优选地每天至少一次施用，并且可因此每天一次或两次施用。如本文中别处所提到，咖啡醇化合物的剂量优选地口服和/或皮下施用。

关于咖啡醇药物动力学和代谢物形成的人类数据已经由De Roos等人(1998)详细地提供。在这一研究中，在健康回肠造口术志愿者中研究咖啡醇配置。由回肠造口术流出物中咖啡醇代谢物的回收，估计大约70％从胃肠道吸收。由于仅大约1％的剂量在尿液中回收，从这项研究推断出咖啡醇在人体中经受广泛代谢。

然而，母体咖啡醇还快速地被吸收至门静脉中。在给药后两分钟，所述母体化合物代表存在于门静脉血中的总放射性的50％。显著的是咖啡醇吸收在接下来的50min期间继续，仍代表在施用之后50min时存在于门静脉血中的活性的70％。发现葡糖苷酸在胆汁中的存在容易通过细菌酶解离，加上从胃肠道延长吸收母体化合物表明咖啡醇经受肠肝循环。应提到，用于口服研究中的咖啡醇剂量1.5mg/小鼠与存在于咖啡中的量相比相当高。视酿造而定，咖啡可含有高达3.5mg/100ml的杯(Ranheim和Halvorsen,2005)。然而，精确浓度取决于数种因素，如酿造、焙烧、存储条件、豆的类型和豆的混合物。

靶组

本发明提供方法和用途，其涉及向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物。

一般来说，“有需要的人”是罹患糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的人或处于发展糖尿病和/或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况的风险中的人。所述人还包括具有一种或多种糖尿病前期病况，如胰岛素抵抗和/或葡萄糖耐量降低的人。然而，有需要的人还可为具有1型糖尿病的受试者。

有需要的人因此包括具有任何水平的胰岛素抵抗或显示胰岛素抵抗的症状的任何人。换句话说，所述方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可应用于具有降低的胰岛素敏感性的任何人。

胰岛素敏感性可通过数种方法测量，例如高胰岛素正葡萄糖钳夹研究、稳态模型评估(HOMA)和口服葡萄糖耐量测试(OGGT)。二次参数也可用作胰岛素敏感性的指标，例如循环代谢物(例如甘油三酸酯、游离脂肪酸(NEFA))的空腹水平、发炎细胞因子(例如TNFα、IL-1、IFNy、GM-CSF、IL-8、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、TGFβ、IL-6、IL-1RA、sIL-1Ri、sTNF-R、IL-4、IL-10、IL,11、IL 13、CRP)的水平和激素和脂肪素(例如脂联素、瘦素、饥饿激素、GLP-1、NPY、PYY)的水平。

口服葡萄糖耐量降低(IGT)是对口服葡萄糖耐量测试的反应的量度。在该测试中，空腹个体经受葡萄糖的口服施用，并且随后监测葡萄糖如何快速地从血液中清除。所述测试指示糖尿病和胰岛素抵抗。在一个实施方案中，如本文所用的术语“口服葡萄糖耐量降低”(IGT)包括其中在口服施用75克葡萄糖之后2小时静脉血浆葡萄糖水平高于140mg/dL(7.8mmol/l)并且低于200mg/dL(11.1mmol/l)和/或其中空腹静脉血浆葡萄糖浓度在100mg/dL(5.6mmol/l)与125mg/dL(6.9mmol/l)之间的病况。在一个实施方案中，有需要的人是具有妊娠期糖尿病的人，其可通过在妊娠期第24-28周执行的75-g OGTT和以下一者或多者来确定：等于或高于92mg/dl(5.1mmol/l)的空腹血浆葡萄糖、等于或高于180mg/dl(10.0mmol/l)的1小时血浆葡萄糖或等于或高于153mg/dl(8.5mmol/l)的2小时血浆葡萄糖。(Diabetes Care第36卷,增刊1,2013年1月)。

如本文所用的术语“高血糖症”涉及血液中异常高水平的葡萄糖的状态。具体地说，高血糖症涉及其中空腹血糖水平始终等于或高于126mg/dL(7.0mmol/l)和/或在口服施用75克葡萄糖之后2小时静脉血浆葡萄糖水平等于或高于200mg/dL(11.1mmol/l)的状态。

高血糖症还定义为具有典型症状的人中等于或高于48mmol/mol(6.5％)的血红蛋白A1c或等于或高于200mg/dl(11.1mmol/l)的非空腹随机血浆葡萄糖水平(Diabetes Care第36卷,增刊1,2013年1月)。因此，在一个实施方案中，有需要的人具有始终等于或高于126mg/dL(7.0mmol/l)的空腹血糖水平和/或在口服施用75克葡萄糖之后2小时等于或高于200mg/dL(11.1mmol/l)的静脉血浆葡萄糖水平和/或等于或高于48mmol/mol(6.5％)的血红蛋白A1c和/或等于或高于200mg/dl(11.1mmol/l)的非空腹随机血浆葡萄糖水平。

如上文所提到，本发明的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒可用于治疗、预防或改善与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况。在一个实施方案中，所述相关的临床病况可选自由动脉粥样硬化、动脉硬化、小动脉硬化、高血压、心血管病症、2型糖尿病、视网膜病、神经病、肾病、微血管病、大血管病、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、超重、内脏肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、口服葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、代谢综合征、多囊卵巢综合征、脂肪肝(脂肪变性肝炎)、局部缺血、缺血性心脏病、血栓性脑中风、出血性中风、肢体局部缺血和跛行组成的组。因此，由此判断“有需要的人”还包括具有或处于获得临床病况的风险中的任何人，所述临床病况可选自由动脉粥样硬化、动脉硬化、小动脉硬化、高血压、心血管病症、2型糖尿病、视网膜病、神经病、肾病、微血管病、大血管病、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、超重、内脏肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、口服葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、代谢综合征、多囊卵巢综合征、脂肪肝(脂肪变性肝炎)、局部缺血、缺血性心脏病、血栓性脑中风、出血性中风、肢体局部缺血和跛行组成的组。

由于本文提供的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒还涵盖糖尿病，特别是2型糖尿病，以及相关的临床病况的预防性治疗，有需要的人还包括尚未罹患任何本文指定的病症或病况的任何人，其中本发明方法包括向所述有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物以便预防糖尿病(如2型糖尿病)和/或相关的临床病况。

有需要的人还包括具有针对糖尿病，特别是2型糖尿病的遗传倾向的任何人。遗传倾向可通过检测与糖尿病，特别是2型糖尿病、或与其相关的临床病况相关或指示糖尿病，特别是2型糖尿病、或与其相关的临床病况的遗传标记物来验证。然而，遗传倾向还可基于糖尿病或相关的临床病况的家族史来确定。

配制

一方面，提供一种用于治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况的咖啡醇化合物或其衍生物。然而，这种治疗也可与其它试剂组合，并且因此，本发明的一方面涉及咖啡醇化合物或其衍生物和至少一种适于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的额外药剂，用于治疗、预防或改善糖尿病，特别是2型糖尿病、和/或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况。

所述咖啡醇化合物或其衍生物和所述至少一种额外药剂可被配制为药物组合物。因此，还提供一种药物组合物，其包含用于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况的咖啡醇或其衍生物。

然而，所述咖啡醇化合物或其衍生物和/或额外药剂也可被配制为食品补充剂。

对于施用，如上文所定义的咖啡醇化合物及其衍生物通常与一种或多种适用于所指示的施用途径的佐剂组合。

所述药物制剂可包含多达100wt％咖啡醇或其衍生物。优选地，所述药物制剂包含至少50wt％，如至少60、70、80或90wt％咖啡醇或其衍生物。在一个优选实施方案中，所述药物制剂包含在50wt％至95wt％范围内，如60-90、60-80、70-95或80-95wt％咖啡醇或其衍生物。

所述药物组合物的剩余部分一般由合适载体、添加剂和/或佐剂(例如基于钙的载体)组成或包含合适载体、添加剂和/或佐剂(例如基于钙的载体)。

根据本发明的药物组合物可包含至少0.1％，优选地至少0.5％，更优选地至少1％的所述亲脂性蒽环(w/w％)的量的亲脂性蒽环。

优选地，根据本发明的药物组合物可包含0.1至10w/w％，例如0.1至8w/w％、0.1至5w/w％、1至5w/w％、0.1至2.5w/w％、0.1至1.5w/w％、0.25至1.25w/w％、0.5至2.5w/w％、0.5至2.0w/w％、0.5至1.5w/w％或约1.0w/w％的量的亲脂性蒽环。更优选地0.25至1.25w/w％的量，并且更优选地1.0w/w％的量。

所述咖啡醇化合物及其衍生物可与乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷和/或聚乙烯醇混合，并且制成片剂或进行封装用于常规施用。或者，所述咖啡醇化合物及其衍生物可溶解于生理盐水、水、聚乙烯醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶、苯甲醇和/或多种缓冲液中。其它佐剂和施用模式是药物领域中众所周知的。所述载体或稀释剂可包括时间延迟材料，如单独或与蜡或本领域中众所周知的其它材料一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

所述药物组合物可以包括颗粒、粉剂或栓剂的固体形式或以如溶液、悬浮液或乳液的液体形式包装。所述药物组合物可经受常规药物操作，如灭菌，和/或可含有常规佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲液等。

在一个优选实施方案中，所述咖啡醇化合物及其衍生物被配制为适用于口服施用的液体或固体药物组合物。用于口服施用的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。

在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常作业中，所述剂型也可包含除惰性稀释剂外的额外物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。片剂和丸剂可另外用肠溶包衣制备。

用于口服施用的液体剂型可包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和含有通常用于本领域中的惰性稀释剂(如水)的酏剂。

所述组合物也可包含佐剂，如湿润剂、乳化和悬浮剂、和甜味剂、调味剂和芳香剂。

本发明的咖啡醇化合物及其衍生物可以从无机或有机酸衍生的盐形式用于治疗、预防或改善如本文中所公开的疾病。这些盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。另外，碱性含氮基团可用如低碳烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻酰和硬脂酰氯、溴和碘；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴，和其它的试剂季铵化。由此获得水或油溶性或可分散性产物。

可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如盐酸、硫酸和磷酸的无机酸以及如草酸、顺丁烯二酸、丁二酸和柠檬酸的有机酸。

其它实例包括具有碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)或有机碱的盐。

虽然所述咖啡醇化合物及其衍生物可作为单独活性药剂施用，但其也可与一种或多种额外药剂组合使用。当作为组合施用时，所述治疗剂可被配制为在相同时间或不同时间给予的独立组合物，或所述治疗剂可作为单一组合物给予。例如，根据本发明的化合物可在所述咖啡醇化合物或其衍生物的施用之前、期间或之后施用，其限制条件是在所述化合物的施用与所述咖啡醇化合物或衍生物的施用之间的时间使得允许成分协同地作用。当设想所述额外药剂和咖啡醇化合物或衍生物的同时施用时，含有咖啡醇化合物或衍生物和所述额外药剂的组合物可为尤其便利的。或者，根据本发明的额外药剂和所述咖啡醇化合物或衍生物可以合适组合物的形式分别施用。

为了制备本发明的药物组合物，适量的呈盐形式或碱形式的活性成分与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体可采用多种形式，视施用所需的制剂的形式而定。这些药物组合物宜呈适用于口服、直肠、经皮、肠胃外或通过肺吸入或鼻内施用来施用的单位剂型。例如，在制备呈口服剂型的组合物时，可使用任何常见的药物介质，例如在如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的口服液体制剂的情况下水、二醇、油、醇等；或固体载体，如在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其施用简易性，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在所述情况下显然使用固体药物载体。

尤其有利的是以剂量单位形式配制上述药物组合物用于施用简单和剂量均匀性。如本说明书和权利要求书所用，单位剂型是指适合作为单位剂量的物理个别单位，各单位含有经计算以联合所需药物载体产生所需治疗效应的预定量的活性成分。所述剂量单位形式的实例为片剂(包括刻痕或包覆包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉状产品袋、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、一茶匙的量、一大汤匙的量等，和其分别的倍数(segregated multiple)。

一种或多种本发明化合物连同一种或多种常规佐剂、载体或稀释剂一起可放入药物组合物和单位剂量的形式中。所述药物组合物和单位剂量可包含常规比例的常规成分，具有或不具有额外活性化合物或要素，并且所述单位剂型可含有可与欲使用的预期每日剂量范围相称的任何合适的有效量的所述活性成分。所述药物组合物可作为固体，如片剂或填充胶囊、半固体、粉剂、持续释放制剂，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或用于口服使用的填充胶囊；或呈用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或呈用于肠胃外使用的无菌可注射溶液形式使用。例如，在一个实施方案中，每粒片剂含有约一(1)毫克活性成分或更广泛地约0.01至约十(10)克的制剂为合适的单位剂型。

本发明化合物可呈多种口服施用剂型配制。所述药物组合物和剂型可包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、药包、栓剂和可分散颗粒。固体载体可为一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。在粉剂中，所述载体一般为精细分散的固体，所述固体为具有精细分散的活性组分的混合物。在片剂中，所述活性组分一般与具有必要的结合能力的载体以合适比例混合并且以所需的形状和大小压实。所述粉剂和片剂优选地含有约一(1)至约七十(70)百分比的所述活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意图包括活性化合物用作为载体的封装材料配制，从而提供胶囊，其中所述活性组分(具有或不具有载体)由与其缔合的载体围绕。同样，包括药包和口含锭。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、药包和口含锭可呈适用于口服施用的固体形式。

适用于口服施用的其它形式包括液体形式制剂，包括乳液、糖浆、酏剂、水溶液、水性悬浮液；或固体形式制剂，其意图在使用之前即刻转化为液体形式制剂。乳液可在溶液中、例如在丙二酸水溶液中制备或可含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解于水中并且添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮液可通过将精细分散的活性组分分散于具有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。

固体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，并且除活性组分外还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲液、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明化合物可配制用于肠胃外施用(例如通过注射，例如团注或持续输注)并且可呈单位剂型在安瓿、预填充注射器、小容量输注液中或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中呈递。所述组合物可采用如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，例如水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配制剂，如防腐剂、湿润剂、乳化或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可呈粉剂形式，通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液冻干获得，用于在使用之前由例如无菌、无热原质水的合适媒剂构成。

本发明化合物可配制用于呈软膏、乳膏或洗剂形式或呈经皮贴片形式表面施用于表皮。

软膏和乳膏可例如用水性或油性基质通过添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水性或油性基质配制并且一般将还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适用于口中表面施用的制剂包括口含锭，其包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和漱口液，其包含在合适的液体载体中的活性成分。

本发明化合物可配制用于呈栓剂形式施用。首先使低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物)熔融并且例如通过搅拌使活性组分均匀地分散。所述熔融的均匀混合物接着倒入便利大小的模具中，使其冷却，并且凝固。

本发明化合物可配制用于阴道施用。除活性成分外还含有所述载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂在本领域中已知为适当的。

本发明化合物可配制用于鼻施用。所述溶液或悬浮液通过常规方式，例如用滴管、移液管或喷雾剂直接应用于鼻腔。所述制剂可以单一或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一情形中，此举可通过由患者施用适当、预定容积的所述溶液或悬浮液来实现。在喷雾剂的情形中，此举可例如借助于计量雾化喷雾泵来实现。

本发明化合物可配制用于气雾剂施用，特别是呼吸道并且包括鼻内施用。所述化合物一般将具有例如大约五(5)微米或更小的小粒径。所述粒径可通过本领域中已知的方式，例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适推进剂的加压包装中提供，所述推进剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它合适气体。所述气雾剂也可便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀来控制。

或者，活性成分可呈干粉形式提供，例如所述化合物于合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟基丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷(PVP)。

粉末载体可例如在鼻腔中形成凝胶。所述粉末组合物可呈单位剂型例如在例如明胶的胶囊或药筒或发泡包装中呈递，粉末可借助于吸入器自其施用。

必要时，制剂可用适用于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶包衣制备。例如，本发明化合物可在经皮或皮下药物递送器件中配制。当所述化合物的持续释放为必需时并且当患者对治疗方案的顺应性至关重要时，这些递送系统为有利的。经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘着固体支撑物。所关注的化合物也可与渗透增强剂，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。持续释放递送系统通过手术或注射皮下插入至皮下层中。所述皮下植入物将所述化合物封装于脂质可溶性膜中，所述脂质可溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)。

药物制剂优选地呈单位剂型。在所述形式中，所述制剂再分为含有适量的活性组分的单位剂量。所述单位剂型可为包装制剂，所述包装含有个别量的制剂，如包装片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。另外，所述单位剂型可为胶囊、片剂、药包或口含锭本身，或其可为适当数目的这些呈包装形式的剂型中任一者。

其它合适的药物载体及其制剂描述于Remington:The Science and Practice ofPharmacy 1995,由E.W.Martin编辑,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania中。

组合治疗

所述方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒涵盖用有效量的咖啡醇或其衍生物和至少一种额外药剂治疗、预防或改善糖尿病，特别是2型，以及相关的临床病况。因此，所述咖啡醇化合物或其衍生物也可有益地与用于治疗、预防或改善糖尿病，特别是2型、和/或相关临床病况的其它活性剂组合。

I型和II型糖尿病均为不能治愈的慢性病况。其通常用饮食治疗和胰岛素补充的组合管理。需要小心控制以降低长期并发症的风险。对于2型糖尿病，针对不响应于口服药物治疗的患者的主要关注点一般为饮食、锻炼和重量减轻、各种口服糖尿病药物和胰岛素使用的组合。口服糖尿病药物在仍产生一些胰岛素的人中帮助控制血糖水平，所述人为具有2型糖尿病的人的大多数。这些药物不是胰岛素并且通常对具有糖尿病的人开具处方，连同建议进行具体饮食改变和进行定期锻炼。所述药物可通过刺激胰腺释放更多胰岛素来降低血糖，或改进胰岛素移动葡萄糖至细胞中，特别是至肌细胞中的能力。所述口服糖尿病药物通常组合使用以实现最佳血糖控制。糖尿病的适当治疗以及愈加强调血压和胆固醇控制以及生活方式因素(如戒烟、锻炼和保持健康体重)看来改进与糖尿病相关的并发症的风险概况。

因此在一个实施方案中，提供一种用于治疗、预防或改善糖尿病(如2型)和/或与糖尿病相关的临床病况的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物和至少一种额外药剂。

因此，设想如本文所定义的咖啡醇化合物和/或其衍生物可与至少一种额外药剂组合使用。“组合”施用在本文中意指所述额外治疗剂可在用本发明的咖啡醇化合物治疗之前和/或期间(包括在共制剂中)和/或之后施用。在一个优选实施方案中，本文所提到的咖啡醇化合物及其衍生物连同一种或多种额外化合物一起在“多组分试剂盒”系统中施用，用于同时、依序或分别施用。

在一个优选实施方案中，所述额外药剂是适于治疗、预防或改善糖尿病，特别是2型糖尿病、和/或相关的临床病况的试剂。所述适于治疗2型糖尿病的额外药剂的实例包括：

双胍(二甲双胍被公认为治疗2型糖尿病的一线试剂)，

磺基脲，

氯茴苯酸(格列奈)

阿卡波糖

胆汁酸螯合剂，

多巴胺-2-促效剂，

糊精模拟物，

噻唑烷二酮(格列酮)，

胰高血糖素样肽-1受体促效剂，

二肽基肽酶4抑制剂(DPP4抑制剂)

钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂

GPR40促效剂

胰高血糖素拮抗剂

甲磺酸溴隐亭

胰岛素

因此，本发明提供涵盖用有效量的咖啡醇或其衍生物和至少一种额外药剂治疗、预防或改善糖尿病，特别是2型，以及相关的临床病况的方法、用途、化合物、组合物和多组分试剂盒，其中所述额外药剂选自由双胍(二甲双胍)、磺基脲、氯茴苯酸(格列奈)、阿卡波糖、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-促效剂、糊精模拟物、噻唑烷二酮(格列酮)、胰高血糖素样肽-1受体促效剂、二肽基肽酶4抑制剂(DPP4抑制剂)、钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂、G蛋白偶合受体促效剂(例如GPR40促效剂)、胰高血糖素受体拮抗剂、甲磺酸溴隐亭和胰岛素组成的组的成员。

多组分试剂盒

本发明一方面提供一种药物组合物，其包含咖啡醇化合物或其衍生物和至少一种额外活性剂。所述额外药剂优选地为适于治疗、预防或改善糖尿病(如2型)和/或与糖尿病(如2型)相关的临床病况的试剂。

还涵盖一种多组分试剂盒，其包含咖啡醇或其衍生物以及适于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的额外药剂。

本文中别处提供合适的活性剂的实例。

如本文所用的术语“多组分试剂盒”指定含有作为活性物质的咖啡醇化合物或其衍生物以及适于治疗糖尿病、优选地2型糖尿病的额外药剂的组合制剂，用于同时、分别或依序施用，用于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病、优选地2型糖尿病相关的临床病况。优选地，咖啡醇化合物或其衍生物和额外药剂缔合形成单一活性单元，接着施用于有需要的人。相关的额外药剂的实例在上文中提到。

所述多组分试剂盒的两种单独组分通过目的指导的应用形成功能性单元，即功能性真实组合。由于其用于本发明的多组分试剂盒的用途，所述两种活性成分(咖啡醇化合物或其衍生物和额外药剂)显示联合效应。

实施例

咖啡醇对胰岛素分泌和葡萄糖摄取的影响

实施例1

咖啡醇对INS-1E细胞的胰岛素分泌的急性影响。

INS-1E细胞在孵育实验之前接种于24孔板上。在实验当天，将缓冲液更换为改性Krebs-Ringer缓冲液并且将细胞在相同缓冲液中预孵育60min。其后，所述细胞在相同缓冲液中在补充有咖啡醇(10^-12至10^-8M)的低(3.3mM)和高(16.7mM)葡萄糖中孵育60min，随后移除所述孵育缓冲液用于大鼠胰岛素的分析。

胰岛素分泌在图1(咖啡醇)中示出。关于咖啡醇在高葡萄糖下在介于10^-10M至10^-6M范围内的浓度下发现胰岛素分泌的显著增加(表1)。

表1：急性胰岛素分泌研究(INS-1E)

实施例2

咖啡醇对INS-1E细胞的胰岛素分泌的慢性影响

INS-1E细胞接种于24孔板上并且在补充有咖啡醇的RPMI 1640中孵育72小时。72小时之后，将缓冲液更换为改性Krebs Ringer缓冲液并且将细胞在低(3.3mM)和高(16.7mM)葡萄糖下孵育60min。其后，移除所述培养基以使用来自Linco的灵敏的大鼠胰岛素试剂盒进行随后胰岛素分析。

使用在10^-10和10^-8M下的咖啡醇的长期(72小时)孵育导致INS-1E细胞的葡萄糖(16.7mM)刺激的胰岛素分泌的显著增加。在低(3.3mM)葡萄糖下，在10^-12下的咖啡醇显著地减少胰岛素分泌，在10^-10M下具有中性效应并且在10^-8M下具有刺激效应(图2，表2)。

表2：慢性胰岛素分泌研究(INS-1E)

实施例3

咖啡醇对人骨骼肌细胞系中的葡萄糖摄取的急性影响

将人骨骼肌细胞接种于含有1mL生长培养基(Promocell,Heidelberg,Germany)的24孔中(0.3-10⁶个细胞/孔)。一旦达到70-90％汇合，将所述生长培养基更换为1mL分化培养基(Promocell,Heidelberg,Germany)。每2天更换该培养基持续两周，直至在显微镜下可见多核合胞体。用PBS洗涤细胞两次。300μL替代改性Krebs Ringer缓冲液(含有0.1％BSA和0,1mM葡萄糖、1,5μCi脱氧-d-葡萄糖2-[1,2-3H(M)](Perkin Elmer,2740Skovlunde,Denmark))和100nM胰岛素放入各孔中。制备五种类型的溶液：含有咖啡醇或罗格列酮的第一种溶液(对照)、含有10^-8M咖啡醇的第二种溶液、含有10^-10M咖啡醇的第三种溶液、含有10^-12M咖啡醇的第四种溶液和含有10-8M罗格列酮的第五种溶液。将细胞保持在冰上，同时添加培养基。在37℃、5,0％CO2下孵育15分钟之后，用补充有0,1％BSA和50mM葡萄糖的改性Krebs Ringer缓冲液洗涤细胞两次，从而停止孵育和葡萄糖摄取。其后，向各孔中添加0,2mL 0,1M NaOH用于30分钟室温孵育。从各孔转移0,1mL至24孔计数板(Wallac Oy,Turku,Finland)。在添加0,9mL Hisafe II闪烁体(Perkin Elmer,2740Skovlunde,Denmark)之后，板在暗处存储12小时，接着使用Trilux微β计数器(Wallac Oy,Turku,Finland)计数。“每分钟计数”为葡萄糖摄取的直接量度。

葡萄糖摄取在10^-8M的咖啡醇浓度下显著增加(图3，表3)。将罗格列酮(10^-10M)用作阳性对照。

表3：人骨骼肌细胞葡萄糖摄取研究

实施例4

咖啡醇对糖尿病性KKAY小鼠的影响

在10周饮食介入研究中在2型糖尿病性动物模型中研究咖啡醇的影响。五周龄雄性KKAy小鼠被随机指定为三个介入组中的任一组(每组n＝12)，即1)对照(未添加咖啡醇)、2)补充有每天0.382mg咖啡醇/kg小鼠和3)补充有每天1.146mg咖啡醇/kg小鼠。咖啡醇每天添加至食物小球中。在研究开始时(第0周)，测量空腹血糖、胰岛素和脂质(总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酸酯)。测量每第二周空腹血糖、体重和食物摄取。在所述介入结束时(第10周)，测量空腹血糖、胰岛素、胰高血糖素和脂质(总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇)。取出胰腺并且用胶原蛋白酶处理并且随后在分离的胰岛中研究对胰岛素分泌能力的影响。此外，使用RT-PCR测量肝脏、脂肪和肌肉组织中关键调节基因的基因表达水平。

如图4中可见，与对照组相比，空腹血浆葡萄糖在咖啡醇组中在低浓度＝0.382mg/天/kg和高浓度＝1.146mg/天/kg下均显著减少。

图5示出与对照相比，血浆胰高血糖素在高咖啡醇组(1.146mg/天/kg)中显著减少。胰高血糖素的抑制可改进2型糖尿病中的葡萄糖代谢。循环胰高血糖素浓度的抑制降低了血糖水平，这是由于存储的肝脏胰高血糖素转化为释放至血流中的葡萄糖的抑制作用。

图6证明了当与对照相比，胰岛在使用咖啡醇的10周介入之后变得更具葡萄糖敏感性。此外，当用咖啡醇处理时在低葡萄糖水平下可见显著胰高血糖素抑制效应，这在糖尿病方面有益于对抗低血糖症(图2)。

图8说明了在稳态模型评估中胰岛素反应(HOMA-IR)的发展。在糖尿病性KKAY小鼠中用咖啡醇进行10周介入之后，与对照组相比，HOMA-IR显著降低p＝0.03(对于高剂量的咖啡醇)。低剂量还示出降低的倾向。因此，可见在使用咖啡醇的10周治疗之后，胰岛素敏感性增加。

结论

以上实施例说明了对于低剂量和高剂量的咖啡醇，咖啡醇能够显著地减少空腹血浆葡萄糖。咖啡醇看来减少致糖尿病性激素胰高血糖素的血浆浓度，所述浓度通常在糖尿病性受试者中增加并且导致增加的血糖水平。胰岛中的β细胞在使用咖啡醇的10周介入之后变得更具葡萄糖敏感性，因为与对照相比，反应在用咖啡醇治疗的组中较高。有趣的是，胰岛素刺激在低葡萄糖浓度下不存在，其使当咖啡醇存在时关于低血糖症的风险降至最低，这指示咖啡醇呈葡萄糖依赖性。当糖尿病性KKAY小鼠已经用咖啡醇治疗10周时，HOMA-IR增加。高剂量的咖啡醇导致HOMA-IR的显著减少并且由此证明了肝脏、肌肉和脂肪组织中增加的胰岛素敏感性。

Claims (24)

1.一种治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物，包括其酯和盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述临床病况为胰岛素抵抗。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的人为具有口服葡萄糖耐量降低(IGT)和/或高血糖症的人。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的人为具有高于126mg/dL(7.0mmol/l)的空腹血糖水平和/或在口服施用75克葡萄糖之后2小时等于或高于200mg/dL(11.1mmol/l)的静脉血浆葡萄糖水平的人，和/或在妊娠期第24-28周的所述有需要的人具有等于或高于92mg/dl(5.1mmol/l)的空腹血浆葡萄糖，在口服施用75克葡萄糖之后1小时具有等于或高于180mg/dl(10.0mmol/l)的血浆葡萄糖或在口服施用75克葡萄糖之后2小时具有等于或高于153mg/dl的血浆葡萄糖。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述咖啡醇或其衍生物以每天1-500mg的量施用。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述咖啡醇或其衍生物通过口服施用来施用。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述咖啡醇的衍生物为咖啡豆醇，包括其酯和盐。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述衍生物选自咖啡醇和咖啡豆醇的任何和所有安全并且有效的衍生物、类似物或前体，特别是其酯和盐。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中适于治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的额外药剂施用于所述有需要的人。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述额外药剂选自由双胍(二甲双胍)、磺基脲、氯茴苯酸(格列奈)、阿卡波糖、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-促效剂、糊精模拟物、噻唑烷二酮(格列酮)、胰高血糖素样肽-1受体促效剂、二肽基肽酶4抑制剂(DPP4抑制剂)、钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂、G蛋白偶合受体促效剂(例如GPR40促效剂)、胰高血糖素受体拮抗剂、甲磺酸溴隐亭和胰岛素组成的组的成员。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述相关的临床病况选自由动脉粥样硬化、动脉硬化、小动脉硬化、高血压、心血管病症、2型糖尿病、视网膜病、神经病、肾病、微血管病、大血管病、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、超重、内脏肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、口服葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、代谢综合征、多囊卵巢综合征、脂肪肝(脂肪性肝病)、局部缺血、缺血性心脏病、血栓性脑中风、出血性中风、肢体局部缺血和/或跛行组成的组。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述临床病况为2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况。

13.一种用于治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与糖尿病，特别是2型糖尿病相关的临床病况的咖啡醇化合物或其衍生物。

14.根据权利要求13所述的咖啡醇化合物或其衍生物，其中所述衍生物选自咖啡醇和咖啡豆醇的任何和所有安全并且有效的衍生物、类似物或前体，特别是其酯和盐。

15.根据权利要求13和14中任一项所述的咖啡醇化合物或其衍生物，其进一步包含至少一种适于治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的额外药剂。

16.根据权利要求15所述的咖啡醇化合物或其衍生物，其中所述额外药剂选自由二甲双胍、磺基脲、氯茴苯酸(格列奈)、阿卡波糖、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-促效剂、糊精模拟物、噻唑烷二酮(格列酮)、胰高血糖素样肽-1受体促效剂、二肽基肽酶4抑制剂(DPP4抑制剂)、钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂、GPR40促效剂、胰高血糖素拮抗剂、甲磺酸溴隐亭和胰岛素组成的组的成员。

17.根据权利要求13和16中任一项所述的咖啡醇化合物或其衍生物，其中所述咖啡醇或其衍生物被配制为药物组合物。

18.根据权利要求13和16中任一项所述的咖啡醇化合物或其衍生物，其中所述咖啡醇或其衍生物被配制为食品补充剂。

19.一种组合物，其包含咖啡醇或其衍生物和至少一种适于治疗、预防或改善2型糖尿病和/或与2型糖尿病相关的临床病况的额外药剂。

20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述咖啡醇或其衍生物、额外药剂和/或临床病况如前述权利要求中任一项所定义。

21.一种增加胰岛素分泌和/或增加胰岛素依赖性葡萄糖摄取的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效量的咖啡醇或其衍生物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述咖啡醇或其衍生物和/或有需要的人如前述权利要求中任一项所定义。

23.一种多部分试剂盒，其包含含有咖啡醇或其衍生物以及适于治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况的额外药剂的组合制剂，用于同时、单独或依序施用以便治疗、预防或改善糖尿病和/或与糖尿病相关的临床病况。

24.根据权利要求23所述的多部分试剂盒，其中所述额外药剂选自由二甲双胍、磺基脲、氯茴苯酸(格列奈)、阿卡波糖、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-促效剂、糊精模拟物、噻唑烷二酮(格列酮)、胰高血糖素样肽-1受体促效剂、二肽基肽酶4抑制剂(DPP4抑制剂)、钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂、GPR40促效剂、胰高血糖素拮抗剂、甲磺酸溴隐亭和胰岛素组成的组的成员。