KR20190027866A - 제2형 당뇨병 치료를 위한 아드레날린 수용체 작용제들의 조합 - Google Patents

제2형 당뇨병 치료를 위한 아드레날린 수용체 작용제들의 조합 Download PDF

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KR20190027866A
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벤자민 펠크만
토어 벵트쏜
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아트로기 에이비
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Abstract

본 명세서에서는 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 제형 및 부품-키트가 제공된다. 상기 활성제들의 이러한 조합은 제2형 당뇨병의 치료에서 특별한 유용성이 발견된다.

Description

제2형 당뇨병 치료를 위한 아드레날린 수용체 작용제들의 조합
본 발명은 제2형 당뇨병의 치료 방법, 및 이에 유용한 신규한 약학적 제형 및 부품-키트(kits of-parts)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 β2-아드레날린 수용체를 활성화시킬 수 있는 화합물 및 β3-아드레날린 수용체 화합물을 활성화시킬 수 있는 화합물의 조합을 투여하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 명확히 사전 공표되었다는 문서의 열거 또는 논의는 반드시 그 문서가 최신 기술의 일부이거나 일반적인 지식이라는 것을 인정하는 것으로 받아들여서는 안된다.
당뇨병은 제1형 (또는 인슐린 의존성 당뇨병)과 제2형 (인슐린 비-의존성 당뇨병)의 2개의 개별적인 질병을 포함하며, 이는 둘 다 포도당 항상성의 기능부전을 포함한다. 제2형 당뇨병은 현재 전세계 4억 명이 넘는 사람들이 앓고 있으며, 이 수치는 급속히 증가하고 있다. 제2형 당뇨병의 합병증에는 심혈관성 문제, 신장 기능 부전, 말초 신경 병증, 실명, 심지어 사지의 상실 및 궁극적으로 후기 단계의 사망 등이 포함된다. 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성을 특징으로 하며, 현재로서는 확실한 치료법이 없다. 오늘날 사용되는 대부분의 치료는 기능 장애인 인슐린 신호 전달의 치료, 간으로부터의 포도당 유출의 억제 또는 신장에서의 포도당 재흡수 억제에 초점을 맞추고 있으나, 이들 치료 중 많은 경우 몇몇 단점 및 부작용을 갖는다. 따라서, 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 신규한 인슐린 비-의존성 방법을 찾는데 큰 관심이 있다.
제2형 당뇨병의 치료 방법은 전형적으로 라이프 스타일의 변화, 뿐만 아니라 인슐린 주사 또는 포도당 항상성 조절용 경구 약물의 투여를 포함한다. 후기 단계의 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람들은 '베타 세포 부전'이 발생하여, 즉 췌장이 고혈당에 반응하여 인슐린을 방출하지 못하게 된다. 이 질병의 후기 단계에서 환자들은 종종 당뇨병을 관리하기 위해 경구용 약물과 함께 인슐린 주사를 필요로 한다. 또한, 대부분의 일반적인 약물은 인슐린 경로의 하향 조절 또는 탈감작, 및/또는 지방 조직, 간 및 골격근에서의 지질 혼입의 촉진을 포함하는 부작용을 갖는다. 따라서, 이러한 부작용이 없는 제2형 당뇨병을 비롯한 신진 대사 질환의 치료에 대한 신규한 방법을 찾는데 큰 관심이 있다.
식후에 혈당 수치가 증가하면 췌장에서 인슐린이 방출된다. 인슐린은 혈당 수치의 정상화를 매개한다. 포도당 대사에 대한 인슐린의 중요한 효과는 골격근과 지방 세포로의 포도당 흡수의 촉진 및 간에서의 글리코겐 저장 증가를 포함한다. 골격근과 지방 세포는 음식물을 섭취한 상태에서 인슐린-매개성 포도당의 흡수 및 이용에 역할을 하여, 이들 기관이 포도당 대사에서 매우 중요한 장소가 된다.
인슐린 수용체로부터 하류의 신호 경로는 자세히 이해하기가 어렵다. 간략하게, 인슐린에 의한 포도당 흡수의 조절은 인슐린 수용체 (IR), 인슐린 수용체 기질 (IRS), 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)의 활성화, 및 따라서 포스파티딜 이노시톨 (3,4,5)-트리포스페이트(PIP3), 라파마이신의 포유류 표적 (라파마이신의 기계적 표적, mTOR이라고도 함), Akt/PKB (Akt) 및 TBC1D4 (AS160)의 자극을 포함하여, 포도당 전달자 4 (GLUT4)의 원형질막으로의 이동(translocation)을 유도한다. Akt 활성화는 GLUT4 이동에 필요하다고 간주된다.
혈당 수준은 인슐린과 카테콜라민 모두에 의해 조절될 수 있지만, 다른 자극에도 반응하여 신체에서 방출된다. 인슐린은 혈당치 상승에 반응하여 (예를 들어, 식사 후) 방출되지만, 에피네프린 및 노르에피네프린은 운동, 감정 및 스트레스와 같은 다양한 내/외부 자극에 반응하여, 조직의 항상성을 유지하기 위해 방출된다. 인슐린은 포도당 흡수와 글리코겐 및 트리글리세리드 형성을 포함하는 성장에 관여하는 많은 과정을 자극하는 동화성(anabolic) 호르몬이며, 카테콜라민은 주로 이화 작용을 한다(catabolic).
인슐린과 카테콜아민은 일반적으로 반대의 효과를 갖지만, 이들은 골격근의 포도당 흡수에서는 유사한 작용을 하는 것으로 밝혀졌다 [(Nevzorova 외., 브롬. J. Pharmacol , 137, 9, (2002)] 참조). 특히, 카테콜아민은 아드레날린 수용체를 통해 포도당 흡수를 자극하여 [Nevzorova 외., 브롬. J. Pharmacol , 147, 446, (2006); Hutchinson, Bengtsson Endocrinology 146, 901, (2005)], 근육 세포에 에너지가 풍부한 기질을 공급하는 것으로 보고되었다. 따라서, 인간을 포함한 포유동물에서 아드레날린 및 인슐린 시스템은 독립적으로 상이한 상황들에서 골격근의 에너지 요구를 조절하는데 유효할 수 있을 것이다. 인슐린은 또한 예를 들어 비만으로 이어지는 조직 내 지질의 축적과 같은 원하지 않는 효과를 촉진시키는 것들을 포함하는 많은 동화 과정을 자극하기 때문에, 다른 방법, 예를 들어 아드레날린 수용체 (AR)의 자극에 의해 포도당 흡수를 자극할 수 있는 것이 유리할 것이다.
모든 AR은 세포막에 위치하는 G-단백질-결합된 수용체(GPCRs)인데, 이들은 세포외 N-말단, 및 이어서 3개의 세포내 루프 (IL-1 내지 IL-3) 및 3개의 세포외 루프(EL-1 내지 EL-3)와 연결된 7개의 막관통 α-나선 (TM-1 내지 TM-7), 및 최종적으로 세포내 C-말단을 갖는 것을 특징으로 한다. 개별적인 발현 패턴 및 약학적인 프로파일을 갖는 이하의 상이한 3개 유형의 AR이 있다: α1-AR, α2-AR 및 α-AR. α1-AR는 α1A, α1B 및 α1D 하위 유형을 포함하나, α2-AR는 α2A, α2B 및 α2C로 나뉘어진다. α-AR은 또한 하위 유형 α1, α2, 및 α3로도 나뉘어지는데, 이들 중 α2-AR 및 α3-AR은 각각 골격근 세포 및 지방 조직에서 주요한 동형체(isoform)이다. AR은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 포스포리파제 C(PLC)와 같은 고전적인 2차 전달자를 통해 신호전달을 하는 G 단백질-결합 수용체(GPCRs)이다.
포도당 흡수는 대부분의 세포로의 포도당 흡수를 매개하는 촉진성 포도당 전달자 (GLUT)를 통해 주로 자극된다. GLUT는 포도당 및/또는 과당을 원형질 막에 대해 하향 농도 구배로 수송하는 것을 매개하는 전달자 단백질이다. GLUT1-14라는 이름의 14개 구성원은 이들의 기질 특이성 및 조직 발현에 따라 3개 유형 (유형 I, 유형 II 및 유형 III)으로 나누어진다. GLUT1 및 GLUT4는 가장 집중적으로 연구된 동형체이며, GLUT2 및 GLUT3는 함께 주로 포도당을 수송하는 유형 I에 속하나, (유형 II는 과당을 운반한다). GLUT1은 보편적으로 발현되며 기저 포도당 수송을 담당한다. GLUT4는 골격근, 심장근 및 지방 조직과 같은 말초 조직에서만 발현된다. GLUT4는 또한 예를 들어 뇌, 신장 및 간에서도 발현되는 것으로 보고되어 있다. GLUT4는 인슐린 자극된 포도당 흡수에 관여하는 주요 동형체이다. 인슐린 신호 전달이 포도당 흡수를 증가시키는 메커니즘은, 주로 세포 내 저장에서 원형질막으로의 GLUT4 이동을 통해 이루어진다. GLUT4 이동은 β2-아드레날린 수용체의 자극에 의해 유도되고, GLUT1 전사와 이동은 β3-아드레날린 수용체의 자극에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다.
β3-아드레날린 수용체는 지방 분해 및 열 생성에 관여하며, 비만 및 제2형 당뇨병과 같은 질환의 치료를 위한 β3-아드레날린 수용체 작용제의 사용이 광범위하게 연구되고 있다 (예를 들어, Zhu 외, Biorg . Med . Chem . Lett . (2016) 55-59를 참고하라]. 그러나, 이 작용 방식에 기초한 제2형 당뇨병에 대한 효과적인 치료법은 아직 발견되지 않았다.
WO 2004/110375는 당뇨병 치료용 항-비만제 및 항-당뇨병 제제의 용도에 기초한 병용 치료법을 개시하고 있으며, 여기에서 β3-아드레날린 수용체 작용제는 상기 제제들 중에서 공동-치료에서 사용하기 위한 항-비만제로 분류된다.
다양한 간행물들에서 당뇨병 치료에서 β2- 또는 β3-아드레날린 수용체 작용제 중 어느 하나의 사용이 별개로 제안되었다. 그러나, 이러한 약제를 병용하는 효과에 기초한 치료법에 대한 교시나 제안은 없었다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 놀랍게도 β2-아드레날린 수용체 작용제와 β3-아드레날린 수용체 작용제의 조합이 제2형 당뇨병 치료에 유망한 전략임을 발견하였다.
약학적 제형
본 발명의 제1 양태에서, 이하의 것들을 포함하는 약학적 제형가 제공되며:
(a) β2-아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
(b) β3 -아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제,
상기 제제는 이하에서 "본 발명의 제제"로 지칭될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 주어진 양태, 구현예, 특징 또는 변수에 대한 선호도 및 선택 사항은, 문맥상 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 모든 다른 양태, 특징 및 변수에 대한 일부 및 모든 선호도 및 선택 사항과 함께 개시된 것으로 간주되어야 한다.
의심의 여지를 피하기 위해, "작용제"라는 용어는 수용체에 결합하여 수용체를 활성화시키고 생물학적 반응을 일으키는 제제를 가리키는 것으로 이해될 수 있다. 따라서, 이 용어는 또한 부분 작용제도 포함한다. 작용제 (및 부분 작용제)는 예를 들어 약 1 mM 미만, 예컨대 약 100 μM 미만, 또는 약 10 μM 미만, 예를 들어 1 μM 미만 (예를 들어, 약 100, 약 10 또는 약 1 nM 미만)의 절반 최대 유효 농도 (EC50 값) 값을 나타낼 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 상기 염은 종래의 수단, 예를 들어 유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 당량의 적합한 산 또는 염기와, 선택적으로는 용매 중에서 또는 상기 염이 용해되지 않는 배지 중에서 반응시킨 후, (예를 들어, 감압 하의 회전 증발, 동결 건조 또는 여과에 의한) 표준 기술을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성된다. 상기 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 본 발명의 화합물의 염 형태의 반대 이온을 다른 반대 이온을 교환함으로써 제조될 수도 있다.
언급될 수 있는 특정 산 부가 염은 카르복실산염 (예를 들어, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 이소부티르산염, 헵탄산염, 데칸산염, 카프르산염, 카프릴산염, 스테아르산염, 아크릴산염, 카프로산염, 프로피온산염, 아스코르브산염, 시트르산염, 글루쿠론산염, 글루탐산염, 글리콜산염, α-하이드록시부티르산, 젖산, 타르타르산염, 페닐아세트산염, 만델산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸 벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 디니트로벤조산염, O-아세톡시벤조산염, 살리실산염, 니코틴산염, 이소니코틴산, 신남산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바크산염, 푸마레이트, 말산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 히푸르산염, 프탈산염 또는 테트라프탈산염), 할로겐화물 염 (예를 들어, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 염), 술폰산염 (예를 들어, 벤젠 술폰산염, 메틸-, 브로모- 또는 클로로벤젠술폰산염, 자일렌 술폰산염, 메탄 술폰산염, 에탄 술폰산염, 프로판 술폰산염, 히드록시에탄 술폰산염, 1- 또는 2-나프탈렌 술폰산염 또는 1,5-나프탈렌 디술폰산염), 또는 황산염, 피로황산염, 이황산염, 아황산염, 이아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염 또는 질산염 등을 포함한다.
언급될 수 있는 특정 염기 부가 염은 (Na 및 K 염과 같은) 알칼리 금속, (Mg 및 Ca 염과 같은) 알칼리 토금속, 유기 염기 (예를 들어, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 리신), 무기 염기 (예를 들어, 암모니아 및 수산화알루미늄)가 있다. 특히, 언급될 수 있는 염기 부가 염은 Mg, Ca, 및 특히 K 및 Na 염을 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 제형 및 다른 양태에서의 사용에 적합한 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 β2- 및 β3-아드레날린 수용체 작용제)는 고체로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위는 모두 비정질, 결정질 및 이들의 일부 결정질 형태를 포함하고, 오일로도 존재할 수 있다. 이러한 화합물이 결정질 및 부분 결정 형태로 존재하는 경우, 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 용매화물을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 용액 중에 존재할 수 있다.
적합한 약학 제제는 상업적으로 입수할 수 있거나, 그렇지 않으면 예컨대 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19판, Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995) 및 Martindale - The Complete Drug Reference (제35판)] 및 이들에 언급된 문헌들에 기재되어 있으며, 상기 문헌에 기재된 관련 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 그렇지 않으면, 적합한 제형의 제조, 특히 β2- 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 모두, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합 제제의 제조는 통상의 기술을 사용하여 당업자가 달성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 부형제(들)에 대한 언급은 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 보조제를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 여러 측면에서 사용될 수 있는 β2-아드레날린 수용체 작용제는, WO 2004/071388, EP 0 272 976, FR 2647310, DE 2 157 040, DE 2212600, DE 2015573, ZA 6705591, DE 2128258, WO 91/09596, GB 1 199 630, DE 4209989, BE 611502, NL 7804582, EP 0 043 807, WO 2008/022038, DE 2413102, US 2,308,232, BE 823841, BE 660244, WO 2000/075114, WO 2005/102350, WO 2005/110990, JP 56055355, AT 285583, US 4,223,137, US 3,056,836, FR 1324914, DE 638650, DD 45721, US 3,801,631, DE 2259282, DE 2300614, EP 0 290 122, US 2004/0266867, US 2010/0022658, US 2010/0022659, DE 2157040, GB 2133986, WO 2006/122788, Woo 외, Molecular Pharmacology, (2009), 75(1) 158-165, Baur 외, J. Med . Chem ., (2010), 53(9), 3675-3684, Kaiser 외, J. Med . Chem . (1974), 17(1) 49-57, Baker 외, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, (2006), 319(1), 439-446 및 Engelhardt 외, Arzneimittel - Forschung, (1972), 22(5), 869-76에 개시되어 있으며, 이들의 관련 개시물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤 (R)-살메테롤, 빌란테롤, 질파테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 비톨테롤, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 밤부테롤, 페노테롤, 메톡시페노테롤, 이소프레날린, 프로카테롤, 리토드린, 인다카테롤, 올로다테롤, 콜테롤, 헥사프레날린, 카르모테롤, 이속수프린, 이소에타린, 진테롤, 바메탄, (R)-바메탄, 클렌시클로헥세롤, 툴로부테롤, BRL-47672, 트란티테롤, 클렌프로페롤, 클렌펜테롤, 브로모부테롤, 락토파민 및 아베디테롤, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가적인 특정 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤, (R)-살메테롤, 빌란테롤, 질파테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 비톨테롤, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 밤부테롤, 페노테롤, 메톡시페노테롤, 이소프로날린, 프로카테롤, 리토드린, 인다카테롤, 올로다테롤, 콜테롤, 헥사프레날린, 카르모테롤, 이속수프린, 이소에타린, 진테롤, 바메탄, (R)-바메탄, 클렌시클로헥세롤, 툴로부테롤, BRL-47672 및 트란틴테롤, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤, (R)-살메테롤, 빌란테롤, 질파테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 카르모테롤, 바메탄, (R)-바메탄, 클로시클로헥세롤, 툴로부테롤, 트란테리놀 및 아베디테롤, 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 특정 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤, (R)-살메테롤, 빌란테롤, 질파테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 카르모테롤, 바메탄, (R)-바메탄, 클로시클로헥세롤, 툴로부테롤 및 트란틴테롤, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 특정한 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤 (R)-살메테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 바메탄 (R)-바메탄, 트란틴테롤 및 아베디테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 더욱 특별한 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤, (R)-살메테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 바메탄, (R)-바메탄 및 트란틴테롤, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 바메탄 (CAS:3703-79-5) 및 (R)-바메탄 (CAS:912804-58-1)의 구조는 아래에 나타나있다.
Figure pct00001
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물의 명칭과 본 명세서에서 도시된 구조 간에 불일치가 있는 경우 상기 구조가 우선해야 한다.
다른 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 지속성(long-acting) β2-아드레날린 수용체 작용제(LABA) 또는 초지속형 β2-아드레날린 수용체 작용제(울트라-LABA), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
당업자는, LABA류가 약 12시간의 작용 지속 시간을 갖는 β2-아드레날린 수용체 작용제이고, 상기 울트라-LABA류가 약 24시간의 작용 지속 기간을 갖는다고 이해할 것이다. LABA류의 예는 포름메테롤, 아르포르메테롤, 살메테롤, 클렌부테롤, 툴로부테롤 및 밤부테롤, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 울트라-LABA의 예는 빌란테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 카르모테롤 및 아베디테롤, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 속효성(short-acting) β2-아드레날린 수용체 작용제(SABA)이다. 이러한 구현예에서, 상기 SABA는 서방형(sustained-release) 제형으로 제형화될 수 있다 (즉, 당업자에게 공지된 바와 같이, 상기 활성 성분의 지속되는 방출을 제공하도록 고안된 물질로 구성된 약학적 제형로 제공된다).
당업자는 SABA류가 신속한 작용 개시(예를 들어 20분 이하) 및 약 4~6 시간의 작용 지속 시간을 갖는 β2-아드레날린 수용체 작용제인 것을 이해할 것이다. SABA류의 예로는, 살부타몰, 리토드린, 콜테롤, 헥사프레날린, 이속수프린, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
더욱 특별한 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 클렌부테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다양한 태양에서 사용될 수 있는 β3-아드레날린 수용체 작용제는 EP 0 023 385, WO 99/20607, EP 0 303 546, EP 0 436 435, WO 99/65877, WO 2009/124166, WO 2009/124167, WO 2011/025960, WO 98/32753, EP 1 095 932, US 5,061,727, DE 2700193, DE 2819458, EP 0 611 003, WO 96/04234, WO 98/22480, US 4,927,836, WO 93/15041, US 5,705,515, WO 01/74782, WO 02/232897, EP 0 659 737, EP 0 357 956, WO 97/25311, US 2003/0018061, US 4,743,604, Edmondson 외, J. Med . Chem . (2016), 59, 609, Zhu 외, Biorg . Med . Chem . Lett . (2016), 26, 55, Mathwink 외, J. Med . Chem . (2000), 43, 3832, Fisher 외, Biorg . Med . Chem . Lett . (1996) 6, 2253, Parmee 외, Biorg . Med . Chem . Lett . (1998), 8, 1107, Sennit 외, J. Pharmacol . Exp . Ther . (1998), 285, 1084-1095, 및 Gavai 외, Biorg. Med . Chem . Kett . (2001) 9, 3041에 기재되어 있으며, 상기 관련 기재 내용(예를 들어, 상기 문헌에 기재된 화합물)은 본원에 전체로서 참고된다.
본 발명의 특정 구현예에서, β3-아드레날린 수용체 작용제는 BRL-37344, BRL-35135, 미라베그론, 아미라베그론, SR59104A, SR59119A, 솔라베그론, 비베그론, CAS:1269433-05-7, MK-0634, 리토베그론, BMS-187257, CL 316,243, CGP 12177, L-755,507, L-742,791, L-750,355, L-749,372, SB-226552, SB-251023, ICI-D 7114, FR 149175, Ro40-2148, CAS:1269433-49-9, CAS:769118-12-9, 라파베그론, BMS-196085, 트레카드린, SB-418790 및 CAS:99151-51-6, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, β3-아드레날린 수용체 작용제는 BRL-37344, BRL-35135, 미라베그론, 아미라베그론, 솔라베그론, 비베그론, CAS:1269433-49-9, CAS:1269433-05-7 및 리토베그론, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
추가적인 특정 구현예에서, β3-아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론, 비베그론, CAS:1269433-49-9 및 CAS:1269433-05-7, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 더욱 특별한 구현예에서, β3-아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 특정 구현예에서, β2-아드레날린 수용체 작용제는 클렌부테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고; 및/또는 (예를 들어, 및) β3-아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물에 대한 국제일반명 (international nonpropriety name, INN) 또는 개발 의약품 코드 (developmental drug code) (예를 들어, BRL-37344)는 일반적으로 화합물의 입체 화학적 배치 또는 입체 이성질체들의 특정 혼합물 (예를 들어, 라세미체)을 나타낸다. 본 발명의 범위 내에서, 관련성이 있고 문맥상 달리 표시 (예를 들어, 라세미체 및 단일 입체 이성질체 모두가 명시적으로 명명되는 경우)되지 않는 한, 그러한 명칭은 또한 관련 생물학적 활성을 나타내는 개별 입체 이성질체를 포함하는 것으로 간주될 수도 있으며, 현재 대체적인 INN 또는 개발 의약품 코드가 지정되지 않았다.
특정 구현예에서, INN 또는 개발 의약품 코드는 관련 명칭 또는 코드만이 할당된 화합물을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화합물에 INN 또는 개발 의약품 코드가 없는 경우, 화합물은 화학물질 색인 정보 등록번호(Chemical Abstracts Service Registry Number, CAS 번호)로 식별될 수 있다. 본원에서 언급된 바와 같이, "CAS:XXXXXX-XX-X" (제1 그룹의 숫자가 변할 수 있음) 표시는 이러한 화합물을 식별하는데 사용된다. 관련성이 있고 문맥상 달리 표시되지 않는 한, 화합물에 대한 CAS 번호는 또한 관련 생물학적 활성을 나타내는 다른 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로도 간주될 수 있으며, 이들은 현재 (INN 및 개발 의약품 코드에 대해 상기 기재된 바 있는) 대체 CAS 번호가 할당되지 않았다.
특정 구현예에서, CAS 번호는 관련 명칭 또는 코드만이 할당된 화합물을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
의심의 여지를 피하기 위해, CAS:1269433-49-9, CAS:1269433-05-7, CAS:769118-12-9 및 CAS:99151-51-6으로 명명된 화합물은 하기 구조를 갖는 것으로 이해될 것이다.
Figure pct00002
CAS:99151-51-6이라는 명칭은 라세미 혼합물을 나타낸다. 그러나, 전술한 바와 같이, 이 명칭은 관련성이 있고 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 단일 거울상 이성질체; 특히, CAS 번호로 현재 식별되지 않은 미국 특허 제4,743,604호에 기재된 (R)-거울상 이성질체도 또한 포함하는 것으로 이해될 수 있다. (R)-거울상 이성질체를 구체적으로 언급할 필요가 있는 경우, 이 화합물은 본원에서 (R) -CAS:99151-51-6으로 언급될 수 있으며, 이는 의심의 여지를 피하기 위해 아래에 도시된 구조를 갖는다.
Figure pct00003
본 발명은 또한 천연에서 통상 발견되거나 (또는 자연에서 가장 많이 발견되는) 것과 상이한 원자 질량 또는 질량을 갖는 점을 제외하고는 본원에서 인용된 β2- 및 β3-아드레날린 수용체 작용제와 동일한 방사선 동위원소-표지된 화합물도 포함한다. 본원에서 특정된 어느 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 중수소화된 화합물, 즉 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소 중수소로 치환된 화합물을 포함한다.
본 발명의 제형에 사용된 β2- 및 β3-아드레날린 수용체 작용제는 통상적으로 각각이 (주로 적어도) 하나의 수용체 서브 타입에 대한 선택적인 활성을 갖는 개별 화합물, 즉 2개의 구분되는 화합물일 수 있다. 그러나, 특정한 경우에는, β2- 및 β3-아드레날린 수용체 작용제는 또한 β2- 및 β3-아드레날린 수용체 서브 타입에 대한 길항제 활성들을 모두 나타내는 단일 화합물의 형태를 취할 수 있다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 제제는 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 다른 (즉, 개별적이며 화학적으로 상이한) 화합물을 포함한다.
부품- 키트 ( Kits - Of - Parts )
본 발명의 제2 양태에서는, 이하의 구성 요소들을 포함하는 부품-키트가 제공되며:
(A) 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된, 본원에서 (즉, 본 발명의 제1 양태에서) 정의된 바와 같은 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 제형; 및
(B) 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된, 본원에서 정의된 바와 같은 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 제형,
구성 요소 (A) 및 (B)는 각각 다른 구성 요소과 함께 투여되기에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 대안적인 제2 양태에서, 이하의 것들을 포함하는 부품 키트가 제공되는데:
(I) 상기 정의된 구성 요소 (A) 또는 (B) 중 하나; 및
(II) 해당 구성 요소를 다른 2개의 구성 요소 중 다른 하나와 함께 사용하기 위한 설명서,
본원에 기재된 부품-키트는 반복 투여량을 제공하기 위해, 적절한 양/투여량의 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 초과의 제제, 및/또는 적절한 양/투여량의 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 초과의 제제를 포함할 수 있다. (어느 활성 화합물을 포함하는) 하나 초과의 제제가 존재하는 경우, 상기 제제들은 동일할 수 있거나, 또는 화합물, 화학적 조성(들) 및/또는 물리적 형태(들)의 관점에서 서로 상이할 수 있다.
본원에서 기재된 부품-키트에 관하여, "와 함께 투여" (및 유사하게는 "와 함께 투여된")은 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 각각의 제제가 관련 질환의 치료를 위한 의학적 중재의 일부로서, 순차적으로, 개별적으로, 또는 동시에 투여되는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명과 관련하여, "와 함께 투여 (및 유사하게는 "와 함께 투여된")이라는 용어는 2개의 활성 성분들 (즉, β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)이 함께 또는 시간적으로 충분히 가깝게 투여되면, β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제, 또는 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제 중 어느 하나가 또 다른 성분의 부재 하에 동일한 치료 과정에 대해 단독으로 투여된 경우보다, 관련 질환의 치료 과정에 대해 환자에 더 유리한 효과를 얻을 수 있다는 것을 포함한다. 병용하는 것이 치료 과정에 대해 특정 질환에 관해 더 유리한 효과를 제공할 것인지 여부의 결정은, 치료 또는 예방될 질환에 따라 달라질 것이지만, 당업자라면 통상적으로 이를 달성할 수 있다.
추가로, 본 발명의 맥락에서, "와 함께"라는 용어는 2개의 제제 중 하나 또는 다른 하나가 다른 성분의 투여 이전, 이후, 및/또는 동시에 (선택적으로 반복적으로) 투여될 수 있다는 것을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용될 때, "일제히 투여되는" 및 "와 "동시에 투여되는"이라는 용어는 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적인 투여가 각각 서로에 대해 48시간 이내 (예를 들어, 24시간, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분 또는 10분 이내)에 투여되는 것을 포함한다.
새로운 의학적 용도 및 의학적 치료 방법
본 발명의 제3 양태에서, 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 (즉, 본 발명의 제1 및 제2 양태에서 정의된) 약학적 제형 또는 부품-키트가 제공된다.
본 발명의 대안적인 제3 양태에서, 제2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 약학적 제형 또는 키트의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 대안적인 제3 양태에서는, 치료 유효량의 약학적 제형, 또는 본원에서 상기 정의된 부품-키트로부터 수득된 치료 유효량 [관련 활성 구성 요소 (들)]을 상기 치료의 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2 당뇨병 치료 방법이 제공된다.
당업자는, "부품-키트로부터 수득된 치료 유효량"이 활성 성분 모두(예를 들어, 본원에서 정의한 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 본원에서 정의한 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 선택적으로는 약학적 제형의 형태를 가리키며, 여기에서 상기 활성 성분들 중 하나 또는 모두는 본원에서 상기 정의한 부품-키트로부터 수득된다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 치료 유효량의 성분 (A) 또는 (B)는 본원에서 상기 정의된 바와 같이 부품-키트로부터 수득하였다.
본 발명의 제4 양태에서, 본원에서 정의한 치료 유효량의 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 본원에서 정의한 치료 유효량의 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 제2 당뇨병 치료의 필요가 있는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 제2 당뇨병 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제5 양태에서는, 제2형 당뇨병 치료에 사용하기 위한, 본원에서 상기 정의한 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 상기 치료는 본원에서 상기 정의한 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 대안적인 제5 양태에서는, 제2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에서 상기 정의한 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되는데, 상기 치료는 본원에서 상기 정의한 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제6 양태에서는, 제2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에서 상기 정의한 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 상기 치료는 본원에서 상기 정의한 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 대안적인 제6 양태에서는, 제2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에서 상기 정의한 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되는데, 상기 치료는 본원에서 상기 정의한 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여되는 것을 포함한다.
당업자는, 특정 조건의 "치료" (및 유사하게는 "치료하는")에 대한 언급이 의학 분야에서의 이들의 정상적인 의미를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 특히, 상기 용어는 질환과 관련된 하나 이상의 임상 증상의 중증도를 감소시키는 것을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 제2형 당뇨병의 경우, 이 용어는 혈당 수준의 감소를 달성하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 환자에 대한 언급은 포유 동물 (예를 들어, 인간) 환자를 포함하여 치료되는 살아있는 피험체를 지칭할 것이다. 따라서, 본 발명의 관련 양태 (예를 들어, 본 발명의 제3 내지 제6 양태)의 특정 구현예에서, 상기 치료는 포유 동물 (예를 들어, 인간)의 치료이다.
본원에서 사용된 용어 치료 유효량은 치료된 환자에게 치료 효과를 주는 화합물의 양을 지칭한다. 상기 효과는 객관적이거나 (예를 들어, 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정가능함) 또는 주관적일 수 있다 (즉, 피험체는 효과에 대한 표시를 나타내거나 및/또는 효과를 느낀다).
본 발명의 제3 내지 제6 양태의 특정 구현예에서, 장애는 저연령대의 성숙기-발병 당뇨병(maturity-onset diabetes in the young, MODY), 성인의 키토시스-경향 당뇨병(ketosis-prone diabetes in adults), 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes of adults, LADA), 및 임신성 당뇨병(gestational diabetes)으로 이루어지는 목록으로부터 선택된 제2형 당뇨병이다.
의혹을 피하기 위하여, 본 발명의 제3 내지 제6 양태에서 기술된 바와 같은, 용도를 위한 방법, 약학적 제형, 상기 용도를 위한 부품-키트, 상기 용도 또는 용도들을 위한 화합물은, 종합적으로 "본 발명의 제3 내지 제6 양태의 치료"로서 지칭될 수 있다.
당업자는 본 발명의 제3 내지 제6 양태의 치료 과정에서, β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 관련 증세의 치료 과정 동안 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여(즉, 본 발명의 제2 양태의 부품-키트에서 정의된 바와 같이, 서로 병행하여 투여된다)될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
당업자는, 본 발명의 제3 내지 제6 측면의 치료가 동일한 증상에 대한 추가의 (즉, 부가적인/다른) 치료를 더 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
특히, 치료는 제2형 당뇨병의 치료를 위한 다른 수단, 예를 들어 당업자에게 알려진 제2형 당뇨병 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료, 예컨대 환자에게 식이 변화를 수행하거나 및/또는 운동 요법의 실시를 요구하는 것을 포함하는 치료, 및/또는 체중 감소를 촉진하도록 고안된 수술 과정 (예컨대, 위 밴드 수술)과 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 제3 내지 제6 양태의 치료는 (예를 들어 치료받는 환자에서) 다음과 같은 하나 이상의 (예를 들어, 하나의) 추가적인 화합물 (즉, 치료제)과 조합하여 수행될 수 있다:
(ⅰ) 혈당 수준을 감소시킬 수 있는 화합물; 및/또는
(ⅱ) 인슐린 감작제인 화합물; 및/또는
(ⅲ) 인슐린 분비를 촉진시키는 화합물,
상기 제제는 당업계의 통상의 기술자에 의해 용이하게 식별될 것이며; 특히 상업적으로 입수 가능한 치료제(예를 들어, 하나의 지역 마케팅 허가, 예컨대 유럽 또는 미국 마케팅 허가의 대상인 제제)를 포함한다. 상기 제제는 또한 본원에서 상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 제3 내지 제6 양태의 치료와 함께 투여될 수도 있다.
당업자는, 혈당 수준을 감소시킬 수 있는 치료제에 대한 언급이 관련 화합물에 의한 치료 이전의 혈당 수준과 비교할 때, 혈당 수준을 적어도 10 mmol/㎖ (예컨대, 적어도 7.5 mmol/㎖ 또는 적어도 6 mmol/㎖, 예를 들어 5.5 mmol/㎖) 감소시킬 수 있는 화합물을 지칭한다는 것을 이해할 것이다.
당업자는, 본원에서 정의한 β2- 및 β3-아드레날린 수용체 작용제(즉, 발명의 다양한 양태와 관련된 활성 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구, 정맥내, 피하, 구강내, 직장, 진피, 비강, 기도, 기관지, 설하, 비강내, 국소, 비경구 경로 또는 흡입을 통한 어느 다른 경로에 의해 약제학적으로 허용가능한 제형으로 정상적으로 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원에 기재된 약학적 제형는 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭서, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근육내 투여용 멸균 용액 또는 현탁액 등의 형태의 조성물을 포함할 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 및 제2 양태의 특정 구현예에서, 약학적 제형(들)은 정제 또는 캡슐, 경구 또는 주사에 의해 투여될 액체 형태, 좌약, 크림, 젤, 폼제, (예를 들어, 비강내로 적용될) 흡입제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 제형으로 제공된다. 의혹을 피하기 위해, 상기 구현예에서, 본 발명의 화합물은 고체 (예를 들어, 고체 분산액), 액체 (예를 들어, 용액) 또는 마이셀 형태와 같은 다른 형태로도 존재할 수 있다.
예를 들어, 경구 투여용 약학적 제형의 제조에서, 화합물은 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적합한 성분과 같은 고체 분말 성분, 뿐만 아니라 마그네슘 스테아르산염, 칼슘 스테아르산염, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 붕해제 및 윤활제와 혼합될 수 있다. 혼합물은 이후 과립으로 가공되거나 정제로 압축될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 하나 이상의 활성 화합물 (예를 들어, 본 발명의 제1, 및 따라서 제2 및 제3 양태의 화합물 및 선택적으로 추가의 치료제)을 포함하는 캡슐과 함께, 예를 들어 식물유, 지방, 또는 연질 젤라틴 캡슐을 위한 다른 적합한 비히클에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 경질 젤라틴 캡슐은 이러한 화합물을, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 분말 성분과 조합하여 함유할 수 있다.
직장 투여용 투약 단위는 (i) 중성 지방 기질과 혼합된 화합물(들)을 함유하는 좌약의 형태로; (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일, 또는 젤라틴 직장 캡슐을 위한 다른 적합한 비히클과의 혼합물 중에 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태; (iii) 기성의(ready-made) 미세 관장기의 형태; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매 중에서 재구성될 건조 미세 관장 제형의 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 본 발명의 화합물(들), 당 또는 당 알콜로 구성된 나머지 제제, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 원한다면, 이러한 액체 제제는 착색제, 향료, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액제는 또한 사용하기 전에 적합한 용매에 의해 재구성되는 건조 분말의 형태로 제조될 수도 있다.
비경구 투여용 용액은 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 화합물(들)의 용액으로 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화 성분 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있으며, 앰플 또는 바이알의 형태로 단위 투여량으로 분배된다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용하기 전에 즉석에서 적절한 용매에 의해 재구성되는 건조 제제로도 제조될 수 있다.
당업자는, 본 발명의 제1 내지 제6 양태의, β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 다양한 투여량으로 (예를 들어, 본원에서 상기 기술한 제형으로) 투여될 수 있으며, 적합한 투여량은 당업계의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 적합한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 경구, 폐 및 국소 투여량 (및 상대적으로 낮기는 하겠지만 피하 투여량)은, 1일당 체중 1kg당 약 0.01mg (mg/kg/일) 내지 약 200 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여되는 경우, 상기 화합물에 의한 치료는 전형적으로 약 0.01mg 내지 약 2000mg, 예를 들어 약 0.1mg 내지 약 500mg, 또는 1mg 내지 약 100mg의 활성 구성 요소(들)을 포함하는 제제의 투여를 포함할 수 있다. 정맥 내 투여되는 경우, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/시간의 범위일 것이다. 유리하게는, 치료는 단일 1일 투여량으로 이러한 화합물 및 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 (본원에 기재된 투여량을 기준으로) 1일 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다.
어쨌든, 숙련자 (예를 들어, 의사)는 개별 환자에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 이는 치료 경로, 치료될 질환의 유형 및 중증도, 뿐만 아니라 치료될 특정 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기-언급된 투여량은 평균의 경우의 예이다; 그러나, 더 높거나 낮은 투여량 범위가 유리한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제3 내지 제6 측면의 치료는 동일한 질환에 대한 추가의 (즉, 부가적인/다른) 치료(들)을 더 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, 치료는 제2형 당뇨병 치료를 위한 다른 수단, 예컨대 제2형 당뇨병의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료제에 의한 치료와 조합될 수 있다.
본 발명의 제1 및 제2양태의 특정 구현예에서, 약학적 제형 또는 부품-키트는 하나 이상의 추가적인 (즉, 다른) 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
이상의 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 당업자에게 공지된 제2형 당뇨병의 치료제, 즉 메트포민, 설포닐우레아 [예를 들어, 카르부타미드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 글리파지드(글루코트롤), 글리클라지드, 글리벤클라미드, 글리부리드 (미크로나제), 글리보르누리드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리클로피라미드, 글리메피리드(아마릴), 글리미프림, JB253 또는 JB558], 티아졸리딘디온 [예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존(아반디아), 로베글리타존 (두비어) 및 트로글리타존 (레줄린)], 디펩티딜펩티다제-4 억제제[예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 게미글립틴, 두토글립틴 및 오마리글립틴], SGLT2 억제제 [예를 들어, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트 및 에르투글리플로진], 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 유사체이다.
제제 및 부품- 키트 제조
본원에 기재된 약학적 제형 및 부품-키트는 표준 및/또는 허용된 약학적 관행에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서는 본원에서 상기 정의한 약학적 조성물/제제의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 본원에서 정의된 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어, 보조제, 희석제 및/또는 담체)과 연결시키는(association) 것을 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에서는, 본원에서 상기 정의된 부품-키트의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 본원에서 정의된 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 암 치료에 유용한 다른 치료제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 연결시키는 것을 포함한다.
본원에서 상기 정의된 부품-키트의 제조 방법이 추가로 제공하는데, 이 방법은 구성 요소 (A)를 구성 요소 (B)와 연결시켜 2가지 구성 요소가 서로 함께 투여되기에 적합하도록 만드는 것을 포함한다.
본원에 사용된 연결시킨다라는 언급은 2개의 구성 요소가 서로 함께 투여되기에 적합하도록 만든다는 것을 의미한다.
따라서, 상기 정의된 부품-키트의 제조 방법과 관련하여, 두 가지 구성 요소를 서로 "연결"시킴(association)으로써, 부품-키트의 2개의 구성 요소는 다음과 같이 될 수 있는 것으로 고려된다:
(i) 개별 제형으로 (즉, 서로 독립적으로) 제공되어, 추후에 치료시 조합하여 함께 사용될 수 있거나; 또는
(ⅱ) 병용 요법으로 서로 함께 사용되는 "조합 팩"의 개별 구성 요소로서 함께 포장되거나 또는 주어진다.
본 명세서에서 (예를 들어, 활성 성분의 투여량의 맥락에서) "약(about)"이라는 단어가 사용되는 경우, 상기 변수는 근사치이며, 이는 본원에서 특정된 숫자로부터 ±10%, 예를 들어 ±5%, 바람직하게는 ±2% (예를 들어, ±1%) 가변될 수 있다.
본원에 기술된 용도를 위한 약학적 제형, 부품-키트, 방법, 용도 및 상기 용도를 위한 화합물은, 본원에서 상기 기술한 질환의 치료에서 이들이 제2형 당뇨병 또는 기타의 치료 용도를 위해 선행 기술에서 공지된 유사한 방법(치료)보다, 의사 및/또는 환자에게 더 편리하며, 더욱 효과적이고, 독성이 더 낮고, 더 넓은 활성을 갖고, 더욱 약효가 강하며, 부작용이 더 적거나, 또는 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 장점을 가질 수 있다. 특히, 본 발명자들은 본원에서 기술한 활성 성분들의 조합이 제2형 당뇨병의 치료에 특히 효과가 있으며, 이는 당업계의 숙련자들이 합리적으로 기대하지 못한 것이라고 믿고 있다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명되는데, 이는 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
고지방 식이를 섭취하고 클렌부테롤 (1mg/kg), 미라베그론 (1mg/kg) 또는 클렌부테롤 + 미라베그론의 조합을 4일 연속 복강 내 주사한 마우스에서, 포도당 내성 검사 (GTT)를 실시했다.
GTT를 위해, 마우스를 6시간 동안 금식시킨 후, 포도당 (2.5mg/kg 지방 제외 체중)을 주사했다. 혈당 농도는 잘린 꼬리 끝 부분으로부터 채취한 혈액을 사용하여 혈당 측정기(glucometer)로 측정하였다.
생성된 결과는 도 1에 나타나있다. 그 값은 각 그룹당 6마리 마우스의 평균 ±SEM이다. * 120분의 특정 시점에서의 P <0.05 대 대조군.

Claims (21)

  1. 이하의 것들을 포함하는 약학적 제형:
    (a) β2-아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) β3-아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤 (R)-살메테롤, 빌란테롤, 질파테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 비톨테롤, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 밤부테롤, 페노테롤, 메톡시페노테롤, 이소프레날린, 프로카테롤, 리토드린, 인다카테롤, 올다테롤, 콜테롤, 헥사프레날린, 카르모테롤, 이속수프린, 이소에타린, 진테롤, 바메탄, 클렌시클로헥세롤, 툴로부테롤, BRL-47672, 트란틴테롤, 클렌프로페롤, 클렌펜테롤, 브롬부테롤, 락토파민 및 아베디테롤, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤, (R)-살메테롤, 빌란테롤, 질파테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 카르모테롤, 바메탄, 클렌시클로헥세롤, 툴로부테롤, 트란틴테롤 및 아베디테롤 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β2-아드레날린 수용체 작용제는 포르모테롤, 아르포르모테롤, 살메테롤, (R)-살메테롤, 클렌부테롤, (R)-클렌부테롤, 바메탄, 트란틴테롤 및 아베디테롤 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β2-아드레날린 수용체 작용제는 지속성 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 초지속형 β2-아드레날린 수용체 작용제, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β2-아드레날린 수용체 작용제는 클렌부테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β3-아드레날린 수용체 작용제는 BRL-37344, BRL-35135, 미라베그론, 아미라베그론, SR59104A, SR59119A, 솔라베그론, 비베그론, CAS:1269433-49-9, CAS-1269433-05-7, MK-0634, 리토비그론, BMS-187257, CL 316,243, CGP 12177, L-755,507, L-742,791, L-750,355, L-749,372, SB-226552, SB-251023, ICI-D 7114, FR 149175, Ro40-2148, CAS:769118-12-9, 라파베그론, BMS-196085, 트레카드린, SB-418790 및 CAS:99151-51-6, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β3-아드레날린 수용체 작용제는 BRL-37344, BRL-35135, 미라베그론, 아미라베그론, 솔라베그론, 비베그론, CAS:1269433-49-9, CAS:1269433-05-7 및 리토베그론, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β3-아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론, 비베그론, CAS:1269433-49-9 및 CAS:1269433-05-7, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β3-아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β2-아드레날린 수용체 작용제는 클렌부테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 및 상기 β3-아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약학적 제형.
  12. 이하의 구성 요소를 포함하는 부품-키트(kits-of-parts)로서,
    (A) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 포함하는, 약학적 제형; 및
    (B) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 β3-아드레날린 수용체 작용제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 포함하는, 약학적 제형,
    상기 구성 요소 (A) 및 (B)는 각각 다른 구성 요소와 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 부품-키트.
  13. 이하의 것들을 포함하는 키트:
    (I) 제12항에 정의된 바와 같은 구성 요소 (A) 또는 구성 요소 (B) 중 하나의 구성 요소; 및
    (II) 상기 하나의 구성 요소를 상기 2개의 구성 요소 중 다른 하나의 구성요소와 함께 사용하기 위한 설명서.
  14. 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 약학적 제형 또는 부품-키트.
  15. 제2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약학적 제형 또는 부품-키트의, 용도.
  16. 제2형 당뇨병의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약학적 제형의 치료 유효량 또는 부품-키트로부터 수득된 치료 유효량을, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  17. 제2형 당뇨병의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병의 치료 방법.
  18. 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 치료가 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 치료가 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 용도.
  20. 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 치료가 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 β3-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 치료가 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은β2-아드레날린 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 용도.
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