JP2014532077A - 抗糖尿病アミノステロイド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、3および／または6位で置換された新規アミノステロイド誘導体に関し、2型糖尿病およびインスリン耐性の治療におけるその使用に関する。

Description

本発明は、新規アミノステロイド誘導体、およびその使用、特に2型糖尿病およびインスリン耐性の治療におけるその使用に関する。
本発明の技術背景：
2型糖尿病(T2D)の有病率は、我が社会において非常に高く、驚くべき速度で世界中に増加し続けている(2000年の間に1億7500万人、そして2030年には3億5000万人が推定される)。肥満、偏った食事および運動不足と関連して、数十年の間に主要な疾患となるであろう。様々な健康上の合併症および関連する財政費用損失のために、この代謝性疾患は、社会にとって相当な財政的負担となっており、新規の抗糖尿病医薬の開発が求められる。
2型糖尿病の最初の症候は、肝臓、骨格筋および脂肪組織のインスリンに対する脱感作である。血中インスリンレベルの増加時(食事後)、その時にはもはや、筋肉および脂肪細胞により十分に糖を取り込むことや、肝臓での糖の産生を停止することはできない。この過程は、インスリン耐性と呼ばれ、高血糖症の進行における第一ステップである。骨格筋および脂肪組織は、食事後の血糖の貯蔵に関与する主要組織であり、これらの組織中のGLUT4グルコーストランスポーターは、血糖の取込みに関与している。2型糖尿病に関連する合併症は、深刻(盲目、腎臓不全、血管疾患)であり、患者の死を引き起こし得る。
2型糖尿病の治療に使用される分子の一つである、チアゾリジンジオンは、筋肉および脂肪組織のインスリン感受性を改善するが、無視できない副作用(浮腫、体重増加および血管の問題)がある。別の治療的アプローチはインスリンの投与よりなる。インスリンの主な難点は、注射によってしか投与出来ないことである。さらに、一部の患者が、インスリン投与に対して非感受性となることである。その他の治療アプローチでは、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1;例えば、エキセナチド)の類似体およびアミリン擬体(例えば、プラムリンチド)を使用する。これらの療法の標的は、膵臓および脳であって、筋肉または脂肪組織ではない。これらの療法は、膵臓によるインスリン産生の刺激により血液インスリンレベルを増加させるが、長期において膵臓のβ細胞に対してアポトーシス効果を有する。アミノステロイド誘導体、特にトロズスクエミン(trodusquemine)は、特に肥満を低減するために提案されてきた。
スクアラミン、即ちサメから単離され、位置3、7および24で置換されたステロイドは、最初その抗菌特性(US 5 192 756)および血管新生抑制特性(参照、米国特許第5,733,899号および同第5 ,721,226号)について記述された。スクアラミンの式は、下記のとおりである：
。
位置3、7および24で置換された幾つかのアミノステロイドが記述されており（特に、式
(MSI-1436)のトロズスクエミンが含まれている）、肥満および糖尿病(特許出願US2009/0105204を参照されたい)を処置するために提案された。
本発明の要旨：
我々はここに、位置3および6で置換されたアミノステロイド誘導体の新規ファミリーを提供するものであり、これは、細胞の糖取り込み効果を提示するので、特に2型糖尿病およびインスリン耐性を治療するために使用され得る。
即ち、本発明は、式(I)：

(I)
（式中、R1およびR2は下記に規定したとおりである）
のアミノステロイド誘導体を提供する。
好ましい化合物は、6β-(スペルミン)コレスタン-3β-オールおよび6β-(スペルミジン)コレステン-3β-オールであって、好ましくは塩酸塩形態である。
本発明は、医薬としての本明細書に記載した化合物を目的とする。
従って、本発明の別の対象は、式(I)のアミノステロイド誘導体および医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物である。
かかる組成物は、特に、高血糖症およびその合併症を低減させるための2型糖尿病の治療およびインスリン耐性の治療における使用である。
図1Aは、インスリン(100 nM)、ST10(50 μM)、または2つの組合せの存在において、時間関数として細胞膜表面(PM)でのGLUT4の測定を示すグラフである。 図1Bは、ST10化合物の濃度の関数として、細胞膜表面(PM)でのGLUT4の増加を示すグラフである。 図1Cは、細胞膜表面(PM)でのGLUT4の増加が、トロズスクエミン(MSI)の存在下よりもST10の存在下において高いことを示すヒストグラムである。 図1Dは、インスリン存在下(黒色棒)または非存在下(白色棒)で、対象とするアミノステロールの関数として、細胞表面でのGLUT4の％を示す。破線は、インスリンの存在または非存在下にて、アミノステロールの非存在下で観察した値を表す。 図2は、試験した全てのインスリン濃度に対して、脂肪細胞におけるグルコースの取り込みがST10により増加されることを示すグラフである。 図3Aは、細胞膜上のGLUT4の量に対するST10およびインスリンの効果を示すグラフである。 図3Bは、値を最小および最大シグナル間の相対的差異の関数として表す場合の図3Aの変形である。また、この図は、ST10がインスリンに対する細胞の感受性を増加させることを示す。 図4は、インスリン感受性細胞における効果と比較したインスリン耐性細胞における細胞膜上のGLUT4の量に対するST10の効果を示すグラフである。黒色の棒は、ST10の存在に対応しており、白色の棒はその非存在を示す。 図5は、グルコースの投薬量(グルコース負荷試験、GTT)注射後の、ST20を用いたマウスの血中グルコースレベルに対するインビボでの治療効果を示すグラフである。 図6は、インスリンの投薬量(インスリン負荷試験、ITT)注射後の、ST20を用いたマウスの血中グルコースレベルに対するインビボでの治療効果を示すグラフである。 図7は、グルコースの投薬量(GTT)の注射後の、ST20を用いた肥満マウスの血中グルコースレベルに対するインビボでの治療効果を示すグラフである。 図8Aおよび8Bは、肥満マウスの食事摂取量および体重増加に対して、ST20を用いたインビボでの治療効果を示すグラフである。この治療は0日目に開始した。
本発明の詳細な説明
本発明は、式(I)の新規アミノステロイド誘導体に関する：

(I)
[式中、
R1は、ヒドロキシル基および式-NR3R4のポリアミノ鎖から選択され
（ここで、R3=-(A-X)p-A-NR6R7であって、
各Aは、同一または異なっていてもよく、1〜7個の炭素を含むアルキル鎖であって、各炭素は、所望により、独立して少なくとも１つのアルキル、アリールまたはエステル基で置換されていてもよい、
各Xは、同一または異なっていてもよく、これは酸素原子、NR5基または単結合であって、各R5は、水素原子、アルキル基、アリール基またはエステル基から独立して選択され、
R6およびR7は、水素原子、アルキル基、アリール基およびエステル基から独立して選択されるか、あるいは該NR6R7基は、窒素含有複素環を表し得る、
pは、1〜4の間(1〜4を含む)から選択される整数であり、
R4は、水素原子、アルキル基、アリール基およびエステル基から選択される）、
R2は、R1と同じ規定であって、R1およびR2は互いに独立して選択され、そしてR1およびR2の少なくとも１つは、上記したとおりの式-NR3R4のポリアミノ鎖である。]。
点線の形態にある結合は、単結合または二重結合のいずれかを示す。
上記式は、幾つかのA基および幾つかのX基を含むことができる化合物を記述する。
「同一または異なっていてもよく」なる表現により説明されるとおり、各A(各々X)基は、独立して選択される。
本発明は、原子レベルにて式(I)、そのラセミ化合物、その互変異性体、その医薬上許容される塩、その水和物およびその混合物においてこの配置が決まっていない式(I)の誘導体の光学的および幾何異性体を含む。
十分な酸性機能または十分な塩基性機能、または双方を有する上記に規定された式(I)の誘導体は、有機または無機酸または有機または無機塩基の対応する医薬上許容される塩を含み得る。
特に、式(I)の誘導体は、有機または無機酸を有する一硫化または二硫化物であり得る塩基性窒素原子を有し得る。
「医薬上許容される塩」なる表現は、本発明の化合物の無機および有機性の、比較的無毒の、酸付加塩および塩基付加塩をいう。これらの塩は、イン・サイチュウにて化合物の最終的な単離および精製中に調製され得る。特に、酸付加塩は、その精製した形態にある精製化合物を、有機または無機酸と別々に反応させて、そのように形成した塩を単離して製造され得る。酸付加塩の例には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩(naphthylate)、メシル酸塩(mesylate)、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanate)、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス-b-ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩(quinates）およびラウリルスルホン酸塩、ならびに類似体(参照、例えば、S.M．Berge et al．"Pharmaceutical Salts" J．Pharm．Sci, 66：p.1-19(1977))がある。該酸付加塩はまた、その酸形態で精製された化合物を、有機または無機塩基と別々に反応させて、このように形成した塩を単離することにより製造され得る。該酸付加塩は、アミノおよび金属塩を含む。好適な金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩を含む。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。好適な無機付加塩を、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛を含む金属塩から製造する。好適なアミン付加塩を、安定な塩を形成するために十分なアルカリ度を有するアミン（好ましくは、医薬用途に対してその低い毒性およびその許容度を理由として医薬化学分野にて使用されることが多いアミンを含む：アンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、テトラメチル水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニン、およびジシクロヘキシルアミン、ならびに類似体）から製造する。
本発明の一実施態様に従って、R1は、ヒドロキシル基である。
本発明の他の実施態様に従って、R2は、上記の式-NR3R4のポリアミノ鎖である。
本発明の他の実施態様に従って、各Xは、同一または異なっていてもよく、酸素原子またはNR5基である。
本発明の他の実施態様に従って、ポリアミノ鎖の全てのXはNR5基である。
本発明の他の実施態様に従って、R6およびR7は、水素原子、アリール基およびエステル基から独立して選択される。
本発明の他の実施態様に従って、該誘導体は、点線の形態にある結合が単結合であり、かつp=1である場合、その時Xは単結合である。
本発明の他の実施態様に従って、pは、1、2、3または4である。
本発明の1以上の好ましい実施態様に従って、式(I)の誘導体は、後記から選択される：
6β-(1,2-ジアミノエタン)コレスタン-3β-オール ST3、
6β-(1,3-ジアミノプロパン)コレスタン-3β-オール ST4、
6β-(1,4-ジアミノブタン)コレスタン-3β-オール ST5、
6β-(1,5-ジアミノペンタン)コレスタン-3β-オール ST6、
6β-(1,6-ジアミノヘキサン)コレスタン-3β-オール ST7、
6β-(1,8-ジアミノオクタン)コレスタン-3β-オール ST8、
6β-(1,10-ジアミノデカン)コレスタン-3β-オール ST9、
6β-(スペルミン)コレスタン-3β-オール ST10、
6β-(1,4-ビス(3-アミノプロポキシ)ブタン)コレスタン-3β-オール ST11、
6β-(1,12-ジアミノドデカン)コレスタン-3β-オール ST12、
6β-(1-(3-アミノプロピル)ピロリジノン)コレスタン-3β-オール ST14、
6β-(1-(3-アミノプロピル)モルホリン)コレスタン-3β-オール ST15、
6β-(1-(3-アミノプロピル)ピロリジン)コレスタン-3β-オール ST16、
6β-(1-(3-アミノプロピル)イミダゾール)コレスタン-3β-オール ST17、
6β-(1-(2-アミノアリル)ピペラジン)コレスタン-3β-オール ST18、
6β-(スペルミン)コレステン-3β-オール ST19、
6β-(スペルミジン)コレステン-3β-オール ST20、
3β,6β-ビス(ペンタンジアミン)コレスタ-3-エン ST21、
3β,6β-ビス(ヘキサンジアミン)コレスタ-3-エン ST22、
3β,6β-ビス(ヘプタンジアミン)コレスタ-3-エン ST23、および
3β,6β-ビス(オクタンジアミン)コレスタ-3-エン ST24。
本発明のより好ましい実施態様に従って、式(I)の誘導体は、下記の式を有する6β−(スペルミン)コレスタン-3β-オールまたは6β-(スペルミジン)コレステン-3β-オールである：


。
この2つの化合物は、本明細書および下記実施例において、各々「ST10」および「ST20」である。
本発明において、用語「アルキル基」は、直鎖、分枝または環状の飽和C1-C8、好ましくはC1-C4、炭化水素を基にした基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-オクチルを示す。該アルキル基は、所望により、特にハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アルコキシル(-O-アルキル)基、チオール基、チオエーテル(-S-アルキル)基、ニトロ基、シアノ基、硫黄(O-SO3H)基およびエステル(-CO2-アルキル)基から選択された１以上の置換基を有し得る。
本発明において、用語「アリール基」は、単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素を基にした基、所望により少なくとも１つのヘテロ原子、特にO、Sおよび／またはNを用いて中断されていてもよい。好ましくは、アリール基は、6〜18個の炭素原子を有する、さらに好ましくは6個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素を基にした系である。言及するものは、例えば、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基である。それらがヘテロ原子により中断される場合には、該アリール基は、ピリジル、イミダゾイル、ピロリルおよびフラニル環を含む。アリール基は、所望により、特にハロゲン原子、上記のアルキル基またはアルコキシル(-O-アルキル)、チオール、チオエーテル(-S-アルキル)、ヒドロキシル、ニトロ、シアノおよびエステル(-CO2-アルキル)ラジカルから選択される１以上の置換基を有していてもよい。
本発明において、用語「窒素含有複素環」は、N、OおよびSから選択される１以上のヘテロ原子を含み、3〜7の環員を含み、所望により１以上の二重または三重結合を含み、そして所望により特にハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基およびカルボニル(=O)基から選択される１以上の置換基を含むアルキル環を表す。例えば、ピロリジン、ピロリドン、モルホリン、イミダゾールおよびピペラジン複素環の例示を言及する。
用語「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を示す。
本発明の化合物を得るための様々な合成経路がある。好ましい製造方法は、以下に説明した緩和な条件下(周囲温度および大気圧)で、チタンを用いた、対応するケトステロイドの還元的アミノ化のための反応が必要である。
本発明の化合物を用いて脂肪細胞モデルにおけるGLUT4グルコーストランスポーターに対してインスリンの作用を有意に増加させることができることが判った。GLUT4グルコーストランスポーターに対する本発明のアミノステロイド誘導体の作用は、グルコース取り込みの増加を随伴する。さらに、このインスリン増強様作用は、インビトロおよびインビボでインスリン耐性となった細胞中で維持される。マウスにおいて得られた結果に基づいて、我々は、マウスにておこったように、健康な個体(過剰体重ではない)で、より急速に血中グルコースレベルを低下させるために、この化合物ファミリー、特にST20化合物を用いることを提案する。さらに、血中グルコースレベルにおけるこのより迅速な低下は、細胞へのグルコースのより速い浸透を示す。効率的に作動するためにグルコースを必要とする筋肉細胞において、このより迅速なグルコースの供給が、良好な動作レベルを可能とし得る。
さらに、我々は、持続性の様式で、血中グルコースレベルにおける低下を提示することができる。従って、本発明の化合物は、個々の血中グルコースレベルの良好な制御を提供するために役立つ。最終的に、本発明の化合物は、インスリン耐性を低減するために有用である。
本発明はまた、上記したとおりのアミノステロイド誘導体および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物または組成物を、様々な方法および様々な形態で投与できる。従って、それらを、経口投与により、吸入により、または注射により、全身に（例えば、静脈に、筋肉内に、皮下に、経皮的に、経動脈などに）投与することができ、静脈投与、筋肉内投与、皮下投与および経口投与および吸入による投与が好ましい。注射のために、化合物は、一般的に、液体懸濁液の形態で調整され、これをシリンジまたは点滴などにより注入できる。これに関して、化合物は、一般的に医薬用途と相溶性があって、当業者には既知である、緩衝性で、等張性の生理学的な生理食塩水に溶解した。このように、該組成物は、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤などから選択される１以上の物質または担体を含有してもよい。液体および／または注射製剤に使用され得る物質または担体は、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート80、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アカシアなどである。
化合物を、ゲル、油、錠剤、座剤、粉末、ゲルカプセル、カプセル、エアゾールなどの形態で、所望により持続性および／または遅延性放出を提供するガレノス形態またはデバイスを用いて投与できる。この製剤タイプに対して、例えば、セルロース、炭化水素またはスターチなどの物質を用いるのが有利である。
患者、該当する病状、投与様式などに拠って、流速および／または投薬量を、当業者により調整できることは理解されよう。典型的には、化合物を、0.1 μg〜100 mg/体重1kg、より一般的には0.1〜20 mg/kg、典型的には1〜10 mg/kgの範囲の用量で投与する。慢性治療のために、遅延性のまたは長期的なシステムを使用できる。
本発明はまた、有効量の本発明の化合物の一つを、かかる病状に罹患する患者に投与することにより2型糖尿病またはインスリン耐性を処置する方法に関する。
好ましくは、これはインスリンに対して非感受性となった対象を包含する。
本発明の化合物はまた、高血糖症を治療するため(即ち、高血糖症の発症を低減または予防するため)の使用または高血糖症の合併症を予防または治療するために有用である。
上記合併症は、特に、網膜症、神経障害症、腎症、心血管障害および足に対する病変(糖尿病足)を包含する。
本発明の化合物は、個人（特に、太り過ぎの個人）の体重を低下させるため、体重増加を予防するため、または肥満を予防または治療するために有用である。
本発明の化合物は、食欲低下剤または空腹抑制剤として有用である。
最終的には、本発明の化合物は、個人の身体能力レベルを、特に細胞中に糖の急速な浸透を促進するその作用を介して改善するために有用である。
本発明の内容から、用語「処置」とは、予防的、治癒的または緩和的治療および患者の管理(苦痛の低下、寿命改善、疾患進行の遅延など)を示す。本発明の化合物を、唯一の有効成分または唯一の抗糖尿病として、または他の有効成分、特に他の抗糖尿病と組み合わせて投与できる。従って、この治療を、他の化学物質または物理的変化を生じさせる物質または処置を組合せて実施できる。そのため、本発明の化合物を調整して、他の治療剤または処置に関して、組合せて、個別に、または連続的に投与できる。本発明の治療および医薬は、非常に特別にはヒトを対象としている。
本発明の対象は、2型糖尿病または上記した病状の一つを治療することを目的とした医薬組成物の製造のための、上記した少なくとも１つの化合物の使用である。
本出願の別の局面および利点は、例えば以下の実施例を読めば明確に理解できるであろうが、これは非限定的な説明であると考えられるべきである。
実施例1：本発明の化合物の合成
I- 6-アミノステロイドST3-ST18の合成
アミノステロイドを、全て同じ方法に従って製造した。
アルゴン下に静置した二首丸底フラスコにおいて、3当量の検討中のアミン(0.69x10-3 mol)を、MeOH(5 ml)に溶解して、次いでTi(Oipr)4(0.30x10−3 mol)(87 μl)を添加した。2分間攪拌した後に、6-ケトコレスタノール(0.23x10-3 mol)(100 mg)を該混合物に添加した。24時間攪拌した後に、丸底フラスコを、-78℃にて静置し、次いでNaBH4(0.23x10-3 mol)(11 mg)を添加した。2時間後に、反応を停止するために、水(1 ml)を添加した。5分後に、該混合物を、焼結ガラス漏斗およびセライト(登録商標)を通して濾過した。該濾液を、高真空下で蒸発させた。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH(7/3/1))により精製した。
6β-(1,2-ジアミノエタン)コレスタン-3β-オール ST3

収率：96%．1H NMR：δ＝ 3.29-3.63 (m, 1H), 0.57-2.83 (m, 53H)；13C NMR：δ＝ 71.57, 58.79, 58.61, 56.28, 56.00, 54.74, 50.95, 47.27, 42.62, 41.88, 39.93, 39.48, 39.00, 36.23, 36.14, 36.05, 35.75, 35.64, 31.54, 30.39, 27.96, 24.36, 23.79, 22.76, 22.52, 21.03, 18.63, 15.21, 12.12．C29H54N2O; MS (ESI) m/z＝447.3 [M+H]+
6β-(1,3-ジアミノプロパン)コレスタン-3β-オール ST4

収率：63%．1H NMR：δ＝ 0.66-3.61 (m, 56H)；13C NMR：δ＝ 71.60, 58.78, 56.28, 56.02, 54.80, 47.32, 46.91, 42.60, 39.94, 39.48, 38.95, 36.14, 35.99, 35.75, 35.64, 31.57, 30.43, 28.17, 27.95, 24.36, 23.77, 22.76, 22.51, 21.02, 18.63, 16.04, 12.06．C30H56N2O; MS (ESI) m/z＝461.3 [M+H]+
6β-(1,4-ジアミノブタン)コレスタン-3β-オール ST5

収率：73%．1H NMR：δ＝ 0.66-3.57 (m, 58H)；13C：δ＝71.65, 59.88, 58.54, 56.29, 56.04, 54.75, 48.18, 47.29, 42.71, 42.64, 39.94, 39.50, 39.04, 36.16, 35.78, 35.65, 31.56, 31.03, 30.40, 29.67, 27.99, 25.96, 24.35, 23.81, 22.79, 22.54, 21.05, 18.65, 16.33, 14.09, 12.15．C31H58N2O; MS (ESI) m/z＝475.4 [M+H]+
6β-(1,5-ジアミノペンタン)コレスタン-3β-オール ST6

収率：90%．1H NMR：δ＝ 0.65-3.61 (m, 60H)；13C：δ＝71.76, 60.05, 58.76, 56.54, 56.29, 56.10, 54.85, 48.76, 47.34, 42.70, 42.62, 40.58, 39.98, 39.49, 38.92, 36.15, 35.76, 35.63, 35.28, 31.03, 30.40, 30.21, 28.19, 27.87, 25.93, 24.34, 23.79, 22.78, 22.52, 21.05, 18.64, 12.12．C32H60N2O; MS (ESI) m/z＝489.5 [M+H]+
6β-(1,6-ジアミノヘキサン)コレスタン-3β-オール ST7

収率：29%．1H NMR：δ＝3.30-3.65 (m, 1H), 0.66-2.59 (m, 61H)；13C：δ＝71.72, 58.73, 56.30, 56.12, 54.86, 48.72, 47.35, 42.62, 39.99, 39.49, 38.93, 36.34, 36.15, 36.01, 35.77, 35.63, 31.59, 30.40, 30.27, 28.19, 27.97, 27.10, 24.33, 23.79, 22.77, 22.52, 21.05, 18.64, 16.20, 12.12．C33H62N2O; MS (ESI) m/z＝503.4 [M+H]+
6β-(1,8-ジアミノオクタン)コレスタン-3β-オール ST8

収率：32%．1H NMR：δ＝3.18-3.63 (m, 2H), 0.61-2.67 (m, 64H)；13C：δ＝71.68, 58.73, 56.28, 56.11, 54.86, 48.73, 47.35, 42.60, 39.97, 39.47, 38.93, 36.30, 36.13, 36.04, 35.75, 35.61, 31.56, 30.38, 30.19, 29.43, 29.35, 29.25, 28.17, 27.95, 27.13, 26.71, 24.31, 23.77, 22.76, 22.50, 21.03, 18.63, 16.19, 12.10．C35H66N2O; MS (ESI) m/z＝531.5 [M+H]+
6β-(1,10-ジアミノデカン)コレスタン-3β-オール ST9

収率：68%．13C NMR：δ＝71.49, 60.06, 58.73, 56.50, 56.24, 56.07, 54.85, 48.77, 48.21, 47.35, 42.63, 42.55, 42.09, 39.43, 36.09, 35.70, 35.59, 35.20, 33.68, 31.55, 30.98, 30.33, 29.46, 29.37, 28.14, 27.90, 27.20, 26.77, 25.88, 24.23, 23.73, 22.71, 22.47, 21.00, 18.59, 16.15, 12.06．C37H70N2O; MS (ESI) m/z＝559.5 [M+H]+
6β-(スペルミン)コレスタン-3β-オール ST10

収率：24.5%．13C NMR：δ =71.50, 58.96, 56.27, 56.05, 54.78, 49.98, 49.21, 47.99, 47.84, 47.34, 42.62, 40.47, 39.94, 39.49, 39.06, 36.44, 36.14, 35.86, 35.77, 35.63, 33.58, 31.61, 30.45, 28.18, 27.97, 24.37, 23.78, 22.78, 22.52, 21.03, 18.63, 16.30, 12.13．C37H72N4O; MS (ESI) m/z＝589.5 [M+H]+
6β-(1,4-ビス(3-アミノプロポキシ)ブタン)コレスタン-3β-オール ST11

収率：98%．1H NMR：δ＝0.47-3.92 (m, 70H)；13C：δ＝71.14, 70.52, 69.36, 68.73, 68.68, 58.71, 56.12, 55.94, 54.71, 49.55, 47.22, 46.11, 42.44, 39.82, 39.31, 39.26, 39.18, 38.83, 35.97, 35.59, 35.46, 32.46, 32.26, 31.35, 30.21, 28.02, 27.78, 26.30, 26.24, 24.15, 23.62, 22.61, 22.36, 20.88, 18.47, 16.03, 11.95．C37H70N2O3; MS (ESI) m/z＝691.8 [M+H]+
6β-(1,12-ジアミノドデカン)コレスタン-3β-オール ST12

収率：15%．13C NMR：δ＝71.48, 60.05, 58.74, 56.49, 56.23, 56.07, 54.84, 50.02, 48.82, 48.21, 47.33, 42.64, 42.10, 40.50, 39.43, 38.92, 36.09, 35.70, 35.59, 33.70, 31.56, 30.98, 30.33, 30.29, 29.49, 29.40, 29.21, 27.91, 27.40, 26.79, 25.88, 24.26, 23.73, 22.71, 22.47, 21.00, 18.59, 12.06．C39H74N2O; MS (ESI) m/z＝587.5 [M+H]+
6β-(1-(3-アミノプロピル)ピロリジノン)コレスタン-3β-オール ST14

収率：92%．1H NMR：δ＝5.15-5.23 (m, 4H), 0.459-3.50 (m, 56H)；13C：δ＝174.73, 71.33, 58.52, 56.13, 55.92, 54.69, 53.29, 47.21, 46.89, 45.65, 42.46, 40.38, 39.83, 39.43, 39.32, 38.76, 35.97, 35.60, 35.48, 31.40, 30.87, 30.77, 30.24, 28.04, 27.80, 24.19, 23.63, 22.61, 22.36, 20.88, 18.48, 17.76, 16.04, 11.96．C34H60N2O2; MS (ESI) m/z＝529.6 [M+H]+
6β-(1-(3-アミノプロピル)モルホリン)コレスタン-3β-オール ST15

収率：96%．1H NMR：δ＝5.16-5.29 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 6H), 0.53-2.68 (m, 54H)；13C：δ＝71.46, 66.82, 58.77, 57.40, 56.74, 56.19, 55.96, 54.75, 53.73, 53.67, 53.29, 47.26, 42.50, 39.86, 39.37, 38.84, 36.10, 36.04, 35.55, 34.91, 31.53, 30.30, 29.55, 28.08, 27.85, 27.08, 24.25, 23.69, 22.67, 22.42, 20.94, 18.54, 16.15, 12.01．C34H62N2O2; MS (ESI) m/z＝531.8 [M+H]+
6β-(1-(3-アミノプロピル)ピロリジン)コレスタン-3β-オール ST16

収率：80%．1H NMR：δ＝0.62-3.97 (m, 62H)；13C：δ＝71.41, 58.74, 56.23, 56.01, 54.98, 54.78, 54.18, 47.59, 47.27, 42.54, 39.91, 39.41, 38.92, 36.07, 35.99, 35.89, 35.70, 35.56, 35.08, 31.47, 30.33, 29.32, 28.12, 27.88, 25.67, 24.26, 23.73, 23.29, 22.71, 22.46, 20.97, 18.57, 16.09, 12.03．C34H62N2O; MS (ESI) m/z＝515.7 [M+H]+
6β-(1-(3-アミノプロピル)イミダゾール)コレスタン-3β-オール ST17

収率：64%．1H NMR：δ＝6.87-7.44 (m, 4H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 1H), 0.56-2.70 (m, 50H)；13C：δ＝137.14, 128.95, 118.92, 71.35, 58.93, 56.21, 55.90, 54.67, 47.14, 44.86, 44.50, 42.56, 39.84, 39.41, 38.90, 38.52, 36.07, 35.82, 35.68, 35.61, 31.67, 31.44, 30.40, 28.10, 27.91, 24.27, 23.72, 22.72, 22.47, 20.97, 18.59, 16.27, 12.06．C33H57N3O; MS (ESI) m/z＝512.7 [M+H]+
6β-(1-(2-アミノアリル)ピペラジン)コレスタン-3β-オール ST18

収率：76%．1H NMR：δ＝0.64-4.02 (m, 61H)；13C：δ＝71.68, 59.08, 58.12, 56.27, 56.06, 54.81, 54.07, 53.91, 53.80, 47.32, 45.91, 45.42, 42.62, 39.94, 39.46, 38.99, 36.12, 35.74, 35.61, 35.16, 31.57, 30.42, 28.17, 27.96, 25.95, 24.33, 23.77, 22.76, 22.52, 21.03, 18.64, 16.25, 12.17．C33H61N3O; MS (ESI) m/z＝516.6 [M+H]+
II-アミノステロイド ST19-ST20の合成
アミノステロイド ST19-ST20 を、同じ方法に従って製造した。
アルゴン下に静置した二首丸底フラスコにおいて、3当量の検討中のアミン(2x10-3 mol)を、MeOH(5 ml)に溶解し、次いでTi(Oipr)4(2.1x10−3 mol)(600 mg)を添加した。2 分間攪拌した後に、3,6-ジケトコレステノン(6.28x10-4 mol)(250 mg)を、該混合物に添加した。24時間攪拌した後に、丸底フラスコを-78℃で静置し、次いでNaBH4(3.3x10-3 mol)(100 mg)を添加した。2時間後に、反応を停止するために、水(1 ml)を添加した。5分後に、該混合物を、焼結ガラス漏斗およびセライトを通して濾過した。該濾液を、高真空下で蒸発させた。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(溶離液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH(7/3/1))。
6β-(スペルミン)コレステン-3β-オール ST19

収率：44%．1H NMR：δ＝5.62 (s, 1H), 3.33-3.40 (m, 3H), 2.88-2.97 (m, 15H), 0.76-2.04 (m, 52H)；13C：δ＝146.81, 128.44, 62.77, 58.06, 56.35, 48.44, 47.34, 47.25, 44.17, 41.63, 41.14, 40.77, 39.30, 38.55, 37.82, 37.56, 32.31, 31.86, 31.68, 29.73, 29.38, 27.90, 27.42, 27.30, 27.18, 26.02, 25.75, 25.41, 23.69, 23.44, 22.58, 22.04, 20.94, 19.74, 13.01, 12.94．C37H70N4O; MS (ESI) m/z＝586.555 [M+H]+
6β-(スペルミジン)コレステン-3β-オール ST20

収率：63%．1H NMR：δ＝5.71 (s, 1H), 3.56-2.81 (m, 13H), 2.05-0.69 (m, 49H)；13C：δ＝150.00, 118.53, 69.32, 57.62, 57.37, 56.03, 55.81, 50.22, 45.53, 43.74, 43.22, 42.35, 41.19, 40.72, 40.35, 39.13, 38.27, 37.38, 37.13, 35.73, 32.50, 30.85, 29.87, 29.28, 29.17, 27.67, 25.29, 24.98, 23.24, 23.00, 22.30, 20.29, 19.26, 12.47．C34H63N3O; MS (ESI) m/z＝529.532 [M+H]+
III-アミノステロイド ST21-ST24の合成
該アミノステロイドを、全て同じ方法に従って製造した。
アルゴン下で静置した二首丸底フラスコにおいて、6当量の検討中のアミン(4x10-3 mol)を、MeOH(5 ml)に溶解して、次いでTi(Oipr)4(4.2x10-3 mol)(1.2 g)を添加した。2分間攪拌した後に、3,6-ジケトコレステノン(6.28x10-4 mol)(250 mg)を該混合物に添加した。24時間攪拌した後に、丸底フラスコを、-78℃に静置して、次いでNaBH4(3.3x10-3 mol)(100 mg)を添加した。二時間後に、反応を停止させるために、水(1 ml)を添加した。5分後に、該混合物を、焼結ガラス漏斗およびセライトに通して濾過した。該濾液を、高真空下で蒸発させた。該生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(溶離液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH(7/3/1))。
3β-,6β-ビス(ペンタンジアミン)コレスタ-3-エン ST21

収率：54%．1H NMR：δ＝5.51 (s, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.75-2.15 (m, 12H), 1.91-0.41 (m, 55H)；13C：δ＝138.86, 116.23, 66.81, 58.26, 57.31, 56.35, 54.32, 47.42, 46.53, 44.62, 42.10, 39.62, 36.32, 34.55, 31.14, 29.81, 29.41, 28.53, 27.95, 24.16, 22.14, 21.13, 18.72, 13.52．C37H70N4; MS (ESI) m/z＝572.51 [M+H]+
3β-,6β-ビス(ヘキサンジアミン)コレスタ-3-エン ST22

収率：43%．1H NMR：δ＝5.51 (s, 1H), 4.80-4.65 (m, 4H), 3.59-2.52 (m, 8H), 1.91-0.67 (m, 61H)；13C：δ＝138.92, 118.23, 66.88, 58.29, 57.33, 56.35, 54.36, 47.70, 46.80, 44.62, 41.80, 39.62, 39.01, 36.23, 35.70, 34.55, 33.70, 32.03, 29.61, 28.06, 26.91, 25.53, 24.27, 24.15, 22.70, 21.23, 18.73, 12.23．C39H74N4; MS (ESI) m/z＝600.62 [M+H]+
3β-,6β-ビス(ヘプタンジアミン)コレスタ-3-エン ST23

収率：51%．1H NMR：δ＝5.52 (s, 1H), 3.53-2.07 (m, 15H), 1.93-0.62 (m, 62H)；13C：δ＝137.34, 115.23, 67.01, 58.26, 57.31, 56.35, 54.32, 47.32, 46.53, 44.63, 42.10, 41.80, 39.52, 36.32, 34.55, 31.15, 29.71, 29.41, 28.53, 27.95, 24.13, 22.14, 21.13, 18.71, 12.52．C41H78N4; MS (ESI) m/z＝628.52 [M+H]+
3β-,6β-ビス(オクタンジアミン)コレスタ-3-エン ST24

収率：52%．1H NMR：δ＝5.48 (s, 1H), 3.47-2.35 (m, 16H), 2.10-0.58 (m, 65H)；13C：δ＝139.82, 116.11, 66.81, 58.22, 57.31, 56.35, 54.32, 47.42, 46.53, 44.62, 42.49, 42.10, 39.62, 36.32, 34.55, 34.36, 31.14, 29.81, 29.41, 28.55, 27.95, 24.66, 22.14, 21.33, 19.02, 14.52．C43H82N4; MS (ESI) m/z＝656.62 [M+H]+
実施例2：GLUT4に対する本発明の化合物の効果に対する試験
筋細胞および脂肪細胞によるインスリン誘導性の糖の取込みにおいて重要な成分の一つが、GLUT4 グルコース(糖)トランスポーターである。インスリンが、これら細胞表面上または筋肉収縮中に、インスリン受容体と結合する場合に、細胞内シグナル伝達経路が活性化されて、GLUT4の細胞内貯蔵区分から、細胞外の培地より糖を取り込むことができる細胞膜へとGLUT4の移動がおこる。従って、GLUT4は、炭水化物の恒常性およびその結果としてT2Dにおいて重要な役割を担う。
3T3-L1 脂肪細胞を、インスリン(1 nM)の存在または非存在下で、アミノステロイド類(50 μM)を用いて20分間刺激して、細胞表面上でGLUT4について標識した。次いで、該細胞表面上のGLUT4の％を決定した。6β−(スペルミン)コレスタン-3β-オール化合物(ST10 化合物)およびトロズスクエミン(MSI-1436)の比較を行った。図1Aから1Cに示した結果は、トロズスクエミンではなくST10が、3T3-L1脂肪細胞においてGLUT4の移動に対するインスリンの効果を増加させることを示す。図1Dは、本発明の他の化合物が、有益となる効果を有することを示す。
実施例3：グルコースの取り込みに対するST10誘導体の効果
3T3-L1脂肪細胞を、様々な濃度にてインスリンの存在または非存在下および6β-(スペルミン)コレスタン-3β-オール(ST10 化合物)の存在または非存在下で、インキュベートした。グルコース摂取を測定して、アミノステロイドの非存在下での最大摂取の％として表した。図2はこの得られた結果を示す。本発明のアミノステロイド誘導体は、脂肪細胞におけるグルコースの摂取を増加した。
実施例4：インスリンへの脂肪細胞の感受性に対するST10誘導体の効果
細胞膜上のGLUT4の量に対するインスリンおよびST10の効果を測定して(図3A)、インスリンへの細胞の感受性を計算した(図3B)。ED50は、1.61〜0.28 nM (p＜0.0001)に低下した。
実施例5：インスリン耐性細胞におけるGLUT4に対するST10誘導体の効果
24時間のインスリンを用いる治療によりインスリン耐性となった後に、この脂肪細胞を、6β−(スペルミン)コレスタン-3β-オール(ST10 化合物)の存在下(黒色棒)または非存在下(白色棒)で、インスリンにより20分間刺激した。細胞表面上のGLUT4の量を決定した(図4)。インスリン耐性細胞は、インスリンの作用における低下を示すが、これらの細胞においては、本発明のアミノステロイドはインスリンの効果も増加させる。
実施例6：血中グルコースレベル(マウスで実施したインビボ試験)に対するST20誘導体の効果
グルコース負荷試験(GTT)
マウス(痩せ型)を、下記用量でST20誘導体を用いて2週間処置した：0 mg/kg/日、5 mg/kg/日、10 mg/kg/日または10 mg/kg 2日毎。グルコースの用量を、これらのマウスに注射した(t=0で)。グルコース注射後の120分まで、マウスの血中グルコースレベルを測定した。図5に示したとおり、血中グルコースレベルの増加は、グルコースの注射によるものであり、血中グルコースレベルにおけるその後の低下は、インスリンの作用によるものである。ST20誘導体で処置したマウスの3つの群について、血中グルコースレベルは、非処置マウスの群よりもより急速に低下した。従って、ST20誘導体による処置により、インスリンの効果が増強される。
インスリン負荷試験(ITT)
健康なマウスを、前記したとおりの同じ方法で処置した。インスリンの投薬量を、これらのマウス(t=0で)に注射した。インスリン注射後の120分まで、マウスの血中グルコースレベルを測定した。図6に示したように、血中グルコースレベルの低下は、インスリンの注射が原因である。ST20誘導体で処置されたマウスの3群について、血中グルコースレベルの低下は、非処置マウス群の血中グルコースレベルと比較して、長時間持続した。従って、ST20誘導体による処置は、インスリンの効果を持続させる。さらに、この処置は、この試験において、深刻な低血糖症を引き起こさない。この実施例は、ST20が血中グルコースレベルを長期的に低減させることを示す。
実施例7：肥満体マウスの血中グルコースレベルに対するST20誘導体の効果
グルコース負荷試験(GTT)
マウスの4群を形成した：12週間、食料の量を制限せずに脂質を多く含む食事を与えたHFD(高脂肪食)群、同一の食事を与え、かつST20誘導体(10 mg/kg 2日毎)を用いて1週間処置したHFD ST(高脂肪食のステロール治療)群、HFD ST群により消費された食料量に等しい食事を摂るHFD PF(高脂肪食「対飼養(pair feeding)」)群、ならびに通常食を摂ったnorm(通常)群。グルコースの用量を、これらのマウス(t=0で)に注射した。マウスの血中グルコースレベルを、グルコース注射後の120分まで測定した。図7に示したとおり、血中グルコースレベルの増加は、グルコースの注射が原因であり、血中グルコースレベルにおけるその後の低下は、インスリンの作用によるものである。HFDおよびnorm群との間の血中グルコースレベルにおける差異は、HFDマウスのインスリン耐性を明確に示す。HFD ST群は、HFDおよびHFD PF群よりも有意に高い血中グルコースレベルの低下を示す。ST20誘導体による処置は、肥満体マウスにおいて有効であり、インスリン耐性を低下する。
実施例8：マウスの体重に対するST20誘導体の効果
マウスの体重および食料摂取量に対する本発明の化合物の投与の効果を評価した。
痩せ型マウスにおいて、ST20誘導体(5 mg/kg/日、10 mg/kg/日または10mg/day 2日毎、の用量で)の注射は、最初の4日間に、一過性の食料摂取量の低下をもたらした。このことは、非処置マウスと比較して、処置マウスの体重における若干の低下をもたらした。
肥満体マウスの群を、実施例7のとおりに構成した。これらの肥満体マウスにおいて、ST20誘導体(10 mg/kg 2日毎の用量で)の注射により、食事摂取量が低下し(図8A)、これが3週間以上継続した。コントロールの対飼養マウス(HFD PF群)は、同様の食事量を受容した。食事摂取量の低下は、顕著な体重低下をもたらし(図8B)、これは実験中持続した(5週間)。対飼養マウス(HFD PF群)の体重は、この処置されたマウス(HFD ST群)のものと同様に低下した、体重に対するST20誘導体の効果は、食料の摂取における低下を理由とするものであることを示す。
結論として、肥満体マウスへのST20の注射は、食事摂取の低下を理由とした体重の持続的低下を誘導する。

Claims (13)

  1. 式(I)：
    [式中、
    R1は、ヒドロキシル基および式-NR3R4のポリアミノ鎖から選択され
    （ここで、R3=-(A-X)p-A-NR6R7であって、
    各Aは、同一または異なっていてもよく、1〜7個の炭素を含むアルキル鎖であって、各炭素は、所望により、独立して少なくとも１つのアルキル、アリールまたはエステル基で置換されていてもよい、
    各Xは、同一または異なっていてもよく、これは酸素原子、NR5基または単結合であって、各R5は、水素原子、アルキル基、アリール基またはエステル基から独立して選択され、
    R6およびR7は、水素原子、アルキル基、アリール基およびエステル基から独立して選択されるか、あるいは該NR6R7基は、窒素含有複素環を表してもよく、
    pは、1〜4の間(1〜4を含む)から選択される整数であり、
    R4は、水素原子、アルキル基、アリール基およびエステル基から選択される）、
    R2は、R1と同じ規定であって、R1およびR2は互いに独立して選択され、
    少なくとも１つのR1およびR2は、上記の式-NR3R4を有するポリアミノ鎖である]
    のアミノステロイド誘導体および医薬上許容し得る担体を含む、2型糖尿病の治療に使用するための医薬組成物。
  2. インスリン非感受性糖尿病患者における使用のための、請求項1に記載の組成物。
  3. インスリン耐性の治療における使用のための、請求項1に記載の組成物。
  4. 高血糖症の治療、または高血糖症の合併症の予防または治療における使用のための、請求項1に記載の組成物。
  5. 合併症が、網膜症、神経障害、腎症、心血管障害および足に対する病変(糖尿病足)から選択される、高血糖症の合併症の治療における使用のための、請求項4に記載の組成物。
  6. 個人、特に肥満体の体重を低減するため、体重増加を予防するため、または肥満を予防または治療するために使用するための、請求項1に記載の組成物。
  7. 食欲低下剤または空腹抑制剤として使用するための、請求項1に記載の組成物。
  8. 個人の身体能力レベルを改善するために使用するための、請求項1に記載の組成物。
  9. 式(II)のアミノステロイド誘導体
    [式中、
    R1は、ヒドロキシル基および式-NR3R4のポリアミノ鎖から選択され
    （ここで、R3=-(A-X)p-A-NR6R7であって、
    各Aは、同一または異なっていてもよく、1〜7個の炭素を含むアルキル鎖であって、各炭素は、所望により、独立して少なくとも１つのアルキル、アリールまたはエステル基で置換されていてもよく、
    各Xは、同一または異なっていてもよく、これは酸素原子、NR5基または単結合であって、各R5は、水素原子、アルキル基、アリール基およびエステル基から独立して選択され、
    R6およびR7は、水素原子、アリール基およびエステル基から独立して選択されるか、あるいは該NR6R7基は、窒素含有複素環を表してもよく、
    pは、1〜4の間(1〜4を含む)から選択される整数であり、
    R4は、水素原子、アルキル基、アリール基およびエステル基から選択される）、
    R2は、R1と同じ規定であって、R1およびR2は互いに独立して選択され、
    少なくとも１つのR1およびR2は、上記の式-NR3R4のポリアミノ鎖であり、点線の形態にある結合は、単結合または二重結合のいずれかを示す、
    但し、点線の形態にある結合が単結合であり、p=1であるならば、Xは単結合である]。
  10. R2が式-NR3R4のポリアミノ鎖である、請求項1〜9のいずれか一項記載のアミノステロイド誘導体。
  11. 以下を含む群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載のアミノステロイド誘導体:
    6β-(1,2-ジアミノエタン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1,3-ジアミノプロパン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1,4-ジアミノブタン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1,5-ジアミノペンタン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1,6-ジアミノヘキサン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1,8-ジアミノオクタン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1,10-ジアミノデカン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(スペルミン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1,4-ビス(3-アミノプロポキシ)ブタン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1,12-ジアミノドデカン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1-(3-アミノプロピル)ピロリジノン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1-(3-アミノプロピル)モルホリン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1-(3-アミノプロピル)ピロリジン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1-(3-アミノプロピル)イミダゾール)コレスタン-3β-オール、
    6β-(1-(2-アミノアリル)ピペラジン)コレスタン-3β-オール、
    6β-(スペルミン)コレステン-3β-オール、
    6β-(スペルミジン)コレステン-3β-オール、
    3β,6β-ビス(ペンタンジアミン)コレスタ-3-エン、
    3β,6β-ビス(ヘキサンジアミン)コレスタ-3-エン、
    3β,6β-ビス(ヘプタンジアミン)コレスタ-3-エン、および
    3β,6β-ビス(オクタンジアミン)コレスタ-3-エン。
  12. アミノステロイド誘導体が、6β-(スペルミン)コレスタン-3β-オール(ST10)または6β−(スペルミジン)コレステン-3β-オール(ST20)である、請求項9〜11のいずれか一項記載のアミノステロイド誘導体。
  13. 医薬としての、請求項9〜12のいずれか一項記載のアミノステロイド誘導体。
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