WO2013057422A1 - Derives aminosteroidiens anti-diabetiques - Google Patents

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WO2013057422A1
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cholestan
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aryl
formula
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PCT/FR2012/052359
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Roland Marinus Theodorus Govers
Jean Michel Brunel
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Universite Nice Sophia Antipolis
Universite D'aix-Marseille
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Definitions

  • the present invention relates to novel aminosteroid derivatives, and their use in particular in the treatment of type 2 diabetes and insulin resistance.
  • T2DM type 2 diabetes
  • the very first symptom of type 2 diabetes is desensitization to insulin in the liver, skeletal muscle and adipose tissue.
  • the increase in insulinemia (as after a meal) then no longer allows sufficient uptake of sugar by the muscles and fat cells, nor the stopping of the hepatic production of sugar.
  • This process, called insulin resistance is the first step in the development of hyperglycemia.
  • Skeletal muscle and adipose tissue are the main tissues responsible for storing blood sugar after a meal, and the GLUT4 glucose transporter in these tissues is responsible for the uptake of blood sugar.
  • the complications associated with type 2 diabetes are severe (blindness, kidney failure, heart disease), and can lead to the death of the patient.
  • thiazolidinediones improve muscle and adipose tissue sensitivity for insulin, but have significant side effects (edema, weight gain, and heart problems) .
  • Another therapeutic approach is to administer insulin.
  • the major disadvantage of insulin is that it can only be given by injection.
  • some patients become insensitive to insulin administrations.
  • Other therapeutic approaches use glucagon-like peptide-1 analogues (GLP-1, such as exenatide) and amylin mimetics (such as pramlintide).
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1 analogues
  • amylin mimetics such as pramlintide
  • trodusquamine of formula (MSI-1436), proposed to treat obesity and diabetes (cf patent application US2009 / 0105204).
  • the inventors now propose a new family of aminosteroid derivatives substituted in the 3 and 6 positions, which show a cellular uptake effect of sugar and can therefore be used in particular for the treatment of type 2 diabetes and insulin resistance.
  • the present invention thus provides aminosteroid derivatives of formula (I):
  • the preferred compounds are 6 -sperminocholestan 3 ⁇ - ⁇ and 6p-spermidinocholesten-3p-ol, preferably in the form of hydrochlorides.
  • the invention is directed to the compounds described herein as drugs.
  • Another object of the invention is therefore a pharmaceutical composition comprising an aminosteroid derivative of formula (I) and a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • Such a composition is particularly useful in the treatment of type 2 diabetes, to reduce hyperglycemia and its complications, and in the treatment of insulin resistance.
  • Figure 1A is a graph which shows the measurement of GLUT4 at the surface of the plasma membrane (MP), as a function of time, in the presence of insulin ( ⁇ ), ST10 (50 ⁇ ), or both handsets.
  • Figure 1B is a graph showing the increase in GLUT4 at the plasma membrane (MP) surface as a function of the ST10 compound concentration.
  • Figure 1C is a histogram showing that the increase of GLUT4 at the surface of the plasma membrane (MP) is greater in the presence of STIO than in the presence of trodusquemine (MSI).
  • Figure 1D shows the percentage of GLUT4 on the surface of cells according to the aminosterol considered, and the presence (black bars) or absence (white bars) of insulin.
  • the dots represent the values observed without aminosterol, in the presence or absence of insulin.
  • Figure 2 is a graph showing that glucose uptake into adipocytes is increased by STIO for all insulin concentrations tested.
  • Figure 3A is a graph showing the effect of insulin and STIO on GLUT4 level on the plasma membrane.
  • Figure 3B is a conversion of Figure 3A where the values are expressed as a function of the relative difference between the minimum and maximum signals. This figure shows that STIO also increases the sensitivity of cells to insulin.
  • Figure 4 is a graph showing the effect of STIO on plasma membrane GLUT4 level in insulin-resistant cells compared to the effect in insulin-sensitive cells.
  • the black bars correspond to the presence of STIO and the white bars to its absence.
  • Figure 5 is a graph showing the in vivo effect of ST20 treatment on mouse glucose after Glucose Tolerance Test (GTT) injection.
  • Figure 6 is a graph showing the in vivo effect of ST20 treatment on mouse glucose after Insulin Tolerance Test (ITT).
  • Figure 7 is a graph showing the in vivo effect of ST20 treatment on glucose in obese mice after glucose dose injection (GTT).
  • Figures 8A and 8B are graphs that show the in vivo effect of ST20 treatment on food intake and weight gain of obese mice. The treatment is started on day 0.
  • the present invention relates to novel aminosteroid derivatives of formula (I):
  • i is chosen from a hydroxyl group and a polyamine chain of formula -NR 3 R 4 , with
  • R 3 - (AX) P -A-NR 6 R 7 , where each A, identical or different, is an alkyl chain comprising 1 to 7 carbons, each carbon being independently optionally substituted by at least one alkyl, aryl or ester group; each X, identical or different, is an oxygen atom, an NR 5 group or a single bond, each of R 5 is independently selected from hydrogen, alkyl, aryl and ester;
  • R6 and R7 are independently selected from hydrogen, alkyl, aryl and ester, alternatively NR6R7 may be nitrogen heterocycle, p is an integer selected from 1 to 4 (inclusive),
  • R 4 is chosen from a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group and an ester group, 2 has the same definition as R lt R x and R 2 are selected independently from each other, and at least one of R x and R 2 is a polyamino chain of formula -NR 3 R 4 as defined above.
  • the dotted line designates either a single bond or a double bond.
  • each group A (respectively X) is chosen independently.
  • the present invention also includes the optical and geometric isomers of the derivatives of formula (I) at the level of the atoms whose geometry is not fixed in formula (I), their racemates, their tautomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates and their mixtures.
  • the derivatives of formula (I) defined as above having a sufficiently acidic function or a sufficiently basic function, or both, can include the corresponding salts of organic or inorganic acid or organic or inorganic base pharmaceutically acceptable.
  • the derivatives of formula (I) can have basic nitrogen atoms which can be monosalified or disalified by organic or inorganic acids.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts, and base addition salts, of the compounds of the present invention. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds.
  • the acid addition salts can be prepared by separately reacting the purified compound in its purified form with an organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed.
  • acid addition salts are the hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate and citrate salts.
  • the acid addition salts may also be prepared by separately reacting the purified compound in its acid form with an organic or inorganic base and isolating the salt thus formed.
  • Acidic addition salts include amine and metal salts. Suitable metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium and aluminum salts. Sodium salts and potassium are preferred.
  • Suitable basic inorganic addition salts are prepared from metal bases which include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide .
  • Suitable base amino acid addition salts are prepared from amines which have sufficient alkalinity to form a stable salt, and preferably include those amines which are often used in medicinal chemistry because of their low toxicity and acceptability.
  • ammonia ethylenediamine, N-methylglucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl aminomethane, tetramethylammonium hydroxide, triethylamine, dibenzylamine, ephenamine, dehydroabietylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, basic amino
  • R x is a hydroxyl group.
  • R 2 is a polyamine chain of formula -NR 3 R 4 as defined above.
  • each X is an oxygen atom or an NR 5 group.
  • all the X of the polyamine chain are NR 5 groups.
  • R6 and R7 are independently chosen from a hydrogen atom, an aryl group and an ester group.
  • the derivative of formula (I) is chosen from:
  • the derivative of formula (I) is 6 ⁇ -sperminocholestan 3 ⁇ - ⁇ or 6p-spermidinocholesten-3p-ol, of the following formulas:
  • alkyl group denotes, in the present invention, a hydrocarbon group, linear, branched or cyclic, saturated, C 1 -C 8, preferably C 1 -C 4, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ieri-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-octyl.
  • the alkyl groups may optionally have one or more substituents chosen in particular from a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkoxyl (-O-alkyl), thiol, thioether (-S-alkyl), nitro, cyano group. , sulfuric (O-SO 3 H) and ester (-CO 2 -alkyl).
  • aryl group is meant in the present invention a mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon group, optionally interrupted by at least one heteroatom, in particular O, S and / or N.
  • the aryl group is a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon system having 6 to 18 carbon atoms, more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of phenyl, naphthyl and biphenyl groups. When interrupted by hetero atoms, the aryl groups include pyridyl, imidazoyl, pyrrolyl and furanyl rings.
  • the aryl groups may optionally have one or more substituents, chosen in particular from a halogen atom, an alkyl group as defined above, an alkoxyl (-O-alkyl), thiol, thioether (-S-alkyl) radical, hydroxyl, nitro, cyano and ester (-CO 2 -alkyl).
  • substituents chosen in particular from a halogen atom, an alkyl group as defined above, an alkoxyl (-O-alkyl), thiol, thioether (-S-alkyl) radical, hydroxyl, nitro, cyano and ester (-CO 2 -alkyl).
  • a halogen atom for example, pyrrolidine, pyrrolidone, morpholine, imidazole and piperazine heterocycles may be mentioned.
  • halogen atom denotes a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • the preferred method of preparation utilizes a titanium reductive amination reaction of the corresponding ketosteroids under mild conditions (ambient temperature and atmospheric pressure) as illustrated below.
  • the inventors have been able to show a sustained reduction in blood glucose.
  • the compounds of the invention are therefore useful for providing better control of an individual's blood glucose level.
  • the compounds of the invention are useful for decreasing insulin resistance.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an aminosteroid derivative as defined above and a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they can be administered systemically, orally, by inhalation or by injection, for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermal, intra-arterial, etc., the intravenous routes, intramuscular, subcutaneous, oral and inhalation being preferred.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. In this respect, the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered, etc.
  • compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • agents or vehicles that can be used in liquid and / or injectable formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • the compounds can also be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., possibly by means of dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the flow rate and / or the dose administered can be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered at doses ranging from 0.1 ⁇ g to 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.1 to 20 mg / kg, typically between 1 and 10 mg / kg.
  • delayed or extended systems may be used.
  • the invention also relates to a method of treating type 2 diabetes or insulin resistance, by administering to a subject suffering from such a pathology an effective amount of one of the compounds according to the invention. .
  • this is a subject who has become insensitive to insulin.
  • the compounds of the invention are also useful for treating hyperglycemia (ie, reducing or preventing the occurrence of hyperglycemia), or for preventing or treating a complication of hyperglycemia.
  • Said complications include retinopathies, neuropathies, nephropathies, cardiovascular lesions, lesions in the feet (diabetic foot).
  • the compounds of the invention are further useful for reducing the weight of an individual, particularly an overweight individual, preventing weight gain, or preventing or treating obesity.
  • the compounds of the invention are also useful as appetite suppressants or appetite suppressants. Finally, the compounds of the invention are useful for improving the physical performance of an individual, in particular by their action promoting a rapid penetration of sugar into the cells.
  • treatment refers to the preventive, curative and palliative treatment, as well as the management of the patients (reduction of the suffering, improvement of the lifespan, slowing of the progression of the disease , etc.).
  • the compound of the invention may be administered as sole active ingredient, or as sole anti-diabetic, or in combination with other active ingredients, in particular with other anti-diabetics.
  • the treatment can thus be carried out in combination with other agents or chemical or physical treatments.
  • the compounds according to the invention can then be packaged and administered in a combined, separate or sequential manner with respect to other therapeutic agents or treatments.
  • the treatments and medicaments of the invention are particularly intended for humans.
  • the present invention also relates to the use of at least one compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition for treating type 2 diabetes or one of the pathologies mentioned above.
  • the aminosteroids were all produced according to the same procedure.
  • 3 equivalents of amine (0.6910 ⁇ 3 mol) are dissolved in 5 ml of MeOH, then 87 ⁇ of Ti (0 / ' pr) 4 (0.3010 ⁇ 3) are added. mol).
  • the mixture was added 100 mg of 6-kétocholestanol (0.2310 -3 mol).
  • the flask is placed at -78 ° C. and then 11 mg of NaBH 4 (0.23 ⁇ 10 -3 mol) are added. 2 hours later, 1 mL of water is added to stop the reaction.
  • GLUT4 glucose transporter One of the key players in insulin-induced sugar uptake by myocytes and adipocytes is the GLUT4 glucose (sugar) transporter.
  • GLUT4 glucose transporter When insulin binds to its receptor on the surface of these cells, or during muscle contraction, intracellular signaling pathways are activated, leading to the translocation of GLUT4 from its intracellular storage compartment to the plasma membrane, where it allows the entry of the sugar from the extracellular medium.
  • GLUT4 therefore plays an important role in carbohydrate homeostasis and therefore in T2DM.
  • the 3T3-L1 adipocytes are stimulated for 20 minutes with aminosteroids (50 ⁇ ), in the presence or absence of insulin (1 nM), and are labeled for GLUT4 on the surface of the cells. The percentage of GLUT4 on the surface of the cells is then determined.
  • a comparison is made between compound 6 -sperminocholestan 3 ⁇ - ⁇ (compound ST10) and trodusquamine (MSI-1436).
  • the results shown in Figures 1A-1C, show that ST10, but not trodusquamine, increases insulin efficiency on translocation of GLUT4 in 3T3-L1 adipocytes.
  • Figure 1D shows that other compounds of the invention have such an interesting effect.
  • 3T3-L1 adipocytes were incubated in the presence or absence of insulin, at different concentrations, and in the presence or absence of 6 -sperminocholestan 3 ⁇ - ⁇ (compound ST10). Glucose uptake was measured and expressed as a percentage of maximum uptake in the absence of aminosteroid.
  • Figure 2 shows the results obtained.
  • the aminosteroid derivative according to the invention increases the uptake of glucose into the adipocytes.
  • Example 4 Effect of the derivative ST10 on the sensitivity of adipocytes to insulin
  • the adipocytes were stimulated for 20 min with insulin, in the presence (black bars) or absence (white bars) of 6 -sperminocholestan 3 ⁇ - ⁇ (compound ST10).
  • the amount of GLUT4 on the cell surface was determined ( Figure 4). Insulin-resistant cells show a decrease in the action of insulin, but in these cells the aminosteroid according to the invention also increases the effect of insulin.
  • mice were treated, for two weeks, with the derivative ST20 at doses of: 0 mg / kg / day, 5 mg / kg / day, 10 mg / kg / day or 10 mg / kg both days.
  • the blood glucose levels of the mice were measured up to 120 minutes after the glucose injection. As shown in Figure 5, the increase in blood glucose is due to glucose injection and the subsequent decrease in blood glucose is due to the action of insulin.
  • blood glucose decreased more rapidly than for the group of untreated mice. Treatment with the derivative ST20 thus potentiates the effect of insulin.
  • Example 7 Effect of ST20 Derivative on Glucose in Obese Mouse Glucose Tolerance Test (GTT)
  • mice Four groups of mice were formed: the HFD group (high fat diet) having followed for 12 weeks a high fat diet and unlimited food, the group HFD ST (high fat diet sterol treatment) having followed the same diet and having been treated for one week with the derivative ST20 (10 mg / kg every two days), the group HFD PF (high fat diet "pair feeding") having a diet equivalent to the amount of food consumed by the group HFD ST and the norm group (normal) having a normal diet.
  • the blood glucose levels of the mice were measured up to 120 minutes after the glucose injection. As shown in Figure 7, the increase in blood glucose is due to glucose injection and the subsequent decrease in blood glucose is due to the action of insulin.
  • the difference in glycemia between the HFD and norm groups shows the insulin resistance of HFD mice.
  • the HFD ST group has a significantly greater decrease in blood glucose than the HFD and HFD PF groups.
  • Treatment with the ST20 derivative is effective in obese mice and decreases insulin resistance.
  • mice Groups of obese mice were formed as in Example 7. In these obese mice, the injection of the ST20 derivative (at a dose of 10 mg / kg every other day) caused a decrease in food intake (FIG. 8A), which lasted more than three weeks.
  • the pairs of mice fed controls (HFD PF group) received similar amounts of food. The reduction in food intake led to a marked decrease in body weight (Figure 8B), which persisted throughout the duration of the experiment (5 weeks).
  • the body weight of the pairs of fed mice (HFD PF group) decreased similarly to those of the treated mice (ST HFD group), indicating that the effect of the ST20 derivative on body weight is due to the decrease in food.
  • injection of ST20 in obese mice induces a sustained reduction in body weight due to reduced food intake.

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminostéroïdiens substitués en positions 3 et/ou 6, et leur utilisation dans le cadre du traitement du diabète de type 2 et de l'insulinorésistance.

Description

Dérivés aminostéroïdiens anti-diabétiques
La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminostéroïdiens, et leur utilisation dans le cadre notamment du traitement du diabète de type 2 et de l'insulinorésistance. Arrière-plan technologique de l'invention :
La prévalence du diabète de type 2 (DT2) est extrêmement élevée dans notre société et continue d'augmenter à un rythme alarmant sur un plan mondial (175 millions au cours de l'année 2000, et 350 millions estimés pour 2030). Associé à l'obésité, à une mauvaise alimentation et au manque d'activité physique, il devrait devenir la maladie majoritaire dans quelques décennies. Du fait des nombreuses complications de santé et des coûts financiers associés, cette maladie métabolique est devenue un fardeau financier très important pour la société, nécessitant le développement de nouveaux médicaments antidiabétiques.
Le tout premier symptôme du diabète de type 2 est la désensibilisation à l'insuline du foie, des muscles squelettiques et du tissu adipeux. L'augmentation de l'insulinémie (comme après un repas) ne permet alors plus une captation suffisante du sucre par les muscles et les cellules adipeuses, ni l'arrêt de la production hépatique de sucre. Ce processus, appelé insulino-résistance, est la première étape dans le développement de l'hyperglycémie. Le muscle squelettique et le tissu adipeux sont les principaux tissus responsables du stockage du sucre sanguin après un repas, et le transporteur du glucose GLUT4 dans ces tissus est responsable de la captation du sucre du sang. Les complications associées au diabète de type 2 sont sévères (cécité, insuffisance rénale, maladies cardiaques), et peuvent conduire au décès du patient.
Parmi les molécules utilisées dans le traitement du diabète de type 2, les thiazolidinediones améliorent la sensibilité du muscle et du tissu adipeux pour l'insuline, mais ont des effets secondaires importants (l'œdème, la prise de poids, et des problèmes cardiaques). Une autre approche thérapeutique consiste à administrer de l'insuline. L'inconvénient majeur de l'insuline est qu'elle ne peut être administrée que par injection. En outre certains patients deviennent insensibles à des administrations d'insuline. D'autres approches thérapeutiques utilisent des analogues de glucagon- like peptide-1 (GLP-1; comme l'exenatide) et des mimétiques d'amyline (comme le pramlintide). Ces thérapies ont pour cibles le pancréas et le cerveau mais ni le muscle ni le tissu adipeux. Ces thérapies augmentent le taux sanguin d'insuline par une stimulation de la production d'insuline par le pancréas mais peuvent avoir sur le long-terme un effet apoptotique vis-à-vis des cellules béta du pancréas. Des dérivés aminostéroïdiens, en particulier la trodusquemine, ont également été proposés, en particulier pour réduire l'obésité. La squalamine, stéroïde su bstitué en positions 3, 7 et 24, isolée à partir du requin, a été initialement décrite pour ses propriétés antibiotiques (US 5192756) et antiangiogéniques (Cf. brevets US 5,733,899 et US 5,721,226). La formule de la squalamine est la suivante :
Figure imgf000003_0001
Plusieurs aminostéroïdes substitués en positions 3, 7 et 24 ont été également décrits, dont
Figure imgf000003_0002
notamment la trodusquemine, de formule (MSI- 1436), proposée pour traiter l'obésité et le diabète (Cf demande de brevet US2009/0105204).
Résumé de l'invention :
Les inventeurs proposent maintenant une nouvelle famille de dérivés aminostéroïdiens substitués en positions 3 et 6, qui montrent un effet de captation cellulaire du sucre et peuvent donc être utilisés notamment pour le traitement du diabète de type 2 et de l'insulino-résistance.
La présente invention fournit ainsi des dérivés aminostéroïdiens de formule (I) :
Figure imgf000003_0003
i et R2 étant tels que définis plus bas.
Les composés préférés sont le 6 -sperminocholestan 3β-οΙ et le 6p-spermidinocholesten-3p-ol, de préférence sous forme de chlorhydrates.
L'invention vise les composés décrits ici, à titre de médicaments. Un autre objet de l'invention est donc une composition pharmaceutique comprenant un dérivé aminostéroïdien de formule (I) et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Une telle composition est particulièrement utile dans le traitement du diabète de type 2, pour réduire l'hyperglycémie et ses complications, et dans le traitement de l'insulino-résistance. Description des figures
La Figure 1A est un graphe qui montre la mesure du GLUT4 à la surface de la membrane plasmatique (MP), en fonction du temps, en présence d'insuline (ΙΟΟηΜ), de ST10 (50μΜ), ou des deux combinés. La Figure 1B est un graphe qui montre l'augmentation de GLUT4 à la surface de la membrane plasmatique (MP), en fonction de la concentration en composé ST10.
La Figure 1C est un histogramme montrant que l'augmentation de GLUT4 à la surface de la membrane plasmatique (MP), est supérieure en présence de STIO qu'en présence de trodusquemine (MSI).
La Figure 1D présente le pourcentage de GLUT4 à la surface des cellules en fonction de l'aminostérol considéré, et de la présence (barres noires) ou de l'absence (barres blanches) d'insuline. Les pointillés représentent les valeurs observées sans aminostérol, en présence ou en absence d'insuline.
La Figure 2 est un graphe qui montre que la captation de glucose dans des adipocytes est augmentée par STIO pour toutes les concentrations d'insuline testées.
La Figure 3A est un graphe qui montre l'effet de l'insuline et du STIO sur le taux de GLUT4 sur la membrane plasmatique. La Figure 3B est une conversion de la Figure 3A où les valeurs sont exprimées en fonction de la différence relative entre les signaux minimaux et maximaux. Cette figure montre que le STIO augmente également la sensibilité des cellules à l'insuline.
La Figure 4 est un graphe qui montre l'effet du STIO sur le taux de GLUT4 sur la membrane plasmatique dans des cellules insulino-résistantes, comparé à l'effet dans des cellules insulino- sensibles. Les barres noires correspondent à la présence de STIO et les barres blanches à son absence.
La Figure 5 est un graphe qui montre l'effet in vivo d'un traitement au ST20 sur la glycémie de souris, après injection d'une dose de glucose (Glucose Tolérance Test, GTT).
La Figure 6 est un graphe qui montre l'effet in vivo d'un traitement au ST20 sur la glycémie de souris, après injection d'une dose d'insuline (Insulin Tolérance Test, ITT). La Figure 7 est un graphe qui montre l'effet in vivo d'un traitement au ST20 sur la glycémie de souris obèses, après injection d'une dose de glucose (GTT).
Les Figures 8A et 8B sont des graphes qui montrent l'effet in vivo d'un traitement au ST20 sur la prise alimentaire et la prise de poids de souris obèses. Le traitement est commencé au jour 0.
Description détaillée de l'invention
La présente invention concerne des nouveaux dérivés aminostéroïdiens de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle i est choisi parmi un groupe hydroxyle et une chaîne polyaminée de formule -NR3R4, avec
R3=-(A-X)P-A-NR6R7, où chaque A, identique ou différent, est une chaîne alkyle comprenant 1 à 7 carbones, chaque carbone étant indépendamment éventuellement substitué par au moins un groupe alkyle, aryle ou ester, chaque X, identique ou différent, est un atome d'oxygène, un groupement NR5 ou une liaison simple, chacun des R5 est indépendamment choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe ester,
R6 et R7 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe ester, alternativement le groupement NR6R7 peut représenter un hétérocycle azoté, p est un entier choisi entre 1 et 4 (inclus),
R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe ester, 2 a la même définition que Rlt Rx et R2 étant choisis indépendamment l'un de l'autre, et au moins l'un de Rx et R2 est une chaîne polyaminée de formule -NR3R4 telle que définie ci-dessus.
La liaison en pointillés désigne soit une liaison simple, soit une liaison double.
La formule ci-dessus décrit des composés qui peuvent comprendre plusieurs groupements A et plusieurs groupements X. Comme explicité par l'expression « identique ou différent », chaque groupement A (respectivement X) est choisi indépendamment.
La présente invention inclut également les isomères optiques et géométriques des dérivés de formule (I) au niveau des atomes dont la géométrie n'est pas fixée dans la formule (I), leurs racémates, leurs tautomères, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et leurs mélanges.
Les dérivés de formule (I) définis tels que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique, ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables.
En particulier, les dérivés de formule (I) peuvent posséder des atomes d'azote basiques qui peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides organiques ou minéraux.
L'expression « sels pharmaceutiquement acceptables » fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamate, malonate, salicylate, propionate, méthylènebis-b-hydroxynaphtoate, acide gentisique, iséthionate, di-p-toluoyltartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, cyclohexyl sulfamate et quinateslaurylsulfonate, et analogues (Voir par exemple S. M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 :p.1-19 (1977)). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les aminés qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical : ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, Ν,Ν'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxymethyl)-aminomethane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabiétylamine, N-éthylpiperidine, benzylamine, tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl-amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.
Selon un mode de réalisation de l'invention, Rx est un groupe hydroxyle. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R2 est une chaîne polyaminée de formule -NR3R4 telle que définie ci-dessus.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, chaque X, identique ou différent, est un atome d'oxygène ou un groupement NR5.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, tous les X de la chaîne polyaminée sont des groupes NR5.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, R6 et R7 sont indépendamment choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe aryle et un groupe ester.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les dérivés sont tels que, si la liaison en pointillés est une liaison simple et p=l, alors X est une liaison simple. Selon d'autres modes de réalisation de l'invention, p vaut 1, 2, 3 ou 4.
Selon un mode de réalisation encore préféré de l'invention, le dérivé de formule (I) est choisi parmi :
6p-(l,2-diaminoéthane)-cholestan-3p-ol ST3,
6p-(l,3-diaminopropane)-cholestan-3p-ol ST4,
6p-(l,4-diaminobutane)-cholestan-3p-ol ST5, 6p-(l,5-diaminopentane)-cholestan-3p-ol ST6,
6p-(l,6-diaminohexane)-cholestan-3p-ol ST7,
6p-(l,8-diaminooctane)-cholestan-3p-ol ST8,
6p-(l,10-diaminodécane)-cholestan-3p-ol ST9, 6p-(spermine)-cholestan-3p-ol ST10,
6p-(l,4-bis-(3aminopropoxy)butane)-cholestan-3p-ol ST11,
6p-(l,12-diaminododécane)-cholestan-3p-ol ST12,
6p-(l-(3aminopropyl)pyrrolidinone)-cholestan-3p-ol ST14,
6p-(l-(3aminopropyl)morpholine)-cholestan-3p-ol ST15, 6p-(l-(3aminopropyl)pyrrolidine)-cholestan-3p-ol ST16,
6p-(l-(3aminopropyl)imidazol)-cholestan-3p-ol ST17,
6p-(l-(2aminoallyl)pipérazine)-cholestan-3p-ol ST18,
6p-(spermine)-cholesten-3p-ol ST19,
6p-(spermidine)-cholesten-3p-ol ST20, 3p,6p-Bis(pentanediamine)-cholesten-3 ST21,
3p,6p-Bis(hexanediamine)-cholesten-3 ST22,
3p,6p-Bis(heptanediamine)-cholesten-3 ST23, et
3p,6p-Bis(octanediamine)-cholesten-3 ST24.
Selon un mode de réalisation encore préféré de l'invention, le dérivé de formule (I) est le 6β- sperminocholestan 3β-οΙ ou le 6p-spermidinocholesten-3p-ol, de formules respectives :
Figure imgf000009_0001
Ces deux composés sont désignés respectivement « ST10 » et « ST20 » dans la description et les exemples ci-dessous.
Par « groupe alkyle », on désigne dans la présente invention un groupe hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé, en C1-C8, de préférence en C1-C4, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ieri-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-octyle. Les groupes alkyles peuvent éventuellement présenter un ou plusieurs substituants choisis notamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, un groupe aikoxyle (-O-alkyl), thiol, thioether (-S- alkyl), nitro, cyano, sulfuric (0-S03H) et ester (-C02-alkyl).
Par « groupe aryle », on désigne dans la présente invention un groupe hydrocarboné aromatique mono-, bi- ou tri-cyclique, éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome, en particulier O, S et/ou N. Préférentiellement, le groupe aryle est un système hydrocarboné aromatique monocyclique ou bicyclique ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle. Lorsqu'ils sont interrompus par des hétératomes, les groupes aryles incluent les cycles pyridyle, imidazoyle, pyrrolyle et furanyle. Les groupes aryles peuvent éventuellement présenter un ou plusieurs substituants, choisis notamment parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, un radical aikoxyle (-O-alkyle), thiol, thioether (-S-alkyle), hydroxyle, nitro, cyano et ester (-C02-alkyle).
Par « hétérocycle azoté », on désigne dans la présente invention un cycle alkyle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, comportant 3 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs liaisons doubles ou triples, et comportant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis notamment parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino, et un carbonyle (=0). On peut citer par exemple les hétérocycles pyrrolidine, pyrrolidone, morpholine, imidazole et pipérazine.
Par « atome d'halogène », on désigne un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Il existe différentes voies de synthèse d'obtention des composés selon l'invention. Le procédé de préparation préféré fait appel à une réaction d'amination réductrice au titane des cétostéroïdes correspondants dans des conditions douces (température ambiante et pression atmosphérique) comme illustré ci-dessous.
Figure imgf000010_0001
Il a été montré qu'il est possible d'augmenter significativement l'action de l'insuline sur le transporteur de glucose GLUT4 dans des modèles cellulaires adipocytaires en utilisant des composés selon l'invention. L'action des dérivés aminostéroïdiens selon l'invention sur le transporteur de glucose GLUT4 est accompagnée par une augmentation de la captation du glucose. De plus, cette action pro-insulinique est maintenue dans des cellules rendues insulino-résistantes in vitro et in vivo. Sur la base des résultats obtenus chez la souris, les inventeurs proposent d'utiliser cette famille de composés, en particulier le composé ST20, pour réduire la glycémie plus rapidement sur des individus sains (sans excès de poids) comme elle le fait dans la souris. De plus, cette diminution plus rapide de la glycémie indique une pénétration du glucose plus rapide dans les cellules. Dans les cellules musculaires, qui ont besoin de glucose pour fonctionner efficacement, cet apport plus rapide de glucose peut permettre de meilleures performances.
En outre, les inventeurs ont pu montrer une réduction de la glycémie de façon prolongée. Les composés de l'invention sont donc utiles pour assurer un meilleur contrôle de la glycémie d'un individu. Enfin, les composés de l'invention sont utiles pour diminuer l'insulino-résistance.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un dérivé aminostéroïdien tel que défini ci-dessus et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous- cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous- cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose administrée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 μg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0.1 à 20 mg/kg, typiquement entre 1 et 10 mg/kg. Pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être utilisés.
L'invention concerne également une méthode de traitement du diabète de type 2 ou de l'insulino- résistance, par l'administration à un sujet atteint d'une telle pathologie d'une quantité efficace de l'un des composés selon l'invention.
De préférence, il s'agit d'un sujet qui est devenu insensible à l'insuline.
Les composés selon l'invention sont également utiles pour traiter une hyperglycémie (à savoir réduire ou prévenir l'apparition d'une hyperglycémie), ou pour la prévention ou le traitement d'une complication d'une hyperglycémie. Lesdites complications incluent notamment des rétinopathies, neuropathies, néphropathies, des atteintes cardio-vasculaires, des lésions au niveau des pieds (pied diabétique).
Les composés de l'invention sont en outre utiles pour réduire le poids d'un individu, en particulier un individu en surpoids, prévenir une prise de poids, ou prévenir ou traiter une obésité.
Les composés de l'invention sont également utiles comme réducteurs d'appétit ou coupe-faim. Enfin, les composés de l'invention sont utiles pour améliorer les performances physiques d'un individu, notamment par leur action favorisant une pénétration rapide du sucre dans les cellules. Dans le contexte de l'invention, le terme « traitement » désigne le traitement préventif, curatif, palliatif, ainsi que la prise en charge des patients (réduction de la souffrance, amélioration de la durée de vie, ralentissement de la progression de la maladie, etc.). Le composé de l'invention peut être administré comme unique principe actif, ou comme unique anti-diabétique, ou en combinaison avec d'autres principes actifs, en particulier avec d'autres anti-diabétiques. Le traitement peut ainsi être réalisé en combinaison avec d'autres agents ou traitements chimiques ou physiques. Les composés selon l'invention peuvent alors être conditionnés et administrés de façon combinée, séparée ou séquentielle par rapport à d'autres agents ou traitements thérapeutiques. Les traitements et médicaments de l'invention sont tout particulièrement destinés aux humains. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que défini ci- dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter un diabète de type 2 ou l'une des pathologies citées plus haut.
D'autres aspects et avantages de la présente demande apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Exemples
Exemple 1 : Synthèse des composés de l'invention
I - Synthèse des 6-aminostéroïdes ST3-ST18
Les aminostéroïdes ont tous été produits selon le même mode opératoire. Dans un ballon bicol mis sous argon, 3 équivalents d'amine considérée (0,6910~3 mol) sont dissous dans 5 mL de MeOH, puis on additionne 87 μί de Ti(0/'pr)4 (0,3010~3 mol). Après 2 minutes d'agitation, on ajoute au mélange 100 mg de 6-kétocholestanol (0,2310~3 mol). Après 24 heures sous agitation, on place le ballon à -78°C, puis 11 mg de NaBH4 (0,2310~3 mol) sont ajoutés. 2 heures plus tard, 1 mL d'eau est ajouté pour arrêter la réaction. 5 minutes après, le mélange est filtré sur fritté et célite®. Le filtrat est évaporé sous vide poussé. On purifie le produit par une chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2CI2/MeOH/NH4OH (7/3/1)).
6p-(l,2-diaminoéthane)-cholestan-3p-ol ST3
Figure imgf000013_0001
Rendement : 96%. RMN XH : δ = 3.29-3.63 (m, 1H), 0.57-2.83 (m, 53H) ; 13C NMR : δ = 71.57, 58.79, 58.61, 56.28, 56.00, 54.74, 50.95, 47.27, 42.62, 41.88, 39.93, 39.48, 39.00, 36.23, 36.14, 36.05, 35.75, 35.64, 31.54, 30.39, 27.96, 24.36, 23.79, 22.76, 22.52, 21.03, 18.63, 15.21, 12.12. C29H54N20 ; MS (ESI) m/z = 447.3 [M+H]+
6p-(l,3-diaminopropane)-cholestan-3p-ol ST4
Figure imgf000013_0002
Rendement : 63%. RMN XH : δ = 0.66-3.61 (m, 56H) ; 13C NMR : δ = 71.60, 58.78, 56.28, 56.02, 54.80, 47.32, 46.91, 42.60, 39.94, 39.48, 38.95, 36.14, 35.99, 35.75, 35.64, 31.57, 30.43, 28.17, 27.95, 24.36, 23.77, 22.76, 22.51, 21.02, 18.63, 16.04, 12.06. C3oH56N20 ; MS (ESI) m/z = 461.3 [M+H]+
6p-(l,4-diaminobutane)-cholestan-3p-ol ST5
Figure imgf000013_0003
Rendement : 73%. RMN XH: δ = 0.66-3.57 (m, 58H) ; 13C : δ = 71.65, 59.88, 58.54, 56.29, 56.04, 54.75, 48.18, 47.29, 42.71, 42.64, 39.94, 39.50, 39.04, 36.16, 35.78, 35.65, 31.56, 31.03, 30.40, 29.67, 27.99, 25.96, 24.35, 23.81, 22.79, 22.54, 21.05, 18.65, 16.33, 14.09, 12.15. C3iH58N20 ; MS (ESI) m/z = 475.4 [M+H]+ 6p-(l,5-diaminopentane)-cholestan-3p-ol ST6
Figure imgf000014_0001
Rendement : 90%. RMN ΧΗ: δ = 0.65-3.61 (m, 60H) ; 13C : δ = 71.76, 60.05, 58.76, 56.54, 56.29, 56.10, 54.85, 48.76, 47.34, 42.70, 42.62, 40.58, 39.98, 39.49, 38.92, 36.15, 35.76, 35.63, 35.28, 31.03, 30.40, 30.21, 28.19, 27.87, 25.93, 24.34, 23.79, 22.78, 22.52, 21.05, 18.64, 12.12. C32H60N2O ; MS (ESI) m/z = 489.5 [M+H]+
6p-(l,6-diaminohexane)-cholestan-3p-ol ST7
Figure imgf000014_0002
Rendement : 29%. RMN ^ : δ = 3.30-3.65 (m, 1H), 0.66-2.59 (m, 61H) ; 13C : δ = 71.72, 58.73, 56.30, 56.12, 54.86, 48.72, 47.35, 42.62, 39.99, 39.49, 38.93, 36.34, 36.15, 36.01, 35.77, 35.63, 31.59, 30.40, 30.27, 28.19, 27.97, 27.10, 24.33, 23.79, 22.77, 22.52, 21.05, 18.64, 16.20, 12.12. C33H62N20 ; MS (ESI) m/z = 503.4 [M+H]+
6p-(l,8-diaminooctane)-cholestan-3p-ol ST8
Figure imgf000014_0003
Rendement : 32%. RMN ^ : δ = 3.18-3.63 (m, 2H), 0.61-2.67 (m, 64H) ; 13C : δ = 71.68, 58.73, 56.28, 56.11, 54.86, 48.73, 47.35, 42.60, 39.97, 39.47, 38.93, 36.30, 36.13, 36.04, 35.75, 35.61, 31.56, 30.38, 30.19, 29.43, 29.35, 29.25, 28.17, 27.95, 27.13, 26.71, 24.31, 23.77, 22.76, 22.50, 21.03, 18.63, 16.19, 12.10. C3sH66N20 ; MS (ESI) m/z = 531.5 [M+H]+
6p-(l,10-diaminodécane)-cholestan-3p-ol ST9
Figure imgf000015_0001
Rendement : 68%. RM N LiC : δ = 71.49, 60.06, 58.73, 56.50, 56.24, 56.07, 54.85, 48.77, 48.21, 47.35, 42.63, 42.55, 42.09, 39.43, 36.09, 35.70, 35.59, 35.20, 33.68, 31.55, 30.98, 30.33, 29.46, 29.37, 28.14, 27.90, 27.20, 26.77, 25.88, 24.23, 23.73, 22.71, 22.47, 21.00, 18.59, 16.15, 12.06. C37H70N2O ; MS (ESI) m/z = 559.5 [M+H]+
6p-(spermine)-cholestan-3p-ol ST10
Figure imgf000015_0002
Rendement : 24,5%. RMN LiC : δ =71.50, 58.96, 56.27, 56.05, 54.78, 49.98, 49.21, 47.99, 47.84, 47.34, 42.62, 40.47, 39.94, 39.49, 39.06, 36.44, 36.14, 35.86, 35.77, 35.63, 33.58, 31.61, 30.45, 28.18, 27.97, 24.37, 23.78, 22.78, 22.52, 21.03, 18.63, 16.30.12.13. C37H72N40 ; MS (ESI) m/z = 589.5 [M+H]+
6p-(l,4-bis-(3aminopropoxy)butane)-cholestan-3p-ol ST11
Figure imgf000015_0003
Rendement : 98%. RMN 1Η : δ = 0.47-3.92 (m, 70H) ; 13C : δ = 71.14, 70.52, 69.36, 68.73, 68.68, 58.71, 56.12, 55.94, 54.71, 49.55, 47.22, 46.11, 42.44, 39.82, 39.31, 39.26, 39.18, 38.83, 35.97, 35.59, 35.46, 32.46, 32.26, 31.35, 30.21, 28.02, 27.78, 26.30, 26.24, 24.15, 23.62, 22.61, 22.36, 20.88, 18.47, 16.03, 11.95. C37H70N2O3 ; MS (ESI) m/z = 691.8 [M+H]+ 6p-(l,12-diaminododécane)-cholestan-3p-ol ST12
Figure imgf000016_0001
Rendement : 15%. RM N LiC : δ = 71.48, 60.05, 58.74, 56.49, 56.23, 56.07, 54.84, 50.02, 48.82, 48.21, 47.33, 42.64, 42.10, 40.50, 39.43, 38.92, 36.09, 35.70, 35.59, 33.70, 31.56, 30.98, 30.33, 30.29, 29.49, 29.40, 29.21, 27.91, 27.40, 26.79, 25.88, 24.26, 23.73, 22.71, 22.47, 21.00, 18.59, 12.06. C39H74N20 ; MS (ESI) m/z = 587.5 [M+H]+
6p-(l-(3aminopropyl)pyrrolidinone)-cholestan-3p-ol ST14
Figure imgf000016_0002
Rendement : 92%. RMN XH : δ = 5.15-5.23 (m, 4H), 0.459-3.50 (m, 56H) ; 13C : δ = 174.73, 71.33, 58.52, 56.13, 55.92, 54.69, 53.29, 47.21, 46.89, 45.65, 42.46, 40.38, 39.83, 39.43, 39.32, 38.76, 35.97, 35.60, 35.48, 31.40, 30.87, 30.77, 30.24, 28.04, 27.80, 24.19, 23.63, 22.61, 22.36, 20.88, 18.48, 17.76, 16.04, 11.96. C34H60N2O2 ; MS (ESI) m/z = 529.6 [M+H]+
6p-(l-(3aminopropyl)morpholine)-cholestan-3p-ol ST15
Figure imgf000017_0001
Rendement : 96%. RMN XH : δ = 5.16-5.29 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 6H), 0.53-2.68 (m, 54H) ; 13C : δ = 71.46, 66.82, 58.77, 57.40, 56.74, 56.19, 55.96, 54.75, 53.73, 53.67, 53.29, 47.26, 42.50, 39.86, 39.37, 38.84, 36.10, 36.04, 35.55, 34.91, 31.53, 30.30, 29.55, 28.08, 27.85, 27.08, 24.25, 23.69, 22.67, 22.42, 20.94, 18.54, 16.15, 12.01. C34H62N202 ; MS (ESI) m/z = 531.8 [M+H]+
6p-(l-(3aminopropyl)pyrrolidine)-cholestan-3p-ol ST16
Figure imgf000017_0002
Rendement : 80%. RMN XH : δ = 0.62-3.97 (m, 62H) ; 13C : δ = 71.41, 58.74, 56.23, 56.01, 54.98, 54.78, 54.18, 47.59, 47.27, 42.54, 39.91, 39.41, 38.92, 36.07, 35.99, 35.89, 35.70, 35.56, 35.08, 31.47, 30.33, 29.32, 28.12, 27.88, 25.67, 24.26, 23.73, 23.29, 22.71, 22.46, 20.97, 18.57, 16.09, 12.03. C34H62N20 ; MS (ESI) m/z = 515.7 [M+H]+
6p-(l-(3aminopropyl)imidazol)-cholestan-3p-ol ST17
Figure imgf000017_0003
Rendement : 64%. RMN XH : δ = 6.87-7.44 (m, 4H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 1H), 0.56-2.70 (m, 50H) ; 13C : δ = 137.14, 128.95, 118.92, 71.35, 58.93, 56.21, 55.90, 54.67, 47.14, 44.86, 44.50, 42.56, 39.84, 39.41, 38.90, 38.52, 36.07, 35.82, 35.68, 35.61, 31.67, 31.44, 30.40, 28.10, 27.91, 24.27, 23.72, 22.72, 22.47, 20.97, 18.59, 16.27, 12.06. C33H57N3O ; MS (ESI) m/z = 512.7 [M+H]+ 6p-(l-(2aminoallyl)pipérazine)-cholestan-3p-ol ST18
Figure imgf000018_0001
Rendement : 76%. RMN ^ : δ = 0.64-4.02 (m, 61H) ; 13C : δ = 71.68, 59.08, 58.12, 56.27, 56.06, 54.81, 54.07, 53.91, 53.80, 47.32, 45.91, 45.42, 42.62, 39.94, 39.46, 38.99, 36.12, 35.74, 35.61, 35.16, 31.57, 30.42, 28.17, 27.96, 25.95, 24.33, 23.77, 22.76, 22.52, 21.03, 18.64, 16.25, 12.17. C33H61N30 ; MS (ESI) m/z = 516.6[M+H]+
Il - Synthèse des aminostéroïdes ST19-ST20
Les aminostéroïdes ST19-ST20 ont été produits selon le même mode opératoire.
Dans un ballon bicol mis sous argon, 3 équivalents d'amine considérée (2 10~3 mol) sont dissous dans 5 mL de MeOH, puis on additionne 600 mg de Ti(0/'pr)4 (2.1 10~3 mol). Après 2 minutes d'agitation, on ajoute au mélange 250 mg de 3,6-dikétocholestenone (6.2810"4 mol). Après 24 heures sous agitation, on place le ballon à -78°C, puis 100 mg de NaBH4 (3.3 10"3 mol) sont ajoutés. 2 heures plus tard, 1 mL d'eau est ajouté pour arrêter la réaction. 5 minutes après, le mélange est filtré sur frité et célite. Le filtrat est évaporé sous vide poussé. On purifie le produit par une chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2CI2/MeOH/NH4OH (7/3/1)).
6p-(spermine)-cholesten-3p-ol ST19
Figure imgf000018_0002
Rendement : 44%. RMN ^ : δ = 5.62 (s, 1H), 3.33-3.40 (m, 3H), 2.88-2.97 (m, 15H), 0.76-2.04 (m, 52H) ; 13C : δ = 146.81, 128.44, 62.77, 58.06, 56.35, 48.44, 47.34, 47.25, 44.17, 41.63, 41.14, 40.77, 39.30, 38.55, 37.82, 37.56, 32.31, 31.86, 31.68, 29.73, 29.38, 27.90, 27.42, 27.30, 27.18, 26.02, 25.75, 25.41, 23.69, 23.44, 22.58, 22.04, 20.94, 19.74, 13.01, 12.94. C37H70N4O ; MS (ESI) m/z = 586.555 [M+H]+
6p-(spermidine)-cholesten-3p-ol ST20
Figure imgf000019_0001
Rendement : 63%. RMN ^ : δ = 5.71 (s, 1H), 3.56-2.81 (m, 13H), 2.05-0.69 (m, 49H); 13C : δ = 150.00, 118.53, 69.32, 57.62, 57.37, 56.03, 55.81, 50.22, 45.53, 43.74, 43.22, 42.35, 41.19, 40.72, 40.35, 39.13, 38.27, 37.38, 37.13, 35.73, 32.50, 30.85, 29.87, 29.28, 29.17, 27.67, 25.29, 24.98, 23.24, 23.00, 22.30, 20.29, 19.26, 12.47 . C34H63N3O ; MS (ESI) m/z = 529.532 [M+H]+
I I I - Synthèse des aminostéroïdes ST21-ST24 Les aminostéroïdes ont tous été produits selon le même mode opératoire.
Dans un ballon bicol mis sous argon, 6 équivalents d'amine considérée (4 10~3 mol) sont dissous dans 5 mL de MeOH, puis on additionne 1.2 g de Ti(0/'pr)4 (4.2 10~3 mol). Après 2 minutes d'agitation, on ajoute au mélange 250 mg de 3,6-dikétocholestenone (6.2810"4 mol). Après 24 heures sous agitation, on place le ballon à -78°C, puis 100 mg de NaBH4 (3.3 10"3 mol) sont ajoutés. 2 heures plus tard, 1 mL d'eau est ajouté pour arrêter la réaction. 5 minutes après, le mélange est filtré sur frité et célite. Le filtrat est évaporé sous vide poussé. On purifie le produit par une chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2CI2/MeOH/N H4OH (7/3/1)).
3p,6p-Bis(pentanediamine)-cholesten-3 ST21
Figure imgf000019_0002
Rendement : 54%. RMN XH : δ = 5.51 (s, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.75-2.15 (m, 12H), 1.91-0.41 (m, 55H); 13C : δ = 138.86, 116.23, 66.81, 58.26, 57.31, 56.35, 54.32, 47.42, 46.53, 44.62, 42.10, 39.62, 36.32, 34.55, 31.14, 29.81, 29.41, 28.53, 27.95, 24.16, 22.14, 21.13, 18.72, 13.52. C37H70N4 ; MS (ESI) m/z = 572.51 [M+H]+ 3p,6p-Bis(hexanediamine)-cholesten-3 ST22
Figure imgf000020_0001
Rendement : 43%. RMN 1 : δ = 5.51 (s, 1H), 4.80-4.65 (m, 4H), 3.59-2.52 (m, 8H), 1.91-0.67 (m, 61H); 13C : δ = 138.92, 118.23, 66.88, 58.29, 57.33, 56.35, 54.36, 47.70, 46.80, 44.62, 41.80, 39.62, 39.01, 36.23, 35.70, 34.55, 33.70, 32.03, 29.61, 28.06, 26.91, 25.53, 24.27, 24.15, 22.70, 21.23, 18.73, 12.23. C39H74N4 ; MS (ESI) m/z = 600.62 [M+H]+
3p,6p-Bis(heptanediamine)-cholesten-3 ST23
Figure imgf000020_0002
Rendement : 51%. RMN ^ : δ = 5.52 (s, 1H), 3.53-2.07 (m, 15H), 1.93-0.62 (m, 62H); 13C : δ = 137.34, 115.23, 67.01, 58.26, 57.31, 56.35, 54.32, 47.32, 46.53, 44.63, 42.10, 41.80, 39.52, 36.32, 34.55, 31.15, 29.71, 29.41, 28.53, 27.95, 24.13, 22.14, 21.13, 18.71, 12.52.C4iH78N4 ; MS (ESI) m/z = 628.52 [M+H]+
3p,6p-Bis(octanediamine)-cholesten-3 ST24
Figure imgf000021_0001
Rendement : 52%. RMN XH : δ = 5.48 (s, 1H), 3.47-2.35 (m, 16H), 2.10-0.58 (m, 65H); 13C : δ = 139.82, 116.11 66.81, 58.22, 57.31, 56.35, 54.32, 47.42, 46.53, 44.62, 42.49, 42.10, 39.62, 36.32, 34.55, 34.36, 31.14, 29.81, 29.41, 28.55, 27.95, 24.66, 22.14, 21.33, 19.02, I4.52.C43H82N4 ; MS (ESI) m/z = 656.62 [M+H]+
Exemple 2 : Etude de l'effet des composés selon l'invention sur GLUT4
Un des acteurs clés dans la captation de sucre, induite par l'insuline, par les myocytes et les adipocytes est le transporteur de glucose (sucre) GLUT4. Lorsque l'insuline se fixe sur son récepteur à la surface de ces cellules, ou lors d'une contraction musculaire, des voies de signalisation intracellulaires sont activées, conduisant à la translocation de GLUT4 de son compartiment de stockage intracellulaire vers la membrane plasmique, où il permet l'entrée du sucre du milieu extracellulaire. GLUT4 joue donc un rôle important dans l'homéostasie glucidique et par conséquent dans le DT2.
Les adipocytes 3T3-L1 sont stimulés pendant 20 minutes des aminostéroïdes (50μΜ), en présence ou en absence d'insuline ( 1 nM), et sont marqués pour GLUT4 à la surface des cellules. Le pourcentage de GLUT4 à la surface des cellules est ensuite déterminé. Une comparaison est réalisée entre le composé 6 -sperminocholestan 3β-οΙ (composé ST10) et la trodusquemine (MSI-1436). Les résultats présentés aux Figures 1A à 1C, montrent que le ST10, mais pas la trodusquemine, augmente l'efficacité de l'insuline sur la translocation du GLUT4 dans les adipocytes 3T3-L1. La Figure 1D montre que d'autres composés de l'invention ont un effet aussi intéressant.
Exemple 3 : Effet du dérivé ST10 sur la captation du glucose
Des adipocytes 3T3-L1 ont été incubés en présence ou en absence d'insuline, à différentes concentrations, et en présence ou en absence de 6 -sperminocholestan 3β-οΙ (composé ST10). La captation du glucose a été mesurée et exprimée en pourcentage de la captation maximale en absence d'aminostéroïde. La Figure 2 montre les résultats obtenus. Le dérivé aminostéroïdien selon l'invention augmente la captation du glucose dans les adipocytes. Exemple 4 : Effet du dérivé ST10 sur la sensibilité des adipocytes à l'insuline
L'effet de l'insuline et du ST10 sur le taux de GLUT4 sur la membrane plasmatique a été mesuré (Figure 3A) et la sensibilité des cellules à l'insuline a été calculée (Figure 3B). L ED50 est diminué de 1,61 à 0,28nM (p<0,0001). Exemple 5 : Effet du dérivé ST10 sur GLUT4 dans les cellules insulino-résistantes
Après être rendus insulino-resistants par un traitement à l'insuline pendant 24h, les adipocytes ont été stimulés pendant 20 min avec de l'insuline, en présence (barres noires) ou en absence (barres blanches) de 6 -sperminocholestan 3β-οΙ (composé ST10). La quantité de GLUT4 sur la surface des cellules a été déterminée (Figure 4). Les cellules insulino-résistantes montrent une diminution de l'action de l'insuline, mais dans ces cellules l'aminostéroïde selon l'invention augmente également l'effet de l'insuline.
Exemple 6 : Effet du dérivé ST20 sur la glycémie (essai in vivo réalisé chez la souris) Glucose Tolérance Test (GTT)
Des souris (minces) ont été traitées, pendant deux semaines, avec le dérivé ST20 à des doses de : 0 mg/kg/jour, 5 mg/kg/jour, 10 mg/kg/jour ou 10 mg/kg tous les deux jours. Une dose de glucose a été injectée à ces souris (à t=0). La glycémie des souris a été mesurée jusqu'à 120 minutes après l'injection de glucose. Comme le montre la Figure 5, l'augmentation de la glycémie est due à l'injection de glucose et la diminution suivante de la glycémie est due à l'action de l'insuline. Pour les trois groupes de souris traitées avec le dérivé ST20, la glycémie diminue plus rapidement que pour le groupe de souris non traitées. Le traitement avec le dérivé ST20 potentialise donc l'effet de l'insuline.
Insulin Tolérance Test (ITT)
Des souris saines ont été traitées de la même manière que précédemment. Une dose d'insuline a été injectée à ces souris (à t=0). La glycémie des souris a été mesurée jusqu'à 120 minutes après l'injection d'insuline. Comme le montre la Figure 6, la diminution de la glycémie est due à l'injection d'insuline. Pour les trois groupes de souris traitées avec le dérivé ST20, la diminution de la glycémie est prolongée dans le temps en comparaison à la glycémie du groupe de souris non traitées. Le traitement avec le dérivé ST20 prolonge donc l'effet de l'insuline. De plus, ce traitement n'a pas causé d'hypoglycémie sévère dans cet essai. Cet exemple démontre que ST20 réduit la glycémie de façon prolongée. Exemple 7 : Effet du dérivé ST20 sur la glycémie de souris obèses Glucose Tolérance Test (GTT)
Quatre groupes de souris ont été formés : le groupe HFD (high fat diet) ayant suivi pendant 12 semaines un régime riche en matières grasses et en quantité de nourriture illimitée, le groupe HFD ST (high fat diet sterol treatment) ayant suivi le même régime et ayant été traité pendant une semaine avec le dérivé ST20 (10 mg/kg tous les deux jours), le groupe HFD PF (high fat diet "pair feeding") ayant un régime alimentaire équivalent à la quantité de nourriture consommée par le groupe HFD ST et le groupe norm (normal) ayant une alimentation normale. Une dose de glucose a été injectée à ces souris (à t=0). La glycémie des souris a été mesurée jusqu'à 120 minutes après l'injection de glucose. Comme le montre la Figure 7, l'augmentation de la glycémie est due à l'injection de glucose et la diminution suivante de la glycémie est due à l'action de l'insuline. La différence de glycémie entre les groupes HFD et norm montre bien l'insulino-résistance des souris HFD. Le groupe HFD ST présente une diminution de la glycémie significativement plus importante que les groupes HFD et HFD PF. Le traitement avec le dérivé ST20 est efficace chez les souris obèses et diminue l'insulino-résistance.
Exemple 8 : Effet du dérivé ST20 sur le poids des souris
L'effet d'une administration des composés de l'invention sur la masse corporelle des souris, et la prise alimentaire, a été évalué.
Chez les souris minces, l'injection du dérivé ST20 (à une dose de 5 mg/kg/jour, 10 mg/kg/jour ou 10mg/jour tous les deux jours) a provoqué une diminution transitoire de la prise alimentaire, durant les 4 premiers jours. Ceci a provoqué une légère réduction du poids des souris traitées par rapport aux souris non traitées.
Des groupes de souris obèses ont été formées comme à l'exemple 7. Chez ces souris obèses, l'injection du dérivé ST20 (à une dose de 10 mg/kg tous les deux jours) a provoqué une diminution de la prise alimentaire (Figure 8A), qui a duré plus de trois semaines. Les paires de souris nourries contrôles (groupe HFD PF) ont reçu des quantités similaires de nourriture. La réduction de l'apport alimentaire a conduit à une diminution marquée du poids corporel (Figure 8B), qui a persisté pendant toute la durée de l'expérience (5 semaines). Le poids corporel des paires de souris nourries (groupe HFD PF) a diminué de manière similaire que celles des souris traitées (groupe HFD ST), indiquant que l'effet du dérivé ST20 sur le poids corporel est dû à la diminution de la consommation de nourriture. En conclusion, l'injection de ST20 chez les souris obèses induit une réduction soutenue du poids corporel due à la réduction de la prise alimentaire.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé aminostéroïdien de formule (I)
Figure imgf000025_0001
dans laquelle i est choisi parmi un groupe hydroxyle et une chaîne polyaminée de formule -NR3R4, avec
R3=-(A-X)P-A-NR6R7, où chaque A, identique ou différent, est une chaîne alkyle comprenant 1 à 7 carbones, chaque carbone étant indépendamment éventuellement substitué par au moins un groupe alkyle, aryle ou ester, chaque X, identique ou différent, est un atome d'oxygène, un groupement NR5 ou une liaison simple, chacun des R5 est indépendamment choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe ester,
R6 et R7 sont indépendamment choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe ester, alternativement le groupement NR6R7 peut représenter un hétérocycle azoté, p est un entier choisi entre 1 et 4 (inclus),
R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe ester,
R2 a la même définition que Rx, Rx et R2 étant choisis indépendamment l'un de l'autre, et au moins l'un de Rx et R2 est une chaîne polyaminée de formule -NR3R4 telle que définie ci-dessus, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour une utilisation dans le traitement du diabète de type 2.
2. Composition telle que définie à la revendication 1, pour une utilisation chez des patients diabétiques insensibles à l'insuline.
3. Composition telle que définie à la revendication 1, pour une utilisation dans le traitement d'une insulino-résistance.
4. Composition telle que définie à la revendication 1, pour une utilisation pour le traitement d'une hyperglycémie, ou pour la prévention ou le traitement d'une complication d'une hyperglycémie.
5. Composition pour une utilisation pour le traitement d'une complication d'une hyperglycémie selon la revendication 4, dans laquelle la complication est choisie parmi une rétinopathie, neuropathie, néphropathie, une atteinte cardio-vasculaire, et des lésions au niveau des pieds (pied diabétique).
6. Composition telle que définie à la revendication 1, pour une utilisation pour réduire le poids d'un individu, en particulier un individu en surpoids, prévenir une prise de poids, ou prévenir ou traiter une obésité.
7. Composition telle que définie à la revendication 1, pour une utilisation comme réducteur d'appétit ou coupe-faim.
8. Composition telle que définie à la revendication 1, pour une utilisation pour améliorer les performances physiques d'un individu.
9. Dérivé aminostéroïdien de formule (II)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle i est choisi parmi un groupe hydroxyle et une chaîne polyaminée de formule -NR3R4, avec R3=-(A-X)P-A-NR6R7, où chaque A, identique ou différent, est une chaîne alkyle comprenant 1 à 7 carbones, chaque carbone étant indépendamment éventuellement substitué par au moins un groupe alkyle, aryle ou ester, chaque X, identique ou différent, est un atome d'oxygène, un groupement NR5 ou une liaison simple, chacun des R5 est indépendamment choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe ester,
R6 et R7 sont indépendamment choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe aryle et un groupe ester, alternativement le groupement NR6R7 peut représenter un hétérocycle azoté, p est un entier choisi entre 1 et 4 (inclus),
R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle et un groupe ester, a la même définition que Rx, Rx et R2 étant choisis indépendamment l'un de l'autre, et au moins l'un de Rx et R2 est une chaîne polyaminée de formule -NR3R4 telle que définie ci- dessus,
la liaison en pointillés représente soit une liaison simple, soit une liaison double,
à la condition que, si la liaison en pointillés est une liaison simple et p=l, alors X est une liaison simple.
10. Dérivé aminostéroïdien selon la revendication précédente, dans lequel R2 est une chaîne polyaminée de formule -NR3R4.
11. Dérivé aminostéroïdien selon la revendication précédente, choisi dans le groupe comprenant :
6p-(l,2-diaminoéthane)-cholestan-3p-ol, 6p-(l,3-diaminopropane)-cholestan-3p-ol, 6p-(l,4-diaminobutane)-cholestan-3p-ol, 6p-(l,5-diaminopentane)-cholestan-3p-ol, 6p-(l,6-diaminohexane)-cholestan-3p-ol,
6p-(l,8-diaminooctane)-cholestan-3p-ol,
6p-(l,10-diaminodécane)-cholestan-3p-ol,
6p-(spermine)-cholestan-3p-ol, 6p-(l,4-bis-(3aminopropoxy)butane)-cholestan-3p-ol,
6p-(l,12-diaminododécane)-cholestan-3p-ol,
6p-(l-(3aminopropyl)pyrrolidinone)-cholestan-3p-ol,
6p-(l-(3aminopropyl)morpholine)-cholestan-3p-ol,
6p-(l-(3aminopropyl)pyrrolidine)-cholestan-3p-ol, 6p-(l-(3aminopropyl)imidazol)-cholestan-3p-ol,
6p-(l-(2aminoallyl)pipérazine)-cholestan-3p-ol,
6p-(spermine)-cholesten-3p-ol,
6p-(spermidine)-cholesten-3p-ol,
3p,6p-Bis(pentanediamine)-cholesten-3, 3p,6p-Bis(hexanediamine)-cholesten-3,
3p,6p-Bis(heptanediamine)-cholesten-3, et
3p,6p-Bis(octanediamine)-cholesten-3.
12. Dérivé aminostéroïdien selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, dans lequel le dérivé aminostéroïdien est le 6 -sperminocholestan 3β-οΙ (ST10) ou le 6β- spermidinocholesten 3β-οΙ (ST20).
13. Dérivé aminostéroïdien selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, à titre de médicament.
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