CN104254539A - 抗糖尿病的氨基甾族化合物衍生物 - Google Patents

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CN104254539A CN201280059724.2A CN201280059724A CN104254539A CN 104254539 A CN104254539 A CN 104254539A CN 201280059724 A CN201280059724 A CN 201280059724A CN 104254539 A CN104254539 A CN 104254539A
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罗兰德·马里纳斯·西奥多勒斯·戈韦斯
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Aix Marseille Universite
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Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
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France National Medical Association Of Health And Research
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de la Mediterranee Aix Marseille II
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
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Abstract

本发明涉及在3和/或6位中被取代的新的氨基甾族化合物衍生物及其在治疗2型糖尿病和胰岛素抗性的情形中的用途。

Description

抗糖尿病的氨基甾族化合物衍生物
技术领域
本发明涉及新的氨基甾族化合物衍生物及其在尤其是治疗2型糖尿病和胰岛素抗性的情形中的用途。
背景技术
在我们的社会中，2型糖尿病(T2D)的患病率极高，并且在全世界以使人惊恐的速率持续增加(在2000年1.75亿例，到2030年估计为3.5亿例)。与肥胖、不良饮食和缺少锻炼相关，它将在几十年内变成主要疾病。由于大量的健康并发症和相关的财务成本，这种代谢疾病对社会来说已变成非常显著的财务负担，需要开发新的抗糖尿病药物。
2型糖尿病的最初症状是肝脏、骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的脱敏。随后血液胰岛素水平的提高(如在餐后)不再能够使肌肉和脂肪细胞摄取足够的糖，也不能停止肝脏的糖生产。这一过程被称为胰岛素抗性，是发生高血糖症的第一步。骨骼肌和脂肪组织是负责餐后储存血糖的主要组织，这些组织中的GLUT4葡萄糖转运蛋白负责血糖的摄取。与2型糖尿病相关的并发症是严重的(失明，肾衰竭，心脏病)，并且可以引起患者死亡。
在用于治疗2型糖尿病的分子中，噻唑烷二酮类提高肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，但是具有相当大的副作用(水肿，体重增加和心脏问题)。另一种治疗方法由给药胰岛素构成。胰岛素的主要缺点在于它只能通过注射给药。此外，某些患者变得对胰岛素给药不敏感。其他治疗方法使用胰高血糖素样肽-1的类似物(GLP-1；例如艾塞那肽)和胰淀素模拟物(例如普兰林肽)。这些疗法的靶点是胰腺和脑，而不是肌肉或脂肪组织。这些疗法通过刺激胰腺的胰岛素生成来提高血液胰岛素水平，但是在长期使用的情况下可以对胰腺的β细胞具有凋亡效应。也已提出将氨基甾族化合物衍生物、尤其是trodusquemine用于尤其是减少肥胖。
角鲨胺是一种从鲨鱼分离到的在3、7和24位中被取代的甾族化合物，最初是由于它的抗生素性质(US5192756)和抗血管生成性质(参见专利US5,733,899和US5,721,226)而被描述。角鲨胺的结构式如下：
还已描述了几种在3、7和24位中被取代的氨基甾族化合物，包括尤其是下式的trodusquemine(MSI-1436)，其被提出用于治疗肥胖症和糖尿病(参见专利申请US2009/0105204)。
发明概述
本发明人现在提出了一类新的在3和6位中被取代的氨基甾族化合物衍生物，其显示出细胞糖摄取效应，因此尤其可用于2型糖尿病和胰岛素抗性的治疗。
因此，本发明提供了式(I)的氨基甾族化合物衍生物：
R1和R2如下所定义。
优选的化合物是6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇和6β-(亚精胺)胆甾烯-3β-醇，优选地采取盐酸盐形式。
本发明涉及将本文描述的化合物作为药物。
因此，本发明的另一个主题是包含式(I)的氨基甾族化合物衍生物和可药用载体的药物组合物。
这样的组合物被特别用于2型糖尿病的治疗，用于减少高血糖症及其并发症，以及用于胰岛素抗性的治疗。
附图说明
图1A的图示出了在胰岛素(100nM)、ST10(50μM)或组合的两者存在下，在细胞质膜(PM)的表面处GLUT4的测量值随时间的变化。
图1B的图示出了作为ST10化合物的浓度的函数的细胞质膜(PM)表面处的GLUT4的增加。
图1C的柱状图显示，与trodusquemine(MSI)存在下相比，在ST10存在下细胞质膜(PM)表面处的GLUT4的增加更大。
图1D示出了细胞表面处的GLUT4的百分率随着所考虑的氨基甾族化合物以及胰岛素的存在(黑色条)或不存在(白色条)的变化。虚线表示在胰岛素存在或不存在的情况下没有氨基甾族化合物时观察到的值。
图2的图示出了对于所有试验的胰岛素浓度来说，ST10增加脂肪细胞中的葡萄糖摄取。
图3A的图示出了胰岛素和ST10对细胞质膜上GLUT4的量的影响。图3B是图3A的转换，其中将所述值表示为最小信号和最大信号之间的相对差异的函数。该图显示，ST10也提高细胞对胰岛素的敏感性。
图4的图示出了在胰岛素抗性细胞中ST10对细胞质膜上GLUT4的量的影响，并与胰岛素敏感细胞中的影响进行比较。黑色条对应于存在ST10，以及白色条对应于不存在ST10。
图5的图示出了使用ST20的治疗对注射一定剂量的葡萄糖之后小鼠的血糖水平的体内影响(葡萄糖耐受试验，GTT)。
图6的图示出了使用ST20的治疗对注射一定剂量的胰岛素后小鼠的血糖水平的体内影响(胰岛素耐受试验，ITT)。
图7的图示出了使用ST20的治疗对注射一定剂量的葡萄糖后肥胖小鼠的血糖水平的体内影响(GTT)。
图8A和8B的图示出了使用ST20的治疗对肥胖小鼠的食物摄入和体重增加的体内影响。治疗在第0天开始。
发明详述
本发明涉及式(I)的新的氨基甾族化合物衍生物：
其中：
R1选自羟基和式-NR3R4的多氨基链，其中
R3＝-(A-X)p-A-NR6R7，其中
每个A可以相同或不同，是包含1至7个碳的烷基链，每个碳独立地任选被至少一个烷基、芳基或酯基取代，
每个X可以相同或不同，是氧原子、NR5基团或单键，
每个R5独立地选自氢原子、烷基、芳基或酯基，
R6和R7独立地选自氢原子、烷基、芳基和酯基，
或者，所述NR6R7基团能表示含氮杂环，
p是选自1至4之间(含端值)的整数，
R4选自氢原子、烷基、芳基和酯基，
R2具有与R1相同的定义，R1和R2彼此独立地进行选择，并且
R1和R2中的至少一个是如上所定义的式-NR3R4的多氨基链。
采取虚线形式的键表示单键或双键。
上面的结构式描述了可以包含几个A基团和几个X基团的化合物。者如由表述“可以是相同或不同的”所解释的，每个A(相应地X)基团独立地进行选择。
本发明还包括式(I)的衍生物的在其原子水平上几何结构在式(I)中没有被固定的光学和几何异构体、其消旋体、其互变异构体、其可药用盐、其水合物及其混合物。
上所定义的具有足够酸性的官能团或足够碱性的官能团或两者的式(I)的衍生物，可以包括有机酸或无机酸或有机碱或无机碱的相应的可药用盐。
具体来说，式(I)的衍生物可以具有碱性氮原子，所述氮原子可以与有机酸或无机酸成为单盐或二盐。
表述“可药用盐”是指本发明的化合物的无机和有机的、相对无毒性的酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。具体来说，酸加成盐可以通过将纯化的化合物以其纯化的形式分开地与有机酸或无机酸反应，并通过分离由此形成的盐来制备。酸加成盐的实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸、二对甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸和月桂基磺酸盐及其类似物(参见例如S.M.Berge等，《制药用盐》(Pharmaceutical Salts)，J.Pharm.Sci,66:p.1-19(1977))。酸加成盐也可以通过将纯化的化合物以其酸形式分开地与有机碱或无机碱反应，并通过分离由此形成的盐来制备。酸加成盐包含氨基和金属盐。适合的金属盐包含钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。钠盐和钾盐是优选的。适合的无机碱加成盐从金属碱制备，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适合的胺碱加成盐从具有足够碱性以形成稳定的盐的胺制备，并优选地包括由于其低毒性及其医学用途的可接受性而在医药化学中经常使用的胺：氨，乙二胺，N-甲基葡萄糖胺，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，胆碱，N,N’-二苯甲基乙二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，普鲁卡因，N-苯甲基苯乙基胺，二乙胺，哌嗪，三(羟甲基)氨基甲烷，四甲基氢氧化铵，三乙胺，二苯甲基胺，二苯基羟甲基胺，脱氢松香胺，N-乙基哌啶，苯甲胺，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸，和二环己基胺，以及类似物。
根据本发明的一种实施方式，R1是羟基。
根据本发明的另一种实施方式，R2是如上定义的式-NR3R4的多氨基链。
根据本发明的另一种实施方式，每个X可以相同或不同，是氧原子或NR5基团。
根据本发明的另一种实施方式，多氨基链的所有X是NR5基团。
根据本发明的另一种实施方式，R6和R7独立地选自氢原子、芳基和酯基。
根据本发明的另一种实施方式，所述衍生物使得如果采取虚线形式的键是单键并且p＝1，则X是单键。
根据本发明的其他实施方式，p为1、2、3或4。
根据本发明的一种更优选的实施方式，式(I)的衍生物选自：
6β-(1,2-二氨基乙烷)胆甾烷-3β-醇ST3，
6β-(1,3-二氨基丙烷)胆甾烷-3β-醇ST4，
6β-(1,4-二氨基丁烷)胆甾烷-3β-醇ST5，
6β-(1,5-二氨基戊烷)胆甾烷-3β-醇ST6，
6β-(1,6-二氨基己烷)胆甾烷-3β-醇ST7，
6β-(1,8-二氨基辛烷)胆甾烷-3β-醇ST8，
6β-(1,10-二氨基癸烷)胆甾烷-3β-醇ST9，
6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇ST10，
6β-(1,4-双(3-氨基丙氧基)丁烷)胆甾烷-3β-醇ST11，
6β-(1,12-二氨基十二烷)胆甾烷-3β-醇ST12，
6β-(1-(3-氨基丙基)吡咯烷酮)胆甾烷-3β-醇ST14，
6β-(1-(3-氨基丙基)吗啉)胆甾烷-3β-醇ST15，
6β-(1-(3-氨基丙基)吡咯烷)胆甾烷-3β-醇ST16，
6β-(1-(3-氨基丙基)咪唑)胆甾烷-3β-醇ST17，
6β-(1-(2-氨基烯丙基)哌嗪)胆甾烷-3β-醇ST18，
6β-(精胺)胆甾烯-3β-醇ST19，
6β-(亚精胺)胆甾烯-3β-醇ST20，
3β,6β-双(戊二胺)胆甾-3-烯ST21，
3β,6β-双(己二胺)胆甾-3-烯ST22，
3β,6β-双(庚二胺)胆甾-3-烯ST23，以及
3β,6β-双(辛二胺)胆甾-3-烯ST24。
根据本发明的更优选的实施方式，式(I)的衍生物是6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇或6β-(亚精胺)胆甾烯-3β-醇，它们具有下面的相应结构式：
这两种化合物在下面的描述和实施例中分别被称为“ST10”和“ST20”。
在本发明中，术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和的C1-C8、优选地C1-C4的基于烃的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、正己基、正辛基。烷基可以任选地具有一个或多个取代基，所述取代基尤其选自卤原子、羟基、氨基、烷氧基(-O-烷基)、巯醇基、硫醚基(-S-烷基)、硝基、氰基、硫酸基(O-SO3H)和酯基(-CO2-烷基)。
在本发明中，术语“芳基”是指单环、二环或三环的基于芳香族烃的基团，其任选地被至少一个杂原子、尤其是O、S和/或N中断。优选地，芳基是单环或二环的基于芳香族烃的系统，其具有6至18个碳原子，甚至更优选6个碳原子。可以提到的是例如苯基、萘基和联苯基。当被杂原子中断时，芳基包括吡啶基、咪唑基、吡咯基和呋喃基环。芳基可以任选地具有一个或多个取代基，所述取代基尤其是选自卤原子、如上所定义的烷基或烷氧基(-O-烷基)、巯醇基、硫醚基(-S-烷基)、羟基、硝基、氰基和酯基(-CO2-烷基)。
在本发明中，术语“含氮杂环”是指包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的烷基环，其包含3至7个环成员，任选地包含一个或多个双键或叁键，并任选地包含一个或多个取代基，所述取代基尤其是选自卤原子、羟基、氨基和羰基(＝O)。可以提到的是例如吡咯烷杂环、吡咯烷酮杂环、吗啉杂环、咪唑杂环和哌嗪杂环。
术语“卤原子”是指氯、溴、碘或氟原子。
存在用于获得本发明的化合物的各种合成途径。优选的制备方法要求如下所示的在温和条件(周围温度和大气压力)下使用钛进行相应的酮基甾族化合物的还原胺化的反应：
已显示，在脂肪细胞模型中，使用本发明的化合物可以显著提高胰岛素对GLUT4葡萄糖转运蛋白的作用。本发明的氨基甾族化合物衍生物对GLUT4葡萄糖转运蛋白的作用伴有葡萄糖摄取的增加。此外，在体外和体内，这种促胰岛素作用在已变得胰岛素抗性的细胞中得以维持。基于在小鼠中所获得的结果，本发明人提出使用这类化合物、尤其是ST20化合物在健康个体中(没有超重)如在小鼠中那样更快速地降低血糖水平。此外，这种血糖水平的更快降低表明葡萄糖更快地穿透到细胞中。在需要葡萄糖以便有效运转的肌肉细胞中，这种葡萄糖的更快供应可能能够提供更好的性能水平。
此外，本发明人已经能够显示出血糖水平以延长的方式的降低。因此，本发明的化合物可用于提供个体的血糖水平的更好的控制。最后，本发明的化合物可用于降低胰岛素抗性。
本发明还涉及包含如上所定义的氨基甾族化合物衍生物和可药用载体的药物组合物。
本发明的化合物或组合物可以以各种方式并以各种形式给药。因此，它们可以通过口服给药、通过吸入或通过注射例如静脉内、肌肉内、皮下、透皮、动脉内注射等系统地给药，静脉内、肌肉内、皮下和口服给药以及通过吸入给药是优选的。对于注射来说，一般将化合物调制成可以利用例如注射器或输注来注射的液体悬液的形式。就此而言，通常将化合物溶解在与制药用途相容并且为本领域技术人员所知的缓冲过的、等渗的、生理性等的盐水溶液中。因此，组合物可能含有选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的一种或多种试剂或载体。可以在液体制剂和/或可注射制剂中使用的试剂或载体尤其是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨酸酯80、甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯树胶等。
化合物可以以凝胶、油剂、片剂、栓剂、粉剂、凝胶胶囊、胶囊、气雾剂等的形式给药，任选地利用草药形式或提供延长和/或延迟释放的装置。对于这种类型的制剂来说，有利地使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。
应该理解，给药的流速和/或剂量可以由本领域技术人员根据患者、所涉及的病理状况、给药方式等进行调整。通常，化合物给药的剂量可以在0.1μg至100mg/kg体重、更通常0.1至20mg/kg、典型地1至10mg/kg之间的范围内。对于长期治疗来说，可以使用延迟或延长系统。
本发明还涉及用于治疗2型糖尿病或胰岛素抗性的方法，所述方法包括向患有这样的病症的对象给药有效量的本发明的化合物之一。
优选地，这包括已经变得对胰岛素不敏感的对象。
本发明的化合物还可用于治疗高血糖症(即减少或阻止高血糖症的发生)或用于高血糖症的并发症的预防或治疗。
所述并发症包括尤其是视网膜病、神经病、肾病、心血管病和足部损害(糖尿病足)。
本发明的化合物还可用于减轻个体、尤其是超重个体的体重，防止体重增加或预防或治疗肥胖症。
本发明的化合物还可用作降食欲剂或饥饿抑制剂。
最后，本发明的化合物可用于改善个体的身体性能水平，尤其是通过它们促进糖快速穿透到细胞中的作用。
在本发明的情形中，术语“治疗”是指预防性、治愈性或治标性治疗，并且还指患者的管理(减轻病痛，增加寿命，减缓疾病进展等)。本发明的化合物可以作为唯一活性成分或作为唯一抗糖尿病药物给药，或者与其他活性成分、尤其是与其他抗糖尿病药物组合给药。因此，所述治疗可以与其他化学或物理试剂或治疗相组合进行。因此，本发明的化合物可以被调制并相对于其他治疗剂或治疗以组合、分开或顺序的方式给药。本发明的治疗和药物十分具体地打算用于人类。
本发明的主题还包括至少一种上面定义的化合物的用途，其用于制备旨在治疗2型糖尿病或上述病症之一的药物组合物。
在阅读了下面的实施例后，本申请的其他方面和优点将会浮现，所述实施例应该被当做是非限制性的说明。
实施例
实施例1：本发明的化合物的合成
I–6-氨基甾族化合物ST3-ST18的合成
所述氨基甾族化合物都按照相同的程序来生产。
在置于氩气下的两颈圆底烧瓶中，将3个当量的所考虑的胺(0.69×10-3mol)溶解在5ml MeOH中，然后加入87μl Ti(Oipr)4(0.30×10-3mol)。在搅拌2分钟后，向混合物加入100mg6-酮基胆甾醇(0.23×10-3mol)。在搅拌24小时后，将圆底烧瓶置于-78℃下，然后加入11mg NaBH4(0.23×10-3mol)。2小时后，加入1ml水以终止反应。5分钟后，将混合物通过烧结玻璃漏斗和过滤。将滤液在强真空下蒸发。将产物通过硅胶层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH(7/3/1))进行纯化。
6β-(1,2-二氨基乙烷)胆甾烷-3β-醇ST3
得率：96％。1H NMR：δ＝3.29-3.63(m,1H),0.57-2.83(m,53H)；13C NMR：δ＝71.57,58.79,58.61,56.28,56.00,54.74,50.95,47.27,42.62,41.88,39.93,39.48,39.00,36.23,36.14,36.05,35.75,35.64,31.54,30.39,27.96,24.36,23.79,22.76,22.52,21.03,18.63,15.21,12.12。C29H54N2O；MS(ESI)m/z＝447.3[M+H]+
6β-(1,3-二氨基丙烷)胆甾烷-3β-醇ST4
得率：63％。1H NMR：δ＝0.66-3.61(m,56H)；13C NMR：δ＝71.60,58.78,56.28,56.02,54.80,47.32,46.91,42.60,39.94,39.48,38.95,36.14,35.99,35.75,35.64,31.57,30.43,28.17,27.95,24.36,23.77,22.76,22.51,21.02,18.63,16.04,12.06。C30H56N2O；MS(ESI)m/z＝461.3[M+H]+
6β-(1,4-二氨基丁烷)胆甾烷-3β-醇ST5
得率：73％。1H NMR：δ＝0.66-3.57(m,58H)；13C：δ＝71.65,59.88,58.54,56.29,56.04,54.75,48.18,47.29,42.71,42.64,39.94,39.50,39.04,36.16,35.78,35.65,31.56,31.03,30.40,29.67,27.99,25.96,24.35,23.81,22.79,22.54,21.05,18.65,16.33,14.09,12.15。C31H58N2O；MS(ESI)m/z＝475.4[M+H]+
6β-(1,5-二氨基戊烷)胆甾烷-3β-醇ST6
得率：90％。1H NMR：δ＝0.65-3.61(m,60H)；13C：δ＝71.76,60.05,58.76,56.54,56.29,56.10,54.85,48.76,47.34,42.70,42.62,40.58,39.98,39.49,38.92,36.15,35.76,35.63,35.28,31.03,30.40,30.21,28.19,27.87,25.93,24.34,23.79,22.78,22.52,21.05,18.64,12.12。C32H60N2O；MS(ESI)m/z＝489.5[M+H]+
6β-(1,6-二氨基己烷)胆甾烷-3β-醇ST7
得率：29％。1H NMR：δ＝3.30-3.65(m,1H),0.66-2.59(m,61H)；13C：δ＝71.72,58.73,56.30,56.12,54.86,48.72,47.35,42.62,39.99,39.49,38.93,36.34,36.15,36.01,35.77,35.63,31.59,30.40,30.27,28.19,27.97,27.10,24.33,23.79,22.77,22.52,21.05,18.64,16.20,12.12。C33H62N2O；MS(ESI)m/z＝503.4[M+H]+
6β-(1,8-二氨基辛烷)胆甾烷-3β-醇ST8
得率：32％。1H NMR：δ＝3.18-3.63(m,2H),0.61-2.67(m,64H)；13C：δ＝71.68,58.73,56.28,56.11,54.86,48.73,47.35,42.60,39.97,39.47,38.93,36.30,36.13,36.04,35.75,35.61,31.56,30.38,30.19,29.43,29.35,29.25,28.17,27.95,27.13,26.71,24.31,23.77,22.76,22.50,21.03,18.63,16.19,12.10。C35H66N2O；MS(ESI)m/z＝531.5[M+H]+
6β-(1,10-二氨基癸烷)胆甾烷-3β-醇ST9
得率：68％。13C NMR：δ＝71.49,60.06,58.73,56.50,56.24,56.07,54.85,48.77,48.21,47.35,42.63,42.55,42.09,39.43,36.09,35.70,35.59,35.20,33.68,31.55,30.98,30.33,29.46,29.37,28.14,27.90,27.20,26.77,25.88,24.23,23.73,22.71,22.47,21.00,18.59,16.15,12.06。C37H70N2O；MS(ESI)m/z＝559.5[M+H]+
6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇ST10
得率：24.5％。13C NMR：δ＝71.50,58.96,56.27,56.05,54.78,49.98,49.21,47.99,47.84,47.34,42.62,40.47,39.94,39.49,39.06,36.44,36.14,35.86,35.77,35.63,33.58,31.61,30.45,28.18,27.97,24.37,23.78,22.78,22.52,21.03,18.63,16.30,12.13。C37H72N4O；MS(ESI)m/z＝589.5[M+H]+
6β-(1,4-双(3-氨基丙氧基)丁烷)胆甾烷-3β-醇ST11
得率：98％。1H NMR：δ＝0.47-3.92(m,70H)；13C：δ＝71.14,70.52,69.36,68.73,68.68,58.71,56.12,55.94,54.71,49.55,47.22,46.11,42.44,39.82,39.31,39.26,39.18,38.83,35.97,35.59,35.46,32.46,32.26,31.35,30.21,28.02,27.78,26.30,26.24,24.15,23.62,22.61,22.36,20.88,18.47,16.03,11.95。C37H70N2O3；MS(ESI)m/z＝691.8[M+H]+
6β-(1,12-二氨基十二烷)胆甾烷-3β-醇ST12
得率：15％。13C NMR：δ＝71.48,60.05,58.74,56.49,56.23,56.07,54.84,50.02,48.82,48.21,47.33,42.64,42.10,40.50,39.43,38.92,36.09,35.70,35.59,33.70,31.56,30.98,30.33,30.29,29.49,29.40,29.21,27.91,27.40,26.79,25.88,24.26,23.73,22.71,22.47,21.00,18.59,12.06。C39H74N2O；MS(ESI)m/z＝587.5[M+H]+
6β-(1-(3-氨基丙基)吡咯烷酮)胆甾烷-3β-醇ST14
得率：92％。1H NMR：δ＝5.15-5.23(m,4H),0.459-3.50(m,56H)；13C：δ＝174.73,71.33,58.52,56.13,55.92,54.69,53.29,47.21,46.89,45.65,42.46,40.38,39.83,39.43,39.32,38.76,35.97,35.60,35.48,31.40,30.87,30.77,30.24,28.04,27.80,24.19,23.63,22.61,22.36,20.88,18.48,17.76,16.04,11.96。C34H60N2O2；MS(ESI)m/z＝529.6[M+H]+
6β-(1-(3-氨基丙基)吗啉)胆甾烷-3β-醇ST15
得率：96％。1H NMR：δ＝5.16-5.29(m,2H),3.63-3.65(m,6H),0.53-2.68(m,54H)；13C：δ＝71.46,66.82,58.77,57.40,56.74,56.19,55.96,54.75,53.73,53.67,53.29,47.26,42.50,39.86,39.37,38.84,36.10,36.04,35.55,34.91,31.53,30.30,29.55,28.08,27.85,27.08,24.25,23.69,22.67,22.42,20.94,18.54,16.15,12.01。C34H62N2O2；MS(ESI)m/z＝531.8[M+H]+
6β-(1-(3-氨基丙基)吡咯烷)胆甾烷-3β-醇ST16
得率：80％。1H NMR：δ＝0.62-3.97(m,62H)；13C：δ＝71.41,58.74,56.23,56.01,54.98,54.78,54.18,47.59,47.27,42.54,39.91,39.41,38.92,36.07,35.99,35.89,35.70,35.56,35.08,31.47,30.33,29.32,28.12,27.88,25.67,24.26,23.73,23.29,22.71,22.46,20.97,18.57,16.09,12.03。C34H62N2O；MS(ESI)m/z＝515.7[M+H]+
6β-(1-(3-氨基丙基)咪唑)胆甾烷-3β-醇ST17
得率：64％。1H NMR：δ＝6.87-7.44(m,4H),3.96-4.03(m,2H),3.56-3.63(m,1H),0.56-2.70(m,50H)；13C：δ＝137.14,128.95,118.92,71.35,58.93,56.21,55.90,54.67,47.14,44.86,44.50,42.56,39.84,39.41,38.90,38.52,36.07,35.82,35.68,35.61,31.67,31.44,30.40,28.10,27.91,24.27,23.72,22.72,22.47,20.97,18.59,16.27,12.06。C33H57N3O；MS(ESI)m/z＝512.7[M+H]+
6β-(1-(2-氨基烯丙基)哌嗪)胆甾烷-3β-醇ST18
得率：76％。1H NMR：δ＝0.64-4.02(m,61H)；13C：δ＝71.68,59.08,58.12,56.27,56.06,54.81,54.07,53.91,53.80,47.32,45.91,45.42,42.62,39.94,39.46,38.99,36.12,35.74,35.61,35.16,31.57,30.42,28.17,27.96,25.95,24.33,23.77,22.76,22.52,21.03,18.64,16.25,12.17。C33H61N3O；MS(ESI)m/z＝516.6[M+H]+
II–氨基甾族化合物ST19-ST20的合成
氨基甾族化合物ST19-ST20按照同样的程序来生产。
在置于氩气下的两颈圆底烧瓶中，将3当量的所考虑的胺(2×10-3mol)溶解在5ml MeOH中，然后加入600mg Ti(Oipr)4(2.1×10-3mol)。在搅拌2分钟后，向混合物加入250mg3,6-二酮基胆甾烯酮(6.28×10-4mol)。在搅拌24小时后，将圆底烧瓶置于-78℃下，然后加入100mgNaBH4(3.3×10-3mol)。2小时后，加入1ml水以终止反应。5分钟后，将混合物通过烧结玻璃漏斗和硅藻土进行过滤。将滤液在强真空下过滤。将产物通过硅胶层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH(7/3/1))进行纯化。
6β-(精胺)胆甾烯-3β-醇ST19
得率：44％。1H NMR：δ＝5.62(s,1H),3.33-3.40(m,3H),2.88-2.97(m,15H),0.76-2.04(m,52H)；13C：δ＝146.81,128.44,62.77,58.06,56.35,48.44,47.34,47.25,44.17,41.63,41.14,40.77,39.30,38.55,37.82,37.56,32.31,31.86,31.68,29.73,29.38,27.90,27.42,27.30,27.18,26.02,25.75,25.41,23.69,23.44,22.58,22.04,20.94,19.74,13.01,12.94。C37H70N4O；MS(ESI)m/z＝586.555[M+H]+
6β-(亚精胺)胆甾烯-3β-醇ST20
得率：63％。1H NMR：δ＝5.71(s,1H),3.56-2.81(m,13H),2.05-0.69(m,49H)；13C：δ＝150.00,118.53,69.32,57.62,57.37,56.03,55.81,50.22,45.53,43.74,43.22,42.35,41.19,40.72,40.35,39.13,38.27,37.38,37.13,35.73,32.50,30.85,29.87,29.28,29.17,27.67,25.29,24.98,23.24,23.00,22.30,20.29,19.26,12.47。C34H63N3O；MS(ESI)m/z＝529.532[M+H]+
III–氨基甾族化合物ST21-ST24的合成
所述氨基甾族化合物都按照相同的程序来生产。
在置于氩气下的两颈圆底烧瓶中，将6个当量的所考虑的胺(4×10-3mol)溶解在5ml MeOH中，然后加入1.2g Ti(Oipr)4(4.2×10-3mol)。在搅拌2分钟后，向混合物加入250mg3,6-二酮基胆甾烯酮(6.28×10-4mol)。在搅拌24小时后，将圆底烧瓶置于-78℃下，然后加入100mg NaBH4(3.3×10-3mol)。2小时后，加入1ml水以终止反应。5分钟后，将混合物通过烧结玻璃漏斗和硅藻土进行过滤。将滤液在强真空下蒸发。将产物通过硅胶层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH(7/3/1))进行纯化。
3β,6β-双(戊二胺)胆甾-3-烯ST21
得率：54％。1H NMR：δ＝5.51(s,1H),3.53-3.40(m,2H),2.75-2.15(m,12H),1.91-0.41(m,55H)；13C：δ＝138.86,116.23,66.81,58.26,57.31,56.35,54.32,47.42,46.53,44.62,42.10,39.62,36.32,34.55,31.14,29.81,29.41,28.53,27.95,24.16,22.14,21.13,18.72,13.52。C37H70N4；MS(ESI)m/z＝572.51[M+H]+
3β,6β-双(己二胺)胆甾-3-烯ST22
得率：43％。1H NMR：δ＝5.51(s,1H),4.80-4.65(m,4H),3.59-2.52(m,8H),1.91-0.67(m,61H)；13C：δ＝138.92,118.23,66.88,58.29,57.33,56.35,54.36,47.70,46.80,44.62,41.80,39.62,39.01,36.23,35.70,34.55,33.70,32.03,29.61,28.06,26.91,25.53,24.27,24.15,22.70,21.23,18.73,12.23。C39H74N4；MS(ESI)m/z＝600.62[M+H]+
3β,6β-双(庚二胺)胆甾-3-烯ST23
得率：51％。1H NMR：δ＝5.52(s,1H),3.53-2.07(m,15H),1.93-0.62(m,62H)；13C：δ＝137.34,115.23,67.01,58.26,57.31,56.35,54.32,47.32,46.53,44.63,42.10,41.80,39.52,36.32,34.55,31.15,29.71,29.41,28.53,27.95,24.13,22.14,21.13,18.71,12.52。C41H78N4；MS(ESI)m/z＝628.52[M+H]+
3β,6β-双(辛二胺)胆甾-3-烯ST24
得率：52％。1H NMR：δ＝5.48(s,1H),3.47-2.35(m,16H),2.10-0.58(m,65H)；13C：δ＝139.82,116.11,66.81,58.22,57.31,56.35,54.32,47.42,46.53,44.62,42.49,42.10,39.62,36.32,34.55,34.36,31.14,29.81,29.41,28.55,27.95,24.66,22.14,21.33,19.02,14.52。C43H82N4；MS(ESI)m/z＝656.62[M+H]+
实施例2：本发明的化合物对GLUT4的影响的研究
在胰岛素诱导的肌细胞和脂肪细胞的糖摄取中的关键要素之一，是GLUT4葡萄糖(糖)转运蛋白。当胰岛素结合于它在这些细胞表面处的受体时，或者在肌肉收缩期间，细胞内信号传导途径被激活，导致GLUT4从其细胞内储存区室易位至细胞质膜，在那里它能够使糖从细胞外介质进入。因此，GLUT4在糖类体内平衡中并因此在T2D中发挥重要作用。
在胰岛素(1nM)存在或不存在的情况下，将3T3-L1脂肪细胞用氨基甾族化合物(50μM)刺激20分钟，并对细胞表面处的GLUT4进行标记。然后确定细胞表面处的GLUT4的百分率。在6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇化合物(ST10化合物)与trodusquemine(MSI-1436)之间进行比较。图1A至1C中示出的结果显示，在3T3-L1脂肪细胞中，是ST10而不是trodusquemine提高了胰岛素对GLUT4易位的有效性。图1D显示，本发明的其他化合物具有同样有利的效果。
实施例3：ST10衍生物对葡萄糖摄取的影响
将3T3-L1脂肪细胞在存在或不存在各种浓度的胰岛素以及存在或不存在6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇(ST10化合物)的情况下进行温育。测量葡萄糖摄取并将其表示成在不存在氨基甾族化合物的情况下的最大摄取的百分率。图2示出了得到的结果。本发明的氨基甾族化合物衍生物提高脂肪细胞中的葡萄糖摄取。
实施例4：ST10衍生物对脂肪细胞对胰岛素的敏感性的影响
测量胰岛素和ST10对细胞质膜上GLUT4的量的影响(图3A)，并计算细胞对胰岛素的敏感性(图3B)。ED50从1.61降低至0.28nM(p<0.0001)。
实施例5：在胰岛素抗性细胞中ST10衍生物对GLUT4的影响
在通过用胰岛素处理14h已使脂肪细胞变得胰岛素抗性之后，将所述脂肪细胞在存在(黑色条)或不存在(白色条)6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇(ST10化合物)的情况下用胰岛素刺激20min。确定细胞表面上GLUT4的量(图4)。胰岛素抗性细胞显示出胰岛素作用的降低，但是在这些细胞中，本发明的氨基甾族化合物也提高胰岛素的效果。
实施例6：ST20衍生物对血糖水平的影响(在小鼠中进行的体内试验)
葡萄糖耐受试验(GTT)
将小鼠(瘦的)用ST20衍生物以下述剂量处理两周：0mg/kg/天，5mg/kg/天，10mg/kg/天或10mg/kg/两天。将一定剂量的葡萄糖注射到这些小鼠中(在t＝0时)。测量小鼠的血糖水平直至注射葡萄糖后120分钟。如图5中所示，血糖水平由于葡萄糖的注射而增加，并且随后血糖水平由于胰岛素的作用而降低。对于用ST20衍生物处理的三组小鼠来说，与未处理的小鼠组相比血糖水平降低得更快。因此，用ST20衍生物处理增强了胰岛素的效果。
胰岛素耐受试验(ITT)
以与上述相同的方式对健康小鼠进行处理。将一定剂量的胰岛素注射到这些小鼠中(在t＝0时)。测量小鼠的血糖水平直至注射胰岛素后120分钟。如图6中所示，血糖水平由于胰岛素的注射而降低。对于用ST20衍生物处理的三组小鼠来说，与未处理的小鼠组的血糖水平相比，血糖水平的降低随时间而延长。因此，使用ST20衍生物的治疗延长了胰岛素的效果。此外，在这个试验中，这种处理不引起严重的低血糖。这个实施例证实了ST20以延长的方式降低血糖水平。
实施例7：ST20衍生物对肥胖小鼠的血糖水平的影响
葡萄糖耐受试验(GTT)
形成了四个小鼠组：HFD(高脂肪饮食)组，其在12周内遵循富含脂肪的饮食并且不限制食物量；HFD ST(高脂肪饮食甾醇处理)组，其遵循同样的饮食并且已用ST20衍生物处理一周(10mg/kg/两天)；HFD PF(高脂肪饮食“成对饲养”)组，其具有与HFD ST组所消费的食物量等同的饮食；以及正常组，其具有正常饮食。将一定剂量的葡萄糖注射到这些小鼠中(在t＝0时)。测量小鼠的血糖水平直至注射葡萄糖后120分钟。如图7中所示，血糖水平由于葡萄糖的注射而增加，并且随后血糖水平由于胰岛素的作用而降低。HFD与正常组之间血糖水平的差异清楚地显示出HFD小鼠的胰岛素抗性。HFD ST组表现出明显大于HFD和HFD PF组的血糖水平降低。使用ST20衍生物的治疗在肥胖小鼠中有效并降低胰岛素抗性。
实施例8：ST20衍生物对小鼠体重的影响
评估了本发明的化合物的给药对小鼠体重和食物摄入的影响。
在瘦的小鼠中，注射ST20衍生物(以5mg/kg/天、10mg/kg/天或10mg/kg/两天的剂量)在前4天期间引起食物摄入的暂时减少。这导致被处理小鼠与未处理小鼠相比体重略微降低。
与实施例7中那样形成肥胖小鼠组。在这些肥胖小鼠中，注射ST20衍生物(以10mg/kg/两天的剂量)引起食物摄入的减少(图8A)，其持续超过三周。对照的成对饲养小鼠(HFD PF组)接受相同量的食物。食物摄入的减少引起体重的显著降低(图8B)，这在整个实验期间(5周)持续。成对饲养的小鼠(HFD PF组)的体重以与处理过的小鼠(HFDST组)的体重类似的方式降低，表明ST20衍生物对体重的影响是由食物消耗的减少造成的。
结论是，将ST20注射到肥胖小鼠中，由于食物摄入的减少而引起体重的持续降低。

Claims (13)

1.药物组合物，其包含式(I)的氨基甾族化合物衍生物以及可药用载体，其用于2型糖尿病的治疗，
其中：
R1选自羟基和式-NR3R4的多氨基链，其中
R3＝-(A-X)p-A-NR6R7，其中
每个A可以相同或不同，是包含1至7个碳的烷基链，每个碳独立地任选被至少一个烷基、芳基或酯基取代，
每个X可以相同或不同，是氧原子、NR5基团或单键，
每个R5独立地选自氢原子、烷基、芳基或酯基，
R6和R7独立地选自氢原子、烷基、芳基和酯基，
或者，NR6R7基团能表示含氮杂环，
p是在1至4之间(含端值)选择的整数，
R4选自氢原子、烷基、芳基和酯基，
R2具有与R1相同的定义，R1和R2彼此独立地进行选择，并且
R1和R2中的至少一个是如上所定义的式-NR3R4的多氨基链。
2.权利要求1中所定义的组合物，其用于胰岛素不敏感的糖尿病患者。
3.权利要求1中所定义的组合物，其用于胰岛素抗性的治疗。
4.权利要求1中所定义的组合物，其用于高血糖症的治疗，或用于高血糖症的并发症的预防或治疗。
5.权利要求4的用于治疗高血糖症的并发症的组合物，其中所述并发症选自视网膜病、神经病、肾病、心血管损伤和足部损害(糖尿病足)。
6.权利要求1中所定义的组合物，其用于减轻个体、尤其是超重个体的体重，防止体重增加，或预防或治疗肥胖症。
7.权利要求1中所定义的组合物，其用作降食欲剂或饥饿抑制剂。
8.权利要求1中所定义的组合物，其用于提高个体的身体性能水平。
9.式(II)的氨基甾族化合物衍生物，
其中：
R1选自羟基和式-NR3R4的多氨基链，其中
R3＝-(A-X)p-A-NR6R7，其中
每个A可以相同或不同，是包含1至7个碳的烷基链，每个碳独立地任选被至少一个烷基、芳基或酯基取代，
每个X可以相同或不同，是氧原子、NR5基团或单键，
每个R5独立地选自氢原子、烷基、芳基和酯基，
R6和R7独立地选自氢原子、芳基和酯基，
或者，NR6R7基团能表示含氮杂环，
p是在1至4之间(含端值)选择的整数，
R4选自氢原子、烷基、芳基和酯基，
R2具有与R1相同的定义，R1和R2彼此独立地进行选择，并且
R1和R2中的至少一个是如上所定义的式-NR3R4的多氨基链，
采取虚线形式的键表示单键或双键，
其前提是，如果采取虚线形式的键是单键并且p＝1，则X是单键。
10.前述权利要求的氨基甾族化合物衍生物，其中R2是式-NR3R4的多氨基链。
11.前述权利要求的氨基甾族化合物衍生物，其选自：
6β-(1,2-二氨基乙烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1,3-二氨基丙烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1,4-二氨基丁烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1,5-二氨基戊烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1,6-二氨基己烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1,8-二氨基辛烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1,10-二氨基癸烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1,4-双(3-氨基丙氧基)丁烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1,12-二氨基十二烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1-(3-氨基丙基)吡咯烷酮)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1-(3-氨基丙基)吗啉)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1-(3-氨基丙基)吡咯烷)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1-(3-氨基丙基)咪唑)胆甾烷-3β-醇，
6β-(1-(2-氨基烯丙基)哌嗪)胆甾烷-3β-醇，
6β-(精胺)胆甾烯-3β-醇，
6β-(亚精胺)胆甾烯-3β-醇，
3β,6β-双(戊二胺)胆甾-3-烯，
3β,6β-双(己二胺)胆甾-3-烯，
3β,6β-双(庚二胺)胆甾-3-烯，和
3β,6β-双(辛二胺)胆甾-3-烯。
12.权利要求9至11任一项的氨基甾族化合物衍生物，其中所述氨基甾族化合物衍生物是6β-(精胺)胆甾烷-3β-醇(ST10)或6β-(亚精胺)胆甾烯-3β-醇(ST20)。
13.权利要求9至12任一项的氨基甾族化合物衍生物，其作为药物。
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