KR100843508B1 - 고혈당 개선용 의약 - Google Patents

Abstract

본 발명은 9,19-사이클로라노스탄-3-올 및 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올 등의 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는 고혈당 개선용 의약 또는 음식품에 관한 것이다.

고혈당 개선, 의약, 음식품, 사이클로라노스탄 골격, A1c 값.

Description

고혈당 개선용 의약{Drug for improving hyperglycemia}

본 발명은 저혈당을 야기하지 않고 안전하게 섭취할 수 있으며, 헤모글로빈 A1c 값을 저하시키는 장기 혈당치 조절 작용을 갖는 화합물을 포함하는 고혈당 개선용 의약 또는 음식품에 관한 것이다.

헤모글로빈 A1c는 글루코스와 헤모글로빈의 결합물로, 당 농도에 의존하여 고혈당의 정도에 따라 증가하며, 한번 생성된 헤모글로빈 A1c는, 적혈구 수명(120일)이 다할 때까지 소멸되지 않기 때문에, 과거의 장기간의 혈당 조절 상태를 반영한다[참조: 일본임상, 통권 제748호, 제1권, 제615~617페이지, 1999년]. 헤모글로빈 A1c는, 1996년부터 노인건강법의 기본건강심사의 선택검사에 채용되어 1999년 당뇨병의 신진단 기준에 있어서는 당뇨병의 보조적인 진단 지표로서 채용되고 있는 점에서 보더라도, 임상적으로 큰 의의가 있는 지표라고 생각된다[참조: 일본임상, 통권 제808호, 제2권, 제405~409페이지, 2002년].

고혈당 상태가 지속되면, 글루코스 특이적 인슐린 분비 부전과 인슐린 저항성이 확인되고, 고혈당을 더욱 악화시키는 요인이 되고 있다[참조: New England Journal of Medicine, Vol.329, pp.977-986, 1993]. 고혈당 상태로부터 당뇨병의 발병을 예방하기 위해서는, 장기적인 혈당치의 조절이 필요한 점에서, 헤모글로빈 A1c 값의 상승을 억제할 필요가 있을 것으로 생각된다. 전당뇨병(당뇨병으로서 의심되는 상태)에 있어서의 혈당치를 조절하기 위해, 식사 요법이나 운동이 추진되고 있다. 식후의 혈당치 상승을 억제하기 위한 기능성 식품(특정 보건용 식품)에는 다양한 것이 이미 판매되고 있지만, 어느 것이나 일과성의 혈당치 상승 억제 효과에 불과하다. 따라서, 장기간에 걸친 혈당치의 조절까지는 기대할 수 없을뿐 아니라, 헤모글로빈 A1c 저하 작용 물질의 개발이 갈망되고 있었다.

또한, 현재 당뇨병의 치료약으로서는, α- 글루코시다제 저해제, 인슐린 분비 촉진제로서 설포닐우레아약이 또는 인슐린 저항성 개선약으로서 티아졸리딘 유도체 등이 의약품으로서 사용되고 있다. 그러나 이의 약효는 만족할 만한 것은 아니며, 또한 급격히 혈당이 내려감으로써 혼수 상태를 야기하는 부작용 등의 문제도 많다.

이상의 상황으로부터, 저혈당을 야기하지 않고 안전하게 섭취할 수 있으며 헤모글로빈 A1c 값을 저하시키는 장기 혈당치 조절 작용을 갖는 약제가 갈망되고 있었다.

종래, 선행 기술 문헌에는 혈당치의 상승을 억제하는 효과를 갖는 것으로서, 예를 들면, 바나바에 유래하는 성분을 함유하는 혈당치 상승 억제제[참조: 일본 공개특허공보 제2003-095941호], 맥류 발효물의 농축 추출물을 유효 성분으로 하는 혈당치 상승 억제제[참조: 일본 공개특허공보 제2002-371003호] 등이 개시되어 있다.

또한, 트리테르펜 배당체를 유효 성분으로 하는 기술로서는, 예를 들면, 김네마 이노도럼(Gymnema inodorum)으로부터 추출된 배당체를 유효 성분으로 하는 당뇨병의 예방제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)05-247086호], 바나바로부터 추출된 코로솔산을 유효 성분으로서 함유하는 대사 개선방법 및 이를 위한 조성물[참조: 일본 공개특허공보 제2002-205949호], 리파제 저해제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)09-040689호], 면역 억제 활성을 갖는 트리테르펜 유도체[참조: 일본 국제공개특허공보 제(평)11-511482호]가 개시되어 있다.

또한, 라노스탄 골격, 또는 3,4-세코라노스탄 골격을 갖는 화합물에 의한 인슐린 작용 증강 활성[참조: 일본 공개특허공보 제(평)10-330266호]은 췌장에 있어서의 질환에 대한 효과는 불명확하지만, 지방 세포의 분화 조절에 있어서의 인슐린의 작용을 증강시키는 것으로서 개시되어 있다.

또한, 스테로이드 기본 골격 부분에 이중 결합을 포함하지 않는 24-알킬콜레스텐-3-온 및 24-알킬콜레스탄-3온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이 혈당 강하제로서 개시되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제2003-048837호].

한편, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물에 관한 선행 기술 문헌으로서는, 사이클로브라놀 또는 사이클로브라놀 페룰산 에스테르의 제조방법[참조: 일본 공개특허공보 제(소)50-160262호], 24-메틸렌사이클로아르탄올을 주성분으로 하는 정신 안정제[참조: 일본 공개특허공보 제(소)55-153719호], 항지혈제[참조: 일본 공개특허공보 제(소)59-027824호], 인터페론 유기제[참조: 일본 공개특허공보 제(소)59-036623호], 배란 유발제[참조: 일본 공개특허공보 제(소)59-073600호], 발암 예방제[참조: 일본 공개특허공보 제2003-277269호]가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 문헌에는, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물의 혈당치 및 헤모글로빈 A1c에 대한 작용에 관해서는 기재되어 있지 않다.

백합과 알로에 속은, 알로에 베라(Aloe barbadensis Miller) 또는 키다치 알로에(Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger) 등을 포함하는 식물군으로, 여러가지 효능이 있는 것이 경험적으로 공지되어 있으며, 알로에 속 식물의 용도에 관한 선행 기술에는, 면역 수식성 다당류[참조: 일본 국제공개특허공보 제2001-520019호], 알로에 추출물의 부탄올 분획 또는 알로인을 함유함을 특징으로 하는 면역 억제 개선제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)08-208495호], HSP60 패밀리에 속하는 단백질의 알로인 유도체 함유 합성 억제제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)10-120576호, 일본 공개특허공보 제(평)10-045604호, 일본 공개특허공보 제(평)10-036271호], 알로에 엽피 유래의 렉틴 활성 단백질[참조: 일본 공개특허공보 제(평)09-059298호] 등이 개시되어 있다.

알로에 속 식물의 혈당치 개선에 관한 선행 기술로서는, 미국에서의 임상 시험[참조: Phytomedicine, Vol.3, pp.245~248, 1996], 동물에서의 혈당치 강하 작용[참조: Phytotherapy Research, Vol.15, pp.157~161, 2001; Phytotherapy Research, Vol.7, pp.37~42, 1993], 알로에 속 식물중의 다당류[참조: 일본 공개특허공보 제(소)60-214741호]가 개시되어 있지만, 이러한 선행 기술에서는 알로에 속 식물의 혈당치 강하 작용 성분은 다당류 또는 당단백질로 예측되고 있었다. 또한, 알로에 베라 압착액 및 당해 압착액을 유효 성분으로 하는 혈당치 강하제[참조: 일본 공개특허공보 제2003-286185호]에서는, FT-IR 차트에 있어서의 에스테르 그룹 특유의 피크가 활성과 상관하며, 유효 성분은 다당류, 아미노산, 말산 등이며, 또한, 시판중인 알로에 베라 겔 분말, 알로에 베라 겔 액, 또는 알로에 베라 겔 추출액에서는, 상기 유효 성분이 손상되어 있는 것으로 개시되어 있다. 또한, 이외에도, 알로에 다당류에 있어서의 혈당치 강하 작용[참조: 미국 특허 제4598069호 명세서], 알로에에 포함되는 7-하이드록시크로몬(hydroxychromone)의 항산화 작용[참조: 미국특허출원공개 제2003/0207818호 명세서], 카카오 껍질로부터의 사이클로아르탄올의 제조방법[참조: 미국특허출원공개 제2002/0048613호 명세서] 등이 각각 개시되어 있다.

발명의 개시

본 발명은 저혈당을 야기하지 않고 안전하게 섭취할 수 있으며, 또한 헤모글로빈 A1c 값을 저하시키는 장기 혈당치 조절 작용을 갖는 화합물을 포함하는, 고혈당 개선용 의약 또는 음식품을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물이, 저혈당을 야기하지 않고 안전하게 섭취할 수 있으며, 또한 헤모글로빈 A1c 값을 저하시키는 장기 혈당치 조절 작용을 갖는 것을 밝혀냈다. 본 발명은 상기의 지견에 근거하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 포함하는, 고혈당 개선용 의약 또는 음식품을 제공하는 것이다.

보다 구체적으로는, 다음 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는, 고혈당 개선용 의약 또는 음식품을 제공한다.

위의 화학식 1에서,

R1은 탄소수 6 내지 8의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 그룹이며, 이중 결합을 함유하지 않거나 1개 또는 2개 함유할 수 있고, 하이드록실 그룹 및 카보닐 그룹을 포함하지 않거나 1개 또는 2개 함유할 수 있고,

R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸 그룹이며,

R4는 환을 구성하는 탄소원자와 함께 C=O를 형성하거나, 화학식 HO-,

,

및

의 그룹 중의 어느 하나이다.

상기 의약 또는 음식품은 상기 화합물의 R2 및 R3이 모두 메틸 그룹이고, 상 기 R4가 하이드록실 그룹인 것을 바람직한 형태로 하고 있다. 또한, 상기 의약 또는 음식품은 상기 화합물의 R1이 다음 화학식의 그룹 중의 어느 하나로 나타내어지는 것을 바람직한 형태로 하고 있다:

또한, 상기 의약 또는 음식품은 상기 화합물이 9,19-사이클로라노스탄-3-올, 또는 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올인 것을 특히 바람직한 형태로 하고 있다.

또한, 상기 의약은 상기 화합물을 건조 질량으로 0.001 내지 10질량% 함유하는 것을 바람직한 형태로 하고 있다.

또한, 상기 음식품은 상기 화합물을 건조 질량으로 0.0001 내지 1질량% 함유하는 것을 바람직한 형태로 하고 있다.

또한, 본 발명은 위의 화학식 1의 화합물을 건조 질량으로 0.001 내지 10질량% 함유하는, 식물의 유기 용매 추출물 또는 열수 추출물 또는 이들의 분획물중 어느 하나를 유효 성분으로서 함유하는 고혈당 개선용 의약, 또는 위의 화학식 1의 화합물을 건조 질량으로 O.0001 내지 1질량% 함유하는, 식물의 유기 용매 추출물 또는 열수 추출물 또는 이들의 분획물을 유효 성분으로서 함유하는 고혈당 개선용 음식품을 제공하는 것으로서, 상기 식물이 벼과 또는 백합과 식물인 것이 바람직하고, 상기 백합과 식물이 알로에 속으로 분류되는 식물인 것을 특히 바람직한 형태로 하고 있다.

본 발명은 또한, 고혈당 개선을 위해 사용되는 것이라는 표시를 부착한 상기 음식품을 제공한다.

이하, 상기 의약 또는 음식품을 총칭하여 「본 발명의 의약 또는 음식품」이라고 한다.

본 발명은 또한, 고혈당 개선용 의약의 제조에 있어서의, 위의 화학식 1의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 사용을 제공한다. 본 발명의 사용은 상기 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이, 상기 화합물을 건조 질량으로 0.001 내지 10질량% 이상 함유하는 것을 바람직한 형태로 하고 있다.

본 발명은 또한, 고혈당을 개선하는 방법으로서, 위의 화학식 1의 화합물 또는 이를 함유하는 조성물을 고혈당을 개선하고자 하는 대상에 투여함을 특징으로 하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 상기 조성물이 상기 화합물을 건조 질량으로 0.001 내지 10질량% 이상 함유하는 것을 바람직한 형태로 하고 있다.

도 1은 시료의 연속 투여 기간 동안의 통상 혈당치의 경시적 변화를 나타낸다.

은 시험 시료 1 투여군,

는 시험 시료 2 투여군,

은 음성 시료 투여군,

은 대조 시료 투여군을 나타낸다.

도 2는 시료의 연속 투여 기간 동안의 공복시 혈당치의 경시적 변화를 나타낸다.

는 시험 시료 1 투여군,

는 시험 시료 2 투여군,

은 음성 시료 투여군,

은 대조 시료 투여군을 나타낸다.

발명을 실시하기 위한 최상의 형태

다음에, 본 발명의 바람직한 실시 형태에 관해서 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 바람직한 실시 형태에 한정되지 않으며, 본 발명의 범위내에서 자유롭게 변경할 수 있는 것이다.

본 발명의 의약 또는 음식품의 하나의 형태는, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물로서, 고혈당 개선 작용 및 헤모글로빈 A1c 저하 작용을 갖는 화합물(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 한다)을 유효 성분으로서 포함하는 것이다. 사이클로라노스탄 골격이란, 다음 화학식 2의 화합물을 말한다.

사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물로서 구체적으로는, 위의 화학식 1의 화합물을 들 수 있다. 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물에 존재하는 이중 결합의 수는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 환내에 존재하는 이중 결합의 수도 한 정되지 않으며, 2개 이상의 이중 결합이 존재하는 경우에는 이들은 공액될 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 또는 음식품은 본 발명의 화합물을 2종류 이상 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 위의 화학식 1에 있어서, R1은 탄소수 6 내지 8의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 그룹이며, 이중 결합을 전혀 함유하지 않거나 1개 또는 2개 함유할 수 있고, 하이드록실 그룹 및 카보닐 그룹을 전혀 포함하지 않거나 1개 또는 2개 함유할 수 있고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸 그룹이며, R4는 환을 구성하는 탄소원자와 함께 C=O를 형성하거나, 화학식 HO-,

,

및

의 그룹 중의 어느 하나이다.

위의 화학식 1에 있어서, R1은 다음 화학식의 그룹 중의 어느 하나인 것이 바람직하다:

또한, 위의 화학식 1에 있어서, R2 및 R3이 모두 메틸 그룹이고, 상기 R4가 하이드록실 그룹인 것이 바람직하다.

상기 화합물로서 가장 바람직한 화합물은, 다음 화학식의 9,19-사이클로라노스탄-3-올(화학식 3), 또는 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올(화학식 4)이다.

즉, 9,19-사이클로라노스탄-3-올은, 위의 화학식 1에 있어서, R2 및 R3이 메틸 그룹이고, R4가 하이드록실 그룹이며, R1이 위의 화학식(i)의 그룹이다. 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올은, 위의 화학식 1에 있어서, R2 및 R3이 메틸 그룹이고, R4가 하이드록실 그룹이며, R1이 위의 화학식(vi)의 그룹이다.

본 발명의 화합물은, 사이클로아르텐올(화학식 5) 또는 24-메틸사이클로아르 탄올(화학식 7)일 수 있다. 이들 화합물은 모두 위의 화학식 1에 있어서, R2 및 R3이 메틸 그룹이고, R4가 하이드록실 그룹이며, R1이 사이클로아르텐올의 경우 위의 화학식(vii)의 그룹이고, 24-메틸사이클로아르탄올의 경우 위의 화학식(ii)(Ra=CH₃, Rb=H)의 그룹이다.

본 발명의 화합물은, 공지의 제조방법에 준하여 화학적으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 사이클로아르텐올(화학식 5) 및 24-메틸렌사이클로아르탄올(24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올의 관용명이다)(화학식 4)의 제조방법에 관해서는 일본 공개특허공보 제(소)57-018617호에 개시되어 있고, γ-오리자놀로부터 사이클로아르텐올페룰레이트(화학식 6)를 제조하는 방법 및 당해 가수분해물을 출발 물질로 한 화합물의 합성방법에 관해서는 일본 공개특허공보 제2003-277269호에 개시되어 있다. 또한, 화학식 1의 R1 부분에 이중 결합을 포함하는 것은, 이중 결합 부분을 오존 분해 반응으로 알데히드로 전환시키고, 여기에 포스포네이트를 결합시키는 수법, 이중 결합물에 수소첨가하는 수법, 이중 결합 부분을 오존 산화를 실시하여 알데히드 또는 산으로 전환시키는 수법을 사용한 경우, 여러가지의 유도체 화합물의 제조가 가능하게 된다. 또한, 제조방법은 화학적인 합성방법에 한정되는 것은 아니며, 미생물 등을 이용하여 생물학적으로 제조할 수 있다. 또는, 미생물 유래의 효소를 사용하여 제조할 수도 있다.

본 발명의 의약 또는 음식품은, 상기 화합물의 1종을 단독으로 함유할 수 있고, 임의의 2종 이상을 함유할 수도 있다.

사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물은, 백합과, 콩과, 벼과, 가지과 및 파 초과 등의 식물에 포함되어 있는 것이 공지되어 있다[참조: Phytochemistry, USA, 1977, Vol.16, pp.140-141; Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants, 1992, USA, CRC Press; Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Vol.2-6, 1969-1979, Germany, Springer Verlag Berlin]. 따라서, 이들 식물로부터 유기 용매 추출법 또는 열수 추출법 등의 방법을 사용하여 추출하는 것도 가능하다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 등의 방법으로 정제된 것일 수 있지만, 동 화합물을 유효량 포함하는 한, 식물의 추출물 또는 이의 분획물 등의 조성물도 사용될 수 있다.

구체적으로는, 백합과에 속하는 식물로서는, 알로에 속 또는 알리움속에 속하는 식물을 들 수 있다. 또한, 알로에 속 식물로서는, 알로에 베라(Aloe barbadensis Miller), 알로에 페록스 밀러(Aloe ferox Miller), 알로에 아프리카나 밀러(Aloea Africana Miller), 키다치 알로에(Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger), 알로 에스피카타 베이커(Aloe spicata Baker) 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 제조는, 상기 식물 전체를 사용할 수 있지만, 엽육(투명 겔 부분)을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 식물 또는 이의 일부를 균질기 등을 사용하여 파쇄하여 액상화하고, 유기 용매 또는 열수로 추출한다. 유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알콜; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르; 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤; 디에틸 에테르, 석유 에테르 등의 에테르; 헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 피리딘 등의 헤테로사이클릭 화합물, 에틸렌 글리콜 등의 글리콜: 폴리에틸렌 글리콜 등의 다가 알콜; 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 및 이들의 용매의 혼합액 등을 들 수 있다. 또한, 이러한 용매는 무수일 수도 있고 함수일 수도 있다. 이러한 용매 중에서는, 특히, 에틸 아세테이트/부탄올 혼합액(3:1), 또는 클로로포름/메탄올 혼합액(2:1)이 바람직하다.

추출 방법으로서는, 통상의 식물 성분의 추출에 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 통상적으로 신선한 식물 또는 건조 식물 1질량부에 대하여, 유기 용매 1 내지 300질량부를 사용하여 교반 또는 진탕하면서, 용매의 비점 이하의 온도에서 가열 환류하거나, 상온에서 초음파 추출하는 방법을 들 수 있다. 추출액은 여과 또는 원심 분리 등의 적당한 방법에 의해, 불용물을 분리하여 조추출물을 수득할 수 있다.

추출물은 각종 크로마토그래피, 예를 들면 순상 또는 역상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 순상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서는, 용출 용매로서 클로로포름/메탄올 혼합액의 구배를 사용하면, 클로로포름:메탄올=25:1 정도로 본 발명의 화합물이 용출된다. 또한, 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서는, 용출 용매로서 헥산:아세트산에틸 혼합액(4:1)을 사용하면, 본 발명의 화합물은 처음의 분획으로서 용출된다.

수득된 분획은 또한 HPLC 등에 의해 정제할 수 있다.

또한, 본 발명에 사용하는 화합물은, 화학적인 합성법, 또는 미생물 또는 효소 등을 이용한 생물학적 방법 또는 효소적 방법에 의해서 제조할 수도 있다.

본 발명의 화합물의 구조는, 예를 들면, 매스스펙트럼법(MS) 및 핵자기 공명 스펙트럼법(NMR) 등에 의해서 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물은 헤모글로빈 A1c의 값을 저하시키는 작용을 가지며, 그 결과, 장기간 혈당치를 조절할 수 있다. 따라서, 고혈당 개선용 의약 또는 음식품의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

또한, 알로에 베라의 엽피에는, 완화 작용을 갖는 바르바로인이나 알로에에모딘이 함유되어 있어, 완화 작용이 기대되지 않는 의약 또는 음식품으로서는, 바람직하지 못하다고 생각되고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 이러한 성분이 포함되어 있지 않은 것이 바람직하다. 또한, 알로에 베라의 엽육 또는 이의 파쇄물도 고혈당 개선제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 그대로 본 발명의 의약 또는 음식품의 유효 성분으로서 이용하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는, 식물의 유기 용매추출물, 열수 추출물 또는 이들의 분획물(이하,「추출물 등」이라고 한다)을 의약 또는 음식품의 유효 성분으로서 이용할 수도 있다. 이 경우, 의약에 함유시키는 상기 추출물 등은 본 발명의 화합물을 건조 질량으로 O.001 내지 10질량% 함유하고 있는 것이 바람직하고, O.01 내지 1질량% 함유하고 있는 것이 보다 바람직하고, 0.05 내지 1질량% 함유하고 있는 것이 특히 바람직하다. 또한, 음식품에 함유시키는 상기 추출물 등은, 본 발명의 화합물을 건조 질량으로 0.0001 내지 1질량% 함유 하고 있는 것이 바람직하고, 0.001 내지 1질량% 함유하고 있는 것이 보다 바람직하고, 0.005 내지 1질량% 함유하고 있는 것이 특히 바람직하다. 상기 추출물 등은 본 발명의 화합물을 2종류 이상 함유할 수 있다. 또한, 상기 추출물 등은 용액일 수도 있으며, 상법에 의해 동결 건조 또는 분무 건조시켜 분말로서 보존 내지 사용할 수도 있다.

본 발명의 의약은, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등의 조성물을 그대로, 또는 이들을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 경구적 또는 비경구적으로 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약에 있어서, 본 발명의 화합물은 의약에 허용되는 염으로 할 수도 있다. 의약에 허용 가능한 염으로서, 금속염(무기염)과 유기염 둘다 포함되고, 이들의 리스트는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, edition 17, p.1418, 1985]에 개시되어 있는 것이 예시된다. 구체적으로는 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염 및 황산염 등의 무기산염이나, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 석신산염, 시트르산염, 아세트산염, 락트산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 파모산염, 살리실산염 및 스테아르산염 등의 유기산염이 비한정적으로 포함된다. 또한, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등의 금속과의 염 또는 라이신 등의 아미노산과의 염으로 할 수도 있다. 또한, 상기 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염의 수화물 등의 용매화물도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 의약의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 치료 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있고, 구체적으로는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 주사제, 연고제, 첩부제, 점안제, 점비제 등을 예시할 수 있다. 제제화에 있어서는 제제 담체로서 통상의 고혈당 개선용 의약에 범용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 가미가취제, 희석제, 계면활성제, 주사제용 용제 등의 첨가제를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등과, 다른 고혈당 개선 작용을 갖는 의약을 병용할 수도 있다.

본 발명의 의약 중에 함유되는 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등의 양은, 특별히 한정되지 않으며, 적절하게 선택하면 양호하지만, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 양으로서, 제제중에 0.001 내지 10질량%, 바람직하게는 0.01 내지 1질량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 1질량%으로 할 수 있다.

본 발명의 의약은, 고혈당 상태에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 당뇨병 및 전당뇨병(당뇨병으로서 의심되는 상태)의 치료 또는 예방에 유용하다. 특히, 고혈당 상태로부터 당뇨병의 발병을 예방하기 위해 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은, 고혈당 상태에 기인하는 여러가지 질병·합병증 등의 치료 또는 예방, 및 이들 질병·합병증 등의 위험도를 감소시키는 것이 가능하다.

이러한 고혈당 상태에 기인하는 여러가지 질병·합병증으로서는, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저(壞疽), 당뇨병에 기인하는 뇌졸중, 당뇨병에 기인하는 심근경색 등을 예시할 수 있다.

여기서, 고혈당 상태란, 정상 영역 이외의 상태이고, 정상 영역이란, 일반적으로는 공복시 혈당치 110mg/㎗ 이하로, 75g당 부하후의 1시간째의 혈당치 160mg/㎗ 이하 및 2시간째의 혈당치 120mg/㎗ 이하로 규정하고 있는 상태이다[참조: 일본임상, 통권 제806호, 제1권, 제28 내지 35페이지, 2002년]. 또한, 본 발명의 의약은, 헤모글로빈 A1c의 값이 정상인 값보다 높은 상태, 예를 들면, 헤모글로빈 A1c의 값이 5.8% 이상인 환자에 대한 치료에 적합하게 사용된다.

본 발명의 의약의 투여 시기는 특별히 한정되지 않으며, 대상이 되는 질환의 치료 방법에 따라, 적절하게 투여 시기를 선택하는 것이 가능하다. 또한, 투여 형태는 제제 형태, 환자의 연령, 성별, 그 밖의 조건, 환자의 증상의 정도 등에 따라 결정되는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약의 유효 성분의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도, 그 밖의 조건 등에 의해 적절하게 선택된다. 통상적으로 유효 성분으로서의 본 발명의 화합물의 양은, 바람직하게는 0.001 내지 50mg/kg/일, 보다 바람직하게는, 0.01 내지 1mg/kg/일에서의 범위가 되는 양을 목표로 하는 것이 양호하다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 등을 사용하는 경우는, 추출물 등의 건조 질량으로서 바람직하게는 O.1 내지 1000mg/kg/일, 보다 바람직하게는 1 내지 100mg/kg/일이 되는 양을 목표로 하는 것이 양호하다. 어느 경우도 일 1회 또는 복수회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등은 음식품(음료 또는 식품)에 함유시킬 수도 있다. 음식품으로서는, 상기 유효 성분의 효과를 손상시키지 않고, 경구 섭취할 수 있는 것이면 형태나 성상은 특별히 제한되지 않으며, 상기 유효 성분을 함유시키는 것 이외는, 통상적으로 음식품에 사용되는 원료를 사용하여 통상적인 방법에 의해서 제조할 수 있다.

본 발명의 음식품 중에 함유되는 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등의 양은, 특별히 한정되지 않으며 적절하게 선택하면 되지만, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 양으로서, 음식품 중에 0.0001 내지 1질량%, 바람직하게는 0.001 내지 1질량%, 특히 바람직하게는 0.005 내지 1질량%으로 할 수 있다.

본 발명의 음식품에 있어서의 용도로서는, 고혈당 개선의 효과를 이용하는 여러가지 용도를 취하는 것이 가능하다. 예를 들면, 혈당치가 염려되기 시작한 사람에게 적합한 음식품, 당뇨병 등의 생활 습관병의 위험 요인의 감소·제거에 도움이 되는 음식품 등의 용도를 예시할 수 있다.

또한, 본 발명의 음식품에 있어서, 「고혈당 개선」이란, 고혈당에 기인하여 유도되는 여러가지 건강에 대한 해를 개선 또는 예방하는 것을 의미하고 있으며, 「고혈당 예방」,「혈당치 상승 억제」,「혈당치 상승 개선」,「혈당치 상승 예방」,「고헤모글로빈 A1c 값 개선」등도, 상기「고혈당 개선」과 동일한 의미로서, 본 발명에 있어서 예시할 수 있다.

또한, 본 발명의 음식품은 고혈당 상태에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 당뇨병 및 전당뇨병(당뇨병으로서 의심되는 상태)의 예방에 유용하다. 특히 고혈당 상태로부터 당뇨병의 발병을 예방하기 위해 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 음식품은, 고혈당에 기인하는 각종 질병·합병증 등의 예방 및 이러한 질병·합병증 등의 위험도를 감소시키는 것이 가능하다.

이러한 고혈당 상태에 기인하는 여러가지 질병·합병증으로서는, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 괴저, 당뇨병에 기인하는 뇌졸중, 당뇨병에 기인하는 심근경색 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 음식품은 고혈당 개선을 위해 사용된다는 표시를 부착한 음식품, 예를 들면 「고혈당 개선용이라고 표시된, 고혈당 개선 효과를 갖는 화합물을 함유하는 음식품」 또는 「고혈당 개선용이라고 표시된, 식물 추출물을 함유하는 음식품」,「고혈당 개선용이라고 기재된, 알로에 베라 추출물을 함유하는 음식품」등으로서 판매하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물 등은 고혈당 개선 작용을 갖는다는 점에서 고혈당 개선의 표시에는 혈당 상승을 억제하는 의미도 갖는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 음식품은 「혈당 상승 억제용」으로 표시할 수 있다. 즉, 상기 고혈당 개선용의 표시란, 이러한 「혈당 상승 억제용」의 표시라도 양호하다.

또한, 이상과 같은 표시를 하기 위해서 사용하는 문언은, 「고혈당 개선용」, 또는「혈당 상승 억제용」이라는 문언에만 한정되는 것은 아니며, 그 이외의 문언이라도 고혈당을 개선, 또는 혈당치의 상승을 억제하는 효과를 나타내는 문언이면, 본 발명의 범위에 포함되는 것은 말할 필요도 없다. 이러한 문언으로서는, 예를 들면, 수요자에 대하여, 고혈당 개선 또는 혈당치 상승 억제의 효과를 인식시키는 다양한 용도에 근거하는 표시도 가능하다. 예를 들면, 「혈당치가 염려되기 시작한 사람에게 적합하다」,「당뇨병 등의 생활 습관병의 위험 요인(위험도)의 감소·제거에 도움이 된다」등의 표시를 예시할 수 있다.

상기 「표시」란, 수요자에 대하여 상기 용도를 알리기 위한 모든 행위를 의미하며, 상기 용도를 상기·유추시킬 수 있는 표시이면 표시의 목적, 표시의 내용, 표시하는 대상물·매체 등의 어느 것에 구애받지 않고, 모든 본 발명의 「표시」에 해당한다. 그러나, 수요자가 상기 용도를 직접적으로 인식할 수 있는 표현에 에 의해 표시하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 본 발명의 음식품에 따르는 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재하는 행위, 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재한 것을 양도하여 인도하고 양도 또는 인도를 위해 전시하며 수입하는 행위, 상품에 관한 광고, 가격표 또는 거래 서류에 상기 용도를 기재하여 전시하거나 반포하거나 이들을 내용으로 하는 정보에 상기 용도를 기재하여 전자기적(인터넷 등) 방법에 의해 제공하는 행위 등을 예시할 수 있다.

한편, 표시로서는, 행정 등에 의해서 인가된 표시(예를 들면, 행정이 규정하는 각종 제도에 기초하여 인가를 받고, 이와 같은 인가에 기초한 형태로 실시하는 표시)인 것이 바람직하고, 특히 포장, 용기, 카탈로그, 팜플렛, POP 등의 판매 현장에서의 선전재, 그 밖의 서류 등으로의 표시가 바람직하다.

또한, 예를 들면, 건강 식품, 기능성 식품, 경장 영양 식품, 특별 용도 식품, 영양 기능 식품, 의약용 부외품 등으로서의 표시를 예시할 수 있으며, 기타 후생노동성에 의해 인가되는 표시, 예를 들면, 특정 보건용 식품, 이와 유사한 제도에서 인가되는 표시를 예시할 수 있다. 후자의 예로서는, 특정 보건용 식품으로서의 표시, 조건부 특정 보건용 식품으로서의 표시, 신체의 구조나 기능에 영향을 준다는 표시, 질병 위험도 감소 표시 등을 예시할 수 있으며, 상세하게 말하자면, 건 강증진법 시행규칙(평성 15년 4월 30일 일본국 후생노동부령 제86호)에 규정된 특정 보건용 식품으로서의 표시(특히 보건 용도의 표시), 및 이와 유사한 표시가 전형적인 예로서 열거하는 것이 가능하다.

다음에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것이 아니다.

이하, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물의 제조예를 나타낸다.

[제조예 1]

9,19-사이클로라노스탄-3-올(화학식 3) 및 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올(화학식 4), 사이클로아르텐올(화학식 5), 24-메틸사이클로아르탄올(화학식 7)을 아래의 방법으로 제조하였다.

화학식 3

화학식 4

화학식 5

화학식 7

γ-오리자놀[참조: 오리자유카 가부시키가이샤 제조] 8.0g에 증류수 250㎖, 수산화나트륨 50g, 이소프로판올 150㎖, 에탄올 150㎖ 및 메탄올 150㎖을 가하고, 맨틀 히터를 사용하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 후, 반응액을 1300㎖의 물에 붓고, 생성된 백색의 석출물을 흡인 여과하여 여취하였다. 잔존하는 알칼리를 세정하기 위해 여취한 잔사를 1000㎖의 물속에 현탁시킨 후, 다시 흡인 여과를 실시하였다. 이러한 조작을 2회 반복하여, 최종적인 잔사를 동결 감압 건조시킴으로써 오리자놀 가수분해물 5.91g을 수득하였다. 당해 가수분해물은 HPLC를 정제하여 2435mg의 사이클로아르텐올 및 1543mg의 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 수득하였다.

수득한 사이클로아르텐올을 사용하여, 9,19-사이클로라노스탄-3-올의 합성을 실시하였다. 사이클로아르텐올 302mg, 이소프로판올 150㎖ 및 분말상의 5% 팔라듐 담지 탄소 촉매 1.0g를 주입하고, 이를 오토클레이브 내에서 밀폐하여 질소 가스로 치환한 후, 수소 가스를 3kg/㎠의 압력을 가하면서 도입하였다. 교반하면서 과열하여 50℃가 된 시점에서, 수소의 압력을 5kg/㎠로 하고, 흡수된 수소를 보충하여 압력을 유지하면서 6시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과에 의해 촉매를 제거하여 농축시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름 100%)에 의해 정제하여, 9,19-사이클로라노스탄-3-올 275mg을 수득하였다. 24-메틸사이클로아르탄올의 합성은 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 출발 물질로 하여 실시하였다. 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올 78mg, 이소프로판올 150㎖ 및 분말상의 5% 팔라듐 담지 탄소 촉매 1.0g를 주입하고, 이어서 이를 오토클레이브내에 밀폐하여, 질소 가스로 치환한 후, 수소 가스 3kg/㎠의 압력을 가하면서 도입하였다. 그리고 교반하면서 가열하여, 50℃가 된 시점에서, 수소의 압력을 5kg/㎠로 하고, 흡수된 수소를 보충하여 압력을 5kg/㎠로 유지하면서 6시간 동안 반응시켰 다. 반응액은 여과에 의해 촉매를 제거하여 농축시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름 100%)에 의해 정제하여 24-메틸사이클로아르탄올 69mg를 수득하였다.

알로에 베라(Aloe barbadensis Miller)를 출발 원료로 한 사이클로라노스탄 골격 화합물의 추출 조성물의 제조예를 아래에 나타낸다.

[제조예 2]

100kg의 알로에 베라(Aloe barbadensis Miller)의 외피를 제거한 후, 균질기를 사용하여 액상화하고, 여기에 100ℓ의 아세트산에틸에테르/부탄올 혼합액(3:1)을 첨가하여 교반하였다. 밤새 방치한 후, 아세트산에틸에테르/부탄올 혼합액과 수층을 분액하여, 아세트산에틸에테르/부탄올 혼합액을 회수하였다. 아세트산에틸에테르/부탄올 혼합액을 감압하에 농축시켜 수득된, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 포함하는 추출 조성물의 중량은 13.5g이었다. 당해 조성물을 LC-MS로 측정한 결과, 9,19-사이클로라노스탄-3-올의 함유량은 10mg, 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올의 함유량은 70mg이었다.

[제조예 3]

1kg의 알로에 베라 분말에 클로로포름/메탄올 혼합액(2:1) 10ℓ를 첨가하고, 실온에서 밤새 침지시킨 후, 클로로포름/메탄올 혼합액을 회수하였다. 당해 혼합액을 28℃에서 유기 용매를 완전히 제거하여 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물 을 포함하는 조성물 83g을 수득하였다. 당해 조성물을 LC-MS로 측정한 결과, 9,19-사이클로라노스탄-3-올의 함유량은 25.8mg, 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올의 함유량은 24mg이었다.

[시험예 1]

본 시험은 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물의 헤모글로빈 A1c의 저하 작용을 측정하기 위해 실시하였다.

(1) 시료의 제조

상기 제조예 1에서 제조한 9,19-사이클로라노스탄-3-올을 시험 시료 1로 하고, 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 시험 시료 2로 하였다.

(2) 시험 방법

본 시험에 있어서 마우스는, Ⅱ형 당뇨병 모델 마우스로 하고, 6주령, 웅성 db/db 마우스(니혼쿠레아 가부시키가이샤에서 구입)를 사용하였다. 당해 마우스를 1군에 7마리씩 군을 분류하였다. 각 시험 시료를 DMSO에 용해시킨 후, 생리식염수로 1㎍/㎖로 조정하였다. 최종 DMSO 농도는 0.2%로 조정하였다. 또한, 시험 시료를 포함하지 않는 용액을 음성 시료 용액으로 하였다. 당해 II형 당뇨병 모델 마우스에게 각 시험 시료 용액 및 음성 시료 용액을 각각 1㎖씩, 1일 1회, 존데를 사용하여 강제 경구 투여를 45일 동안 연속하여 실시하였다. 연속 투여 43일째에 헤모글로빈 A1c를 DCA 2000[참조: 바이엘산쿄 가부시키가이샤 제조]으로 측정하였다.

(3) 시험 결과(헤모글로빈 A1c 값)

시료 연속 투여 43일째의 헤모글로빈 A1c의 값을 표 1에 기재한다. 음성 시료의 헤모글로빈 A1c의 값과 비교하여, 시험 시료 1 및 시험 시료 2에 있어서, 각각 8.2% 및 14.5%의 저하 효과가 나타났다. 또한, 투여 기간중에, 투여후 저혈당 상태를 야기한 예는 한번도 없으며, 체중 및 병리적인 소견으로부터도 부작용은 전혀 나타나지 않았다.

시료	투여 43일째 혈중 헤모글로빈 A1c량(%)	음성 시료에 대한 p 값
시험 시료 1	91.8±19.6	<0.3627>
시험 시료 2	85.6±9.3	<0.0073>
음성 시료	100

[시험예 2]

본 시험은 본 발명의 화합물의 헤모글로빈 A1c의 저하 작용을 임상 현장에서 사용되고 있는 당뇨병약과 비교하기 위해서 실시하였다.

(1) 시료의 제조

상기 시험예 1과 동일한 시험 시료 1(9,19-사이클로라노스탄-3-올) 및 시험 시료 2(24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올)을 각각 사용하였다.

(2) 시험 방법

II형 당뇨병 모델 마우스로서, 6주령, 웅성 db/db 마우스(니혼쿠레아 가부시키가이샤로부터 구입)를 사용하였다. 당해 마우스를 각각 1군에 7마리씩 분류하였다. 각 시험 시료를 DMSO에 용해시킨 후, 생리식염수로 각각 1㎍/㎖로 조정하였다. 최종 DMSO 농도는 0.2%로 조정하였다. 또한, 시험 시료를 함유하지 않는 용액을 음성 시료 용액으로 하였다. 또한, 대조 시료 1로 하여, 액토스정[참조: 타케다야쿠힌고교 가부시키가이샤 제조]을 유발로 분쇄하여 생리식염수에 용해시켜 유효 성분인 염산 피오글리타존이 7.5㎍/㎖가 되도록 조정하였다. 당해 II형 당뇨병 모델 마우스에 1일 1회 존데를 사용하여 각 시험 시료 용액 및 대조 시료 1 용액, 음성 시료 용액을 각각 1㎖씩 22일 동안 연속 경구 투여하였다. 투여 개시로부터 23일째에 헤모글로빈 A1c를 DCA2000[참조: 바이엘산쿄 가부시키가이샤 제조]로 측정하였다.

(3) 시험 결과(헤모글로빈 A1c 값)

투여 개시로부터 23일째의 헤모글로빈 A1c의 측정 결과를 표 2에 기재한다. 음성 시료를 투여하였을 때의 헤모글로빈 A1c의 값과 비교하여, 시험 시료 1 및 시험 시료 2 중 어느 것에 있어서도, 15 내지 18%의 통계학적으로 유의적인 저하가 나타났다. 이것과 비교하여 대조 시료 1에서는, 0.8% 정도의 저하밖에 나타나지 않으며, 통계학적으로도 유의적인 결과는 수득되지 않았다. 또한, 투여 기간중, 투여후 모두 저혈당 상태를 야기한 예는 한번도 없으며, 체중 및 병리적인 소견에서도 부작용은 전혀 나타나지 않았다.

시료	투여 23일째 혈중 헤모글로빈 A1c량(%)	음성 시료에 대한 p 값
시험 시료 1	85.4±11.2	<0.009>
시험 시료 2	82.0±7.9	<0.003>
대조 시료 1	92.1±0.2	<0.2>
음성 시료	100

[시험예 3]

본 시험은 시험예 1에서 헤모글로빈 A1c 저하 작용이 가장 강하게 나타난 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올의 유효 농도를 검토하였다.

(1) 시료의 제조

상기 제조예 1에서 제조한 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 시험 시료 3으로 하였다.

(2) 시험 방법

본 시험에 있어서 마우스는 II형 당뇨병 모델 마우스로 하고, 6주령, 웅성 db/db 마우스(니혼쿠레아 가부시키가이샤로부터 구입)를 사용하였다. 당해 마우스를 각각 1군에 7마리씩 분류하였다. 시험 시료 3을 DMSO에 용해시킨 후, 생리식염수로 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올의 농도가 각각 0.1㎍/㎖, 1㎍/㎖이 되도록 조정하였다. 최종 DMSO 농도는 0.2%로 조정하였다. 또한, 시험 시료를 포함하지 않는 용액을 음성 시료 용액으로 하였다. 당해 II형 당뇨병 모델 마우스에 각 농도의 시험 시료 3 용액 및 음성 시료 용액 각각 1㎖씩 1일 1회 존데를 사용하여 강제 경구 투여를 40일 동안 연속하여 실시하였다. 연속 투여 41일째에 헤모글로빈 A1c를 DCA 2000[참조: 바이엘산쿄 가부시키가이샤 제조]으로 측정하였다.

(3) 시험 결과(헤모글로빈 A1c 값)

시료 연속 투여 41일째의 헤모글로빈 A1c의 값을 표 3에 기재한다. 음성 시료의 헤모글로빈 A1c의 값과 비교하여, 시험 시료 3을 0.1㎍/일의 농도로 투여한 경우, 헤모글로빈 A1c는 음성 시료에 대하여 1.9%의 저하 효과가 나타났지만, 1㎍/일의 농도로 투여한 경우는, 18.4%의 유의적인 저하 효과가 나타났다.

시료	투여 41일째 혈중 헤모글로빈 A1c량(%)	음성 시료에 대한 p 값
시험 시료 3 0.1㎍	98.1±22.3	<0.8387>
시험 시료 3 1㎍	81.6±14.6	<0.0235>
음성 시료	100

[시험예 4]

본 시험은 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물에 있어서의, 헤모글로빈 A1c의 저하 작용 및 고혈당 상태의 개선 효과 활성을 측정하기 위해서 실시하였다.

(1) 시료의 제조

상기 제조예 1에서 제조한 9,19-사이클로라노스탄-3-올 및 25-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 각각 시험 시료 1 및 시험 시료 2로 하였다. 또한, β-시토스테롤[참조: 타마세이가가쿠 가부시키가이샤 제조]을 대조 시료로서 사용하였다.

(2) 시험 방법

본 시험에 있어서 마우스는, II형 당뇨병 모델 마우스로 하고, 6주령, 웅성 db/db 마우스(니혼쿠레아 가부시키가이샤로부터 구입)를 사용하였다. 당해 마우스를 각각 1군에 7마리씩 분류하였다. 각 시료를 DMSO에 용해시킨 후, 생리식염수를 사용하여 9,19-사이클로라노스탄-3-올 및 9,19-사이클로라노스토-25-엔-3-올을 1㎍/㎖로 조정하여 시험 시료 1 용액, 시험 시료 2 용액으로 하였다. 또한, 동일하게 β-시토스테롤을 15㎍/㎖로 조정하여 대조 시료 용액으로 하였다. 최종 DMSO 농도는 0.2%로 조정하였다. 또한, 시험 시료를 포함하지 않는 용액을 음성 시료로 하였다. 당해 II형 당뇨병 모델 마우스에게 각 시험 시료 용액 및 대조 시료 용액, 음성 시료 용액을 각각 1㎖씩, 1일 1회 존데를 사용하여 강제 경구 투여를 40일 동안 연속하여 실시하였다. 공복시 혈당치 및 통상 혈당치는 안토센스 II[참조: 바이엘산쿄 가부시키가이샤 제조]로 경시적으로 측정하였다. 공복시 혈당치는 15시간 동안의 절식후에 측정하였다.

(3) 시험 결과

도 1 및 도 2에 각 시료의 연속 투여 기간중의 통상 혈당치 및 공복시 혈당치의 경시적 변화를 나타낸다. 음성 시료 및 대조 시료를 투여한 마우스에서는, 통상 혈당치 및 공복시 혈당치 둘 다 급격한 혈당치의 상승이 관찰되었지만, 시험 시료 1 및 시험 시료 2를 연속 투여한 마우스에 있어서는, 분명히 혈당치의 상승을 억제하는 효과가 관찰되었다.

또한, 투여 기간 중에 투여후 저혈당 상태를 야기한 예는 한번도 없으며, 체중 및 병리적인 소견에서도 부작용은 전혀 나타나지 않았다.

[시험예 5]

본 시험은 알로에 베라(Aloe barbadensis Miller) 유래의 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 포함하는 추출 조성물의 헤모글로빈 A1c의 저하 작용을 검토하기 위해 실시하였다.

(1) 시료의 제조

상기 제조예 2에서 제조한 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 포함하는 추출 조성물을 시험 시료 4로서 사용하였다.

(2) 시험 방법

본 시험에 있어서, 마우스는 II형 당뇨병 모델 마우스로 하고, 6주령, 웅성 db/db 마우스(니혼쿠레아 가부시키가이샤로부터 구입)를 사용하였다. 당해 마우스를 1군 7마리로 군을 분류하였다. 시험 시료 4를 DMSO에 용해시킨 후, 추가로 생리 식염수로 추출 조성물의 고형분 농도가 25 및 250㎍/㎖가 되도록 조정하였다. 최종 DMSO 농도는 0.2%로 조정하였다. 또한, 시험 시료를 포함하지 않는 용액을 음성 시료 용액으로 하였다. 당해 Ⅱ형 당뇨병 모델 마우스에 각 농도의 시험 시료 4 용액 및 음성 시료 용액 각각 1㎖씩, 1일 1회, 존데를 사용하여 강제 경구 투여를 34일 동안 연속하여 실시하였다. 투여 35일째에 헤모글로빈 A1c를 DCA2000[참조: 바이엘산쿄 가부시키가이샤 제조]로 측정하였다.

(3) 시험 결과(헤모글로빈 A1c 값)

본 시험의 결과, 연속 투여 35일째의 헤모글로빈 A1c의 값을 표 4에 기재한다. 음성 시험의 헤모글로빈 A1c의 값과 비교하여, 추출 조성물의 고형분 농도가 25 또는 250㎍/㎖의 어느 시험 시료 4에서도, 헤모글로빈 A1c의 저하가 나타나며, 통계학적으로 유의적으로 장기간 동안의 혈당치 조절 효과가 있는 것이 나타났다. 또한, 투여 기간중에 부작용의 증상을 야기한 예 및 투여후에 저혈당 상태를 야기한 예는, 어느 것에 관해서도 한번도 없으며, 체중 및 병리적인 소견에서도 안전성에 문제점은 없었다.

시료	투여 35일째 혈중 헤모글로빈 A1c량(%)	음성 시료에 대한 p 값
시험 시료 4 25㎍	82.6±7.1	<0.001>
시험 시료 4 250㎍	84.9±8.2	<0.007>
음성 시료	100

본 발명의 의약 및 음식품은 저혈당을 야기하지 않고 안전하게 투여 또는 섭취할 수 있으며, 헤모글로빈 A1c 값을 저하시키는, 장기 혈당치 조절 효과를 갖고 있다. 또한, 본 발명의 의약 및 음식품의 유효 성분은, 식경험상 안전하게 섭취할 수 있고, 입수가 용이한 식물, 예를 들면 알로에 베라(Aloe barbadensis Miller) 등의 백합과 식물로부터 간편하게 제조하는 것이 가능하다.

Claims (20)

1. 삭제
2. 삭제
3. 9,19-사이클로라노스탄-3-올 또는 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올, 또는 9,19-사이클로라노스탄-3-올 및 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올 둘 다를 포함하는 고혈당 개선용 의약.
4. 제3항에 있어서, 화합물을 건조 질량으로 0.001 내지 10질량% 함유하는 고혈당 개선용 의약.
5. 화학식 1의 화합물을 건조 질량으로 0.001 내지 10질량% 함유하는, 식물의 유기 용매 추출물, 열수 추출물 또는 이들의 분획물을 유효 성분으로서 포함하는 고혈당 개선용 의약.

   화학식 1

   

   위의 화학식 1에서,

   R1은 탄소수 6 내지 8의 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 그룹이며, 이중 결합을 함유하지 않거나 1개 또는 2개 함유할 수 있고, 하이드록실 그룹 및 카보닐 그룹을 함유하지 않거나, 하이드록실 그룹, 카보닐 그룹 또는 이들 두 그룹을 함유할 수 있고,

   R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸 그룹이며,

   R4는 환을 구성하는 탄소원자와 함께 C=O를 형성하거나, 화학식 HO-,

   

   ,

   

   및

   

   의 그룹 중의 어느 하나이다.
6. 제5항에 있어서, 식물이 벼과 또는 백합과 식물인 고혈당 개선용 의약.
7. 제6항에 있어서, 백합과 식물이 알로에 베라(Aloe barbadensis Miller)인 고혈당 개선용 의약.
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