CN1859917B - 用于改善高血糖的药物和食品或饮料 - Google Patents

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Abstract

诸如9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇的具有环羊毛甾烷骨架的化合物用作为用于改善高血糖的药物或食品或饮料的有效成分。

Description

用于改善高血糖的药物和食品或饮料
技术领域
本发明涉及用于改善高血糖的药物和食品或饮料，其含有可安全摄取、不引起急性低血糖且具长期血糖值控制作用、降低血红蛋白Alc水平的化合物。
背景技术
血红蛋白Alc，一种葡萄糖和血红蛋白的结合产物，以一种依赖于葡萄糖水平的方式随高血糖的严重程度的增加而增加。因为血红蛋白Alc一旦产生，只有到红细胞寿命(120天)结束才能消除，其反映了在过去一段长时间内血糖的控制状态(非专利文献1)。1996年以来，根据老人健康法将血红蛋白Alc选作基本健康筛查的测试项目，并于1999年在新的糖尿病诊断标准中将其选作辅助的诊断指示物。因此，认为血红蛋白Alc是一种具有重要临床意义的指示物(非专利文献2)。
如果高血糖病症一直持续，就会观察到葡萄糖特异性胰岛素分泌不足和胰岛素抗性，并成为高血糖进一步恶化的因素(非专利文献3)。因为长期血糖值控制对于防止高血糖病症进展至糖尿病发作而言是必需的，所以人们认为抑制血红蛋白Alc水平增加就显得尤为重要。食物疗法和锻炼被推荐以控制前驱糖尿病(疑似糖尿病病症)患者的血糖值。虽然各种用于预防餐后血糖值增加的功能性食品(特定保健用食品)业已面市，但是所有这些食品仅能暂时地抑制血糖值的增加。因此，无法指望其在一段长时间内控制血糖值，就需要开发这样一种具有降低血红蛋白Alc水平作用的物质。
此外，现在使用α-葡萄糖苷酶抑制剂、用作胰岛素促分泌素的磺酰脲药物、用作胰岛素抗性改善剂的噻唑烷衍生物等作为糖尿病的治疗剂。但是，它们的药效无法令人满意，且还存在着许多问题，例如由于血糖值急剧下降而导致昏迷的副作用。
在前述情况下，急需发现能安全摄取、不引起极性低血糖并通过降低血红蛋白Alc水平而具长期血糖值控制作用的物质。
通常来说，作为对血糖值增加具有抑制作用物质的例子，现有技术文献业已披露了含有来自大花紫薇(banaba)成分的高血糖抑制剂(专 利文献1)、含有小麦或大麦发酵产物浓缩提取物作为有效成分的高血糖抑制剂(专利文献2)等。
此外，对于使用三萜苷作为有效成分的技术，例如，业已披露了含有提取自广东匙羹藤(Gymnema inodorum)的苷作为有效成分的糖尿病预防剂(专利文献3)、一种代谢改善方法及含有提取自大花紫薇的科罗索酸(corosolic acid)作为有效成分的组合物(专利文献4)、脂肪酶抑制剂(专利文献5)和具有免疫抑制活性的三萜衍生物(专利文献6)。
此外，业已披露了具有羊毛甾烷骨架或3，4-断羊毛甾烷骨架化合物的胰岛素作用增强活性(专利文献7)在脂肪细胞分化调节中增强了胰岛素作用，然而其对胰腺疾病的作用尚未明了。
此外，业已披露了选自24-烷基胆甾烯-3-酮和在基本的类固醇骨架中不具有双键的24-烷基胆甾烷-3-酮的化合物作为低血糖剂(专利文献8)。
此外，作为现有技术所涉及的具有环羊毛甾烷骨架的化合物，业已披露了一种用于制备cyclobranol或cyclobranol阿魏酸酯(专利文献9)的方法，和含有24-亚甲基环木菠萝烷醇作为有效成分的镇静剂(专利文献10)，降血脂药(专利文献11)，干扰素诱导剂(专利文献12)，排卵诱导剂(专利文献13)和肿瘤生成预防药(专利文献14)。但是，在这些文献中并未提及具有环羊毛甾烷骨架的化合物对血糖值和血红蛋白Alc水平的作用。
在百合科中芦荟属是包括芦荟(Aloe barbadensis Miller)和木立芦荟Aloe arborescens(Aloe arborescens Miller var.natalensis Berger)等的一组植物，根据经验得知它们具有各种功效。关于芦荟属植物用途的现有技术包括免疫调节多糖类(专利文献15)、含有芦荟提取物丁醇级分或芦荟素的免疫抑制改善剂(专利文献16)、含有芦荟素衍生物的HSP60家族蛋白合成抑制剂(专利文献17-19)、来自芦荟叶皮具有凝集素活性的蛋白(专利文献20)等。
关于芦荟属植物改善血糖值的现有技术，业已披露了在美国进行的临床研究(非专利文献4)并在动物研究中观察到降低血糖作用(非专利文献5和6)以及芦荟属植物中的多糖类(专利文献21)。在这些现有技术中，估计芦荟属植物的降低血糖成分是多糖类或糖蛋白 类。此外，也已披露在芦荟压榨的提取物和含有该提取物作为有效成分的降低血糖剂中(专利文献22)，在与活性相关的FT-IR图中观察到酯基的特征峰，该有效成分是多糖、氨基酸、苹果酸或类似物，且前述有效成分在商业上可获得的芦荟凝胶粉末、芦荟凝胶溶液和芦荟凝胶提取物中被降解。此外，除上述之外，也已披露了芦荟多糖的降低血糖作用(专利文献23)，芦荟中所含的7-羟基色酮的抗氧化作用(专利文献24)，一种用于制备来自可可果壳的环木菠萝烷醇(cycloartanol)的方法(专利文献25)等等。
[专利文献1]特开2003-095941号公报
[专利文献2]特开2002-371003号公报
[专利文献3]特开平05-247086号公报
[专利文献4]特开2002-205949号公报
[专利文献5]特开平09-040689号公报
[专利文献6]特表平11-511482号公报
[专利文献7]特开平10-330266号公报
[专利文献8]特开2003-048837号公报
[专利文献9]特开昭50-160262号公报
[专利文献10]特开昭55-153719号公报
[专利文献11]特开昭59-027824号公报
[专利文献12]特开昭59-036623号公报
[专利文献13]特开昭59-073600号公报
[专利文献14]特开2003-277269号公报
[专利文献15]特表2001-520019号公报
[专利文献16]特开平08-208495号公报
[专利文献17]特开平10-120576号公报
[专利文献18]特开平10-045604号公报
[专利文献19]特开平10-036271号公报
[专利文献20]特开平09-059298号公报
[专利文献21]特开昭60-214741号公报
[专利文献22]特开2003-286185号公报
[专利文献23]美国专利号4,598,069
[专利文献24]美国专利申请公开号2003/0207818
[专利文献25]美国专利申请公开号2002/0048613
[非专利文献1]Nippon Rinsho，No.748，Vol.1，pp.615-617，1999
[非专利文献2]Nippon Rinsho，No.808，Vol.2，pp.405-409，2002
[非专利文献3]New England Journal of Medicine，Vol.329，pp.977-986，1993
[非专利文献4]Phytomedicine，Vol.3，pp.245-248，1996
[非专利文献5]Phytotherapy Research，Vol.15，pp.157-161，2001
[非专利文献6]Phytotherapy Research，Vol.7，pp.37-42，1993
发明简述
本发明的一个目的是提供用于改善高血糖的药物和食品或饮料，其含有可安全摄取、不引起急性低血糖且具长期血糖值控制作用、降低血红蛋白Alc水平的化合物。
为了达到前述目的，本发明的发明人刻苦研究。结果，他们发现一种具有环羊毛甾烷骨架结构的化合物，其可安全摄取、不引起急性低血糖且具长期血糖值控制作用、降低血红蛋白Alc水平。本发明是在上述发现的基础上完成的。
也就是说，本发明提供了用于改善高血糖的药物和食品或饮料，其含有作为有效成分的具有环羊毛甾烷骨架的化合物。
更具体地说，本发明提供了用于改善高血糖的药物和食品或饮料，其含有作为有效成分的如下列通式(1)所示的化合物：
Figure S05801115120060517D000041
在该通式中，R1为具有6-8个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，以及可以不含有羟基或羰基或含有1或2个羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为任意一种下列化学式所示的基团：
Figure DEST_PATH_G14365059150138000D000011
根据前述药物和食品或饮料优选的实施方案，前述化合物的R2和R3都是甲基，以及R4为羟基。此外，根据前述药物和食品或饮料优选的实施方案，前述化合物的R1为任意一种下列化学式：
-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb
(其中Ra为氢原子、羟基或甲基中的任意一种，以及Rb为氢原子或羟基)
-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)＝CH2
(其中Rc为氢原子、羟基或甲基中的任意一种)
-CH2-CH2-C(＝O)-C(CH3)＝CH2
-CH2-CH2-C(＝CH2)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-C(＝CHCH3)-CH(CH3)2
此外，根据前述药物和食品或饮料特别优选的实施方案，前述化合物是9，19-环羊毛甾烷-3-醇或24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
更进一步地，根据优选的实施方案，前述药物含有0.001-10％干重 的前述化合物。
更进一步地，根据优选的实施方案，前述食品或饮料含有0.0001-1％干重的前述化合物。
本发明还提供了用于改善高血糖的药物，其包含作为有效成分的植物有机溶剂提取物或热水提取物或其级分，并含有0.001-10％干重的如前述通式(1)所示的化合物，或用于改善高血糖的食品或饮料，其包含作为有效成分的植物有机溶剂提取物或热水提取物或其级分，并含有0.0001-1％干重的如前述通式(1)所示的化合物。前述植物优选为禾本科(Gramineae)或百合科植物，根据特别优选的实施方案，百合科的前述植物为分类为芦荟属的植物。
本发明还提供了附有用于改善高血糖的标识的前述食品或饮料。
以下，前述药物和食品或饮料也通称为“本发明的药物和食品或饮料”。
本发明还提供了如前述通式(1)所示的化合物或含有该化合物的组合物在制备用于改善高血糖的药物中的应用。根据本发明该应用优选的实施方案，前述化合物或含有该化合物的组合物含有0.001-10％干重或更多的前述化合物。
本发明还提供了一种用于改善高血糖的方法，其包括对有待改善高血糖状况的患者施用如前述化学式(1)所示的化合物或含有该化合物的组合物。根据本发明该方法优选的实施方案，前述组合物含有0.001-10％干重或更多的前述化合物。
附图简述
图.1显示了在重复给予试样过程中随机(random)血糖值随时间的改变。“○”表示给药测试试样1的组的结果，“△”表示给药测试试样2的组的结果，“●”表示给药阴性试样的组的结果，“■”表示给药对照试样的组的结果。
图.2显示了在重复给予试样过程中空腹血糖值随时间的改变。“○”表示给药测试试样1的组的结果，“△”表示给药测试试样2的组的结果，“●”表示给药阴性试样的组的结果，“■”表示给药对照试样的组的结果。
发明的最佳实施方式
以下，本发明优选的实施方案将被详细说明。但是，本发明并不限于下列优选的实施方案，且在本发明的范围内该优选的实施方案可随意修改。
根据一个实施方案，本发明的药物或食品或饮料含有作为有效成分的具有环羊毛甾烷骨架并具有高血糖改善作用和血红蛋白Alc降低作用的化合物(以下也称为“本发明的化合物”)。该羊毛甾烷骨架指如下列通式(2)所示的化合物：
该具有羊毛甾烷骨架化合物特定的例子包括如前述通式(1)所示的化合物。在具有羊毛甾烷骨架化合物中存在的双键数目并不特别受限。此外，在环中存在的双键数目也并不特别受限。当2个或更多个双键存在时，它们可以是共轭的。本发明的药物或食品或饮料可含有2种或更多种类型的本发明的化合物。
在前述通式(1)的本发明化合物中，R1为具有6-8个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，以及可以不含有羟基或羰基或含有1或2个羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为任意一种下列化学式所示的基团：
HO-
Figure S05801115120060517D000072
Figure DEST_PATH_G14365059150138000D000021
在前述通式(1)中，R1优选为任意一种下列化学式所示的基团：
(i)-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2
(ii)-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb
(其中Ra为氢原子、羟基或甲基中的任意一种，以及Rb为氢原子或羟基)
(iii)-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2
(iv)-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)＝CH2
(其中Rc为氢原子、羟基或甲基中的任意一种)
(v)-CH2-CH2-C(＝O)-C(CH3)＝CH2
(vi)-CH2-CH2-C(＝CH2)-CH(CH3)2
(vii)-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
(viii)-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
(ix)-CH2-CH2-C(＝CHCH3)-CH(CH3)2
更进一步地，在前述通式(1)中，优选R2或R3都为甲基，以及R4为羟基。
作为前述化合物，最优选的化合物为如下列化学式，9，19-环羊毛甾烷-3-醇(式(3))和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇(式(4))所示的那些化合物。
Figure S05801115120060517D000091
更确切地说，9，19-环羊毛甾烷-3-醇是一种如前述通式(1)所示的化合物，其中R2和R3为甲基，R4为羟基，以及R1为如前述化学式(i)所示的基团。此外，24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇是一种如前述通式(1)所示的化合物，其中R2和R3为甲基，R4为羟基，以及R1为如前述化学式(vi)所示的基团。
本发明的化合物可以是环阿屯醇(式(5))或24-甲基环木菠萝烷醇(式(7))。这些化合物都是如前述通式(1)所示的化合物，其中R2和R3为甲基，R4为羟基，以及在环阿屯醇中R1为如前述化学式(vii)所示的基团，在24-甲基环木菠萝烷醇中R1为如前述化学式(ii)(Ra＝CH3，Rb＝H)所示的基团。
本发明的化合物可以通过已知的制备方法化学制备得到。例如，业已在特开昭57-018617号公报中披露了用于制备环阿屯醇(式(5))和24-亚甲基环木菠萝烷醇(俗名24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇，式(4))的方法，和业已在特开2003-277269号公报中披露的用于从γ-谷维素制备环阿屯醇阿魏酸盐(式(6))的方法和使用其水解产物作为起始原料用于合成化合物的方法。此外，当通式(1)的R1部分含 有双键时，可以通过下列技术制备多种衍生化合物：通过臭氧分解反应并将膦酸酯结合至其上的将双键部分转化为醛的技术，添加氢原子至双键部分的技术，或用臭氧氧化双键部分以转化为醛或酸的技术。更进一步地，制备方法并不限于化学合成方法，该化合物可通过使用微生物等生物学方法制备。或者，它们可以通过使用来自微生物的酶来制备。
Figure S05801115120060517D000101
Figure S05801115120060517D000102
本发明的药物或食品或饮料可含有一种类型或两种或更多种任意类型的前述化合物。
已知在百合科、豆科(Leguinosae)、禾本科、茄科(Solanaceae)、 香蕉科(Musaceae)等植物中含有具有环羊毛甾烷骨架的化合物(参见Phytochemistry，U.S.A.，1977，Vol.16，pp.140-141；Handbook ofphytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants，1992，U.S.A.，CRC Press；Hager’s Handbuch der PharmazeutischenPraxis，Vols.2-6，1969-1979，Germany，Springer-Verlag Berlin)。因此，可使用诸如用有机溶剂提取或用热水提取的方法从这些植物中提取化合物。
在本发明中，虽然本发明的化合物可以是通过上述方法等纯化得到的那些，但是也可使用诸如植物提取物或其级分的组合物，只要其含有有效量的该化合物即可。
具体来说，属于百合科的植物。属于百合科植物的例子包括属于芦荟属或葱属的植物。芦荟属植物的例子包括芦荟(Aloe barbadensisMiller)、好望角芦荟(Aloe ferox Miller)、非洲芦荟(Aloe africanaMiller)、木立芦荟(Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger)、穗花芦荟(Aloe spicata Baker)等。在制备本发明化合物或含有该化合物的组合物中，尽管可以使用整株的前述植物，还是优选使用其叶肉(透明凝胶部分)。上述植物或其部分优选通过匀浆器或类似设备进行破裂并从而使之液化，并通过有机溶剂或热水提取破裂产物。有机溶剂的例子包括诸如的甲醇、乙醇和丁醇的醇类；诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯的酯类；诸如丙酮和甲基异丁酮的酮类；诸如二乙醚和石油醚的醚类；诸如己烷、环己烷、甲苯和苯的碳氢化合物；诸如四氯化碳、二氯甲烷和氯仿的卤代烃；诸如吡啶的杂环化合物；诸如乙二醇的二元醇类；诸如聚乙二醇的多元醇类；诸如乙腈的腈溶剂，这些溶剂的混合物等等。更进一步地，这些溶剂可以是无水或含水的。在这些溶剂中，乙酸乙酯/丁醇混合物(3∶1)和氯仿/甲醇混合物(2∶1)是特别优选的。
作为提取方法，可以使用通常用于植物成分提取的方法。通常使用的是，例如，将1-300份重量的有机溶剂与1份重量的新鲜植物或干燥植物回流，在溶剂沸点或低于溶剂沸点的温度下加热并搅拌或摇动的方法，或在室温下通过超声波破碎进行提取的方法。使用诸如过滤或离心的适当方法从提取液中分离不溶物，可获得粗提物。
可通过各种类型的诸如正相或反相硅胶柱层析的层析纯化该粗提 物。当在正相硅胶柱层析中使用氯仿/甲醇混合物梯度作为洗脱溶剂时，本发明的化合物用约25∶1的氯仿∶甲醇混合比例进行洗脱。此外，当在反相硅胶柱层析中使用己烷/乙酸乙酯混合物(4∶1)作为洗脱溶剂时，本发明的化合物洗脱于初期洗脱的级分中。
所获得的级分可进一步通过HPLC或类似系统进行纯化。
更进一步地，用于本发明的化合物也可通过化学合成方法或使用微生物、酶或类似物的生物学或酶学方法制备。
本发明化合物结构可通过，例如，质谱分析(MS)、核磁共振(NMR)光谱分析或类似方法进行确认。
本发明的化合物具有降低血红蛋白Alc水平的作用，结果是，其能在一段长时间内控制血糖值。因此，其可用作为用于改善高血糖的药物或食品或饮料的有效成分。
此外，因为芦荟的叶皮含有芦荟苷和具有轻泻作用的芦荟大黄素，其通常被认为不宜作为药物或食品或饮料，因为其轻泻作用无法预计。因此，优选含有本发明化合物的组合物不含有这些成分。更进一步地，芦荟的叶肉及其破裂产物也可用作为高血糖改善剂的有效成分。
事实上，本发明的化合物可用作为本发明药物或食品或饮料的有效成分。更进一步地，含有本发明化合物的植物有机溶剂提取物或热水提取物或其级分(以下称为“提取物等”)也可用作为药物或食品或饮料的有效成分。在该情况下，要被包含于药物中的前述提取物等优选含有0.001-10％干重的，更优选0.01-1％干重的，特别优选0.05-1％干重的本发明的化合物。更进一步地，要被包含于食品或饮料中的前述提取物等优选含有0.0001-1％干重的，更优选0.001-1％干重的，特别优选0.005-1％干重的本发明的化合物。前述提取物等可含有2种或以上种类型本发明的化合物。此外，前述提取物等可以是溶液，或也可以是以常规方法冻干或喷雾干燥并储存或作为粉末使用。
作为本发明的药物，本发明的化合物或含有该化合物的组合物自身，或本发明的化合物或含有该化合物的组合物与药学上可接受的载体结合，可口服或肠胃外施用于包括人在内的哺乳动物。在本发明的药物中，本发明的化合物可以是药学上可接受的盐。该药学上可接受的盐的例子包括金属盐类(无机盐类)和有机盐类，包括，例如，列 于“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”第17版，p.1418，1985.中的那些。其特定的例子包括，但不限于，诸如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐的无机酸盐类，以及诸如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、水杨酸盐和硬脂酸盐的有机酸盐类。此外，该盐可以是具有诸如钠、钾、钙、镁和铝的金属的盐或是具有诸如赖氨酸的氨基酸的盐。此外，诸如前述化合物的水合物或其药学上可接受的盐类的溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明药物的剂型并不特别受限，取决于治疗目的可以进行适当选择。其特定的例子包括片剂、丸剂、粉剂、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂等等。对于制剂而言，可以使用通常在高血糖改善药中用作为药物载体的添加剂，例如可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、调味剂、稀释剂、表面活性剂和用于注射的溶剂。此外，只要不降低本发明的效果，本发明的化合物或含有该化合物的提取物可与其他具有使高血糖得以改善的作用的药物联合使用。
虽然在本发明药物中所含有的本发明化合物或含有该化合物的提取物的量并不特别受限且可适当地选择，但是在药物制剂中，就本发明化合物的量而言可以是，例如，0.001-10％重量，优选0.01-1％重量，特别优选0.05-1％重量。
本发明的药物用于治疗或预防性治疗由高血糖病症引起的疾病，例如糖尿病及其相关症状和病症(可能发展为糖尿病或相关病症)。特别是，其也可用于预防由高血糖病症引发糖尿病。此外，本发明的药物可治疗或预防由高血糖病症引起的各种疾病、并发症等，并能降低这些疾病、并发症等的风险。
上述由高血糖病症引起的各种疾病和并发症的例子包括糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、由糖尿病引起的大脑卒中、由糖尿病引起的心肌梗塞等。
术语“高血糖病症”指血糖值与正常范围不一致的病症，该正常范围通常定义为110mg/dl或更低的空腹血糖值，在75g葡萄糖负荷后1小时，160mg/dl或更低的血糖值，以及在相同的葡萄糖负荷后2小时， 120mg/dl或更低的血糖值(Nihon Rinsho，No.806，Vol.1，pp.28-35，2002)。此外，本发明的药物优选用于治疗于正常情况相比具有更高的血红蛋白Alc水平的患者，例如，5.8％或更高的血红蛋白Alc水平。
本发明药物的给药时间并不特别受限，且可根据用于治疗目标疾病的方法进行适当选择。此外，取决于剂型，患者的年龄、性别和其他状况，患者症状严重程度等确定优选的给药途径。
根据给药方案、年龄、性别、疾病的严重程度、患者的其它状况等适当地选择本发明药物中有效成分的剂量。作为有效成分的本发明化合物的量通常选自：优选0.001-50毫克/公斤/天，更优选0.01-1毫克/公斤/天的范围，作为试验剂量。此外，当使用含有本发明化合物的组合物时，该组合物的干重选自：优选0.1-1000毫克/公斤/天，更优选1-100毫克/公斤/天的范围，作为试验量。总之，该剂量可以是在一天内一次或分开几次摄取的。
本发明的化合物或含有该化合物的提取物等可添加到食品或饮料中。作为食品或饮料，只要不降低有效成分的作用且该食品或饮料能口服摄取，食品或饮料的类型和性质并不特别受限，以及除前述添加的有效成分之外可通过通常用于食品或饮料的原料以常规方法来制备。
包含于本发明食品或饮料中的本发明化合物或含有该化合物的提取物等的量并不特别受限且可进行适当选择。例如，根据本发明化合物的量，本发明化合物或含有该化合物的提取物等以0.0001-1％重量，优选0.001-1％重量，特别优选0.005-1％重量的量包含于食品或饮料中。
利用其高血糖改善作用，本发明的食品或饮料可用于各种应用中。例如，其可用于作为适合于开始关注其血糖值的那些人的食品或饮料的应用，作为用于减少或消除诸如糖尿病的生活方式相关疾病的危险因素的食品或饮料的应用等等。
对于本发明的食品或饮料种，术语“改善高血糖”指改善或预防由高血糖引起的各种健康损害，“预防高血糖”、“抑制血糖值增加”、“改善血糖值增加”、“预防血糖值增加”、“改善高血红蛋白Alc水平”等本发明中的术语与前述“改善高血糖”的含义类似，可作为本发明的示例。
此外，本发明的食品或饮料用于预防性治疗由高血糖病症引起的疾病，例如糖尿病及其相关症状和病症(可能发展为糖尿病或相关病症)。特别是，其也可用于预防由高血糖病症引发糖尿病。此外，本发明的食品或饮料可用于预防性治疗由高血糖病症引起的各种疾病、并发症等，并能降低这些疾病、并发症等的风险。
上述由高血糖病症引起的各种疾病和并发症的例子包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、由糖尿病引起的大脑卒中、由糖尿病引起的心肌梗塞等。
本发明的食品或饮料优选附上表明该食品或饮料用于改善高血糖的标识上市销售，例如，标识为“用于改善高血糖的，含有具有使高血糖得以改善的作用化合物的食品或饮料，标识为“用于改善高血糖、含有植物提取物的食品或饮料，“含有芦荟提取物的食品或饮料”等等。
因为本发明的化合物和含有该化合物的组合物等具有使高血糖得以改善的作用，因此认为“改善高血糖”的标识也意味着“抑制血糖值增加”。因此，本发明的食品或饮料可表示为“用于抑制血糖值增加”。也就是说，前述“用于改善高血糖”的标识也可以是“用于抑制血糖值增加”的标识。
用于上述提及这样的标识中的用词无须限于术语，如“用于改善高血糖”或“用于抑制血糖值增加”，其它任何表达改善高血糖作用或抑制血糖值增加的用词当然也落入本发明的范围内。就此种用词而言，例如，基于使消费者认识到改善高血糖作用或抑制血糖值增加的各种用法的标识均可使用。例子包括，例如，“适合于开始关注其血糖值的那些人”，“用于降低或消除诸如糖尿病的生活方式相关疾病的危险因素(危险)”等等。
前述术语“标识”包括所有用于告知消费者前述应用的行为，且任何标识所提示或类推的前述应用均落入本发明“标识”的范围内，与该标识的目的、内容、目标商品、媒介等无关。但是，该标识优选产生自使消费者直接认可前述应用的术语。特定的例子包括在与本发明食品或饮料相关的商品或商品包装上指出前述应用的行为，为了转让、交付或进口标示有前述应用的上述商品或商品包装的转让、交付或展示的行为，展示或销售广告，与标示有前述应用的商品相关的价格表 或商业文件，或提供包括那些通过电磁方法(因特网等)作为具有标示前述应用内容的信息等等。
该标识优选是一种管理当局等所批准的标识(例如，一种基于批准而形成的标识，其在管理当局规定的所有各种法律制度基础上是合格的)，且其特别优选是一种在销售场所广告材料上的标识，例如包装、容器、目录册、小册子和协议(POPs)、其它文件等等。
标识的例子还包括，例如，作为健康食品、功能性食品、肠营养食品、用于特定饮食用途的食品、具有营养功能要求的食品、准药物等的标识，以及为厚生劳动省所批准的标识，例如，在用于特定健康用途的制度和类似制度基础上批准的标识。后者的例子包括作为用于特定健康用途食品的标识，作为用于具有合格健康要求的特定健康用途食品的标识，对身体结构和功能影响的标识，降低疾病风险要求的标识等等，以及更确切地说，典型的例子包括在健康促进法(日本厚生劳动省，部门法令第86号，2003年4月30日)的实施细则中所提供的作为用于特定健康用途食品的标识(特别是用于健康用途的标识)及类似标识。
实施例
根据下列实施例，本发明将得到更清楚地解释。但是，本发明的范围并不限于下列实施例。
[制备实施例1]
9，19-环羊毛甾烷-3-醇(式(3))，24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇(式(4))，环阿屯醇(式(5))和24-甲基环木菠萝烷醇(式(7))通过如下所述方法制备。
Figure S05801115120060517D000171
将8.0g的γ-谷维素(Oryza Oil&Chemical Co.，Ltd.)添加到250ml的蒸馏水、50g的氢氧化钠、150ml的异丙醇、150ml的乙醇和150ml的甲醇中，使用覆套式电阻加热器将混合物加热回流2小时。反应后，将反应混合物倒入1300ml的水中，通过吸滤分离所产生的白色沉淀。为洗掉残留的碱，将过滤所得到的残留物悬浮在1000ml的水中，然后通过再次吸滤收集。重复该过程两次，将最终得到的残留物减压冻干获得5.91g的谷维素水解产物。通过HPLC纯化该水解产物获得2435mg的环阿屯醇和1543mg的24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
所获得的环阿屯醇被用于合成9，19-环羊毛甾烷-3-醇。将302mg的环阿屯醇、150ml的异丙醇和1.0g粉状的5％钯/碳催化剂填充到密 封的高压釜中，内部气氛气以氮气取代，然后将施加3kg/cm2压力的氢气导入。搅拌加热混合物，当温度达到50℃时，将氢气压力调到5kg/cm2。对于被吸附的氢气，补充氢气以保持压力，反应进行6小时。过滤反应化合物以除去催化剂，浓缩并接着通过硅胶柱层析(展开溶剂：100％氯仿)纯化，获得275mg的9，19-环羊毛甾烷-3-醇。通过使用24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇作为起始原料合成24-甲基环木菠萝烷醇。将78mg的24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇、150ml的异丙醇和1.0g粉状的5％钯/碳催化剂填充到密封的高压釜中，内部气氛气以氮气取代，然后将施加3kg/cm2压力的氢气导入。接着，搅拌加热混合物，当温度达到50℃时，将氢气压力调到5kg/cm2。对于被吸附的氢气，补充氢气以保持5kg/cm2的压力，反应进行6小时。过滤反应化合物以除去催化剂，浓缩并接着通过硅胶柱层析(展开溶剂：100％氯仿)纯化，获得69mg的24-甲基环木菠萝烷醇。
使用芦荟(Aloe barbadensis Miller)作为起始原料，含有具有环羊毛甾烷骨架混合物的提取组合物的制备实施例将描述如下。
[制备实施例2]
使用匀浆器液化100kg量的去皮芦荟(Aloe barbadensis Miller)，添加100L乙酸乙酯/丁醇混合物(3∶1)并搅拌。将混合物静置过夜以分开乙酸乙酯/丁醇混合物和水层，回收乙酸乙酯/丁醇混合物。通过减压离心乙酸乙酯/丁醇混合物获得的含有具有环羊毛甾烷骨架化合物的提取组合物重13.5g。该组合物的LC-MS测定显示9，19-环羊毛甾烷-3-醇的含量为10mg，24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇的含量为70mg。
[制备实施例3]
将1kg量的芦荟粉末添加到10L氯仿/甲醇混合物(2∶1)中，在室温下于该混合物中浸泡过夜，然后回收氯仿/甲醇混合物。在28℃下将有机溶剂从该混合物中完全除去，获得83g含有具有环羊毛甾烷骨架化合物的组合物。该组合物的LC-MS测定显示9，19-环羊毛甾烷-3-醇的含量为25.8mg，24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇的含量为24mg。
[测试实施例1]
进行该测试以便测定具有环羊毛甾烷骨架化合物的血红蛋白Alc降低作用。
(1)制备试样
将在上述提及的制备实施例1中生产9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇分别作为测试试样1和2。
(2)测试方法
在该测试中将六周大的雄性db/db小鼠(购自Clea Japan，Inc.)作为II型糖尿病模型小鼠。对这些小鼠分组，每组由7只动物组成。将测试试样分别溶解在DMSO中，并用生理盐水将浓度调节到1μg/ml。最终的DMSO浓度调节到0.2％。不含有任何一种测试试样的溶液作为阴性试样溶液。每日一次用探棒口服给予II型糖尿病模型小鼠1mL测试试样溶液或阴性试样溶液，持续45天。此外，在重复给药的第43天，通过DCA 2000(Bayer-Sankyo Co.，Ltd.)测量血红蛋白Alc水平。
(3)测试结果(血红蛋白Alc水平)
在试样溶液重复给药的第43天血红蛋白Alc水平示于表1中。与给予阴性试样后血红蛋白Alc水平相比，在分别给予测试试样1和2后观察到8.2和14.5％的降低效果。此外，在给药后或给药期间没有病例显示急性低血糖病症，从体重和病理检查所见的观察点也没有观察到不利的副作用症状。
表1
 试样   从给药起第43天血红  蛋白Alc水平(％)   对阴性试样的p值
 测试试样1   91.8±19.6   <0.3627>
 测试试样2   85.6±9.3   <0.0073>
 阴性试样   100
[测试实施例2]
进行该测试以便比较本发明化合物以及在临床实践中使用的抗糖尿病药物的血红蛋白Alc降低作用。
(1)制备试样
使用在测试实施例1使用的相同的测试试样1(9，19-环羊毛甾烷-3-醇)和测试试样2(24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇)。
(2)测试方法
使用六周大的雄性db/db小鼠(购自Clea Japan，Inc.)作为II型糖尿病模型小鼠。对这些小鼠分组，每组由7只动物组成。将测试试样分别溶解在DMSO中，并用生理盐水将浓度调节到1μg/ml。最终的DMSO浓度调节到0.2％。不含有任何一种测试试样的溶液作为阴性试样。此外，作为对照试样1，在研钵中磨碎 
Figure S05801115120060517D000201
片剂(TakedaPharmaceutical Co.，Ltd.)，并溶解在生理盐水中使得作为有效成分的吡格列酮盐酸化物浓度为7.5μg/ml。每日一次用探棒口服给予II型糖尿病模型小鼠1mL每种测试试样溶液、对照试样1溶液或阴性试样溶液，持续22天。此外，在从给药开始的第23天，通过DCA 2000(Bayer-Sankyo Co.，Ltd.)测量血红蛋白Alc水平。
(3)测试结果(血红蛋白Alc水平)
在从给药开始的第23天血红蛋白Alc水平的测量结果示于表2中。与给予阴性试样后所观察到的血红蛋白Alc水平相比，在给予测试试样1或2后观察到血红蛋白Alc水平在统计学上显著减少了15-18％。相比之下，在对照试样1给予后仅观察到约0.8％的减少，没有观察到统计学显著效果。此外，在给药期间或给药后没有病例显示急性低血糖病症，从体重和病理检查所见的观察点也没有观察到不利的副作用症状。
表2
 试样   从给药起第23天血红  蛋白Alc水平(％)  对阴性试样的p值
 测试试样1   85.4±11.2  <0.009>
 测试试样2   82.0±7.9  <0.003>
 对照试样1   92.1±0.2  <0.2>
 阴性试样   100
[测试实施例3]
在该测试中，研究测试实施例1中显示最有效的血红蛋白Alc降低作用的24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇的有效浓度。
(1)制备试样
将在上述提及的制备实施例1中生产的24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇作为测试试样3。
(2)测试方法
在该测试中，将六周大的雄性db/db小鼠(购自Clea Japan，Inc.)作为II型糖尿病模型小鼠。对这些小鼠分组，每组由7只动物组成。将测试试样3溶解在DMSO中，并用生理盐水将24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇浓度调节到0.1或1μg/ml。最终的DMSO浓度调节到0.2％。不含有测试试样的溶液作为阴性试样。每日一次用探棒口服给予II型糖尿病模型小鼠1mL各种浓度的测试试样3溶液或阴性试样，持续40天。在从重复给药开始的第41天，通过DCA 2000(Bayer-SankyoCo.，Ltd.)测量血红蛋白Alc水平。
(3)测试结果(血红蛋白Alc水平)
在从试样溶液重复给药开始的第41天血红蛋白Alc水平示于表3中。与给予阴性试样后所观察到的血红蛋白Alc水平相比，在以0.1μg/天剂量给予测试试样3后观察到约1.9％血红蛋白Alc降低作用，以1μg/天剂量给予后观察到18.4％的显著降低作用。
表3
  试样   从给药起第41天血红  蛋白Alc水平(％)  对阴性试样的p值
  测试试样3  0.1μg   98.1±22.3  <0.8387>
  测试试样3  1μg   81.6±14.6  <0.0235>
  阴性试样   100
[测试实施例4]
进行该测试以便评估具有环羊毛甾烷骨架化合物的血红蛋白Alc降低作用和高血糖改善作用活性。
(1)制备试样
将在上述提及的制备实施例1中生产的9，19-羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇分别作为测试试样1和2。此外，将β-谷甾醇(Tama Biochemical Co.，Ltd.)作为对照试样。
(2)测试方法
在该测试中，将六周大的雄性db/db小鼠(购自Clea Japan，Inc.) 作为II型糖尿病模型小鼠。对这些小鼠分组，每组由7只动物组成。将试样分别溶解在DMSO中，并用生理盐水将9，19-羊毛甾烷-3-醇和9，19-环羊毛甾-25-烯-3-醇的浓度调节到1μg/ml，以获得测试试样1溶液和测试试样2溶液。此外，以类似方法将β-谷甾醇的浓度调节到15μg/ml，以获得对照试样溶液。最终的DMSO浓度调节到0.2％。不含有任何一种测试试样的溶液作为阴性试样。每日一次用探棒口服给予II型糖尿病模型小鼠1mL测试试样溶液、对照试样溶液和阴性试样溶液中的一种，持续40天。通过Antsense II(Bayer-Sankyo Co.，Ltd.)测量一段时间内的空腹血糖值和随机血糖值。该空腹血糖值在空腹15小时后测量。
(3)测试结果
在每种试样重复给药周期内随机血糖值和空腹血糖值随时间的改变示于图1和2中。尽管在给予阴性试样或对照试样的小鼠中都观察到随机血糖值和空腹血糖值得急剧增加，但是在重复给予测试试样1或2的小鼠中清楚地观察到了抑制血糖值增加的作用。
此外，在给药后和给药期间没有病例显示急性低血糖病症，从体重和病理检查所见的观察点也没有观察到不利的副作用症状。
[测试实施例5]
进行该测试以便评估来自芦荟(Aloe barbadensis Miller)并含有具有环羊毛甾烷骨架化合物的提取组合物的血红蛋白Alc降低作用。
(1)制备试样
将上述提及的制备实施例2中制备的含有具有环羊毛甾烷骨架化合物的提取组合物作为测试试样4。
(2)测试方法
在该测试中，将六周大的雄性db/db小鼠(购自Clea Japan，Inc.)作为II型糖尿病模型小鼠。对这些小鼠分组，每组由7只动物组成。将测试试样溶解在DMSO中，并用生理盐水将提取组合物的固体含量调节到25或250μg/ml。最终的DMSO浓度调节到0.2％。不含有测试试样的溶液作为阴性试样。每日一次用探棒口服给予II型糖尿病模型小鼠1mL每种浓度的测试试样4溶液或阴性试样溶液，持续34天。在从给药开始的第35天，通过DCA 2000(Bayer-Sankyo Co.，Ltd.)测量血红蛋白Alc水平。
(3)测试结果
在从重复给药开始的第35天血红蛋白Alc水平示于表4中。与给予阴性试样后所观察到的血红蛋白Alc水平相比，在以提取组合物中25或250μg/ml固体含量的测试试样4给予后观察到血红蛋白Alc水平降低，显示在一段长时间内存在统计学显著的血糖值控制效果。此外，在给药期间和给药后，没有病例显示不利的副作用症状或急性低血糖病症，从体重和病理检查所见的观察点也没有观察到涉及安全性的问题。
表4
  试样   从给药起第35天血红  蛋白Alc水平(％)  对阴性试样的p值
  测试试样4  25μg   82.6±7.1  <0.001>
  测试试样4  250μg   84.9±8.2  <0.007>
  阴性试样   100
工业实用性
本发明的药物和食品或饮料可安全给予或摄取，不引起低血糖且具长期血糖值控制作用、降低血红蛋白Alc水平。此外，从用于食品的经验观点出发，本发明的药物和食品或饮料的有效成分可制备自能安全摄取的植物，且易于获得，例如，诸如芦荟(Aloe barbadensisMiller)的百合科植物。

Claims (4)

1.一种用于改善高血糖的药物，其包含作为有效成分的芦荟叶肉乙酸乙酯/丁醇3∶1混合物提取物和/或氯仿/甲醇2∶1混合物提取物或其级分，其中所述提取物或其级分含有0.001-10％干重的9，19-环羊毛甾烷-3-醇或24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
2.用于改善高血糖的食品或饮料，其包含作为有效成分的芦荟叶肉乙酸乙酯/丁醇3∶1混合物提取物和/或氯仿/甲醇2∶1混合物提取物或其级分，其中所述提取物或其级分含有0.0001-1％干重的9，19-环羊毛甾烷-3-醇或24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
3.一种芦荟叶肉乙酸乙酯/丁醇3∶1混合物提取物和/或氯仿/甲醇2∶1混合物提取物或其级分用于制备改善高血糖的药物的用途，其中所述提取物或其级分含有0.001-10％干重的9，19-环羊毛甾烷-3-醇或24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
4.一种芦荟叶肉乙酸乙酯/丁醇3∶1混合物提取物和/或氯仿/甲醇2∶1混合物提取物或其级分用于制备改善高血糖的食品或饮料的用途，其中所述提取物或其级分含有0.0001-1％干重的9，19-环羊毛甾烷-3-醇或24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
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