KR100999317B1 - 인슐린 저항성 개선제 - Google Patents

인슐린 저항성 개선제 Download PDF

Info

Publication number
KR100999317B1
KR100999317B1 KR1020107010955A KR20107010955A KR100999317B1 KR 100999317 B1 KR100999317 B1 KR 100999317B1 KR 1020107010955 A KR1020107010955 A KR 1020107010955A KR 20107010955 A KR20107010955 A KR 20107010955A KR 100999317 B1 KR100999317 B1 KR 100999317B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
insulin resistance
insulin
compound
present
food
Prior art date
Application number
KR1020107010955A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100061580A (ko
Inventor
미유키 다나카
에리코 미사와
Original Assignee
모리나가 뉴교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 filed Critical 모리나가 뉴교 가부시키가이샤
Publication of KR20100061580A publication Critical patent/KR20100061580A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100999317B1 publication Critical patent/KR100999317B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Abstract

아디포사이토카인, 특히 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생을 억제하고, 인슐린 저항성에 기인하는 병태의 발증을 예방 또는 개선하기 위해, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물 또는 이를 포함하는 백합과 또는 벼과 식물의 유기 용매 추출물, 열수 추출물, 또는 이들의 분획물을 의약 또는 음식품의 유효 성분으로 한다.

Description

인슐린 저항성 개선제{Agent for improving insulin resistance}
본 발명은 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선제 및 이를 함유하는 음식품에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 인슐린 저항성에 관계하는 병태의 발증 및 중독화에 관여하는 인자인 유리 지방산, 플라스미노겐 활성화 저지 인자, 종양 괴사 인자, 모노사이트 화학유인물질(chemoattractant) 단백질-1, 레지스틴 등의 아디포사이토카인의 산생 조절 효과를 갖는 인슐린 저항성 개선제 및 이를 함유하는 음식품에 관한 것이다.
인슐린은, 췌장의 랑겔한스섬 내에 있는 β세포로부터 산생(産生)되는 호르몬의 일종이고, 골격근, 간장, 지방 등의 인슐린 표적 조직에 존재하는 인슐린 수용체를 통해, 당 대사 뿐만 아니라, 지질 대사 및 단백질 대사에 작용하여, 생체의 항상성의 유지에 중요한 역할을 담당하고 있다. 각 표적 조직에 있어서의 인슐린의 작용으로서는, 근육 세포나 지방 세포로의 혈액 중의 글루코스의 도입 촉진이나, 간장 및 근육 조직에서의 글리코겐 산생의 촉진, 간장에 있어서의 당 신생(gluconeogenesis)의 억제, 지방 세포에 있어서의 글루코스 소비와 지방산 합성의 촉진 및 지질의 분해 억제 등을 들 수 있다.
인슐린 저항성이란, 세포, 장기, 개체 레벨에서 인슐린의 각종 작용을 수득하는 데 통상량 이상의 인슐린을 필요로 하는 상태, 즉, 인슐린에 대한 감수성이 저하된 인슐린 작용 부전 상태이다. 지금까지의 역학적 검토의 결과로부터, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증(고트리글리세리드 혈증, 저HDL 콜레스테롤 혈증), 비만 등이, 인슐린 저항성에 근거하는 병태라고 생각되고 있다. 인슐린 저항성에 빠지면, 당 대사에 있어서의 인슐린의 작용 부족으로부터, 혈당 유지를 위한 대상성의 고인슐린 혈증을 발생시켜 고혈당이나 내당능 장해(glucose intolerance)가 야기되는 동시에, 췌장 β세포의 피폐에 의해 당뇨병이 진행된다. 또한 고인슐린 혈증은, 교감신경 활성 항진이나 신장에 있어서의 나트륨 흡수를 촉진하여 고혈압을 발증시키는 동시에, 식후 고지혈증이나 고뇨산 혈증, 플라스미노겐 활성화 저지 인자(PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1)의 상승 등도 유도한다.
한편, 인슐린 저항성은, 인슐린의 작용 부족에 의한 지질 대사 이상을 유도하여, 지방 세포로부터 방출된 유리 지방산(FFA; free fatty acid)이 간장에서 증가하여 간장에 있어서의 트리글리세리드(TG)의 합성이 촉진되어, 고TG 혈증이 된다. 또한, 통상적으로는 인슐린 감수성이 높은 리포단백질 리파제(LPL; lipoprotein lipase)가, 인슐린 저항성상태에서는 활성이 저하되는 점에서, TG의 분해가 감소되고, 고TG 혈증의 악화가 진행된다. 또한, 당뇨병의 진행에 따라, 혈관 장해에 의한 망막증이나 신증, 괴저 등의 합병증이 병발하여, 동맥 경화성 질환인 심근경색, 뇌경색이 진전하며, 또한 고혈압은 순환기 질환을 진행시킨다. 이상의 것으로부터, 인슐린 저항성이 복합적인 병태의 악화에 크게 관여하고 있다고 생각되고 있다[참조: 인슐린 저항성과 생활습관병, 시마모토 카즈아키 편집, 진단과 치료사, 2003년, 제1~5페이지(비특허문헌 1)].
최근, 장기 특이적인 유전자 발현의 해석이 이루어진 결과, 지방 조직으로부터 여러 가지의 생리활성 물질이 분비되고 있는 것이 밝혀져 지방 조직은 단순한 에너지 저장 조직이 아니라, 생체내 최대의 내분비 장기로서 인식되게 되었다. 이러한 지방 조직 유래의 내분비 인자는, 총칭하여 아디포사이토카인라고 불리고, 대사에 있어서의 항상성의 유지에 중요한 역할을 하고 있지만, 비만 즉, 지방 축적 상태에 있어서는, 이의 산생·분비가 과잉 또는 과소가 되어, 균형이 파탄됨으로써, 인슐린 저항성이 야기된다고 생각되고 있다.
아디포사이토카인에는, 인슐린 감수성을 항진시키는 것과, 인슐린 저항성을 야기시키는 것이 있으며, 전자의 대표적인 것으로서, 아디포넥틴, 렙틴, AMPK(AMP-의존성 단백질 키나제) 등이 알려져 있다. 특히 아디포넥틴에 관해서는, 인슐린 저항성의 해제 작용이나, 간장에 있어서의 당 신생 억제 작용이 보고되어 있다[참조: Adioscience, Vol.1, N0.3, 2004, p.247-257(비특허문헌 2)].
한편, 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인으로서는, 상기의 FFA나 PAI-1 외에, 종양 괴사 인자(TNF-α; tumor necrosis factor-α), 염증성 케모카인의 일종인 모노사이트 화학유인물질 단백질-1(MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1), 레지스틴 등을 들 수 있다. 이 중에서도, TNF-α는, 인슐린 시그널 전달 기구에 있어서의, 인슐린 수용체 및 IRS1(insulin receptor substrate 1)의 티로신 인산화를 저해하여, 인슐린 작용을 감약시킴으로써, 인슐린 저항성을 야기시킨다고 하는 작용 기구가 보고되어 있다. 또한, 인슐린 저항성 상태에 있어서는, MCP-1의 체내 레벨이 상승하여, 이것에 따라, 당 수송 담체 GLUT4(glucose transporter-4), 핵내 수용체인 PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ), 지방 세포의 β형 카테콜아민 수용체의 일종인 β3AR(β3-adrenergic receptor), 지방산 결합 단백질 aP2(adipocyte fatty-acid-binding protein 2)의 mRNA가 저하되는 것이 보고되어 있는 점에서, MCP-1이 인슐린 감수성을 저하시키는 원인 물질이라고 생각되고 있다[참조: Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol.100, 2003, p.7265-7270(비특허문헌 3); Nature, Vol.389, 1997, p.610-614(비특허문헌 4); The Netherlands Journal of Medicine, Vol.6, N0.6, 2003, p.194-212(비특허문헌 5)].
인슐린 저항성을 개선하는 약제로서는, 주로 간장에 있어서의 당 신생을 억제하는 비구아나이드제와 근육이나 지방 조직의 인슐린 감수성을 개선시키는 티아졸리딘 유도체가 개발되어 있다. 이러한 약제는, 이미 당뇨병 치료약으로서 인가되어 있고, 동맥 경화증의 치료에도 사용되고 있다. 트로글리타존이나 피오글리타존으로 대표되는 티아졸리딘 유도체는, 핵내 수용체형 전사 인자인 퍼옥시솜 증식제 응답성 수용체(PPAR; peroxysome proliferator-activated receptor)의 리간드로서 작용하여, 지방 세포의 분화를 촉진시킴으로써 인슐린 저항성을 개선한다고 생각되고 있다.
이외에도, 아디포넥틴 또는 이들의 유전자를 유효 성분으로 하는 인슐린 저항성 개선제[참조: 국제 공개공보 제2003/63894호 팜플렛(특허문헌 1)], 봄베신 수용체 서브 타입 3(BRS-3)에 친화성을 갖는 물질을 유효 성분으로 하는 인슐린 저항성에 기인하는 질환의 예방 및/또는 치료제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)10-298100호(특허문헌 2)], 피롤 유도체를 유효 성분으로 하는 유리 지방산(FFA) 저하제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)8-12573호(특허문헌 3)] 등이, 각각 인슐린 저항성 개선제로서 개시되어 있다. 또한, 식품 유래의 물질을 유효 성분으로 하는 것으로서, 아세트산 및 이의 이온 또는 염을 유효 성분으로 하는 인슐린 저항성 개선용 조성물[참조: 일본 공개특허공보 제2002-193797호(특허문헌 4)], 특정한 디글리세리드 및/또는 모노글리세리드를 함유하는 유지(fatty oil)로 이루어진 인슐린 저항성 개선제[참조: 일본 공개특허공보 제2001-247473호(특허문헌 5)] 등이 개시되어 있다.
β-시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 등의 식물 스테롤류에는, 콜레스테롤의 흡수 저해에 의한 혈중 콜레스테롤 저하 효과가 이미 알려져 있고, 유지 조성물로서 식용유에 첨가하는 등의 실용화가 이루어지고 있다. 또한, β-시토스테롤이나 캄페스테롤 등의 식물 스테롤류를 출발 물질로서 합성되는 콜레스테논 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 항비만제 및 지질 대사 개선제가 개시되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)7-165587호(특허문헌 6); 일본 공개특허공보 제(평)11-193296호(특허문헌 7); 일본 공개특허공보 제2001-240544호(특허문헌 8); Hormone Metabolism Research, Vol.37, 2005, p.79-83(비특허문헌 6)].
또한, 쌀겨, 버섯, 국화, 호밀, 자작나무 및 월도 증 적어도 1종으로부터 추출된 추출물 및, 사이클로알탄형 트리테르펜 또는 이의 유도체인 사이클로아르테놀 및/또는 (24S)-24,25-디하이드록시사이클로아르타놀을 함유하는 아디포넥틴 분비 촉진제가 개시되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제2005-68132호(특허문헌 9)].
백합과 식물인 알로에속은, 알로에베라(Aloe barbadenisis Miller)나 키다치 알로에(Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger) 등을 포함하는 식물군이고, 여러 가지 효능이 있는 것이 경험적으로 알려져 있다. 예를 들면, 알로에 추출물의 부탄올 분획 또는 알로인을 함유함을 특징으로 하는 면역 억제 개선제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)8-208495호(특허문헌 10)], 혈당치 개선에 관한 것[참조: 일본 공개특허공보 제(소)59-214741호(특허문헌 11); 일본 공개특허공보 제2003-286185호(특허문헌 12); 미국 특허 제4598069호 명세서(특허문헌 13); 미국 특허출원공개 제2003/0207818호 명세서(특허문헌 14)], 및 비만의 예방 개선제[참조: 일본 공개특허공보 제2000-319190호(특허문헌 15)] 등이 개시되어 있지만, 알로에속 식물에 의한 인슐린 저항성 개선 작용에 관해서는 일체 보고되어 있지 않았다.
그러나, 종래의 인슐린 저항성을 개선하는 약제인 비구아나이드제에서는, 위장 장해나 드물게 락트산 아시도시스를 일으키는 경우가 있었다. 또한, 동일 약제인 티아졸리딘 유도체에서는, 체액 저류나 체중 증가, 간기능 장해 등의 중독한 부작용을 일으키는 경우가 있기 때문에, 사용에 있어서 주의를 필요로 하고 있었다. 또한, 당뇨병 또는 고혈당이 아닌 상태에 있어서의, 인슐린 저항성에 대해서는, 현실적으로 당뇨병약을 사용하는 것은 곤란하였다. 이러한 상황으로부터, 안전성이 우수하고, 일상적으로 섭취할 수 있고, 가능한 한 고통을 동반하지 않고, 효율적으로 인슐린 저항성을 개선할 수 있는 기능성 소재의 개발이 갈망되고 있었다.
본 발명의 발명자들은, 상기 과제를 감안하여 고혈압, 당뇨병, 고지혈증(고트리글리세리드 혈증, 저HDL 콜레스테롤 혈증), 비만 등의 생활 습관병에 이르는 인슐린 저항성에 관해서, 이의 질환의 메카니즘과 예방·개선 등에 관여하는 약제, 즉 인슐린 저항성 개선제에 관해서 연구하는 중에, 인슐린 저항성의 발증 및 증독화에 관여하는 인자인 아디포사이토카인에 관해서 착안하여, 이들 인자를 제어함으로써 인슐린 저항성을 개선할 수 있는 신규 기능성 소재에 관해서 예의 검토한 결과, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물에, 유리 지방산, TNF-α, MCP-1 등의 아디포사이토카인의 산생을 조절하는 작용, 특히 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생을 효과적으로 감소시키는 작용을 밝혀내고, 이에 의해서 인슐린 저항성이 개선되는 것을 밝혔다.
이러한 본 발명의 작용 효과에 대하여, 상기 특허문헌 9에 있어서는, 상기 식물 추출물의 배양 지방 세포의 분화 예방 효과, 사이클로알탄형 트리테르펜 유도체의 합성 경로, 및 에르고스테롤의 아디포넥틴의 분비 촉진에 관해서 나타내고 있지만, 사이클로알탄형 트리테르펜 또는 이의 유도체인 사이클로아르테놀에 의한 아디포넥틴 분비에 관한 기재는 없으며, 본 발명의 유효 성분에 있어서의 인슐린 저항성 개선 작용에 관한 기술은 일체 기재도 시사도 되어 있지 않았다.
또한, 종래의 인슐린 저항성을 평가하는 방법인 글루코스 클램프법, SSPG(Steady state plasma glucose)법, 미니멀모델법(minimal model method)과는 별도로, 인슐린 부하 테스트(인슐린 부하 시험)를 사용하여 검토함으로써, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물이, 인슐린 분비능 등을 통하지 않고, 인슐린 저항성을 보다 직접적으로 개선하고 있는 것을 밝혔다.
이러한 인슐린 부하 테스트에 관해서는, 상기 특허문헌 1 내지 5에는 실시되고 있지 않고, 인슐린 분비능 등의 영향을 받지 않고서 인슐린 저항성을 개선한다고 하는, 종래의 인슐린 저항성의 개선 효과에 비해 매우 유리한 효과를 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은, 상기 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 목적은, 상기 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 특정 보건용(health use) 식품 등의 기능성 음식품을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하는 본원 제1의 발명은, 하기 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선제이다.
Figure 112010032134806-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 탄소수 6 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 2중 결합을 1개 또는 2개 포함하는 알케닐기 또는 하이드록실기 및/또는 카보닐기를 1개 또는 2개 포함하는 치환된 알킬기 또는 치환된 알케닐기이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이고,
R4는 환을 구성하는 탄소원자와 함께 C=0를 형성하거나, 또는 화학식
Figure 112010032134806-pat00002
,
Figure 112010032134806-pat00003
,
Figure 112010032134806-pat00004
또는
Figure 112010032134806-pat00005
중 어느 하나이다.
또한, 이하의 1) 내지 3)이 바람직한 형태이다.
1) 상기 R1이 화학식
Figure 112010032134806-pat00006
중의 어느 하나이고, 상기 R2 및 R3이 모두 메틸기이고, 상기 R4가 하이드록실기인 것,
2) 상기 1)의 화합물이, 9,19-사이클로라노스탄-3-올 또는 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올인 것,
3) 상기 1) 또는 2)의 화합물을 건조 질량으로 적어도 0.001질량%를 함유하는 것.
상기 과제를 해결하는 본원 제2의 발명은, 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 식물의 유기 용매 추출물 또는 열수 추출물, 또는 이들의 분획물을 함유하는 인슐린 저항성 개선제로서, 상기 식물의 유기 용매 추출물 또는 열수 추출물, 또는 이들의 분획물이 하기 화학식 1의 화합물을 건조 질량으로 적어도 0.001질량% 함유하는 조성물을 유효 성분으로서 함유하는 인슐린 저항성 개선제이다.
화학식 1
Figure 112010032134806-pat00007
상기 화학식 1에서,
R1은 탄소수 6 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 2중 결합을 1개 또는 2개 포함하는 알케닐기 또는 하이드록실기 및/또는 카보닐기를 1개 또는 2개 포함하는 치환된 알킬기 또는 치환된 알케닐기이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이고,
R4는 환을 구성하는 탄소원자와 함께 C=O를 형성하거나, 또는 화학식
Figure 112010032134806-pat00008
,
Figure 112010032134806-pat00009
,
Figure 112010032134806-pat00010
또는
Figure 112010032134806-pat00011
중 어느 하나이다.
또한, 이하의 4) 내지 6)이 바람직한 형태이다.
4) 상기 식물이 백합과 또는 벼과의 식물인 것,
5) 상기 R1이 화학식
Figure 112010032134806-pat00012
중의 어느 하나이고, 상기 R2 및 R3이 모두 메틸기이고, 상기 R4가 하이드록실기인 것,
6) 상기 5)의 화합물이, 9,19-사이클로라노스탄-3-올 또는 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올인 것.
상기 과제를 해결하는 본원 제3의 발명은, 상기 제1 또는 제2의 발명에 기재된 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 음식품이다.
또한, 이하의 7)이 바람직한 형태이다.
7) 음식품이, 상기 화학식 1의 화합물을 0.0001질량% 이상 포함하는 것.
상기 과제를 해결하는 본원 제4의 발명은, 인슐린 저항성 개선제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물, 당해 화합물을 건조 질량으로 적어도 0.001질량% 함유하는 식물의 유기 용매 추출물 또는 열수 추출물, 또는 이들의 분획물의 사용이다.
상기 과제를 해결하는 본원 제5의 발명은, 인슐린 저항성을 개선하는 방법으로서, 상기 화학식 1의 화합물, 당해 화합물을 건조 질량으로 적어도 0.001질량% 함유하는 식물의 유기 용매 추출물 또는 열수 추출물, 또는 이들의 분획물을, 인슐린 저항성을 개선하고자 하는 대상에게 투여함을 특징으로 하는 방법이다.
본 발명의 상기 사용 및 방법에 있어서의 화학식 1의 화합물의 바람직한 형태는, 본원 제2의 발명과 같다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제 및 이를 함유하는 음식품은, 안전하게 투여 또는 섭취가 가능하고, 인슐린 저항성에 기인한다고 생각되는 생활 습관병의 예방 효과를 갖는다. 또한, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 유효 성분은, 식경험상 안전하게 섭취할 수 있고, 입수 용이한 백합과 식물 등[예: 알로에베라(Aloe barbadensis Miller)]으로부터 간편하게 제조할 수 있다.
도 1은 인슐린 부하 시험에 있어서의 혈당치의 변동을 도시한 도면이다.
다음에, 본 발명의 바람직한 실시형태에 관해서 상세하게 설명한다. 단지, 본 발명은 이하의 바람직한 실시형태에 한정되지 않고, 본 발명의 범위내에서 자유롭게 변경할 수 있는 것이다. 한편, 본 명세서에 있어서 백분률은 특별히 언급이 없는 한 질량에 의한 표시이다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제(이하, 「본 발명의 의약」이라고도 한다)의 유효 성분으로서 사용하는 화합물은, 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 화합물(이하, 「본 발명의 화합물」이라고도 한다)이면 어느 유도체 등도 유효 성분으로서 포함된다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 유효 성분으로서 사용되는 본 발명의 화합물의 순도는, 100%인 것이 가장 바람직하지만, 인슐린 저항성을 개선하는 작용을 갖는 범위에서 적절하게 설정하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 유효 성분으로서 사용하는 조성물(이하, 「본 발명의 조성물」이라고도 한다)은, 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을, 건조 질량으로 적어도 0.001질량%, 바람직하게는 0.01질량% 이상, 보다 바람직하게는 0.1질량% 이상 포함하는, 백합과 식물 또는 벼과 식물의 추출물 또는 이의 분획물이다. 본 발명의 화합물의 함유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 10질량%이 바람직하고, 50질량% 또는 70질량%, 또는 90질량%를 예시할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 건조 질량이란, 제14개정 일본약국방(평성 13년 3월30일 후생노동성고시 제111호)에 있어서의 일반시험법「건조감량시험법」에 있어서 규정되는 건조방법에 의해서, 화합물을 건조시킨 후에 측정한 질량으로서, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 약 1g 분취하여, 이를 105℃에서 4시간 동안 건조시켜 데시케이터 내에서 방랭하여 저울로 이의 질량을 측정함으로써 규정하는 것이 가능하다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제 및 이를 함유하는 음식품의 하나의 형태는, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물로서, 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 것이다. 사이클로라노스탄 골격이란, 하기 화학식 2의 화합물을 말한다.
Figure 112010032134806-pat00013
사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물로서 구체적으로는 상기 화학식 1의 화합물을 들 수 있다. 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물에 존재하는 2중 결합의 수는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 환내에 존재하는 2중 결합의 수도 한정되지 않으며, 2개 이상의 2중 결합이 존재하는 경우에는 이들은 공액하고 있어도 양호하다. 또한, 본 발명의 의약 또는 음식품은, 본 발명의 화합물을 2종류 이상 포함하는 것이라도 양호하다.
본 발명의 화합물은, 상기 화학식 1에 있어서, R1은 탄소수 6 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 2중 결합을 1개 또는 2개 포함하는 알케닐기, 또는 이들의 알킬기 및 알케닐기의 수소원자의 1개 또는 2개가 하이드록실기 및/또는 카보닐기로 치환된 알킬기 또는 치환된 알케닐기이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이고, R4는 환을 구성하는 탄소원자와 함께 C=O를 형성하거나, 또는 화학식
Figure 112010032134806-pat00014
,
Figure 112010032134806-pat00015
,
Figure 112010032134806-pat00016
또는
Figure 112010032134806-pat00017
중 어느 하나이다.
상기 화학식 1에 있어서, R1은 화학식
Figure 112010032134806-pat00018
중의 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1에 있어서, R2 및 R3이 모두 메틸기이고, 상기 R4가 하이드록실기인 것이 바람직하다. 상기 화합물로서 가장 바람직한 화합물은, 하기식으로 나타내어지는 9,19-사이클로라노스탄-3-올(화학식 3), 또는 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올(화학식 4)이다.
Figure 112010032134806-pat00019
Figure 112010032134806-pat00020
즉, 9,19-사이클로라노스탄-3-올은, 상기 화학식 1에 있어서, R2 및 R3이 메틸기이고, R4가 하이드록실기로서, R1이 상기 식(i)로 나타내어지는 기이다. 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올은, 상기 화학식 1에 있어서, R2 및 R3이 메틸기이고, R4가 하이드록실기로서, R1이 상기 식(vi)으로 나타내어지는 기이다.
본 발명의 화합물은, 사이클로아르테놀(화학식 5), 또는 24-메틸렌사이클로아르타놀(화학식 7)이라도 양호하다. 이러한 화합물은 모두 상기 화학식 1에 있어서, R2 및 R3이 메틸기이고, R4가 하이드록실기이지만, R1에 관해서는, 사이클로아르테놀이 상기 식(vii)로 나타내어지는 기이고, 24-메틸사이클로아르타놀은 상기식(ii)(Ra=CH3, Rb=H)로 나타내어지는 기이다.
본 발명의 화합물은, 공지의 제조방법에 준하여 화학적으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 사이클로아르테놀(화학식 5) 및 24-메틸렌사이클로아르타놀(24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올의 관용명이다)(화학식 4)의 제조법에 관해서는 일본 공개특허공보 제(소)57-018617호에서 개시되어, γ-오리자놀로부터의 사이클로아르테놀페룰레이트(화학식 6)의 제조법 및 당해 가수분해물을 출발물질로 한 화합물의 합성법에 관해서, 일본 공개특허공보 제2003-277269호에 개시되어 있다. 또한, 추가로 화학식 1의 R1 부분에 2중 결합을 포함하는 것은, 2중 결합 부분을 오존 분해 반응으로 알데히드로 하고, 여기에 포스폰염을 결합시키는 수법, 2중 결합물에 수소 첨가하는 수법 또는 2중 결합 부분을 오존산화를 실시하여, 알데히드 또는 산으로 전환하는 수법을 사용한 경우, 여러 가지 유도체 화합물의 제조가 가능하게 된다. 또한 제조방법은 화학적인 합성방법에 한정되는 것이 아니고, 미생물 등을 이용하여 생물학적으로 제조해도 양호하다. 또는 미생물 유래의 효소를 사용하여 제조해도 양호하다.
Figure 112010032134806-pat00021
Figure 112010032134806-pat00022
Figure 112010032134806-pat00023
본 발명의 인슐린 저항성 개선제 및 이를 함유하는 음식품은, 상기 화합물의1종을 단독으로 포함하고 있어도 양호하며, 임의의 2종류 이상을 포함하고 있어도 양호하다.
사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물은, 백합과, 콩과, 벼과, 가지과 및 파초과 등의 식물에 포함되어 있는 것이 알려져 있다[참조: Phytochemistry, USA, 1977, Vol.16, p.140-141; Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants, 1992, USA, CRC press; Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxix, Vol.2-6, 1969-1979, Germany, Springer-Verlag Berlin.]. 따라서, 이러한 식물 또는 이의 일부 또는 이들의 파쇄물로부터, 유기 용매 추출법 또는 열수 추출법 등의 방법을 사용하여 추출, 농축함으로써, 제조하는 것이 가능하다.
구체적으로는, 상기 백합과에 속하는 식물로서는, 알로에속 또는 알리움속에 속하는 식물을 들 수 있다. 또한, 알로에속 식물로서는, 알로에베라(Aloe barbadensis Miller), 알로에 페록스 밀러(Aloe ferox Miller), 알로에 아프리카나 밀러(Aloe africana Miller), 키다치 알로에(Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger), 알로에 스피카타 베이커(Aloe spicata Baker) 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 제조에 있어서는, 상기 식물의 전체를 사용해도 양호하지만, 엽육(투명 겔 부분)을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 식물 또는 이의 일부를, 바람직하게는 균질기 등을 사용하여 파쇄하여 액상화하여, 유기 용매 또는 열수로 추출한다. 유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알콜; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르; 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤; 디에틸 에테르, 석유 에테르 등의 에테르; 헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 피리딘 등의 복소환 화합물, 에틸렌 글리콜 등의 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리알콜; 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 및 이러한 용매의 혼합액 등을 들 수 있다. 또한, 이러한 용매는 무수라도 양호하며, 함수 상태라도 양호하다. 이러한 용매 중에서는, 에틸 아세테이트/부탄올 혼합액(3:1) 또는 클로로포름/메탄올 혼합액(2:1)이 바람직하다.
추출 방법으로서는, 통상적인 식물 성분의 추출에 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 통상적으로 신선한 식물 또는 건조 식물 1질량부에 대하여, 유기 용매 1 내지 300질량부를 사용하여, 교반 또는 진탕하면서, 용매의 비점 이하의 온도로 가열 환류하거나, 상온에서 초음파 추출하는 방법을 들 수 있다. 추출액은 여과 또는 원심분리 등의 적당한 방법에 의해 불용물을 분리하여 조추출물을 수득할 수 있다.
추출물은, 각종 크로마토그래피, 예를 들면 순상 또는 역상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 순상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서는, 용출 용매로서 클로로포름/메탄올 혼합액의 구배를 사용하면, 클로로포름:메탄올(25:1) 정도로 본 발명의 화합물이 용출된다. 또한, 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서는, 용출 용매로서 헥산:에틸 아세테이트 혼합액(4:1)을 사용하면, 본 발명의 화합물은 처음의 분획으로서 용출된다. 수득된 분획은 또한 HPLC 등에 의해 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용하는 화합물은 화학적인 합성법, 또는 미생물 또는 효소 등을 이용한 생물학적 방법 또는 효소적 방법에 의해서 제조해도 양호하다.
상기한 바와 같이 하여 수득되는 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 본 발명의 화합물을 포함하는 것은, 예를 들면, 질량 스펙트럼법(MS) 및 핵자기 공명 스펙트럼법(NMR) 등에 의해서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 그대로 본 발명의 인슐린 저항성 개선제 또는 이를 함유하는 음식품의 유효 성분으로서 이용하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 식물의 유기 용매 추출물 또는 열수 추출물, 또는 이들의 분획물(이하, 「추출물 등」이라고 부른다)을 인슐린 저항성 개선제 또는 이를 함유하는 음식품의 유효 성분으로서 이용해도 양호하다. 또한, 식물로서 백합과에 속하는 알로에베라를 사용한 경우는, 알로에베라 잎의 외피에 많이 함유하는 알로인 및 알로에-에모딘의 함유량의 합계는 5ppm 이하인 것이 바람직하다.
인슐린 저항성 개선제에 함유시키는 상기 추출물 등은, 본 발명의 화합물을 건조 질량으로 적어도 0.001질량% 포함하고 있는 것이 바람직하고, 0.01 내지 1질량% 포함하고 있는 것이 보다 바람직하고, 0.05 내지 1질량% 포함하고 있는 것이 특히 바람직하다. 또한, 음식품에 함유시키는 상기 추출물 등은, 본 발명의 화합물을 건조 질량으로 적어도 0.0001질량% 포함하고 있는 것이 바람직하고, 0.001 내지 1질량% 포함하고 있는 것이 보다 바람직하고, 0.005 내지 1질량% 포함하고 있는 것이 특히 바람직하다. 상기 추출물 등은, 본 발명의 화합물을 2종류 이상 포함하는 것이라도 양호하다. 또한, 상기 추출물 등은 용액이라도 양호하며, 통상적인 방법에 의해 동결 건조 또는 분무 건조시켜 분말로서 보존 내지 사용할 수도 있다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제는, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등의 조성물을 그대로, 또는 이들을 제제학적으로 허용되는 제제 담체와 조합하여, 경구적 또는 비경구적으로 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제에 있어서, 본 발명의 화합물은 의약에 허용되는 염으로 할 수도 있다. 의약에 허용가능한 염으로서, 금속염(무기염)과 유기염의 둘 다가 포함되고, 이들의 리스트는「Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., p.1418, 1985」에 게재되어 있는 것이 예시된다. 구체적으로는 염산염, 황산염, 인산염, 2인산염 및 브롬화수소산염 등의 무기산염이나, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트, 살리실레이트 및 스테아레이트 등의 유기산염이 비한정적으로 포함된다. 또한, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등의 금속의 염, 리신 등의 아미노산과의 염일 수도 있다. 또한, 상기 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염의 수화물 등의 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 치료 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있고, 구체적으로는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 주사제, 연고제, 첩부제, 점안제, 점비제 등을 예시할 수 있다. 제제화에 있어서는, 제제 담체로서 통상의 인슐린 저항성 개선용 의약에 범용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 안정제, 가미 가취제(flavoring agents), 희석제, 계면활성제, 주사제용 용제 등의 첨가제를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 한, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등과, 다른 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 의약을 병용해도 양호하다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제 중에 포함되는 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등의 양은 특별히 한정되지 않으며 적절하게 선택하면 양호하지만, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 양으로서, 제제 중에 적어도 0.001질량%, 바람직하게는 0.01 내지 1질량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 1질량%인 것이 양호하다.
본 발명에 있어서, 인슐린 저항성 개선 작용(인슐린 감수성 항진 작용)이란, 인슐린 감수성의 저하에 기인하여 유도되는 여러 가지의 건강에 대한 해, 예를 들면 생활 습관병 등을 예방 또는 개선하는 작용을 의미한다. 구체적으로는, 플라스미노겐 활성화 저지 인자(PAI-1)나 유리 지방산(FFA), 종양 괴사 인자(TNF-α), MCP-1, 레지스틴 등의 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 상승 또는 산생을 효과적으로 억제하여, 인슐린 저항성에 관계하는 병태의 위험 감소, 예방, 개선, 또는 치료에 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제는 인슐린 감수성 항진제, 아디포사이토카인 산생 조절제, 특히, 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인 산생 억제제라고 정의하는 것이 가능하다.
인슐린 저항성을 평가하는 방법으로서는, 글루코스 클램프법이나 SSPG(Steady state plasma glucose)법, 미니멀모델법, 공복시의 혈당치와 혈중 인슐린 농도로부터 HOMA-IR(homeostasis model assessment insulin resistance) 지수를 산출하여 판정하는 방법, 인슐린 부하 테스트(인슐린 부하 시험)가 예시되며, 어느 방법으로도 인슐린 저항성을 평가하는 것은 가능하지만, 본 발명에 있어서, 인슐린 분비능 등의 영향을 받지 않고 인슐린 감수성에 관해서 보다 직접적으로 검토할 수 있는, 동물을 사용한 인슐린 부하 테스트(인슐린 부하 시험)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 인슐린 감수성을 높이는 작용을 가지며, 그 결과 인슐린 저항성에 기인하는 병태의 예방 또는 개선을 하는 것이 가능하다. 따라서, 인슐린 저항성 개선제 또는 이를 함유하는 음식품의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 또한, 인슐린 감수성에 관해서는, 인슐린 투여후의 혈당치의 저하 반응을 측정함으로써 평가하는 것도 가능하다.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제는, 인슐린 저항성에 기인하는 여러 가지 질병·합병증 등의 예방 및 개선, 또는 치료, 및 이러한 질병·합병증 등의 위험을 감소시키는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제는, 인슐린 저항성이 건상인보다 저하된 상태의 환자에 대하여, 적합하게 사용하는 것이 가능하다. 또한, 인슐린 저항성이란, 일반적으로는 공복시 혈장 인슐린값이 10 내지 15μU/㎖ 이상, HOMA 지수가 1.73 이상인 상태로 되어 있다.
이러한 인슐린 저항성에 기인하는 여러 가지 질병으로는, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 내당능 이상, 동맥 경화증, 고인슐린 혈증, 비만 등을 예시할 수 있다. 또한, 이러한 질환에 기인하는 합병증으로는, 가) 고혈압에 의한 뇌졸중, 신경화증, 신부전, 나) 고지혈증에 의한 동맥 경화, 췌장염, 다) 당뇨병에 의한 당뇨병성 망막증, 신증, 신경장해, 당뇨병성 괴저, 라) 동맥 경화증에 의한 뇌졸중, 뇌경색, 협심증 및, 심근경색 등의 심혈관 질환, 요독증, 신경화증 및 신부전 등의 신증 등을 각각 예시할 수 있다. 또한, 본 발명자등은, 본 발명의 화합물이, 헤모글로빈 Alc값을 저하시켜 고혈당을 개선하는 작용을 갖는 것을 밝혀내고 있다[참조: 국제 공개공보 제2006/035525호]. 본 발명의 인슐린 저항성 개선제가 적용되는 질병은, 헤모글로빈 Alc의 값이 건상인보다 높은 상태에 있는 것이 아닌 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서 인슐린 저항성의 개선 효과를 예시하는 것으로서는, TNF-α, MCP-1, FFA 등의 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생·상승을 억제하는 효과가 기대되는 점에서, 상기 아디포사이토카인의 상승에 기인하는 질병으로서, 자기면역질환인, 관절류마티즘, 클론병, 신장염, 췌장염, 간염, 폐렴 등의 각종 장기에 있어서의 염증성 질환, 혈관 장해, 패혈증, 악성 종양에 있어서의 악액질 등을 예방 및/또는 개선하는 효과도 겸비하고 있다. 따라서, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제는 상기 아디포사이토카인의 산생이 항진된 상태, 이 중에서도 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생이 항진된 상태의 환자에게도 적합하게 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 의약의 투여 시기는 특별히 한정되지 않으며, 대상이 되는 질환의 치료 방법에 따라서 적절하게 투여 시기를 선택하는 것이 가능하다. 또한, 투여 형태는 제제 형태, 환자의 연령, 성별, 그 밖의 조건, 환자의 증상의 정도 등에 따라 결정되는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도, 그 밖의 조건 등에 의해 적절하게 선택된다. 통상적으로 유효 성분으로서의 본 발명의 화합물의 양은, 0.001 내지 50mg/kg/일, 바람직하게는, 0.01 내지 1mg/kg/일에서의 범위가 되는 양을 기준으로 하는 것이 양호하다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 등을 사용하는 경우는, 추출물 등의 건조 질량으로서 0.1 내지 1000mg/kg/일, 바람직하게는, 1 내지 100mg/kg/일이 되는 양을 기준으로 하는 것이 양호하다. 어느 경우도, 1일 1회 또는 복수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물은, 음식품(음료 또는 식품)에 함유시켜 인슐린 저항성 개선 효과를 갖는 음식품으로 하는 것이 가능하다. 음식품으로서는, 상기 유효 성분의 효과를 손상시키지 않고, 경구 섭취할 수 있는 것이면, 형태나 성상은 특별히 제한되지 않으며, 상기 유효 성분을 함유시키는 것 이외에는, 통상적으로 음식품에 사용되는 원료를 사용하여 통상적인 방법에 의해서 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 음식품 중에 포함되는 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 추출물 등의 양은, 특별히 한정되지 않으며 적절하게 선택하면 양호하지만, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 양으로서, 음식품 중에 적어도 0.0001질량%, 바람직하게는 0.001 내지 1질량%, 특히 바람직하게는 0.005 내지 1질량%로 하는 것이 양호하다.
본 발명의 음식품은 인슐린 저항성 개선 효과를 이용하는 여러 가지 용도를 취하는 것이 가능하다. 예를 들면, 인슐린 저항성에 기인한다고 생각되는 생활 습관병의 위험 요인의 감소·제거에 도움이 되는 음식품 등의 용도를 예시할 수 있다. 또한, 본 발명의 음식품은, 인슐린 저항성에 의해 야기되는 질환, 예를 들면 고혈압, 고지혈증, 당뇨병 등의 예방 및 위험을 감소시키는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 음식품은 인슐린 저항성에 기인하는 여러 가지 합병증, 예를 들면 고혈압에 의한 뇌졸중, 신경화증, 신부전 또는 고지혈증에 의한 동맥 경화, 췌장염 등 당뇨병에 의한 당뇨병성 망막증, 신증, 신경장해, 당뇨병성 괴저, 또한 동맥 경화증에 의한 뇌졸중이나 뇌경색, 협심증이나 심근경색 등의 심혈관 질환, 요독증, 신경화증, 신부전 등의 신증 등의 예방 및 위험을 감소시키는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 음식품은, TNF-α, MCP-1, FFA 등의 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생·상승을 억제하는 효과가 기대되는 점에서, 상기 아디포사이토카인의 상승에 기인하는 질병으로서, 자기면역질환인, 관절 류마티즘, 클론병(Crohn's disease), 신장염, 췌장염, 간염, 폐렴 등의 각종 장기에 있어서의 염증성 질환, 혈관 장해, 패혈증, 악성 종양에 있어서의 악액질(惡液質) 등의 예방 및 위험을 감소시키는 효과도 겸비하고 있다. 따라서, 본 발명의 음식품은 상기 아디포사이토카인의 산생이 항진된 상태, 이 중에서도 인슐린 저항성을 야기시키는 아디포사이토카인의 산생이 항진된 상태의 환자에게도 적합하게 섭취하는 것이 가능하다.
본 발명의 음식품은 인슐린 저항성 개선을 위해 사용되는 것이라는 취지의 표시를 붙인 음식품, 예를 들면「인슐린 저항성 개선용으로 표시된, 인슐린 저항성 개선 효과를 갖는 화합물을 함유하는 음식품」, 「인슐린 저항성 개선용으로 표시된, 식물 추출물을 함유하는 음식품」,「인슐린 저항성 개선용으로 기재된, 알로에베라 추출물을 함유하는 음식품」 등으로서 판매하는 것이 바람직하다. 한편, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물 등은, 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 점에서, 인슐린 저항성 개선의 표시에는, 인슐린 감수성을 항진하는 의미도 갖는다고 생각된다. 따라서, 본 발명의 음식품은, 「인슐린 감수성 항진용」이라고 표시할 수 있다. 즉, 상기 인슐린 저항성 개선용의 표시란, 이러한「인슐린 감수성 항진용」의 표시라도 양호하다.
또한, 이상과 같은 표시를 하기 위해서 사용하는 문언은, 「인슐린 저항성 개선용」 또는「인슐린 감수성 항진용」이라는 문언만에 한정되는 것은 아니며, 그 이외의 문언이더라도, 인슐린 감수성을 항진시키고, 또는 인슐린 저항성을 예방, 개선하는 효과를 나타내는 문언이면, 본 발명의 범위에 포함되는 것은 말할 필요도 없다. 이와 같은 문언으로는, 예를 들면, 수요자에 대하여, 인슐린 저항성 개선 또는 인슐린 감수성 항진의 효과를 인식시키는 여러 가지 용도에 근거하는 표시도 가능하다. 예를 들면, 「인슐린 저항성 경향이 있는 분에게 적합하다」,「생활 습관병의 위험 요인(리스크)의 감소·제거에 도움이 된다」등의 표시를 예시할 수 있다.
상기「표시」란, 수요자에 대하여 상기 용도를 알리기 위한 모든 행위를 의미하며, 상기 용도를 상기·유추시킬 수 있는 표시이면, 표시의 목적, 표시의 내용, 표시하는 대상물·매체 등의 어떠한 것에 관계없이, 전부 본 발명의「표시」에 해당한다. 그러나, 수요자가 상기 용도를 직접적으로 인식할 수 있는 표현에 의해 표시하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 본 발명의 음식품에 관련된 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재하는 행위, 상품 또는 상품의 포장에 상기 용도를 기재한 것을 양도, 인도, 양도 또는 인도를 위해 전시하고, 수입하는 행위, 상품에 관한 광고, 가격표 또는 거래 서류에 상기 용도를 기재하여 전시하고, 또는 반포하며, 또는 이들을 내용으로 하는 정보에 상기 용도를 기재하여 전자기적(인터넷 등)방법에 의해 제공하는 행위, 등을 예시할 수 있다. 한편, 표시로서는, 행정 등에 의해서 인가된 표시(예를 들면, 행정이 규정하는 각종 제도에 기초하여 인가를 받아, 이와 같은 인가에 기초한 형태로 실시하는 표시)인 것이 바람직하고, 특히 포장, 용기, 카탈로그, 팜플렛, POP 등의 판매 현장에서의 선전재, 그 밖의 서류 등에 대한 표시가 바람직하다.
또한, 예를 들면, 건강 식품, 기능성 식품, 경장 영양 식품(enteric nutritive food), 특별 용도 식품, 영양 기능 식품, 의약용 부외품(quasi-drug) 등으로서의 표시를 예시할 수 있으며, 기타 후생노동성에 의해서 인가되는 표시, 예를 들면, 특정 보건용 식품, 이와 유사한 제도로 인가되는 표시를 예시할 수 있다. 후자의 예로서는, 특정 보건용 식품으로서의 표시, 조건부 특정 보건용 식품으로서의 표시, 신체의 구조나 기능에 영향을 준다는 취지의 표시, 질병 위험 감소 표시 등을 예시할 수 있으며, 상세하게 말하자면, 건강증진법 시행규칙(평성 15년 4월 30일 일본국후생노동성령 제86호)에 규정된 특정 보건용 식품으로서의 표시(특히 보건의 용도의 표시) 및 이와 유사한 표시를 전형적인 예로서 열거하는 것이 가능하다.
다음에 실시예를 게시하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것이 아니다.
이하, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물의 제조예를 나타낸다.
[제조예 1]
9,19-사이클로라노스탄-3-올(화학식 3), 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올(화학식 4), 사이클로아르테놀(화학식 5) 및 24-메틸사이클로아르타놀(화학식 7)은 이하의 방법에 의해서 제조하였다.
화학식 3
Figure 112010032134806-pat00024
화학식 4
Figure 112010032134806-pat00025
화학식 5
Figure 112010032134806-pat00026
화학식 7
Figure 112010032134806-pat00027

γ-오리자놀[참조: 오리자유카 가부시키가이샤 제조] 8.0g에 증류수 250㎖, 수산화나트륨 50g, 이소프로판올 150㎖, 에탄올 150㎖, 메탄올 150㎖를 가하여, 맨틀 히터를 사용하여 2시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 반응 후, 반응액을 물 1300㎖에 부어, 생성된 백색의 석출물을 흡인 여과로 여취하였다. 잔존하는 알칼리를 세정하기 위해서, 여취한 잔사를 물 1000㎖ 속에 현탁시킨 후, 다시 흡인 여과를 실시하였다. 이러한 조작을 2회 반복하여 최종적인 잔사를 동결 감압 건조시킴으로써 오리자놀 가수분해물 5.91g을 수득하였다. 당해 가수분해물은 HPLC로 정제를 실시하고, 9,19-사이클로라노스탄-3-올 2435mg 및 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올 1543mg을 수득하였다.
수득된 9,19-사이클로라노스탄-3-올을 사용하여, 사이클로아르테놀의 합성을 실시하였다. 9,19-사이클로라노스탄-3-올 302mg, 이소프로판올 150㎖ 및 분말상의 5% 팔라듐 담지 탄소 촉매 1.0g을 주입하고, 이를 오토클레이브 내에서 밀폐하여, 질소가스로 치환한 후, 수소가스 3kg/㎠의 압력을 가하면서 도입하였다. 교반하면서 가열하여 50℃가 된 시점에서, 수소의 압력을 5kg/㎠로 하여, 흡수된 수소를 보충함으로써 압력을 유지하면서 6시간 동안 반응시켰다. 반응액은 여과에 의해 촉매를 제거하여, 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름 100%)에 의해 정제를 실시하여, 사이클로아르테놀 275mg을 수득하였다. 24-메틸사이클로아르타놀의 합성은, 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 출발물질로 하여 실시하였다. 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올 78mg, 이소프로판올 150㎖ 및 분말상의 5% 팔라듐 담지 탄소 촉매 1.0g을 주입하고, 이어서, 이를 오토클레이브 내에 밀폐하고, 질소가스로 치환한 후, 수소가스 3kg/㎠의 압력을 가하면서 도입하였다. 이어서, 교반하면서 가열하여, 50℃가 된 시점에서, 수소의 압력을 5kg/㎠로 하여, 흡수된 수소를 보충함으로써 압력을 5kg/㎠으로 유지하면서 6시간 동안 반응시켰다. 반응액은 여과에 의해 촉매를 제거하여, 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름 100%)에 의해 정제를 실시하여, 24-메틸사이클로아르타놀 69mg을 수득하였다.
백합과 식물인 알로에베라(Aloe barbadensis Miller)를 출발원료로 한, 사이클로라노스탄 골격 화합물의 추출 조성물의 제조예를 이하에 나타낸다.
[제조예 2]
100kg의 알로에베라(Aloe barbadensis Miller)의 외피를 제거한 후, 균질기를 사용하여 액상화하고, 여기에 100ℓ의 에틸 아세테이트 에스테르/부탄올 혼합액(3:1)을 첨가하여 교반하였다. 밤새 방치한 후, 에틸 아세테이트 에스테르/부탄올 혼합액과 수층을 분액하여, 에틸 아세테이트 에스테르/부탄올 혼합액을 회수하였다. 에틸 아세테이트 에스테르/부탄올 혼합액을 감압하 농축하여 수득된, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 포함하는 추출 조성물의 중량은 13.5g이었다. 당해 조성물을 LC-MS로 측정한 결과, 9,19-사이클로라노스탄-3-올의 함유량은 10mg, 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올의 함유량은 70mg이었다.
[제조예 3]
1kg의 알로에베라 분말에 클로로포름/메탄올 혼합액(2:1) 10ℓ를 첨가하여, 실온에서 밤새 침지를 실시한 후, 클로로포름/메탄올 혼합액을 회수하였다. 당해 혼합액을 28℃에서 유기 용매를 완전히 제거하여, 사이클로라노스탄 골격을 갖는 화합물을 포함하는 조성물 83g을 수득하였다. 당해 조성물을 LC-MS로 측정한 결과, 9,19-사이클로라노스탄-3-올의 함유량은 25.8mg, 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올의 함유량은 24mg이었다.
실시예 1
본 실시예는, 고지방식(high-fat diet)으로 사육함으로써 인슐린 저항성이 유도되는 AKR 마우스를 사용하여, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제에 의한 혈청 중의 유리 지방산(FFA)량의 변화를 평가하기 위해서 실시하였다.
(1) 시료의 제조
상기 제조예 3에서 제조한 9,19-사이클로라노스탄-3-올 및 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 각각 DMSO에 용해한 후, 농도가 1㎍/㎖가 되도록 증류수로 제조하여, 각각 시험 시료 1 및 시험 시료 2로 하였다. 이 때, DMSO의 최종 농도는 0.2%가 되도록 조정하였다. 또한, 시험 시료를 포함하지 않는 용액을 음성 시료(negative sample)로 하였다.
(2) 시험방법
6주령의 웅성 AKR 마우스(미국 잭슨사로부터 구입)를 고지방식[참조: 리서치다이어트사 제조]을 사용하여 2개월간 예비 사육함으로써 인슐린 저항성을 유도시킨 후, 1군 8마리로 군 분류하였다. 각 군의 마우스에게, 1일 1회 존데(sonde)를 사용하여, 시험 시료 1, 시험 시료 2, 또는 음성 시료를 체중 40g당 1㎖씩(25㎍/kg 체중) 연일 경구 투여하였다. 시료의 투여 개시로부터 60일째에 절식하에서 채혈하여, 혈청 중의 유리 지방산량을 NEFA C-테스트 와코[참조: 와코쥰야쿠고교사 제조]로 측정하였다.
(3) 결과(혈중 유리 지방산 농도)
표 1은 투여 개시로부터 60일째의 마우스 혈청 중의 유리 지방산 농도를 기재하고 있다. 음성 시료 투여군에 비해, 시험 시료 1 및 시험 시료 2를 투여함으로써, 모두 혈청 중의 유리 지방산 값이 81.1%로 저하되는 경향이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제를 투여함으로써, 전신적으로 유리 지방산 농도가 저하되어 인슐린 저항성의 야기가 예방되는 것이 분명해졌다.
Figure 112010032134806-pat00028
실시예 2
본 실시예는, 고지방식으로 사육함으로써 인슐린 저항성이 유도되는 AKR 마우스를 사용하여, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제에 의한 지방 조직중의 각 세포로부터의 TNF-α및 MCP-1의 산생량에 대한 영향을 평가하기 위해서 실시하였다.
(1) 시료의 제조
본 실시예 2의 시료에는, 상기 실시예 1에서 제조한 것과 동일한 시험 시료 1, 2 및 음성 시료를 사용하였다.
(2) 시험방법
6주령의 웅성 AKR 마우스(미국 잭슨사로부터 구입)를 고지방식[참조: 리서치 다이어트사 제조]을 사용하여 2개월간 예비 사육함으로써 인슐린 저항성을 유도시킨 후, 1군 8마리로 군 분류하였다. 각 군의 마우스에게, 1일 1회 존데를 사용하여, 시험 시료 1, 시험 시료 2, 또는 음성 시료를 체중 40g당 1㎖ 씩(25㎍/kg 체중) 연일 경구 투여하였다. 시료의 투여 개시로부터 60일째에 절식하에서 채취한 정소 주위의 지방 1g에, 0.5% 소 혈청 알부민을 함유하는 D-MEM/F12 배지를 1.5㎖ 첨가하여 37℃에서 배양하였다. 배양 1시간 후에 회수한 배양 상청 중의 TNF-α 및 MCP-1의 농도를 ELISA법[참조: 바이오소스사 제조]으로 측정하였다.
(3) 결과(TNF-α, MCP-1 산생량)
표 2는 지방 조직으로부터의 TNF-α의 산생량을 나타내고 있다. 또한, 표 3은 동일하게 MCP-1의 산생량을 나타내고 있다. 어느 결과로부터도 분명한 바와 같이, 음성 시료 투여군에 비해 시험 시료 1 및 시험 시료 2를 투여한 군은, TNF-α 및 MCP-1 모두 유의적인 산생 억제 효과가 확인되었다. 본 실시예의 결과로부터, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제를 투여함으로써, 인슐린 저항성을 증악시키는 지방 조직중에서의 아디포사이토카인의 산생이 감소되어 인슐린 저항성의 야기가 예방되는 것이 분명해졌다. 또한, 표중의 p값은 터키-크래머 시험(Tukey-Kramer's test)에 의한 유의 확률을 나타내고 있다.
Figure 112010032134806-pat00029
Figure 112010032134806-pat00030
실시예 3
본 실시예는 고지방식으로 사육함으로써 인슐린 저항성이 유도되는 AKR 마우스를 사용하여 인슐린 부하 시험을 실시함으로써, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 인슐린 감수성의 항진 작용을 확인하기 위해서 실시하였다.
(1) 시료의 제조
본 실시예 3의 시료에는, 상기 실시예 1 또는 2에서 제조한 것과 동일한 시험 시료 1, 2 및 음성 시료를 사용하였다.
(2) 시험방법
6주령의 웅성 AKR 마우스(미국 잭슨사로부터 구입)를 고지방식[참조: 리서치 다이어트사 제조]을 사용하여 2개월간 예비 사육함으로써 인슐린 저항성을 유도시킨 후, 1군 8마리로 군 분류하였다. 각 군의 마우스에게, 1일 1회 존데를 사용하여, 시험 시료 1, 시험 시료 2, 또는 음성 시료를 체중 40g당 1㎖씩(25㎍/kg 체중) 연일 경구 투여하였다. 시료의 투여 개시로부터 45일째에 인슐린 부하 시험을 실시하였다. 본 실시예에 있어서의 인슐린 부하 시험은, 마우스를 4시간 동안 절식시킨 후, 인간 인슐린[참조: 이라이릴리사 제조]을 0.75U/kg 체중의 용량으로 복강내 투여하여, 인슐린 투여 개시로부터 60분 경과시까지 경시적으로 혈당치의 변화를 측정함으로써 실시하였다.
(3) 결과(인슐린 부하 시험)
본 실시예의 결과는 도 1에 도시한 바와 같다. 도 1은 인슐린 부하 시험의 결과를 도시하고 있다. 도 1로부터 분명한 바와 같이, 음성 시료를 투여한 군은 인슐린 투여 개시로부터 15분간은 혈당치의 저하가 확인되지 않는 데 대하여, 시험 시료 1 및 시험 시료 2를 투여한 군의 혈당치는 모두 인슐린 투여 개시로부터 혈당치의 빠른 저하가 관찰되었다. 본 실시예의 결과로부터, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 투여에 의해, 인슐린 감수성을 항진시키는 것이 판명되었다.
산업상 이용 가능성
본 발명은, 부작용을 동반하지 않고 인슐린 감수성의 항진이 가능한 안전한 인슐린 저항성 개선제, 및 상기 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 특정 보건용 식품 등의 기능성 음식품을 제공하는 것이 가능하고, 인슐린 감수성의 저하에 의해 야기되는 질환, 합병증 등, 예를 들면 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 동맥 경화 등의 생활 습관병의 개선 또는 예방, 및 이들 질병·합병증 등의 위험을 감소시키는 효과도 겸비하고 있다.

Claims (5)

  1. 유효 성분으로서 9,19-사이클로라노스탄-3-올 또는 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 건조 질량으로 0.001질량% 이상 포함하는 알로에속 식물의 에틸 아세테이트/부탄올 혼합액 추출물 또는 클로로포름/메탄올 혼합액 추출물, 또는 이들의 분획물을 함유하는 고인슐린혈증 또는 내당능 이상 개선을 위한 의약.
  2. 삭제
  3. 유효 성분으로서 9,19-사이클로라노스탄-3-올 또는 24-메틸렌-9,19-사이클로라노스탄-3-올을 건조 질량으로 0.0001질량% 이상 포함하는 알로에속 식물의 에틸 아세테이트/부탄올 혼합액 추출물 또는 클로로포름/메탄올 혼합액 추출물, 또는 이들의 분획물을 함유하는 고인슐린혈증 또는 내당능 이상 개선을 위한 음식품.
  4. 삭제
  5. 제1항에 따른 고인슐린혈증 또는 내당능 이상 개선을 위한 의약을 함유하는 음식품.
KR1020107010955A 2005-09-30 2006-09-22 인슐린 저항성 개선제 KR100999317B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2005-287885 2005-09-30
JP2005287885 2005-09-30

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087003390A Division KR100972952B1 (ko) 2005-09-30 2006-09-22 인슐린 저항성 개선제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100061580A KR20100061580A (ko) 2010-06-07
KR100999317B1 true KR100999317B1 (ko) 2010-12-09

Family

ID=37942556

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107010955A KR100999317B1 (ko) 2005-09-30 2006-09-22 인슐린 저항성 개선제
KR1020087003390A KR100972952B1 (ko) 2005-09-30 2006-09-22 인슐린 저항성 개선제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087003390A KR100972952B1 (ko) 2005-09-30 2006-09-22 인슐린 저항성 개선제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7947669B2 (ko)
EP (1) EP1930014B1 (ko)
JP (1) JP4176140B2 (ko)
KR (2) KR100999317B1 (ko)
CN (1) CN101277705B (ko)
AU (1) AU2006300640C1 (ko)
CA (1) CA2623639C (ko)
ES (1) ES2626792T3 (ko)
RU (1) RU2380103C2 (ko)
WO (1) WO2007043305A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101434129B1 (ko) * 2008-11-19 2014-08-26 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 항산화제
AU2009318456B2 (en) * 2008-11-19 2012-11-29 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Antioxidant
US8501721B2 (en) 2009-01-16 2013-08-06 Kao Corporation Postprandial hyperglycemia-improving agent
JP6039955B2 (ja) * 2011-07-28 2016-12-07 花王株式会社 加工玄米の製造方法
JP6223708B2 (ja) * 2013-05-13 2017-11-01 花王株式会社 精製トリテルペンアルコールの製造方法
WO2016084957A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 森永乳業株式会社 マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤
CN107652349A (zh) * 2017-08-30 2018-02-02 右江民族医学院 一种从薏苡茎叶中分离纯化环阿乔醇的方法
JP7239489B2 (ja) * 2017-12-19 2023-03-14 森永乳業株式会社 アロエ粉末の製造方法
KR102495181B1 (ko) 2020-12-21 2023-02-06 현대제철 주식회사 충격인성이 우수한 강관용 고강도 열연강판 및 그 제조방법
WO2023054477A1 (ja) * 2021-09-28 2023-04-06 森永乳業株式会社 アロエ抽出物の製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000319190A (ja) * 1999-05-10 2000-11-21 Nonogawa Shoji Kk 肥満の予防改善剤

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5927824A (ja) 1982-08-05 1984-02-14 Sankyo Co Ltd 抗脂血剤
JPS60214741A (ja) 1984-04-05 1985-10-28 Toyo Yakushiyoku Kogyo Kk 血糖降下剤
JP3862295B2 (ja) 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤
JPH0812573A (ja) 1994-06-24 1996-01-16 Mitsubishi Chem Corp 遊離脂肪酸低下剤
JP3685833B2 (ja) 1995-02-06 2005-08-24 日本メナード化粧品株式会社 免疫抑制改善剤
JP3966922B2 (ja) * 1996-07-18 2007-08-29 一丸ファルコス株式会社 線維芽細胞増殖促進剤
JPH10298100A (ja) 1997-05-06 1998-11-10 Mitsubishi Chem Corp インスリン抵抗性に起因する疾患の予防及び／又は治療剤
JP3873097B2 (ja) 1997-11-06 2007-01-24 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
JP3858055B2 (ja) 2000-02-29 2006-12-13 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
JP2001247473A (ja) 2000-03-06 2001-09-11 Kao Corp インスリン抵抗性改善剤
JP2002193797A (ja) 2000-12-22 2002-07-10 Mitsukan Group Honsha:Kk インスリン抵抗性改善用組成物
US6893627B2 (en) * 2001-08-31 2005-05-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Method for treating type 2 diabetes with an extract of Artemisia
CA2474964C (en) 2002-01-31 2012-05-15 Japan Science And Technology Agency An insulin improving agent containing adiponectin
JP2003286185A (ja) 2002-03-29 2003-10-07 Daily Foods Kk アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤
US6884783B2 (en) * 2002-05-03 2005-04-26 Unigen Pharmaceuticals, Inc. 7-Hydroxy chromones as potent antioxidants
US20060216362A1 (en) * 2003-05-19 2006-09-28 Tatsuji Enoki Remedy
JP4846990B2 (ja) 2003-08-06 2011-12-28 株式会社テラ・ブレインズ アディポネクチン分泌促進剤
EP1731527B1 (en) * 2004-03-31 2012-10-10 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Glycoside having 4-methylergost-7-en-3-ol skeleton and drug for ameliorating hyperglycemia
US7754704B2 (en) * 2004-03-31 2010-07-13 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Method for treating hyperglycemia
JP3924310B2 (ja) * 2004-09-29 2007-06-06 森永乳業株式会社 高血糖改善のための医薬及び飲食品
JP4065018B2 (ja) * 2005-05-17 2008-03-19 森永乳業株式会社 膵臓機能改善のための医薬又は飲食品
JP4065016B2 (ja) * 2005-05-17 2008-03-19 森永乳業株式会社 膵臓機能改善のための医薬又は飲食品

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000319190A (ja) * 1999-05-10 2000-11-21 Nonogawa Shoji Kk 肥満の予防改善剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2380103C2 (ru) 2010-01-27
AU2006300640C1 (en) 2010-04-08
RU2008112884A (ru) 2009-10-10
ES2626792T3 (es) 2017-07-26
KR100972952B1 (ko) 2010-07-30
CA2623639C (en) 2011-04-26
JP4176140B2 (ja) 2008-11-05
JPWO2007043305A1 (ja) 2009-04-16
EP1930014A4 (en) 2011-08-31
KR20080031399A (ko) 2008-04-08
AU2006300640A1 (en) 2007-04-19
EP1930014A1 (en) 2008-06-11
EP1930014B1 (en) 2017-03-01
AU2006300640B2 (en) 2009-07-30
CN101277705B (zh) 2013-05-01
AU2006300640B8 (en) 2009-08-20
CN101277705A (zh) 2008-10-01
US7947669B2 (en) 2011-05-24
WO2007043305A1 (ja) 2007-04-19
KR20100061580A (ko) 2010-06-07
CA2623639A1 (en) 2007-04-19
US20100035851A1 (en) 2010-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100999317B1 (ko) 인슐린 저항성 개선제
CA2548811C (en) Drug and food or drink for improving hyperglycemia
EP1795200B1 (en) Medicine and food/beverage for ameliorating hyperglycemia
KR100967313B1 (ko) 인슐린 저항성 개선제
KR100941016B1 (ko) 인슐린 저항성 개선제

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131108

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141111

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151106

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161114

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171115

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181119

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191118

Year of fee payment: 10