KR101434129B1 - 항산화제 - Google Patents

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Abstract

안전성이 높고, 생체 성분, 특히 지질의 산화를 억제하고, 의약, 음식품, 식품 첨가제, 피부 외용제 등으로서 이용할 수 있는 항산화제를 제공한다. 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 항산화제의 유효 성분으로 한다.

Description

항산화제{Antioxidant}
본 발명은, 의약, 음식품(飮食品), 식품 첨가제 및 피부 외용제 등으로서 이용할 수 있는 항산화제에 관한 것이다.
「산화 스트레스」란, 생체에 있어서의 활성 산소종(ROS: reactive oxygen species)의 생산과 항산화 방어 기구의 밸런스가 무너져, 산화에 치우친 상태라고 정의되어 있다. 즉, ROS의 과잉 생산 또는 항산화 능력의 저하가 산화 스트레스를 초래하게 된다.
ROS는, 지질, 특히 인지질의 저비중 리포 단백질(LDL)을 산화시켜 과산화지질이나 산화 LDL을 생성하고, 또한, 단백질을 산화 변성·실활(失活)시켜, DNA의 산화 손상을 일으킨다. 이로 인해, 산화 스트레스는, 세포·조직을 상해하고, 생체 기능을 장해함으로써, 동맥 경화, 암, 각종 생활 습관병, 알츠하이머병, 파킨슨병 등 많은 질환의 발증(發症)에 관여하고, 또한, 노화를 촉진시킨다고 일컬어지고 있다[참조: 비특허문헌 1].
또한, 피부는 자외선 등의 환경 인자의 자극에 의해 ROS가 생산되기 쉬운 상태에 있다. 피부내의 ROS는, 예를 들어 콜라겐 등의 생체 조직을 파괴하는 것 등으로 인해 세포에 상해를 주고, 주름, 탄력성 저하, 염증, 색소 침착 등의 피부 증상을 일으킨다. 또한, ROS는 두피의 단백질이나 지질을 산화시켜, 탈모를 일으키는 것도 알려져 있다[참조: 특허문헌 1, 2].
그런데, 과산화지질은, 혈중에서 이의 농도가 증가하면, 그 자체가 또는 이의 산화 분해물이 핵산이나 단백질에 직접 작용함으로써, 혈관 장애, 간기능 장애, 백내장 등을 일으키는 것이 알려져 있다. 또한, 혈관 내피 세포의 상해, 혈소판의 응집 항진, 포말(泡末) 세포의 형성 등을 일으키기 때문에, 동맥 경화의 원인이 된다고 생각된다.
예를 들어, 동맥 경화의 초기 병변이, 산화된 저비중 리포 단백질(LDL)에 의해 생기는 것을 알고 있으며, LDL의 산화를 알 수 있는 가장 간단한 방법은 과산화지질을 측정하는 것이라는 것이 알려져 있다[참조: 비특허문헌 2].
천연물 유래의 항산화제로서는, 종래, 비타민 E나 비타민 C, 헬리크리숨(Helichrysum)속 식물의 추출물의 중성 분획[참조: 특허문헌 1], 큰매화노루발(Chimaphila umbellata)의 추출물[참조: 특허문헌 2] 등이 알려져 있다.
특히, 생체 내에 있어서의 과산화지질 생성 억제를 위한 의약품 등에 대해서는, 세사민(sesamin) 및/또는 에피세사민(episesamin)을 유효 성분으로 하는 것[참조: 특허문헌 3], 프럭토 올리고당을 함유하는 것을 특징으로 하는 것[참조: 특허문헌 4], 구아바(Psidium guajava L.) 잎으로부터 추출하여 수득되는 추출물을 유효 성분으로 하는 것[참조: 특허문헌 5], 멕시코 원산 식물인 학명: Gnaphalium semiamlexicaule 의 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 과산화지질 생성 억제제[참조: 특허문헌 6], 아스타잔틴(astaxanthin) 및/또는 이의 에스테르를 함유하는 것[참조: 특허문헌 7], 나포마(Apocynum venetum L.) 추출물 및 비타민 C류의 병용제[참조: 특허문헌 8] 등이 알려져 있다.
또한, 특허문헌 9에는, 스테로이드 배당체 및/또는 트리테르페노이드 배당체와, 스핑고 당지질을 함유하는 피부 외용제로서 과산화지질 생성 저해제가 개시되어 있다.
또한, 지질 등의 산화를 억제하기 위해서, BHT(3,5-tert-butyl-4-hydroxytoluene)나, BHA(2,3-tert-butyl-hydroxyanisole) 등의 항산화제가 개발되어 있었지만, 발암성의 의심도 있어[참조: 비특허문헌 3], 안전하게 사용할 수 있다고는 말하기 어려웠다.
이러한 상황에서, 안전하게 사용할 수 있고, 부작용이 없는, 신규한 항산화 물질의 개발이 기대되고 있었다.
또한, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 포함하는 고혈당 개선제, 췌장 기능 개선제, 인슐린 저항성 개선제 및 내장지방 축적 억제제는 알려져 있다[참조: 각각, 특허문헌 10, 특허문헌 11, 특허문헌 12 및 특허문헌 13].
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 특허문헌 1: 일본 공개특허공보 2007-016077호
(특허문헌 2) 특허문헌 2: 일본 공개특허공보 2004-149729호
(특허문헌 3) 특허문헌 3: 일본 공개특허공보 제(평)5-51388호
(특허문헌 4) 특허문헌 4: 일본 공개특허공보 제(평)8-325157호
(특허문헌 5) 특허문헌 5: 일본 공개특허공보 제(평)11-75770호
(특허문헌 6) 특허문헌 6: 일본 공개특허공보 2000-198726호
(특허문헌 7) 특허문헌 7: 일본 공개특허공보 2006-8719호
(특허문헌 8) 특허문헌 8: 일본 공개특허공보 2006-160668호
(특허문헌 9) 특허문헌 9: 일본 특허 제2886306호
(특허문헌 10) 특허문헌 10: 국제공개 제2005/095436호 팜플렛
(특허문헌 11) 특허문헌 11: 국제공개 제2006/123464호 팜플렛
(특허문헌 12) 특허문헌 12: 국제공개 제2007/043302호 팜플렛
(특허문헌 13) 특허문헌 13: 국제공개 제2007/034851호 팜플렛
[비특허문헌]
(비특허문헌 1)비특허문헌 1: 약학잡지(YAKUGAKU ZASSHI), 제127권, 제12호, 2007년, 제1997 내지 2014페이지
(비특허문헌 2)비특허문헌 2: 「산화 스트레스 내비게이터」, 쿠라바야시 마사히코 감수, 메디컬 리뷰사, 2005년, 제192 내지 193페이지
(비특허문헌 3)비특허문헌 3: 캔서·리서치(Cancer Research), 제44권, 1984년, 제1604 내지 1610페이지
본 발명의 목적은, 안전성이 높고, 생체 성분, 특히 지질의 산화를 억제하고, 의약, 음식품, 식품 첨가제, 피부 외용제 등으로서 이용할 수 있는 항산화제를 제공하는 것에 있다. 특히, 본 발명의 목적은, 혈중의 과산화지질 생성을 효과적으로 억제하는, 과산화지질 생성 억제를 위한 의약, 음식품 등을 제공하는 것에 있다.
상기 과제를 해결하는 제1 발명은, 하기 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 항산화제(이하, 「본 발명의 항산화제」라고 함.)이고, 이하의 (1) 내지 (6)을 바람직한 형태로 한다.
(1) 화학식 1의 화합물을, 적어도 0.0001질량% 함유하는 것,
(2) 지질의 산화를 억제하기 위한 것,
(3) 과산화지질의 생성을 억제하기 위한 것,
(4) 피부 외용제인 것,
(5) 화학식 1의 화합물을 포함하는 음식품으로 이루어지는 것,
(6) 유화제를 포함하는 것.
Figure 112013076834433-pat00001
상기 과제를 해결하는 제2 발명은, 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 배합하는 공정을 포함하는, 항산화제의 제조 방법이다.
제1 발명은, 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 과산화지질 생성 억제를 위한 의약의 형태를 포함한다. 당해 형태는, 이하의 (7)을 바람직한 형태로 한다.
(7) 화학식 1의 화합물을 적어도 0.0001질량% 함유하는 것.
제2 발명은, 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 배합하는 공정을 포함하는, 과산화지질 생성 억제를 위한 의약의 제조 방법의 형태를 포함한다.
제1 발명은, 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 과산화지질 생성 억제를 위한 음식품의 형태를 포함한다. 당해 형태는, 이하의 (8) 내지 (11)을 바람직한 형태로 한다.
(8) 화학식 1의 화합물을, 적어도 0.0001질량% 함유하는 것,
(9) 추가로 유화제를 함유하는 것,
(10) 유지(油脂)를 포함하는 것,
(11) 기능성 음식품인 것.
제2 발명은, 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 배합하는 공정을 포함하는, 과산화지질 생성 억제를 위한 음식품의 제조 방법의 형태를 포함한다.
제1 발명은, 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 과산화지질 생성 억제를 위한 식품 첨가제의 형태를 포함한다. 당해 형태는, 이하의 (12) 및 (13)을 바람직한 형태로 한다.
(12) 추가로 유화제를 함유하는 것,
(13) 화학식 1의 화합물을, 적어도 0.001질량% 함유하는 것.
제2 발명은, 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 배합하는 공정을 포함하는, 과산화지질 생성 억제를 위한 식품 첨가제의 제조 방법의 형태를 포함한다. 또한, 유화제를 배합하는 형태도 바람직하다.
또한, 상기 과제를 해결하는 제3 발명은, 항산화제의 제조에 있어서의 화학식 1의 화합물의 사용이다.
또한, 제3 발명에는, 이하의 형태가 포함된다.
(14) 항산화제의 제조에 있어서의, 화학식 1의 화합물을 적어도 0.0001질량% 함유하는 조성물의 사용.
제3 발명은, 과산화지질 생성 억제를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 1의 화합물의 사용의 형태를 포함한다.
또한, 당해 형태에는, 이하의 것도 포함된다.
(15) 과산화지질 생성 억제를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 1의 화합물을 적어도 0.0001질량% 함유하는 조성물의 사용.
제3 발명은, 과산화지질 생성 억제를 위한 음식품의 제조에 있어서의 화학식 1의 화합물의 사용의 형태를 포함한다.
또한, 당해 형태에는, 이하의 것도 포함된다.
(16) 과산화지질 생성 억제를 위한 음식품의 제조에 있어서의, 화학식 1의 화합물을 적어도 0.0001질량% 함유하는 조성물의 사용.
제3 발명은, 과산화지질 생성 억제를 위한 식품 첨가제의 제조에 있어서의 화학식 1의 화합물의 사용의 형태도 포함한다.
또한, 당해 형태에는, 이하의 것도 포함된다.
(17) 과산화지질 생성 억제를 위한 식품 첨가제의 제조에 있어서의, 화학식 1의 화합물을 적어도 0.001질량% 함유하는 조성물의 사용.
또한, 상기 과제를 해결하는 제4 발명은, 항산화를 위해 사용되는 화학식 1의 화합물이다. 또한, 상기 화합물은 지질의 산화를 억제하기 위해서 사용되는 것이 바람직하고, 과산화지질의 생성을 억제하기 위해서 사용되는 것이 바람직하다.
제4 발명은, 항산화를 위해 사용되는 화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물의 형태를 포함한다. 당해 조성물의 바람직한 형태는 이하와 같다.
(18) 화학식 1의 화합물 및 유화제를 함유하는 조성물.
(19) 화학식 1의 화합물을, 적어도 0.0001질량% 함유하는 조성물.
또한, 상기 과제를 해결하는 제5 발명은, 화학식 1의 화합물을, 항산화가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 산화가 기여하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 제5 발명은, 이하의 (20)을 바람직한 형태로 한다.
(20) 화학식 1의 화합물을, 적어도 0.0001질량% 함유하는 조성물을 투여하는 것.
또한, 상기 과제를 해결하는 제6 발명은, 음식품에 항산화 활성을 부여하는 방법으로서, 음식품에 있어서의 화학식 1의 화합물의 농도가, 적어도 0.0001질량%가 되도록, 당해 화합물을 음식품에 배합하는 공정을 포함하는 방법이다.
또한, 상기 과제를 해결하는 제7 발명은, 화학식 1의 화합물을 포함하는 음식품의 항산화 활성을 증강시키는 방법으로서, 음식품에 있어서의 화학식 1의 화합물의 농도가, 적어도 0.0001질량%가 되도록, 당해 화합물을 음식품에 배합하는 공정을 포함하는 방법이다.
본 발명의 항산화제는, 의약, 음식품, 식품 첨가제, 피부 외용제 등의 다양한 형태로 사용할 수 있고, 생체 성분의 산화, 특히 지질의 산화를 억제한다.
본 발명의 의약은, 안전하게 투여할 수 있고, 생체 성분의 산화, 특히 혈중에서의 과산화지질의 생성을 효과적으로 억제한다. 또한, 본 발명의 음식품은, 안전하게 섭취할 수 있고, 생체 성분의 산화, 특히 혈중에서의 과산화지질의 생성을 효과적으로 억제한다. 또한, 본 발명의 식품 첨가제는, 상기 음식품을 제조하는 데에, 또는, 음식품 성분의 산화를 방지하는 데에 적합하다. 또한, 본 발명의 피부 외용제는, 안전하게 도포할 수 있고, 피부 성분의 산화, 특히 피부 내에서의 과산화지질의 생성을 효과적으로 억제한다.
또한, 본 발명의 항산화제의 유효 성분인 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올은, 화학 합성에 의해 제조할 수 있기 때문에, 본원 발명의 제조 방법에 따르면, 본 발명의 항산화제를 간편하게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 항산화제의 상기 유효 성분은, 식경험(食經驗)상 안전성이 확인되어 있고, 입수가 용이한 백합과 식물, 예를 들어, 알로에베라(Aloe barbadensis Miller) 등의 식물로부터 간편하게 제조할 수 있기 때문에, 본원 발명의 제조 방법에 따르면, 본 발명의 항산화제를 간편하게 제조할 수 있다.
다음에, 본 발명의 바람직한 형태에 대해 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은, 이하의 바람직한 형태에 한정되지 않고, 본 발명의 범위 내에서 자유롭게 변경할 수 있다. 한편, 본 명세서에 있어서 백분율은 특별히 언급이 없는 한 질량에 의한 표시이다.
본 발명의 항산화제는, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 함유한다.
[본 발명에 있어서의 유효 성분인 화합물]
본 발명의 항산화제의 유효 성분인 화합물은, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 즉, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올이다. 본 발명의 화합물은, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 3 위치의 하이드록실기와, D-글루코스의 1 위치의 하이드록실기가 탈수 축합한 구조를 갖는 것이다.
화학식 1
Figure 112013076834433-pat00002
본 발명의 화합물은, 예를 들어, PLOS BIOLOGY, 제2호, e280페이지의 보충 데이터에 준하여, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 합성한 후, D-글루코스를 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올과 D-글루코스의 축합은, 예를 들어, 실험 화학 강좌 26, 제4판, 1992년, 제272페이지, 제297페이지 및 제342페이지에 기재되어 있는 방법을 조합하여 실시할 수 있다. 즉, D-글루코스를 완전 아세틸화한 후, 아노머 위치(anomeric position)를 α-브로마이드로 변환하고, 디에틸에테르중, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 α-브로마이드와 반응시켜 β-글리코실화한 후, 나트륨메톡사이드·메탄올 중에서 아세틸기를 가수분해함으로써 수득하는 것이 가능하다.
또한, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올은 식물로부터 추출 및 정제함으로써 입수할 수도 있다.
또한, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올은 백합과등의 식물에 포함되어 있는 것이 알려져 있다[참조: 일본 특허 제3883563호]. 따라서, 이러한 식물로부터, 유기 용매 추출법 또는 열수 추출법 등의 방법을 사용하여 추출하는 것도 가능하다.
상기한 바와 같이 하여 제조한 화합물은, 예를 들어, 질량 스펙트럼(MS)법 및 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)법 등에 의해, 이의 분자량이나 구조 등을 결정하거나 확인할 수 있다.
또한, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올은, 의약에 허용되는 염일 수 있다. 의약에 허용 가능한 염으로서, 금속염(무기염)과 유기염의 양자가 포함되고, 예를 들어 「레밍톤·파마슈티컬·사이언시즈(Remington's Pharmaceutical Sciences), 제17판, 1985년, 제1418페이지」에 게재되어 있는 것이 예시된다.
구체적으로는 염산염, 황산염, 인산염, 2인산염, 브롬화수소산염, 및 황산염등의 무기산염이나, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 석신산염, 시트르산염, 아세트산염, 락트산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 파모산염, 살리실산염, 및 스테아르산염 등의 유기산염이 비한정적으로 포함된다.
또한, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등의 금속의 염, 라이신 등의 아미노산과의 염일 수 있다. 또한, 상기 화합물 또는 이의 의약상 허용되는 염의 수화물 등의 용매화물도 사용할 수 있다.
[본 발명의 항산화제]
본 발명의 항산화제는, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 함유한다.
본 발명의 항산화제에 있어서의 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 함유량은, 대상 질환, 투여 대상에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 0.0001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.001질량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.005질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.01질량%이다. 또한 본 발명의 의약에 있어서의 당해 양의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 90질량% 이하, 바람직하게는 70질량% 이하, 보다 바람직하게는 50질량% 이하가 예시된다.
본 발명의 항산화제는, 의약, 음식품, 식품 첨가제, 피부 외용제 등의 양태로 사용할 수 있다.
(본 발명의 의약)
본 발명의 항산화제를 의약으로서 사용하는 형태(「본 발명의 의약」이라고 함.)로는, 경구적 또는 비경구적으로 사람을 포함하는 포유동물에게 투여할 수 있다.
본 발명의 의약은, 생체 성분 예를 들어 지질의 산화, 특히 과산화지질의 생성이 관여하는 질환 또는 증상을, 예방 및/또는 치료하기 위해서 사용하는 것이 가능하다. 이러한 질환 또는 증상의 예로서는, 동맥 경화증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색, 간기능 장애, 간경변, 간염, 망막증, 백내장, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기성 질환, 암, 피부 거침, 피부의 노화, 아토피성 피부염, 검버섯이나 주근깨 등의 색소 침착, 주름, 피부의 탄력성 저하, 탈모, 관절 류머티즘, 베체트병 등의 조직 장애, 어깨 결림, 냉증 등을 예시할 수 있다. 그중에서도 특히, 동맥 경화증, 협심증, 심근경색의 예방 및/또는 치료에 대하여, 본 발명의 의약은 현저한 효과를 나타내는 것이다.
그리고, 본 발명의 의약은, 질환 이벤트의 예방 또는 발현 리스크의 저감이 필요한 사람, 즉, 생체 내에서의 과산화지질이 상승하는 리스크를 갖는 사람에 대하여 유용하다.
본 발명의 의약의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 치료 목적, 용법에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 구체적으로는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 주사제, 연고제, 첩부제, 점안제, 점비제 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여 시기는 특별히 한정되지 않으며, 대상이 되는 질환에 따라 적절하게 선택하는 것이 가능하다. 또한, 투여량은, 제제 형태, 용법, 환자의 연령, 성별, 기타 조건, 증상의 정도 등에 따라서 결정되는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도, 기타 조건 등에 따라 적절하게 선택된다. 통상적으로, 유효 성분의 양으로 환산하여, 바람직하게는 0.001 내지 50mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg/일의 범위를 목표로 한다.
따라서, 본 발명의 의약의 바람직한 형태의 하나는, 화학식 1의 화합물을, 바람직하게는 0.001 내지 50mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1mg /kg/일 투여되도록 사용되는 의약이다.
본 발명의 의약은, 과산화지질 생성 억제를 위한 의약에 범용되는 첨가제를 함유할 수도 있다. 첨가제로서는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 계면 활성제, 주사제용 용제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 항산화 작용을 손상시키지 않는 한, 예방이나 치료의 대상이 되는 질환이나 증상에 따른 유효 성분, 예를 들어, 동맥 경화, 뇌졸중, 간기능 장애 등의 개선 및/또는 예방 작용을 갖는 기타 성분을 함유할 수도 있다.
본 발명의 의약은, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 의약용 담체에 배합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 의약은, 예를 들어, 상기 화합물을, 상기한 첨가제와 함께 제제화함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약은, 상기 화합물을 포함하는 공지의 식물 또는 이의 일부 또는 이들의 파쇄물로부터, 상기 화합물을 포함하는 분획을 유기 용매 또는 열수를 사용하여 추출, 농축함으로써 수득한 추출물을, 상기한 첨가제와 함께 제제화함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 의약은, 예를 들어, 알로에베라의 잎 껍질을 포함하지 않는 엽육(葉肉)(투명 겔) 부분을 균질기 등을 사용하여 파쇄하여 액상화하고, 유기 용매 또는 열수로 추출함으로써 수득한 추출물을 사용하여 제조할 수 있다.
이 경우, 유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알콜; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르; 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤; 디에틸에테르, 석유에테르 등의 에테르; 헥산, 사이클로헥산, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 피리딘 등의 헤테로사이클릭 화합물, 에틸렌글리콜 등의 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리알콜; 아세토니트릴 등의 니트릴 용매, 및 이들 용매의 혼합액 등을 들 수 있다. 또한, 이들 용매는 무수 상태이거나 함수 상태일 수 있다. 이들 용매 중에서는, 아세트산에틸/부탄올 혼합액(3:1) 또는 클로로포름/메탄올 혼합액(2:1)이 바람직하다.
또한, 추출 방법으로서는, 통상적인 식물 성분의 추출에 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 통상적으로, 신선한 식물 또는 건조 식물 1 질량부에 대해, 유기 용매 1 내지 300질량부를 사용하여, 교반 또는 진탕하면서, 용매의 비점 이하의 온도에서 가열 환류하거나, 상온에서 초음파 추출하는 방법을 들 수 있다. 추출액은, 여과 또는 원심분리 등의 적당한 방법에 의해, 불용물을 분리하여 조추출물을 수득할 수 있다. 조추출물은 각종 크로마토그래피, 예를 들어 순상 또는 역상의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해, 정제할 수 있다. 순상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서는, 용출 용매로서 클로로포름/메탄올 혼합액의 구배를 사용하면, 클로로포름:메탄올=5:1 정도에서 본원 발명의 의약의 유효 성분인 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올이 용출된다.
본 발명의 의약은, 단독으로 사용할 수도 있지만, 공지의 상기 질환의 예방·치료제와 병용하여 사용하는 것도 가능하다. 병용함으로써, 상기 질환의 예방·치료 효과를 높일 수 있다. 병용하는 상기 질환의 예방·치료제는, 본 발명의 의약의 유효 성분으로서 함유시킬 수도 있고, 본 발명의 의약에는 함유시키지 않고 별개인 약제로서 조합하여 제품화하고, 사용시에 조합하는 타입의 키트로 할 수도 있다.
본 발명의 의약은, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 항산화 작용에 의해, 우수한 과산화지질 생성 억제 효과를 발휘한다.
(본 발명의 음식품)
본 발명의 항산화제를 음식품으로서 사용하는 형태(「본 발명의 음식품」이라고 함.)로는, 당해 음식품을, 생체 성분, 예를 들어 지질의 산화, 특히 과산화지질의 생성이 관여하는 질환 또는 증상의 리스크를 저감시키거나, 이러한 질환 또는 증상을 예방하기 위해서 사용할 수 있다.
본 발명의 음식품은, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 함유한다.
본 발명에 있어서, 「음식품」에는, 사람이 섭취하는 음식품 이외에, 사람 이외의 동물이 섭취하는 사료도 포함된다.
본 발명의 음식품에 있어서의 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 양은, 음식품의 형태에 따라 적절하게 설정되지만, 바람직하게는 적어도 0.0001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.001질량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.005질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.01질량%이다. 또한 본 발명의 음식품에 있어서의 당해 양의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 90질량% 이하, 바람직하게는 70질량% 이하, 보다 바람직하게는 50질량% 이하가 예시된다.
또한, 본 발명의 음식품에 있어서의 상기 화합물의 양은, 음식품의 형태에 따라, 0.001 내지 50mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg/일의 범위에서 섭취하는 데에 적합한 양으로 할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 음식품의 바람직한 형태의 하나는, 상기 화합물을, 바람직하게는 0.001 내지 50mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1mg /kg/일 섭취하도록 사용되는 음식품이다.
본 발명의 음식품은, 바람직하게는, 추가로 유화제를 포함한다. 이러한 유화제로서는, 식용으로 이용할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일본에서, 식품 첨가제로서 인가되어 있는, 글리세린 지방산 에스테르, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 레시틴류 등을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 유화제를 함유하는 음식품은, 화학식 1의 화합물의 분산성이 높기 때문에, 효과의 안정성이 우수하다.
또한, 화학식 1의 화합물을, 유지를 포함하는 음식품, 바람직하게는 유지를 주체로 하는 음식품으로 가공함으로써, 지질의 산화에 의한 열화가 억제된 보존성이 우수한 음식품을 제공할 수도 있다. 상기 화합물의 함유량에 대해서는 상기한 바와 같다. 또한, 이러한 음식품은, 유화 식품인 것도 바람직하다. 유지를 포함하는 음식품으로서는, 식용유, 드레싱, 마요네즈, 버터, 마가린, 크림 등을 들 수 있다. 유화 식품에 있어서는 유화제를 함유하는 형태가 바람직하다. 바람직한 유화제에 대해서는 상기한 바와 같다.
본 발명의 음식품은 바람직하게는 기능성 음식품이다.
「기능성 음식품」이란, 질환의 예방 효과, 또는 질환의 발생 리스크의 저감 효과가, 직접적 또는 간접적으로 표시된 식품을 의미한다. 예를 들어, 현재, 일본에 있어서는 특정 보건용 식품, 건강 보조 식품의 양태로 판매되는 식품을 들 수 있다.
본 발명의 음식품의 형태로서는, 청량음료, 탄산음료, 영양음료, 과즙음료, 유산균 음료 등의 음료(이들 음료의 농축 원액 및 조제용 분말을 포함함); 아이스크림, 아이스 샤베트, 빙수 등의 빙과; 메밀국수, 우동, 당면, 교자 피(皮), 슈마이 피(su my wrap), 중화국수, 즉석국수 등의 면류; 엿, 츄잉검, 캔디, 검, 초콜렛, 정과, 스낵 과자, 비스켓, 젤리, 잼, 크림, 구운 과자 등의 과자류; 어묵, 햄, 소시지 등의 수산·축산가공 식품; 가공유, 우유 음료, 발효유, 버터 등의 유제품; 반찬, 빵류; 그 외, 경장(經腸) 영양 식품, 유동식, 육아용 밀크, 스포츠 음료를 들 수 있다.
특히, 기능성 음식품의 형태로서는, 과립상, 타블렛상 또는 액상의 첨가물(supplement)인 것이, 섭취자가 유효 성분의 섭취량을 파악하기 쉽다는 점에서 바람직하다.
본 발명의 음식품은, 「항산화를 위한」, 「지질의 산화 억제를 위한」, 「과산화지질 생성 억제를 위한」 용도의 표시가 첨부된 형태로 하는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 음식품은, 예를 들어, 「과산화지질 생성 억제를 위한」의 용도의 표시가 첨부된, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 함유하는, 과산화지질 생성 억제를 위한 음식품으로서 판매하는 것이 바람직하다.
상기 「표시」는, 수요자에 대하여 상기 용도를 알리는 기능을 가지는 모든 표시를 포함한다. 즉, 상기 용도를 상기(想起)·유추시킬 수 있는 표시라면, 표시의 목적, 표시의 내용, 표시하는 대상물·매체 등의 어느 것에 상관없이, 모두 상기 「표시」에 해당한다.
또한, 상기 「표시가 첨부된」이란, 상기 표시와, 음식품(제품)을 관련지어 인식시키려고 하는 표시 행위가 존재하는 것을 말한다.
표시 행위는, 수요자가 상기 용도를 직접적으로 인식할 수 있는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 본 발명의 음식품에 관련되는 상품 또는 상품의 포장에 대한 상기 용도의 기재 행위, 상품에 관한 광고, 가격표 또는 거래 서류(전자기적 방법에 의해 제공되는 것을 포함함)에 대한 상기 용도의 기재 행위를 예시할 수 있다.
한편, 표시되는 내용(표시 내용)으로서는, 행정 등에 의해 인가된 표시(예를 들어, 행정이 결정하는 각종 제도에 기초하여 인가를 받아, 이러한 인가에 기초한 양태로 실시하는 표시)인 것이 바람직하다.
예를 들어, 건강식품, 기능성 음식품, 경장 영양 식품, 특별 용도 식품, 보건 기능 식품, 특정 보건용 식품, 영양 기능 식품, 의약용부외품(醫藥用部外品) 등의 표시를 예시할 수 있다. 특히, 후생 노동부에 의해 인가되는 표시, 예로서, 특정 보건용 식품제도, 이것과 유사한 제도로 인가되는 표시를 예시할 수 있다. 후자의 예로서는, 특정 보건용 식품으로서의 표시, 조건부 특정 보건용 식품으로서의 표시, 신체 구조나 기능에 영향을 준다는 의미의 표시, 질병 리스크 저감 표시 등을 예시할 수 있고, 상세하게 말하면, 건강 증진법 시행 규칙(평성15년(2003년) 4월 30일 일본국 후생 노동성령 제86호)에 정해진 특정 보건용 식품으로서의 표시(특히 보건의 용도 표시), 및 이와 유사한 표시가, 전형적인 예로서 열거될 수 있다.
상기 용도를 의미하는 문언은, 「항산화를 위한」, 「지질의 산화 억제를 위한」, 「과산화지질 생성 억제를 위한」이라는 문언에 한정되는 것은 아니며, 그 이외의 문언이라도, 항산화 작용 또는 효과, 과산화지질 생성 억제의 작용 또는 효과를 표현하는 문언, ROS, 과산화지질이 관여하는 질환 또는 증상을 예방하는 작용 또는 효과, 당해 질환 또는 증상의 발생 리스크를 저감시키는 작용 또는 효과에 관한 표현을 포함하는 문언이라면, 본 발명의 범위에 포함되는 것은 말할 필요도 없다. 예를 들어, 「과산화지질이 높은 사람(을 위한)」, 「과산화지질이 높은 사람용」, 「과산화지질이 우려되는 사람(을 위한)」, 「과산화지질이 우려되는 사람용」등을 예시할 수 있다.
또한, 본 발명의 음식품은, 상기 용도의 표시에 추가하여, 상기 유효 성분의 표시, 또한, 상기 용도와 상기 유효 성분의 관련성을 나타내는 표시를 포함하는 것도 바람직하다.
본 발명의 음식품은, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 배합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 음식품은, 예를 들어, 상기 화합물을 음식품 원료에 혼합하여, 가공함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 음식품은, 상기 화합물을 포함하는 공지의 식물 등을 원료로 하여, 열수나 각종 용매를 사용한 추출에 의해 수득한 추출물을, 음식품 원료와 함께 가공함으로써 제조할 수도 있다. 추출물을 수득하는 구체적인 방법에 대해서는, 「본 발명의 의약」의 항에서 예시한 바와 같다.
또한, 본 발명의 음식품의 형태를, 과립상, 타블렛상 또는 액상의 첨가물로 하는 경우에는, 유효 성분인 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을, 예를 들어, 락툴로오스, 말티톨, 및 락티톨 등의 당류, 및 그 이외의 당류, 예를 들어 덱스트린, 전분 등; 젤라틴, 대두 단백, 옥수수 단백 등의 단백질; 알라닌, 글루타민, 이소류신 등의 아미노산류; 셀룰로스, 아라비안 고무 등의 다당류; 대두유, 중쇄 지방산 트리글리세라이드 등의 유지류 등과 함께, 제제화하는 것이 바람직하다.
(본 발명의 식품 첨가제)
본 발명의 항산화제를 식품 첨가제로서 사용하는 형태(「본 발명의 식품 첨가제」라고 함.)로는, 당해 식품 첨가제를 생체 성분 예를 들어 지질의 산화, 특히 과산화지질의 생성이 관여하는 질환 또는 증상의 리스크를 저감시키거나, 이러한 질환 또는 증상을 예방하기 위해서 음식품에 첨가하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 첨가제는, 음식품 중의 성분, 예를 들어 지질의 산화를 억제하기 위해서 음식품에 첨가하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 식품 첨가제는, 유지를 포함하는 음식품, 바람직하게는 유지를 주체로 하는 음식품에 첨가하는데에 특히 적합하다. 유지를 포함하는 음식품의 예는, 「본 발명의 음식품」의 항에서 예를 든 바와 같다.
본 발명의 식품 첨가제는, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 함유한다.
본 발명의 식품 첨가제에 있어서의 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 양은 적절하게 설정되지만, 바람직하게는 적어도 0.001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.01질량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 0.05질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.1질량%이다. 또한, 본 발명의 식품 첨가제에 있어서의 당해 양의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 90질량% 이하, 바람직하게는 70질량% 이하, 보다 바람직하게는 50질량% 이하가 예시된다.
본 발명의 식품 첨가제는, 바람직하게는, 추가로 유화제를 포함한다. 이러한 유화제로서는, 식용으로 이용할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일본에서, 식품 첨가제로서 인가되어 있는, 글리세린 지방산 에스테르, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 레시틴류 등을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 식품 첨가제에 유화제를 함유시킴으로써, 본 발명의 식품 첨가제의 유효 성분인 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의, 수용성 음식품에 대한 분산성이 향상된다.
본 발명의 식품 첨가제의 형태에는 특별한 제한은 없고, 분말, 과립, 타블렛, 액체 등, 식품 첨가제의 통상적인 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 식품 첨가제는, 상기 유화제를 함유하는 경우에는, 유화제형인 것이 특히 바람직하다. 이러한 제형으로 함으로써, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의, 수용성 음식품에 대한 분산성이 더욱 향상된다.
본 발명의 식품 첨가제는, 유효 성분으로서의 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 및 유화제 이외에, 통상적으로 사용되는 부형제등의 첨가제를 포함할 수 있다. 또한, 식품 첨가제에 통상적으로 사용되는 공지의 다른 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 식품 첨가제는, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 유효 성분으로서 배합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 식품 첨가제는, 예를 들어, 상기 유효 성분을, 바람직하게는 상기 유화제와 함께, 목적에 따라 상기 첨가제 또는 다른 성분과 함께 제제화함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 첨가제는, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 포함하는 공지의 식물 등을 원료로 하여, 열수나 각종 용매를 사용한 추출에 의해 수득한 추출물을, 바람직하게는 상기 유화제와 함께, 목적에 따라서 상기 첨가제나 다른 성분과 함께 제제화함으로써 제조할 수도 있다. 추출물을 수득하는 구체적인 방법에 대해서는, 「본 발명의 의약」의 항에서 예시한 바와 같다.
본 발명의 식품 첨가제는, 상기한 본 발명의 음식품을 제조하기 위해서 사용할 수 있다. 음식품으로의 첨가량은, 상기한 본 발명의 음식품에 있어서의, 유효 성분으로서의 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 양을 기준으로 하여 적절하게 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 첨가제는, 「항산화를 위한」, 「지질의 산화 억제를 위한」, 「과산화지질 생성 억제를 위한」이라는 용도의 표시가 첨부된 형태로 하는 것이 바람직하다.
「표시」 및 「표시 행위」에 대해서는, 「본 발명의 음식품」의 항에서 설명한 바와 같다.
(본 발명의 피부 외용제)
본 발명의 항산화제를 피부 외용제로서 사용하는 형태(「본 발명의 피부 외용제」라고 함.)로는, 생체 성분 예를 들어 지질의 산화, 특히 과산화지질의 생성이 관여하는 피부의 증상을 치료 또는 개선하거나 예방하기 위해서 사용할 수 있다.
예를 들어, 검버섯이나 주근깨 등의 색소 침착, 아토피성 피부염이나 여드름 등의 피부염, 피부 거침의 치료 또는 개선 또는 예방, 주름, 피부의 탄력성 저하, 탈모 등의 개선 또는 예방을 위해서 사용할 수 있다.
피부 외용제에는 의약, 의약부외품, 화장품 중의 어느 것으로 분류되는 것도 포함된다.
피부 외용제는, 통상적으로 알려져 있는 기제(基劑)에, 화학식 1의 화합물을 배합함으로써 제조할 수 있다. 당해 화합물의 추출 방법 등은 「본 발명의 의약」에서 설명한 바와 같다.
[본 발명의 항산화 활성의 부여 방법]
본 발명은, 음식품에 항산화 활성, 바람직하게는 지질의 산화 억제 활성, 보다 바람직하게는 과산화지질 생성 억제 활성을 부여하는 방법으로서, 음식품에 있어서의 화학식 1의 화합물의 농도가, 적어도 0.0001질량%, 바람직하게는 적어도 0.001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.005질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.01질량%가 되도록, 당해 화합물을 음식품에 배합하는 공정을 포함하는 방법을 포함한다. 이 경우의 「음식품」의 정의에 대해서는, 상기 「본 발명의 음식품」의 항에 있어서의 음식품의 정의가 적용된다.
「화합물을 ···배합한다」에는, 정제(精製) 또는 합성한 화합물을 배합하는 것 외에, 상기 화합물을 포함하는 공지의 식물 등을 원료로 하여, 열수나 각종 용매를 사용한 추출에 의해 상기 화합물을 농축한 추출물을 배합하는 것도 포함된다. 추출물을 수득하는 구체적인 방법에 대해서는, 「본 발명의 의약」의 항에서 예시한 바와 같다.
[본 발명의 항산화 활성의 증강 방법]
또한, 본 발명은, 화학식 1의 화합물을 포함하는 음식품의 항산화 활성, 바람직하게는 지질의 산화 억제 활성, 보다 바람직하게는 과산화지질 생성 억제 활성을 증강시키는 방법으로서, 음식품에 있어서의 화학식 1의 화합물의 농도가, 적어도 0.0001질량%, 바람직하게는 적어도 0.001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.005질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.01질량%가 되도록, 당해 화합물을 음식품에 배합하는 공정을 포함하는 방법을 포함한다. 이 경우의 「음식품」의 정의에 대해서도, 상기 「본 발명의 음식품」의 항에 있어서의 정의가 적용된다.
화학식 1의 화합물을 포함하는 음식품으로서는, 백합과 식물의 추출물을 포함하는 음식품을 들 수 있다. 예를 들어, 알로에 속 식물의 과육을 포함하는 음식품을 들 수 있다. 「화합물을 ···배합한다」에는,- 상기한 바와 같이, 정제 또는 합성한 화합물을 배합하는 것 외에, 상기 추출물을 배합하는 것도 포함된다.
[과산화지질 생성 억제 작용의 평가]
본 발명의 항산화제를 포함하는, 다양한 피검체의 과산화지질 생성 억제 작용은, 예를 들어, 티오바비투르산(TBA) 반응성 물질(TBARS)의 양을 지표로 하여 평가할 수 있다. 구체적으로는, TBARS의 양이 많을수록, 과산화지질이 많이 생성된다고 정의할 수 있다.
TBARS로서는, 고온·산성 조건하에서 TBA와 반응하는, 지질 과산화 반응의 자연 부생물인 말론디알데히드(MDA)를 들 수 있다. MDA-TBA 부가물은, 530 내지 540nm의 흡광도의 측정에 의해 검출할 수 있고, 이로써, MDA를 비색(比色) 측정할 수 있다.
또한, 피검체의 과산화지질 생성 억제 작용은, 고콜레스테롤혈증(고LDL 콜레스테롤혈증)에 의해 동맥 경화를 발증하는 모델 동물로서 자주 사용되고 있는, ApoE 유전자 결손 마우스를 사용하여 평가하는 것도 가능하다[예를 들면, 참고 문헌 1: 「세포공학」별책 「의학실험 메뉴얼」시리즈, "동맥 경화+고지혈증 연구 스트래터지(Strategy for Study of Arteriosclerosis + Hyperlipidemia)", Shujunsha Co., 제1판, 제1쇄, 1996년 4월 1일 발행, 제441 내지 443페이지 참조].
이 모델 마우스는, 비만을 보이지 않고, 고LDL혈증으로부터 동맥 경화증을 거쳐서, 순환기 질환을 발증하는 것이 알려져 있다. 또한, 이 모델 마우스는 정상 마우스에 비하여, 과산화지질이 상승되고 있고, 또한, 시간 경과와 함께 동맥에 죽상 경화소(plague)의 형성이 관찰된다. 따라서, 피검체를 모델 마우스에 투여하고, 이 모델 마우스의 혈중의 과산화지질을 측정함으로써, 피검체의 과산화지질 생성 억제 작용을 평가하는 것이 가능하다.
또한, 동맥 경화의 초기 병변은, 산화 LDL에 의해 생기는 것이 일반적으로 알려져 있기 때문에, 당해 피검체를 투여한 모델 마우스의 동맥에 있어서의 죽상 경화소(plague) 수를 측정함으로써, 당해 피검체의, 과산화지질 생성 억제에 의해 동맥 경화의 리스크를 저감시키는 작용을 평가하는 것도 가능하다.
[제조예 1]
(3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 제조)
알로에베라로부터, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을, 이하에 나타내는 바와 같이 하여 추출, 정제하였다.
알로에베라의 엽육(투명 겔 부분) 100kg을, 균질기를 사용하여 액상화하고, 100L의 아세트산에틸/부탄올 혼합액(3:1)을 첨가하여 교반하였다.
밤새 방치한 후, 아세트산에틸/부탄올 혼합액과 수층을 분액(分液)하여, 아세트산에틸/부탄올 혼합액을 회수하였다. 이 아세트산에틸/부탄올 혼합액을 감압하에 농축하고, 아세트산에틸/부탄올 혼합액 추출물 13.5g을 수득하였다.
상기 추출물 13g을 1ml의 클로로포름/메탄올 혼합액(1:1)에 용해시킨 용액을, 실리카 겔 60(제조원: Merck & Co., Inc.)을 400g 충전한 칼럼에 통과시켜 칼럼에 흡착시킨 후, 클로로포름/메탄올 혼합액을 사용하여, 메탄올 농도를 단계적으로 상승시키는 단계적 구배법(stepwise gradient method: 클로로포름:메탄올=100:1, 25:1, 10:1, 5:1 및 1:1의 각 혼합비)에 의해 용출하였다. 이들 분획 중, 클로로포름:메탄올=5:1로 용출된 분획을 1ml의 클로로포름/메탄올 혼합액(1:1)에 용해시켜, 코스모실 140(제조원: Nacalai Tesque, Inc.)을 180g 충전한 칼럼에 통과시켜 칼럼에 흡착시킨 후, 메탄올 85% 용액, 600ml, 메탄올 95% 용액, 600ml, 메탄올 100%, 100ml로, 순차 용출하였다. 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올은 95% 메탄올의 용출 분획에 농축 분리되어 있고, 당해 분획의 용매를 제거하여 370mg의 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 수득하였다. 화합물의 구조는 MS 및 NMR에 의해 확인하였다.
실시예
다음에 실시예를 제시하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은, 이하의 실시예에 한정되지 않는다.
[실시예 1]
동맥 경화를 발증하는 모델 동물인 ApoE 유전자 결손 마우스를 사용하여, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올의 과산화지질 생성 억제 작용을 검토하였다.
(1) 시료의 조제
상기 제조예 1에서 제조한 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 시험 시료로 하고, HMG-CoA 환원 효소 저해약인 메바로틴(Mevalotin; 제조원: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.)을 대조 시료로 하였다.
이들 시료는, 각각, 생리 식염수에 용해시키고, 각 화합물의 농도가 30μg/ml가 되도록 조제하여, 시험에 제공하였다. 또한, 생리 식염수를 음성(陰性) 시료로 하였다.
(2) 시험 방법
6주령, 수컷 ApoE 결손 마우스(구입처: Japan SLC, Inc.)를, 고콜레스테롤 식(食)(제조원: Research Diets, Inc.)을 사용하여 2주간 예비사육한 후, 1그룹 15마리로 그룹 분류하였다.
각 그룹의 마우스에, 1일 1회 존데(medical probe)를 사용하여, 시험 시료, 대조 시료, 음성 시료의 각 용액을, 각각 마우스 체중 25g에 대해 1ml씩 3일 연속 경구투여하였다. 투여 개시 후 조기(투여 개시 14일 후)에, 각 마우스 꼬리정맥으로부터 채혈하여, 혈청으로 분리한 후, TBARS의 양을 OxiSelect TBARS Assay Kit(제조원: MDA Quantitation)에 의해 측정하였다. 또한, 비교 대상으로서 정상 마우스로부터 동일하게 채혈하였다.
(3) 시험 결과
본 실시예의 시험 결과는 표 1에 나타내는 바와 같다. 표 1은, 마우스당, 1일 30μg의 시료를 투여한 경우의 혈중 과산화지질의 양(혈청 중의 MDA 농도)을 나타낸다.
음성 시료를 투여한 마우스에서는, 정상 마우스와 비교하여 혈중의 과산화지질이 증가하는 경향이 관찰되었지만, 시험 시료를 연속 투여한 모델 마우스에 있어서는 분명히 혈중의 과산화지질의 생성 억제 효과(유의 차 있음, 표 중의 「＊」）가 확인되었다. 이것으로부터, ApoE 유전자 결손 마우스에 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 투여함으로써, 혈중 과산화지질 농도가, 정상 마우스와 거의 동등한 레벨의 농도로까지 저하된다는 결과가 보여, 동맥 경화증의 예방 또는 치료에 유효한 것이 인식되었다.
한편, 대조 시료인 메바로틴을 투여한 마우스에 있어서는, 음성 시료와 비교하여, 혈중 과산화지질 양의 유의한 저하는 보이지 않았다.
또한, 시험 시료 투여 기간 동안에 부작용은 보이지 않고, 투여 후의 병리소견에 있어서도 이상은 보이지 않았다.
이상의 결과로부터, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올은, 과산화지질 생성 억제 작용을 가지며, 동맥 경화증의 예방 또는 치료에 유효한 것이 확인되었다.
Figure 112013076834433-pat00003
[실시예 2]
본 실시예 2는, 동맥 경화 모델 동물로서 알려져 있는 ApoE 결손 마우스를 사용하여, 동맥에 있어서의 죽상 경화소(plague) 수를 측정하고, 과산화지질 억제 효과에 의한 동맥 경화 리스크를 저감하는 효과에 대해, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올을 평가하였다.
(1) 시료의 조제
상기 실시예 1과 같은 시험 시료, 대조 시료, 음성 시료의 조제를 실시하여, 각각 시험에 제공하였다.
(2) 시험 방법
6주령, 수컷 ApoE 결손 마우스(구입처: Japan SLC, Inc.)를, 고콜레스테롤식(제조원: Research Diets, Inc.)을 사용하여 2주간 예비사육한 후, 1그룹 15마리로 그룹 분류하였다.
각 그룹의 마우스에, 1일 1회 존데를 사용하여, 시험 시료, 대조 시료, 음성 시료의 각 시료 용액을 각각 마우스 체중 25g에 대해서 1ml씩, 39일간 연일 경구투여하였다. 투여 개시로부터 40일째에 흉부 대동맥 부분을 포르말린으로 고정한 후, 오일 레드 염색에 의해 플래크(plaque) 수를 측정하였다.
(3) 시험 결과
본 실시예의 시험 결과는 표 2에 나타내는 바와 같다. 표 2는, 각 시료 용액을 투여한 모델 마우스의 동맥에 있어서의 죽상 경화소(plague) 수를 나타내고 있다.
그 결과, 음성 시료를 투여한 모델 마우스에 있어서, 플래크 수가 12.2인 것에 반해, 시험 시료를 투여한 모델 마우스에서는, 플래크 수가 5.8로까지 반감되고 있어, 동맥내피상의 플래크 형성을 억제하는 효과가 확인되었다(유의 차 있음, 표 중의 「＊」）。
한편, 대조 시료인 메바로틴을 투여한 마우스에 있어서는, 음성 시료에 비해, 플래크 형성의 감소가 보이지만, 유의한 차는 보이지 않았다.
또한, 투여 기간 동안, 투여 후 모두, 마우스의 체중 및 병리적인 소견에서도 부작용은 전혀 보이지 않았다.
이상의 결과로부터, 3-O-β-D-글루코피라노실-4-메틸에르고스트-7-엔-3-올은, 혈관내의 플래크 형성 억제 작용을 가지며, 과산화지질 억제 효과에 의해 동맥 경화 리스크를 저감하는 것이 분명해졌다.
Figure 112013076834433-pat00004
산업상의 이용 가능성
본 발명의 항산화제는, 안전하게 투여할 수 있고, 생체 성분의 산화를 억제하고, 특히 혈중에서의 과산화지질의 생성을 효과적으로 억제하므로, 동맥 경화증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색, 간기능 장애, 간경변, 간염, 망막증, 백내장, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기성 질환, 암, 피부 거침, 피부의 노화 등의 질환, 증상의 치료 및/또는 예방에 유효하다. 그중에서도, 본 발명의 항산화제는, 동맥 경화증, 협심증, 심근경색의 치료 및/또는 예방에 현저한 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 의약은, 상기 질환, 증상의 치료나 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 음식품은, 안전하게 섭취할 수 있고, 생체 내, 특히 혈중에서의 과산화지질의 생성을 효과적으로 억제하므로, 상기 질환, 증상의 예방이나 발생 리스크의 저감을 위해 섭취하는 데에 유용하다. 또한, 본 발명의 식품 첨가제는, 이러한 음식품을 제조하거나, 음식품 중의 성분의 산화를 방지하는 데에 유용하다. 또한, 본 발명의 피부 외용제는, 검버섯이나 주근깨 등의 색소 침착, 아토피성 피부염, 여드름 등의 피부염의 치료 또는 개선, 또는 예방, 주름, 피부의 탄력성 저하, 탈모 등의 개선 또는 예방에 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 피부 거침, 피부의 노화, 아토피성 피부염, 색소침착, 주름, 피부의 탄력성 저하, 및 탈모로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 의약.
    화학식 1
    Figure 112014027708036-pat00005
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 0.0001질량% 이상 함유하는, 의약.
  3. 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 배합하는 공정을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 기재된 의약의 제조 방법.
  4. 하기 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 피부 거침, 피부의 노화, 아토피성 피부염, 색소침착, 주름, 피부의 탄력성 저하, 및 탈모로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 개선 또는 예방용 기능성 음식품.
    화학식 1
    Figure 112014027708036-pat00006
  5. 제4항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 0.0001질량% 이상 함유하는, 기능성 음식품.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 추가로 유화제를 함유하는, 기능성 음식품.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 유지(油脂)를 포함하는, 기능성 음식품.
  8. 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 배합하는 공정을 포함하는, 제4항 또는 제5항에 기재된 기능성 음식품의 제조 방법.
  9. 하기 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로서 배합하는 공정, 및, 유화제 및 유지로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 또는 둘 다를 배합하는 공정을 포함하는, 피부 거침, 피부 노화, 아토피성 피부염, 색소침착, 주름, 피부의 탄력성 저하, 및 탈모로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 질환 또는 증상의 개선 또는 예방용 기능성 음식품의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure 112014027708036-pat00007

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