JP2005029490A - チロシナーゼ阻害剤、活性酸素抑制剤及び皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】優れたチロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤を提供し、及び従来の皮膚外用剤よりもより優れた美白作用、及び活性酸素抑制作用を発揮し、延いては活性酸素の発生を抑制することで抗炎症作用を発揮することができる皮膚外用剤を提供する。
【解決手段】ブドウ抽出物を有効成分として含有するチロシナーゼ阻害剤；ブドウ抽出物を有効成分として含有する活性酸素抑制剤；ブドウ抽出物を含有する皮膚外用剤；さらに抗炎症剤を含有する上記皮膚外用剤；さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種を含有する上記皮膚外用剤。
【解決手段】ブドウ抽出物を有効成分として含有するチロシナーゼ阻害剤；ブドウ抽出物を有効成分として含有する活性酸素抑制剤；ブドウ抽出物を含有する皮膚外用剤；さらに抗炎症剤を含有する上記皮膚外用剤；さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種を含有する上記皮膚外用剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、チロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤に関し、さらにそれらの有効成分を配合した皮膚外用剤に関する。より詳しくは、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成や、肌の炎症、黒化等を防止することのでき、優れた皮膚炎防止効果を発揮できる活性酸素抑制剤、美白効果を発揮できるチロシナーゼ阻害剤、及びそれらの剤を配合した化粧品、医薬部外品等の皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、皮膚の炎症、肌荒れの改善、皮膚の黒化、シミ・ソバカスの防止などの美容効果を得る目的で皮膚外用剤が広く用いられている。女性にとって皮膚の黒化や、色素沈着により生ずるシミ・ソバカスは大きな問題であり、このような現象を防止する皮膚外用剤の開発が求められていた。
従来、皮膚の炎症をおさえるためにアラントインおよびその誘導体等の抗炎症効果を有する薬剤が、また皮膚の色素沈着を抑えるためにはアスコルビン酸及びその誘導体、グルタチオン、コウジ酸等の美白効果を有する薬剤がそれぞれ皮膚外用剤の成分として用いられていた。
しかしながら、これら成分を配合した皮膚外用剤は、抗炎症効果や美白効果が弱く、十分な効果があるとはいい難かった。
そうした中にあって、最近では広く自然界の中から抗炎症剤、美白剤の探求が行われており、例えば、ブドウの種子等に含まれるプロアントシアジニンには、活性酸素除去、酸化防止作用があることが、また、その構成成分の一種であるプロシアニジンには美白作用があることが知られている（例えば、非特許文献１、特許文献１及び２参照。）。
しかしながら、この効果は必ずしも十分満足できるものとは言い切れず、より高い効果を有する皮膚外用剤が求められている。
一方、プロアントシアニジン抽出物を酵母発酵させることにより収率よくプロアントシアニジンを製造することが提案されている（例えば、特許文献３参照。）。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３９， １９９１年， ｐ．１５４９−１５５２
【特許文献１】
特開昭６１−１６９８２号公報
【特許文献２】
特開平２−１３４３０９号公報
【特許文献３】
特開平９−２２１４８４号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたチロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤を提供し、及び従来の皮膚外用剤よりもより優れた美白作用、及び活性酸素抑制作用を発揮し、延いては活性酸素の発生を抑制することで抗炎症作用を発揮することができる皮膚外用剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ブドウ果実などを原料としたブドウ抽出物のチロシナーゼ阻害作用、あるいは活性酸素抑制作用に注目し、本発明を完成させるに至った。
従って、本発明はブドウ抽出物を有効成分として含有するチロシナーゼ阻害剤である。本発明はまた、ブドウ抽出物を有効成分として含有する活性酸素抑制剤である。ここでブドウ抽出物の実施態様として、ブドウ果実を水及び／又は親水性有機溶媒で抽出して得られた抽出物、又は、ブドウ果実の水抽出液を酵母によって発酵処理した後に得られた抽出物が挙げられる。
本発明の活性酸素抑制剤の好ましい実施態様では、さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種を含有する。
【０００６】
本発明のチロシナーゼ阻害剤あるいは活性酸素抑制剤は皮膚外用剤の成分とすることができる。
従って本発明はさらに、ブドウ抽出物を含有する皮膚外用剤に向けられている。本発明の皮膚外用剤の好ましい実施態様として、さらに抗炎症剤を含ませることができる。該抗炎症剤の具体例として、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその誘導体、メフェナム酸、アラントイン、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびその誘導体、ε−アミノカプロン酸、グアイアズレン及びその誘導体並びにその塩類、及び酸化亜鉛などが挙げられる。
【０００７】
本発明の皮膚外用剤の別の好ましい実施態様では、ブドウ抽出物と、さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス、イチョウ葉エキス、スギナエキス、マツエキス、ホップエキス、レモンエキス、ブッチャーブルームエキス、アルニカエキス、ハマメリス水、ソウハクヒエキス、米発酵エキス、シコン抽出物、ムクロジ抽出物、及びユーカリ抽出物から選ばれる少なくとも１種を含有する。本発明の皮膚外用剤の好ましい実施態様として、ブドウ抽出物と、さらにグリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種を含有する態様がある。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で使用するブドウ抽出物は、ブドウ果実を原料として用い、その部位は特に制限されるものでなく果皮、果肉及び種子を包含してよい。ブドウの種類も特に制限されるものではなく、例えばコンコルド赤ブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）などが挙げられる。
本発明で使用するブドウ抽出物の一態様として、ブドウ果実を水及び／又は親水性有機溶媒で抽出して得られた抽出物が挙げられる。このような抽出物を得る方法として以下のような具体例がある。ブドウ果実を破砕し該破砕物に、又はブドウ果実の絞り汁に抽出溶媒として水及び／又は親水性有機溶媒を加え、これを室温又は加温下で、具体的には２０〜６０℃の範囲の温度で、１時間〜５日間程度放置し、次いでろ過し、ろ液を適当な濃縮操作により、例えば減圧濃縮により濃縮し、得られた濃縮液の上澄液を適当な操作により、例えばデカンテーションにより取り出し、該上澄液からさらに抽出溶媒を十分に除去するように、該上澄液を例えば冷却遠心分離器にかけて、さらなる濃縮液とする。
抽出溶媒として使用する親水性有機溶媒の例には、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及びそれらの混合物などがある。抽出原料となるブドウ果実又は絞り汁と抽出溶媒の質量比は、抽出原料：抽出溶媒＝１：９〜９：１程度が適当である。
本発明で使用するブドウ抽出物は、上述の濃縮液の形態でもよく、あるいは、噴霧乾燥、凍結乾燥といった適当な乾燥方法により粉末化したものであってもよい。
【０００９】
本発明で使用するブドウ抽出物の別の一態様として、ブドウ果実の水抽出液を酵母によって発酵処理した後に得られた抽出物が挙げられる。このような抽出物を得る方法として以下のような具体例がある。ブドウ果実を破砕し該破砕物に、又はブドウ果実の絞り汁に抽出溶媒として水を加え、これを室温又は加温下で、具体的には２０〜６０℃の範囲の温度で、１時間〜５日間程度放置する。抽出原料となるブドウ果実又はブドウ果実の絞り汁と抽出溶媒の質量比は、抽出原料：抽出溶媒＝１：９〜９：１程度が適当である。
その後、次いでろ過し、得られたろ液に酵母を加え、１週間から２週間発酵させる。使用する酵母として、サッカロミセス属、チゴサッカロミセス属などに属する酵母があり、例えば市販のワイン酵母、清酒酵母、パン酵母などが使用できる。発酵条件は使用する酵母の作用至適温度、ｐＨを採用すればよく、一般に温度は２０〜４０℃の範囲で、ｐＨは４〜７の範囲である。酵母の添加量は一般に１０３〜１０８個／抽出物１ｍｌが適当である。
上記の発酵液を常法により固液分離し、液を得て、該液からアルコール分を例えば減圧濃縮といった手段により除去し濃縮し、得られた濃縮液からさらに水分を十分に除去するように、該濃縮液を例えば冷却遠心分離器にかけて、さらなる濃縮液とする。
本発明で使用するブドウ抽出物は、上述の濃縮液の形態でもよく、あるいは、さらに噴霧乾燥、凍結乾燥といった適当な乾燥方法により粉末化したものであってもよい。
【００１０】
本発明のチロシナーゼ阻害剤又は活性酸素抑制剤には、その成分として上述のようなブドウ抽出物を単独で使用してもよく、あるいは他の成分を添加してもよい。
本発明で使用するブドウ抽出物と、活性酸素抑制効果を有する他の化合物又は植物抽出物とを併用することで、より一層高い効果を発揮する活性酸素抑制剤が達成できる。そのような併用の例として、ブドウ抽出物と、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種との併用がある。
上述のカンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスは、市場で一般に入手することができ、本発明では市販品を使用することができる。
本発明の活性酸素抑制剤において、ブドウ抽出物と上記の併用する物質との質量比は１：１００〜１００：１の範囲が一般的で、好ましくは１：１０〜１０：１の範囲である。
【００１１】
本発明のチロシナーゼ阻害剤又は活性酸素抑制剤は、皮膚外用剤の成分とすることができる。
ここで皮膚外用剤とは、特に限定されず、医薬品、医薬部外品、化粧品などの化粧料およびトイレタリー製品などを広く包含する。例えば、化粧水、クリーム、乳液、パック、ファンデーション、化粧油、軟膏、ジェル、防臭消臭剤、養毛トニック、ヘアミスト、ヘアジェル、ヘアシャンプー、ヘアリンス、洗顔料、ボディーソープなどが挙げられる。
皮膚外用剤におけるブドウ抽出物の含有量は、その効果の観点から、ブドウ抽出物の乾燥固形分として、一般に０．０１〜３０質量％が適当で、好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは０．５〜１０質量％である。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤には、さらに抗炎症剤を併用することにより、相乗的に皮膚の炎症を抑えることができる。
好ましく用いられる抗炎症剤の例に、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその誘導体、メフェナム酸、アラントイン、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびその誘導体、ε−アミノカプロン酸、グアイアズレン、その誘導体、その塩類、例えばグアイアズレンスルホン酸ナトリウム及び酸化亜鉛などがある。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤にはブドウ抽出物の他に、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス、イチョウ葉エキス、スギナエキス、マツエキス、ホップエキス、レモンエキス、ブッチャーブルームエキス、アルニカエキス、ハマメリス水、ソウハクヒエキス、、米発酵エキス、シコン抽出物、ムクロジ抽出物及びユーカリ抽出物から選ばれる少なくとも１種を含有させることができる。
【００１４】
上記のスギナエキス、マツエキス、ホップエキス、レモンエキス、ブッチャーブルームエキス、アルニカエキス、ハマメリス水、ソウハクヒエキス、米発酵エキス、シコン抽出物、ムクロジ抽出物及びユーカリ抽出物は市場で一般に入手することができ、本発明では市販品を使用することができる。
【００１５】
中でも、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種が好ましく使用できる。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤において、上述の抗炎症剤あるいは植物抽出物を１種、又は２種以上を含ませることができ、その含有量は一般には０．０００１〜５質量％、好ましくは０．０１〜３質量％である。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤の基剤としては、皮膚外用剤の形態に応じた基剤を用いることができる。具体的には、鉱物油、動植物油、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、エステル油、界面活性剤、湿潤剤、高分子化合物、動植物抽出物、アミノ酸類、溶剤、防腐剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、色素・顔料、香料などが挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。以下にそれらの具体例を挙げる。
【００１８】
＜鉱物油＞
流動パラフィン、流動イソパラフィン等。
＜動植物油＞
スクワラン、オリブ油、ツバキ油、コムギ胚芽油、ホホバ油、アボカド油、カロット油、シア脂、パーム油、硬化油、馬油、ラノリン類、卵黄油、チョウジ油、ローズヒップ油、ラベンダー油、ハッカ油、スペアミント油、ローズマリー油等。
＜ワックス＞
マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィン、ミツロウ等。
【００１９】
＜脂肪酸＞
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸等。
＜脂肪アルコール＞
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ラノリンアルコール等。
＜エステル油＞
トリカプリル酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、オクタン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、ジオクタン酸エチレングリコール、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソセチル、パルミチン酸セチル、炭酸ジアルキル等。
【００２０】
＜界面活性剤＞
ラウリル硫酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、テトラデセンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルスルホコハク酸塩、ラウロイルサルコシン塩、アルキルメチル−β−アラニン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、脂肪酸石けん、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、アルキルジメチルアミンオキシド、アルキルメチルタウリン塩、アルキルアミノプロピオン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルグルコシド、ポリエーテル変性シリコン等。
塩化アルキルトリメチルアンモニウム、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、アミドアミン、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム。
アルキルジメチル酢酸ベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルカルボキシメチルヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン。
レシチン（大豆又は卵黄）誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩。
【００２１】
＜湿潤剤＞
プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビット、マルチトール、トレハロース、キシリット等。
＜高分子化合物＞
メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カチオン化セルロース、カチオン化グァガム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等。
【００２２】
＜動植物抽出物＞
プラセンタエキス、加水分解コラーゲン、加水分解ケラチン、加水分解シルク、加水分解エラスチン、酵母エキス、アロエエキス、コンフリーエキス、シャクヤクエキス、シソエキス、センブリエキス、ハマメリス水、ヒキオコシエキス、ホップエキス、セージエキス、マロニエエキス、モモ葉エキス、ユキノシタエキス、メリッサエキス、ヨモギエキス、ローズマリーエキス、コメヌカ発酵エキス等。
＜アミノ酸類＞
Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、ピロリドンカルボン酸塩、グリシン等。
【００２３】
＜溶剤＞
精製水、常水、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール等。
＜ビタミン類＞
ビタミンＡ、酢酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、ビオチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、リボフラビン、パントテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、エルゴカルシフェロール、ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ等。
＜防腐剤＞
メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、フェノキシエタノール、ビサボロール、ヒノキチオール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ウンデシレン酸、ピオニン、ｌーメントール、ｄ−カンフル等。
【００２４】
＜紫外線吸収剤＞
パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、オキシベンゾン、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、サリチル酸オクチル等。
＜金属イオン封鎖剤＞
エデト酸、エデト酸塩、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム、エチレンジアミンテトラキス（２−ヒドロキシイソプロピル）ジオレイン酸塩、ヒドロキシエタンジスルホン酸、ヒドロキシエタンジスルホン酸四ナトリウム、フィチン酸等。
＜酸化防止剤＞
ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、ｄ−δ−トコフェロール等。
【００２５】
本発明の皮膚外用剤はその形態に応じて、常法に従って製造することができる。
【００２６】
【発明の効果】
本発明のチロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤は、安全で且つ優れた美白作用、あるいは活性酸素抑制作用を発揮する。本発明のチロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤は、皮膚外用剤の成分として安全に使用することができる。本発明の皮膚外用剤は、皮膚の炎症や肌あれに優れた改善効果を発揮し、また、色素沈着に高い抑制効果を発揮することができ、優れた美容効果を発揮するものである。
【００２７】
【実施例】
以下、試験例および実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例＜ブドウ抽出物の調製＞
コンコルド赤ブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）の果実粉砕物１０質量部に対して精製水を９０質量部加え、５０〜６０℃で２４時間抽出した後、ろ過した。これを減圧濃縮し、得られた濃縮液を冷却遠心分離にてされに濃縮液とした。この液を凍結乾燥し、粉末化したブドウ抽出物を得た。
【００２８】
＜試験例１＞
チロシナーゼ活性阻害試験
上記参考例で得たブドウ抽出物について、チロシナーゼ活性阻害率を下記の方法により測定した。
すなわち、試料（被検物の各種濃度の水溶液）に酵素溶液（シグマ社製、２８，０００単位のチロシナーゼ１０ｍｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２０ｍＬに溶解したもの）０．１ｍＬを加え、さらに０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を加え４．０ｍＬとし、これを２５℃にて１０分間インキュベーションした。次いで、これにあらかじめ２５℃に保っておいた基質溶液（Ｌ−ＤＯＰＡ（東京化成）１９８．０ｍｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）１００ｍＬに溶解したもの）１．０ｍＬ加え、１０分間反応させた。反応後、４７５ｎｍにおける吸光度（Ａ）を測定した。同様に、加熱失活させた前記酵素を用いて反応させたときの吸光度（Ｂ）および試料無添加のときの吸光度（Ｃ）を測定し、下記の式よりチロシナーゼ活性阻害率を算出した。
チロシナーゼ活性阻害率（％）＝｛［Ｃ−（Ａ−Ｂ）］／Ｃ｝×１００
この結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
各試料のチロシナーゼ活性阻害率（％）
表１の結果から明らかなごとく、ブドウ抽出物はチロシナーゼ活性阻害率が高く、優れた美白効果が期待できる。
【００３０】
＜試験例２＞
表２に示す組成（単位：質量部）の化粧水を製造し、美白効果について評価した。
すなわち、健常な女性（２５〜３５歳）１０名を被検者とし、毎日、朝と夜の２回、洗顔後に実施例２および比較例３の化粧水を１ヶ月間使用することにより、テストを行い、次の基準で評価した。
Ａ：シミ・ソバカスが目立たなくなった。
Ｂ：シミ・ソバカスがあまり目立たなくなった。
Ｃ：変わらなかった。
この結果を表３に示す。
【００３１】
【表２】
使用試験用化粧水
上記１）〜６）を均一に混合溶解し化粧水とした。
【００３２】
【表３】
使用テストの結果（表中の数値は人数を表す）
表３の結果から明らかなごとく、実施例２の化粧水、すなわちブドウ抽出物が添加された化粧水を使用するとシミ・ソバカスを目立たなくし、優れた美白効果を示した。なお、使用試験中に皮膚に異常が生じた被検者は１名もいなかった。
【００３３】
＜試験例３＞
活性酸素消去作用の試験
ブドウ抽出物と以下の表４記載の成分をそれぞれ単独またはそれらを組み合わせた試料について下記の方法により活性酸素抑制能を測定した。
すなわち、９６穴マイクロプレートにカルシウムイオン含有 Ｈａｎｋｓ溶液（和光純薬工業） １１６．４μＬを分注し、任意に調製した試験液（被検物の水溶液）２０μＬを加え、さらに ２０μＭ ウミホタルルシフェリン誘導体（東京化成）５μＬ及び１ｍＭ ヒポキサンチン（和光純薬工業（株）より購入）８．６μＬを加えた。３７℃で２分間置いた後、１ｍＵ／ｍＬキサンチンオキシダーゼ（和光純薬工業）５０μＬを加え、１分間に生じる総発光量を化学発光検出器を用いて測定した。
この場合の抑制率は、次式の通り、試料を加えない場合の総発光量（Ａ）と各試験液を加えた場合の総発光量（Ｂ）を求め、試料を加えない場合の総発光量に対する抑制率で比較した。
抑制率（％）＝［１−（Ｂ）／（Ａ）］×１００
本試験で用いた化学発光法による活性酸素の測定は、酸化反応によって発光する物質（ウミホタルルシフェリン誘導体等の発光試薬）を利用したもので、その発光量から活性酸素量を求めることができる。発光試薬は種々の活性酸素種と定量的に反応するため、活性酸素に対する抑制作用を検討するに適している。
この結果を表４及び表５に示す。
【００３４】
【表４】
各試料単独の場合の活性酸素抑制率
【００３５】
【表５】
ブドウ抽出物（０．１％）と各試料との組み合わせ
表４及び５の結果から明らかなごとく、ブドウ抽出物と各成分とを組み合わせた場合、ブドウ抽出物及び該各成分を単独で用いた場合より活性酸素消去能が高く、相乗的な抗炎症作用を発揮できることが示された。
【００３６】
以下の実施例では参考例１で得たブドウ抽出物を使用して、各種皮膚外用剤を調製した。
実施例１８ 美白クリームの調製
以下の組成（単位：質量部）にてクリームを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（１０）アルキルエーテルリン酸ナトリウム ４．５
２．ポリオキシエチレン（３）アルキルエーテル ２．０
３．親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
４．セタノール ２．０
５．植物性スクワラン ５．０
６．流動パラフィン １０．０
７．１，３−ブチレングリコール ５．０
８．ヒアルロン酸ナトリウム液（１％） １．０
９．メチルパラベン ０．１
１０．ブドウ抽出物 １．０
１１．精製水 残部
製法：成分１〜７及び９を８０℃にて加熱混合し、これに同温度に加温した成分１１を徐々に加えて乳化した。４０℃まで冷却し、成分８及び１０を加えて攪拌し、さらに室温付近まで冷却してクリームとした。
【００３７】
実施例１９ 乳液の調製
以下の組成（単位：質量部）にて乳液を調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル １．２
２．テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット １．２
３．親油型モノステアリン酸グリセリン １．０
４．セトステアリルアルコール ０．８
５．１，３−ブチレングリコール ６．０
６．トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ８．０
７．ミリスチン酸イソセチル ２．０
８．フェノキシエタノール ０．５
９．メチルパラベン ０．３
１０．カルボキシビニルポリマー ０．２
１１．キサンタンガム（１％水溶液） １０．０
１２．水酸化カリウム（１０％水溶液） １．０
１３．ブドウ抽出物 ０．１
１４．アロエ抽出物 ０．１
１５．精製水 残部
製法：成分１〜９を８０℃にて均一に加熱混合し、同温度の成分１５を徐々に加えて乳化した。これに成分１０を混合した後、成分１２を加えて均一にした。次いで５０℃まで冷却し、成分１１及び１３、１４を加え、室温付近まで冷却して乳液とした。
【００３８】
実施例２０ 洗顔フォームの調製
以下の組成（単位：質量部）にて洗顔フォームを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ミリスチン酸 ２０．０
２．パルミチン酸 ５．０
３．ラウリン酸ジエタノールアミド ３．５
４．ジステアリン酸ポリエチレングリコール（１４０） １．０
５．ポリエチレングリコール４００ ５．０
６．Ｎ−ラウロイルメチルタウリンナトリウム液 ８．０
７．グリセリン ２０．０
８．トレハロース液 ３．０
９．エデト酸二ナトリウム ０．１
１０．酢酸トコフェロール ０．１
１１．水酸化カリウム ５．３
１２．トリクロサン ０．２
１３．香料 ０．１
１４．ブドウ抽出物 ０．１
１５．グリチルレチン酸ジカリウム ０．１
１６．海藻エキス ０．１
１７．精製水 残部
製法：成分１〜１０及び１２を８０℃にて均一に加熱混合し、これに成分１１を成分１７に溶解した液を徐々に加えた。十分攪拌した後４５℃まで冷却し、成分１３〜１６を加え、さらに室温付近まで冷却して洗顔フォームとした。
【００３９】
実施例２１ ヘアリンス（トリートメント）の調製
以下の組成（単位：質量部）にてヘアリンスを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．塩化アルキルトリメチルアンモニウム ２．５
２．塩化ジアルキルジメチルアンモニウム １．８
３．流動パラフィン ６．０
４．ミリスチン酸イロプロピル ５．０
５．セタノール ５．０
６．ポリオキシエチレン（３）セチルエーテル ２．０
７．ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテルリン酸ナトリウム １．２
８．メチルパラベン ０．１
９．天然ビタミンＥ ０．０５
１０．加水分解ケラチン １．０
１１．加水分解コラーゲン １．０
１２．ホホバ油 ０．５
１３．香料 ０．２
１４．ブドウ抽出物 ０．１
１５．イチョウ葉エキス ０．１
１６．精製水 残部
製法：成分１〜９及び１２を７５℃にて均一に混合し、これを同温度で加温した成分１６を徐々に加えた。次いで成分１０及び１１を加え、均一に混合した後、５０℃まで冷却し成分１３〜１５を加え、さらに室温付近まで冷却してヘアリンスとした。
【００４０】
実施例２２ ヘアシャンプーの調製
以下の組成（単位：質量部）にてヘアシャンプーを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム ２０．０
２．ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン液 １０．０
３．ラウリン酸ジエタノールアミド ３．５
４．ジステアリン酸エチレングリコール １．０
５．ラウロイルサルコシンナトリウム液 ８．０
６．ホホバ油 ０．２
７．グリセリン １．０
８．メチルパラベン ０．２
９．エデト酸二ナトリウム ０．１
１０．酢酸トコフェロール ０．０５
１１．クエン酸 適量
１２．カチオン化グアガム（１％水溶液） ２０．０
１３．香料 ０．２
１４．ブドウ抽出物 ０．１
１５．グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
１６．精製水 残部
製法：成分１〜１０を７５℃にて均一に混合し、これに同温度に加温した成分１６を徐々に加えた。次いで成分１１及び１２を加え均一に混合した後、５０℃まで冷却し成分１３〜１５を加え、さらに室温付近まで冷却しシャンプーとした。
【００４１】
実施例２３ 養毛剤の調製
以下の組成（単位：質量部）にて養毛剤を調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．３
２．プロピレングリコール ３．０
３．パントテニルアルコール ０．５
４．ショウキョウチンキ ０．３
５．酢酸トコフェロール ０．１
６．エタノール ３０．０
７．メチルパラベン ０．２
８．１−メントール ０．１
９．ブドウ抽出物 １．０
１０．カンゾウ抽出物 １．０
１１．精製水 残部
製法：成分１〜１１を均一に混合溶解して養毛剤とした。
【００４２】
実施例２４ ヘアローションの調製
以下の組成（単位：質量部）にてヘアローションを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油 ０．５
２．オリーブ油 ０．１
３．プロピレングリコール ８．０
４．エタノール ２５．０
５．メチルパラベン ０．１
６．香料 ０．１
７．ブドウ抽出物 ０．１
８．マロニエエキス ０．１
９．緑茶エキス ０．１
１０．ε−アミノカプロン酸 ０．１
１１．精製水 残部
製法：成分１〜１１を均一に混合溶解してヘアローションとした。
【発明の属する技術分野】
本発明は、チロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤に関し、さらにそれらの有効成分を配合した皮膚外用剤に関する。より詳しくは、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成や、肌の炎症、黒化等を防止することのでき、優れた皮膚炎防止効果を発揮できる活性酸素抑制剤、美白効果を発揮できるチロシナーゼ阻害剤、及びそれらの剤を配合した化粧品、医薬部外品等の皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、皮膚の炎症、肌荒れの改善、皮膚の黒化、シミ・ソバカスの防止などの美容効果を得る目的で皮膚外用剤が広く用いられている。女性にとって皮膚の黒化や、色素沈着により生ずるシミ・ソバカスは大きな問題であり、このような現象を防止する皮膚外用剤の開発が求められていた。
従来、皮膚の炎症をおさえるためにアラントインおよびその誘導体等の抗炎症効果を有する薬剤が、また皮膚の色素沈着を抑えるためにはアスコルビン酸及びその誘導体、グルタチオン、コウジ酸等の美白効果を有する薬剤がそれぞれ皮膚外用剤の成分として用いられていた。
しかしながら、これら成分を配合した皮膚外用剤は、抗炎症効果や美白効果が弱く、十分な効果があるとはいい難かった。
そうした中にあって、最近では広く自然界の中から抗炎症剤、美白剤の探求が行われており、例えば、ブドウの種子等に含まれるプロアントシアジニンには、活性酸素除去、酸化防止作用があることが、また、その構成成分の一種であるプロシアニジンには美白作用があることが知られている（例えば、非特許文献１、特許文献１及び２参照。）。
しかしながら、この効果は必ずしも十分満足できるものとは言い切れず、より高い効果を有する皮膚外用剤が求められている。
一方、プロアントシアニジン抽出物を酵母発酵させることにより収率よくプロアントシアニジンを製造することが提案されている（例えば、特許文献３参照。）。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３９， １９９１年， ｐ．１５４９−１５５２
【特許文献１】
特開昭６１−１６９８２号公報
【特許文献２】
特開平２−１３４３０９号公報
【特許文献３】
特開平９−２２１４８４号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたチロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤を提供し、及び従来の皮膚外用剤よりもより優れた美白作用、及び活性酸素抑制作用を発揮し、延いては活性酸素の発生を抑制することで抗炎症作用を発揮することができる皮膚外用剤を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ブドウ果実などを原料としたブドウ抽出物のチロシナーゼ阻害作用、あるいは活性酸素抑制作用に注目し、本発明を完成させるに至った。
従って、本発明はブドウ抽出物を有効成分として含有するチロシナーゼ阻害剤である。本発明はまた、ブドウ抽出物を有効成分として含有する活性酸素抑制剤である。ここでブドウ抽出物の実施態様として、ブドウ果実を水及び／又は親水性有機溶媒で抽出して得られた抽出物、又は、ブドウ果実の水抽出液を酵母によって発酵処理した後に得られた抽出物が挙げられる。
本発明の活性酸素抑制剤の好ましい実施態様では、さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種を含有する。
【０００６】
本発明のチロシナーゼ阻害剤あるいは活性酸素抑制剤は皮膚外用剤の成分とすることができる。
従って本発明はさらに、ブドウ抽出物を含有する皮膚外用剤に向けられている。本発明の皮膚外用剤の好ましい実施態様として、さらに抗炎症剤を含ませることができる。該抗炎症剤の具体例として、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその誘導体、メフェナム酸、アラントイン、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびその誘導体、ε−アミノカプロン酸、グアイアズレン及びその誘導体並びにその塩類、及び酸化亜鉛などが挙げられる。
【０００７】
本発明の皮膚外用剤の別の好ましい実施態様では、ブドウ抽出物と、さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス、イチョウ葉エキス、スギナエキス、マツエキス、ホップエキス、レモンエキス、ブッチャーブルームエキス、アルニカエキス、ハマメリス水、ソウハクヒエキス、米発酵エキス、シコン抽出物、ムクロジ抽出物、及びユーカリ抽出物から選ばれる少なくとも１種を含有する。本発明の皮膚外用剤の好ましい実施態様として、ブドウ抽出物と、さらにグリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種を含有する態様がある。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で使用するブドウ抽出物は、ブドウ果実を原料として用い、その部位は特に制限されるものでなく果皮、果肉及び種子を包含してよい。ブドウの種類も特に制限されるものではなく、例えばコンコルド赤ブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）などが挙げられる。
本発明で使用するブドウ抽出物の一態様として、ブドウ果実を水及び／又は親水性有機溶媒で抽出して得られた抽出物が挙げられる。このような抽出物を得る方法として以下のような具体例がある。ブドウ果実を破砕し該破砕物に、又はブドウ果実の絞り汁に抽出溶媒として水及び／又は親水性有機溶媒を加え、これを室温又は加温下で、具体的には２０〜６０℃の範囲の温度で、１時間〜５日間程度放置し、次いでろ過し、ろ液を適当な濃縮操作により、例えば減圧濃縮により濃縮し、得られた濃縮液の上澄液を適当な操作により、例えばデカンテーションにより取り出し、該上澄液からさらに抽出溶媒を十分に除去するように、該上澄液を例えば冷却遠心分離器にかけて、さらなる濃縮液とする。
抽出溶媒として使用する親水性有機溶媒の例には、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及びそれらの混合物などがある。抽出原料となるブドウ果実又は絞り汁と抽出溶媒の質量比は、抽出原料：抽出溶媒＝１：９〜９：１程度が適当である。
本発明で使用するブドウ抽出物は、上述の濃縮液の形態でもよく、あるいは、噴霧乾燥、凍結乾燥といった適当な乾燥方法により粉末化したものであってもよい。
【０００９】
本発明で使用するブドウ抽出物の別の一態様として、ブドウ果実の水抽出液を酵母によって発酵処理した後に得られた抽出物が挙げられる。このような抽出物を得る方法として以下のような具体例がある。ブドウ果実を破砕し該破砕物に、又はブドウ果実の絞り汁に抽出溶媒として水を加え、これを室温又は加温下で、具体的には２０〜６０℃の範囲の温度で、１時間〜５日間程度放置する。抽出原料となるブドウ果実又はブドウ果実の絞り汁と抽出溶媒の質量比は、抽出原料：抽出溶媒＝１：９〜９：１程度が適当である。
その後、次いでろ過し、得られたろ液に酵母を加え、１週間から２週間発酵させる。使用する酵母として、サッカロミセス属、チゴサッカロミセス属などに属する酵母があり、例えば市販のワイン酵母、清酒酵母、パン酵母などが使用できる。発酵条件は使用する酵母の作用至適温度、ｐＨを採用すればよく、一般に温度は２０〜４０℃の範囲で、ｐＨは４〜７の範囲である。酵母の添加量は一般に１０３〜１０８個／抽出物１ｍｌが適当である。
上記の発酵液を常法により固液分離し、液を得て、該液からアルコール分を例えば減圧濃縮といった手段により除去し濃縮し、得られた濃縮液からさらに水分を十分に除去するように、該濃縮液を例えば冷却遠心分離器にかけて、さらなる濃縮液とする。
本発明で使用するブドウ抽出物は、上述の濃縮液の形態でもよく、あるいは、さらに噴霧乾燥、凍結乾燥といった適当な乾燥方法により粉末化したものであってもよい。
【００１０】
本発明のチロシナーゼ阻害剤又は活性酸素抑制剤には、その成分として上述のようなブドウ抽出物を単独で使用してもよく、あるいは他の成分を添加してもよい。
本発明で使用するブドウ抽出物と、活性酸素抑制効果を有する他の化合物又は植物抽出物とを併用することで、より一層高い効果を発揮する活性酸素抑制剤が達成できる。そのような併用の例として、ブドウ抽出物と、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種との併用がある。
上述のカンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスは、市場で一般に入手することができ、本発明では市販品を使用することができる。
本発明の活性酸素抑制剤において、ブドウ抽出物と上記の併用する物質との質量比は１：１００〜１００：１の範囲が一般的で、好ましくは１：１０〜１０：１の範囲である。
【００１１】
本発明のチロシナーゼ阻害剤又は活性酸素抑制剤は、皮膚外用剤の成分とすることができる。
ここで皮膚外用剤とは、特に限定されず、医薬品、医薬部外品、化粧品などの化粧料およびトイレタリー製品などを広く包含する。例えば、化粧水、クリーム、乳液、パック、ファンデーション、化粧油、軟膏、ジェル、防臭消臭剤、養毛トニック、ヘアミスト、ヘアジェル、ヘアシャンプー、ヘアリンス、洗顔料、ボディーソープなどが挙げられる。
皮膚外用剤におけるブドウ抽出物の含有量は、その効果の観点から、ブドウ抽出物の乾燥固形分として、一般に０．０１〜３０質量％が適当で、好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは０．５〜１０質量％である。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤には、さらに抗炎症剤を併用することにより、相乗的に皮膚の炎症を抑えることができる。
好ましく用いられる抗炎症剤の例に、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその誘導体、メフェナム酸、アラントイン、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびその誘導体、ε−アミノカプロン酸、グアイアズレン、その誘導体、その塩類、例えばグアイアズレンスルホン酸ナトリウム及び酸化亜鉛などがある。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤にはブドウ抽出物の他に、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス、イチョウ葉エキス、スギナエキス、マツエキス、ホップエキス、レモンエキス、ブッチャーブルームエキス、アルニカエキス、ハマメリス水、ソウハクヒエキス、、米発酵エキス、シコン抽出物、ムクロジ抽出物及びユーカリ抽出物から選ばれる少なくとも１種を含有させることができる。
【００１４】
上記のスギナエキス、マツエキス、ホップエキス、レモンエキス、ブッチャーブルームエキス、アルニカエキス、ハマメリス水、ソウハクヒエキス、米発酵エキス、シコン抽出物、ムクロジ抽出物及びユーカリ抽出物は市場で一般に入手することができ、本発明では市販品を使用することができる。
【００１５】
中でも、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種が好ましく使用できる。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤において、上述の抗炎症剤あるいは植物抽出物を１種、又は２種以上を含ませることができ、その含有量は一般には０．０００１〜５質量％、好ましくは０．０１〜３質量％である。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤の基剤としては、皮膚外用剤の形態に応じた基剤を用いることができる。具体的には、鉱物油、動植物油、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、エステル油、界面活性剤、湿潤剤、高分子化合物、動植物抽出物、アミノ酸類、溶剤、防腐剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、色素・顔料、香料などが挙げられ、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。以下にそれらの具体例を挙げる。
【００１８】
＜鉱物油＞
流動パラフィン、流動イソパラフィン等。
＜動植物油＞
スクワラン、オリブ油、ツバキ油、コムギ胚芽油、ホホバ油、アボカド油、カロット油、シア脂、パーム油、硬化油、馬油、ラノリン類、卵黄油、チョウジ油、ローズヒップ油、ラベンダー油、ハッカ油、スペアミント油、ローズマリー油等。
＜ワックス＞
マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィン、ミツロウ等。
【００１９】
＜脂肪酸＞
ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸等。
＜脂肪アルコール＞
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ラノリンアルコール等。
＜エステル油＞
トリカプリル酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、オクタン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、ジオクタン酸エチレングリコール、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソセチル、パルミチン酸セチル、炭酸ジアルキル等。
【００２０】
＜界面活性剤＞
ラウリル硫酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、テトラデセンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルスルホコハク酸塩、ラウロイルサルコシン塩、アルキルメチル−β−アラニン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、脂肪酸石けん、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、アルキルジメチルアミンオキシド、アルキルメチルタウリン塩、アルキルアミノプロピオン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルグルコシド、ポリエーテル変性シリコン等。
塩化アルキルトリメチルアンモニウム、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、アミドアミン、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム。
アルキルジメチル酢酸ベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルカルボキシメチルヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン。
レシチン（大豆又は卵黄）誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸・リン酸塩。
【００２１】
＜湿潤剤＞
プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、イソプレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビット、マルチトール、トレハロース、キシリット等。
＜高分子化合物＞
メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カチオン化セルロース、カチオン化グァガム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等。
【００２２】
＜動植物抽出物＞
プラセンタエキス、加水分解コラーゲン、加水分解ケラチン、加水分解シルク、加水分解エラスチン、酵母エキス、アロエエキス、コンフリーエキス、シャクヤクエキス、シソエキス、センブリエキス、ハマメリス水、ヒキオコシエキス、ホップエキス、セージエキス、マロニエエキス、モモ葉エキス、ユキノシタエキス、メリッサエキス、ヨモギエキス、ローズマリーエキス、コメヌカ発酵エキス等。
＜アミノ酸類＞
Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、ピロリドンカルボン酸塩、グリシン等。
【００２３】
＜溶剤＞
精製水、常水、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール等。
＜ビタミン類＞
ビタミンＡ、酢酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ジカプリル酸ピリドキシン、ビオチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、リボフラビン、パントテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、エルゴカルシフェロール、ビタミンＥ、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ等。
＜防腐剤＞
メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、フェノキシエタノール、ビサボロール、ヒノキチオール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ウンデシレン酸、ピオニン、ｌーメントール、ｄ−カンフル等。
【００２４】
＜紫外線吸収剤＞
パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、オキシベンゾン、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、サリチル酸オクチル等。
＜金属イオン封鎖剤＞
エデト酸、エデト酸塩、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム、エチレンジアミンテトラキス（２−ヒドロキシイソプロピル）ジオレイン酸塩、ヒドロキシエタンジスルホン酸、ヒドロキシエタンジスルホン酸四ナトリウム、フィチン酸等。
＜酸化防止剤＞
ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、ｄ−δ−トコフェロール等。
【００２５】
本発明の皮膚外用剤はその形態に応じて、常法に従って製造することができる。
【００２６】
【発明の効果】
本発明のチロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤は、安全で且つ優れた美白作用、あるいは活性酸素抑制作用を発揮する。本発明のチロシナーゼ阻害剤及び活性酸素抑制剤は、皮膚外用剤の成分として安全に使用することができる。本発明の皮膚外用剤は、皮膚の炎症や肌あれに優れた改善効果を発揮し、また、色素沈着に高い抑制効果を発揮することができ、優れた美容効果を発揮するものである。
【００２７】
【実施例】
以下、試験例および実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例＜ブドウ抽出物の調製＞
コンコルド赤ブドウ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）の果実粉砕物１０質量部に対して精製水を９０質量部加え、５０〜６０℃で２４時間抽出した後、ろ過した。これを減圧濃縮し、得られた濃縮液を冷却遠心分離にてされに濃縮液とした。この液を凍結乾燥し、粉末化したブドウ抽出物を得た。
【００２８】
＜試験例１＞
チロシナーゼ活性阻害試験
上記参考例で得たブドウ抽出物について、チロシナーゼ活性阻害率を下記の方法により測定した。
すなわち、試料（被検物の各種濃度の水溶液）に酵素溶液（シグマ社製、２８，０００単位のチロシナーゼ１０ｍｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２０ｍＬに溶解したもの）０．１ｍＬを加え、さらに０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を加え４．０ｍＬとし、これを２５℃にて１０分間インキュベーションした。次いで、これにあらかじめ２５℃に保っておいた基質溶液（Ｌ−ＤＯＰＡ（東京化成）１９８．０ｍｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）１００ｍＬに溶解したもの）１．０ｍＬ加え、１０分間反応させた。反応後、４７５ｎｍにおける吸光度（Ａ）を測定した。同様に、加熱失活させた前記酵素を用いて反応させたときの吸光度（Ｂ）および試料無添加のときの吸光度（Ｃ）を測定し、下記の式よりチロシナーゼ活性阻害率を算出した。
チロシナーゼ活性阻害率（％）＝｛［Ｃ−（Ａ−Ｂ）］／Ｃ｝×１００
この結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
各試料のチロシナーゼ活性阻害率（％）
【００３０】
＜試験例２＞
表２に示す組成（単位：質量部）の化粧水を製造し、美白効果について評価した。
すなわち、健常な女性（２５〜３５歳）１０名を被検者とし、毎日、朝と夜の２回、洗顔後に実施例２および比較例３の化粧水を１ヶ月間使用することにより、テストを行い、次の基準で評価した。
Ａ：シミ・ソバカスが目立たなくなった。
Ｂ：シミ・ソバカスがあまり目立たなくなった。
Ｃ：変わらなかった。
この結果を表３に示す。
【００３１】
【表２】
使用試験用化粧水
【００３２】
【表３】
使用テストの結果（表中の数値は人数を表す）
【００３３】
＜試験例３＞
活性酸素消去作用の試験
ブドウ抽出物と以下の表４記載の成分をそれぞれ単独またはそれらを組み合わせた試料について下記の方法により活性酸素抑制能を測定した。
すなわち、９６穴マイクロプレートにカルシウムイオン含有 Ｈａｎｋｓ溶液（和光純薬工業） １１６．４μＬを分注し、任意に調製した試験液（被検物の水溶液）２０μＬを加え、さらに ２０μＭ ウミホタルルシフェリン誘導体（東京化成）５μＬ及び１ｍＭ ヒポキサンチン（和光純薬工業（株）より購入）８．６μＬを加えた。３７℃で２分間置いた後、１ｍＵ／ｍＬキサンチンオキシダーゼ（和光純薬工業）５０μＬを加え、１分間に生じる総発光量を化学発光検出器を用いて測定した。
この場合の抑制率は、次式の通り、試料を加えない場合の総発光量（Ａ）と各試験液を加えた場合の総発光量（Ｂ）を求め、試料を加えない場合の総発光量に対する抑制率で比較した。
抑制率（％）＝［１−（Ｂ）／（Ａ）］×１００
本試験で用いた化学発光法による活性酸素の測定は、酸化反応によって発光する物質（ウミホタルルシフェリン誘導体等の発光試薬）を利用したもので、その発光量から活性酸素量を求めることができる。発光試薬は種々の活性酸素種と定量的に反応するため、活性酸素に対する抑制作用を検討するに適している。
この結果を表４及び表５に示す。
【００３４】
【表４】
各試料単独の場合の活性酸素抑制率
【表５】
ブドウ抽出物（０．１％）と各試料との組み合わせ
【００３６】
以下の実施例では参考例１で得たブドウ抽出物を使用して、各種皮膚外用剤を調製した。
実施例１８ 美白クリームの調製
以下の組成（単位：質量部）にてクリームを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（１０）アルキルエーテルリン酸ナトリウム ４．５
２．ポリオキシエチレン（３）アルキルエーテル ２．０
３．親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
４．セタノール ２．０
５．植物性スクワラン ５．０
６．流動パラフィン １０．０
７．１，３−ブチレングリコール ５．０
８．ヒアルロン酸ナトリウム液（１％） １．０
９．メチルパラベン ０．１
１０．ブドウ抽出物 １．０
１１．精製水 残部
製法：成分１〜７及び９を８０℃にて加熱混合し、これに同温度に加温した成分１１を徐々に加えて乳化した。４０℃まで冷却し、成分８及び１０を加えて攪拌し、さらに室温付近まで冷却してクリームとした。
【００３７】
実施例１９ 乳液の調製
以下の組成（単位：質量部）にて乳液を調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル １．２
２．テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット １．２
３．親油型モノステアリン酸グリセリン １．０
４．セトステアリルアルコール ０．８
５．１，３−ブチレングリコール ６．０
６．トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ８．０
７．ミリスチン酸イソセチル ２．０
８．フェノキシエタノール ０．５
９．メチルパラベン ０．３
１０．カルボキシビニルポリマー ０．２
１１．キサンタンガム（１％水溶液） １０．０
１２．水酸化カリウム（１０％水溶液） １．０
１３．ブドウ抽出物 ０．１
１４．アロエ抽出物 ０．１
１５．精製水 残部
製法：成分１〜９を８０℃にて均一に加熱混合し、同温度の成分１５を徐々に加えて乳化した。これに成分１０を混合した後、成分１２を加えて均一にした。次いで５０℃まで冷却し、成分１１及び１３、１４を加え、室温付近まで冷却して乳液とした。
【００３８】
実施例２０ 洗顔フォームの調製
以下の組成（単位：質量部）にて洗顔フォームを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ミリスチン酸 ２０．０
２．パルミチン酸 ５．０
３．ラウリン酸ジエタノールアミド ３．５
４．ジステアリン酸ポリエチレングリコール（１４０） １．０
５．ポリエチレングリコール４００ ５．０
６．Ｎ−ラウロイルメチルタウリンナトリウム液 ８．０
７．グリセリン ２０．０
８．トレハロース液 ３．０
９．エデト酸二ナトリウム ０．１
１０．酢酸トコフェロール ０．１
１１．水酸化カリウム ５．３
１２．トリクロサン ０．２
１３．香料 ０．１
１４．ブドウ抽出物 ０．１
１５．グリチルレチン酸ジカリウム ０．１
１６．海藻エキス ０．１
１７．精製水 残部
製法：成分１〜１０及び１２を８０℃にて均一に加熱混合し、これに成分１１を成分１７に溶解した液を徐々に加えた。十分攪拌した後４５℃まで冷却し、成分１３〜１６を加え、さらに室温付近まで冷却して洗顔フォームとした。
【００３９】
実施例２１ ヘアリンス（トリートメント）の調製
以下の組成（単位：質量部）にてヘアリンスを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．塩化アルキルトリメチルアンモニウム ２．５
２．塩化ジアルキルジメチルアンモニウム １．８
３．流動パラフィン ６．０
４．ミリスチン酸イロプロピル ５．０
５．セタノール ５．０
６．ポリオキシエチレン（３）セチルエーテル ２．０
７．ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテルリン酸ナトリウム １．２
８．メチルパラベン ０．１
９．天然ビタミンＥ ０．０５
１０．加水分解ケラチン １．０
１１．加水分解コラーゲン １．０
１２．ホホバ油 ０．５
１３．香料 ０．２
１４．ブドウ抽出物 ０．１
１５．イチョウ葉エキス ０．１
１６．精製水 残部
製法：成分１〜９及び１２を７５℃にて均一に混合し、これを同温度で加温した成分１６を徐々に加えた。次いで成分１０及び１１を加え、均一に混合した後、５０℃まで冷却し成分１３〜１５を加え、さらに室温付近まで冷却してヘアリンスとした。
【００４０】
実施例２２ ヘアシャンプーの調製
以下の組成（単位：質量部）にてヘアシャンプーを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム ２０．０
２．ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン液 １０．０
３．ラウリン酸ジエタノールアミド ３．５
４．ジステアリン酸エチレングリコール １．０
５．ラウロイルサルコシンナトリウム液 ８．０
６．ホホバ油 ０．２
７．グリセリン １．０
８．メチルパラベン ０．２
９．エデト酸二ナトリウム ０．１
１０．酢酸トコフェロール ０．０５
１１．クエン酸 適量
１２．カチオン化グアガム（１％水溶液） ２０．０
１３．香料 ０．２
１４．ブドウ抽出物 ０．１
１５．グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
１６．精製水 残部
製法：成分１〜１０を７５℃にて均一に混合し、これに同温度に加温した成分１６を徐々に加えた。次いで成分１１及び１２を加え均一に混合した後、５０℃まで冷却し成分１３〜１５を加え、さらに室温付近まで冷却しシャンプーとした。
【００４１】
実施例２３ 養毛剤の調製
以下の組成（単位：質量部）にて養毛剤を調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．３
２．プロピレングリコール ３．０
３．パントテニルアルコール ０．５
４．ショウキョウチンキ ０．３
５．酢酸トコフェロール ０．１
６．エタノール ３０．０
７．メチルパラベン ０．２
８．１−メントール ０．１
９．ブドウ抽出物 １．０
１０．カンゾウ抽出物 １．０
１１．精製水 残部
製法：成分１〜１１を均一に混合溶解して養毛剤とした。
【００４２】
実施例２４ ヘアローションの調製
以下の組成（単位：質量部）にてヘアローションを調製した。なお、精製水により全量１００とした。
１．ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油 ０．５
２．オリーブ油 ０．１
３．プロピレングリコール ８．０
４．エタノール ２５．０
５．メチルパラベン ０．１
６．香料 ０．１
７．ブドウ抽出物 ０．１
８．マロニエエキス ０．１
９．緑茶エキス ０．１
１０．ε−アミノカプロン酸 ０．１
１１．精製水 残部
製法：成分１〜１１を均一に混合溶解してヘアローションとした。
Claims (11)
- ブドウ抽出物を有効成分として含有するチロシナーゼ阻害剤。
- ブドウ抽出物が、ブドウ果実を水及び／又は親水性有機溶媒で抽出して得られた抽出物、又は、ブドウ果実の水抽出液を酵母によって発酵処理した後に得られた抽出物である、請求項１記載のチロシナーゼ阻害剤。
- ブドウ抽出物を有効成分として含有する活性酸素抑制剤。
- ブドウ抽出物が、ブドウ果実を水及び／又は親水性有機溶媒で抽出して得られた抽出物、又は、ブドウ果実の水抽出液を酵母によって発酵処理した後に得られた抽出物である、請求項３記載の活性酸素抑制剤。
- さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種を含有する請求項３又は４記載の活性酸素抑制剤。
- ブドウ抽出物を含有する皮膚外用剤。
- ブドウ抽出物が、ブドウ果実を水及び／又は親水性有機溶媒で抽出して得られた抽出物、又は、ブドウ果実の水抽出液を酵母によって発酵処理した後に得られた抽出物である、請求項６記載の皮膚外用剤。
- さらに抗炎症剤を含有する請求項６又は７記載の皮膚外用剤。
- 抗炎症剤が、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸及びその誘導体、メフェナム酸、アラントイン、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびその誘導体、ε−アミノカプロン酸、グアイアズレン及びその誘導体並びにその塩類、及び酸化亜鉛から選ばれる少なくとも１種である、請求項８記載の皮膚外用剤。
- さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス、イチョウ葉エキス、スギナエキス、マツエキス、ホップエキス、レモンエキス、ブッチャーブルームエキス、アルニカエキス、ハマメリス水、ソウハクヒエキス、米発酵エキス、シコン抽出物、ムクロジ抽出物、及びユーカリ抽出物から選ばれる少なくとも１種を含有する、請求項６又は７記載の皮膚外用剤。
- さらに、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、ｄｌ−α−酢酸トコフェロール、グアイアズレン、アスコルビン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、ローズマリーエキス、オウゴンエキス、緑茶エキス、マロニエエキス、海草エキス及びイチョウ葉エキスから選ばれる少なくとも１種を含有する請求項６又は７記載の皮膚外用剤。
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