CN102216317A - 抗氧化剂 - Google Patents

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Abstract

提供一种非常安全的抑制生物组分尤其是脂类氧化并可用作药物、食品或饮料、食品添加剂、皮肤的外用制剂等的抗氧化剂。一种选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物用作抗氧化剂的活性成分。

Description

抗氧化剂
技术领域
本发明涉及可用作药物、食品或饮料、食品添加剂、皮肤的外用制剂等的抗氧化剂。
背景技术
″氧化应激″被定义为一种状态，其中由于活体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生和抗氧化防御机制之间的失调，活体具有氧化趋势。即，过度产生ROS或抗氧化能力下降导致氧化应激。
ROS将脂质，尤其是，磷脂(phopholipid)的低密度脂蛋白(LDL)氧化形成脂质过氧化物和氧化的LDL，并使蛋白氧化变性和失活，引起DNA的氧化损害。因此认为，氧化应激涉及多种疾病诸如动脉硬化、癌症、各种与生活方式相关的疾病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的发生并通过细胞和组织损伤和生活机能损害加快衰老(例如，参见非专利文献1)。
此外，皮肤处于其中ROS易于经环境因素诸如紫外线的刺激而产生的状态中。皮肤中的ROS造成，例如，身体组织诸如胶原破坏，损坏细胞，导致皮肤症状诸如皱纹、弹性下降、发炎和色素沉着。同样，已知ROS氧化头皮中的蛋白和脂质，引起脱发(例如，专利文献1和2)。
同时，已知如果血液中脂质过氧化物浓度增加，脂质过氧化物本身或其氧化性分解产物直接作用于核酸和蛋白，引起血管病、肝功能不良、白内障等。而且，脂质过氧化物引起血管内皮细胞损伤，促进血小板聚集，形成泡沫细胞等，因而被认为是动脉硬化的原因。
例如，已知动脉硬化的原发性损害由氧化的低密度脂蛋白(LDL)引起，和检测LDL氧化的最容易的方法是测量脂质过氧化物(例如，非专利文献2)。
作为来自天然产物的抗氧化剂，已知有维生素E、维生素C、蜡菊属(Helichrysum)植物萃取物的中性馏分(neutral fraction)(例如，专利文献1)、伞花梅笠草(Chimaphila umbellata)萃取物(例如，专利文献2)等。
具体说来，用于在活体内抑制脂质过氧化物形成的已知药物等包括，含有作为活性成分的芝麻素和/或表芝麻素(episesamin)的药物(例如，专利文献3)、以含有低聚果糖(fructo-oligosaccharide)为特征的药物(例如，专利文献4)、含有作为活性成分的通过萃取番石榴叶(Psidium guajava L.)得到的萃取物的药物(例如，专利文献5)、特征在于含有原生于墨西哥(Maxico)的植物的萃取物的抑制脂质过氧化物形成的药物，该植物的学名为Gnaphalium semiamlexicaule(例如，专利文献6)、含有虾青素和/或其酯的药物(例如，专利文献7)和含有罗布麻(Apocynum venetum L.)萃取物和维生素C化合物的药物(例如，专利文献8)。
此外，专利文献9公开关于γ-谷维素的申请，作为预防和治疗高脂血的药物，它是通过独立地将菜油甾醇、β-谷甾醇、环阿屯醇、24-亚甲基环木菠萝烷醇(cycloartanol)和cyclobranol结合至阿魏酸酯得到的化合物的混合物。专利文献10公开了单独给予环阿屯醇和24-甲基环阿屯醇中的任一种会引起血浆中的胆固醇下降和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)下降并导致TG、PL和LPO没有显著变化。
而且，已经开发抗氧化剂诸如3，5-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)和2，3-叔丁基-羟基苯甲醚(BHA)以抑制脂质等的氧化。然而，这类抗氧化剂可能是致癌物(例如，非专利文献3)并难以安全使用。
在这样的情况下，迫切需要开发能安全使用并毫无副作用的新的抗氧化物质。
值得注意的是，已知改善高血糖症的药物、改善胰腺功能的药物、改善胰岛素抗性的药物和抑制内脏脂肪积聚的药物，它们各自含有作为活性成分的环羊毛甾烷化合物诸如9，19-环羊毛甾烷-3-醇或24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇，或者4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物诸如甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇或4-甲基豆甾-7-烯-3-醇(分别如专利文献11-13、专利文献14和15、专利文献16和17和专利文献18中的那样)。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]JP-A-2007-016077
[专利文献2]JP-A-2004-149729
[专利文献3]JP-A-5-51388
[专利文献4]JP-A-8-325157
[专利文献5]JP 11-75770
[专利文献6]JP-A-2000-198726
[专利文献7]JP-A-2006-8719
[专利文献8]JP-A-2006-160668
[专利文献9]JP 06-298645 A
[专利文献10]JP 05-33713 B2
[专利文献11]WO 2007/060911 A1
[专利文献12]WO 2006/035525 A1
[专利文献13]WO 2005/094838 A1
[专利文献14]WO 2005/123466 A1
[专利文献15]WO 2005/123465 A1
[专利文献16]WO 2007/043306 A1
[专利文献17]WO 2007/043305 A1
[专利文献18]WO 2007/043294 A1
非专利文献
[非专利文献1]YAKUGAKU ZASSHI，127(12)2007，1997-2014
[非专利文献2]″氧化应激导航剂(Oxidative Stress Navigator)，″Masahiko Kurabayashi，编辑，Medical Review有限公司，2005，192-193
[非专利文献3]Cancer Research，44，1984，1604-1610
发明概述
本发明的目的是提供抗氧化剂，它是非常安全的、抑制生物组分，尤其是脂质的氧化，并可用作药物、食品或饮料、食品添加剂、用于皮肤的外用制剂等。具体说来，本发明的目的是提供抑制脂质过氧化物形成的药物、食品或饮料等，其有效地抑制血液中脂质过氧化物的形成。
解决上述问题的第一项发明是含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的抗氧化剂(下文中称为″本发明的抗氧化剂″)并包括以下优选的实施方案(1)-(9)：
(1)含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物；
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；
(2)含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物；
(3)环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇；
(4)4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇；
(5)用来抑制脂质氧化；
(6)用来抑制脂质过氧化物的形成；
(7)作为皮肤的外用制剂；
(8)由含有选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的食品或饮料组成；和
(9)含有乳化剂。
解决上述问题的第二项发明是制备抗氧化剂的方法，它包括混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。化合物的优选实施方案与第一项发明的那些实施方案相同。
第一项发明包括抑制脂质过氧化物形成的药物的实施方案，所述药物含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。该实施方案包括以下优选实施方案(10)-(13)：
(10)含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物；
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；
(11)含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物；
(12)环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇；和
(13)4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
第二项发明包括制备用于抑制脂质过氧化物形成的药物的方法的实施方案，该方法包括混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。化合物在该实施方案中的优选实施方案与上述那些实施方案相同。
第一项发明包括抑制脂质过氧化物形成的食品或饮料的实施方案，所述食品或饮料含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。该实施方案包括以下优选的实施方案(14)-(20)：
(14)含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；
(15)含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物；
(16)环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇；
(17)4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇；
(18)还含有乳化剂；
(19)含有脂肪和油；和
(20)作为功能性食品或饮料。
第二项发明包括制备用于抑制脂质过氧化物形成的食品或饮料的方法的实施方案，该方法包括混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。在该实施方案中的化合物的优选实施方案与上述那些实施方案相同。
第一项发明包括抑制脂质过氧化物形成的食品添加剂的实施方案，所述食品添加剂含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。该实施方案包括以下优选的实施方案(21)-(25)：
(21)还含有乳化剂；
(22)含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；
(23)含有呈至少0.001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物；
(24)环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇；和
(25)4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
第二项发明包括制备用于抑制脂质过氧化物形成的食品添加剂的方法的实施方案，该方法包括混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。在该实施方案中的化合物的优选实施方案与上述那些实施方案相同。还优选混合乳化剂的实施方案。
此外，解决上述问题的第三项发明是选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物在制备抗氧化剂中的用途。所述化合物的优选实施方案与第一项发明的那些优选实施相同。
此外，第三项发明包括以下实施方案：
(26)含有呈以下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物在制备抗氧化剂中的用途：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；和
(27)含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物在制备抗氧化剂中的用途。
第三项发明包括选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的药物中的用途的实施方案。化合物的优选实施方案与第-项发明的那些实施方案相同。
此外，该实施方案包括以下实施方案：
(28)含有呈以下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的药物中的用途：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；和
(29)含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的药物中的用途。
第三项发明包括选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的食品和饮料中的用途的实施方案。在该实施方案中的化合物的优选实施方案与第一项发明的那些实施方案相同。
此外，该实施方案包括以下实施方案：
(30)含有呈以下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的食品和饮料中的用途：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；和
(31)含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的食品和饮料中的用途。
第三项发明还包括选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的食品添加剂中的用途的实施方案。所述化合物的优选实施方案与第一项发明的那些实施方案相同。
此外，该实施方案包括以下实施方案：
(32)含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的食品添加剂中的用途：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；和
(33)在含有呈至少0.001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物在制备用于抑制脂质过氧化物形成的食品添加剂中的用途。
此外，解决上述问题的第四项发明是用于抗氧化的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。所述化合物的优选实施方案与第一项发明的那些实施方案相同。上述化合物优选用于抑制脂质的氧化和优选用于抑制脂质过氧化物的形成。
第四项发明包括用来抑制脂质过氧化物形成的组合物的实施方案，所述组合物含有选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。所述组合物的优选实施方案包括以下实施方案：
(34)含有选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物和乳化剂的组合物；
(35)含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；和
(36)含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物。
此外，解决上述问题的第五项发明是治疗或预防由氧化引起的疾病或症状的方法，该方法包括给予需要抗氧化的受试者选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。所述化合物的优选实施方案与第一项发明的那些实施方案相同。
此外，第五项发明包括以下优选的实施方案(37)-(39)：
(37)给予呈以下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9；
(38)给予含有上述质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物；和
(39)给予含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物。
此外，解决上述问题的第六项发明是赋予食品或饮料抗氧化活性的方法，该方法包括将选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物加至食品或饮料中，以使在食品或饮料中的所述化合物的总浓度为至少0.0001％质量。所述化合物的优选实施方案与第一项发明的那些实施方案相同。
此外，解决上述问题的第七项发明是提高含有选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的食品或饮料的抗氧化活性的方法，该方法包括将选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物加至食品或饮料中，以使在食品或饮料中的化合物的总浓度为至少0.0001％质量。化合物的优选实施方案与第一项发明的那些实施方案相同。
本发明的抗氧化剂可以各种形式使用，包括药物、食品或饮料、食品添加剂和皮肤的外用制剂，并抑制生物组分的氧化，尤其是脂质的氧化。
本发明的药物可被安全地给予并有效抑制生物组分的氧化，尤其是血液中脂质过氧化物的形成。此外，本发明的食品或饮料可被安全地摄入并有效地抑制生物组分的氧化，尤其是，血液中脂质过氧化物的形成。此外，本发明的食品添加剂适于制备上述食品或饮料或者适于预防食品或饮料中组分的氧化。而且，本发明的皮肤外用制剂可安全地敷用并可有效抑制皮肤组分的氧化，尤其是在皮肤中形成脂质过氧化物。
此外，通过化学合成，可制备本发明的抗氧化剂中的活性成分，环羊毛甾烷化合物或4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物，根据本申请中的本发明的制备方法，可容易地制备本发明的抗氧化剂。此外，根据饮食经验已知本发明的抗氧化剂中的活性成分是安全的，并可容易地自容易得到的百合(Liliaceae)科植物，例如，植物诸如库拉索芦荟(Aloe barbadensis Miller)制备。因此，根据本申请的本发明制备方法，可容易地制备本发明的抗氧化剂。
实施方案描述
在下文中，详细描述本发明的优选实施方案。然而，本发明不限于以下优选的实施方案，可在本发明范围内进行任何修饰。值得注意的是，在本说明书中，除非另有说明，全部百分比以质量百分比表示。
本发明的抗氧化剂含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
[环羊毛甾烷化合物]
用以下通式(1)表示环羊毛甾烷化合物(具有环羊毛甾烷骨架的化合物)。
Figure BPA00001373652500111
在通式(1)中，R1表示包含1或2个双键的烷基或链烯基，它是具有6-8个碳原子的直链或支链，或者通过用羟基和/或羰基取代上述烷基和链烯基中的1或2个氢原子得到的取代的烷基或链烯基；R2和R3各独立表示氢原子或甲基；和R4与组成环的碳原子形成C＝O或表示任何一个下式的基团。
Figure BPA00001373652500121
在通式(1)中，R1优选表示由下式表示的任何一个基团。
-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CHRa-C(CH3)2Rb
(其中Ra是氢原子、羟基或甲基；和Rb是氢原子或羟基)
-CH2-CH2-CH(CH2CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CHRc-C(CH3)＝CH2
(其中Rc是氢原子、羟基或甲基)
-CH2-CH2-C(＝O)-C(CH3)＝CH2
-CH2-CH2-C(＝CH2)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-C(＝CHCH3)-CH(CH3)2
环羊毛甾烷化合物的优选实例包括9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
所述化合物具有分别由下式(2)和(3)表示的结构。
Figure BPA00001373652500131
式(2)：9，19-环羊毛甾烷-3-醇
Figure BPA00001373652500132
式(3)：24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇
可根据已知制备方法经化学制备环羊毛甾烷化合物。例如，可通过JP 57-018617 A中公开的方法制备由式(3)表示的24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇(俗名：24-亚甲基环木菠萝烷醇(cycloartanol))。此外，可通过在JP 2003-277269 A中公开的方法，采用来自γ-阿魏酸酯的环阿屯醇阿魏酸酯(式(4))的水解产物作为起始原料，制备环羊毛甾烷化合物。
Figure BPA00001373652500133
式(4)：环阿屯醇阿魏酸酯
已知环羊毛甾烷化合物包含于属于百合(Liliaceae)科、豆(Leguminosae)科、禾本(Gramineae)科、茄(Solanaceae)科或Musaceae科的植物中(参见[Phytochemistry，USA，1977，16卷，140-141页]、[GRAS草本植物和其它经济植物的植物化学成分手册，1992，USA，CRC出版社]或[Hager’s Handbuch der Pharmazeutischen Praxis，2-6卷，1969-1979，Germany，Springer-Verlag，Berlin])。因此，可通过方法诸如有机溶剂萃取或热水萃取，自这类植物萃取所述化合物。
此外，可采用微生物等经生物学制备环羊毛甾烷化合物。作为选择，可采用衍生自微生物的酶制备所述化合物。
可通过，例如，质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)确定如上制备的化合物的分子量、结构等。
此外，环羊毛甾烷化合物可为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括金属盐(无机盐)和有机盐二者。它们的实例包括在Remington′s制药学，17版，1985，1418页中所描述的盐。
盐的具体实例包括，但不限于：无机酸盐诸如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；和有机酸盐诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。
同时，盐可为含有金属诸如钠、钾、钙、镁或铝的的盐，或者与氨基酸诸如赖氨酸所成的盐。而且，也可采用上述化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物诸如水合物。
[4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物]
通过以下通式(5)表示4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物(具有4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的化合物)。
Figure BPA00001373652500151
在通式(5)中，R1表示包含1或2个双键的烷基或链烯基，其是具有5-16个碳原子的直链或支链。烷基或链烯基可为通过用羟基和/或羰基取代至少一个氢原子得到的取代的烷基或链烯基。R2和R3各独立表示氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或取代的烷基；和R4与组成环的碳原子形成C＝O或表示-OH或-OCOCH3。具有1-3个碳原子的烷基优选甲基、乙基等，特别优选甲基。
在通式(5)中，R1优选表示由下式表示的任一基团。
-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-C(＝CH-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH(Ra)＝C(CH3)Rb
(其中Ra和Rb是-H、-OH或-CH3中的任何一个)
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
(其中Rc和Rd是-H、-OH或-CH3中的任何一个)
4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的优选实例包括4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
所述化合物具有分别由下式(6)-(8)表示的结构。
Figure BPA00001373652500161
式(6)：4-甲基胆甾-7-烯-3-醇
Figure BPA00001373652500162
式(7)：4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇
Figure BPA00001373652500163
式(8)：4-甲基豆甾-7-烯-3-醇
类似于环羊毛甾烷化合物，已知4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物也包含于植物中，并可采用植物作为起始原料，根据制备4-甲基-7-烯胆甾烷醇的已知方法制备(例如，参见JP 3905913 B)。此外，可根据，例如，Vitali Matyash等，PLOS BIOLOGY，2卷，10期，e280，2004中描述的补充数据，合成4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物。
可通过，例如，质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)确定如上制备的化合物的分子量、结构等。
此外，4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物可为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括与在环羊毛甾烷化合物的情况下的那些盐相同的盐。
[本发明的抗氧化剂]
本发明的抗氧化剂含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。所述化合物可为一种或多种化合物。
本发明的抗氧化剂优选含有组合在一起的选自环羊毛甾烷化合物的化合物和选自4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物各自可为一种或多种化合物。
在这种情况下，环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的质量比优选处于以下范围内：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
特定的质量比范围几乎相当于在天然库拉索芦荟(Aloe barbadensis Miller)中环羊毛甾烷化合物(具体说来，9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇)和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物(具体说来，4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)的质量比。
可根据要给药的目标疾病(target disease)或受试者，适当地选择本发明的抗氧化剂中的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物浓度。总浓度优选为至少0.0001％质量，更优选至少0.001％质量，仍更优选至少0.005％质量，或者特别优选至少0.01％质量。此外，不特别限制本发明药物中的化合物总浓度的上限和例如，浓度为90％质量或更低，优选70％质量或更低，或者更优选50％质量或更低。
可以药物、食品或饮料、食品添加剂、皮肤的外用制剂等形式使用本发明的抗氧化剂。
(本发明的药物)
可经口或胃肠外给予哺乳动物(包括人)呈药物(称为″本发明的药物″)形式的本发明的抗氧化剂。
可采用本发明药物预防和/或治疗由生物组分诸如脂质的氧化，特别是脂质过氧化物的形成引起的疾病或症状。这类疾病或症状的实例包括动脉硬化、脑卒中、心绞痛、心肌梗死、肝功能不良、肝硬化、肝炎、视网膜病、白内障、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、癌症、皮肤粗糙、老龄化、特应性皮炎和色素沉着诸如斑点和雀斑、皱纹和弹性下降、脱发、类风湿性关节炎、白塞病(Behcet’s disease)和其它组织障碍、肩膀僵硬和对冷过分敏感。这些当中，本发明的药物尤其对预防和/或治疗动脉硬化、心绞痛和心肌梗死表现出显著的效果。
此外，对于需要预防疾病事件或降低疾病事件发作的风险的人，即，具有脂质过氧化物在活体中增加的风险的人，本发明药物是有用的。
本发明药物的剂型不受特别限制并可根据治疗目的或剂量方案进行选择。其特定实例包括片剂、丸剂、散剂、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、软膏剂、贴剂、滴眼剂和鼻滴剂。
本发明药物的给药次数无特别限制并可根据靶标疾病适当选择。同时，优选根据剂型、剂量方案、受试者的年龄和性别、其它疾病、症状严重程度等确定剂量。
根据剂量方案、受试者的年龄或性别、症状严重程度、其它疾病等，适当选择本发明药物的剂量。通常，就活性成分的量而言，剂量优选在0.001-50mg/kg/日，甚或更优选在0.01-1mg/kg/日的范围内。
因此，本发明药物的优选实施方案之一是这样使用的药物，以优选0.001-50mg/kg/日，甚或更优选0.01-1mg/kg/日的总量给予选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
本发明的药物可含有通常用于抑制脂质过氧化物的形成的药物的添加剂。添加剂的实例包括填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂、表面活性剂和供注射用的溶剂。此外，本发明的药物可含有对应于要预防或治疗的疾病或症状的活性成分，例如，各自具有改善和/或预防动脉硬化、脑卒中、肝功能不良等作用的其它成分，只要环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的抗氧化活性不受损害。
可通过在药物载体中混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物，制备本发明的药物。可通过与如上所述的添加剂一起配制上述化合物，制备本发明的药物。
此外，可通过采用含有上述化合物的已知植物作为原料，通过配制采用热水或另一种溶剂萃取、超临界萃取或亚临界萃取得到的萃取液，与上述添加剂一起，制备本发明的药物。
具体说来，可通过以上述范围内的某一质量比混合所述化合物，制备含有在上述范围内的特定质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的本发明药物。此外，可采用含有环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物等的已知植物作为原料，通过诸如采用各种溶剂萃取、超临界萃取或亚临界萃取的方法，制备这样的药物。
可通过超临界萃取粉状巴巴多芦荟(Aloe barbadensis)叶肉(其通过冻干或热风干燥不含叶皮的巴巴多芦荟(Aloe barbadensis)叶肉(透明胶)部分制备)，制备本发明的药物。
在这种情况下，为提高环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的萃取效率，超临界丙烷、超临界乙烯、超临界1，1，1，2-四氟乙烷等可被用作萃取溶剂。然而，为提高安全性，优选采用二氧化碳。此外，可在28℃-120℃的温度范围内适当选择萃取温度。然而，为提高环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的萃取效率和降低具有轻泻性质的蒽醌(anthraquinone)化合物(诸如芦荟(Aloe)-大黄素)的萃取量，温度优选在50-69℃，或者更优选在50-59℃范围内。可在5.5-60Mpa的范围内适当选择压力。然而，为提高环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的萃取效率和为降低蒽醌化合物的含量，压力优选在15-60Mpa，或者更优选在15-24Mpa的范围内。此外，为提高环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的萃取效率，可采用夹带剂(entrainer)诸如乙醇。然而，为降低蒽醌化合物的萃取量，优选不采用夹带剂。
可单独或与预防/治疗如上所述的这样的已知疾病的药剂联合使用本发明药物。如果与该药剂联合使用本发明的药物，可加强预防/治疗上述疾病的效果。要联合使用预防/治疗上述疾病的药剂可作为活性成分包含在本发明药物中，或者可作为未将该药剂添加于本发明药物中的单独的药剂而商品化，提供包含本发明药物和要联合使用的药剂的药剂盒。
由于选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的抗氧化作用，本发明的药物发挥抑制脂质过氧化物形成的优异作用。
(本发明的食品或饮料)
在以食品或饮料的形式使用本发明的抗氧化剂的情况下(称为″本发明食品或饮料″)，食品或饮料可用于降低由于生物学成分诸如脂质的氧化，特别是脂质过氧化物的形成引起的疾病或症状的风险，或者用于预防这样的疾病或症状。
本发明的食品或饮料含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
在本发明中，″食品或饮料″不仅包括人摄取的食品或饮料，而且还包括非人的动物所摄取的饲料。
本发明的食品或饮料优选含有选自环羊毛甾烷化合物的化合物和选自4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物二者。环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物各自可为一种或多种化合物。
在这种情况下，环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的质量比优选在以下范围内：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
根据食品或饮料的形式，适合设定本发明的食品或饮料中选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的浓度。总浓度优选为至少0.0001％质量，更优选至少0.001％质量，还更优选至少0.005％质量，或者特别优选至少0.01％质量。本发明的食品或饮料中的化合物的浓度上限无特别限制，例如，总浓度为90％质量或更低，优选70％质量或更低，或更优选50％质量或更低。
此外，可根据食品或饮料的形式，将在本发明食品或饮料中的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的浓度设定为适于摄取的在0.001-50mg/kg/日，或更优选0.01-1mg/kg/日范围内的总量。因此，本发明食品或饮料的一个优选实施方案是这样使用的食品或饮料，选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物可以优选0.001-50mg/kg/日，或者更优选0.01-1mg/kg/日的总量摄取。
本发明的食品或饮料优选还含有乳化剂。不特别限定乳化剂，只要它能用于食品。例如，优选采用在日本核准为食品添加剂的乳化剂，诸如甘油脂肪酸酯、脂肪酸糖酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂。
还含有乳化剂的食品或饮料具有很强的分散选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的能力并可使其效果非常稳定。
此外，如果选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物可被加工成含有脂肪和油的食品或饮料，或者优选地含有作为主要成分的脂肪和油的食品或饮料，就可能提供具有优异贮存稳定性的食品或饮料，因为脂质的氧化引起的变质被抑制。在混合这些化合物的情况下，上述化合物的含量或环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的质量比如上所述。同样，这样的食品或饮料优选被乳化。含有脂肪和油的食品或饮料的实例包括食用油、调味品(dressing)、蛋黄酱、黄油、黄油和奶油。乳化食品优选含有乳化剂。优选的乳化剂如上所述。
本发明的食品或饮料优选功能性食品或饮料。
″功能性食品或饮料″指直接或间接显示出预防疾病的作用或降低疾病发展的风险的作用的食物。其实例包括目前在日本作为指定健康用途和健康增补剂出售的食物的食品。
本发明食品或饮料的形式的实例包括饮料诸如软饮料、充碳酸气饮料、营养饮料、果汁饮料和乳酸菌饮料(包括这些饮料的浓缩物储液和制备这些饮料的粉末)；冰冻食品诸如冰淇淋、冰冻果子露和刨冰；面条诸如荞麦面条、小麦面条、豆粉条(bean-starch vermicelli)、饺子皮(dumpling wrap)、烧卖(su my)皮、中国拉面(Chinese noodle)和方便面；糖果点心类诸如硬糖果、香口胶、糖果、口香糖(gum)、巧克力、压片糖果、点心、饼干、果冻、果酱、奶油和烘焙点心(baked confectionery)；经加工海产品和畜产品诸如煮熟鱼酱、火腿和香肠；乳制品诸如消毒奶、牛奶饮料、发酵牛奶和奶油；家常菜肴和焙烤食品；其它食品或饮料诸如肠道营养食品、流食、婴儿牛奶和运动饮料。
具体说来，功能性食品或饮料优选呈颗粒剂、片剂或液体补充剂形式，因为摄取食品的人可容易地识别要摄取的活性成分的量。
本发明的食品或饮料优选具有用途说明书(indication)诸如″用于抗氧化″、″用于抑制脂质氧化″或″用于抑制脂质过氧化物的形成″。即，本发明的食品或饮料优选作为，例如，抑制脂质过氧化物形成的食品或饮料出售，其具有目的为″用于抑制脂质过氧化物的形成″和含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的用途说明书。
″用途说明书(indication)″包括告知消费者关于上述用途的全部适用说明。即，″用途说明书″包括可提醒和引起任何人对上述用途的关注而不顾及要标明的说明目的、说明内容和靶标/媒介的全部适用范围。
此外，短语″具有用途说明书″指用途说明的作用产生涉及食品或饮料(产品)的用途说明的认知。
用途说明书的作用优选为直接给予消费者上述用途的作用。其具体实例包括对根据本发明食品或饮料的产品或产品的包装写下上述目的的作用、产品的广告和就价格表或交易证明文件(deal Document)(包括用电磁方法提供的文件)的上述用途的纪录行为。
同时，说明书的内容(说明内容)优选为被政府等核准的(例如，基于政府规定的各种制度并具有基于官方批准的形式的用途说明书)。
其实例包括对健康食品、功能性食品或饮料、肠道食品(enteral food)、特别饮食用途的食品、具有健康要求的食品、规定健康用途的食品、具有营养功能要求的食品、准药品等的说明书。具体说来，说明书包括由健康、劳动和福利部核准的说明书，例如，经规定健康用途的食品系统或类似系统核准的说明书。后者的实例包括作为规定健康用途的食品的说明书、作为规定健康用途的调理食品(conditional food)的说明书、表示影响身体的结构或功能的可能性的说明书，以及降低疾病风险的说明书。具体说来，作为典型的说明书，以作为被健康提升行动法令所规定的专门健康用途的食品的说明书为例(日本健康、劳动和福利部86号法令，2003年4月30日)(特别是健康用途的说明书)和类似该说明书的说明书。
不用说，表示上述用途的大意(tenors)不限于″用于抗氧化″、″用于抑制脂质氧化″和″用于抑制脂质过氧化物形成″的主要内容和表明抗氧化作用或效果或抑制脂质过氧化物形成的作用或效果的包括或表达的内容和包括涉及预防ROS或脂质过氧化物引起的疾病或症状的作用或效果的表达的内容，或者，降低疾病或症状发作的风险的作用或效果的主要内容包含于本发明的范围内。其实例包括″(对)具有较高水平的脂质过氧化物的人″、″对于具有较高水平脂质过氧化物的人″、″(对)在脂质过氧化物水平方面有问题的人″和″对在脂质过氧化物水平方面有问题的人″。
此外，本发明的食品或饮料优选不仅包括上述用途的说明书而且包括上述活性成分的说明和表示用途和活性成分之间的关系的说明。
可通过混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物制备本发明的食品或饮料。可通过，例如，使上述化合物与食品或饮料原料混合，并加工混合物制备本发明的食品或饮料。
同样，可通过加工与食品或饮料原料在一起的萃取物(其通过用热水或各种溶剂自作为含有上述化合物的原料的已知植物等中萃取、超临界萃取或亚临界萃取得到)制备本发明的食品或饮料。得到萃取物的具体方法如在章节″本发明药物″中所述。
此外，在本发明的食品或饮料形式是颗粒剂、片剂或液体补充剂的情况下，用作活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物优选与下列成分一起配制：例如，糖诸如乳果糖、麦芽糖醇和乳糖醇和其它糖诸如糊精和淀粉；蛋白质诸如明胶、大豆蛋白和玉米蛋白；氨基酸诸如丙氨酸、谷氨酰胺和异亮氨酸；多糖诸如纤维素和阿拉伯树胶；和脂肪和油诸如豆油和中链甘油三酯。
(本发明的食品添加剂)
在以食品添加剂形式(称为″本发明的食品添加剂″)使用本发明的抗氧化剂的情况下，已经加至食品或饮料的食品添加剂可被用来降低由生物组分诸如脂质的氧化，尤其是脂质过氧化物的形成引起的疾病或症状的风险，或者用来预防这样的疾病或症状。
此外，可将本发明的食品添加剂加至食品或饮料，以抑制在使用前食品或饮料中的组分氧化，例如，脂质氧化。本发明的食品添加剂特别适合加至含有脂肪和油的食品或饮料中，或优选加至含有脂肪和油作为主要组分的食品或饮料中。含有脂肪和油的食品或饮料的实例为如章节″本发明的食品或饮料″中所列的那些。
本发明的食品添加剂含有作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。所述化合物可为一种或多种化合物。
本发明的食品添加剂优选含有组合在一起的选自环羊毛甾烷化合物的化合物和选自4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物二者。环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物各自可为一种或多种化合物。
在这种情况下，环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的质量比优选处于以下范围内：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
适当设定在本发明的食品添加剂中的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的总浓度。总浓度优选为至少0.001％质量，更优选至少0.01％质量，还更优选至少0.05％质量，或特别优选至少0.1％质量。此外，本发明的食品添加剂的化合物的浓度上限无特别限定，例如，总浓度为90％质量或更低，优选70％质量或更低，或更优选50％质量或更低。
本发明的食品添加剂优选还含有乳化剂。乳化剂并无特别限制，只要它可用于食品。例如，优选采用在日本经核准为食品添加剂的乳化剂，诸如甘油脂肪酸酯、脂肪酸糖酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂。
当乳化剂被加至本发明的食品添加剂中时，本发明食品添加剂的用作活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物在水溶性食品或饮料中的可分散性得到改善。
本发明的食品添加剂的形式无特别限制并可为通常用于食品添加剂的诸如散剂、颗粒剂、片剂或液体剂的形式。
在本发明的食品添加剂含有如上所述的乳化剂的情况下，食品添加剂特别优选具有乳化剂的形式。当添加剂具有这样的形式时，选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物在可溶于水的食品或饮料中的可分散性被进一步改善。
除作为活性成分的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物和乳化剂之外，本发明的食品添加剂可含有通常被采用的添加剂，诸如填料。同样，本发明的食品添加剂可含有通常被用于食品添加剂的另一种已知组分。
可通过混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物制备本发明的食品添加剂。可通过，例如，优选与上述乳化剂，任选与上述添加剂或另一种组分一起配制上述活性成分，制备本发明的食品添加剂。
同样，可通过优选与上述乳化剂一起，任选与上述添加剂或另一种组分一起，将从作为原料的含有上述化合物的已知植物等用热水或各种溶剂萃取、超临界萃取或亚临界萃取得到的萃取物进行配制，制备本发明的食品添加剂。得到萃取物的具体方法如在章节″本发明的药物″中所述。
本发明的食品添加剂可用来制备上述本发明的食品或饮料。可根据用作活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物在上述本发明的食品或饮料中的浓度，适当调整加至食品或饮料中的食品添加剂的量。
此外，本发明的食品添加剂优选具有用途说明书，例如″用于抗氧化″、″用于抑制脂质氧化″或″用于抑制脂质过氧化物形成″。
″说明(indication)″和″说明行为(indication action)″如在章节″本发明的食品或饮料″中所述。
(本发明的皮肤外用制剂)
呈皮肤的外用制剂形式(称为″本发明的皮肤外用制剂″)的本发明的抗氧化剂可用来治疗或改善或预防由生物组分诸如脂质的氧化，尤其是脂质过氧化物的形成引起的皮肤症状。
例如，该制剂可用来改善或预防色素沉着诸如斑点或雀斑和皮炎诸如特应性皮炎或痤疮，或用来改善或预防皱纹、弹性下降、脱发等。
皮肤外用制剂包括所有药物、准药物和化妆品。
可通过在通常已知的底物原料中混合选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物表示的化合物，制备混合皮肤外用制剂。萃取化合物等的方法如在″本发明药物″中所述。
[本发明的赋予抗氧化活性的方法]
本发明包括赋予食品或饮料抗氧化活性，优选抑制脂质氧化的活性，或者更优选抑制脂质过氧化物形成的活性的方法，该方法包括将选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物加至食品或饮料中，以使化合物在食品或饮料中的浓度为至少0.0001％质量，优选至少0.001％质量，还更优选至少0.005％质量，或者特别优选至少0.01％质量。在涉及″食品或饮料″的定义的这种情况下，适用以上在章节″本发明的食品或饮料″中的食品或饮料的定义。
此外，关于环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物或这些化合物中的优选化合物的混合比，适用以上章节″本发明的食品或饮料″中的描述。
″加入所述化合物…″包括加经纯化或合成得到的化合物以及加入经通过自含有上述化合物作为原料的已知植物等用热水或各种溶剂萃取、超临界萃取或亚临界萃取，浓缩上述化合物得到的萃取物。获得萃取物的具体方法如在章节″本发明的药物″中所述。
[本发明的增强抗氧化活性的方法]
此外，本发明包括增强含有选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的食品或饮料的抗氧化活性，优选抑制脂质氧化的活性，或者更优选抑制脂质过氧化物形成的活性的方法，该方法包括将选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物加至食品或饮料中，使在食品或饮料中的化合物的总浓度为至少0.0001％质量，优选至少0.001％质量，还更优选至少0.005％质量或特别优选至少0.01％质量。同样在″食品或饮料″的定义的情况下，适用在以上章节″本发明的食品或饮料″中的食品或饮料的定义。
此外，就环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物，或这些化合物的优选化合物的混合比而言，适用以上章节″本发明的食品或饮料″中的描述。
含有选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的食品或饮料包括含有百合科(Liliaceae)植物的萃取物的食品或饮料。它们的实例包括含有芦荟(Aloe)植物的叶肉的食品或饮料。如上所述，″加入所述化合物…″包括加入经纯化或合成得到的化合物以及加入上述萃取物。
[抑制脂质过氧化物形成的作用的评价]
例如，可通过采用，作为指标(index)的硫代巴比土酸(TBA)反应性物质(TBARS)的量，评价包括本发明的抗氧化剂的各种试验样品的抑制脂质过氧化物形成的作用。具体说来，可以明确，TBARS的量越大，所形成的脂质过氧化物的量越大。
TBARS的实例包括在高温和酸性条件下与TBA反应并为脂质过氧化的天然副产物的丙二醛(malondialdehyde，MDA)。可通过测量在530-540nm下的吸光率检测MDA-TBA加合物，以进行MDA的比色测量。
同样，可采用经常用作通过高胆固醇血症(高-LDL-胆固醇血症)产生动脉硬化的模型动物的ApoE基因缺失小鼠，评价试验样品的抑制脂质过氧化物形成的作用(例如，参见参考文献1：″Saibokogaku(细胞工程)，″增刊，″医学实验手册″丛书，动脉硬化+高脂血的研究策略，Shujunsha Co.，第1版，第1次印刷，1996年4月1日出版，441-443页)。
模型小鼠未表现出肥胖症并已知依次产生高-LDL-胆固醇血症、动脉硬化和心血管疾病。此外，在模型小鼠中，脂质过氧化物水平高于正常鼠的，随着时间的过去，观察到在动脉中形成动脉粥样硬化损伤(蚀斑)。因此，可通过给予模型小鼠试验样品并测量模型小鼠的血液中的脂质过氧化物，评价试验样品抑制脂质过氧化物形成的作用。
此外，广泛认为，动脉硬化的原发性损害由氧化LDL造成。因此，也可通过计算在用试验样品处理的各模型小鼠的动脉中动脉粥样硬化损伤(蚀斑)的数量，评价通过试验样品的抑制脂质过氧化物的形成降低动脉硬化的风险的作用。
[制备实施例1]
(环羊毛甾烷化合物的制备)
向8.0gγ-谷维素(由Oryza Oil & Fat Chemical有限公司制备)中加入250ml蒸馏水、50g氢氧化钠、150ml异丙醇、150ml乙醇和150ml甲醇，并用覆套式电阻加热器将混合物加热至回流2小时。反应后，将反应溶液倾入1300ml水中，通过吸滤分离所形成的白色沉淀。为洗涤残余碱，使分离的残余物悬浮于1000ml水中，随后再次吸滤。重复该程序两次，在减压下冻干最后的残余物，从而得到5.91g谷维素水解产物。该水解产物经HPLC纯化，由此得到2435mg环阿屯醇和1543mg 24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
随后，用所生成的环阿屯醇合成9，19-环羊毛甾烷-3-醇。加入302mg环阿屯醇、150ml异丙醇和1.0g 5％粉状披钯碳催化剂并密封于高压釜，随后氮气置换。然后，在3kg/cm2压力下引入氢气。边搅拌边加热混合物，当温度达到50℃时，调整氢气压力至5kg/cm2。使混合物反应6小时，同时补充被吸收的氢气保持压力。反应溶液经过滤，除去催化剂，浓缩并经硅胶柱层析法纯化(展开剂：氯仿100％)，因此得到275mg 9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
[制备实施例2]
(4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的制备)
用均化器液化100kg库拉索芦荟(Aloe barbadensis Miller)的叶肉(透明胶部分)，并向其中加入100L乙酸乙酯/丁醇混合溶液(3∶1)，随后搅拌。将混合物放置过夜，分离成乙酸乙酯/丁醇混合溶液和含水层，随后收集乙酸乙酯/丁醇混合溶液。在减压下浓缩乙酸乙酯/丁醇混合溶液，由此得到13.5g乙酸乙酯/丁醇混合溶液的萃取物。
使通过溶解13g萃取物于1ml氯仿/甲醇混合溶液(1∶1)中得到的溶液通过填有400g硅胶60(由Merck & Co.公司生产)的柱，以吸附至柱上，通过逐步梯度方法，用氯仿/甲醇混合溶液(氯仿∶甲醇的混合比＝100∶1，25∶1，10∶1，5∶1和1∶1)进行洗脱，其中的甲醇浓度以逐步方式增加，以将洗脱液分成具有各自混合比的混合溶液的各流分。在这些流分中，使用氯仿∶甲醇＝25∶1洗脱的流分接受正相和反相薄层层析法(由Merck & Co.公司生产，硅胶60F254和RP-18F2543)，确认本发明的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物存在于该流分中。
除去该流分中的溶剂，使残余物溶于氯仿/甲醇混合溶液(1∶1)。使溶液通过填充有100g硅胶60的柱，以吸附至该柱，用1100ml己烷/乙酸乙酯混合溶液(4∶1)进行洗脱。将洗脱的流分依次分成300ml(流分A)、300ml(流分B)和500ml(流分C)的流分。
正相和反相薄层层析法表明，本发明的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物被浓缩于流分A中。采用配有COSMOSIL C18的HPLC(由Nacalai Tesque公司生产)，以氯仿/己烷混合溶液(85∶15)进一步分离流分A，因此得到数量各为1.3mg、1.2mg和1mg的4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。用MS和NMR确定各化合物的结构。
[制备实施例3]
(环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物的制备)
剥下库拉索芦荟(Aloe barbadensis Miller)的叶皮，收集叶肉部分，冻干收集的叶肉部分，制备芦荟(Aloe)真正的(vera)叶肉粉末。随后，将806g制备的芦荟(Aloe)真正的叶肉粉末送入由Mitsubishi Kakoki Kaisha，Ltd.生产的超临界萃取装置的萃取室(4L)中，在60℃温度和30MPa压力的萃取条件下，用二氧化碳进行萃取70分钟。自所生成的萃取物中除去水，制备3.58g固体萃取物。
在制备的固体萃取物中的各组分的鉴定表明，9，19-环羊毛甾烷-3-醇、24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇、4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇的质量比为2.8∶3.3∶1.4∶1.5∶1。
因此，发现在制备实施例3中制备的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物中的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的质量比如下：环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.1∶3.9。
[制备实施例4]
(含有环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物的食品添加剂的制备)
通过使在制备实施例3中制备的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物(4％)、中链脂肪酸(MCT：由Riken Vitamin 有限公司制备)(2％)、甘油脂肪酸酯(由Riken Vitamin有限公司制备)(4％)、皂角苷(由Maruzen Pharmaceuticals有限公司制备)(0.5％)、乙醇(由Japan Alcohol公司制备)(0.2％)、麦芽糖醇(由Hayashibara制备)(1.3％)、甘油(由NOF公司制备)(78％)和水(10％)混合，制备含有环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物的食品添加剂。
实施例
在下文中，通过实施例更加详细地描述本发明。然而，本发明并不限于以下实施例。
实施例1
发生动脉硬化的ApoE基因缺失小鼠作为模型动物用来检验环羊毛甾烷化合物、4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物和环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物抑制脂质过氧化物形成的作用。
(1)样品制备
在以上制备实施例1中制备的9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇分别用作试验样品1和试验样品2。
在以上制备实施例2中制备试验样品试验样品试验样品的4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇分别用作试验样品3、试验样品4和试验样品5。
在以上制备实施例3中制备试验样品的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物(环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.1∶3.9)用作试验样品6。
此外，美百乐镇(DAIICHI SANKYO有限公司)，它是一种HMG-CoA还原酶抑制剂(治高脂血药)，用作对照样品。
分别将这些试验样品溶解于丙二醇和并用蒸馏水稀释，以得到30μg/ml各化合物浓度的测试溶液，溶液用来测试。注意，生理盐水用作阴性样品。
(2)测试方法
初期用高-胆固醇饮食(由Research Diets公司生产)喂饲6周龄雄性ApoE基因缺失小鼠(购自日本SLC公司)2周并分为各有15只小鼠的组。
采用医学探针，以每25g小鼠体重1ml的量，每天一次连续3天经口分别给予各组小鼠包含试验样品1-6、对照样品或阴性样品的测试溶液。在开始给予之后的初期(开始给予之后的14天)，自各鼠的尾静脉收集血液，分离血清。然后，用OxiSelect TBARS检验试剂盒(由MDA Quantitation制备)检测TBARS的量。同时，作为对照，以与上述相同的方式自各正常小鼠收集血液。
(3)测试结果
该实施例的测试结果列于表1中。表1表示在每日给予每只鼠30μg量的试验样品的情况下，血液中脂质过氧化物的量(血清中MDA浓度)。
在用阴性样品处理小鼠的情况下，与正常小鼠相比，发现血液中脂质过氧化物趋于增加。然而，在用试验样品1-6连续处理的模型小鼠的情况下，明显证实对血液中脂质过氧化物形成的抑制作用(存在一个显著差异性，表中符号″*″表示)。结果表明，给予ApoE基因缺失小鼠环羊毛甾烷化合物、4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物或环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物，导致血液中的脂质过氧化物浓度下降到几乎与正常小鼠的相同水平，因而有效预防或治疗动脉硬化。
另一方面，在用对照样品美百乐镇处理的情况下，与用阴性样品的相比，未观察到血液中脂质过氧化物的量的显著下降。
注意，在给予试验样品期间，未观察到副作用，给予后的病理学检查结果无异常。
上述结果表明，环羊毛甾烷化合物、4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物和环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物各自具有抑制脂质过氧化物形成的作用，并有效预防或治疗动脉硬化。
表1
Figure BPA00001373652500331
实施例2
在实施例2，采用已知动脉硬化模型动物ApoE基因缺失小鼠，通过计算动脉中动脉粥样硬化损伤(蚀斑)的数量，分别评价环羊毛甾烷化合物、4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物，以及环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物通过抑制脂质过氧化物的作用，降低动脉硬化风险的效果。
(1)样品制备
按与上述实施例1中相同的方法制备试验样品1-6、对照样品和阴性样品，分别用于测试。
(2)测试方法
初期用高-胆固醇饮食(由Research Diets公司生产)喂饲6周龄雄性ApoE基因缺失小鼠(购自日本SLC公司)2周并分为各有15只小鼠的组。
采用医学探针，以每25g小鼠体重1ml的量，每天一次连续39天经口分别给予各组小鼠包含试验样品、对照样品或阴性样品的样品溶液。在开始给予之后的40天，用福尔马林固定胸主动脉部分并用油红染色，计算蚀斑数量。
(3)测试结果
该实施例的测试结果示于表2中。表2显示在用样品溶液处理过的模型小鼠的动脉中动脉粥样硬化损伤(蚀斑)的数量。
结果表明，发现用阴性样品处理的模型小鼠的蚀斑数量为12.2，而发现用试验样品1-6处理的模型小鼠的蚀斑数量下降一半至5.0-6.2，各试验样品分别具有抑制动脉内皮上形成蚀斑的作用。
另一方面，在用对照样品美百乐镇(其为治高脂血症的药物)处理的小鼠的情况下，完全没有显著差别，尽管发现与阴性样品相比，蚀斑形成减少。
注意，在给予期间和之后，对于小鼠的体重和病理学检查结果，完全未观察到副作用。
上述结果表明，通过抑制脂质过氧化物形成的作用，环羊毛甾烷化合物、4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物，以及环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的混合物各自具有抑制静脉中形成蚀斑的作用并降低动脉硬化的风险。
表2
Figure BPA00001373652500351
工业实用性
本发明的抗氧化剂可安全地给予并抑制生物组分的氧化，特别是有效抑制血液中脂质过氧化物的形成。因此，该抗氧化剂有效治疗和/或预防疾病和症状，例如动脉硬化、脑卒中、心绞痛、心肌梗死、肝功能不良、肝硬化、肝炎、视网膜病、白内障、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、变应性疾病、癌症、皮肤粗糙和老龄化。当然，本发明的抗氧化剂具有治疗和/或预防动脉硬化、心绞痛和心肌梗死的显著效果。因此，本发明的药物用来治疗和预防上述疾病和症状。此外，当用于预防上述疾病和症状和用于降低它们发作的风险而摄取时，本发明的食品或饮料是有用的，因为所述食品或饮料可被安全地摄取并有效地抑制脂质过氧化物在活体，具体说来，在血液中的形成。此外，本发明的食品添加剂可用来制备这类食品或饮料并抑制食品或饮料组分的氧化。而且，本发明的皮肤外用制剂可用来治疗或改善或预防色素沉着诸如斑点或雀斑、皮炎诸如特应性皮炎或痤疮，或用来改善或预防皱纹、弹性下降、脱发等。

Claims (53)

1.一种抗氧化剂，其包含作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
2.根据权利要求1的抗氧化剂，其包含按以下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
3.根据权利要求1或2的抗氧化剂，其包含呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
4.根据权利要求1-3中任一项的抗氧化剂，其中的环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
5.根据权利要求1-4中任一项的抗氧化剂，其中的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
6.根据权利要求1-5中任一项的抗氧化剂，其用于抑制脂质氧化。
7.根据权利要求6的抗氧化剂，其用于抑制脂质过氧化物的形成。
8.根据权利要求1-7中任一项的抗氧化剂，其为用于皮肤的外用制剂。
9.根据权利要求1-7中任一项的抗氧化剂，其由含有选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的食品和饮料组成。
10.根据权利要求9的抗氧化剂，其中的食品和饮料含有乳化剂。
11.一种制备根据权利要求1-10中任一项的抗氧化剂的方法，其包括混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
12.一种抑制脂质过氧化物形成的药物，其包含作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
13.根据权利要求12的药物，其包含呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
14.根据权利要求12或13的药物，其包含呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
15.根据权利要求12-14中任一项的药物，其中的环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
16.根据权利要求12-15中任一项的药物，其中的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
17.一种制备根据权利要求12-16中任一项的药物的方法，其包括混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
18.用于抑制脂质过氧化物形成的食品和饮料，其包含作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
19.根据权利要求18的食品和饮料，其包含呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
20.根据权利要求18或19的食品和饮料，其包含呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
21.根据权利要求18-20中任一项的食品和饮料，其中的环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
22.根据权利要求18-21中任一项的食品和饮料，其中的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
23.根据权利要求18-22中任一项的食品和饮料，其还含有乳化剂。
24.根据权利要求18-23中任一项的食品和饮料，其包含脂肪和油。
25.根据权利要求18-24中任一项的食品和饮料，其为功能性食品和饮料。
26.一种制备根据权利要求18-25中任一项的食品和饮料的方法，其包括混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
27.一种抑制脂质过氧化物形成的食品添加剂，其包含作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
28.根据权利要求27的食品添加剂，其还含有乳化剂。
29.根据权利要求27或28的食品添加剂，其包含呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
30.根据权利要求27-29中任一项的食品添加剂，其包含呈至少0.001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
31.根据权利要求27-30中任一项的食品添加剂，其中的环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
32.根据权利要求27-31中任一项的食品添加剂，其中的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
33.一种制备根据权利要求27-32中任一项的食品添加剂的方法，其包括混合作为活性成分的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
34.一种赋予食品或饮料抗氧化活性的方法，其包括向食品或饮料中加入选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物，以使食品或饮料中的所述化合物的总浓度为至少0.0001％质量。
35.一种提高食品或饮料的抗氧化活性的方法，所述食品或饮料含有选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物，该方法包括向食品或饮料中加入选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物，以使食品或饮料中的所述化合物的总浓度为至少0.0001％质量。
36.选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物在制备抗氧化剂中的用途。
37.含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物在制备抗氧化剂中的用途：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
38.含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物在制备抗氧化剂中的用途。
39.根据权利要求36-38中任一项的用途，其中的环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
40.根据权利要求36-39中任一项的用途，其中的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
41.一种选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物，其用于抗氧化。
42.根据权利要求41的化合物，其中的环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
43.根据权利要求41的化合物，其中的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
44.一种含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物，其用于抗氧化：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
45.一种含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物，其用于抗氧化。
46.根据权利要求44或45的组合物，其中的环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
47.根据权利要求44-46中任一项的组合物，其中的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
48.一种治疗或预防由氧化引起的疾病或症状的方法，其包括给予需要抗氧化的受试者选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物。
49.根据权利要求48的治疗或预防由氧化引起的疾病或症状的方法，其包括给予呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
50.一种治疗或预防由氧化引起的疾病或症状的方法，其包括给予需要抗氧化的受试者含有呈如下质量比的环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的组合物：
环羊毛甾烷化合物∶4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物＝6.3∶2.7至5.1∶4.9。
51.根据权利要求48-50中任一项的治疗或预防由氧化引起的疾病或症状的方法，其包括给予含有呈至少0.0001％质量浓度的选自环羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物的化合物的组合物。
52.根据权利要求48-51中任一项的治疗或预防由氧化引起的疾病或症状的方法，其中的环羊毛甾烷化合物选自9，19-环羊毛甾烷-3-醇和24-亚甲基-9，19-环羊毛甾烷-3-醇。
53.根据权利要求48-52中任一项的治疗或预防由氧化引起的疾病或症状的方法，其中的4-甲基-7-烯胆甾烷醇化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
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