KR20170088965A - 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제 Download PDF

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KR20170088965A
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마리에 사이토
에리코 미사와
미유키 다나카
류이큉 야오
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모리나가 뉴교 가부시키가이샤
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Abstract

일상적으로 안전하게 섭취할 수 있는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제를 제공한다. 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제의 유효성분으로서 사용한다.

Description

매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제{MATRIX METALLOPROTEINASE PRODUCTION INHIBITOR}
본 발명은, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제에 관한 것이다.
세포외 매트릭스(ECM：Extra　cellular　matrix)는, 동물세포의 주위에 형성되는 구조체로, 세포외 틈을 충전할 뿐만 아니라, 각 세포를 고정, 접착하는 발판 역할을 가진다. 또, 세포외 매트릭스는, 생체의 항상성 유지에도 관련되는 것이 알려져 있고, 세포의 증식이나 분화, 이동, 세포사 등을 조절하고 있는 것도 알려져 있다. 세포외 매트릭스의 주된 것으로서는, 콜라겐, 피브로넥틴, 프로테오글리칸, 라미닌 등이 알려져 있다.
이들의 세포외 매트릭스를 분해하는 효소로서, 매트릭스 메탈로프로티네이즈(Matrix　metallo proteinase　이하 MMP라고 함)가 있다. MMP는, 구조와 기능에 공통성을 가지는 금속 요구성의 중성 프로테아제로, 세포외 및 세포막상에서 기능한다. MMP는, 구조상 잘 보존된 몇 개인가의 도메인 구조로 이루어지며, 시그널 배열, 활성 중심 영역, 및 그 제어영역인 프로 펩티드 영역을 기본적 구조로 한다.(비특허문헌 1, 비특허문헌 2)
MMP 중, MMP-1, MMP-8, MMP-13 및 MMP-18은, 코라게나아제군에 속하고, 세포외 매트릭스 중 I, Ⅱ 및 Ⅲ Ⅲ형 콜라겐을 분해한다. MMP-2 및 MMP-9는, 젤라티나아제군에 속하며, I, Ⅱ 및 Ⅲ형 콜라겐을 분해하는 것 외에, 코라게나아제 등에 의해 분해된 콜라겐(변성 콜라겐)을 한층 더 분해하는 것, 기저막의 주요 성분인 IV형 콜라겐의 분해나 엘라스틴의 분해에도 관여하고 있는 것이 알려져 있다. 또, MMP-3, 10, 및 11은 스트롬라이신군에 속하고, 라미닌, 피브로넥틴, 프로테오글리칸 등의 매트릭스 단백질을 분해한다. 또, 이들과 유사한 구조를 가지는 엘라스틴 분해 활성을 가지는 메탈로프로티네이즈인 MMP-12나, 매트리라이신군에 속하는 MMP-7, MMP-26 등이 존재한다. 또, 막형 MMP(MMT-MP)군인 MMP-14, 15, 16 및 MMP-17, 24, 25는 막관영역을 가지고, 모두 세포외 매트릭스 분해에 관련되어 있는 것이 알려져 있다.(비특허문헌 1, 비특허문헌 2)
세포외 매트릭스 성분을 분해하는 MMP의 기능은, 생체 내에서는 매우 엄밀하게 컨트롤 되어 있고, 1) 유전자 발현, 2) 전구체의 활성형으로의 변환, 3) 활성형 MMP로의 저해 인자의 결합 등의 다단계로 제어되어 있다(비특허문헌 1). MMP는 세포외 매트릭스를 파괴함으로써, 배(胚)의 발생 및 조직의 분화, 혈관 신생 등으로 작용하지만, 그 외에도 암의 침윤이나 전이, 관절염이나 치주병, 조직의 궤양형성(각막 궤양, 위궤양, 혹은 표피성 궤양)에도 관계되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).
MMP의 저해 효과를 가지는 약물로서 CGS27023a(비특허문헌 3), 콜라겐 트리펩티드(비특허문헌 4), 플라보노이드 화합물(특허문헌 1), 카테킨 화합물(특허문헌 2) 등이 알려져 있다. 또, MMP의 생산 저해 효과를 가지는 것으로서 날개콩 추출물(특허문헌 3), 메나테트레논(특허문헌 4) 등이 알려져 있다.
그런데, 식물 스테롤 중, 시클로라노스탄 골격을 가지는 화합물이나 로페놀 골격을 가지는 화합물에는, 동맥 경화 모델 동물에 있어서, 혈중 과산화 지방질량을 저감 시키는 작용이 있는 것, 흉부 대동맥의 플라크 형성수를 억제하는 작용이 있는 것이 발견되어 항산화제로서의 용도가 제안되어 있다(특허문헌 5). 그렇지만, 이들 화합물에 대하여, MMP와의 관계는 지금까지 알려지지 않았었다.
일본 공개특허공보 평성 8-104628호 일본 공개특허공보 2000-226329호 일본 공개특허공보 2012-206984호 국제 공개 제2004/093858호 국제 공개 제 2010/058795호
화학과 생물, Vol.35, No.12, p.816-818, 1997 생물 물리화학, Vol.47, p.111-116, 2003 Journal　of　Medicinal　Chemistry, Vol.40, p.2525-2532, 1997 Prev Nutr　Food　Sci, Vol.17, p.245-253, 2012
특허문헌 1∼4에 기재되어 있는 바와 같이, MMP 저해 작용을 나타내는 소재가 제안되어 있는 가운데, 안전하게 섭취할 수 있는 소재의 개발이 더욱 요구되고 있다.
그래서, 본 발명은, 일상적으로 안전하게 섭취할 수 있으며, MMP 생산을 저해할 수 있는 기능성 소재, 이것을 이용한 약제를 제공하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하는 제1의 발명은, 로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제이다(이하, 「본 발명의 저해제」라고 함).
본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 저해제는, 상기 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 포함한다.
본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 화합물은, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올(4-methylcholest-7-en-3-ol), 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올(4-methylergost-7-en-3-ol), 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올(4-methylstigmast-7-en-3-ol), 9,19-시클로라노스탄-3-올(9,19-cyclolanostan-3-ol), 및 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올(24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 저해제는, 특히, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-2(matrix metalloproteinase-2), 매트릭스 메탈로프로티네이즈-9(matrix metalloproteinase-9), 매트릭스 메탈로프로티네이즈-12(matrix metalloproteinase-12), 및 매트릭스 메탈로프로티네이즈-13(matrix metalloproteinase-13)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 매트릭스 메탈로프로티네이즈의 생산 저해에 유효하다.
또, 상기 과제를 해결하는 제2의 발명은, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제의 제조에 있어서의 로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 사용이며, 상기 화합물의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.
또, 제2의 발명에는, 이하의 형태가 포함된다.
매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제의 제조에 있어서의, 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 함유하는 조성물의 사용.
본 발명의 바람직한 형태로는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-2, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-9, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-12, 및 매트릭스 메탈로프로티네이즈-13으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 매트릭스 메탈로프로티네이즈의 생산 저해제이다.
제2의 발명은, 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 증상을 예방 또는 개선하기 위한 의약의 제조에 있어서의 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 사용의 형태를 포함한다.
또, 상기 형태에는, 이하의 것도 포함된다.
세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 증상을 예방 또는 개선하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 함유하는 조성물의 사용.
또, 상기 과제를 해결하는 제3의 발명은, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해를 위하여 이용되는 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이며, 상기 화합물의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 화합물은, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-2, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-9, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-12, 및 매트릭스 메탈로프로티네이즈-13으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 매트릭스 메탈로프로티네이즈의 생산 저해를 위하여 이용된다.
또, 상기 화합물은 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 증상을 예방 또는 개선하기 위하여 이용되는 것이 바람직하다.
또, 상기 과제를 해결하는 제4의 발명은, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해를 위하여 이용되는 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 함유하는 조성물이며, 상기 화합물의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.
제４ 발명에 있어서, 상기 조성물은 바람직하게는 음식품이다.
본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 조성물은, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-2, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-9, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-12, 및 매트릭스 메탈로프로티네이즈-13으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 매트릭스 메탈로프로티네이즈의 생산 저해를 위하여 이용된다.
또, 상기 조성물은 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 증상을 예방 또는 개선하기 위하여 이용되는 것이 바람직하다.
또, 상기 과제를 해결하는 제5의 발명은, 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 매트릭스 메탈로프로티네이즈의 생산의 저해가 필요한 대상으로 투여하는 것을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈의 생산을 저해하는 방법이며, 상기 화합물의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 형태로는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-2, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-9, 매트릭스 메탈로프로티네이즈-12, 및 매트릭스 메탈로프로티네이즈-13으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또, 상기 형태에는, 이하가 포함된다.
로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 질환 또는 증상을 가지는 대상으로 투여하는 것을 포함하는, 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 질환 또는 증상의 개선 또는 예방 방법.
또, 제5의 발명은, 이하를 바람직한 형태로 하고 있다.
로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 총량으로 0.00001질량% 이상 함유하는 조성물을 투여하는 것.
세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 질환 또는 증상으로서는, 염증성 질환을 들 수 있다. 또, 상기 질환 또는 증상으로서는, 치은염 또는 치주염, 조직 궤양, 피부 질환, 관절염, 암의 침윤 또는 전이, 자궁내막증을 들 수 있으며, 상기 화합물 또는 이것을 포함하는 상기 조성물은, 이들 증상의 예방 또는 개선에 특히 유효하다.
본 발명의 저해제는, 안전하게 복용할 수 있으며, 매트릭스 메탈로프로티네이즈의 생산을 효과적으로 저해한다. 본 발명의 저해제는, 관절염, 염증성 질환, 치주병, 골질환, 암의 침윤 및 전이, 동맥류 질환, 각화 이상증, 자외선 등에 의한 피부염증질환, 피부 노화 등의 예방 또는 개선, 치료에 유용하다.
도 1은, 실시예 1에 있어서의 각 군의 마우스의 세포외 매트릭스 조직 절편의 광학 현미경 사진이다. 도면 중, 화살표는, 섬유의 단열이 보이는 개소를 나타낸다.
다음으로, 본 발명의 바람직한 형태에 대하여 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명은 이하의 바람직한 형태로 한정되지 않고, 본 발명의 범위 내에서 자유롭게 변경할 수 있는 것이다. 한편, 본 명세서에 있어서 백분율은 특별히 언급이 없는 한 질량에 의한 표시이다.
본 발명의 저해제는, 로페놀 화합물(lophenol compounds)(화합물 1) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compounds)(화합물 2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유한다. 화합물 1 및 화합물 2는, 각각 이하의 일반식(1) 및 일반식(2)로 표시된다.
Figure pct00001
일반식(1) 중, R1은, 탄소수 5∼16의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 알킬기, 또는 이중결합을 1개 혹은 2개 포함하는 알케닐기이다. 또, 상기 알킬기 또는 알케닐기는, 1 또는 2의 수소 원자가 하이드록실기(hydroxyl group) 및/또는 카보닐기(carbonyl group)로 치환된 치환 알킬기 또는 치환 알케닐기라도 좋다.
또, R2, R3는 각각 독립으로 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이다. 여기서, 상기 탄소 원자수 1∼3의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기 등이 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다. 또, 상기 알킬기는, 적어도 1의 수소 원자가 하이드록실기 및/또는 카보닐기로 치환된 치환 알킬기라도 좋다.
Figure pct00002
또, R4는 환을 구성하는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하거나, 또는 -OH, -OCOCH3 중 어느 하나이다.
상기 일반식(1) 중, R1은, 하기식으로 표시되는 기 중 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure pct00003
또, 상기 일반식(1) 중, R2 및 R3의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기인 것이 바람직하고, R4가 수산기인 것이 바람직하다.
화합물 1로서, 바람직하게는, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올(4-methylcholest-7-en-3-ol), 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올(4-methylergost-7-en-3-ol) 및 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올(4-methylstigmast-7-en-3-ol)을 들 수 있다. 각 화합물은, 각각, 이하의 식으로 표시되는 구조를 가진다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
화합물 1은, 공지의 제조방법에 준하여 화학적으로 제조할 수 있다.
예를 들면, Vitali Matyash et al., PLOS BIOLOGY, Volume 2, Issue 10, e280, 2004에 기재된 서플리먼트 데이터에 준하여, 합성하는 것이 가능하다.
또, 화합물 1이 식물에 포함되어 있는 것은 공지이며, 공지의 로페놀의 제조방법에 준하여 제조할 수 있다(생물화학 실험법 24, 지방지질 대사 실험법, 야마다 아키히로저, 학회 출판 센터, 제174 페이지, 1989년).
예를 들면, 화합물 1이 포함되어 있는 것이 공지의 식물로부터, 열수 추출법, 유기용매 추출법, 초임계 추출법 또는 아임계 추출법 등의 방법을 이용하여 추출하는 것이 가능하다(예를 들면, 일본 특허공보 제 3905913호 참조). 화합물 1은, 예를 들면 백합과, 콩과, 벼과, 가지과 및 파초과의 식물로부터 추출할 수 있다.
상기와 같이 하여 제조한 화합물은, 예를 들면, 매스 스펙트럼(MS)법, 및 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)법 등에 의하여, 그 분자량이나 구조 등을 결정 또는 확인할 수 있다.
또, 화합물 1은, 의약에 허용되는 염이라도 좋다. 의약에 허용되는 염으로서, 금속염(무기염)과 유기염의 양쪽 모두가 포함되며, 그들의 리스트는 「레민톤·파마슈티칼·사이언스(Remington's Pharmaceutical Sciences), 제17판, 1985년, 제1418페이지」에 게재되어 있는 것이 예시된다.
구체적으로는 염산염, 황산염, 인산염, 2인산염, 및 브롬화 수소산염 등의 무기산염이나, 사과산염, 말레산염, 푸말산염, 주석산염, 호박산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 메탄 설폰산염, p-톨루엔 설폰산염, 파모산염, 살리실산염, 및 스테아린산염 등의 유기산염이 비한정적으로 포함된다.
또, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등의 금속염, 라이신 등의 아미노산의 염으로 할 수도 있다. 또, 상기 화합물 혹은 그 의약에 허용되는 염의 수화물 등의 용매화물도 사용할 수 있다.
Figure pct00007
일반식(2) 중, R5는, 탄소수 6∼8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 이중결합을 1개 또는 2개 포함하는 알케닐기이다. 또, 상기 알킬기 또는 알케닐기는, 1 또는 2의 수소 원자가 하이드록실기 및/또는 카보닐기로 치환된 치환 알킬기 또는 치환 알케닐기라도 좋다.
또, R6, R7은 각각 독립으로 수소 원자 또는 메틸기이다. 또, R8은 환을 구성하는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하거나, 또는 하기식 중 어느 하나이다.
Figure pct00008
상기 일반식(2) 중, R5는, 하기식으로 표시되는 기 중 어느 하나인 것이 바람직하다.
Figure pct00009
또, 상기 일반식(2) 중, R6 및 R7의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기인 것이 바람직하고, R8이 수산기인 것이 바람직하다.
화합물 2로서는, 바람직하게는, 9,19-시클로라노스탄-3-올(9,19-cyclolanostan-3-ol) 및 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올(24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol)을 들 수 있다. 각 화합물은, 각각, 이하의 식으로 표시되는 구조를 가진다.
Figure pct00010
Figure pct00011
화합물 2는, 공지의 제조방법에 준하여 화학적으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올(관용명：24-메틸렌시클로아르타놀(24-methylenecycloartanol))은, 일본 공개특허공보 소 57-018617호나 국제 공개 제2012/023599호(γ-오리자놀로부터 합성하는 방법)에 개시되는 방법으로 제조하는 것이 가능하다. 또, 화합물 2는, 일본 공개특허공보 2003-277269호에 개시되는 방법으로, 시클로아르테놀 페룰레이트의 가수분해물을 출발 물질로서 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00012
또, 화합물 2도, 백합과, 콩과, 벼과, 가지과 및 파초과 등의 식물에 포함되어 있는 것이 알려져 있다(〔피트케미스트리(Phytochemistry), 미국, 1977년, 제16권, 제140∼141 페이지〕, 〔Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants, 1992년, 미국, 씨알씨 프레스〕, 또는 〔Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 제2∼6권, 1969∼1979년, 독일, 스프링거·벌라크베를린〕참조). 따라서, 화합물 2는, 이들의 식물로부터, 유기용매 추출법 또는 열수 추출법 등의 공지의 방법을 이용하여 추출하는 것이 가능하다(예를 들면, 일본 특허공보 제 3924310호 참조).
상기와 같이 하여 제조한 화합물은, 예를 들면, 매스 스펙트럼(MS)법, 및 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)법 등에 의하여, 그 분자량이나 구조 등을 결정 또는 확인할 수 있다.
또, 화합물 2는, 의약에 허용되는 염이라도 좋다. 이러한 염은 화합물 1에 대하여 예시한 바와 같다.
본 발명의 저해제는, 화합물 1 및 화합물 2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 유효성분으로서 함유한다. 상기 화합물은, 1종이라도, 복수종이라도 좋다.
화합물 1 또는 화합물 2를 단독으로 이용하는 경우로서는, 화합물 1(주로, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 혹은 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올), 또는 화합물 2(주로, 9, 19-시클로라노스탄-3-올 혹은 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올) 중 어느 하나인 것이 바람직하다.
그 중에서도 약제의 유효성분으로서 사용하는 경우에 있어서 고려되는 용해성 등의 물성의 점에서, 화합물 1로서는, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올이 특히 바람직하고, 화합물 2로서는, 9,19-시클로라노스탄-3-올이 특히 바람직하다.
또, 화합물 1과 화합물 2를 대비한 경우에는, 화합물 1(주로, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올 또는 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올)인 것이 보다 바람직하다.
또, 화합물 1 또는 화합물 2 각각에 있어서도, 1종의 화합물을 이용해도 좋고, 복수의 화합물을 혼합하여 이용해도 좋다.
본 발명의 저해제는, 바람직하게는, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올, 9,19-시클로라노스탄-3-올, 및 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유한다.
본 발명의 저해제에 있어서의 상기 화합물의 함유량은, 증상 등에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 총량으로, 바람직하게는 적어도 0.00001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.0001질량%, 더 바람직하게는 적어도 0.0005질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.001질량%이다. 또 본 발명의 저해제에 있어서의 상기 양의 상한은 특히 제한되지 않지만, 총량으로, 90질량% 이하, 바람직하게는 70질량% 이하, 보다 바람직하게는 50질량% 이하가 예시된다.
또, 본 발명의 저해제는, 화합물 1 및 화합물 2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물을, 유효성분으로서 함유한다. 상기 화합물은, 1종이라도, 복수종이라도 좋다.
이러한 조성물로서는, 예를 들면, 상술한 화합물 1을 포함하는 식물로부터 얻어진 추출물, 화합물 2를 포함하는 식물로부터 얻어진 추출물, 및 화합물 1 및 화합물 2의 양자를 포함하는 식물로부터 얻어진 추출물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 저해제는, 바람직하게는 화합물 1 및 화합물 2의 양자를 조합하여 함유한다. 화합물 1 및 화합물 2는, 각각 1종이라도, 복수종이라도 좋다. 이러한 형태에서는, 화합물 1 및 화합물 2의 양자를 포함하는 조성물을 유효성분으로서 이용할 수 있다. 상기 조성물로서 화합물 1 및 화합물 2의 양자를 포함하는 식물로부터 얻어진 추출물을 바람직하게 들 수 있다.
화합물 1 및 화합물 2의 양자를 조합하는 경우에 있어서, 화합물 1 및 화합물 2의 질량비의 범위는, 예를 들면 이하를 들 수 있다.
화합물 1：화합물 2는, 바람직하게는 5：1∼1：5, 더 바람직하게는 3：1∼1：3, 특히 바람직하게는 2：1∼1：2이다.
본 발명의 저해제는, 의약의 형태로 이용할 수 있다.
본 발명의 저해제는, 경구적, 또는 비경구적으로 사람을 포함하는 포유동물에 투여할 수 있다.
본 발명의 저해제는, MMP의 활성에 의해 일어나는, 세포외 매트릭스의 분해에 의해 발생되는 증상을 예방 또는 개선하는데 유효하다.
본 발명에 있어서, 세포외 매트릭스의 분해에 의해 발생되는 증상이나 질환으로서는, 관절염, 변형성 관절증, 관절 류머티즘, 자기면역성 관절염, 치주병, 이소성 맥관 형성, 암의 침윤 및 전이, 자궁내막증, 궤양 형성, 골질환, 혈관재폐색, 혈관재협착, HIV 감염증, 당뇨병 합병증, 동맥 경화, 동맥류 질환, 급성 해리성 대동맥류, 아테롬성 동맥경화증성반리단, 심근경색, 심부전, 조직 궤양, 창상, 피부병, 수포증에 있어서의 수포 형성, 각화 이상증, 자외선 등에 의한 피부염 등의 피부장해, 피부 표피의 비후·주름 형성·칙칙함 등의 피부 노화, 피부 탄력성의 저하, 피부 기저막의 파괴, 종양맥관 형성, 연령에 의한 황반변성, 섬유증, 이동성 염증 세포에 의한 염증성 질환, 염증성 장질환, 각막 궤양, 단백뇨, 수포증, 영양 장해형 표피 수포증, 염증성 응답으로 유도되는 증상, MMP 활성에 의한 골감소증, 골다공증, 악관절증, 신경계의 탈수성 질환, 종양 전이 또는 외상성 관절 상해에 계속되는 퇴행성 연골 손실, 죽상 경화성 반파단에 유래하는 관상 동맥 혈전증, 수태 제어, 폐기종, 또는 만성 폐색성 폐질환, 욕창, 수술창 치유 기간의 지연, 만성 창상, 비만자의 피부염증·진피의 구조 변화를 들 수 있다.
본 발명의 저해제는, 상기 증상 중 하나 또는 복수의 증상을 예방 또는 개선하는데 유효하다.
본 발명의 저해제는, 특히, 젤라티나아제군(gelatinase group)에 속하는 MMP인 MMP-2, MMP-9, 메탈로프로티네이즈(metalloelastase)인 MMP-12, 및 콜라게나아제군(collagenase group)에 속하는 MMP-13으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 몇 개의 MMP의 활성에 의해 발생되는 증상을 예방 또는 개선하는데 유효하다.
예를 들면, MMP-2의 활성에 의해 발생되는 증상으로서는, 특히, 암의 침윤 및 전이, 자궁내막증, 염증성 장질환, 표피 기저막의 파괴, 욕창 등을 들 수 있다.
MMP-9의 활성에 의해 발생되는 증상으로서는, 특히, 피부 표피의 비후 및 주름의 형성, 관절 류머티즘, 급성 대동맥 해리, 수포증 등을 들 수 있다.
MMP-12의 활성에 의해 발생되는 증상으로서는, 특히, 관절염, 폐기종, 동맥류, 동맥 경화, 만성 폐색성 폐질환 등을 들 수 있다.
또, MMP-13의 활성에 의해 발생되는 증상으로서는, 특히, 변형성 관절증, 골다공증, 치주염, 다발성 경화증, 치은염, 각막 표피성 궤양, 욕창, 위궤양, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 경화성 폐색처리 후의 혈관재협착 또는 허혈성 심부전 등을 들 수 있다.
본 발명의 저해제는, 특히, 염증성 질환의 개선 또는 예방에 유용하다. 염증성 질환으로서는, 예를 들면, 치은염 또는 치주염, 조직 궤양, 피부염, 관절염, 염증성 장질환 등을 들 수 있다.
조직 궤양으로서는, 각막 궤양, 표피성 궤양, 위궤양, 궤양성 대장염 등을 들 수 있다.
또, 피부 질환의 개선 또는 예방에도 유용하다. 피부 질환으로서, 피부염, 피부 표피의 비후, 창상, 각화 이상증, 수포증, 욕창, 수술창 치유 기간의 지연, 만성 창상, 비만자의 피부염증·진피의 구조 변화 등을 들 수 있다.
본 발명의 저해제는, 특히, MMP-2의 활성에 의해 발생되는 증상을 예방 또는 개선하는데 유효하다.
본 발명의 저해제의 형태는 특히 한정되지 않고, 용법에 따라 적당히 선택할 수 있다. 구체적으로는, 정제, 환제, 가루약, 물약, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 시럽제, 좌제, 주사제, 연고제, 첩부제, 점안제, 점비제 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 저해제의 투여 시기는 특히 한정되지 않고, 대상으로 되는 질환에 따라, 적당히 선택하는 것이 가능하다. 또, 투여량은 제제 형태, 용법, 환자의 연령, 성별, 그 외의 조건, 증상의 정도 등에 따라 결정되는 것이 바람직하다.
본 발명의 저해제의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도, 그 외의 조건 등에 의해 적당히 선택된다. 통상, 유효성분의 양으로 환산하여, 바람직하게는 0.0001∼100㎎/일, 보다 바람직하게는, 0.001∼50㎎/일, 특히 바람직하게는 0.01∼10㎎/일의 범위를 기준으로 한다.
본 발명의 저해제는, 의약에 범용되는 첨가제를 함유하고 있어도 좋다. 첨가제로서는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 계면활성제, 주사제용 용제 등을 들 수 있다.
본 발명의 저해제는, 상기 화합물을 유효성분으로서 의약용 담체에 배합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 저해제는, 예를 들면, 상기 화합물을, 상술한 첨가제와 함께 제제화 함으로써 제조할 수 있다.
또, 본 발명의 저해제는, 상기 화합물을 포함하는 공지의 식물 등을 원료로서, 열수나 각종 용매를 이용한 추출, 초임계 추출, 아임계 추출함으로써 얻은 추출물을, 상술한 첨가제와 함께 제제화 함으로써 제조할 수도 있다.
특히, 화합물 1 및 화합물 2를 상기 특정 질량비의 범위에서 포함하는 본 발명의 저해제는, 각 화합물을 상기 질량비의 범위에서 혼합함으로써 제조할 수 있다. 또, 이러한 의약은, 화합물 1 및 화합물 2가 포함되어 있는 공지의 식물 등을 원료로서, 각종 용매를 이용한 추출, 초임계 추출, 아임계 추출 등의 방법으로 제조하는 것도 가능하다.
본 발명의 저해제는, 예를 들면, 백합과, 콩과, 벼과, 가지과 및 파초과 등의 식물로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 저해제는, 상기 화합물이 유효성분으로서 기능하고, MMP의 활성에 의한 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 증상의 예방 또는 개선 작용을 가진다. 특히, MMP-2, MMP-9, MMP-12, 및 MMP-13으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 몇 개의 MMP의 활성에 의한 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 증상의 예방 또는 개선에 유효하다.
본 발명의 저해제는, 특히, MMP-2의 활성에 의한 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 증상의 예방 또는 개선에 유효하다.
본 발명의 저해제는, 음식품에 사용될 수 있는 원료와 혼합함으로써, 음식품에 가공하는 것도 가능하다. 본 발명에 있어서, 「음식품」에는, 인간이 섭취하는 음식품 외에, 인간 이외의 동물이 섭취하는 사료도 포함된다.
음식품을 제조하는 경우에는, 이들에 있어서의 상기 화합물의 양은, 총량으로, 바람직하게는 적어도 0.00001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.0001질량%, 더 바람직하게는 적어도 0.0005질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.001질량%이다. 또 본 발명의 음식품에 있어서의 상기 양의 상한은 특히 제한되지 않지만, 총량으로, 90질량% 이하, 바람직하게는 70질량% 이하, 보다 바람직하게는 50질량% 이하가 예시된다.
또, 음식품에 있어서의 상기 화합물의 양은, 그 형태에 따라, 상기 화합물을, 총량으로, 바람직하게는 0.0001∼100㎎/일, 보다 바람직하게는 0.001∼50㎎/일, 특히 바람직하게는 0.01∼10㎎/일의 범위에서 섭취하는데 적합한 양으로 할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 음식품의 바람직한 형태의 하나는, 상기 화합물을, 총량으로, 바람직하게는 0.0001∼100㎎/일, 보다 바람직하게는 0.001∼50㎎/일, 특히 바람직하게는 0.01∼10㎎/일 섭취하도록 이용되는 음식품이다.
상기 음식품은, 바람직하게는 보건 기능식품이다. 「보건 기능식품」이란, 질환의 예방효과, 또는 질환의 발생 리스크의 저감효과가, 직접적 또는 간접적으로 표시된 식품, 및 사업자의 책임으로 과학적 근거를 기본으로 상품 패키지에 기능성을 표시하는 것으로서, 소비자청에 신고된 식품을 의미한다. 예를 들면, 현재, 일본에 있어서, 특정 보건용 식품, 기능성 표시식품, 건강 보조 식품 등의 형태로 판매되는 식품을 들 수 있다.
상기 음식품의 형태로서는 특히 제한되지 않지만, 청량음료, 탄산음료, 영양음료, 과즙음료, 유산균 음료 등의 음료(이들 음료의 농축원액 및 조제용 분말을 포함함)가, 상기 화합물을 효율적으로 섭취하는 관점에서 특히 바람직하다.
또, 기능성 음식품의 형태로서는, 과립형, 태블릿형 또는 액상의 서플리먼트인 것도, 섭취자가 유효성분의 섭취량을 파악하기 쉽다고 하는 점에서 바람직하다.
또, 이러한 기능성 음식품에는, 「매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해를 위해」, 「세포외 매트릭스 보호를 위해」의 용도의 표시가 첨부된 형태로 하는 것도 바람직하다. 즉, 본 발명의 음식품은, 예를 들면, 「세포외 매트릭스 보호를 위해」의 용도가 첨부된, 화합물 1 및 화합물 2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 활성에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위한 음식품으로서 판매하는 것이 바람직하다.
상기 「표시」는, 수요자에 대하여 상기 용도를 알리게 하는 기능을 가지는 모든 표시를 포함한다. 즉, 상기 용도를 상기·유추 시킬 수 있는 표시이면, 표시의 목적, 표시의 내용, 표시하는 대상물·매체 등의 여하에 관계없이, 모두 상기 「표시」에 해당한다.
또, 상기 「표시가 첨부됨」이란, 상기 표시와 음식품(제품)을 관련지어 인식시키려고 하는 표시 행위가 존재하고 있는 것을 말한다.
표시 행위는, 수요자가 상기 용도를 직접적으로 인식할 수 있는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 본 발명의 음식품과 관련되는 상품 또는 상품의 포장에의 상기 용도의 기재 행위, 상품에 관한 광고, 가격표 혹은 거래 서류(전자적 방법에 의해 제공되는 것을 포함함)에의 상기 용도의 기재 행위를 예시할 수 있다.
한편, 표시되는 내용(표시내용)으로서는, 행정 등에 의하여 인가된 표시(예를 들면, 행정이 정하는 각종 제도에 기초하여 인가를 받고, 그러한 인가에 기초한 형태로 행하는 표시)인 것이 바람직하다.
예를 들면, 건강식품, 기능성 음식품, 경장영양식품, 특별 용도 식품, 보건 기능식품, 특정 보건용 식품, 영양 기능 식품, 기능성 표시식품, 의약용 부외품 등의 표시를 예시할 수 있다. 특히, 소비자청에 의하여 인가되는 표시, 예를 들면, 특정 보건용 식품제도, 이것에 유사한 제도에서 인가되는 표시를 예시할 수 있다. 후자의 예로서는, 특정 보건용 식품으로서의 표시, 조건부 특정 보건용 식품으로서의 표시, 신체구조나 기능에 영향을 주는 취지의 표시, 질병 리스크 저감 표시 등을 예시할 수 있고, 상세하게 말하면, 건강 증진법 시행규칙(평성 15년 4월 30일 일본 후생 노동성령 제86호)에 정해진 특정 보건용 식품으로서의 표시(특히 보건 용도의 표시), 및 이것에 비슷한 표시가, 전형적인 예로서 열거하는 것이 가능하다.
상기 용도를 나타내는 문언은, 「매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해를 위해」, 「세포외 매트릭스 보호를 위해」라는 문언으로 한정되지 않고, 그 이외의 문언이라도, 세포외 매트릭스의 분해에 의해 일어나는 증상을 예방, 개선하는 작용 또는 효과를 표현하는 문언이면, 본 발명의 범위에 포함되는 것은 말할 필요도 없다.
또, 본 발명의 음식품은, 상기 용도의 표시에 더하여, 상기 유효성분의 표시, 또한, 상기 용도와 상기 유효성분의 관련성을 나타내는 표시를 포함하는 것도 바람직하다.
상기 음식품은, 화합물 1 및 화합물 2로부터 선택되는 화합물을, 유효성분으로서 배합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 음식품은, 예를 들면, 상기 화합물을, 음식품 원료에 혼합하고, 가공함으로써 제조할 수 있다.
또, 상기 음식품은, 상기 화합물을 포함하는 공지의 식물 등을 원료로서, 열수나 각종 용매를 이용한 추출, 초임계 추출, 아임계 추출함으로써 얻은 추출물을, 음식품 원료와 함께 가공함으로써 제조할 수도 있다.
또, 상기 음식품의 형태를, 과립형, 태블릿형 또는 액상의 서플리먼트로 하는 경우에는, 유효성분인 상기 화합물을, 예를 들면, 락툴로오스, 말티톨, 및 락티톨 등의 당류, 및 그 이외의 당류, 예를 들면 덱스트린, 전분 등； 젤라틴, 대두 단백, 옥수수 단백 등의 단백질； 알라닌, 글루타민, 이소로이신 등의 아미노산류； 셀룰로오스, 아리비아 검 등의 다당류； 콩기름, 중쇄 지방산 트리글리세리드 등의 유지류 등과 함께, 제제화하는 것도 바람직하다.
실시예
다음으로 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
［제조예 1］
(로페놀 화합물(화합물 1)의 제조)
알로에베라의 엽육(투명 겔 부분) 100㎏을, 호모지나이저를 이용하여 액상화 하고, 여기에 100L의 초산에틸/부탄올(3：1) 혼합액을 첨가하여 교반했다. 하룻밤 방치한 후, 초산에틸/부탄올 혼합액과 수층을 분액하고, 초산에틸/부탄올 혼합액을 회수했다. 이 초산에틸/부탄올 혼합액을 감압하로 농축했다. 회수된 초산에틸/부탄올 혼합액 추출물의 질량은, 13.5g였다.
실리카 겔 60((머크사 제)을 400g 충전한 컬럼에, 상기 추출물 13g을 1ml의 클로로포름/메탄올(1：1) 혼합액에 용해시킨 용액을 통액하고, 컬럼에 흡착시킨 후, 클로로포름/메탄올 혼합액(클로로포름：메탄올=100：1, 25：1, 10：1, 5：1 및 1：1의 각 혼합비)을 사용하여, 메탄올 농도를 단계적으로 상승시키는 단계적 용출법(stepwise gradient)에 의해 용출하고, 상기 혼합액의 혼합비마다 용출액을 분획했다. 이들의 프렉션(fraction) 중, 클로로포름：메탄올=25：1로 용출해 온 프렉션에 본 발명의 로페놀 화합물이 존재하는 것을, 순상(順相) 및 역상(逆相) 박층크로마토그래피(머크사 제, 실리카 겔 60 F254 및 RP-18 F2543)로 확인했다.
이 프렉션의 용매를 제거한 후, 1ml의 클로로포름/메탄올(1：1) 혼합액에 용해하고, 실리카 겔 60을 100g 충전한 컬럼에 통액하여, 컬럼에 흡착시킨 후, 헥산/초산에틸(4：1) 혼합액 1100ml로 용출했다. 용출 프렉션을, 순서로 300ml(프렉션 A), 300ml(프렉션 B), 500 ml(프렉션 C)씩 분취했다.
본 발명의 화합물 1인 로페놀 화합물이, 프렉션 A에 농축된 것을, 순상 및 역상 박층크로마토그래피로 확인하고, 또한 코스모실 C18(나카라이 테스크사 제)를 장착한 HPLC를 이용하고, 클로로포름/헥산(85：15) 혼합액으로 분리하여, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 및 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올을, 각각 1.3㎎, 1.2㎎, 1㎎ 얻었다. 각각의 화합물의 구조는 질량(MS) 분석 및 NMR로 확인했다.
［제조예 2］
(시클로라노스탄 화합물(화합물 2)의 제조)
γ-오리자놀(오리자 오일사 제) 8.0g에 증류수 250ml, 수산화 나트륨 50g, 이소프로판올 150ml, 에탄올 150ml, 메탄올 150ml를 더하고, 맨틀히터를 이용하여 2시간 가열 환류를 행하였다. 반응 후에, 반응액을 1300ml의 물에 첨가하여, 발생된 백색의 석출물을 흡인 여과하여, 고형물을 얻었다. 잔존하는 알칼리를 세정하기 위하여, 얻어진 찌꺼기를 1000ml의 물속에 현탁시킨 후, 다시 흡인 여과를 행하였다. 이 조작을 2회 반복하여, 최종적인 찌꺼기를 동결 감압 건조시킴으로써 오리자놀 가수분해물 5.91g을 얻었다. 상기 가수분해물은 HPLC로 정제를 행하여, 2435㎎의 시클로아르테놀, 및 1543㎎의 24-메틸렌-9, 19-시클로라노스탄-3-올(화합물 2)을 얻었다.
다음으로, 얻어진 시클로아르테놀을 이용하여, 9, 19-시클로라노스탄-3-올(화합물 2)의 합성을 행하였다.
시클로아르테놀을 302㎎, 이소프로판올을 150ml, 및 분말상의 5% 팔라듐 담지 탄소 촉매 1.0g을 넣고, 이것을 오토클레이브 내에서 밀폐하고, 질소 가스로 치환한 후, 수소 가스 3㎏/㎠의 압력을 가하면서 도입했다. 교반하면서 가열해 나가, 50℃가 되었을 때, 수소의 압력을 5㎏/㎠로 하고, 흡수된 수소를 보충함으로써 압력을 유지하면서 6시간 반응시켰다. 반응액에 대하여, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매：클로로포름 100%)에 의해 정제를 행하여, 9, 19-시클로라노스탄-3-올 275㎎을 얻었다.
［제조예 3］
(로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물의 혼합물을 첨가한 시료의 조제)
상기 제조예 1에 의하여 얻어진, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 및 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올과, 제조예 2에 의하여 얻어진, 9, 19-시클로라노스탄-3-올 및 24-메틸렌-9, 19-시클로라노스탄-3-올을 이용하여, 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물의 질량비가, 로페놀 화합물(화합물 1)：시클로라노스탄 화합물(화합물 2)=1：1이 되는 혼합물을 얻었다.
카복실메틸셀룰로오스(CMC：다이이치고교세이야쿠 가부시키가이샤(第一工業製藥株式會社)제)를 이용하여, 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물의 혼합물을 분산시키고, 10000배 희석 및 100000배 희석시킨 분말을 제작했다. 이들의 분말을, AIN93G 사료에 2% 첨가하여, 시험시료를 조제했다.
즉, 화합물 1(로페놀 화합물) 및 화합물 2(시클로라노스탄 화합물)를 총량으로 0.00002질량% 함유한 시험시료를 제조했다.
[실시예 1]
본 실시예에서는, 자외선 조사에 의한 MMP 발현량의 증가에 대한, 화합물 1 및 화합물 2를 함유하는 조성물의 MMP 발현의 변화에 주는 영향을 해석했다.
(1) 시료의 조제
본 실시예에서는, 상기 제조예 3에서 조제한 시험시료를 이용했다. 한편, 대조시료(컨트롤)로서, 동물용 사료 AIN93G을 이용했다.
(2) 시험방법
8주령 무모쥐(HR-1 마우스)를 6마리 1군으로 하고, 합계 2군으로 각각 대조시료 또는 시험시료를 투여하면서, 합계 8주간 사육했다.
사육 개시 2주간 후부터, 자외선 조사 장치에 무모쥐를 넣고, 3회/주의 빈도로 UVB를 조사했다. 1회당의 조사량은, 48mJ/㎠로부터 개시하고, 단계적으로 200 mJ/㎠까지 증가시켜, 최종적인 총 조사량은, 합계 2.3J/㎠로 했다. UVB의 조사 개시 6주째에, 각 군의 무모쥐를 해부하여 등 부분 피부 조직을 채취하여, 세포외 매트릭스 조직 절편을 제작했다. 상기 조직 절편을, 광학 현미경(Olympus사)을 이용하여 관찰하고, 진피층의 세포외 매트릭스(탄성 섬유)의 단편화, 배향을 확인했다. 또, UVB의 조사를 행하지 않고, 대조시료로 사육한 UVB 비조사 마우스에 대해서도, 마찬가지로 조직 절편을 관찰했다.
(3) 시험결과
광학 현미경 사진을 도 1에 나타낸다. 도 1에서 분명한 바와 같이, 대조시료군에서는, 진피층의 탄성섬유의 현저한 단편화가 관찰되었지만, 시험시료군에서는, 진피층의 탄성섬유 단편화가 억제되어 있었다. 이로부터, 자외선 조사에 의해 진피층의 탄성섬유가 단편화 되어 있는 상태에 있어서, 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 조성물을 섭취함으로써, 진피층의 탄성섬유 단편화를 억제(피부 조직의 세포외 매트릭스 단편화 억제)할 수 있는 것이 판명되었다.
［실시예 2］
본 시험에 있어서는, 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 조성물에 의한 MMP-2, 및 MMP-9의 생산 저해 효과에 대하여 확인했다.
(1) 시험방법
일본 에스엘씨(JAPAN SLC)사로부터 구입한 8주령 암컷 무모쥐를 6마리 1군으로 하고, 합계 3군으로 나누어, 음성의 대조시료(AIN93G　오리엔탈 효모사), 양성의 대조시료로서 동물용 사료 AIN93G에 콜라겐을 0.6질량% 첨가한 콜라겐 시료, 및 시험시료를 각각의 군에 투여하면서, 합계 8주간 사육했다. 또, 이들과는 별도로 음성의 대조시료를 투여하고, 자외선 조사하지 않은 UVB 비대조군을 1군 마련하여 비교대상으로 했다.
사육 개시 2주간 후부터, 자외선 조사 장치에 무모쥐를 넣고, 3회/주의 빈도로 조사했다. 1회당의 조사량은, 48mJ/㎠로부터 개시하고, 단계적으로 200mJ/㎠까지 증가시켜, 최종적인 조사량은, 합계 2.3J/㎠로 했다.
UVB의 조사 개시 6주째에 해부하고, 등 부분 피부 조직을 채취하여, 액체 질소로 동결한 후, 멀티 비즈 쇼커(Multi Beads Shocker)(야스이 기카이)로 파쇄하고, CelLytic MT(Sigma-aldrich사)를 이용하여 단백질을 추출했다. 추출한 단백질 중의 MMP-2, 및 MMP-9 단백 발현량을 MMP-2 검출 킷(RayBio사), 및 MMP-9 검출 킷(R＆D　Systems사)을 이용하여 검출했다.
(2) 시험결과
결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 표 중의 MMP 단백질 발현에 관한 수치는, 검출 킷에 기초하는 ELISA법에 따라 측정된 실측치이다. 또, 표 중의 p값은, Dunnett 법에 따라 유의 확률을 나타낸다. 표로부터 분명한 바와 같이, UVB를 조사한 대조시료군에서는, MMP-2(표 1), 및 MMP-9(표 2)의 발현량은, 모두 UVB 비조사군에 대하여 컸다. 한편, 시험시료군에서는, 대조시료군에 비하여, 그 발현량이 현저하게 억제되어 있었다. 한편, 양성 대조인 콜라겐 시료군에 있어서는, MMP-2, 및 MMP-9 발현 증가의 유의한 억제 효과는 인정되지 않았다.
Figure pct00013
Figure pct00014
또, 상술한 화합물 1을 단독으로 0.00002질량% 함유한 시험시료, 및 화합물 2를 단독으로 0.00002질량% 함유한 시험시료에 대해서도 같은 효과를 확인한 결과, 어느 쪽의 시험시료도, MMP-2, MMP-9의 각각에 대하여, 상기 시험시료와 같은 저해 효과를 나타냈다.
이것에 의해, 화합물 1 또는 화합물 2는, 각각 단독이라도 MMP-2 및 MMP-9에 대하여 저해 작용을 나타내는 것이 분명해졌다.
또, 제조예 3에 있어서, 화합물 1 및 화합물 2를 총량으로 0.00001질량% 함유한 시험시료, 화합물 1을 단독으로 0.00001질량% 함유한 시험시료, 및 화합물 2를 단독으로 0.00001질량% 함유한 시험시료에 대해서도 같은 효과를 확인한 결과, 어느 쪽의 시험시료도, MMP-2, MMP-9의 각각에 대하여, 상기 시험시료와 같은 저해 효과를 나타냈다.
［실시예 3］
본 시험에 있어서는, 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 조성물에 의한 MMP-12, 및 MMP-13의 생산 저해 효과에 대하여 확인했다.
(1) 시험방법
일본 에스엘씨사로부터 구입한 8주령 암컷 무모쥐를 6마리 1군으로 하고, 합계 2군으로 나누어, 음성 대조시료(AIN93G　오리엔탈 효모사), 및 시험시료를 각각의 군에 투여하면서, 합계 8주간 사육했다. 또, 이들과는 별도로 음성 대조시료를 투여하고, 자외선을 조사하지 않은 UVB 비대조군을 1군 마련하여, 비교대상으로 했다.
사육 개시 2주간 후부터, 자외선 조사 장치에 무모쥐를 넣고, 3회/주의 빈도로 조사했다. 1회당의 조사량은, 50mJ/㎠로부터 개시하고, 단계적으로 200mJ/㎠까지 증가시켜, 최종적인 조사량은, 합계 3.1J/㎠로 했다.
UVB의 조사 개시 6주째에 해부하고, 등 부분 피부 조직을 채취하여, 액체 질소로 동결한 후, 멀티 비즈 쇼커(야스이 기카이)로 파쇄하고, CelLytic MT (Sigma-aldrich사)를 이용하여 단백질을 추출했다. 추출한 단백질 중의 MMP-12, 및 MMP-13 단백 발현량을 MMP-12 검출 킷(Cloud-Clone사), 및 MMP-13 검출 킷(Cloud-Clone사)을 이용하여 검출했다.
(2) 시험결과
결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다. 표 중의 MMP 단백질 발현에 관한 수치는, 검출 킷에 기초하는 ELISA법에 의해 측정된 실측치이다. 또, 표 중의 p값은, Dunnett 법에 따라 유의 확률을 나타낸다. 그 결과, 표로부터 분명한 바와 같이, UVB를 조사한 음성 대조시료군에서는, MMP-12(표 3), MMP-13(표 4)의 발현량은 모두 UVB 비조사군에 대하여 현저하게 증가하고 있었다. 한편, 시험시료군에서는, 대조시료에 비하여, 특히 MMP-12에 있어서, 발현량이 현저하게 억제되어 있었다.
또, 상술한 화합물 1을 단독으로 0.00002질량% 함유한 시험시료, 및 화합물 2를 단독으로 0.00002질량% 함유한 시험시료에 대해서도 같은 효과를 확인한 결과, 어느 쪽의 시험시료도, MMP-12, MMP-13의 각각에 대하여, 상기 시험시료와 같은 저해 효과를 나타냈다.
이것에 의해, 화합물 1 또는 화합물 2는, 각각 단독이라도 MMP-12 및 MMP-13에 대하여 저해 작용을 나타내는 것이 분명해졌다.
또, 제조예 3에 있어서, 화합물 1 및 화합물 2를 총량으로 0.00001질량% 함유한 시험시료, 화합물 1을 단독으로 0.00001질량% 함유한 시험시료, 및 화합물 2를 단독으로 0.00001질량% 함유한 시험시료에 대해서도 같은 효과를 확인한 결과, 어느 쪽의 시험시료도, MMP-12, MMP-13의 각각에 대하여, 상기 시험시료와 같은 저해 효과를 나타냈다.
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 실시예 2, 3과 같이, 화합물 1 및 화합물 2는, 단독으로, 또는 조합함으로써, MMP-2, MMP-9, MMP-12, 및 MMP-13에 대한 저해 작용을 현저하게 나타내는 것을 알았다. 특히, 화합물 1 및 화합물 2가, 젤라티나아제군에 속하는 MMP-2 및 MMP-9, 메탈로프로티네이즈인 MMP-12, 및 코라게나아제인 MMP-13의 모두에 대하여 저해 작용을 나타내는 것은 놀랄 만한 것이었다. 특히, MMP-2에 대한 저해 작용은, 종래, MMP 저해 작용을 가진다고 알려져 있던 비교적 안전성이 높은 성분 중에서도 현저하다고 할 수 있는 것이었다. 상기 화합물 1 및 화합물 2는 생체에의 안전성이 확인되어 있기 때문에, 상기 MMP의 생산에 기인하는 증상의 개선에 지극히 유용하다.
［비교예］
본 시험에 있어서는, 상기 실시예 2, 3에서 확인한 MMP와는 다른 MMP-3에 대하여, 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 조성물에 의한 MMP-3의 생산 저해 효과에 대하여 확인했다.
(1) 시험방법
일본 에스엘씨사부터 구입한 8주령 암컷 무모쥐를 6마리 1군으로 하고, 합계 2군으로 나누어, 음성의 대조시료(AIN93G　오리엔탈 효모사), 및 시험시료를 각각의 군에 투여하면서, 합계 8주간 사육했다. 또, 이들과는 별도로 음성의 대조시료를 투여하고, 자외선 조사하지 않은 UVB 비대조군을 1군 마련하여, 비교 대상으로 했다.
사육 개시 2주간 후부터, 자외선 조사 장치에 무모쥐를 넣고, 3회/주의 빈도로 조사했다. 1회당의 조사량은, 50mJ/㎠로부터 개시하고, 단계적으로 200mJ/㎠까지 증가시켜, 최종적인 조사량은, 합계 3.1J/㎠로 했다.
UVB의 조사 개시 6주째에 해부하고, 등 부분의 피부 조직을 채취하여, 액체 질소로 동결한 후, 멀티 비즈 쇼커(야스이 기카이)로 파쇄하고, CelLytic MT (Sigma-aldrich사)를 이용하여 단백질을 추출했다. 추출한 단백질 중의 MMP-3 단백 발현량을 MMP-3 검출 킷(BioSource사)을 이용하여 검출했다.
(2) 시험결과
결과를 표 5에 나타낸다. 표 중의 MMP 단백질 발현에 관한 수치는, 검출 킷에 기초하는 ELISA법에 따라 측정된 실측치이다. 또, 표 중의 p값은, Dunnett 법에 따른 유의 확률을 나타낸다. 그 결과, 표로부터 분명한 바와 같이, MMP-3(표 5)에 있어서, 시험시료에 의한 MMP-3 발현 억제 효과는 인정되지 않았다.
Figure pct00017
［실시예 4］
다음의 조성으로 이루어지는 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해 효과를 가지는 의약을, 이하의 방법에 의해 제조했다.
제조예 1에서 제조한 로페놀 화합물과 및 제조예 2에서 제조한 시클로라노스탄 화합물을, 로페놀 화합물：시클로라노스탄 화합물=2：3의 비율로 함유한 혼합물에, 카복실메틸셀룰로오스(CMC：다이이치고교세이야쿠 가부시키가이샤제)를 첨가하여 분산시켜 조제한 상기 혼합물을 0.001질량% 함유하는 조성물을 2질량%, 중쇄 지방산(MCT：리켄 비타민 가부시키가이샤(RIKEN VITAMIN CORPORATION)제)을 2질량%, 글리세린 지방산 에스테르(리켄 비타민 가부시키가이샤제)를 4질량%, 사포닌(마루젠 세이야쿠 가부시키가이샤(丸善製藥株式會社)제)을 0.5질량%, 에탄올(닛뽄알코올 산교 가부시키가이샤(JAPAN ALCOHOL CORPORATION)제)을 0.2%, 말티톨(가부시키가이샤 하야시바라(HAYASHIBARA Co., Ltd)제)을 1.3질량%, 글리세린(니찌유 가부시키가이샤(NOF CORPORATION)제)을 78%, 물을 더 첨가하여 전량이 100질량%, 가 되도록 혼합하고, 로페놀 화합물(화합물 1) 및 시클로라노스탄 화합물(화합물 2)의 혼합물이 최종 농도로 0.00002질량% 함유하는 시럽상태의 제제를 제조했다.
본 실시예의 저해제는, 세포외 매트릭스의 분해에 의해 발생되는 증상의 개선·치료에 유효하다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명은, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산, 및 이것에 따른 세포외 매트릭스의 분해에 기인하는 증상의 예방 또는 개선, 치료에 이용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 로페놀 화합물(lophenol compound ) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 포함하는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    매트릭스 메탈로프로티네이즈가 매트릭스 메탈로프로티네이즈-2(matrix metalloproteinase-2), 매트릭스 메탈로프로티네이즈-9(matrix metalloproteinase-9), 매트릭스 메탈로프로티네이즈-12(matrix metalloproteinase-12), 및 매트릭스 메탈로프로티네이즈-13(matrix metalloproteinase-13)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제.
  4. 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해제의 제조에 있어서의, 로페놀 화합물(lophenol compound ) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 사용.
  5. 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해를 위하여 이용되는, 로페놀 화합물(lophenol compound ) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산 저해를 위하여 이용되는, 로페놀 화합물(lophenol compound ) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 포함하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물이 음식품인, 조성물.
  8. 로페놀 화합물(lophenol compound ) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 매트릭스 메탈로프로티네이즈 생산의 저해가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로티네이즈의 생산을 저해하는 방법.
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