JPWO2016084957A1 - マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤の製造における、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を総量で0.00001質量%以上含有する組成物の使用。
細胞外マトリックスの分解に起因する症状を予防又は改善するための医薬の製造における、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を総量で0.00001質量%以上含有する組成物の使用。
ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を、細胞外マトリックスの分解に起因する疾患又は症状を有する対象に投与することを含む、細胞外マトリックスの分解に起因する疾患又は症状の改善又は予防方法。
ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を、総量で0.00001質量%以上含有する組成物を投与すること。
また、R2、R3は各々独立に水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基である。ここで、前記炭素原子数1〜3のアルキル基としては、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。また、前記アルキル基は、少なくとも1の水素原子がヒドロキシル基及び/又はカルボニル基に置換された置換アルキル基であってもよい。
例えば、Vitali Matyash et al., PLOS BIOLOGY, Volume 2, Issue 10, e280, 2004 に記載されたサプリメントデータに準じて、合成することが可能である。
例えば、化合物1が含まれていることが公知の植物より、熱水抽出法、有機溶媒抽出法、超臨界抽出法又は亜臨界抽出法などの方法を用いて抽出することが可能である(例えば、特許第3905913号公報参照)。化合物1は、例えばユリ科、マメ科、イネ科、ナス科及びバショウ科の植物から抽出することができる。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル(MS)法、及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、及び臭化水素酸塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。
また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、前記化合物若しくはその医薬に許容される塩の水和物等の溶媒和物も使用できる。
また、R6、R7は各々独立に水素原子又はメチル基である。また、R8は環を構成する炭素原子とともにC=Oを形成するか、又は下記式の何れかである。
前記のようにして製造した化合物は、例えば、マススペクトル(MS)法、及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)法等によって、その分子量や構造等を決定又は確認することができる。
化合物1又は化合物2を単独で用いる場合としては、化合物1(主に、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール、若しくは4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オール)、又は化合物2(主に、9,19−シクロラノスタン−3−オール若しくは24−メチレン−9,19−シクロラノスタン−3−オール)の何れかであることが好ましい。
中でも薬剤の有効成分として使用する場合において考慮される溶解性等の物性の点で、化合物1としては、4−メチルコレスト−7−エン−3−オールが特に好ましく、化合物2としては、9,19−シクロラノスタン−3−オールが特に好ましい。
また、化合物1と化合物2とを対比した場合では、化合物1(主に、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール又は4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オール)であることがより好ましい。
また、化合物1又は化合物2各々においても、1種の化合物を用いてもよいし、複数の化合物を混合して用いてもよい。
本発明の阻害剤は、好ましくは、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール、4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オール、9,19−シクロラノスタン−3−オール、及び24−メチレン−9,19−シクロラノスタン−3−オールからなる群から選択される化合物を有効成分として含有する。
このような組成物としては、例えば、前述した化合物1を含む植物から得られた抽出物、化合物2を含む植物から得られた抽出物、及び化合物1及び化合物2の両者を含む植物から得られた抽出物、並びにこれらの混合物が挙げられる。
化合物1:化合物2は、好ましくは5:1〜1:5、さらに好ましくは3:1〜1:3、特に好ましくは2:1〜1:2である。
本発明の阻害剤は、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
本発明において、細胞外マトリックスの分解により引き起こされる症状や疾患としては、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、自己免疫性関節炎、歯周病、異所性脈管形成、癌の浸潤及び転移、子宮内膜症、潰瘍形成、骨疾患、血管再閉塞、血管再狭窄、HIV感染症、糖尿病合併症、動脈硬化、動脈瘤疾患、急性大動脈瘤解離、アテローム性動脈硬化症性斑離断、心筋梗塞、心不全、組織潰瘍、創傷、皮膚病、水疱症における水疱形成、角化異常症、紫外線等による皮膚炎などの皮膚障害、皮膚表皮の肥厚・シワ形成・くすみ等の皮膚老化、皮膚弾力性の低下、皮膚基底膜の破壊、腫瘍脈管形成、年齢による黄斑変性、線維症、移動性炎症細胞に依る炎症性疾患、炎症性腸疾患、角膜潰瘍、蛋白尿、水疱症、栄養障害型表皮水疱症、炎症性応答に導く症状、MMP活性による骨減少症、骨粗しょう症、顎関節症、神経系の脱髄疾患、腫瘍転移又は外傷性関節傷害に続く退行性軟骨損失、粥状硬化性斑破断に由来する冠状動脈血栓症、受胎制御、肺気腫、又は慢性閉塞性肺疾患、褥瘡、術後創治癒期間の遅延、慢性創傷、肥満者の皮膚炎症・真皮の構造変化が挙げられる。
本発明の阻害剤は、前記症状のうち一又は複数の症状を予防又は改善するのに有効である。
例えば、MMP−2の活性により引き起こされる症状としては、特に、癌の浸潤及び転移、子宮内膜症、炎症性腸疾患、表皮基底膜の破壊、褥瘡等が挙げられる。
MMP−9の活性により引き起こされる症状としては、特に、皮膚表皮の肥厚及びしわの形成、関節リウマチ、急性大動脈解離、水疱症等が挙げられる。
MMP−12の活性により引き起こされる症状としては、特に、関節炎、肺気腫、動脈瘤、動脈硬化、慢性閉塞性肺疾患等が挙げられる。
また、MMP−13の活性により引き起こされる症状としては、特に、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性潰瘍、褥瘡、胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化性閉塞処理後の血管再狭窄又は虚血性心不全等が挙げられる。
組織潰瘍としては、角膜潰瘍、表皮性潰瘍、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
また、皮膚疾患の改善又は予防にも有用である。皮膚疾患として、皮膚炎、皮膚表皮の肥厚、創傷、角化異常症、水疱症、褥瘡、術後創治癒期間の遅延、慢性創傷、肥満者の皮膚炎症・真皮の構造変化等が挙げられる。
本発明の阻害剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択される。通常、有効成分の量に換算して、好ましくは0.0001〜100mg/日、より好ましくは、0.001〜50mg/日、特に好ましくは0.01〜10mg/日の範囲を目安とする。
また、本発明の阻害剤は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、前述した添加剤と共に製剤化することで製造することもできる。
特に、化合物1及び化合物2を前記特定の質量比の範囲で含む本発明の阻害剤は、各化合物を前記質量比の範囲で混合することで製造することができる。また、このような医薬は、化合物1及び化合物2が含まれている公知の植物等を原料として、各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出等の方法にて製造することも可能である。
本発明の阻害剤は、特に、MMP−2の活性による細胞外マトリックスの分解に起因する症状の予防又は改善に有効である。
飲食品を製造する場合には、これらにおける前記化合物の量は、総量で、好ましくは少なくとも0.00001質量%、より好ましくは少なくとも0.0001質量%、さらに好ましくは少なくとも0.0005質量%、特に好ましくは少なくとも0.001質量%である。また本発明の飲食品における当該量の上限は特に制限されないが、総量で、90質量%以下、好ましくは70質量%以下、より好ましくは50質量%以下が例示される。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と、飲食品(製品)を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類(電磁的方法により提供されるものを含む)への前記用途の記載行為が例示できる。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則(平成15年4月30日日本国厚生労働省令第86号)に定められた特定保健用食品としての表示(特に保健の用途の表示)、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙することが可能である。
また、本発明の飲食品は、前記用途の表示に加え、前記有効成分の表示、さらには、前記用途と前記有効成分の関連性を示す表示を含むことも好ましい。
また、前記飲食品は、前記化合物を含む公知の植物等を原料として、熱水や各種溶媒を用いた抽出、超臨界抽出、亜臨界抽出することにより得た抽出物を、飲食品原料と共に加工することで製造することもできる。
(ロフェノール化合物(化合物1)の製造)
アロエベラの葉肉(透明ゲル部分)100kgを、ホモジナイザーを用いて液状化し、ここに100Lの酢酸エチル/ブタノール(3:1)混合液を添加して攪拌した。一晩放置した後、酢酸エチル/ブタノール混合液と水層を分液して、酢酸エチル/ブタノール混合液を回収した。この酢酸エチル/ブタノール混合液を減圧下で濃縮した。回収された酢酸エチル/ブタノール混合液抽出物の質量は、13.5gであった。
シリカゲル60(メルク社製)を400g充填したカラムに、当該抽出物13gを1mlのクロロホルム/メタノール(1:1)混合液に溶解させた溶液を通液し、カラムに吸着させた後、クロロホルム/メタノール混合液(クロロホルム:メタノール=100:1、25:1、10:1、5:1及び1:1の各混合比)を使用して、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジエント法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクションのうち、クロロホルム:メタノール=25:1で溶出してきたフラクションに本発明のロフェノール化合物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー(メルク社製、シリカゲル60F254及びRP−18F2543)にて確認した。
本発明の化合物1であるロフェノール化合物が、フラクションAに濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認し、さらに、コスモシールC18(ナカライテスク社製)を装着したHPLCを用いて、クロロホルム/ヘキサン(85:15)混合液にて分離し、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール、及び4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オールを、それぞれ1.3mg、1.2mg、1mg得た。各々の化合物の構造は質量(MS)分析及びNMRにて確認した。
(シクロラノスタン化合物(化合物2)の製造)
γ−オリザノール(オリザ油化社製)8.0gに蒸留水250ml、水酸化ナトリウム50g、イソプロパノール150ml、エタノール150ml、メタノール150mlを加え、マントルヒーターを用いて2時間加熱還流を行った。反応後に、反応液を1300mlの水に添加し、生じた白色の析出物を吸引ろ過し、固形物を得た。残存するアルカリを洗浄するために、得られた残渣を1000mlの水の中に懸濁させた後、再び吸引ろ過を行った。この操作を2回繰り返し、最終的な残渣を凍結減圧乾燥させることによりオリザノール加水分解物5.91gを得た。当該加水分解物はHPLCにて精製を行い、2435mgのシクロアルテノール、及び1543mgの24−メチレン−9,19−シクロラノスタン−3−オール(化合物2)を得た。
シクロアルテノールを302mg、イソプロパノールを150ml、及び粉末状の5%パラジウム担持炭素触媒1.0gを仕込み、これをオートクレーブ内で密閉して、窒素ガスで置換した後、水素ガス3kg/cm2の圧力をかけながら導入した。攪拌しながら加熱していき、50℃になったところで、水素の圧力を5kg/cm2とし、吸収された水素を補うことで圧力を保ちながら6時間反応させた。反応液について、ろ過により触媒を除去し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム100%)により精製を行い、9,19−シクロラノスタン−3−オール275mgを得た。
(ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を添加した試料の調製)
上記製造例1によって得られた、4−メチルコレスト−7−エン−3−オール、4−メチルエルゴスト−7−エン−3−オール、及び4−メチルスチグマスト−7−エン−3−オールと、製造例2によって得られた、9,19−シクロラノスタン−3−オール及び24−メチレン−9,19−シクロラノスタン−3−オールとを用いて、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の質量比が、ロフェノール化合物(化合物1):シクロラノスタン化合物(化合物2)=1:1となるような混合物を得た。
カルボキシメチルセルロース(CMC:第一工業製薬株式会社製)を用いて、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物の混合物を分散させ、10000倍希釈させた粉末を作製した。これらの粉末を、AIN93G飼料に2%添加し、試験試料を調製した。
すなわち、化合物1(ロフェノール化合物)及び化合物2(シクロラノスタン化合物)を総量で0.00002質量%含有した試験試料を製造した。
本実施例では、紫外線照射によるMMP発現量の増加に対する、化合物1及び化合物2を含有する組成物のMMP発現の変化に与える影響を解析した。
本実施例では、前記製造例3で調製した試験試料を用いた。なお、対照試料(コントロール)として、動物用飼料AIN93Gを用いた。
8週齢ヘアレスマウス(HR−1マウス)を6匹1群とし、計2群にそれぞれ対照試料または試験試料を投与しながら、計8週間飼育した。
飼育開始2週間後から、紫外線照射装置にヘアレスマウスを入れて、3回/週の頻度でUVBを照射した。1回あたりの照射量は、48mJ/cm2から開始し、段階的に200mJ/cm2まで増加させ、最終的な総照射量は、合計2.3J/cm2とした。UVBの照射開始6週目に、各群のヘアレスマウスを解剖して背部皮膚組織を採取し、細胞外マトリックス組織切片を作製した。当該組織切片を、光学顕微鏡(オリンパス社)を用いて観察し、真皮層の細胞外マトリックス(弾性繊維)の断片化、配向を確認した。また、UVBの照射を行わずに、対照試料で飼育したUVB非照射マウスについても、同様に組織切片を観察した。
光学顕微鏡写真を図1に示す。図1から明かなとおり、対照試料群では、真皮層の弾性線維の顕著な断片化が観察されたが、試験試料群では、真皮層の弾性線維断片化が抑制されていた。これより、紫外線照射により真皮層の弾性線維が断片化されている状態において、化合物1及び化合物2を含む組成物を摂取することで、真皮層の弾性線維断片化を抑制(皮膚組織の細胞外マトリックス断片化抑制)できることが判明した。
本試験においては、化合物1及び化合物2を含む組成物によるMMP−2、及びMMP−9の産生阻害効果について確認した。
日本エスエルシー社より購入した8週齢雌ヘアレスマウスを6匹1群とし、計3群に分けて、陰性の対照試料(AIN93G オリエンタル酵母社)、陽性の対照試料として動物用飼料AIN93Gにコラーゲンを0.6質量%添加したコラーゲン試料、及び試験試料をそれぞれの群に投与しながら、計8週間飼育した。また、これらとは別に陰性の対照試料を投与し、紫外線照射しないUVB非対照群を1群設け、比較対象とした。
飼育開始2週間後から、紫外線照射装置にヘアレスマウスを入れて、3回/週の頻度で照射した。1回あたりの照射量は、48mJ/cm2から開始し、段階的に200mJ/cm2まで増加させ、最終的な照射量は、合計2.3J/cm2とした。
UVBの照射開始6週目に解剖して、背部皮膚組織を採取し、液体窒素で凍結した後、マルチビーズショッカー(安井器械)にて破砕し、CelLytic MT (Sigma-aldrich社)を用いてタンパク質を抽出した。抽出したタンパク質中のMMP−2、及びMMP−9タンパク発現量をMMP−2検出キット(RayBio社)、およびMMP−9検出キット(R&D Systems社)を用いて検出した。
結果を表1及び表2に示す。表中のMMPタンパク質発現に関する数値は、検出キットに基づくELISA法により測定された実測値である。また、表中のp値は、Dunnett 法による有意確率を示す。表から明らかなように、UVBを照射した対照試料群では、MMP−2(表1)、及びMMP−9(表2)の発現量は、いずれもUVB非照射群に対して大きかった。一方、試験試料群では、対照試料群に比して、その発現量が顕著に抑制されていた。一方、陽性対照であるコラーゲン試料群においては、MMP−2、及びMMP−9発現増加の有意な抑制効果は認められなかった。
これにより、化合物1又は化合物2は、各々単独でもMMP−2及びMMP−9に対して阻害作用を示すことが明らかとなった。
本試験においては、化合物1及び化合物2を含む組成物によるMMP−12、及びMMP−13の産生阻害効果について確認した。
日本エスエルシー社より購入した8週齢雌ヘアレスマウスを6匹1群とし、計2群に分けて、陰性の対照試料(AIN93G オリエンタル酵母社)、及び試験試料をそれぞれの群に投与しながら、計8週間飼育した。また、これらとは別に陰性の対照試料を投与し、紫外線照射しないUVB非対照群を1群設け、比較対象とした。
飼育開始2週間後から、紫外線照射装置にヘアレスマウスを入れて、3回/週の頻度で照射した。1回あたりの照射量は、50mJ/cm2から開始し、段階的に200mJ/cm2まで増加させ、最終的な照射量は、合計3.1J/cm2とした。
UVBの照射開始6週目に解剖して、背部皮膚組織を採取し、液体窒素で凍結した後、マルチビーズショッカー(安井器械)にて破砕し、CelLytic MT (Sigma-aldrich社)を用いてタンパク質を抽出した。抽出したタンパク質中のMMP−12、及びMMP−13タンパク発現量をMMP−12検出キット(Cloud−Clone社)、およびMMP−13検出キット(Cloud−Clone社)を用いて検出した。
結果を表3及び表4に示す。表中のMMPタンパク質発現に関する数値は、検出キットに基づくELISA法により測定された実測値である。また、表中のp値は、Dunnett 法による有意確率を示す。その結果、表から明らかなように、UVBを照射した陰性対照試料群では、MMP−12(表3)、MMP−13(表4)の発現量はいずれもUVB非照射群に対して顕著に増加していた。一方、試験試料群では、対照試料に比して、特にMMP−12において、発現量が顕著に抑制されていた。
これにより、化合物1又は化合物2は、各々単独でもMMP−12及びMMP−13に対して阻害作用を示すことが明らかとなった。
本試験においては、前記実施例2、3で確認したMMPとは異なるMMP−3に対して、化合物1及び化合物2を含む組成物によるMMP−3の産生阻害効果について確認した。
日本エスエルシー社より購入した8週齢雌ヘアレスマウスを6匹1群とし、計2群に分けて、陰性の対照試料(AIN93G オリエンタル酵母社)、及び試験試料をそれぞれの群に投与しながら、計8週間飼育した。また、これらとは別に陰性の対照試料を投与し、紫外線照射しないUVB非対照群を1群設け、比較対象とした。
飼育開始2週間後から、紫外線照射装置にヘアレスマウスを入れて、3回/週の頻度で照射した。1回あたりの照射量は、50mJ/cm2から開始し、段階的に200mJ/cm2まで増加させ、最終的な照射量は、合計3.1J/cm2とした。
UVBの照射開始6週目に解剖して、背部皮膚組織を採取し、液体窒素で凍結した後、マルチビーズショッカー(安井器械)にて破砕し、CelLytic MT (Sigma-aldrich社)を用いてタンパク質を抽出した。抽出したタンパク質中のMMP−3タンパク発現量をMMP−3検出キット(BioSource社)を用いて検出した。
結果を表5に示す。表中のMMPタンパク質発現に関する数値は、検出キットに基づくELISA法により測定された実測値である。また、表中のp値は、Dunnett 法による有意確率を示す。その結果、表から明らかなように、MMP−3(表5)において、試験試料によるMMP−3発現抑制効果は認められなかった。
次の組成からなるマトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害効果を有する医薬を、以下の方法により製造した。
製造例1で製造したロフェノール化合物と、及び製造例2で製造したシクロラノスタン化合物とを、ロフェノール化合物:シクロラノスタン化合物=2:3の割合で含有した混合物に、カルボキシメチルセルロース(CMC:第一工業製薬株式会社製)を添加し分散させて調製した前記混合物を0.001質量%含有する組成物を2質量%、中鎖脂肪酸(MCT:理研ビタミン株式会社製)を2質量%、グリセリン脂肪酸エステル(理研ビタミン株式会社製)を4質量%、サポニン(丸善製薬株式会社製)を0.5質量%、エタノール(日本アルコール産業株式会社製)を0.2%、マルチトール(株式会社林原製)を1.3質量%、グリセリン(日油株式会社製)を78%、さらに水を添加して全量が100質量%、となるように混合して、ロフェノール化合物(化合物1)及びシクロラノスタン化合物(化合物2)の混合物が最終濃度で0.00002質量%含有するシロップ状の製剤を製造した。
本実施例の阻害剤は、細胞外マトリックスの分解により引き起こされる症状の改善・治療に有効である。
Claims (8)
- ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を有効成分として含有する、マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤。
- 前記化合物を総量で0.00001質量%以上含む、請求項1に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤。
- マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ−2、マトリックスメタロプロテアーゼ−9、マトリックスメタロプロテアーゼ−12、及びマトリックスメタロプロテアーゼ−13からなる群から選択されるいずれかである、請求項1又は2に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤。
- マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤の製造における、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物の使用。
- マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害のために用いられる、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物。
- マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害のために用いられる、ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を総量で0.00001質量%以上含む組成物。
- 前記組成物が飲食品である、請求項6に記載の組成物。
- ロフェノール化合物及びシクロラノスタン化合物からなる群から選択される化合物を、マトリックスメタロプロテアーゼ産生の阻害が必要な対象に投与することを含む、マトリックスメタロプロテアーゼの産生を阻害する方法。
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