WO2007043306A1 - インスリン抵抗性改善剤 - Google Patents

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WO2007043306A1
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insulin
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Miyuki Tanaka
Eriko Misawa
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Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to an insulin resistance ameliorating agent containing a compound having an oral phenol skeleton as an active ingredient, and a food or drink containing the same. More specifically, free fatty acids, plasminogen activation inhibitor, tumor necrosis factor, monosite 'chemoatractant' protein 1, and resistin, which are factors involved in the development and seriousness of pathologies related to insulin resistance
  • the present invention relates to an insulin resistance-improving agent having an effect of regulating the production of adipocyte power in, such as
  • Insulin is a type of hormone produced in the spleen of Langerno and Jung Island (La Islet) that produces the power of j8 cells and is present in insulin target tissues such as skeletal muscle, liver, and fat. It acts on not only sugar metabolism but also lipid metabolism and protein metabolism, and plays an important role in the maintenance of homeostasis.
  • the action of insulin in each target tissue includes the uptake of glucose in blood into muscle cells and adipocytes, the promotion of glycogen production in the liver and muscle tissue, the suppression of gluconeogenesis in the liver, the glucose in adipocytes Examples include promotion of consumption and fatty acid synthesis, and suppression of lipid degradation.
  • Insulin resistance is a state in which more than a normal amount of insulin is required to obtain various actions of insulin at the cellular, organ, and individual levels, that is, an insulin dysfunction state in which sensitivity to insulin is reduced. It is. From the results of previous epidemiological studies, hypertension, diabetes, hyperlipidemia (hypertriglyceridemia, low HDL cholesterolemia), hypertrophy, etc. are considered to be pathologies based on insulin resistance. Insulin resistance leads to a lack of insulin action in glucose metabolism, resulting in compensatory hyperinsulinemia to maintain blood glucose, causing hyperglycemia and impaired glucose tolerance, and exhaustion of spleen
  • Hyperinsulinemia is also associated with increased sympathetic nerve activity and sodium absorption in the kidneys to develop hypertension, as well as postprandial hyperlipidemia, hyperuricemia, and plasminogen activation inhibitor (PAI-1). plasminogen activator inhibitor It also induces the rise of -1).
  • Non-patent Document 1 insulin resistance induces lipid metabolism abnormality due to insufficient action of insulin, and free fatty acid (FFA) released from fat cells increases in the liver, increasing triglycerides in the liver. (TG) synthesis is promoted, resulting in hyperTGemia. In addition, the activity is usually reduced in insulin-resistant lipoprotein lipase (LPL) 1S insulin resistance state, so that TG degradation is reduced and the worsening of hyperTGemia progresses. In addition, with the progress of diabetes, complications such as retinopathy nephropathy and gangrene due to vascular disorders have occurred, myocardial infarction and cerebral infarction have progressed, and hypertension has progressed with cardiovascular disease. Let Based on the above, it is considered that insulin resistance is greatly involved in the complex pathological deterioration (Non-patent Document 1).
  • Adipose tissue is the largest in the body, not just energy storage tissue. Has been recognized as an endocrine organ. These endocrine factors derived from adipose tissue are collectively referred to as adipocyte force-in and play an important role in maintaining homeostasis in metabolism. 'Insulin resistance is thought to be caused by excessive or under-secretion and disruption of lance.
  • adipocyte-inducing agents that increase insulin sensitivity and those that induce insulin resistance.
  • Typical examples of the former include adiponectin, leptin, and AM PK (AMP-dependent protein kinase). It has been known.
  • adiponectin has been reported to release insulin resistance and suppress gluconeogenesis in the liver (Non-patent Document 2).
  • adipocyte force-in that induces insulin resistance includes tumor necrosis factor (TNF—) and a kind of inflammatory chemokine.
  • TNF— tumor necrosis factor
  • MCP-l monocyte c hemoattractant protein-1
  • resistin etc.
  • TNF— inhibits insulin receptor and IRS1 (insulin receptor substrate 1) tyrosine phosphate in the insulin signaling mechanism, thereby reducing insulin action. It has been reported that the mechanism of action that induces the resistance of a substance.
  • MCP-1 is considered to be a causative substance that decreases insulin sensitivity (Non-Patent Documents 3, 4, and 5).
  • an insulin resistance ameliorating agent (patent document 1) containing adiponectin or a gene thereof as an active ingredient, a substance having affinity for bombesin receptor subtype 3 (BRS 3) Prevention of diseases caused by insulin resistance as an active ingredient and Z treatment (Patent Document 2), Free fatty acid (FFA) lowering agent containing pyrrole derivative as an active ingredient (Patent Document 3), etc. It is disclosed as an improving agent.
  • Sarasuko a food-derived substance as an active ingredient, an insulin resistance-improving composition containing acetic acid and its ions or salts as an active ingredient (Patent Document 4), specific diglycerides and Z or monoglycerides Insulin resistance improving agents (Patent Document 5) and the like comprising oils and fats containing glycerol are disclosed.
  • Plant cholesterol such as ⁇ -sitosterol, campesterol, and stigmesterol
  • ⁇ -sitosterol has already been known to have an effect of lowering blood cholesterol by inhibiting absorption of cholesterol, and is added to edible oils as an oil and fat composition.
  • anti-obesity agents and lipid metabolism improving agents containing cholesterone compounds synthesized from plant sterols such as ⁇ -sitosterol and campesterol as starting materials are disclosed (Patent Documents 6 to 8, Non-Patent Document 6).
  • At least one extract of rice bran, shimeji, chrysanthemum, rye, birch and moon cake is extracted, and cycloartol and its derivatives cycloartol and Z or (24S) -24, 25 -An adiponectin secretion promoter containing dihydroxycycloartanol is disclosed (Patent Document 9).
  • Aloe vera Aloe barbadenisis Miller
  • Patent Document 10 an immunosuppression improving agent characterized by containing a butanol fraction or a mouth-in of an aloe extract, (Patent Document 11 to 14), and prevention of obesity
  • Patent Document 15 an improving agent and the like have been disclosed, no effect on improving insulin resistance by Aloe plants has been reported.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2003Z63894 Pamphlet
  • Patent Document 2 JP-A-10-298100
  • Patent Document 3 JP-A-8-12573
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-193797
  • Patent Document 5 JP 2001-247473 A
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 7-165587
  • Patent Document 7 JP-A-11-193296
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-240544
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-68132
  • Patent Document 10 JP-A-8-208495
  • Patent Document 11 JP 59-214741
  • Patent Document 12 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-286185
  • Patent Document 13 U.S. Pat.No. 4598069
  • Patent Document 14 US Patent Application Publication No. 2003Z0207818
  • Patent Document 15 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-319190
  • Non-patent document 1 Insulin resistance and lifestyle-related diseases, edited by Kazuaki Shimamoto, Diagnosis and Treatment Company, 2003 Year, pages 1-5
  • Non-Patent Document 2 Adiposcience, No. 1, No. 3, 2004, pp. 247-257
  • Non-Patent Document 3 Proceedings ⁇ National ⁇ Academia ⁇ Ob ⁇ Sciences (Proceedings of the National Academy of Sciences), No. 100, 2003, 7265-72 pages 70
  • Non-Patent Document 4 Nature, 389, 1997, 610-614
  • Non-Patent Document 5 The 'Netherlands' Journal 'Ob' Medine (The Netherlands Journal of Medicine), Vol. 6, No. 6, 2003, pp. 194-212
  • Non-Patent Document 6 Hormone 'Metabolism' Research, 37th, 2005, pp. 79-83
  • biguanides which are conventional drugs that improve insulin resistance, sometimes cause gastrointestinal disorders and rarely lactic acidosis.
  • thiazolidine derivatives the same drug, may cause serious side effects such as body fluid retention, weight gain, and liver dysfunction.
  • diabetic drugs it has been difficult to use diabetic drugs in practice for insulin resistance in a condition that is not diabetes or hyperglycemia. Under these circumstances, there has been a strong demand for the development of functional materials that are safe, can be taken on a daily basis, and can efficiently improve insulin resistance without causing as much pain as possible.
  • the present inventors have found that insulin resistance leading to lifestyle-related diseases such as hypertension, diabetes, hyperlipidemia (hypertriglyceridemia, low HDL cholesterolemia), obesity, etc.
  • lifestyle-related diseases such as hypertension, diabetes, hyperlipidemia (hypertriglyceridemia, low HDL cholesterolemia), obesity, etc.
  • drugs related to the mechanism and prevention / improvement of diseases i.e., insulin resistance improvers
  • adipocyte power-in which is a factor involved in the onset and seriousness of insulin resistance.
  • compounds with an oral phenolic skeleton have adiposite strength such as free fatty acids, TNF-a, and MCP-1.
  • Action that regulates the production of ins, especially the production of adipocyte power ins that induces insulin resistance We found an action that effectively reduces life and revealed that this improves insulin resistance.
  • Patent Document 9 shows only the effect of preventing differentiation of cultured adipocytes of the above-mentioned plant extract and the promotion of secretion of ergosterol adiponectin. There was no description or suggestion regarding the insulin resistance improving action of the active ingredient of the present invention.
  • glucose clamp method which is a conventional method for evaluating insulin resistance
  • an insulin tolerant test (insulin tolerance test) was used to examine the compound strength having an oral phenolic skeleton. It has been clarified that this has been improved more directly.
  • a first invention of the present application for solving the above-mentioned problems is an insulin resistance improving agent comprising a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient.
  • R1 represents a linear or branched alkyl group having 5 to 16 carbon atoms, a alkenyl group containing one or two double bonds, a hydroxyl group and / or a carbocyclic group.
  • R2 and R3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a substituted alkyl group, and R4 constitutes a ring.
  • C 0 together with the carbon atoms to be — or —OH or —OCOCH.
  • R2 and R3 in the compound are a hydrogen atom, the other is a katyl group, and R4 is a hydroxyl group,
  • R1 is represented by any of the following formulae:
  • R a and R b are either — H, —OH, or one CH 3.
  • R a and R b are either — H, —OH, or one CH 3.
  • R c is either — H, —OH, or one CH 3.
  • the compound of 1) to 3) is contained at least 0.001% by mass in dry mass.
  • the second invention of the present application for solving the above-mentioned problems is an organic solvent extract of a lily family plant or a hot water extract containing a compound represented by the following general formula (1), or a fraction thereof:
  • An agent for improving insulin resistance comprising an organic solvent extract of the lily family plant, or a hot water extract, or a fraction thereof, wherein the compound represented by the following general formula (1) is dried:
  • An insulin resistance improving agent comprising a composition containing at least 0.001% by mass as an active ingredient.
  • R1 is a linear or branched alkyl group having 5 to 16 carbon atoms, a alkenyl group containing one or two double bonds, a hydroxyl group and / or a carbocyclic group.
  • R2 and R3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a substituted alkyl group, and R4 constitutes a ring.
  • C 0 together with the carbon atom to be generated, or OH or — OCOCH.
  • R2 and R3 in the compound are a hydrogen atom, the other is a katyl group, and R4 is a hydroxyl group,
  • R1 is represented by any of the following formulae:
  • R a and R b are either — H, —OH, or — CH 3.
  • R a and R b are either — H, —OH, or — CH 3.
  • R c and R d are either 1 H, —OH, or 1 CH 3.
  • a third invention of the present application for solving the above problems is a food or drink containing the insulin resistance improving agent according to the first or second invention.
  • the food or drink contains 0.0001% by mass or more of the compound represented by the general formula (1).
  • the fourth invention of the present application for solving the above-mentioned problems includes a compound represented by the above general formula (1) or a compound containing at least 0.001% by dry mass for producing an insulin resistance improving agent. Use of organic solvent extracts, hot water extracts, or fractions thereof.
  • the fifth invention of the present application for solving the above-mentioned problems is a method for improving insulin resistance, comprising the compound represented by the general formula (1) or at least 0.001% by mass of the compound by dry mass
  • the method is characterized by administering an organic solvent extract, a hot water extract, a pressed solution, or a fraction thereof of a lily family to a subject to improve insulin resistance.
  • the insulin resistance-improving agent of the present invention and food and drink containing the same can be safely administered or ingested, and have a preventive effect on lifestyle-related diseases that are considered to be caused by insulin resistance.
  • the active ingredient of the insulin resistance improving agent of the present invention can be easily produced from lily family plants such as Aloe barbadensis Miller, which can be safely ingested and easily obtained, for example, based on dietary experience.
  • FIG. 1 is a diagram showing changes in blood glucose levels in an insulin tolerance test.
  • the insulin resistance improving action refers to prevention or prevention of various health hazards caused by a decrease in insulin sensitivity, such as lifestyle-related diseases. Improves action. Specifically, adipocyte activity that induces insulin resistance such as plasminogen activity inhibitor (PAI-1), free fatty acid (FFA), tumor necrosis factor (TNF- ⁇ ), MCP-1, resistin, etc. Effectively suppresses the rise or production of intestines and reduces, prevents, improves, and reduces the risk of conditions related to insulin resistance such as hyperinsulinemia, hyperlipidemia, impaired glucose tolerance, diabetes, hypertension, obesity, arteriosclerosis, etc. Or it has an effect on treatment. Therefore, the insulin resistance ameliorating agent of the present invention can be defined as an insulin sensitivity enhancer, an adibosite force in production regulator, particularly an adipocyte force in production inhibitor that induces insulin resistance.
  • Insulin resistance can be assessed by glucose clamp method, SSPG (Steady state plasma glucose) method, minimal model method, fasting blood glucose level and blood insulin concentration based on HOMA-IR (nomeostasis model assessment). Insulin resistance) The number of numerators calculated and semi-determined, the insulin tolerance test (insulin tolerance test) is exemplified, and the ability to evaluate insulin resistance is possible with either method. , Inn It is preferable to use an animal insulin tolerance test (insulin tolerance test), which is not affected by the ability to secrete insulin and can directly examine insulin sensitivity.
  • the compound having the structure represented by the general formula (1) has an action of enhancing insulin sensitivity, and as a result, it is possible to prevent or ameliorate a pathological condition caused by insulin resistance. Therefore, it can be used as an effective component of an insulin resistance improving agent or a food or drink containing the same. Insulin sensitivity can also be evaluated by measuring the blood glucose level lowering response after insulin administration.
  • the compound used as an active ingredient of the insulin resistance-improving agent of the present invention (hereinafter, also referred to as “the pharmaceutical of the present invention! /”) is a compound having a structure represented by the general formula (1). As long as the compound has an action to improve insulin resistance (hereinafter also referred to as “the compound of the present invention”), any derivative or the like is included as an active ingredient.
  • the purity of the compound of the present invention used as an active ingredient of the insulin resistance improving agent of the present invention is most preferably 100%, but is appropriately set within a range having an action of improving insulin resistance. Is possible.
  • a composition used as an active ingredient of the insulin resistance improving agent of the present invention (hereinafter also referred to as "the composition of the present invention") is a compound having the structure represented by the general formula (1).
  • the dry weight is at least 0.001% by weight, preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.1% by weight.
  • a lily family plant extract or a fraction thereof A lily family plant extract or a fraction thereof.
  • the upper limit of the content of the compound of the present invention is not particularly limited, but 10% by mass is preferably 50% by mass, 70% by mass, or 90% by mass.
  • the dry mass means a dry mass defined in the general test method "Dehydration loss test method" in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia (Ministry of Health, Labor and Welfare Notification No. 111, March 30, 2001)
  • the mass measured after the compound was dried.For example, about 1 lg of the compound of the present invention was collected, dried at 105 ° C. for 4 hours, allowed to cool in a desiccator, and measured with a balance. It can be defined by measuring its mass.
  • R1 is a linear or branched alkyl group having 5 to 16 carbon atoms, or a alkenyl group containing one or two double bonds. These alkyls The group or alkenyl group may be a substituted alkyl group or a substituted alkalk group in which at least one hydrogen atom is substituted with a hydroxyl group and a Z or carbo yl group.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a substituted alkyl group
  • a methyl group which is preferably a sulfur group or an ethyl group.
  • R1 is preferably any one of groups represented by the following formulae.
  • R a and R b are either 1 H, —OH, or 1 CH 3.
  • R c and Rd are either —H, —OH, or —CH 3.
  • R2 and R3 are a hydrogen atom and the other is a force methyl group.
  • R4 is preferably a hydroxyl group.
  • the most preferred compounds as the compound are 4-methylcholest-7en-3ol (formula (2)), 4-methylergost-7en-3ol (formula (3)), and 4methyl represented by the following formulae: Stigmasto 7-en 3-ol (formula (4)).
  • 4-methylcholest-7-en-3-ol is represented by the general formula (1).
  • One of R2 and R3 is a hydrogen atom, the other is a force methyl group, R4 is a hydroxyl group, and R1 is a group represented by the above formula (vi) (where Rc is —H, Rd is —CH Is). 4 Methyl
  • Ergost 7 en 3 ol is represented by the general formula (1), wherein one of R2 and R3 is a hydrogen atom, the other is a katyl group, R4 is a hydroxyl group, and R1 is represented by the formula (vi). A group wherein Rc and Rd are both CH. 4-methylstigmast
  • R2 and R3 are hydrogen atom, the other is an S methyl group, R4 is a hydroxyl group, and R1 is represented by the formula (i). It is a group.
  • the medicament or food or drink of the present invention may contain any two or more of the above-mentioned compounds alone! /, Or may /! /.
  • the compound of the present invention can be produced according to a known method for producing oral phenol (Biochemical Experimental Method 24, Fatty Fat Metabolic experiment method, Akihiro Yamada, Academic Publishing Center, p. 174, 1989).
  • the compound of the present invention can be obtained, for example, by extracting from a plant containing the compound using a method such as organic solvent extraction or hot water extraction, and purifying the resulting extract.
  • the compound of the present invention may be purified, or may be a composition such as a plant extract or a fraction thereof as long as it contains an effective amount of the compound.
  • the compound of the present invention or the composition containing the same belongs to, for example, a lily family plant, and a fraction containing the compound from the plant containing the compound of the present invention or a part thereof or a crushed product thereof is used as an organic solvent. Or it can manufacture by extracting and concentrating using hot water.
  • Examples of the plant belonging to the lily family include plants belonging to the genus Aloe or Arium. Aloe vera (Aloe barbadensis Miller), Aloe fex rocks mirror (Aloe ferox Miller), Aloe africana Miller, Aloe africana Miller, Aloe arborescen Miller var. Natalensis Berger, Aloe spicata Examples include squid one (Aloe spicata Baker). In the production of the compound of the present invention or the composition containing the same, the whole plant may be used, but it is preferable to use mesophyll (transparent gel portion).
  • Such a plant or a part thereof, preferably using a homogenizer or the like Crush and liquefy and extract with organic solvent or hot water.
  • organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and butanol; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone; ethers such as jetyl ether and petroleum ether; Hydrocarbons such as cyclohexane, toluene, benzene, etc .; Halogenated hydrocarbons such as tetrasalt carbon, dichloromethane, chloroform, etc .; Heterocyclic compounds such as pyridine, Daricols such as ethylene glycol; Polyalcohols such as polyethylene glycol A -tolyl solvent such as acetonitrile, and a mixed solution of these solvents.
  • These solvents may be anhydr
  • an extraction method a method used for extraction of normal plant components can be used. Usually, 1 to 300 parts by mass of an organic solvent is used per 1 part by mass of a fresh or dried plant, and the mixture is heated to reflux at a temperature not higher than the boiling point of the solvent while stirring or shaking, or is subjected to ultrasonic extraction at room temperature. A method is mentioned.
  • the crude extract can be obtained by separating the insoluble matter by an appropriate method such as filtration or centrifugation.
  • the extract can be purified by various types of chromatography, for example, normal phase or reverse phase silica gel column chromatography.
  • reverse-phase silica gel column chromatography when a hexane / Zethyl acetate mixture (4: 1) is used as an elution solvent, the compound of the present invention is eluted as the first fraction.
  • the obtained fraction can be further purified by HPLC or the like.
  • the compound used in the present invention may be produced by a chemical synthesis method, or a biological method or an enzymatic method using microorganisms or enzymes.
  • the compound of the present invention contains the insulin resistance-improving agent of the present invention or the same as it is. It can be used as an active ingredient of food and drink.
  • an organic solvent extract of plants, a hot water extract, or a fraction thereof hereinafter referred to as “extracts” containing the compound of the present invention or an insulin resistance improving agent or You may utilize as an active ingredient of the food-drinks to contain.
  • extracts organic solvent extract of plants, a hot water extract, or a fraction thereof
  • the extract or the like contained in the insulin resistance improving agent preferably contains at least 0.001% by mass of the compound of the present invention in a dry mass of 0.01 to 1% by mass. It is particularly preferable to contain 0.05 to 1% by mass. Furthermore, the extract or the like to be contained in food or drink, that the compounds of the present invention, comprise at least 0.000 1 weight% including the preferred instrument from 0.001 to 1 mass 0/0 that are in a dry weight It is particularly preferable to contain 0.005 to 1% by mass.
  • the extract or the like may contain two or more kinds of the compounds of the present invention.
  • the extract or the like may be in the form of a solution, and can be used after being freeze-dried or spray-dried by conventional methods and stored as a powder.
  • the insulin resistance ameliorating agent of the present invention is a composition of the present invention or an extract containing the same as it is or in combination with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier, orally, or It can be administered parenterally to mammals including humans.
  • the compound of the present invention can be converted to a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include both metal salts (inorganic salts) and organic salts, the list of which is “Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1418”. Page, 1985 ”is an example.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate and hydrobromide, malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate,
  • Organic salts such as citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, salicylate and stearate are included without limitation.
  • it may be a salt of a metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium or aluminum, or a salt with an amino acid such as lysine.
  • the above compound or its pharmaceutically acceptable Solvates such as hydrates of salts are also included in the present invention.
  • the preparation form of the insulin resistance-improving agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specifically, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules Agents, strengths, pushells, syrups, suppositories, injections, ointments, patches, eye drops, nasal drops and the like.
  • Additives such as solvents can be used.
  • the compound of the present invention or an extract containing the same may be used in combination with other drugs having an insulin resistance improving action.
  • the amount of the compound of the present invention or the extract containing the compound contained in the insulin sensitizer of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected.
  • the amount of the compound of the present invention as, at least 0.001% by weight in the formulation, preferably 0.01 to 1% by weight, particularly good Mashiku preferably set to 0.05 to 1 mass 0/0.
  • the insulin resistance-improving agent of the present invention is capable of preventing and treating various diseases caused by insulin resistance, such as complications, or treating them, and reducing the risk of complications such as these diseases. Is possible. Moreover, the insulin resistance improving agent of the present invention can be suitably used for patients whose insulin resistance is lower than that of healthy people. In general, insulin resistance is defined as a fasting plasma insulin level of 10-15 UZm 1 or higher and a HOMA index of 1.73 or higher.
  • Examples of various diseases caused by intense insulin resistance include hypertension, hyperlipidemia, diabetes, arteriosclerosis and the like.
  • complications resulting from these diseases include i) stroke due to hypertension, nephrosclerosis, renal failure, mouth) arteriosclerosis due to hyperlipidemia, splenitis, c) diabetic retinopathy due to diabetes, Nephropathy, neuropathy, diabetic gangrene, 2) Stroke due to arteriosclerosis, cardiovascular diseases such as cerebral infarction, angina pectoris and myocardial infarction, nephropathy such as uremia, nephrosclerosis and renal failure, etc. It can be illustrated.
  • the present inventors have found that the compound of the present invention has an action of reducing hemoglobin Ale value and improving hyperglycemia (International Publication No. 2005Z094838).
  • the disease to which the insulin resistance ameliorating agent of the present invention is applied is in a state in which the value of hemoglobin Ale is higher than that of a healthy person It ’s not a thing! /.
  • the effect of improving insulin resistance is exemplified by the production of adipocyte force-in that induces insulin resistance such as TNF-1 ⁇ , MCP-1, FFA, etc. Since the effect of suppressing the increase is expected, various diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, nephritis, splenitis, hepatitis, and pneumonia, which are autoimmune diseases, are caused by the increase in the adipocyte activity It also has the effect of preventing and / or improving cachexia in inflammatory diseases, vascular disorders, sepsis and malignant tumors.
  • the insulin resistance-improving agent of the present invention is preferably used also for a patient in a state where the production of the adipocyte force-in is enhanced, particularly in a state where the production of adipocyte force-in causing insulin resistance is enhanced. Is possible.
  • the administration timing of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the administration timing can be appropriately selected according to the treatment method for the target disease.
  • the dosage form is preferably determined according to the dosage form, the patient's age, sex, other conditions, the degree of symptoms of the patient, and the like.
  • the dosage of the pharmaceutical agent of the present invention is appropriately selected depending on the usage, patient age, sex, disease severity, other conditions, and the like.
  • the amount of the compound of the present invention as an active ingredient should be in the range of 0.001 to 50 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mgZkgZ days.
  • the dry mass of the extract etc. is 0.1 to: LOOOmg / kg / ⁇ , preferably 1 to: L00 mg / kg / ⁇ . It is good to use as a guide. In either case, it can be administered once or multiple times a day.
  • the compound of the present invention or the composition containing the compound can be contained in a food or drink (beverage or food) to obtain a food or drink having an effect of improving insulin resistance.
  • the food and drink are not particularly limited in form and properties as long as they can be taken orally without impairing the effects of the active ingredients. Except for the inclusion of the active ingredients, the raw materials usually used for food and drinks are used. Can be produced by a usual method.
  • the amount of the compound of the present invention or an extract containing the compound of the present invention contained in the food or drink of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected.
  • the amount of the compound of the present invention the food or drink At least 0.0001% by mass, preferably 0.001 to 1% by mass, particularly preferably 0.001 to 1% by mass. Good.
  • the food / beverage products of the present invention can be used in various applications that utilize the insulin resistance improving effect. For example, it is possible to exemplify uses such as foods and drinks that are useful for reducing or removing risk factors for lifestyle-related diseases that are considered to be caused by insulin resistance.
  • the food and drink according to the present invention can prevent and reduce the risk of diseases caused by insulin resistance, such as hypertension, hyperlipidemia, and diabetes.
  • the food and drink of the present invention has various complications caused by insulin resistance, such as stroke due to hypertension, nephrosclerosis, renal failure or arteriosclerosis due to hyperlipidemia, splenitis, etc., diabetic retinopathy due to diabetes, Prevention of nephropathy, neuropathy, diabetic gangrene, stroke and cerebral infarction due to arteriosclerosis, cardiovascular diseases such as angina pectoris and myocardial infarction, nephropathy such as uremia, nephrosclerosis and renal failure And the risk can be reduced.
  • the food and drink of the present invention is expected to have an effect of suppressing the production / increase of adipocyte force-in that induces insulin resistance such as TNF-a, MCP-1, and FFA.
  • the diseases caused by the increased adipocyte power-in are inflammatory diseases in various organs such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, nephritis, knee inflammation, hepatitis, and pneumonia, which are autoimmune diseases, vascular disorders, sepsis It also has the effect of preventing and reducing the risk of cachexia in malignant tumors.
  • the food / beverage product of the present invention can be suitably ingested by a patient in a state in which the production of the adipocyte force-in is increased, particularly in a state in which the production of adipocyte force-in causing insulin resistance is increased. It is.
  • the food / beverage product of the present invention is a food / beverage product with an indication that it is used for improving insulin resistance, for example, “insulin resistance improving effect indicated as“ for insulin resistance improvement ”.
  • Food or drink containing the compound having "or” food or drink containing plant extract “indicated as” improving insulin resistance "or” food or drink containing aloe vera extract described as “improving insulin resistance” It is preferable to sell as “goods”.
  • the indication of the improvement in insulin resistance is considered to have a meaning of enhancing insulin sensitivity. Therefore, the food and drink of the present invention can be displayed as “for insulin sensitivity enhancement”. In other words, the display for improving insulin resistance is such an “insulin sensation”. “For enhancement” may be displayed.
  • the wording used for the above display is not limited to the words “for insulin resistance improvement” or “for insulin sensitivity enhancement”, but other words. Even if it is a word which expresses the effect which raises insulin sensitivity or prevents and improves insulin resistance, it cannot be overemphasized that it is included in the scope of the present invention. As such a wording, for example, it is possible to display on the basis of various uses that allow the consumer to recognize the effect of improving insulin resistance or enhancing insulin sensitivity. For example, it is possible to exemplify indications such as “suitable for those who tend to have insulin resistance” and “useful in reducing or removing risk factors (risks) of lifestyle-related diseases”.
  • the "display” means all actions for informing the consumer of the use, and if the display can recall and analogize the use, the purpose of the display, the display Regardless of the content, the object to be displayed, the medium, etc., all correspond to the “display” of the present invention. However, it is preferable to display it in such an expression that the consumer can directly recognize the use.
  • the act of describing the above-mentioned use in the product or the product packaging relating to the food or drink of the present invention the product or the product packaging describing the above-mentioned use is transferred, and exhibited for delivery, transfer or delivery Display or distribute the above uses in the acts of importing, advertisements on products, price lists or transaction documents, or distributing them, or describing the above uses in the contents of these information (such as the Internet) ) Examples of activities provided by the method.
  • the display is preferably a display approved by the government or the like (for example, a display that is approved based on various systems determined by the government, and that is performed in a manner based on such approval).
  • promotional materials and other documents at sales sites such as packaging, containers, catalogs, brochures, and POPs.
  • indications such as health foods, functional foods, enteral nutrition foods, special-purpose foods, nutritional functional foods, quasi-drugs, etc. can be exemplified.
  • Approved indications for example, indications approved by foods for specified health use and similar systems can be exemplified. Examples of the latter include labeling as food for specified health use, labeling as conditionally specified food for specified health use, labeling that affects the structure and function of the body, labeling for reducing disease risk, etc.
  • Speaking of health promotion law enforcement regulations 2003 Labels for foods for specified health (especially labeling for health use) and similar labeling as stipulated in the Ministry of Health, Labor and Welfare Ordinance No. 86 of April 30, Japan may be listed as typical examples. Is possible.
  • the compound or composition of the present invention can be produced from a plant belonging to the family Liliaceae.
  • Aloe vera mesophyll (transparent gel portion) lOOkg was liquefied using a homogenizer, and 100 L of ethyl acetate Z-butanol mixture (3: 1) was added thereto and stirred. After leaving it to stand, the ethyl acetate Z-butanol mixed solution and the aqueous layer were separated to recover the ethyl acetate Z-butanol mixed solution. Obtained by concentrating this ethyl acetate Z-butanol mixture under reduced pressure
  • the weight of the ethyl acetate Z-butanol extract was 13.5 g.
  • silica gel 60 manufactured by Merck & Co., Inc.
  • a solution prepared by dissolving 13 g of the extract in 1 ml of Kro-form-form Z methanol mixture (1: 1) is poured into the column and adsorbed on the column.
  • Elution was performed by a stepwise gradient method, and the eluate was fractionated for each mixing ratio of the mixture.
  • the crudely purified material (crude product 1) containing the compound of the present invention was 3 g.
  • each extract was dissolved in 1 ml of Kloform-form Z methanol mixture (1: 1), passed through a column packed with 100 g of silica gel 60 and adsorbed on the column. Elution with 1100 ml of hexane Z ethyl acetate mixture (4: 1).
  • the elution fraction was fractionated in order of 300 ml (fraction A), 300 ml (fraction: B), and 500 ml (fraction C).
  • the yield of each fraction after removal of the solvent was fraction A: 0.6 g, fraction B: 1.35 g, and fraction C: 0.15 g. It was confirmed by normal phase and reverse phase thin layer chromatography that the compound strength of the present invention was concentrated in fraction A (crude product 2).
  • mice 6 weeks old, male AKR mice (purchased from Jackson, USA) were pre-bred for 2 months using a high-fat diet (manufactured by Research Diet). They were divided into groups. To each group of mice, a test sample or a negative sample was orally administered daily at a daily dose of 40 g / ml (25 ⁇ g Zkg body weight) using a sonde once a day. On day 60 from the start of sample administration, blood was collected in a fasted state, and the amount of free fatty acid in the serum was measured with NEFA C-Test Sakai (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • Table 1 shows the free fatty acid concentration in the serum of mice 60 days after the start of administration. Administer test sample 1, test sample 2, and test sample 3 compared to the negative sample administration group. From these results, it was confirmed that the free fatty acid level in serum decreased to 86.4%, 81.6%, and 60.8%, respectively. Therefore, it has been clarified that administration of the insulin resistance improving agent of the present invention reduces the free fatty acid concentration overall and has an effect of preventing deterioration of insulin resistance.
  • Test sample 1 1. 35 ⁇ 0.23
  • Test sample 2 1.21 ⁇ 0.22
  • insulin resistance is induced by rearing on a high fat diet.
  • Example 2 For the sample of Example 2, the same test sample and negative sample as those prepared in Example 1 were used.
  • mice 6 weeks old, male AKR mice (purchased from Jackson, USA) were pre-bred for 2 months using a high-fat diet (manufactured by Research Diet). They were divided into groups. To each group of mice, a test sample or a negative sample was orally administered daily at a daily dose of 40 g / ml (25 ⁇ g Zkg body weight) using a sonde once a day. Specimen fat collected under fasting on day 60 from the start of administration of the sample, add 1.5 ml of D-MEM / F12 medium containing 0.5% ushi serum albumin to 37 ° C. Cultured. The concentrations of TNF- ⁇ and MCP-1 in the culture supernatant collected after 1 hour of culture were measured by ELISA (Biosource). [0092] (3) Results (TNF—o ;, MCP—1 production)
  • Table 2 shows TNF production from adipose tissue.
  • Table 3 also shows the amount of MCP 1 produced.
  • both TNF- ⁇ and MCP-1 showed significant production-suppressing effects in the groups administered with test samples 1, 2, and 3 compared to the negative sample-treated group. It was. From the results of this Example, the administration of the insulin resistance improving agent of the present invention reduces the production of adipocyte power-in that causes insulin resistance in adipose tissue that exacerbates insulin resistance. It became clear that the induction of resistance was prevented.
  • the p-value in the table indicates the significance probability by Tukey-Kramer's test.
  • Test sample 1 33. 73 ⁇ 1. 68 * 0. 0450 Test sample 2 32. 71 ⁇ 1. 70 * 0. 0170 Test sample 3 29. 80 ⁇ 3.82 * 0. 0157 Negative sample 37. 89 ⁇ 2. 56 ⁇
  • ⁇ * _ ⁇ indicates that a statistically significant TNF- ⁇ production inhibitory effect was observed.
  • the insulin sensitivity test of the insulin resistance ameliorating agent of the present invention was performed by performing an insulin tolerance test using an AKR mouse in which insulin resistance is induced by breeding with a high fat diet. This was done to confirm the enhancing action.
  • Example 3 For the sample of Example 3, the same test sample and negative sample as those prepared in Example 1 or 2 were used.
  • mice 6 weeks old, male AKR mice (purchased from Jackson, USA) were pre-bred for 2 months using a high-fat diet (manufactured by Research Diet). They were divided into groups. To each group of mice, a test sample or a negative sample was orally administered daily at a daily dose of 40 g / ml (25 ⁇ g Zkg body weight) using a sonde once a day. On the 45th day after starting administration of the sample, an insulin tolerance test was performed. In the insulin load test in this example, the mice were fasted for 4 hours, human 'insulin (manufactured by Eli Lilly) was intraperitoneally administered at a dose of 0.75 U / kg body weight, and 60 minutes after the start of insulin administration. It was performed by measuring the change in blood glucose level over time.
  • human 'insulin manufactured by Eli Lilly
  • FIG. Figure 1 shows the results of the insulin tolerance test.
  • the blood glucose level of the group administered with test samples 1, 2, and 3 was V, and the blood glucose level was rapidly decreased in both the deviation and the insulin administration starting power as compared with the group administered with the negative sample. It was. From the results of this Example, it has been found that administration of the insulin resistance improving agent of the present invention enhances insulin sensitivity.
  • the present invention relates to a safe insulin resistance ameliorating agent capable of enhancing insulin sensitivity without causing side effects, and a functional food and drink such as a food for specified health use containing the insulin resistance ameliorating agent. Improvement or prevention of diseases, complications, etc. caused by reduced insulin sensitivity, such as hypertension, diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc. It also has the effect of reducing risks such as

Abstract

　アディポサイトカイン、特にインスリン抵抗性を惹起させるアディポサイトカインの産生を抑制し、インスリン抵抗性に起因する病態の発症を予防又は改善するために、ロフェノール骨格を持つ化合物又は同化合物を含むユリ科植物の有機溶媒抽出物、若しくは熱水抽出物、又はこれらの分画物を医薬又は飲食品の有効成分とする。

Description

明 細 書
インスリン抵抗性改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、口フエノール骨格を持つ化合物を有効成分として含有するインスリン抵 抗性改善剤及びこれを含有する飲食品に関する。さら〖こ詳しくは、インスリン抵抗性 に関わる病態の発症及び重篤化に関与する因子である遊離脂肪酸、プラスミノーゲ ン活性化阻止因子、腫瘍壊死因子、モノサイト'ケモアトラクタント'プロテイン 1、レ ジスチン等のアディポサイト力インの産生調節効果を有するインスリン抵抗性改善剤 及びこれを含有する飲食品に関する。
背景技術
[0002] インスリンは、脾臓のランゲルノ、ンス島（ラ氏島）内にある j8細胞力 産生されるホル モンの一種であり、骨格筋、肝臓、脂肪等のインスリン標的組織に存在するインスリン 受容体を介して、糖代謝のみならず、脂質代謝及び蛋白質代謝に作用し、生体の恒 常性の維持に重要な役割を担っている。各標的組織におけるインスリンの作用として は、筋肉細胞や脂肪細胞への血液中のグルコースの取り込み促進や、肝臓および 筋肉組織でのグリコーゲン産生の促進、肝臓における糖新生の抑制、脂肪細胞にお けるグルコース消費と脂肪酸合成の促進および脂質の分解抑制等が挙げられる。
[0003] インスリン抵抗性とは、細胞、臓器、個体レベルでインスリンの各種の作用を得るの に通常量以上のインスリンを必要とする状態、すなわち、インスリンに対する感受性が 低下したインスリン作用不全状態のことである。これまでの疫学的検討の結果から、 高血圧、糖尿病、高脂血症（高トリグリセリド血症、低 HDLコレステロール血症）、肥 満等が、インスリン抵抗性に基づく病態であると考えられている。インスリン抵抗性に 陥ると、糖代謝におけるインスリンの作用不足から、血糖維持のための代償性の高ィ ンスリン血症を生じ、高血糖や耐糖能障害が引き起こされるとともに、脾 |8細胞の疲 弊により糖尿病が進行する。また高インスリン血症は、交感神経活性亢進や腎臓に おけるナトリウム吸収を促進して高血圧を発症させるとともに、食後高脂血症や高尿 酸血症、プラスミノーゲン活性化阻止因子（PAI— 1 plasminogen activator inhibitor -1)の上昇等も誘導する。
[0004] 一方、インスリン抵抗性は、インスリンの作用不足による脂質代謝異常を誘導し、脂 肪細胞から放出された遊離脂肪酸 (FFA;free fatty acid)が肝臓で増カ卩して肝臓に おけるトリグリセリド (TG)の合成が促進され、高 TG血症となる。また、通常はインスリ ン感受性の高いリポタンパクリパーゼ (LPL) 1S インスリン抵抗性状態では活性が低 下することから、 TGの分解が減少し、高 TG血症の悪ィ匕が進む。さらに、糖尿病の進 行に伴い、血管障害による網膜症ゃ腎症、壊疽等の合併症が併発し、動脈硬化性 疾患である心筋梗塞、脳梗塞が進展し、また高血圧は循環器疾患を進行させる。以 上のことから、インスリン抵抗性が複合的な病態の悪ィ匕に大きく関与して ヽると考えら れている (非特許文献 1)。
[0005] 近年、臓器特異的な遺伝子発現の解析が行われた結果、脂肪組織から様々な生 理活性物質が分泌されていることが明らかとなり、脂肪組織は単なるエネルギー貯蔵 組織ではなぐ生体内最大の内分泌臓器として認識されるようになった。このような脂 肪組織由来の内分泌因子は、総称してアディポサイト力インと呼ばれ、代謝における 恒常性の維持に重要な役割を果たしているが、肥満すなわち、脂肪蓄積状態におい ては、その産生'分泌が過剰又は過小となり、ノ《ランスが破綻することによって、イン スリン抵抗性が弓 Iき起こされると考えられて 、る。
[0006] アディポサイト力インには、インスリン感受性を亢進させるものと、インスリン抵抗性を 惹起させるものがあり、前者の代表的なものとして、アディポネクチン、レプチン、 AM PK (AMP-dependent protein kinase)等が知られている。特にアディポネクチンにつ いては、インスリン抵抗性の解除作用や、肝臓における糖新生抑制作用が報告され ている (非特許文献 2)。
[0007] 一方、インスリン抵抗性を惹起させるアディポサイト力インとしては、上記の FFAや P AI— 1の他に、腫瘍壊死因子（TNF— ； tumor necrosis factor- )、炎症性ケモカ インの一種であるモノサイト'ケモアトラクタント 'プロテイン一 1 (MCP— l ;monocyte c hemoattractant protein- 1)、レジスチン等が挙げられる。なかでも、 TNF— は、イン スリンシグナル伝達機構における、インスリン受容体及び IRS1 (insulin receptor subs trate 1)のチロシンリン酸ィ匕を阻害し、インスリン作用を減弱させることにより、インスリ ン抵抗性を惹起させるという作用機構が報告されている。また、インスリン抵抗性状態 においては、 MCP—1の体内レベルが上昇し、これに伴い、糖輸送担体 GLUT4 (gl ucose transporter— 4)、核内受¾?体で teる PPAR y (.peroxisome proliferator— activate d receptor y )、脂肪細胞の β型カテコールアミン受容体の一種である β 3AR ( β 3- adrenergic receptor)、月 g肪酸結合タンノヽク質 aP2、aaipocyte fatty— acid— binding prot ein 2)の mRNAが低下することが報告されていることから、 MCP— 1がインスリン感 受性を低下させる原因物質であると考えられている (非特許文献 3、 4、 5)。
[0008] インスリン抵抗性を改善する薬剤としては、主に肝臓における糖新生を抑制するビ グアナイド剤と筋肉や脂肪組織のインスリン感受性を改善させるチアゾリジン誘導体 が開発されている。これらの薬剤は、既に糖尿病治療薬として認可されており、動脈 硬化症の治療にも使用されている。トログリタゾンゃピオグリタゾンに代表される、チア ゾリジン誘導体は、核内受容体型転写因子であるペルォキソーム増殖剤応答性受容 W- (PPAR； peroxysome proliferator— activated receptoi のリカンドとして作用し、月旨 肪細胞の分ィ匕を促進させることによりインスリン抵抗性を改善すると考えられている。
[0009] このほかにも、アディポネクチン又はそれらの遺伝子を有効成分とするインスリン抵 抗性改善剤 (特許文献 1)、ボンべシン受容体サブタイプ 3 (BRS 3)に親和性を有 する物質を有効成分とするインスリン抵抗性に起因する疾患の予防及び Z治療剤（ 特許文献 2)、ピロール誘導体を有効成分とする遊離脂肪酸 (FFA)低下剤 (特許文 献 3)等が、それぞれインスリン抵抗性改善剤として開示されている。さら〖こ、食品由 来の物質を有効成分とするものとして、酢酸およびそのイオン又は塩を有効成分とす るインスリン抵抗性改善用組成物（特許文献 4)、特定のジグリセリド及び Z又はモノ グリセリドを含有する油脂カゝらなるインスリン抵抗性改善剤 (特許文献 5)等が開示さ れている。
[0010] βーシトステロ一ノレやカンペステロール、スティグマステロ一ノレ等の植物ステローノレ 類には、コレステロールの吸収阻害による血中コレステロール低下効果が既に知られ ており、油脂組成物として食用油に添加するなどの実用化が行われている。また、 β ーシトステロールやカンペステロールなどの植物ステロール類を出発物質として合成 されるコレステノン化合物を有効成分として含有する抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 が開示されている (特許文献 6〜8、非特許文献 6)。
[0011] さらに、米糠、シメジ、キク、ライ麦、シラカバ及び月祧のうち少なくとも一種力 抽出 された抽出物ならびに、シクロアルタン型トリテルペン又はその誘導体であるシクロア ルテノール及び Z若しくは（24S)—24、 25—ジヒドロキシシクロアルタノールを含有 するアディポネクチン分泌促進剤が開示されて!ヽる（特許文献 9)。
[0012] ユリ科植物であるアロエ属は、アロエベラ（Aloe barbadenisis Miller)やキダチアロエ
(Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger)等を含む植物群であり、様々な効能 があることが経験的に知られている。例えば、アロエ抽出物のブタノール画分又はァ 口インを含有することを特徴とする免疫抑制改善剤 (特許文献 10)、血糖値改善に関 するもの (特許文献 11〜14)、及び肥満の予防改善剤 (特許文献 15)等が開示され ているが、アロエ属植物によるインスリン抵抗性改善作用については、一切報告され ていなかった。
[0013] 特許文献 1：国際公開 2003Z63894号パンフレット
特許文献 2：特開平 10— 298100公報
特許文献 3：特開平 8— 12573公報
特許文献 4 :特開 2002— 193797公報
特許文献 5：特開 2001— 247473公報
特許文献 6 :特開平 7— 165587号公報
特許文献 7：特開平 11— 193296号公報
特許文献 8：特開 2001— 240544号公報
特許文献 9：特開 2005 - 68132号公報
特許文献 10：特開平 8— 208495号公報
特許文献 11 :特開昭 59— 214741号公報
特許文献 12：特開 2003— 286185号公報
特許文献 13 :米国特許第 4598069号明細書
特許文献 14 :米国特許出願公開第 2003Z0207818号明細書
特許文献 15：特開 2000 - 319190号公報
非特許文献 1 :インスリン抵抗性と生活習慣病、島本和明編集、診断と治療社、 2003 年、第 1〜5頁
非特許文献 2 :アディポサイエンス (Adiposcience)、第 1卷、第 3号、 2004年、第 247 〜257頁
非特許文献 3：プロシーディングス ·ナショナル ·ァカデミ一'ォブ ·サイエンシーズ（Pro ceedings of the National Academy of Sciences)、第 100卷、 2003年、第 7265〜72 70頁
非特許文献 4 :ネイチヤー（Nature)、第 389卷、 1997年、第 610〜614頁
非特許文献 5 :ザ'ネザーランズ'ジャーナル'ォブ 'メデイシン（The Netherlands Journ al of Medicine)、第 6卷、第 6号、 2003年、第 194〜212頁
非特許文献 6 :ホルモン 'メタボリスム 'リサーチ（Hormone Metabolism Research)、第 3 7卷、 2005年、第 79〜83頁
発明の開示
[0014] し力しながら、従来のインスリン抵抗性を改善する薬剤であるビグアナイド剤では、 胃腸障害やまれに乳酸アシドーシスを起こすことがあった。また、同薬剤であるチア ゾリジン誘導体では、体液貯留ゃ体重増加、肝機能障害等の重篤な副作用を起こす ことがあるため、使用に際して注意を必要としていた。さらに、糖尿病又は高血糖で はない状態における、インスリン抵抗性に対しては、現実的に糖尿病薬を使用するの は困難であった。このような状況から、安全性に優れ、日常的に摂取でき、可能な限 り苦痛を伴うことなぐ効率よくインスリン抵抗性を改善できるような機能性素材の開発 が切望されていた。
[0015] 本発明者らは、前記課題に鑑み、高血圧、糖尿病、高脂血症 (高トリグリセリド血症 、低 HDLコレステロール血症）、肥満等の生活習慣病に至るインスリン抵抗性につい て、その疾患のメカニズムと予防 ·改善等に関与する薬剤、すなわちインスリン抵抗性 改善剤について研究する中で、インスリン抵抗性の発症および重篤化に関与する因 子であるアディポサイト力インについて着目し、これら因子を制御することによってイン スリン抵抗性を改善できる新規機能性素材にっ 、て鋭意検討した結果、口フ ノール 骨格をもつ化合物に、遊離脂肪酸、 TNF- a、 MCP— 1等のアディポサイト力イン の産生を調節する作用、特にインスリン抵抗性を惹起させるアディポサイト力インの産 生を効果的に低減する作用を見いだし、これによつてインスリン抵抗性が改善される ことを明らかにした。
[0016] このような本発明の作用効果に対して、前記特許文献 9においては、上記植物抽 出物の培養脂肪細胞の分化予防効果、及びエルゴステロールのアディポネクチンの 分泌促進についてのみしか示されておらず、本発明の有効成分におけるインスリン 抵抗性改善作用に関する記述は一切記載も示唆もされて 、なかった。
[0017] また、従来のインスリン抵抗性を評価する方法であるグルコースクランプ法、 SSPG
(Steady state plasma glucose)法、ミニマルモデル法とは別に、インスリントレランステ スト (インスリン負荷試験)を用いて検討したことにより、口フエノール骨格を持つ化合 物力 インスリン分泌能等を介さず、インスリン抵抗性をより直接的に改善していること を明らかにした。
[0018] このようなインスリントレランステストについては、前記特許文献 1〜5には実施され ておらず、インスリン分泌能等の影響を受けずにインスリン抵抗性を改善するという、 従来のインスリン抵抗性の改善効果に比して極めて有利な効果を見 、だし、本発明 を完成するに至った。
[0019] 本発明の目的は、前記口フエノール骨格を持つ化合物を有効成分として含有する インスリン抵抗性改善剤を提供することである。また、本発明の他の目的は、前記イン スリン抵抗性改善剤を含有する特定保健用食品等の機能性飲食品を提供することで ある。
[0020] 前記課題を解決する本願第一の発明は、下記の一般式（1)で示される化合物を有 効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤である。
[0021] [化 1]
Figure imgf000009_0001
R2 R3
[0022] (式中、 R1は炭素原子数 5〜16の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、 2重結合を 1 つ又は 2つ含むァルケ-ル基、若しくはヒドロキシル基及び/又はカルボ-ル基を含 む置換アルキル基又は置換アルケ-ル基であり、 R2、 R3は各々独立に水素原子、 炭素原子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭 素原子とともに C = 0を形成するか、または、— OH、— OCOCHいずれかである。 )
3
[0023] また、以下の 1)〜4)を好まし 、態様として 、る。
1)前記化合物中の R2及び R3の一方が水素原子であり、他方カ チル基であり、 R 4が水酸基であること、
[0024] 2)前記 1)において R1が、下記式のいずれかで表されること、
[0025] [化 2]
— CH2— CH2 - CH (— CH2— CH3) — CH (CH3) 2
一 CH2— CH2 - CH = C (CH3) 2
— CH2— CH = C (CH 3) — CH (CH3) 2
— CH2— CH2— C (=CH-CH3) 一 CH (CH 3) 2
— CH2— CH2— CH (R a) =C (C H 3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 — H、 -OH, 又は一 C H 3のいずれかである。 ） — CH2— CH2— CH (R c) 一 CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 Rdは、 一 H、 -OH, 又は— CH 3のいずれかである。 ） [0026] 3)前記 2)の化合物が、 4ーメチルコレスト 7 ェンー 3 オール、 4ーメチルエル ゴスト— 7—ェン 3—オール、及び 4 メチルスチグマストー 7—ェン 3—オール 力 なる群力 選ばれること、
[0027] 4)前記 1)〜3)の化合物を乾燥質量で少なくとも 0. 001質量％含有すること。
[0028] 前記課題を解決する本願第二の発明は、下記の一般式（1)で表される化合物を含 むユリ科植物の有機溶媒抽出物、若しくは熱水抽出物、又はこれらの分画物を含有 するインスリン抵抗性改善剤であって、前記ユリ科植物の有機溶媒抽出物、若しくは 熱水抽出物、又はこれらの分画物が下記の一般式（1)で表される化合物を乾燥質量 で少なくとも 0. 001質量％含有する組成物を有効成分として含有するインスリン抵抗 性改善剤である。
[0029] [化 3]
Figure imgf000010_0001
R2 R3
[0030] (式中、 R1は炭素原子数 5〜16の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、 2重結合を 1 つ又は 2つ含むァルケ-ル基、若しくはヒドロキシル基及び/又はカルボ-ル基を含 む置換アルキル基又は置換アルケ-ル基であり、 R2、 R3は各々独立に水素原子、 炭素原子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭 素原子とともに C = 0を形成するか、または、 OH、— OCOCHいずれかである。 )
3
[0031] また、以下の 5)〜7)を好ましい態様としている。 5)前記化合物中の R2及び R3の一方が水素原子であり、他方カ チル基であり、 R 4が水酸基であること、
[0032] 6)前記 5)において R1が、下記式のいずれかで表されること、
[0033] [化 4]
-CH 2-CH 2-C H (-C H 2-CH3) -CH (CH 3) 2
一 CH2 - CH 2— CH = C (CH3) 2
— CH 2— C H = C (CH 3) -CH (C H3) 2
— C H 2— CH 2— C (=CH-CH3) 一 CH (CH 3) 2
— C H 2— C H2— CH (R a) =C (C H 3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 — H、 -OH, 又は— C H 3のいずれかである。 ） 一 C H 2— C H2— C H (R c) — CH (C H 3) R d
(ただし、 R c、 R dは、 一 H、 -OH, 又は一 C H 3のいずれかである。 ）
[0034] 7)前記 6)の化合物が、 4ーメチルコレスト 7 ェンー 3 オール、 4ーメチルエル ゴスト— 7—ェン 3—オール、及び 4 メチルスチグマストー 7—ェン 3—オール 力 なる群力 選ばれること。
[0035] 前記課題を解決する本願第三の発明は、前記第一又は第二の発明に記載のイン スリン抵抗性改善剤を含有する飲食品である。
また、以下の 8)を好ましい態様としている。
8)飲食品が、前記一般式（1)で示される化合物を 0.0001質量％以上含むこと。
[0036] 前記課題を解決する本願第四の発明は、インスリン抵抗性改善剤の製造のための 前記の一般式（1)で示される化合物、若しくは該化合物を乾燥質量で少なくとも 0.0 01質量％含有するユリ科植物の有機溶媒抽出物、熱水抽出物、又はこれらの分画 物の使用である。
[0037] 前記課題を解決する本願第五の発明は、インスリン抵抗性を改善する方法であつ て、前記の一般式（1)に示される化合物、若しくは該化合物を乾燥質量で少なくとも 0.001質量％含有するユリ科植物の有機溶媒抽出物、熱水抽出物、若しくは圧搾 液、又はこれらの分画物を、インスリン抵抗性を改善しょうとする対象に投与すること を特徴とする方法である。
本発明の上記使用及び方法における前記一般式（1)で表される化合物の好ましい 態様は、本願第二の発明と同様である。
[0038] 本発明のインスリン抵抗性改善剤及びこれを含有する飲食品は、安全に投与又は 摂取が可能であって、インスリン抵抗性に起因すると考えられる生活習慣病の予防効 果を有する。また、本発明のインスリン抵抗性改善剤の有効成分は、食経験上安全 に摂取でき、入手容易であるユリ科植物等、例えばアロエベラ (Aloe barbadensis Mill er)力も簡便に製造することができる。
図面の簡単な説明
[0039] [図 1]インスリン負荷試験における血糖値の変動を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0040] 次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以 下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができ るものである。尚、本明細書において百分率は特に断りのない限り質量による表示で ある。
[0041] 本発明にお ヽて、インスリン抵抗性改善作用（インスリン感受性亢進作用）とは、ィ ンスリン感受性の低下に起因して導かれる種々の健康への害、例えば生活習慣病等 を予防又は改善する作用を意味する。具体的にはプラスミノーゲン活性ィ匕阻止因子 (PAI— 1)や遊離脂肪酸 (FFA)、腫瘍壊死因子 (TNF—《)、 MCP— 1、レジスチ ン等のインスリン抵抗性を惹起させるアディポサイト力インの上昇又は産生を効果的 に抑制し、高インスリン血症、高脂血症、耐糖能異常、糖尿病、高血圧、肥満、動脈 硬化等のインスリン抵抗性に関わる病態のリスク低減、予防、改善、又は治療に効果 を有する。よって、本発明のインスリン抵抗性改善剤は、インスリン感受性亢進剤、ァ ディボサイト力イン産生調節剤、特に、インスリン抵抗性を惹起させるアディポサイト力 イン産生抑制剤と定義することが可能である。
[0042] インスリン抵抗性を評価する方法としては、グルコースクランプ法や SSPG (Steady s tate plasma glucose)法、ミニマルモデル法、空腹時の血糖値と血中インスリン濃度か ら HOMA— IR (nomeostasis model assessment insulin resistance) 旨数 算出して半 [J 定する方法、インスリントレランステスト (インスリン負荷試験）が例示され、いずれの方 法であってもインスリン抵抗性を評価することは可能である力 本発明において、イン スリン分泌能等の影響を受けず、インスリン感受性についてより直接的に検討できる 、動物を使用したインスリントレランステスト (インスリン負荷試験）を用いることが好まし い。
[0043] 前記一般式（1)で表される構造をもつ化合物は、インスリン感受性を高める作用を 有し、その結果、インスリン抵抗性に起因する病態の予防又は改善をすることが可能 である。したがって、インスリン抵抗性改善剤またはそれを含有する飲食品の有効成 分として使用することができる。なお、インスリン感受性については、インスリン投与後 の血糖値の低下反応を測定することにより評価することも可能である。
[0044] 本発明のインスリン抵抗性改善剤（以下、「本発明の医薬」とも!/、う）の有効成分とし て用いる化合物は、前記一般式（1)で表される構造をもつ化合物であって、インスリ ン抵抗性改善作用を有する化合物（以下、「本発明の化合物」ともいう）であれば、い ずれの誘導体等も有効成分として含まれる。
[0045] 本発明のインスリン抵抗性改善剤の有効成分として用いられる本発明の化合物の 純度は、 100%であることが最も好ましいが、インスリン抵抗性を改善する作用を有す る範囲で適宜設定することが可能である。
[0046] また、本発明のインスリン抵抗性改善剤の有効成分として用いる組成物（以下、「本 発明の組成物」ともいう）は、前記一般式 (1)で表される構造をもつ化合物を、乾燥質 量で少なくとも 0. 001質量％、好ましくは 0. 01質量％以上、より好ましくは 0. 1質量
%以上含むユリ科植物の抽出物又はその分画物である。本発明の化合物の含有量 の上限は特に制限されないが、 10質量％が好ましぐ 50質量％若しくは 70質量％、 又は 90質量％が例示できる。
[0047] なお、本発明において乾燥質量とは、第十四改正日本薬局方 (平成 13年 3月 30 日厚生労働省告示第 111号)における一般試験法「乾燥減量試験法」において規定 される乾燥方法によって、化合物を乾燥した後に測定した質量であって、例えば、本 発明の化合物を約 lg分取し、これを 105°Cで 4時間乾燥し、デシケーター内で放冷 して、はかりにてその質量を測定することによって規定することが可能である。
[0048] 前記一般式（1)中、 R1は炭素原子数 5〜16の直鎖状または分枝鎖状のアルキル 基、若しくは 2重結合を 1つ又は 2つ含むァルケ-ル基である。尚、これらのアルキル 基又はァルケ-ル基は、少なくとも lつの水素原子がヒドロキシル基及び Z又はカル ボ-ル基で置換された、置換アルキル基又は置換アルケ-ル基であってもよい。、 R 2、 R3は各々独立に水素原子、炭素原子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル 基であり、 R4は環を構成する炭素原子とともに C = 0を形成する力または、 OH、 OCOCHのいずれかである。前記炭素原子数 1〜3のアルキル基としては、メチ
3
ル基、ェチル基等が好ましぐメチル基が特に好ましい。
[0049] 前記 R1は、下記式で表される基のいずれかであることが好ましい。
[0050] [化 5]
(i) — CH2 - CH2 - CH (― CH2 - CH3) - CH (CH3) 2 (i i) 一 CH2 - CH2— CH = C (CH3) 2
(iii) 一 CH2— CH = C (CH3) — CH (CH3) 2
(iv) — CH2— CH2— C (=CH-CH 3) — CH (CH3) 2
(v) — CH2— CH2— CH (R a) =C (CH3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 一 H、 -OH, 又は一 C H 3のいずれかである。 ）
(vi) — CH2— CH2— CH ( c) 一 CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 Rdは、 — H、 -OH, 又は— CH 3のいずれかである。 ）
[0051] また、前記 R2及び R3は、一方が水素原子であり、他方力メチル基であることが好ま しい。さらに、 R4は水酸基であることが好ましい。
[0052] 前記化合物として最も好ましい化合物は、下記式で表される 4ーメチルコレスト 7 ーェンー3 オール（式（2))、 4ーメチルエルゴスト— 7 ェンー3 オール（式（3)) 、及び 4 メチルスチグマストー 7—ェン 3—オール（式（4) )である。
[0053] [化 6]
Figure imgf000015_0001
[0056] すなわち、 4ーメチルコレストー7—ェンー3—オールは、前記一般式（1)において 、 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基であって 、 R1が前記式 (vi)で表される基（但し、 Rcは— H、 Rdは—CHである）。 4 メチル
3
ェルゴスト 7 ェン 3 オールは、前記一般式（1)において、 R2及び R3の一方 が水素原子であり、他方カ チル基であり、 R4が水酸基であって、 R1が前記式 (vi) で表される基（但し、 Rc及び Rdはともに CHである）。また、 4ーメチルスチグマスト
3
7 ェンー 3 オールは、前記一般式（1)において、 R2及び R3の一方が水素原 子であり、他方力 Sメチル基であり、 R4が水酸基であって、 R1が前記式 (i)で表される 基である。
[0057] 本発明の医薬又は飲食品は、前記化合物の一種を単独で含んでいてもよぐ任意 の 2種以上を含んで!/、てもよ!/、。
[0058] 口フエノールが植物に含まれていることは公知であり、公知の口フエノールの製造方 法に準じて、本発明の化合物を製造することができる（生物化学実験法 24、脂肪脂 質代謝実験法、山田晃弘著、学会出版センター、第 174ページ、 1989年)。本発明 の化合物は、例えば、同化合物を含む植物から、有機溶媒抽出法または熱水抽出 法などの方法を用いて抽出し、得られた抽出物を精製することによって、得ることがで きる。本発明においては、本発明の化合物は、精製されたものであってもよいが、同 化合物を有効量含む限り、植物の抽出物又はその分画物等の組成物であってもよ い。
[0059] 本発明の化合物又はそれを含む組成物は、例えば、ユリ科植物に属し、本発明の 化合物を含む植物もしくはその一部又はそれらの破砕物から、同化合物を含む画分 を有機溶媒又は熱水を用いて抽出、濃縮することにより、製造することができる。
[0060] 前記ユリ科に属する植物としては、アロエ属又はァリウム属に属する植物が挙げら れる。また、アロエ属植物としては、アロエベラ（Aloe barbadensis Miller)、アロエフエ ロックスミラー (Aloe ferox Miller)、アロエアフリカ一ナミラー（Aloe africana Miller)、キ ダチアロエ (Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger)、アロエスピカータべイカ 一（Aloe spicata Baker)等が挙げられる。本発明の化合物又はそれを含む組成物の 製造においては、前記植物の全体を用いてもよいが、葉肉（透明ゲル部分)を用いる ことが好ましい。このような植物又はその一部を、好ましくはホモジナイザー等を用い て破砕して液状ィ匕し、有機溶媒又は熱水で抽出する。有機溶媒としては、メタノール 、エタノール、ブタノール等のアルコール；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸ブチル等のエステル；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；ジェチルエー テル、石油エーテル等のエーテル；へキサン、シクロへキサン、トルエン、ベンゼン等 の炭化水素；四塩ィ匕炭素、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素；ピリ ジン等の複素環化合物、エチレングリコール等のダリコール；ポリエチレングリコール 等のポリアルコール;ァセトニトリル等の-トリル溶媒、及びこれらの溶媒の混合液等 が挙げられる。また、これらの溶媒は無水であってもよぐ含水状態であってもよい。こ れらの溶媒の中では、酢酸ェチル Zブタノール混合液 (3： 1)またはクロ口ホルム Zメ タノール混合液 (2 : 1)が好まし 、。
[0061] 抽出方法としては、通常の植物成分の抽出に用いられる方法を用いることができる 。通常、新鮮な植物又は乾燥植物 1質量部に対し、有機溶媒 1〜300質量部を用い て、撹拌又は振盪しながら、溶媒の沸点以下の温度で加熱還流するか、常温で超音 波抽出する方法が挙げられる。抽出液は、濾過又は遠心分離等の適当な方法により 、不溶物を分離して粗抽出物を得ることができる。
[0062] 抽出物は、各種クロマトグラフィー、例えば順相又は逆相のシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により、精製することができる。順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにお いては、溶出溶媒としてクロ口ホルム Zメタノール混合液のグラジェントを用いると、ク ロロホルム:メタノール = 25 : 1程度で本発明の化合物が溶出される。また、逆相シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、溶出溶媒としてへキサン Z酢酸ェチル混 合液 (4 : 1)を用いると、本発明の化合物は最初の方のフラクションとして溶出される。 得られたフラクションは、さらに HPLC等により精製することができる。
[0063] また、本発明に用いる化合物は、化学的な合成法、又は、微生物又は酵素等を利 用した生物学的方法又は酵素的方法によって製造してもよい。
[0064] 上記のようにして得られる化合物又はそれを含む組成物力 本発明の化合物を含 むことは、例えば、マススペクトル法 (MS)及び核磁気共鳴スペクトル法 (NMR)等に よって確認することができる。
[0065] 本発明の化合物は、そのまま本発明のインスリン抵抗性改善剤またはそれを含有 する飲食品の有効成分として利用することが可能である。また、本発明の化合物を含 む、植物の有機溶媒抽出物、若しくは熱水抽出物、又はこれらの分画物（以下、「抽 出物等」と呼ぶ)をインスリン抵抗性改善剤またはそれを含有する飲食品の有効成分 として利用してもよい。なお、植物としてユリ科に属するアロエベラを使用した場合は 、アロエベラ葉の外皮に多く含有するァロイン及びアロエェモジンの含有量の合計は
、 5ppm以下であることが好ましい。
[0066] インスリン抵抗性改善剤に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥 質量で少なくとも 0. 001質量％含んでいることが好ましぐ 0. 01〜1質量％含んで いることがより好ましぐ 0. 05〜1質量％含んでいることが特に好ましい。また、飲食 品に含有させる前記抽出物等は、本発明の化合物を、乾燥質量で少なくとも 0. 000 1質量％含んでいることが好ましぐ 0. 001〜1質量0 /0含んでいることがより好ましぐ 0. 005〜1質量％含んでいることが特に好ましい。前記抽出物等は、本発明の化合 物を 2種類以上含むものであってもよい。また、前記抽出物等は、溶液であってもよく 、常法により凍結乾燥または噴霧乾燥して粉末として保存な 、し使用することもできる
[0067] 本発明のインスリン抵抗性改善剤は、本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の 組成物をそのまま、若しくはこれらを製剤学的に許容される製剤担体と組み合わせて 、経口的、又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。尚、本発明 のインスリン抵抗性改善剤において、本発明の化合物は医薬に許容される塩にする こともできる。医薬に許容可能な塩として、金属塩 (無機塩)と有機塩との両方が含ま れ、それらのリストは「レミントン ·ファーマシューティカル ·サイエンシーズ（Remington s Pharmaceutical Sciences)、第 17版、第 1418頁、 1985年」に掲載されているもの が例示される。具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩および臭化水素酸 塩などの無機酸塩や、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸 塩、クェン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、パ モ酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩などの有機酸塩が非限定的に含まれる。ま た、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属の塩、リジン 等のアミノ酸との塩とすることもできる。また、上記化合物もしくはその医薬上許容され る塩の水和物等の溶媒和物も本発明に含まれる。
[0068] 本発明のインスリン抵抗性改善剤の製剤形態は特に限定されず、治療目的に応じ て適宜選択でき、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、力 プセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示で きる。製剤化にあたっては製剤担体として通常のインスリン抵抗性改善用医薬に汎用 される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性 剤、注射剤用溶剤等の添加剤を使用できる。また、本発明の効果を損なわない限り、 本発明の化合物又はそれを含む抽出物等と、他のインスリン抵抗性改善作用を有す る医薬とを併用してもよい。
[0069] 本発明のインスリン抵抗性改善剤中に含まれる本発明の化合物又はそれを含む抽 出物等の量は、特に限定されず適宜選択すればよいが、例えば、本発明の化合物 の量として、製剤中に少なくとも 0. 001質量％、好ましくは 0. 01〜1質量％、特に好 ましくは 0. 05〜1質量0 /0とするのがよい。
[0070] 本発明のインスリン抵抗性改善剤は、インスリン抵抗性に起因する種々の疾病'合 併症等の予防および改善、あるいは治療、並びにこれらの疾病'合併症等のリスクを 低減することが可能である。また、本発明のインスリン抵抗性改善剤は、インスリン抵 抗性が健常人より低下した状態の患者に対して、好適に使用することが可能である。 なお、インスリン抵抗性とは、一般的には空腹時血漿インスリン値が 10〜15 UZm 1以上、 HOMA指数が 1. 73以上の状態とされている。
[0071] 力かるインスリン抵抗性に起因する種々の疾病としては、高血圧、高脂血症、糖尿 病、動脈硬化症等を例示することができる。また、これらの疾患に起因する合併症と しては、ィ)高血圧による脳卒中、腎硬化症、腎不全、口）高脂血症による動脈硬化、 脾炎、ハ)糖尿病による糖尿病性網膜症、腎症、神経障害、糖尿病性壊疽、二)動脈 硬化症による脳卒中、脳梗塞、狭心症及び心筋梗塞等の心血管疾患、尿毒症、腎 硬化症及び腎不全等の腎症等、をそれぞれ例示することができる。尚、本発明者ら は、本発明の化合物が、ヘモグロビン Ale値を低下させ、高血糖を改善する作用を 有することを見出している（国際公開 2005Z094838号)。本発明のインスリン抵抗 性改善剤が適用される疾病は、ヘモグロビン Aleの値が健常人より高い状態にある ものではな!/、ことが好まし！/、。
[0072] また、本発明にお 、てインスリン抵抗性の改善効果を例示するものとしては、 TNF 一 《、 MCP—1、 FF A等のインスリン抵抗性を惹起させるアディポサイト力インの産 生 ·上昇を抑制する効果が期待されることから、前記アディポサイト力インの上昇に起 因する疾病として、自己免疫疾患である、関節リューマチ、クローン病、腎炎、脾炎、 肝炎、肺炎等の各種臓器における炎症性疾患、血管障害、敗血症、悪性腫瘍にお ける悪液質等を予防及び/又は改善する効果も兼ね備えている。よって、本発明の インスリン抵抗性改善剤は、前記アディポサイト力インの産生が亢進した状態、中でも インスリン抵抗性を惹起させるアディポサイト力インの産生が亢進した状態の患者にも 好適に使用することが可能である。
[0073] 本発明の医薬の投与時期は特に限定されず、対象となる疾患の治療方法に従って 、適宜投与時期を選択することが可能である。また、投与形態は製剤形態、患者の 年齢、性別、その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい 。本発明の医薬の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件 等により適宜選択される。通常有効成分としての本発明の化合物の量は、 0. 001〜 50mg/kg/日、好ましくは、 0. 01〜lmgZkgZ日での範囲となる量を目安とする のが良い。また、本発明の化合物を含む抽出物等を用いる場合は、抽出物等の乾燥 質量として 0. 1〜： LOOOmg/kg/曰、好ましくは、 1〜： L00mg/kg/曰となるような 量を目安とするのが良い。いずれの場合も、 1日 1回又は複数回に分けて投与するこ とがでさる。
[0074] 本発明の化合物又はそれを含む組成物は、飲食品 (飲料又は食品）に含有させて 、インスリン抵抗性改善効果を有する飲食品とすることが可能である。飲食品としては 、前記有効成分の効果を損なわず、経口摂取できるものであれば、形態や性状は特 に制限されず、前記有効成分を含有させること以外は、通常飲食品に用いられる原 料を用いて通常の方法によって製造することができる。また、本発明の飲食品中に含 まれる本発明の化合物又はそれを含む抽出物等の量は、特に限定されず適宜選択 すればよいが、例えば、本発明の化合物の量として、飲食品中に少なくとも 0. 0001 質量％、好ましくは 0. 001〜1質量％、特に好ましくは 0. 005〜1質量％とするのが よい。
[0075] 本発明の飲食品は、インスリン抵抗性改善効果を利用するような種々の用途をとる ことが可能である。例えば、インスリン抵抗性に起因すると考えられる生活習慣病の 危険要因の低減 .除去に役立つ飲食品等の用途を例示することができる。また、本 発明の飲食品は、インスリン抵抗性により引き起こされる疾患、例えば高血圧、高脂 血症、糖尿病等の予防及びリスクを低減することが可能である。さらに、本発明の飲 食品はインスリン抵抗性に起因する種々の合併症、例えば高血圧による脳卒中、腎 硬化症、腎不全また高脂血症による動脈硬化、脾炎等、糖尿病による糖尿病性網膜 症、腎症、神経障害、糖尿病性壊疽、さらに、動脈硬化症による脳卒中や脳梗塞、 狭心症や心筋梗塞などの心血管疾患、尿毒症、腎硬化症、腎不全などの腎症等、 の予防及びリスクを低減することが可能である。
[0076] また、本発明の飲食品は、 TNF- a、 MCP— 1、 FF A等のインスリン抵抗性を惹 起させるアディポサイト力インの産生 ·上昇を抑制する効果が期待されることから、前 記アディポサイト力インの上昇に起因する疾病として、自己免疫疾患である、関節リュ 一マチ、クローン病、腎炎、膝炎、肝炎、肺炎等の各種臓器における炎症性疾患、血 管障害、敗血症、悪性腫瘍における悪液質等の予防及びリスクを低減する効果も兼 ね備えている。よって、本発明の飲食品は、前記アディポサイト力インの産生が亢進 した状態、中でもインスリン抵抗性を惹起させるアディポサイト力インの産生が亢進し た状態の患者にも好適に摂取することが可能である。
[0077] 本発明の飲食品は、インスリン抵抗性改善のために用いられるものである旨の表示 を付した飲食品、例えば「インスリン抵抗性改善用と表示された、インスリン抵抗性改 善効果を有する化合物を含有する飲食品」、あるいは「インスリン抵抗性改善用と表 示された、植物抽出物を含有する飲食品」、「インスリン抵抗性改善用と記載された、 アロエベラ抽出物を含有する飲食品」、等として販売することが好ましい。尚、本発明 の化合物又はそれを含む組成物等は、インスリン抵抗性改善作用を有することから、 インスリン抵抗性改善の表示には、インスリン感受性を亢進する意味も有すると考えら れる。したがって、本発明の飲食品は、「インスリン感受性亢進用」と表示することがで きる。すなわち、前記インスリン抵抗性改善用の表示とは、このような「インスリン感受 性亢進用」の表示であってもよい。
[0078] 尚、以上のような表示を行うために使用する文言は、「インスリン抵抗性改善用」、又 は「インスリン感受性亢進用」という文言のみに限られるわけではなぐそれ以外の文 言であっても、インスリン感受性を亢進させ、又はインスリン抵抗性を予防、改善する 効果を表す文言であれば、本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。そのよ うな文言としては、例えば、需要者に対して、インスリン抵抗性改善又はインスリン感 受性亢進の効果を認識させるような種々の用途に基づく表示も可能である。例えば、 「インスリン抵抗性傾向のある方に適した」、「生活習慣病の危険要因（リスク）の低減- 除去に役立つ」等の表示を例示することができる。
[0079] 前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味 し、上記用途を想起，類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表 示する対象物'媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しか しながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが 好ましい。具体的には、本発明の飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を 記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引渡し、 譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若 しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容と する情報に上記用途を記載して電磁気的 (インターネット等)方法により提供する行 為、等が例示できる。一方、表示としては、行政等によって認可された表示 (例えば、 行政が定める各種制度に基づ 、て認可を受け、そのような認可に基づ 、た態様で行 う表示)であることが好ましぐ特に包装、容器、カタログ、パンフレット、 POP等の販売 現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好まし 、。
[0080] また、例えば、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能 食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によつ て認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される 表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定 保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク 低減表示等を例示することができ、詳細にいえば、健康増進法施行規則 (平成 15年 4月 30日日本国厚生労働省令第 86号）に定められた特定保健用食品としての表示 (特に保健の用途の表示）、及びこれに類する表示が、典型的な例として列挙するこ とが可能である。
[0081] 次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に 限定されるものではない。
[0082] はじめに、本発明の化合物又は組成物がユリ科に属する植物から製造することが 可能であることを製造例として示す。
[製造例 1]
アロエベラの葉肉（透明ゲル部分） lOOkgを、ホモジナイザーを用いて液状ィ匕し、こ こに 100Lの酢酸ェチル Zブタノール混合液 (3： 1)を添カ卩して攪拌した。ー晚放置し た後、酢酸ェチル Zブタノール混合液と水層を分液して、酢酸ェチル Zブタノール 混合液を回収した。この酢酸ェチル Zブタノール混合液を減圧下濃縮して得られた
、酢酸ェチル Zブタノール混合液抽出物の重量は、 13. 5gであった。シリカゲル 60 ( メルク社製）を 400g充填しカラムに、当該抽出物 13gを lmlのクロ口ホルム Zメタノー ル混合液（1： 1)に溶解させた溶液を流してカラムに吸着させた後、クロ口ホルム Zメ タノール混合液（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1、 25 : 1、 10 : 1、 5 : 1及び 1 : 1の各 混合比）を使用し、メタノール濃度を段階的に上昇させるステップワイズグラジェント 法により溶出し、前記混合液の混合比毎に溶出液を分画した。これらのフラクション のうち、クロ口ホルム：メタノール = 25 : 1で溶出してきたフラクションに本発明の化合 物が存在することを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィー (メルク社製、シリカゲル 6 0F254及び RP— 18F2543)にて確認した。
[0083] この本発明の化合物を含む、粗精製物質 (粗精製物 1)は 3gであった。また、このと き得られた、クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1および、 1 : 1で溶出されたフラクションの 粗精製物収量は、それぞれ 1. 17g及び、 2. 27gであった。これらのフラクションの溶 媒を除去した後、それぞれの抽出物を lmlのクロ口ホルム Zメタノール混合液（1： 1) に溶解し、シリカゲル 60を 100g充填したカラムに流してカラムに吸着させた後、へキ サン Z酢酸ェチル混合液 (4 : 1) 1100mlで溶出した。溶出フラクションを、順に 300 ml (フラクション A)、 300ml (フラクション: B)、 500ml (フラクション C)ずつ分取した。 それぞれのフラクションの溶媒除去後の収量は、フラクション A : 0. 6g、フラクション B : 1. 35g、フラクション C : 0. 15gであった。本発明の化合物力 フラクション A (粗精 製物 2)に濃縮されたことを、順相及び逆相薄層クロマトグラフィーにて確認した。この 粗精製物 2を、さら〖こ、コスモシール C 18 (ナカライテスタ社製)を装着した HPLCを用 いて、クロ口ホルム Zへキサン混合液（85 : 15)にて分離し、化合物 3 (4—メチルコレ スト 7—ェン 3—オール）、化合物 4 (4 メチルエルゴスト 7—ェン 3—ォー ル）、化合物 5 (4—メチルスチグマストー 7 ェンー3 オール）を、それぞれ 1. 3mg 、 1. 2mg、 lmg得た。各々の化合物の構造は MSおよび NMRにて確認した。 実施例 1
[0084] 本実施例は、高脂肪食で飼育することによりインスリン抵抗性が誘導される AKRマ ウスを用いて、本発明のインスリン抵抗性改善剤による血清中の遊離脂肪酸 (FFA) 量の変化を評価するために行った。
[0085] (1)試料の調製
前記製造例 1で製造したィ匕合物 3 (4 メチルコレスト 7 ェンー 3 オール）、化 合物 4 (4 メチルエルゴストー 7—ェン 3—オール）、化合物 5 (4—メチルスチグマ スト一 7 ェン一 3—オール）を DMSOに溶解した後、濃度が 1 μ g/mlになるように 蒸留水にて調製してそれぞれ試験試料 1、 2、 3とした。このとき DMSOの最終濃度 は 0. 2%になるように調整した。また、試験試料を含まない溶液を陰性試料とした。
[0086] (2)試験方法
6週齢、雄性 AKRマウス (米国ジャクソン社より購入)を高脂肪食 (リサーチダイエツ ト社製)を用いて 2ヶ月間予備飼育することによりインスリン抵抗性を誘導させた後、 1 群 8匹に群分けした。各群のマウスに、 1日 1回ゾンデを用いて、試験試料又は陰性 試料を体重 40gにっき lmlずつ（25 μ gZkg体重)連日経口投与した。試料の投与 開始から 60日目に絶食下で採血し、血清中の遊離脂肪酸量を、 NEFA C-テストヮコ 一 (和光純薬工業社製)にて測定した。
[0087] (3)結果 (血中遊離脂肪酸濃度）
表 1は、投与開始から 60日目のマウス血清中の遊離脂肪酸濃度を表している。陰 性試料投与群に比して、試験試料 1、試験試料 2および試験試料 3を投与すること〖こ より、それぞれ血清中の遊離脂肪酸値が 86. 4%、 81. 6%、 60. 8%に低下する傾 向が確認された。よって、本発明のインスリン抵抗性改善剤を投与することにより、全 身的に遊離脂肪酸濃度が低下し、インスリン抵抗性の増悪予防効果があることが明 らかとなつた。
[0088] [表 1] 表 1
試 料 遊離脂肪酸 （mEq/l) 試験試料 Z陰性試料 （％) 試験試料 1 1 . 35±0. 23
試験試料 2 1 . 21 ±0. 22
s式験 ai料 0. 90±0. 1 5
陰性試料 1 . 48±0. 1 7 ― 実施例 2
[0089] 本実施例は、高脂肪食で飼育することによりインスリン抵抗性が誘導される AKRマ
0 ∞ 0
寸
ウスを用いて、本発明のインスリン抵抗性改善剤による脂肪組織中 pの各細胞力ゝらの T NF - a及び MCP— 1の産生量への影響を評価するために行った。
[0090] ( 1)試料の調製
本実施例 2の試料には、前記実施例 1で調製したものと同様の試験試料及び陰性 試料を使用した。
[0091] (2)試験方法
6週齢、雄性 AKRマウス (米国ジャクソン社より購入)を高脂肪食 (リサーチダイエツ ト社製)を用いて 2ヶ月間予備飼育することによりインスリン抵抗性を誘導させた後、 1 群 8匹に群分けした。各群のマウスに、 1日 1回ゾンデを用いて、試験試料又は陰性 試料を体重 40gにっき lmlずつ（25 μ gZkg体重)連日経口投与した。試料の投与 開始から 60日目に絶食下で採取した精巣周囲の脂肪 lgに、 0. 5%ゥシ血清アルブ ミンを含有する D— MEM/F12培地を 1. 5ml添カ卩し、 37°Cで培養した。培養 1時 間後に回収した培養上清中の TNF— α及び MCP— 1の濃度を、 ELISA法 (バイオ ソース社製）にて測定した。 [0092] (3)結果 (TNF— o;、 MCP— 1産生量）
表 2は脂肪組織からの TNF—ひの産生量を表している。また、表 3は同様に MCP 1の産生量を表している。いずれの結果からも明らかなとおり、陰性試料投与群に 比して試験試料 1、 2、 3を投与した群は、いずれも TNF— α、及び MCP—1ともに、 有意な産生抑制効果が確認された。本実施例の結果から、本発明のインスリン抵抗 性改善剤を投与することにより、インスリン抵抗性を増悪させる脂肪組織中でのインス リン抵抗性を惹起させるアディポサイト力インの産生が低減し、インスリン抵抗性の惹 起が予防されることが明ら力となった。なお、表中の p値は Tukey-Kramer's testによる 有意確率を示している。
[0093] [表 2] 表 2
試 料 TNF- α (pg/ml) P値 試験試料 1 33. 73± 1 . 68* 0. 0450 試験試料 2 32. 71 ± 1 . 70* 0. 0170 試験試料 3 29. 80±3. 82* 0. 0157 陰性試料 37. 89±2. 56 ―
表中 Γ*_ιは、統計学的に有意な TNF— α産生抑制効果が認められたことを示す。
[0094] [表 3] 表 3
試 料 MCP— 1 (pg/ml) p値 試験試料 1 100. 86土 8. 31 * 0. 01 54 翁 n 亇 95. 56± 10. 56 * 0. 0043 試験試料 3 87. 80土 9. 24* 0. 0017 陰性試料 1 22. 92± 10. 06 ―
表中「*jは、統計学的に有意な MCP—1産生抑制効果が認められたことを示す。 実施例 3
[0095] 本実施例は、高脂肪食で飼育することによりインスリン抵抗性が誘導される AKRマ ウスを用いて、インスリン負荷試験を行うことにより、本発明のインスリン抵抗性改善剤 のインスリン感受性の亢進作用を確認するために行った。
[0096] (1)試料の調製
本実施例 3の試料には、前記実施例 1又は 2で調製したものと同様の試験試料及 び陰性試料を使用した。
[0097] (2)試験方法
6週齢、雄性 AKRマウス (米国ジャクソン社より購入)を高脂肪食 (リサーチダイエツ ト社製)を用いて 2ヶ月間予備飼育することによりインスリン抵抗性を誘導させた後、 1 群 8匹に群分けした。各群のマウスに、 1日 1回ゾンデを用いて、試験試料又は陰性 試料を体重 40gにっき lmlずつ（25 μ gZkg体重)連日経口投与した。試料の投与 開始力ら 45日目にインスリン負荷試験を行った。本実施例におけるインスリン負荷試 験は、マウスを 4時間絶食させた後、ヒト 'インスリン (ィーライリリー社製)を 0. 75U/ kg体重の用量で腹腔内投与し、インスリン投与開始から 60分経過時まで経時的に 血糖値の変化を測定することにより行った。
[0098] (3)結果 (インスリン負荷試験）
本実施例の結果は図 1に示すとおりである。図 1は、インスリン負荷試験の結果を表 している。図 1から明らかなとおり陰性試料を投与した群に比して、試験試料 1、 2、 3 を投与した群の血糖値は、 V、ずれもインスリン投与開始力も血糖値の速やかな低下 が観察された。本実施例の結果から、本発明のインスリン抵抗性改善剤の投与により 、インスリン感受性を亢進させることが判明した。
産業上の利用の可能性
[0099] 本発明は、副作用を伴わず、インスリン感受性の亢進が可能な安全なインスリン抵 抗性改善剤、及び前記インスリン抵抗性改善剤を含有する特定保健用食品等の機 能性飲食品を提供することが可能であって、インスリン感受性の低下により引き起こさ れる疾患、合併症等、例えば高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化等の生活習慣病 の改善又は予防、並びにこれら疾病 '合併症等のリスクを低減する効果も兼ね備えて
2
ST88lC/900Zdf/X3d 93 90££ OOZ OAV

Claims

請求の範囲 下記の一般式（1)で示される化合物を有効成分として含有するインスリン抵抗性改 善剤。
[化 1]
Figure imgf000029_0001
R2 R3
(式中、 R1は炭素原子数 5〜16の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、 2重結合を 1 つ又は 2つ含むァルケ-ル基、若しくはヒドロキシル基及び/又はカルボ-ル基を含 む置換アルキル基又は置換アルケ-ル基であり、 R2、 R3は各々独立に水素原子、 炭素原子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭 素原子とともに C = 0を形成するか、または、— OH、— OCOCHいずれかである。 )
3
[2] 前記 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基で ある、請求項 1に記載のインスリン抵抗性改善剤。
[3] 前記 R1が下記式のいずれかで表される請求項 2に記載のインスリン抵抗性改善剤
[化 2] — CH2— CH2 - CH (-CH2-CH3) — CH (CH3) 2
一 CH2— CH2— CH = C (CH 3) 2
— CH2— CH = C (CH 3) — CH (CH3) 2
— CH2— CH2— C (=CH-CH3) 一 CH (CH 3) 2
-CH2-CH2-CH (R a) =C (C H 3) R b
(ただし、 R a、 Rbは、 — H、 —0H、 又は一 C H 3のいずれかである。 ） -CH2-CH2-CH (R c) — CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 Rdは、 一！"!、 -OH, 又は一 C H 3のいずれかである。 ）
[4] 前記化合物が、 4ーメチルコレストー7—ェンー3—オール、 4ーメチルエルゴスト—
7—ェン 3—オール、及び 4 メチルスチグマスト 7—ェン 3—オールからなる 群力 選ばれる請求項 3に記載のインスリン抵抗性改善剤。
[5] 前記化合物を乾燥質量で少なくとも 0.001質量％含有する請求項 1〜4のいずれ か一項に記載のインスリン抵抗性改善剤。
[6] 下記の一般式（1)で表される化合物を含むユリ科植物の有機溶媒抽出物、若しく は熱水抽出物、又はこれらの分画物を含有するインスリン抵抗性改善剤であって、前 記ユリ科植物の有機溶媒抽出物、若しくは熱水抽出物、又はこれらの分画物が下記 の一般式（1)で表される化合物を乾燥質量で少なくとも 0.001質量％含有する組成 物を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
[化 3]
Figure imgf000031_0001
R2 R3
(式中、 Rlは炭素原子数 5〜16の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、 2重結合を 1 つ又は 2つ含むァルケ-ル基、若しくはヒドロキシル基及び/又はカルボ-ル基を含 む置換アルキル基又は置換アルケ-ル基であり、 R2、 R3は各々独立に水素原子、 炭素原子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭 素原子とともに C = 0を形成するか、または、— OH、— OCOCHいずれかである。 )
3
[7] 前記 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基で ある、請求項 6に記載のインスリン抵抗性改善剤。
[8] 前記 R1が下記式の!/、ずれかで表される請求項 7に記載のインスリン抵抗性改善剤
[化 4]
— CH2— CH2 - CH (― CH2 - CH3) — CH (CH3) 2
一 CH2— CH2— CH = C (CH 3) 2
— CH2— CH = C (CH 3) — CH (CH3) 2
— CH2— CH2— C (=CH— CH3) — CH (CH 3) 2
— CH2— CH2— CH (R a) =C (CH3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 — H、 — OH、 又は— C H 3のいずれかである。 ） — CH2— CH2— CH (R c) -CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 R dは、 一 H、 -OH, 又は一 CH 3のいずれかである。 ）
[9] 前記化合物が、 4ーメチルコレストー7—ェンー3—オール、 4ーメチルエルゴスト—
7—ェン 3—オール、及び 4 メチルスチグマスト 7—ェン 3—オールからなる 群力 選ばれる請求項 8に記載のインスリン抵抗性改善剤。
[10] 請求項 1〜9の何れか一項に記載のインスリン抵抗性改善剤を含有する飲食品。
[11] 前記一般式（1)で示される化合物を 0. 0001質量％以上含む請求項 10に記載の 飲^;ロロ。
[12] インスリン抵抗性改善剤の製造のための下記の一般式（1)で示される化合物、若し くは該化合物を乾燥質量で少なくとも 0. 001質量％含有するユリ科植物の有機溶媒 抽出物、熱水抽出物、又はこれらの分画物の使用。
[化 5]
Figure imgf000032_0001
R2 R3
(式中、 R1は炭素原子数 5〜16の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、 2重結合を 1 つ又は 2つ含むァルケ-ル基、若しくはヒドロキシル基及び/又はカルボ-ル基を含 む置換アルキル基又は置換アルケ-ル基であり、 R2、 R3は各々独立に水素原子、 炭素原子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭 素原子とともに C = 0を形成するか、または、 OH、— OCOCHいずれかである。 )
3
[13] 前記 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基で ある、請求項 12に記載の使用。
[14] 前記 Rlが下記式のいずれかで表される請求項 13に記載の使用。
[化 6]
— CH2— CH2 - CH (-CH2-CH3) 一 CH (CH3) 2
-CH2-CH2-CH = C (CH3) 2
— CH2— CH = C (CH 3) -CH (CH3) 2
— CH2— CH2— C (=CH-CH3) 一 CH (CH 3) 2
一 CH2— CH2— CH (R a) =C (C H 3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 — H、 — OH、 又は— C H 3のいずれかである。 ） — CH2— CH2— CH (R c) -CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 Rdは、 一！"!、 -OH, 又は— C H 3のいずれかである。 ）
[15] 前記化合物が、 4ーメチルコレストー7 ェンー3 オール、 4ーメチルエルゴスト— 7—ェン 3—オール、及び 4 メチルスチグマスト 7—ェン 3—オールからなる 群力 選ばれる請求項 14に記載の使用。
[16] インスリン抵抗性を改善する方法であって、下記の一般式（1)に示される化合物、 若しくは該化合物を乾燥質量で少なくとも 0.001質量％含有するユリ科植物の有機 溶媒抽出物、熱水抽出物、又はこれらの分画物を、インスリン抵抗性を改善しようとす る対象に投与することを特徴とする方法。
[化 7]
Figure imgf000033_0001
R2 R3 (式中、 R1は炭素原子数 5〜16の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、 2重結合を 1 つ又は 2つ含むァルケ-ル基、若しくはヒドロキシル基及び/又はカルボ-ル基を含 む置換アルキル基又は置換アルケ-ル基であり、 R2、 R3は各々独立に水素原子、 炭素原子数 1〜3のアルキル基、又は置換アルキル基であり、 R4は環を構成する炭 素原子とともに C = 0を形成するか、または、 OH、— OCOCHいずれかである。 )
3
[17] 前記 R2及び R3の一方が水素原子であり、他方力メチル基であり、 R4が水酸基で ある、請求項 16に記載の方法。
[18] 前記 R1が下記式のいずれかで表される請求項 17に記載の方法。
[化 8]
— CH2 - CH2 - CH (- CH2 - CH3) — CH (C H 3) 2
— CH2— CH2— CH-C (CH 3) 2
— CH2 - CH = C (CH 3) — CH (CH3) 2
— CH2— CH2— C (=CH— CH3) — CH (CH 3) 2
— CH2— CH2— CH (R a) =C (CH3) R b
(ただし、 R a、 R bは、 — H、 — OH、 又は— C H 3のいずれかである。 ） — CH2— CH2— CH (R c) -CH (CH3) R d
(ただし、 R c、 Rdは、 一 H、 -OH, 又は一 CH 3のいずれかである。 ）
[19] 前記化合物が、 4ーメチルコレストー7 ェンー3 オール、 4ーメチルエルゴスト— 7—ェン 3—オール、及び 4 メチルスチグマスト 7—ェン 3—オールからなる 群力 選ばれる請求項 18に記載の方法。
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