CN101233145B - 改善胰岛素抵抗的药剂 - Google Patents

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Abstract

为了抑制脂肪细胞因子、特别是引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的产生，预防由胰岛素抵抗导致的疾病发生或者改善所述疾病，本发明提供包含具有4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的化合物，或者含所述化合物的百合科植物的有机溶剂提取物或热水提取物或其馏分作为活性成分的药剂或者食品或饮品。

Description

改善胰岛素抵抗的药剂
技术领域
本发明涉及一种改善胰岛素抵抗的药剂和包含所述药剂的食品或饮品，所述药剂包含的活性成分为具有4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的化合物。具体来讲，本发明涉及一种改善胰岛素抵抗的药剂和包含所述药剂的食品或饮品，所述药剂具有控制脂肪细胞因子产生的作用，所述脂肪细胞因子是涉及胰岛素抵抗在其中发挥作用的疾病的发病和严重化的因子，如游离脂肪酸、纤溶酶原激活物抑制剂、肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白-1和抵抗素。 
背景技术
胰岛素是一种由胰腺的胰岛β-细胞产生的激素。胰岛素通过位于胰岛素靶组织(如骨骼肌、肝脏和脂肪)的胰岛素受体，作用于脂类代谢和蛋白质代谢以及糖代谢，在维持生物体的稳态中发挥重要作用。胰岛素对各种靶组织效应的实例包括促进葡萄糖从血液进入肌肉细胞和脂肪细胞内，促进肝脏和肌肉组织中糖原的产生，抑制肝脏中葡萄糖异生，促进脂肪细胞内葡萄糖消耗和脂肪酸合成，以及抑制脂类分解。 
胰岛素抵抗是指这样一种状态，其中细胞、器官或个体对胰岛素的需要量大于为了获得各种胰岛素效应所需要的通常量，也就是其中对胰岛素的敏感度降低的胰岛素作用不足的状态。从过去流行病学研究的结果中，将高血压、糖尿病、高脂血症(高甘油三酯血症和低HDL胆固醇血症)、肥胖症等视为由胰岛素抵抗导致的疾病。胰岛素抵抗导致胰岛素对糖代谢的作用不足，为了维持血糖水平引起代偿性高胰岛素血症，出现高血糖症和葡萄糖不耐症，同时胰脏β细胞耗竭，促进 了糖尿病。另外，高胰岛素血症增强交感神经的活化和加速肾的钠吸收而导致高血压，还诱发餐后高脂血症和高尿酸血症，以及纤溶酶原激活物抑制剂-1的上升(PAI-1)等。 
同时，胰岛素抵抗诱发由胰岛素作用不足引起的异常脂类代谢，脂肪细胞释放的游离脂肪酸(FFA)在肝脏内增加，加速其中甘油三酯(TG)的合成，导致高甘油三酯血症。另外，通常具有高胰岛素敏感度的脂蛋白脂酶(LPL)在胰岛素抵抗状态下活性降低，因此TG的分解减少，高甘油三酯血症又加重。而且，糖尿病的进展导致并发症如血管疾病引起的视网膜病、肾病和坏疽的发病，以致出现动脉硬化性疾病心肌梗死和脑梗塞，高血压促进循环系统疾病。如上所述，认为胰岛素抵抗与疾病并发症的加重大为相关(非专利文件1)。 
近年来，进行了器官特异性基因表达的分析，结果发现脂肪组织分泌各种生理学活性物质，因此已经认识到脂肪组织不仅是能量贮存组织，还是生物体内最大的内分泌器官。来自脂肪组织的内分泌因子总称为“脂肪细胞因子”，在维持代谢稳态中发挥重要作用。人们认为在肥胖症也就是脂肪蓄积的情况下产生和分泌过量或太小量的脂肪细胞因子，脂肪细胞因子的平衡被打破，引起胰岛素抵抗。 
脂肪细胞因子分为两类：一类增强胰岛素敏感度，另一类引起胰岛素抵抗。前一类的典型实例包括脂联素(adiponectin)、瘦素(leption)和AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)等。具体来讲，已经报道脂联素具有抵消胰岛素抵抗的作用和抑制肝脏中葡萄糖异生的作用(非专利文件2)。 
同时，引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子实例除了上述FFA和PAI-1之外，还包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)(一种炎性趋化因子)和抵抗素。具体来讲，已报道TNF-α在胰岛素信号转导机制中具有抑制胰岛素受体和IRS1(胰岛素受体底物1)的酪氨酸磷酸化的作用，以致减弱胰岛素的作用，从而引起胰岛素抵抗。另外，有报道在胰岛素抵抗状态下，生物体内MCP-1水平增加， 葡萄糖转运载体GLUT4(葡萄糖转运体-4)、核内受体PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)、脂肪细胞的β儿茶酚胺受体β3AR(β3-肾上腺素能受体)和脂肪酸结合蛋白aP2(脂肪细胞脂肪酸结合蛋白2)的mRNA减少。因此，认为MCP-1是降低胰岛素敏感度的致病因素(非专利文件3、4和5)。 
作为改善胰岛素抵抗的药剂，已经开发主要抑制肝脏中葡萄糖异生的双胍类药剂以及改善肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感度的噻唑烷衍生物。这些药剂已经被允许作为糖尿病药物，还用于治疗动脉硬化性疾病。曲格列酮和吡格列酮代表的噻唑烷衍生物均被视为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的配体，所述受体是核内受体类转录因子，促进脂肪细胞的分化，从而改善胰岛素抵抗。 
此外，已经将包含活性成分为脂联素或其基因的改善胰岛素抵抗的药剂(专利文件1)、包含活性成分为对铃蟾肽受体亚型3(BRS-3)具有亲和力的物质的预防和/或治疗由胰岛素抵抗引起的疾病的药剂(专利文件2)、包含活性成分为吡咯衍生物的游离脂肪酸(FFA)降低剂(专利文件3)等公开为改善胰岛素抵抗的药剂。而且，已经将包含活性成分为乙酸及其离子或盐的改善胰岛素抵抗的组合物(专利文件4)、包含含有特殊甘油二酯和/或甘油单酯的脂肪油的改善胰岛素抵抗的药剂(专利文件5)等公开为所含活性成分为来自食品或饮品的物质的药剂。 
已知植物甾醇如β-谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇通过抑制胆固醇的吸收具有降低血胆固醇的效应，已经尝试将它们作为脂肪组合物加入食用油中实际应用。此外，公开了减肥药和脂类代谢改善剂，其包含活性成分为用植物甾醇如β-谷甾醇和菜油甾醇为原料合成的胆甾烯酮化合物(专利文件6-8和非专利文件6)。 
而且，公开了促进脂联素分泌的药剂，所述药剂包含：来自米糠、真姬菇、菊花、黑麦、白桦和西班牙茉莉花(艳山姜)的至少一种的提取物及环木菠萝烷型三萜烯或其衍生物环木菠萝烯醇和/或(24S)-24，25-二羟基环木菠萝烷醇(专利文件9)。 
属于百合科芦荟属的植物是一组包括芦荟(库拉索芦荟(Aloebarbadensis Miller))、木芦荟(Aloe arborescens Miller var.natalensisBerger)等在内的植物，根据经验已知具有各种功效。例如，公开了含芦荟提取物的丁醇馏分或芦荟素的免疫抑制改善剂(专利文件10)、涉及改善血糖水平的药剂(专利文件11-14)以及预防和改善肥胖症的药剂(专利文件15)等，但尚未报道属于芦荟属的植物对胰岛素抵抗的改善作用。 
〔专利文件1〕国际公开WO2003/63894 
〔专利文件2〕日本特开平10-298100号公报 
〔专利文件3〕日本特开平8-12573号公报 
〔专利文件4〕日本特开2002-193797号公报 
〔专利文件5〕日本特开2001-247473号公报 
〔专利文件6〕日本特开平7-165587号公报 
〔专利文件7〕日本特开平11-193296号公报 
〔专利文件8〕日本特开2001-240544号公报 
〔专利文件9〕日本特开2005-68132号公报 
〔专利文件10〕日本特开平8-208495号公报 
〔专利文件11〕日本特开昭59-214741号公报 
〔专利文件12〕日本特开2003-286185号公报 
〔专利文件13〕美国专利4,598,069 
〔专利文件14〕美国专利申请公开2003/0207818 
〔专利文件15〕日本特开2000-319190号公报 
〔非专利文件1〕Insulin resistance and lifestyle-related diseases，岛本和明编辑，诊断和治疗社，2003，1-5页 
〔非专利文件2〕Adiposcience，1(3)，2004，247-257页 
〔非专利文件3〕Proceedings of the National Academy of Sciences，100卷，2003，7265-7270页 
〔非专利文件4〕Nature，389卷，1997，610-614页 
〔非专利文件5〕The Netherlands Journal of Medicine，6(6)，2003，194-212页 
〔非专利文件6〕Hormone Metabolism Research，37卷，2005，79-83页 
发明的公开 
使用改善胰岛素抵抗的常规药剂双胍类药剂时，有时可能出现胃肠功能紊乱，或者罕有地出现乳酸性酸中毒。此外，同类药剂噻唑烷衍生物有时可导致严重副反应如体液潴留、体重增加和肝功能异常，所以使用时需要另外注意。而且，对于非糖尿病或高血糖状态的胰岛素抵抗，实际已经很难使用抗糖尿病剂。在这样的情况下，需要开发非常安全、可日常摄入并且痛苦尽可能小地可有效改善胰岛素抵抗的功能性物质。 
考虑到上述问题，本发明的发明者已经研究了涉及生活方式相关性疾病的胰岛素抵抗的机制，所述疾病如高血压、糖尿病、包括高甘油三酯血症和高密度脂蛋白低胆固醇血症在内的高脂血症以及肥胖症，已经研究了一种涉及所述疾病的预防、改善等的药剂，也就是改善胰岛素抵抗的药剂。本发明的发明者已经注意到脂肪细胞因子(涉及胰岛素抵抗发病和加重的因子)，并通过控制上述因子对能够改善胰岛素抵抗的新的功能性物质进行了广泛研究。结果，本发明的发明者已经发现具有4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的化合物对脂肪细胞因子如游离脂肪酸、TNF-α和MCP-1的产生具有控制作用，具体来讲，可有效减少引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的产生，并通过所述作用改善了胰岛素抵抗。 
与本发明的上述作用相比，专利文件9只描述了植物提取物预防培养的脂肪细胞分化的作用，和麦角甾醇促进脂联素分泌的作用，没有描述或提示本发明的活性成分对胰岛素抵抗的改善作用。 
此外，除了评估胰岛素抵抗的常规方法葡萄糖钳夹法、稳态血浆 葡萄糖(SSPG)法和最小模型法之外，本发明的发明者用胰岛素耐量试验研究，发现具有4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的化合物更直接地改善胰岛素抵抗，而不影响胰岛素分泌性能等。     
在上述专利文件1-5中没有进行胰岛素耐量试验。本发明的发明者发现了具有4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的化合物的更有利的作用，所述化合物改善胰岛素抵抗，而不受胰岛素分泌性能等的影响，与常规改善胰岛素抵抗的作用相比非常有利，由此完成了本发明。 
本发明的目的是提供改善胰岛素抵抗的药剂，所述药剂包含的活性成分为具有4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的化合物。此外，本发明的另一个目的是提供包含所述改善胰岛素抵抗的药剂的生理学功能性食品或饮品如有特定保健用途的食品。 
解决上述问题的本申请的第一个发明是改善胰岛素抵抗的药剂，所述药剂包含的活性成分为以下通式(1)代表的化合物： 
Figure S2006800276621D00061
式中，R1代表含5-16个碳原子的直链或支链烷基，或者含1或2个双键的链烯基，或者含羟基和/或羰基的取代的烷基或链烯基，R2和R3各自独立代表氢原子、含1-3个碳原子的烷基或取代的烷基，R4与构成环的碳原子一起形成C＝O或者代表-OH或-OCOCH3。 
下列1)-4)是优选实施方案。 
1)在上述化合物中，R2和R3之一是氢原子，另一个是甲基，R4是羟基。 
2)在上述1)中，R1代表下列各式的任一种： 
-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-C(＝CH-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH(Ra)＝C(CH3)Rb 
(其中Ra和Rb是-H、-OH或-CH3的任一种) 
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd 
(其中Rc和Rd是-H、-OH或-CH3的任一种)。 
3)描述于2)的上述化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。 
4)描述于1)-3)的上述化合物的含量为至少0.001％质量 。 
解决上述问题的本申请的第二个发明是改善胰岛素抵抗的药剂，所述药剂包含百合科植物的有机溶剂提取物或热水提取物或其馏分，所述提取物或馏分包含以下通式(1)代表的化合物，其中百合科植物的有机溶剂提取物或热水提取物或其馏分包含的活性成分为组合物，所述组合物包含至少0.001％干重的以下通式(1)代表的化合物： 
Figure S2006800276621D00071
式中，R1代表含5-16个碳原子的直链或支链烷基，或者含1或2个双键的链烯基，或者含羟基和/或羰基的取代的烷基或链烯基，R2和R3独立代表氢原子、含1-3个碳原子的烷基或取代的烷基，R4与构成环的碳原子一起形成C＝O或者代表-OH或-OCOCH3。 
下列5)-7)是优选实施方案。 
5)在上述化合物中，R2和R3之一是氢原子，另一个是甲基，R4是羟基。 
6)在上述5)中，R1代表下列各式的任一种： 
-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-C(＝CH-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH(Ra)＝C(CH3)Rb 
(其中Ra和Rb是-H、-OH或-CH3的任一种) 
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd 
(其中Rc和Rd是-H、-OH或-CH3的任一种)。 
7)描述于6)的上述化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。 
解决上述问题的本申请的第三个发明是包含上述第一或第二个发明的改善胰岛素抵抗的药剂的食品或饮品。 
下列8)是优选实施方案。 
8)所述食品或饮品包含0.0001％质量或更多的上述通式(1)代表的化合物。 
解决上述问题的本申请的第四个发明是上述通式(1)代表的化合物，或者包含至少0.001％干重所述化合物的百合科植物的有机溶剂提取物或热水提取物或其馏分，用于制备改善胰岛素抵抗的药剂的用途。 
解决上述问题的本申请的第五个发明是改善胰岛素抵抗的方法，包括将通式(1)代表的化合物，或者包含至少0.001％干重所述化合物的百合科植物的有机溶剂提取物、热水提取物或挤压溶液或其馏分，给予要改善胰岛素抵抗的对象。 
在本发明的上述用途和方法中，通式(1)代表的上述化合物的优选实施方案与本申请的第二个发明相同。 
本发明的改善胰岛素抵抗的药剂和包含所述药剂的食品或饮品 可安全地给予或摄入，对认为由胰岛素抵抗导致的生活方式相关性疾病具有预防作用。此外，可根据经验安全地摄入本发明的改善胰岛素抵抗的药剂的活性成分，所述成分可简便地用容易获得的百合科植物如芦荟(库拉索芦荟)制备。 
附图简述 
图1显示胰岛素耐量试验中血糖水平的改变。 
实施本发明的最佳方式 
接着，将详细解释本发明的优选实施方案。然而，本发明不限于下列优选实施方案，可在本发明的范围内自由进行修改。另外，除非另有说明，否则本文使用的百分数指质量百分数。 
在本发明中，改善胰岛素抵抗的作用(增强胰岛素敏感度的作用)意指预防或改善由胰岛素敏感度下降诱发的对健康的各种不良反应如生活方式相关性疾病的作用。具体来讲，本发明的改善胰岛素抵抗的药剂有效地抑制引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子(如纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、MCP-1和抵抗素)的增加或产生，具有减少危险、预防、改善或治疗涉及胰岛素抵抗的疾病(如高胰岛素血症、高脂血症、异常葡萄糖耐量、糖尿病、高血压、肥胖症、动脉硬化性疾病等)的作用。因此，可将本发明的改善胰岛素抵抗的药剂定义为增强胰岛素敏感度的药剂或者控制脂肪细胞因子产生的药剂，特别是抑制引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的产生的药剂。 
有多种评估胰岛素抵抗的方法，如葡萄糖钳夹法、稳态血浆葡萄糖(SSPG)法、最小模型法、通过用空腹血糖水平和血胰岛素浓度计算稳态模型胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数评估胰岛素抵抗的方法和胰岛素耐量试验。上述任何方法都可用于评估胰岛素抵抗。然而，在本发明中，优选用动物的胰岛素耐量试验，因为该试验不受胰岛素分泌性 能等的影响，由此可直接研究胰岛素敏感度。 
具有上述通式(1)代表的结构的化合物具有增加胰岛素敏感度的作用，因此可预防或改善由胰岛素抵抗引起的疾病。因此，所述化合物可作为用于改善胰岛素抵抗的药剂或包含所述药剂的食品或饮品的活性成分。此外，还可通过给予胰岛素后测定血糖水平的降低评估胰岛素敏感度。 
用作本发明的改善胰岛素抵抗的药剂(在下文中也称为“本发明的药剂”)活性成分的化合物是具有上述通式(1)代表的结构的化合物，所述化合物的任何衍生物等都包括为活性成分，只要它们各自是具有改善胰岛素抵抗作用的化合物(在下文中也称为“本发明化合物”)。 
最优选用作本发明的改善胰岛素抵抗的药剂活性成分的本发明化合物的纯度为100％。然而，可将纯度适当设定在药剂具有改善胰岛素抵抗作用的范围内。 
此外，用作本发明的改善胰岛素抵抗的药剂活性成分的组合物(在下文中也称为“本发明的组合物”)是百合科植物提取物或其馏分，其包含至少0.001％干重、优选0.01％干重或更多、更优选0.1％干重或更多具有上述通式(1)代表的结构的化合物。例如，本发明化合物含量的上限优选(但非特别限于)10％干重、50％干重、70％干重或90％干重。 
在本发明中，干重指通过“干燥失重试验”限定的干燥法干燥化合物后测定的质量，所述试验是描述于第14版日本药典(2001年3月30日，日本厚生劳动省通告第111号)的通用试验方法。例如，可按照这样的方法测定本发明化合物的质量：称取约1g本发明化合物，在105℃干燥4小时；将所得物置于干燥器内冷却；用秤称量化合物的质量。 
在上述通式(1)中，R1代表含5-16个碳原子的直链或支链烷基或者含1或2个双键的链烯基。此外，上述烷基和链烯基可以分别是含羟基和/或羰基的取代的烷基和链烯基。R2和R3各自独立代表氢原 子、含1-3个碳原子的烷基或取代的烷基，R4与构成环的碳原子一起形成C＝O或者代表-OH或-OCOCH3。作为上述含1-3个碳原子的烷基，优选甲基、乙基等，特别优选甲基。 
上述R1优选下列各式代表的任一种基团： 
(i)-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2
(ii)-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
(iii)-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
(iv)-CH2-CH2-C(＝CH-CH3)-CH(CH3)2
(v)-CH2-CH2-CH(Ra)＝C(CH3)Rb 
(其中Ra和Rb是-H、-OH或-CH3的任一种) 
(vi)-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd 
(其中Rc和Rd是-H、-OH或-CH3的任一种)。 
而且，优选R2和R3之一是氢原子，另一个是甲基。而且，优选R4是羟基。 
最优选的化合物是以下各式代表的上述化合物：4-甲基胆甾-7-烯-3-醇(式(2))、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇(式(3))和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇(式(4))。 
Figure S2006800276621D00121
也就是说，4-甲基胆甾-7-烯-3-醇是上述通式(1)代表的化合物，其中R2和R3之一是氢原子，另一个是甲基，R4是羟基，R1是上述式(vi)代表的基团(Rc代表-H，Rd代表-CH3)。4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇是上述通式(1)代表的化合物，其中R2和R3之一是氢原子，另一个是甲基，R4是羟基，R1是上述式(vi)代表的基团(Rc和Rd都代表-CH3)。而且，4-甲基豆甾-7-烯-3-醇是上述通式(1)代表的化合物，其中R2和R3之一是氢原子，另一个是甲基，R4是羟基，R1是上述式 
(i)代表的基团。 
本发明的药剂、食品或饮品可包含一种或多种任意上述化合物。 
已知4-甲基-7-烯胆甾烷醇包含在植物中，可根据制备4-甲基-7- 烯胆甾烷醇的已知方法制备本发明的化合物(山田晃弘著，“生物化学实验法”，24卷，脂肪脂质代谢实验法，174页，学会出版中心，1989)。可如下获得本发明的化合物，例如，通过用有机溶剂提取或用热水提取的方法从含所述化合物的植物中提取化合物，并纯化所得提取物。在本发明中，尽管可将本发明化合物纯化，但也可使用组合物如植物提取物或其馏分，只要其包含有效量的所述化合物。 
可按照这样的方法制备本发明化合物或包含所述化合物的组合物，例如：从包含本发明化合物的属于百合科的植物、其一部分或其压碎物中，将含所述化合物的馏分用有机溶剂或热水提取并浓缩。 
上述属于百合科的植物的实例包括属于芦荟属或葱属的植物。芦荟属植物的实例包括芦荟(库拉索芦荟)、开普芦荟(Alloe ferox Miller)、非洲芦荟(Aloe Africana Miller)、木芦荟、穗花芦荟(Aloe spicata Baker)等。在制备本发明化合物或包含所述化合物的组合物时，尽管可使用上述植物的全部，但优选用其叶肉(透明凝胶部分)。优选用匀浆器等使此类植物或其部分破裂，从而液化，用有机溶剂或热水从破裂产物中提取本发明化合物或包含所述化合物的组合物。有机溶剂的实例包括醇类如甲醇、乙醇和丁醇；酯类如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；酮类如丙酮和甲基异丁基酮；醚类如乙醚和石油醚；烃类如己烷、环己烷、甲苯和苯；卤代烃类如四氯化碳、二氯甲烷和氯仿；杂环化合物如吡啶；二醇类如乙二醇；多元醇类如聚乙二醇；腈溶剂如乙腈以及这些溶剂的混合物等。而且，这些溶剂可以是无水或含水的。在这些溶剂中，特别优选乙酸乙酯/丁醇混合物(3∶1)和氯仿/甲醇混合物(2∶1)。 
至于提取方法，可用常规提取植物组分的方法。通常使用以下方法，例如，在低于溶剂沸点的温度下，将1-300质量份的有机溶剂与1质量份的新鲜植物或干燥植物加热回流，同时搅拌或振荡；或者在室温下用超声处理进行提取。通过用合适方法如过滤或离心分离将不溶物从提取液中分离后，可得到粗提取物。 
可将粗提取物用各种类型层析如正相或反相硅胶柱层析纯化。当正相硅胶柱层析中用梯度的氯仿/甲醇混合物作为洗脱溶剂时，将本发明化合物用混合比率为约25∶1的氯仿∶甲醇洗脱。而且，当反相硅胶柱层析中用己烷/乙酸乙酯混合物(4∶1)作为洗脱溶剂时，将本发明化合物洗脱在早期洗脱的馏分中。所得馏分可进一步用HPLC等纯化。 
而且，还可通过化学合成法或者用微生物、酶等的生物学或酶法制备用于本发明的化合物。 
可通过如质谱(MS)、核磁共振(NMR)波谱等确认如上描述得到的化合物或包含所述化合物的组合物是否确实包含本发明化合物。 
可将本发明化合物直接用作本发明的改善胰岛素抵抗的药剂以及包含所述药剂的食品或饮品的活性成分。此外，可将包含本发明化合物的植物的有机溶剂提取物或热水提取物或其馏分(在下文中称为“提取物等”)用作本发明的改善胰岛素抵抗的药剂或者包含所述药剂的食品或饮品的活性成分。而且，当所用植物为属于百合科的芦荟时，优选大量包含在芦荟叶外皮中的芦荟素和芦荟大黄素的总含量为5ppm或以下。 
包含在改善胰岛素抵抗的药剂中的上述提取物等优选包含至少0.001％干重、更优选0.01-1％干重、特别优选0.05-1％干重的本发明化合物。而且，包含在食品或饮品中的上述提取物等优选包含至少0.0001％干重、更优选0.001-1％干重、特别优选0.005-1％干重的本发明化合物。上述提取物等可包含两种或更多种本发明化合物。而且，上述提取物等可以是溶液，或者也可按照常规方法冷冻干燥或喷雾干燥，作为粉剂贮存或使用。 
作为本发明的改善胰岛素抵抗的药剂，可将本发明化合物或包含所述化合物本身的组合物，或者与药学上可接受的载体组合的本发明化合物或包含所述化合物的组合物经口或胃肠外给予哺乳动物，包括人。在本发明的改善胰岛素抵抗的药剂中，本发明的化合物可以是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括金属盐(无机盐)和有 机盐，包括例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”第17版，1418页，1985中列出的盐。其具体实例包括但不限于无机酸盐(如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和氢溴酸盐)和有机酸盐(如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐)。而且，所述盐可以是与金属(如钠、钾、钙、镁和铝)的盐或者与氨基酸(如赖氨酸)的盐。而且，上述化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物如水合物也落在本发明的范围之内。 
对本发明的改善胰岛素抵抗的药剂的剂型无特殊限制，可根据治疗目的适当选择。其具体实例包括片剂、丸剂、粉剂、溶液、混悬液、乳液、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂等。关于药剂的制备，可使用在改善胰岛素抵抗的常见预防剂中通常用作药用载体的添加剂，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂、表面活性剂和注射溶剂等。而且，只要不降低本发明的作用，可将本发明化合物或包含所述化合物的提取物等与具有改善胰岛素抵抗作用的其它药剂联合使用。 
尽管对本发明化合物或包含所述化合物的提取物等在本发明的改善胰岛素抵抗的药剂中的含量无特殊限制，可适当选择，但本发明化合物的量可以为例如，至少0.001％质量、优选0.01-1％质量、特别优选0.05-1％质量。 
本发明的改善胰岛素抵抗的药剂可预防、改善或治疗由胰岛素抵抗引起的各种疾病、并发症等，减少这些疾病、并发症等的危险。另外，本发明的改善胰岛素抵抗的药剂可优选用于其胰岛素抵抗比健康人严重的患者。而且，胰岛素抵抗通常指空腹血浆胰岛素水平为10-15μU/ml或以上和HOMA指数为1.73或以上的状态。 
由胰岛素抵抗导致的各种疾病的实例包括高血压、高脂血症、糖尿病和动脉硬化性疾病。由所述疾病导致的并发症的实例包括(a)高血压导致的脑卒中、肾硬化和肾衰竭，(b)高脂血症导致的动脉硬化和胰 腺炎，(c)糖尿病导致的糖尿病性视网膜病、肾病、神经病变和糖尿病性坏疽，和(d)动脉硬化性疾病导致的脑卒中、脑梗塞、心血管疾病如心绞痛和心肌梗死以及肾病如尿毒症、肾硬化和肾衰竭。此外，本发明的发明者已经发现本发明化合物具有降低血红蛋白A1c水平和改善高血糖症的作用(WO 2005/094838)。本发明的改善胰岛素抵抗的药剂适用的疾病优选不伴随高于健康人的血红蛋白Alc水平。 
此外，具有改善胰岛素抵抗作用的本发明药剂预期具有抑制引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子(如TNF-α、MCP-1和FFA)的产生和增加的作用。因此，本发明的药剂具有预防和/或改善由上述脂肪细胞因子增加引起的疾病的作用，所述疾病包括自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、克罗恩病、各种器官的炎性疾病(如肾炎、胰腺炎、肝炎和肺炎)、血管疾病、脓毒症、癌症恶液质。因此，本发明的改善胰岛素抵抗的药剂可优选用于其中脂肪细胞因子的产生增强的患者，特别是其中引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的产生增强的患者。 
对本发明药剂的给药时间无特殊限制，可根据目标疾病的治疗方法适当选择。而且，优选根据剂型、患者的年龄、性别及其它情况、患者症状的严重度等确定给药途径。根据剂量方案、患者的年龄和性别、疾病的严重度、患者其它情况等适当选择本发明药剂中活性成分的剂量。作为活性成分的本发明化合物的量通常优选0.001-50mg/kg/天、更优选0.01-1mg/kg/天，作为初步剂量。而且，当使用含本发明化合物的提取物等时，提取物等的干重范围优选0.1-1000mg/kg/天、更优选1-100mg/kg/天，作为初步量。在任何情况下，都可将剂量每天一次给药或者分为几次给药。 
可将本发明化合物或包含所述化合物的组合物加入食品或饮品(饮品或食品)中制成具有改善胰岛素抵抗作用的食品或饮品。对食品或饮品的形式和性状无特殊限制，只要活性成分的作用不降低，食品或饮品可口服摄入，可通过用食品或饮品常用的原料以常规方法制备(但加入上述活性成分)。对本发明食品或饮品包含的本发明化合物或 包含所述化合物的提取物等的量无特殊限制，可适当选择。例如，以本发明化合物的量计，食品或饮品中包含的本发明化合物或包含所述化合物的提取物等的量为至少0.0001％质量、优选0.001-1％质量、特别优选0.005-1％质量。 
本发明的食品或饮品可适用于利用改善胰岛素抵抗作用的各种用途。例如，本发明的食品或饮品可用于减少和消除生活方式相关性疾病的危险因素，所述疾病被视为由胰岛素抵抗引起。此外，本发明的食品或饮品可预防由胰岛素抵抗导致的疾病，如高血压、高脂血症和糖尿病，可减少这些疾病的危险。而且，本发明的食品或饮品可预防由胰岛素抵抗导致的各种并发症，如高血压导致的脑卒中、肾硬化、肾衰竭，高脂血症导致的动脉硬化、胰腺炎等，糖尿病导致的糖尿病性视网膜病、肾病、神经病变、糖尿病性坏疽，动脉粥样硬化性疾病导致的脑卒中、脑梗塞、心血管疾病如心绞痛和心肌梗死、肾病如尿毒症、肾硬化和肾衰竭，可减少这些疾病的危险。 
此外，预期本发明的食品或饮品具有抑制引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子(如TNF-α、MCP-1和FFA)产生和增加的作用。因此，本发明的药剂具有预防由上述脂肪细胞因子增加导致的疾病和降低这些疾病的危险的作用，所述疾病包括自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、克罗恩病、各种器官的炎性疾病(如肾炎、胰腺炎、肝炎和肺炎)、血管疾病、脓毒症、癌症恶液质。因此，本发明的食品或饮品可优选被那些上述脂肪细胞因子的产生增强的患者摄入，特别是被那些引起胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的产生增强的患者摄入。 
本发明的食品或饮品推向市场时，优选附随所述食品或饮品用于改善胰岛素抵抗的标识，例如，“将包含具有改善胰岛素抵抗作用的化合物的食品或饮品标识为‘用于改善胰岛素抵抗’”，“将包含植物提取物的食品或饮品标识为‘用于改善胰岛素抵抗’”，或者“将含芦荟提取物的食品或饮品标识为‘用于改善胰岛素抵抗’”等。此外，因为本发明化合物和包含所述化合物的组合物等具有改善胰岛素 抵抗的作用，所以将“改善胰岛素抵抗”的标识视为具有增强胰岛素敏感度的含义。因此，可将本发明的食品或饮品标识为“用于增强胰岛素敏感度”。换言之，可用“用于增强胰岛素敏感度”的标识代替“用于改善胰岛素抵抗”的标识。 
用于上文提及的此类标识的措辞不限于“用于改善胰岛素抵抗”或“用于增强胰岛素敏感度”。其它措辞也包括在本发明的范围之内，只要该措辞告知了增强胰岛素敏感度或者预防或改善胰岛素抵抗的作用。至于这些措辞，根据各种用途进行标识，告知消费者所述食品或饮品具有改善胰岛素抵抗或增强胰岛素敏感度的作用。标识的实例包括“适用于倾向胰岛素抵抗的人”和“用于减少或消除生活方式相关性疾病的危险因素”。 
上述术语“标识”包括告知消费者上述用途的所有行为，不管标识的目的、内容、对象物、媒介等，任何提醒或类推上述用途的标识都落在本发明“标识”的范围之内。然而，标识优选是让消费者直接识别上述用途的表达。具体实例包括将上述用途标识在与本发明食品或饮品有关的货物或货物包装上的行为，为了转让或交付或进口此类标有上述用途的货物或货物包装的转让、交付、展示的行为，展示或发布关于标有上述用途的货物的广告、价目表或商业票据，或者通过电磁方法(互联网等)提供包括标有上述用途的内容的信息等。另一方面，标识优选是管理部门等批准的标识(例如，批文形式的标识，取得了管理部门提供的基于各种法律体系的资格)，特别优选销售现场的广告材料上的标识，如包装、容器、目录、小册子和POP、其它文件等。 
标识的实例还包括标识为健康食品、功能性食品、肠营养性食品、特殊用途的食品、营养功能的食品、准药品等以及由厚生劳动省批准的标识，例如，根据特殊保健用途食品系统和类似系统批准的标识。后者的实例包括标识为特殊保健用途的食品、标识为具有合格保健要求的特殊保健用途的食品、标识对人体结构和功能的影响、标识减少疾病危险等，更确切地说，典型实例包括标识食品用于特殊保健用途 (特别标识保健用途)，所述用途由健康增进法施行规则(日本厚生劳动  省令第86号，2003年4月30日)规定，和类似标识。 
参考下列实施例更具体地解释本发明。然而，本发明的范围不限于下列实施例。 
首先，通过制备实施例解释本发明的化合物或组合物可用属于百合科的植物制备。 
[制备实施例1] 
在用匀浆器液化的100kg芦荟叶肉(透明凝胶部分)中，加入100L乙酸乙酯/丁醇混合物(3∶1)并搅拌。 
让混合物静置过夜，然后将乙酸乙酯/丁醇混合物与水层分离，回收乙酸乙酯/丁醇混合物。减压浓缩乙酸乙酯/丁醇混合物，从该乙酸乙酯/丁醇混合物得到的提取物重13.5g。将13g该提取物溶于1mL氯仿/甲醇混合物(1∶1)中的溶液装在填充了400g Silica Gel 60(MerckLtd.)的柱上，使各组分吸附在柱上，然后通过阶式梯度法用氯仿/甲醇混合物洗脱各组分，其中甲醇浓度阶式增加(氯仿∶甲醇的混合比率＝100∶1，25∶1，10∶1，5∶1和1∶1)，对上述每种混合比率混合物的洗脱液进行分馏。通过正相和反相薄层层析(Merck Ltd.，Silica Gel 60F254和RP-18F2543)确认，在这些馏分中，本发明化合物存在于用氯仿∶甲醇＝25∶1的混合物洗脱的馏分内。 
含本发明化合物的粗纯化物质(粗纯化产物1)重3g。而且，从上文用氯仿∶甲醇＝10∶1和1∶1的混合物洗脱的馏分中操作得到的粗纯化产物的产量分别为1.17和2.27g。除去这些馏分的溶剂，然后使每种提取物溶于1mL氯仿/甲醇混合物(1∶1)中，装在填充了100g Silica Gel60的柱上，使各组分吸附在柱上，然后将各组分用1100mL己烷/乙酸乙酯混合物(4∶1)洗脱。将洗脱的馏分按顺序收集为300mL(馏分A)、300mL(馏分B)和500mL(馏分C)。从馏分A、B和C中除去溶剂后得到的产量分别为0.6g、1.35g和0.15g。通过正相和反相薄层 层析确认本发明化合物已经浓缩在馏分A(粗纯化产物2)中。将该粗纯化产物2进一步用氯仿/己烷混合物(85∶15)通过使用COSMOSILC18(Nacalai Tesque，Inc.)的HPLC分离，得到1.3g化合物3(4-甲基胆甾-7-烯-3-醇)、1.2mg化合物4(4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇)和1mg化合物5(4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)。用MS和NMR确认这些化合物的结构。 
实施例1 
本实施例用AKR小鼠(通过用高脂饮食饲养小鼠诱发胰岛素抵抗)进行，以评估应用本发明的改善胰岛素抵抗的药剂引起的血清中游离脂肪酸(FFA)水平的改变。 
(1)样品的制备 
使制备实施例1制备的化合物3(4-甲基胆甾-7-烯-3-醇)、化合物4(4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇)和化合物5(4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)各自溶于DMSO中，用蒸馏水调节至各自具有1μg/ml的浓度，从而制备试验样品1、2和3。在这种情况下，用DMSO调节至终浓度为0.2％。此外，制备无试验样品的溶液作为阴性样品。 
(2)试验方法 
将6周龄雄性AKR小鼠(购自The Jackson Laboratory，US)用高脂饮食(Research Diet Inc.)预饲养2个月以诱发胰岛素抵抗。然后，将小鼠以每组8只进行分组。用探头将1ml/40g体重(25μg/kg体重)试验样品或阴性样品每天一次经口给予各组每只小鼠。在开始给予样品后第60天，收集禁食小鼠的血液，用NEFA C-test Wako(Wako PureChemical Industries，Ltd.)测定血清中游离脂肪酸的水平。 
(3)结果(血中游离脂肪酸水平) 
表1显示在给药开始后第60天小鼠血清中游离脂肪酸的水平。与给予阴性样品的组相比，观察到给予试验样品1、2和3各自倾向于使血清游离脂肪酸水平减少至86.4％、81.6％和60.8％。因此，发现 给予本发明的改善胰岛素抵抗的药剂减少了游离脂肪酸的全身浓度，由此表现出预防胰岛素抵抗加重的作用。 
表1 
  样品   游离脂肪酸(mEp/1)   试验样品/阴性样品   (％)
  试验样品1  试验样品2  试验样品3  阴性样品   1.35±0.23  1.21±0.22  0.90±0.15  1.48±0.17   84.5  81.6  60.8  -
实施例2 
本实施例用AKR小鼠(通过用高脂饮食饲养诱发胰岛素抵抗)进行，以评估本发明的改善胰岛素抵抗的药剂对脂肪组织的各种细胞产生TNF-α和MCP-1的作用。 
(1)样品的制备 
在实施例2中，使用与实施例1制备的相同试验样品和阴性样品。 
(2)试验方法 
将6周龄雄性AKR小鼠(购自The Jackson Laboratory，US)用高脂饮食(Research Diet Inc.)预饲养2个月以诱发胰岛素抵抗。然后，将小鼠以每组8只进行分组。用探头将1ml/40g体重(25μg/kg体重)试验样品或阴性样品每天一次经口给予各组每只小鼠。在开始给予样品后第60天，收集禁食小鼠的附睾脂肪组织，向1g各脂肪中加入1.5ml含0.5％牛血清白蛋白的D-MEM/F12培养基，然后在37℃培养。培养1小时后，收集培养上清液，用ELISA(Biosource)测定培养上清液中TNF-α和MCP-1的浓度。 
(3)结果(产生的TNF-α和MCP-1的量) 
表2显示脂肪组织产生的TNF-α的量，表3显示脂肪组织产生的MCP-1的量。从结果中可见，与给予阴性样品组相比，给予试验样品1、2和3的组证实对TNF-α和MCP-1的产生都具有明显抑制作用。 
作为本实施例的结果，发现给予本发明的改善胰岛素抵抗的药剂可减少脂肪组织中引起胰岛素抵抗和加重胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的产生，由此预防引起胰岛素抵抗。此外，表中p值表示Tukey-Kramer′s检验的显著性概率。 
表2 
  样品   TNF-α(pg/ml)   p值
  试验样品1  试验样品2  试验样品3  阴性样品   33.73±1.68*   32.71±1.70*   29.80±3.82*   37.89±2.56   0.0450  0.0170  0.0157  -
在表中，″*″表示对TNF-α的产生具有统计学显著性抑制作用。 
表3 
  样品   MCP-1(pg/ml)   p值
  试验样品1  试验样品2  试验样品3  阴性样品   100.86±8.31*   95.56±10.56*   87.80±9.24*   122.92±10.06   0.0154  0.0043  0.0017  -
在表中，″*″表示对MCP-1的产生具有统计学显著性抑制作用。 
实施例3 
本实施例用AKR小鼠(通过用高脂饮食饲养诱发胰岛素抵抗)进行，通过进行胰岛素耐量试验证实本发明的改善胰岛素抵抗的药剂增强胰岛素敏感度的作用。 
(1)样品的制备 
在实施例3中，使用与实施例1和2制备的相同试验样品和阴性样品。 
(2)试验方法 
将6周龄雄性AKR小鼠(购自The Jackson Laboratory，US)用高脂饮食(Research Diet Inc.)预饲养2个月以诱发胰岛素抵抗。然后，将小鼠以每组8只进行分组。用探头将1ml/40g体重(25μg/kg体重)试验 样品或阴性样品每天一次口服给予各组每只小鼠。在开始给予样品后第45天，进行胰岛素耐量试验。本实施例的胰岛素耐量试验如下进行：将小鼠禁食4小时，然后腹膜内给予0.75U/kg体重的人胰岛素(EliLily and Company)；测定从开始给予胰岛素至其后60分钟内血糖水平随时间的改变。 
(3)结果(胰岛素耐量试验) 
本实施例的结果显示于图1，显示胰岛素耐量试验的结果。从图1可见，与给予阴性样品组相比，给予试验样品1、2和3的组均在开始给予胰岛素后其血糖水平立即迅速减少。从本实施例的结果中，显示给予本发明的改善胰岛素抵抗的药剂可增强胰岛素敏感度。 
产业应用 
本发明可提供一种改善胰岛素抵抗的药剂，所述药剂安全且无副作用，能够增强胰岛素敏感度，可提供生理学功能性食品或饮品，如包含改善胰岛素抵抗药剂的特殊保健用途食品。本发明的改善胰岛素抵抗的药剂和包含所述药剂的生理学功能性食品或饮品具有改善或预防由胰岛素敏感度下降导致的疾病、并发症等的作用，所述疾病例如生活方式相关性疾病如高血压、糖尿病、高脂血症和动脉硬化，具有减少这些疾病、并发症等的危险的作用。 

Claims (6)

1.百合科植物的乙酸乙酯/丁醇混合物提取物和/或氯仿/甲醇混合物提取物或其馏分在制备用于改善胰岛素抵抗的药剂中的用途，所述提取物或其馏分包含至少0.001％干重的选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇的化合物，其中乙酸乙酯/丁醇为3∶1，氯仿/甲醇为2∶1。
2.选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇的化合物在制备用于改善胰岛素抵抗的药剂中的用途。
3.权利要求2的用途，其中所述药剂包含至少0.001％质量的所述化合物。
4.百合科植物的乙酸乙酯/丁醇混合物提取物和/或氯仿/甲醇混合物提取物或其馏分在制备用于改善胰岛素抵抗的食品或饮品中的用途，所述提取物或其馏分包含至少0.0001％干重的选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇的化合物，其中乙酸乙酯/丁醇为3∶1，氯仿/甲醇为2∶1。
5.选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇的化合物在制备用于改善胰岛素抵抗的食品或饮品中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述食品或饮品包含至少0.0001％质量的所述化合物。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100773261B1 (ko) * 2004-03-31 2007-11-05 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 고혈당 개선용 의약
CN102216317B (zh) * 2008-11-19 2015-07-22 森永乳业株式会社 抗氧化剂
RU2465909C1 (ru) * 2008-11-19 2012-11-10 Моринага Милк Индастри Ко., Лтд. Антиоксидант
CN104327147B (zh) * 2014-06-04 2016-11-23 正源堂（天津滨海新区）生物科技有限公司 一种麦角甾醇类化合物及其制备方法与应用
WO2016084957A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 森永乳業株式会社 マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤
WO2019188491A1 (ja) * 2018-03-29 2019-10-03 森永乳業株式会社 抗老化用組成物
CN113759127B (zh) * 2021-08-18 2024-03-26 同济大学 Gmfb作为胰岛素抵抗的生物标记物的应用
WO2023054477A1 (ja) * 2021-09-28 2023-04-06 森永乳業株式会社 アロエ抽出物の製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000319190A (ja) * 1999-05-10 2000-11-21 Nonogawa Shoji Kk 肥満の予防改善剤
JP2003286185A (ja) * 2002-03-29 2003-10-07 Daily Foods Kk アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤
CN1859916A (zh) * 2004-03-31 2006-11-08 森永乳业株式会社 用于改善高血糖的药物和食品或饮料

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60214741A (ja) * 1984-04-05 1985-10-28 Toyo Yakushiyoku Kogyo Kk 血糖降下剤
JP3685833B2 (ja) 1995-02-06 2005-08-24 日本メナード化粧品株式会社 免疫抑制改善剤
JP3966922B2 (ja) * 1996-07-18 2007-08-29 一丸ファルコス株式会社 線維芽細胞増殖促進剤
AU2002335689B2 (en) 2001-08-31 2008-08-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods for treating disorders using plant extracts
CN1791419A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 宝生物工程株式会社 治疗药物
JP4846990B2 (ja) 2003-08-06 2011-12-28 株式会社テラ・ブレインズ アディポネクチン分泌促進剤
CN1557324A (zh) 2004-01-13 2004-12-29 秋 陈 蜕皮甾酮在制备治疗胰岛素抵抗药物中的应用
RU2315770C1 (ru) 2004-03-31 2008-01-27 Моринага Милк Индастри Ко., Лтд. Гликозидное производное, способ его получения, композиция, средство для коррекции гипергликемии, лекарственное средство, пищевые продукты, способ коррекции гипергликемии
KR100773261B1 (ko) * 2004-03-31 2007-11-05 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 고혈당 개선용 의약
US7674784B2 (en) * 2004-09-29 2010-03-09 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Drug and food or drink for improving hyperglycemia

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000319190A (ja) * 1999-05-10 2000-11-21 Nonogawa Shoji Kk 肥満の予防改善剤
JP2003286185A (ja) * 2002-03-29 2003-10-07 Daily Foods Kk アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤
CN1859916A (zh) * 2004-03-31 2006-11-08 森永乳业株式会社 用于改善高血糖的药物和食品或饮料

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Alper Okyar等.Effect of Aloe vera Leaves on Blood Glucose Level in Type I and Type II Diabetic Rat Models.《Phytotherapy Research》.2001,第15卷157-161. *
GLORIA Y. YEH等.Systematic Review of Herbs and Dietary.《Diabetes Care 》.2003,第4卷(第26期),1277–1294. *
S. Rajasekaran等.Hypoglycemic Effect of Aloe vera Gel on Streptozotocin-Induced.《JOURNAL OF MEDICINAL FOOD》.Mary Ann Liebert, Inc. and Korean Society of Food Science and Nutrition,2004,第1卷(第7期),61–66. *
T. ITOH等.FOUR NEW AND OTHER 4eMETHYLSTEROLS IN THE SEEDS OF SOLANACEAE.《Phytochemmtry》.Pergamon Press Ltd,1978,(第17期),971-977. *

Also Published As

Publication number Publication date
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