CN1859916A - 用于改善高血糖的药物和食品或饮料 - Google Patents
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Abstract
具有使高血糖得以改善的作用和使血红蛋白Alc降低的作用的化合物，例如4－甲基胆甾－7－烯－3－醇、4－甲基麦角甾－7－烯－3－醇和4－甲基豆甾－7－烯－3－醇，被用作为用于改善高血糖的药物或食品或饮料的有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及用于改善高血糖的药物和食品或饮料，其含有可安全摄取、不引起急性低血糖且具长期血糖值控制作用、降低血红蛋白Alc水平的化合物。
背景技术
血红蛋白Alc，一种葡萄糖和血红蛋白的结合产物，以一种依赖于葡萄糖水平的方式随高血糖的严重程度的增加而增加。因为血红蛋白Alc一旦产生，只有到红细胞寿命(120天)结束才能消除，其反映了在过去一段长时间内血糖的控制状态(非专利文献1)。1996年以来，根据老人健康法将血红蛋白Alc选作基本健康筛查的测试项目，并于1999年在新的糖尿病诊断标准中将其选作辅助的诊断指示物。因此，认为血红蛋白Alc是一种具有重要临床意义的指示物(非专利文献2)。
如果高血糖病症一直持续，就会观察到葡萄糖特异性胰岛素分泌不足和胰岛素抗性，并成为高血糖进一步恶化的因素(非专利文献3)。因为长期血糖值控制对于防止高血糖病症进展至糖尿病发作而言是必需的，所以人们认为抑制血红蛋白Alc水平增加就显得尤为重要。食物疗法和锻炼被推荐以控制前驱糖尿病(疑似糖尿病状态)患者的血糖值。虽然各种用于预防餐后血糖值增加的功能性食品(特定保健用食品)业已面市，但是所有这些食品仅能暂时地抑制血糖值的增加。因此，无法指望其在一段长时间内控制血糖值，就需要开发这样一种具有降低血红蛋白Alc水平作用的物质。
此外，现在使用α-葡萄糖苷酶抑制剂、用作胰岛素促分泌素的磺酰脲药物、用作胰岛素抗性改善剂的噻唑烷衍生物等作为糖尿病的治疗剂。但是，它们的药效无法令人满意，且还存在着许多问题，例如由于血糖值急剧下降而导致昏迷的副作用。
在前述情况下，急需发现能安全摄取、不引起低血糖并通过降低血红蛋白Alc水平而具长期血糖值控制作用的物质。
通常来说，作为对血糖值增加具有抑制作用物质的例子，现有技术文献业已披露了含有来自大花紫薇(banaba)成分的高血糖抑制剂(专利文献1)、含有小麦或大麦发酵产物浓缩提取物作为有效成分的高血糖抑制剂(专利文献2)等。
此外，对于使用三萜苷作为有效成分的技术，例如，业已披露了含有提取自广东匙羹藤(Gymnema inodorum)的苷作为有效成分的糖尿病预防剂(专利文献3)、一种代谢改善方法及含有提取自大花紫薇的科罗索酸(corosolic acid)作为有效成分的组合物(专利文献4)、脂肪酶抑制剂(专利文献5)和具有免疫抑制活性的三萜衍生物(专利文献6)。
此外，业已披露了具有羊毛甾烷骨架或3，4-断羊毛甾烷骨架化合物的胰岛素作用增强活性(专利文献7)在脂肪细胞分化调节中增强了胰岛素作用，然而其对胰腺疾病的作用尚未明了。
此外，业已披露了选自24-烷基胆甾烯-3-酮和在基本的类固醇骨架中不具有双键的24-烷基胆甾烷-3-酮的化合物作为低血糖剂(专利文献8)。
同时，业已得知4-甲基-7-烯胆甾烷醇(一种4-甲基胆甾-7-烯-3-醇的立体异构体)是植物中起始于角鲨烷生物合成途径的中间物(非专利文献4)。但是，就该化合物的现有技术而言，仅有一篇文献涉及4-甲基-7-烯胆甾烷醇的生物合成系统(非专利文献5)，且该化合物的用途完全未知。
在百合科中芦荟属是包括库拉索芦荟(Aloe barbadensis Miller)和木立芦荟Aloe arborescens(Aloe arborescens Miller var. natalensisBerger)等的一组植物，根据经验得知它们具有各种功效。关于芦荟属植物用途的现有技术包括免疫调节多糖类(专利文献9)、含有芦荟提取物丁醇级分或芦荟素(专利文献10)的免疫抑制改善剂、含有芦荟素衍生物的HSP60家族蛋白合成抑制剂(专利文献11-13)、来自芦荟叶皮具有凝集素活性的蛋白(专利文献14)等等。
关于芦荟属植物改善血糖值的现有技术，业已披露了在美国进行的临床研究(非专利文献6)并在动物研究中观察到降低血糖作用(非专利文献7和8)以及芦荟属植物中的多糖类(专利文献15)。在这些现有技术中，预计芦荟属植物降低血糖成分是多糖类或糖蛋白类。此外，也已披露在芦荟压榨的提取物和含有该提取物作为有效成分的降低血糖剂中(专利文献16)，在与活性相关的FT-IR图中观察到酯基独特的特征峰，该有效成分是多糖、氨基酸、苹果酸或类似物，且前述有效成分在商业上可获得的芦荟凝胶粉末、芦荟凝胶溶液和芦荟凝胶提取物中被降解。此外，除上述之外，也已披露了芦荟多糖的降低血糖作用(专利文献17)和芦荟中所含的7-羟基色酮的抗氧化作用(专利文献18)。
[专利文献1]特开2003-095941号公报
[专利文献2]特开2002-371003号公报
[专利文献3]特开平05-247086号公报
[专利文献4]特开2002-205949号公报
[专利文献5]特开平09-040689号公报
[专利文献6]特表平11-511482号公报
[专利文献7]特开平10-330266号公报
[专利文献8]特开2003-048837号公报
[专利文献9]特表2001-520019号公报
[专利文献10]特开平08-208495号公报
[专利文献11]特开平10-120576号公报
[专利文献12]特开平10-045604号公报
[专利文献13]特开平10-036271号公报
[专利文献14]特开平09-059298号公报
[专利文献15]特开昭60-214741号公报
[专利文献16]特开2003-286185号公报
[专利文献17]美国专利号4,598,069
[专利文献18]美国专利申请公开号2003/0207818
[非专利文献1]Nippon Rinsho，No.748，Vol.1，pp.615-617，1999
[非专利文献2]Nippon Rinsho，No.808，Vol.2，pp.405-409，2002
[非专利文献3]Yazaki Y.和Muramatsu M.编，“Front Line ofDiabetes Mellitus，”pp.126-139，Yodosha，1997
[非专利文献4]Yamada A.，“Experimental Methods ofBiochemistry”，Vol.24，Experimental Methods for Fat and LipidMetabolism，p.174，Gakkai Shuppan Center，1989
[非专利文献5]Chem.Pharm.Bull.，pp.624-626，1993
[非专利文献6] Phytomedicine，Vol.3，pp.245-248，1996
[非专利文献7]Phytotherapy Research，Vol.15，pp.157-161，2001
[非专利文献8]Phytotherapy Research，Vol.7，pp.37-42，1993
发明内容
本发明的一个目的是提供用于改善高血糖的药物和食品或饮料，其含有可安全摄取、不引起急性低血糖且具长期血糖值控制作用、降低血红蛋白Alc水平的化合物。
为了达到前述目的，本发明的发明人刻苦研究。结果，他们发现了具有类似于在许多植物中所含有的4-甲基-7-烯胆甾烷醇结构的化合物，其可安全摄取、不引起急性低血糖且具长期血糖值控制作用、降低血红蛋白Alc水平。本发明是在上述发现的基础上完成的。
也就是说，本发明提供了用于改善高血糖的药物和食品或饮料，其含有作为有效成分的如下列通式(1)所示的化合物：
在该通式中，R1为具有6-16个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，以及可含有羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的取代的烷基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为-OH或-OCOCH3。
根据优选的实施方案，R2和R3之一为氢原子，另一为甲基，以及R4为羟基。
更进一步地，根据优选的实施方案，在前述药物和食品或饮料中，R1为任意一种下列化学式：
-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-C(＝CH-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH(Ra)＝C(CH3)Rb
(其中Ra和Rb为-H、-OH或-CH3中的任意一种)
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
(其中Rc和Rd为-H、-OH或-CH3中的任意一种)
此外，根据优选的实施方案，在前述药物和食品或饮料中所包含的前述化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
更进一步地，根据优选的实施方案，前述药物含有0.001-10％干重的前述化合物。
更进一步地，根据优选的实施方案，前述食品或饮料含有0.0001-1％干重的前述化合物。
本发明还提供了用于改善高血糖的药物，其包含由植物有机溶剂提取物或热水提取物或其级分组成的组合物，所述提取物或其级分含有如前述通式(1)所示的化合物，该组合物含有0.001-10％干重的作为有效成分的前述化合物，或用于改善高血糖的食品或饮料，其包含一种组合物，该组合物含有0.0001-1％干重的作为有效成分的前述化合物。
用于前述药物和食品或饮料的前述植物优选为百合科植物，根据特别优选的实施方案，该百合科的前述植物为分类为芦荟属的植物。
本发明提供了具有使高血糖得以改善的作用的、附有用于改善高血糖的标识前述食品或饮料。
以下，前述药物和食品或饮料也通称为“本发明的药物和食品或饮料”。
本发明还提供了如前述通式(1)所示的化合物或含有该化合物的组合物在制备用于改善高血糖的药物中的应用。根据本发明该应用优选的实施方案，含有0.001-10％干重或以上的前述化合物。
本发明还提供了一种用于改善高血糖的方法，其包括对有待改善高血糖状况的患者施用如前述化学式(1)所示的化合物或含有该化合物的组合物。根据本发明该方法优选的实施方案，前述组合物含有0.001-10％干重或以上的前述化合物。
附图简述
图.1显示了给予本发明化合物的小鼠随机血糖值随时间的改变。
图.2显示了给予本发明化合物的小鼠空腹血糖值随时间的改变。
发明的最佳实施方式
以下，详细说明本发明的优选实施方案。但是，本发明并不限于下列优选的实施方案，且在本发明的范围内该优选的实施方案可随意修改。
根据一个实施方案，本发明的药物或食品或饮料含有作为有效成分的如前述通式(1)所示的、具有使高血糖得以改善的作用和使血红蛋白Alc降低的作用的化合物(以下也称为“本发明的化合物”)。根据另一个实施方案，本发明的药物或食品或饮料包含一种组合物，该组合物含有植物有机溶剂提取物或热水提取物或其级分，所述提取物或其级分含有作为有效成分的本发明的化合物。
在前述通式(1)中，优选的是R1为具有6-16个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，R2和R3各自独立地为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的取代的烷基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为-OH或-OCOCH3。如前述烷基具有1-3个碳原子，优选甲基、乙基等，特别优选甲基。
前述R1优选为任意一种下列化学式所示的基团：
(i)-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2
(ii)-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
(iii)-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
(iv)-CH2-CH2-C(＝CH-CH3)-CH(CH3)2
(v)-CH2-CH2-CH(Ra)＝C(CH3)Rb
(其中Ra和Rb为-H、-OH或-CH3中的任意一种)
(vi)-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
(其中Rc和Rd为-H、-OH或-CH3中的任意一种)
更进一步地，优选R2或R3之一为氢原子，另一为甲基。更进一步地，优选的是R4为羟基。
作为前述化合物，最优选的化合物为如下列化学式：4-甲基胆甾-7-烯-3-醇(式(2))、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇(式(3))和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇(式(4))所示的那些化合物。
更确切地说，4-甲基胆甾-7-烯-3-醇是一种如前述通式(1)所示的化合物，其中R2和R3之一为氢原子，另一为甲基，R4为羟基，以及R1为如前述化学式(vi)(Rc为-H，Rd为-CH3)所示的基团。此外，4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇是一种如前述通式(1)所示的化合物，其中R2和R3之一为氢原子，另一为甲基，R4为羟基，以及R1为如前述化学式(vi)(Rc和Rd都为-CH3)所示的基团。更进一步地，4-甲基豆甾-7-烯-3-醇是一种如前述通式(1)所示的化合物，其中R2和R3之一为氢原子，另一为甲基，R4为羟基，以及R1为如前述化学式(i)所示的基团。
本发明的药物或食品或饮料可含有一种类型或两种或以上种任意类型的前述化合物。
已知植物中含有4-甲基-7-烯胆甾烷醇，则本发明的化合物可根据用于制备4-甲基-7-烯胆甾烷醇的已知方法(Yamada A.，“ExperimentalMethods of Biochemistry”，Vol.24，Experimental Methods for Fat andLipid Metabolism，p.174，Gakkai Shuppan Center，1989)制备。本发明的化合物可获得自，例如，通过诸如用有机溶剂提取或用热水提取的方法从含有该化合物的植物中提取该化合物，并纯化所获得的提取物。在本发明中，尽管本发明的化合物可以是经纯化的，但是也可使用诸如植物提取物或其级分的组合物，只要其含有有效量的该化合物即可。
前述植物的例子包括属于百合科的植物。属于百合科植物的例子包括属于芦荟属或葱属的植物。芦荟属植物的例子包括芦荟(Aloebarbadensis Miller)、好望角芦荟(Aloe ferox Miller)、非洲芦荟(Aloeafricana Miller)、木立芦荟(Aloe arborescen Miller var. natalensisBerger)、穗花芦荟(Aloe spicata Baker)等。在制备本发明化合物或含有该化合物的组合物中，尽管可以使用整株的前述植物，还是优选使用其叶肉(透明凝胶部分)。上述植物或其部分优选通过匀浆器或类似设备进行破裂并从而使之液化，并通过有机溶剂或热水提取破裂产物。有机溶剂的例子包括诸如的甲醇、乙醇和丁醇的醇类；诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯的酯类；诸如丙酮和甲基异丁酮的酮类；诸如二乙醚和石油醚的醚类；诸如己烷、环己烷、甲苯和苯的碳氢化合物；诸如四氯化碳、二氯甲烷和氯仿的卤代烃；诸如吡啶的杂环化合物；诸如乙二醇的二元醇类；诸如聚乙二醇的多元醇类；诸如乙腈的腈溶剂，这些溶剂的混合物等等。更进一步地，这些溶剂可以是无水或含水的。在这些溶剂中，乙酸乙酯/丁醇混合物(3∶1)和氯仿/甲醇混合物(2∶1)是特别优选的。
作为提取方法，可以使用通常用于植物成分提取的方法。通常使用的是，例如，将1-300份重量的有机溶剂与1份重量的新鲜植物或干燥植物回流，在低于溶剂沸点的温度下加热并搅拌或摇动的方法，或在室温下通过超声波破碎进行提取的方法。使用诸如过滤或离心的适当方法从提取液中分离不溶物，可获得粗提物。
可通过各种类型的诸如正相或反相硅胶柱层析的层析纯化该粗提物。当在正相硅胶柱层析中使用氨仿/甲醇混合物梯度作为洗脱溶剂时，本发明的化合物用约25∶1的氯仿∶甲醇混合比例进行洗脱。此外，当在反相硅胶柱层析中使用己烷/乙酸乙酯混合物(4∶1)作为洗脱溶剂时，本发明的化合物洗脱于初期洗脱的级分中。
所获得的级分可进一步通过HPLC或类似系统进行纯化。
更进一步地，用于本发明的化合物也可通过化学合成方法或使用微生物、酶或类似物的生物学或酶学方法制备。
可通过，例如，质谱分析(MS)、核磁共振(NMR)光谱分析或类似方法确认如上所述获得的化合物或含有本发明化合物的组合物是或含有本发明的组合物。
本发明的化合物具有降低血红蛋白Alc水平的作用，结果是，其能在一段长时间内控制血糖值。因此，其可用作为高血糖改善剂的有效成分。
此外，因为芦荟的叶皮含有芦荟苷和具有轻泻作用的芦荟大黄素，其通常被认为不宜作为药物或食品或饮料，因为其轻泻作用无法预计。因此，优选含有本发明化合物的组合物不合有这些成分。更进一步地，芦荟的叶肉及其破裂产物也可用作为高血糖改善剂的有效成分。
事实上，本发明的化合物可用作为本发明药物或食品或饮料的有效成分。更进一步地，含有本发明化合物的植物有机溶剂提取物或热水提取物或其级分(以下称为“提取物等”)也可用作为药物或食品或饮料的有效成分。在该情况下，要被包含于药物中的前述提取物等优选含有0.001-10％干重的，更优选0.01-1％干重的，特别优选0.05-1％干重的本发明的化合物。更进一步地，要被包含于食品或饮料中的前述提取物等优选含有0.0001-1％干重的，更优选0.001-1％干重的，特别优选0.005-1％干重的本发明的化合物。前述提取物等可含有2种或以上种类型本发明的化合物。此外，前述提取物等可以是溶液，或也可以是以常规方法冻干或喷雾干燥并储存或作为粉末使用。
作为本发明的药物，本发明的化合物或含有该化合物的组合物自身，或本发明的化合物或含有该化合物的组合物与药学上可接受的载体结合，可口服或肠胃外施用于包括人在内的哺乳动物。在本发明的药物中，本发明的化合物可以是药学上可接受的盐。该药学上可接受的盐的例子包括金属盐类(无机盐类)和有机盐类，包括，例如，列于“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”第17版，p.1418，1985.中的那些。其特定的例子包括，但不限于，诸如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐的无机酸盐类，以及诸如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、水杨酸盐和硬脂酸盐的有机酸盐类。此外，该盐可以是具有诸如钠、钾、钙、镁和铝的金属的盐或是具有诸如赖氨酸的氨基酸的盐。此外，诸如前述化合物的水合物或其药学上可接受的盐类的溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明药物的剂型并不特别受限，取决于治疗目的可以进行适当选择。其特定的例子包括片剂、丸剂、粉剂、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂等等。对于制剂而言，可以使用通常在高血糖改善药中用作为药物载体的添加剂，例如可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、调味剂、稀释剂、表面活性剂和用于注射的溶剂。此外，只要不降低本发明的效果，本发明的化合物或含有该化合物的组合物可与其他具有使高血糖得以改善的作用的药物联合使用。
虽然在本发明药物中所含有的本发明化合物或含有该化合物的组合物的量并不特别受限且可适当地选择，但是在药物制剂中，就本发明化合物的量而言可以是，例如，0.001-10％重量，优选0.01-1％重量，特别优选0.05-1％重量。
本发明的药物用于治疗或预防性治疗由高血糖病症引起的疾病，例如糖尿病及其相关症状和病症(可能发展为糖尿病或相关病症)。特别是，其也可用于预防由高血糖病症引发糖尿病。此外，本发明的药物可治疗或预防由高血糖病症引起的各种疾病、并发症等，并能降低这些疾病、并发症等的风险。
上述由高血糖病症引起的各种疾病和并发症的例子包括糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、由糖尿病引起的大脑卒中、由糖尿病引起的心肌梗塞等。
术语“高血糖病症”指血糖值与正常范围不一致的状态，该正常范围通常定义为110mg/dl或更低的空腹血糖值，在75g葡萄糖负荷后1小时，160mg/dl或更低的血糖值，以及在相同的葡萄糖负荷后2小时，120mg/dl或更低的血糖值(Nihon Rinsho，No.806，Vol.1，pp.28-35，2002)。此外，本发明的药物优选用于治疗于正常情况相比具有更高的血红蛋白Alc水平的患者，例如，5.8％或更高的血红蛋白Alc水平。
本发明药物的给药时间并不特别受限，且可根据用于治疗目标疾病的方法进行适当选择。此外，取决于剂型，患者的年龄、性别和其他状态，患者症状严重程度等确定优选的给药途径。
根据给药方案、年龄、性别、疾病的严重程度、患者的其它状态等适当地选择本发明药物中有效成分的剂量。作为有效成分的本发明化合物的量通常选自：优选0.001-50毫克/公斤/天，更优选0.01-1毫克/公斤/天的范围，作为试验剂量。此外，当使用含有本发明化合物的组合物时，该组合物的干重选自：优选0.1-1000毫克/公斤/天，更优选1-100毫克/公斤/天的范围，作为试验量。总之，该剂量可以是在一天内一次或分开几次摄取的。
本发明的化合物或含有该化合物的提取物等可添加到食品或饮料中。作为食品或饮料，只要不降低有效成分的作用且该食品或饮料能口服摄取，食品或饮料的类型和性质并不特别受限，以及除前述添加的有效成分之外可通过通常用于食品或饮料的原料以常规方法来制备。
包含于本发明食品或饮料中的本发明化合物或含有该化合物的提取物等的量并不特别受限且可进行适当选择。例如，根据本发明化合物的量，本发明化合物或含有该化合物的提取物等以0.0001-1％重量，优选0.001-1％重量，特别优选0.005-1％重量的量包含于食品或饮料中。
利用其高血糖改善作用，本发明的食品或饮料可用于各种应用中。例如，其可用于作为适合于开始关注其血糖值的那些人的食品或饮料的应用，作为用于减少或消除诸如糖尿病的生活方式相关疾病的危险因素的食品或饮料的应用等等。
对于本发明的食品或饮料种，术语“改善高血糖”指改善或预防由高血糖引起的各种健康损害，“预防高血糖”、“抑制血糖值增加”、“改善血糖值增加”、“预防血糖值增加”、“改善高血红蛋白Alc水平”等本发明中的术语与前述“改善高血糖”的含义类似，可作为本发明的示例。
此外，本发明的食品或饮料用于预防性治疗由高血糖病症引起的疾病，例如糖尿病及其相关症状和病症(可能发展为糖尿病或相关病症)。特别是，其也可用于预防由高血糖病症引发糖尿病。此外，本发明的食品或饮料可用于预防性治疗由高血糖病症引起的各种疾病、并发症等，并能降低这些疾病、并发症等的风险。
上述由高血糖病症引起的各种疾病和并发症的例子包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、由糖尿病引起的大脑卒中、由糖尿病引起的心肌梗塞等。
本发明的食品或饮料优选附上表明该食品或饮料用于改善高血糖的标识上市销售，例如，标识为“用于改善高血糖的，含有具有使高血糖得以改善的作用化合物的食品或饮料，标识为“用于改善高血糖、含有植物提取物的食品或饮料，“含有芦荟提取物的食品或饮料”等等。
因为本发明的化合物和含有该化合物的提取物等具有使高血糖得以改善的作用，因此认为“改善高血糖”的标识也意味着“抑制血糖值增加”。因此，本发明的食品或饮料可表示为“用于抑制血糖值增加”。也就是说，前述“用于改善高血糖”的标识也可以是“用于抑制血糖值增加”的标识。
用于上述提及这样的标识中的用词无须限于术语，如“用于改善高血糖”或“用于抑制血糖值增加”，其它任何表达改善高血糖作用或抑制血糖值增加的用词当然也落入本发明的范围内。就此种用词而言，例如，基于使消费者认识到改善高血糖作用或抑制血糖值增加的各种用法的标识均可使用。例子包括，例如，“适合于开始关注其血糖值的那些人”，“用于降低或消除诸如糖尿病的生活方式相关疾病的危险因素
前述术语“标识”包括所有用于告知消费者前述应用的行为，且任何标识所提示或类推的前述应用均落入本发明“标识”的范围内，与该标识的目的、内容、目标商品、媒介等无关。但是，该标识优选产生自使消费者直接认可前述应用的术语。特定的例子包括在与本发明食品或饮料相关的商品或商品包装上指出前述应用的行为，为了转让、交付或进口标示有前述应用的上述商品或商品包装的转让、交付或展示的行为，展示或销售广告，与标示有前述应用的商品相关的价格表或商业文件，或提供包括那些通过电磁方法(因特网等)作为具有标示前述应用内容的信息等等。
该标识优选是一种管理当局等所批准的标识(例如，一种基于批准而形成的标识，其在管理当局规定的所有各种法律制度基础上是合格的)，且其特别优选是一种在销售场所广告材料上的标识，例如包装、容器、目录册、小册子和协议(POPs)、其它文件等等。
标识的例子还包括，例如，作为健康食品、功能性食品、肠营养食品、用于特定饮食用途的食品、具有营养功能要求的食品、准药物等的标识，以及为厚生劳动省所批准的标识，例如，在用于特定健康用途的制度和类似制度基础上批准的标识。后者的例子包括作为用于特定健康用途食品的标识，作为用于具有合格健康要求的特定健康用途食品的标识，对身体结构和功能影响的标识，降低疾病风险要求的标识等等，以及更确切地说，典型的例子包括在健康促进法(日本厚生劳动省，部门法令第86号，2003年4月30日)的实施细则中所提供的作为用于特定健康用途食品的标识(特别是用于健康用途的标识)及类似标识。
实施例
根据下列实施例，本发明将得到更清楚地解释。但是，本发明的范围并不限于下列实施例。
[制备实施例1]
使用匀浆器液化100kg量的芦荟叶肉(透明凝胶部分)，添加100L乙酸乙酯/丁醇混合物(3∶1)并搅拌。
将混合物静置过夜，然后将乙酸乙酯/丁醇混合物和水层分开以回收乙酸乙酯/丁醇混合物。通过减压离心乙酸乙酯/丁醇混合物获得的来自该乙酸乙酯/丁醇混合物的提取物重13.5g。将溶解在1mL氯仿/甲醇混合物(1∶1)中的13g该提取物的溶液加到填充有400g Silica Gel60(Merck Ltd.)的柱上，使该组分吸附在柱上，然后用氯仿/甲醇混合物通过分阶梯度法洗脱该组分，其中甲醇浓度逐步增加(氯仿∶甲醇的混合比＝100∶1，25∶1，10∶1，5∶1和1∶1)，对每一混合比的前述混合物将洗脱液分级分离。通过正相和反相薄层层析(Merck Ltd.，Silica Gel60F254和RP-18F2543)确认在这些级分中，本发明的化合物存在于用氯仿∶甲醇＝25∶1的混合物洗脱的级分中。
该粗提纯化的物质(粗提纯化产物1)含有重3g的本发明化合物。此外，在上述用氯仿∶甲醇＝10∶1和1∶1混合物抽提级分的操作中获得的粗提纯化产物产量分别为1.17和2.27g。除去这些级分的溶剂，然后将每种提取物溶解在1mL氯仿/甲醇混合物(1∶1)中并加到填充有100g Silica Gel60的柱上使该组分吸附在柱上，接着用1100mL己烷/乙酸乙酯混合物(4∶1)洗脱该组分。收集洗脱级分依次为300mL(级分A)、300mL(级分B)和500mL(级分C)的整分试样。在从级分A、B和C中除去溶剂后获得的产量分别为0.6g、1.35g和0.15g。
通过正相和反相薄层层析确认本发明的混合物业已集中于级分A(粗提纯化产物2)中。通过COSMOSIL C18(Nacalai Tesque，Inc.)的HPLC，用氯仿/己烷(85∶15)进一步分离该粗提纯化产物2以获得1.3mg化合物3(4-甲基胆甾-7-烯-3-醇)、1.2mg化合物4(4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇)和1mg化合物5(4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)。通过MS和NMR确认这些化合物的结构。
[测试实施例1]
进行该测试以便评估本发明化合物的使血红蛋白Alc降低的作用和高血糖病症改善作用。
(1)制备试样
将在上述提及的制备实施例1中生产的化合物3(4-甲基胆甾-7-烯-3-醇)、化合物4(4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇)和化合物5(4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)分别作为测试试样1、2和3。
(2)测试方法
将六周大的雄性db/db小鼠(购自Clea Japan，Inc.)作为II型糖尿病模型小鼠。对这些小鼠分组，每组由7只动物组成。将测试试样分别溶解在DMSO中，并用生理盐水将浓度调节到1μg/ml。最终的DMSO浓度调节到0.2％。不含有任何一种测试试样的溶液作为阴性试样。对II型糖尿病模型小鼠，每日一次用探棒口服给予1mL任意一种测试试样溶液，持续40天。此外，给予模型小鼠β-谷甾醇(TamaBiochemical Co.，Ltd.)作为对照试样1.通过Antsense II(Bayer-SankyoCo.，Ltd.)测量一段时间内的空腹血糖值和随机血糖值。该空腹血糖值在空腹15小时后测量。此外，在从给药开始的第35天，通过DCA 2000(Bayer-Sankyo Co.，Ltd.)测量血红蛋白Alc水平。
(3)结果(血糖值和血红蛋白Alc水平)
在测试试样给药周期内随机血糖值和空腹血糖值随时间的改变示于图1和2中。尽管在给予阴性试样或对照试样1的小鼠中都观察到随机血糖值和空腹血糖值急剧增加，但是在给予测试试样1、2和3的小鼠中清楚地重复观察到了抑制血糖值增加的作用。
在从给药开始的第35天血红蛋白Alc水平的测量结果示于表1中。与给予阴性试样后血红蛋白Alc水平相比，在给予测试试样1或2后观察到明显减少了15-26％。相比之下，在给予对照试样1后仅观察到约0.5％的减少，且几乎没有观察到使血红蛋白Alc降低的作用。此外，在给药期间或给药后没有病例显示急性低血糖病症，从体重和病理检查所见的观察点也没有观察到不利的副作用症状。
表1
| 试样 | 从给药起第35天血红蛋白Alc相对水平(％) | p值 |
| 测试试样1 | 80.2±19.2 | 0.01 |
| 测试试样2 | 82.7±21.0 | 0.026 |
| 测试试样3 | 77.8±12.2 | 0.0015 |
| 对照试样1 | 94.8±8.5 | 0.314 |
| 阴性试样 | 100 |
[测试实施例2]
进行该测试以便评估本发明化合物以及在临床实践中使用的抗糖尿病药物的使血红蛋白Alc降低的作用。
(1)制备试样
将在上述制备实施例1中生产的化合物3(4-甲基胆甾-7-烯-3-醇)、化合物4(4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇)和化合物5(4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)分别作为测试试样1、2和3。
(2)测试方法
将六周大的雄性db/db小鼠(购自Clea Japan，Inc.)作为II型糖尿病模型小鼠。对这些小鼠分组，每组由7只动物组成。将测试试样分别溶解在DMSO中，并用生理盐水将浓度调节到1μg/ml。最终的DMSO浓度调节到0.2％。不含有任何一种测试试样的溶液作为阴性试样。此外，作为对照试样2，在研钵中磨碎ACTOS片剂(TakedaPharmaceutical Co.，Ltd.)，并溶解在生理盐水中使得作为有效成分的吡格列酮盐酸化物浓度为7.5μg/ml．对II型糖尿病模型小鼠，每日一次用探棒口服给予1mL测试试样溶液、对照试样2溶液或阴性试样溶液的任意一种，持续22天。在从给药开始的第23天，通过DCA 2000(Bayer-Sankyo Co.，Ltd.)测量血红蛋白Alc水平。
(3)结果(血红蛋白Alc水平)
从给药开始的第23天的血红蛋白Alc水平的测量结果示于表2中。与给予阴性试样后所观察到的血红蛋白Alc水平相比，在给予测试试样1或2后观察到血红蛋白Alc水平在统计学上显著减少了约11％。相比之下，在给予对照试样2后仅观察到约0.8％的减少，没有观察到统计学显著效果。此外，在给药期间或给药后没有病例显示急性低血糖病症，从体重和病理检查所见的观察点也没有观察到不利的副作用症状。
表2
| 试样 | 从给药起第23天血红蛋白Alc相对水平(％) | p值 |
| 测试试样1 | 89.9±9.0 | 0.02 |
| 测试试样2 | 91.0±6.7 | 0.01 |
| 测试试样3 | 88.8±9.0 | 0.01 |
| 对照试样2 | 92.1±0.2 | 0.19 |
| 阴性试样 | 100 |
[测试实施例3]
进行该测试以便评估来自芦荟的含有本发明化合物的粗提纯化产物2的使血红蛋白Alc降低的作用。
(1)制备试样
将在上述提及的制备实施例1中生产粗提纯化产物2(级分A)作为测试试样4，并将级分B和C分别作为对照试样3和4。
(2)测试方法
将六周大的雄性db/db小鼠(购自Clea Japan，Inc.)作为II型糖尿病模型小鼠。对这些小鼠分组，每组由7只动物组成。将测试试样4和对照试样3和4分别溶解在DMSO中，并用生理盐水将浓度调节到1μg/ml。最终的DMSO浓度调节到0.2％。不含有测试试样的溶液作为阴性试样。对II型糖尿病模型小鼠，每日一次用探棒口服给予1mL测试样溶液4、对照试样3和4以及阴性试样中的任一种，持续40天。在从给药开始的第35天，通过DCA 2000(Bayer-Sankyo Co.，Ltd.)测量血红蛋白Alc水平。
(3)结果(血红蛋白Alc水平)
在从给药开始的第35天血红蛋白Alc水平的测量结果示于表3中。与给予阴性试样后所观察到的血红蛋白Alc水平相比，在重复给予测试试样4后观察到明显减少了15％。相比之下，在给予对照试样3和4后仅观察到约0.4-0.6％的减少，且几乎没有观察到使血红蛋白Alc降低的作用。此外，在给药期间或给药后没有病例显示急性低血糖病症，从体重和病理检查所见的观察点也没有观察到不利的副作用症状。
表3
| 试样 | 从给药起第23天血红蛋白Alc相对水平(％) | p值 |
| 测试试样4(粗提纯化产物2) | 87.0±5.0* | 0.0001 |
| 对照试样3 | 94.0±8.0 | 0.138 |
| 对照试样4 | 96.0±6.0 | 0.124 |
| 阴性试样 | 100 |
本发明的药物和食品或饮料可安全给予或摄取，不引起低血糖且具长期血糖值控制作用、降低血红蛋白Alc水平。此外从用于食品的经验观点出发，本发明的药物和食品或饮料的有效成分可制备自能安全摄取的植物，且易于获得，例如，诸如芦荟(Aloe barbadensis Miller)的百合科植物。
Claims (21)
1、一种用于改善高血糖的药物，其含有作为有效成分的如下列通式(1)所示的化合物：
其中R1为具有6-16个碳原子的直链或支链烷基，其可以不含有双键或含有1或2个双键，以及可含有羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的取代的烷基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为-OH或-OCOCH3。
2、根据权利要求1的药物，其中R2和R3之一为氢原子，另一为甲基，以及R4为羟基。
3、根据权利要求2的药物，其中R1为任意一种下列化学式：
-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-C(＝CH-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH(Ra)＝C(CH3)Rb
(其中Ra和Rb为-H、-OH或-CH3中的任意一种)
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
(其中Rc和Rd为-H、-OH或-CH3中的任意一种)
4、根据权利要求3的药物，其中所述化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
5、根据权利要求1-4任意一项的药物，其含有0.001-10％干重的所述化合物。
6、一种用于改善高血糖的药物，其包含由植物有机溶剂提取物或热水提取物或其级分组成的组合物，所述提取物或其级分含有如下列通式(1)所示的化合物并含有0.001-10％干重的作为有效成分的所述化合物：
其中R1为具有6-16个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，以及可含有羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的取代的烷基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为-OH或-OCOCH3。
7、根据权利要求6的药物，其中所述植物是百合科植物。
8、根据权利要求7的药物，其中所述百合科植物是分类为芦荟属的植物。
9、用于改善高血糖的食品或饮料，其含有作为有效成分的如下列通式(1)所示的化合物：
其中R1为具有6-16个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，以及可含有羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的取代的烷基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为-OH或-OCOCH3。
10、根据权利要求9的食品或饮料，其中R2和R3之一为氢原子，另一为甲基，以及R4为羟基。
11、根据权利要求10的食品或饮料，其中R1为任意一种下列化学式：
-CH2-CH2-CH(-CH2-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH＝C(CH3)2
-CH2-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-C(＝CH-CH3)-CH(CH3)2
-CH2-CH2-CH(Ra)＝C(CH3)Rb
(其中Ra和Rb为-H、-OH或-CH3中的任意一种)
-CH2-CH2-CH(Rc)-CH(CH3)Rd
(其中Rc和Rd为-H、-OH或-CH3中的任意一种)
12、根据权利要求11的食品或饮料，其中所述化合物选自4-甲基胆甾-7-烯-3-醇、4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。
13、根据权利要求9-12任意一项的食品或饮料，其含有0.0001-1％干重的所述化合物。
14、用于改善高血糖的食品或饮料，其包含由植物有机溶剂提取物或热水提取物或其级分组成的组合物，所述提取物或其级分含有如通式(1)所示的化合物并含有0.0001-1％干重的作为有效成分的所述化合物：
其中R1为具有6-16个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，以及可含有羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的取代的烷基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为-OH或-OCOCH3。
15、根据权利要求14的食品或饮料，其中所述植物是百合科植物。
16、根据权利要求15的食品或饮料，其中所述百合科植物是分类为芦荟属的植物。
17、根据权利要求9-16任意一项的食品或饮料，其具有使高血糖得以改善的作用并附有用于改善高血糖的标识。
18、如下列通式(1)所示的化合物或含有该化合物的组合物在制备用于改善高血糖的药物中的应用：
其中R1为具有6-16个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，以及可含有羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的取代的烷基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为-OH或-OCOCH3。
19、根据权利要求18的应用，其中所述组合物含有0.001-10％干重或以上的化合物。
20、一种用于改善高血糖的方法，其包括对有待改善高血糖状况的患者施用如下列化学式(1)所示的化合物或含有该化合物的组合物：
其中R1为具有6-16个碳原子的直链或支链烷基，其可不含有双键或含有1或2个双键，以及可含有羟基和/或羰基，R2和R3各自独立地为氢原子、具有1-3个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的取代的烷基，以及R4与构成环的碳原子形成C＝O或为-OH或-OCOCH3。
21、根据权利要求20的方法，其中所述组合物含有0.001-10％干重或以上的所述化合物。
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