CN101060850A - 改善胰腺功能的药物和食品或饮料 - Google Patents

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Abstract

3－O－β－D－吡喃葡糖基－4－甲基－麦角甾－7－烯－3－醇或者含有0.001％至10％干重的上述化合物的组合物，其是含有该化合物的百合科植物的提取物或者其级分，被用作改善胰腺功能的药物的活性成分。

Description

改善胰腺功能的药物和食品或饮料
技术领域
本发明涉及含有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的改善胰腺功能的药物和食品或饮料。
背景技术
已知4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇是植物中存在的一种物质(非专利文献1)。但是在该化合物的现有技术中，只有关于具有与上述化合物相似结构的4-甲基-7-烯胆甾烷醇(4-甲基-胆甾-7-烯-3-醇)的生物合成系统的参考(非专利文献2)，而具有4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的这些化合物包括4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的用途完全是未知的。
百合科芦荟属是一组植物，包括库拉索芦荟(翠叶芦荟(Aloebarbadensis Miller))，木芦荟(大芦荟(Aloe arborescens Miller var.natalensis Berger))等，根据经验知道它们有各种功效。关于芦荟属植物用途的现有技术包括免疫调节多糖(专利文献1)。含有芦荟提取物的丁醇级分或芦荟素的免疫抑制改善剂(专利文献2)，含有芦荟素衍生物的HSP60家族蛋白质合成抑制剂(专利文献3-5)，来自芦荟叶表层的具有外源凝集素活性的蛋白质(专利文献6)，改善血液葡萄糖水平的用途(非专利文献3-7，专利文献7-10)等等。
胰腺是由被称作胰小岛的内分泌腺组织(胰岛)和分泌消化酶的外分泌腺组织组成的器官。胰岛中存在β细胞，α细胞，δ细胞，胰多肽细胞等，它们极大影响血液葡萄糖的控制和代谢。其中，β细胞作为产生胰岛素的细胞起着特别重要的作用。
糖尿病是代谢失调高发病，日本成年人中10％患有此病。根据胰腺β细胞功能障碍的流行病学，认为它是引发糖尿病的原因之一，而β细胞功能障碍是非典型高血糖个体，表现出正常葡萄糖耐受性个体观察到的病程，也包括30％发生率的表现出清楚地降低β细胞功能的个体。此外，据报道，现在日本平均社会寿命的成人高频率引起或多或少胰岛素抗性，据认为，患有胰岛素抗性的人们，其中没有β细胞功能障碍的那些，血液葡萄糖水平不升高，而有β细胞功能障碍的那些，血液葡萄糖水平从相应于正常葡萄糖耐受水平升高至相应于非典型高血糖水平(非专利文献8)。
当前，虽然以去除诱因病理学条件或因素为基础促进胰腺功能自发性恢复的疗法被用于胰腺功能失调，但是迄今为止还没有使用积极恢复曾退化的胰腺功能的治疗方法或药物的，临床上需求用于保护胰腺细胞的药物或用于改善受损胰腺细胞的药物。
胰腺功能失调意思是胰腺的内分泌或外分泌腺功能降低或异常升高的病理学症状。
作为用于治愈胰腺功能失调的药物的现有技术，有含有神经营养因子例如BDNF作为活性成分的那些(专利文献11)，含有丙三醇衍生物作为活性成分的那些(专利文献12)，含有β动物纤维素蛋白质或者其突变蛋白的改善胰腺功能的药物(专利文献13)，等等。迄今为止认为，炎症或神经损伤时，BDNF和其它递质从小DRG神经原的中枢末端释放，并且在通过背角质细胞上NMDA受体的酪氨酸磷酸化作用而促进疼痛信号转导中涉及(非专利文献9)，因此认为在实际应用中受到限制。
此外，专利文献12中公开的丙三醇衍生物是专利文献14中描述的化合物，是具有用于治疗和预防DIC，中风，过敏，急性胰腺炎，蛛网膜下出血时脑颤搐等的抗血小板-激活因子(PAF)活性的药物，并且还发现它们具有预防、治疗和改善局部贫血症状中保存器官的过程中引起的器官病，移植后血液再灌注或手术等引起的血液流动梗阻等的预防、治疗和改善效果。但是很难说这些药物适合没有这些症状的慢性胰腺疾病。
此外，专利文献13中公开的含有β动物纤维素蛋白质或者其突变蛋白的改善胰腺功能的药物还有对未分化胰腺干细胞起作用的作用，从而促进它们分化为产生胰岛素的胰腺β细胞，以及诱导未分化干细胞分化为胰腺的其他细胞例如产生胰腺多肽的F细胞的作用，并且在未成熟细胞减少的条件下这种作用是不能预期的。另外，在除了脑的其他各种器官中，例如肝脏，肾脏，胰腺等，检测到这些蛋白质的mRNA，但是其功能的详细情况还几乎没有澄清，因此不能说它们能立即被用于临床。
此外，专利文献15中公开的具有羊毛甾烷骨架或3，4-断羊毛甾烷骨架的化合物具有增强胰岛素作用活性的作用。这些化合物的作用是增强胰岛素在脂肪细胞分化的调节中的作用，其对胰腺疾病的作用是未知的。
关于具有来自植物的4-甲基-7-烯胆甾烷醇骨架的苷，有报道葫芦科(Cucurbitaceae)植物泻根(白泻根(Bryonia alba))中含有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-豆甾-7-烯-3-醇(非专利文献10)。但是，这不是一般可食用植物，没有报道过其完全合成。
我们的参考文献：OP-C5296-CN
[专利文献1]国际专利申请未审公开，日本(Kohyo)No.2001-520019
[专利文献2]日本专利特许公开(Kokai)No.08-208495
[专利文献3]日本专利特许公开No.10-120576
[专利文献4]日本专利特许公开No.10-045604
[专利文献5]日本专利特许公开No.10-036271
[专利文献6]日本专利特许公开No.09-059298
[专利文献7]日本专利特许公开No.60-214741
[专利文献8]日本专利特许公开No.2003-286185
[专利文献9]美国专利No.4598069
[专利文献10]美国专利申请公开No.2003/0207818
[专利文献11]国际公开No.WO00/62796
[专利文献12]日本专利特许公开No.07-285866
[专利文献13]日本专利特许公开No.09-188630
[专利文献14]日本专利特许公开No.02-131467
[专利文献15]日本专利特许公开No.10-330266
[非专利文献1]Chem.Pharm.Bull.，pp.624-626，1993
[非专利文献2]Biochimica Biophysica Acta，pp.63-88，2000
[非专利文献3]Phytomedicine，Vol.3，pp.245-248，1996
[非专利文献4]Phytotherapy Research，Vol.15，pp.157-161，2001
[非专利文献5]Phytotherapy Research，Vol.7，pp.37-42，1993
[非专利文献6]Nippon Rinsho，No.748，Vol.1，pp.615-617，1999
[非专利文献7]Nippon Rinsho，No.808，Vol.2，pp.405-409，2002
[非专利文献8]″Insulin Resistance，″DiabetesMellitus current library，Bunkodo，April 17 2004
[非专利文献9]Brain Res Rev，Vol.40，pp.240-249，2002
[非专利文献10]Khimiya Prirodnykh Soedinenii，Vol.3，USSR，1977
本发明的公开
本发明的一个目的是提供适合改善胰腺功能的，不含有对于药物和食品或饮料来说是有害成分的，从能从实验角度安全取得并容易获得的用于食品的原料制得的药物和食品或饮料。
为了实现上述目的，本发明人勤奋地进行了实验。作为结果，他们发现，3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇，一种从库拉索芦荟(翠叶芦荟(Aloe barbadensis Miller))的叶肉(澄清的凝胶部分)提取和纯化的新的糖苷，能被安全地吸取并且具有保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞的功能的活性。本发明是在上述发现的基础上完成的。
也就是说，本发明提供了含有下面化学式(1)代表的化合物作为活性成分的改善胰腺功能的药物。根据本发明药物的优选实施方案，胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞的功能：
Figure A20068000122600081
根据一个优选实施方案，本发明的药物含有0.001％至10％干重的上述化合物。
本发明还提供改善胰腺功能的药物，其含有含有0.001％至10％干重的上述化学式(1)代表的化合物的百合科植物的提取物或者其级分作为活性成分。根据本发明药物的优选实施方案，胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞的功能。
本发明进一步提供用于改善胰腺功能的含有上述化学式(1)代表的化合物的食品或饮料。根据本发明药物的优选实施方案，胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞的功能。
进一步地，根据优选实施方案，本发明的食品或饮料含有0.0001％至1％干重的上述化合物。
此外，本发明提供改善胰腺功能的食品或饮料，其含有含有0.0001％至1％干重的上述化学式(1)代表的化合物的百合科植物的提取物或者其级分。根据本发明食品或饮料的优选实施方案，胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞的功能。根据优选实施方案，本发明的食品或饮料带有说明，即该食品或饮料用于改善胰腺功能。
本发明进一步提供上述化学式(1)代表的化合物或者含有该化合物的组合物在制备用于改善胰腺功能的药物中的用途。根据本发明用途的优选实施方案，胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞的功能。此外，根据本发明用途的优选实施方案，上述组合物含有含有0.001％干重或更多的上述化合物的百合科植物的提取物或者其级分。
本发明进一步提供保护胰腺内分泌腺细胞或者改善所述细胞的功能的方法，包括对其胰腺内分泌腺细胞需要保护或者胰腺内分泌腺细胞的功能需要改进的受试者施用上述化学式(1)代表的化合物或者含有该化合物的组合物。根据本发明方法的优选实施方案，胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞的功能。进一步地，根据本发明方法的优选实施方案，上述组合物含有含有0.001％干重或更多的上述化合物的百合科植物的提取物或者其级分。
附图的简要描述
图1给出本发明糖苷的乙酰化苷元部分的GC-MS谱图(照片代替图：显示半色调图像)。
图2给出本发明糖苷的乙酰化苷元部分的13C-NMR谱图(照片代替图：显示半色调图像)。
图3给出显示给与了本发明化合物的随机小鼠的血葡萄糖水平随时间的变化的图。
图4给出显示给与了本发明化合物的禁食小鼠的血葡萄糖水平随时间的变化的图。
本发明的最佳实施方式
下面将详细解释本发明的优选实施方案。但是本发明不局限于下面的优选实施方案，本发明在本发明要求保护的范围内能自由改变。
用作本发明药物和食品或饮料的活性成分的化合物(下文也称作“本发明的化合物”)是具有上述化学式(1)代表的结构的化合物，即，3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇。也就是说，本发明的化合物具有4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的3位上的羟基与D-葡萄糖1位上的羟基脱水缩合形成的结构。
此外，用作本发明药物和食品或饮料的活性成分的组合物(下文也称作“本发明的组合物”)是，当用作药物活性成分时，含有0.001％干重或更多的，优选0.01％干重或更多的，更优选0.1％干重或更多的上述本发明化合物的百合科植物的提取物或者其级分；或者当用作食品或饮料活性成分时，含有0.0001％干重或更多的，优选0.001％干重或更多的，更优选0.1％干重或更多的上述本发明化合物的百合科植物的提取物或者其级分。本发明的组合物中含有的本发明的化合物的上限没有特别限定，可以是，例如50，70或90％质量比。
本发明的化合物或者含有该化合物的组合物能通过例如下面的方法制备：用有机溶剂或热水从属于百合科并含有本发明的化合物的植物，其部分，或者其破碎产物提取含有本发明的化合物的级分，并浓缩该级分。
上述属于百合科的植物包括属于芦荟属或葱属的植物。芦荟属植物包括翠叶芦荟(Aloe barbadensis Miller)，好望角芦荟(Aloe feroxMiller)，非洲芦荟(Aloe africana Miller)，大芦荟(Aloe arborescensMiller var.natalensis Berger)，穗花芦荟(Aloe spicata Baker)等等。本发明的化合物或者含有该化合物的组合物的制备中，虽然可以使用上述植物整体，但是优选使用其叶肉(清澈凝胶部分)。优选使用匀浆器或类似仪器将这样的植物或者其部分破碎从而液化。通过使用有机溶剂或热水从破碎产物提取本发明的化合物或者含有该化合物的组合物。有机溶剂的例子包括醇类例如甲醇，乙醇和丁醇等；酯类例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯和乙酸丁酯等等；酮类例如丙酮和甲基异丁基酮等；醚类例如乙醚和石油醚等；烃类例如己烷，环己烷，甲苯和苯等；卤代烃例如四氯甲烷，二氯甲烷和氯仿等；杂环化合物例如吡啶等；二元醇例如乙二醇等；多元醇例如聚乙二醇等；腈类例如乙腈等，这些溶剂的混合物等。此外，这些溶剂可以是无水的或含水的。这些溶剂中，乙酸乙酯/丁醇(3∶1)的混合物和氯仿/甲醇(2∶1)的混合物是特别优选的。
作为提取方法，能使用通常用于提取植物成分的方法。通常使用的是，例如，1-300份质量比的有机溶剂和1份质量比的新鲜植物或干植物在溶剂的沸点温度或者低于该沸点温度下加热回流并搅拌或摇动的方法，或者室温下进行超声萃取的方法。通过利用合适的方法例如过滤或离心从提取液中分离不溶物质，能获得粗提物。
通过各种类型的色谱法能将粗提物纯化，例如正相或反相硅胶柱色谱法。当在正相硅胶柱色谱法中使用氯仿/甲醇混合物的梯度作为洗脱剂时，用氯仿∶甲醇大约等于5∶1的混合比例洗脱本发明的化合物。此外，当在反相硅胶柱色谱法中使用甲醇/水混合物的梯度作为洗脱剂时，用大约95％浓度的甲醇洗脱本发明的化合物。
获得的级份能通过HPLC或类似方法进一步加以纯化。
通过例如下文实施例中所述方法能证实如上所述获得的化合物或者含有该化合物的混合物确实含有本发明的化合物。通过例如13C-NMR或类似方法能证实所述化合物是在苷元部分与葡萄糖键合的糖苷，或者苷元部分是4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇。
本发明人先前还发现3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇还具有血液葡萄糖水平改善作用，并且在下文提到的制备实施例1中纯化库拉索芦荟的3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇，使用参考实施例1中所示血液葡萄糖水平改善作用的评估作为指标。但是，也可以通过使用胰腺功能改善作用，特别是胰腺内分泌腺细胞保护作用或者胰腺内分泌腺细胞功能改善作用作为指标进行纯化。
通过缩合D-葡萄糖和4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇也能制备本发明的化合物。4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇能通过从植物提取并纯化来获得。通过例如Jikken Kagaku Koza(实验化学报告)，第四版，vol.26，1992(p.272，p.297和p.342所述)描述的方法的组合。能将D-葡萄糖和4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇缩合。也就是说，将D-葡萄糖完全乙酰化，然后将异构位置转化为α-溴化物。接着，4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇和α-溴化物在乙醚中反应得到β-糖基化产物。然后在甲醇钠/甲醇混合物中将乙酰基水解，获得目的产物。
本发明的化合物具有胰腺功能改善作用，特别是胰腺内分泌腺细胞保护作用或者胰腺内分泌腺细胞功能改善作用。它能被用作用于改善胰腺功能，特别是保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞功能的药物和食品或饮料的活性成分。在本发明中，胰腺内分泌腺细胞的保护作用意思是保护胰腺内分泌腺细胞不会因为各种原因而变性，或者防止胰腺内分泌腺细胞产生胰岛素能力的降低。此外，胰腺内分泌腺细胞功能的改善意思是加强其中产生胰岛素能力降低的胰腺内分泌腺细胞的产生胰岛素的能力。通过显微镜观察动物的胰腺组织切片或者测定血清胰岛素含量，能评价胰腺内分泌腺细胞的变性，或者胰腺内分泌腺细胞的保护或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善。
通过上述作用，本发明的化合物能防止胰腺内分泌腺细胞产生胰岛素能力的降低，或者加强其中产生胰岛素能力降低的胰腺内分泌腺细胞的产生胰岛素的能力。
作为下面提到的实施例中使用的db/db小鼠，随着周龄老化而观察到胰腺病变(Science，153，1127-1128，1966)。虽然有人报道过，如果联合对这些小鼠施用N-乙酰基-L-半胱氨酸，维生素C和维生素E作为具有抗氧化作用的化合物，能部分防止胰腺中β细胞数目的减少(Diabetes，48，2398-2406，1999)，即使单有N-乙酰基-L-半胱氨酸的剂量是100克/60千克，预计需要非常大剂量的给药。与此相反，根据本发明，预计用小剂量就能获得胰腺内分泌腺细胞保护作用或者胰腺内分泌腺细胞功能改善作用。
本发明的药物能用作药物的有效成分用于预防或治疗胰腺内分泌腺细胞机能减退引起的疾病，例如，急性胰腺炎，慢性胰腺炎，I型糖尿病，和II型糖尿病中的胰腺功能失调，与胰岛素分泌老年减退相关的胰腺机能减退，等等。此外，因为本发明的化合物表现出低毒性，它也能与治疗胰腺癌的抗肿瘤药物一起使用。优选地，用于改善伴随胰岛素产生能力降低的疾病中的高血糖的药物不包括在本发明的药物的范围内。
此外，因为库拉索芦荟的叶皮含有芦荟甙和具有缓泻药活性的芦荟-大黄素，一般认为它是不适合作为不期望缓泻药活性的药物和食品或饮料。另一方面，通过从库拉索芦荟的叶肉(清澈凝胶部分)提取和分级分离能获得根据优选实施方案的本发明的组合物，从食品的实验角度其能被安全摄取，因此它不含有芦荟甙和芦荟-大黄素，但是含有有效量的本发明的化合物。因此，本发明的组合物也是优选的用于保护胰腺内分泌腺细胞或者改善胰腺内分泌腺细胞功能的药物的活性成分。
本发明的化合物或组合物本身能用作本发明的药物和食品或饮料的活性成分。因此，本发明的组合物可以是溶液，并且在以常规方法冻干或喷雾干燥之后能被贮存并且以粉末使用。
作为本发明的药物，本发明的化合物或组合物或者与药学可接受载体混合的那些产品能以口服或肠胃外方式对包括人的哺乳动物给药。在本发明的药物中，本发明的化合物可以是药学可接受盐。药学可接受盐的例子包括金属盐(无机盐)和有机盐，包括，例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，17版，p.1418，1985中列出的那些。具体的例子包括但不限于，无机酸盐，例如，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，和氢溴酸盐，和有机酸盐，例如，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，扑酸盐，水杨酸盐和硬脂酸盐。此外，所述盐可以是金属盐，例如，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铝盐等，或者与氨基酸的盐，例如赖氨酸盐。此外，上述化合物或者其药学可接受盐的溶剂合物例如水合物等也在本发明的范围内。
本发明的药物的剂型没有特别限制并且能根据目的适当地选择。其具体的例子包括片剂，丸剂，粉末，溶液，混悬剂，乳剂，颗粒剂，胶囊剂，糖浆，栓剂，注射剂，膏剂，贴剂，滴眼剂，滴鼻剂等等。制备时，可以使用用于内部器官例如胰腺的疾病的通常的治疗性或预防性药物中一般使用的添加剂作为药学载体，例如，赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，稳定剂，矫味剂，稀释剂，表面活性剂和注射用溶剂等等。此外，只有不降低本发明的效果，本发明的化合物或组合物能与具有胰腺病改善或预防作用的其它药物联合使用。
虽然本发明的药物中含有的本发明的化合物或组合物的量没有特别限制并且能适当地选择，所述量可以是，例如，以本发明的化合物计，0.001％至10％质量比，优选0.01％至1％质量比，特别优选0.05％至1％质量比。
此外，本发明的药物能防止胰腺内分泌腺细胞功能减退引起的各种疾病，并发症等等，并且能减小这些疾病，并发症等的危险。
胰腺内分泌腺细胞功能减退引起的这样的各种疾病和并发症的例子包括神经失调，肾病，视网膜病，白内障，大血管病，糖尿病等。
本发明的药物的给药时间没有特别限制并且能根据治疗目标疾病的方法适当地选择。此外，优选根据剂型，患者的年龄，性别和其它情况，患者症状的严重程度等确定给药途径。
根据给药方案，患者的年龄和性别，疾病的严重程度，患者的其它条件等适当选择本发明的药物中活性成分的剂量。作为暂定剂量，作为活性成分的本发明的化合物的量通常选自优选0.01至10毫克/千克/天，更优选0.1至1毫克/千克/天的范围。此外，当使用本发明的组合物时，作为暂定剂量，组合物的干重选自优选0.1至1000毫克/千克/天，更优选1至100毫克/千克/天的范围。在任何情况下，可以每天一次或者分为几部分几次给药。
本发明的化合物或组合物可以加给食品或饮料。食品或饮料的形式和性质没有特别限定，只要不降低活性成分的作用。食品或饮料可以口摄取，并且可以通过使用食品或饮料通常使用的原料以常规方法来制备，除了加入上述活性成分。
本发明的食品或饮料中含有的本发明的化合物或组合物的量没有限制并且能适当地选择。例如，食品或饮料中含有的本发明的化合物或组合物的量可以是以的本发明的化合物的量计，0.0001％至1％质量比，优选0.001％至1％质量比，特别优选0.005％至1％质量比。
本发明的食品或饮料能用于应用胰腺内分泌腺细胞的保护作用或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善作用的各种应用。例如，其能用作适合“胰岛素产量低的那些人群”，“胰岛素功能低的那些人群”，“开始关心他们的胰腺功能的那些人群”的食品或饮料，用作用于降低或减少胰腺功能减退引起的与生活方式相关的疾病例如糖尿病和过量摄入酒和压抑引起的胰腺炎的风险因素的食品或饮料。
关于本发明的食品或饮料，“胰腺内分泌腺细胞的保护或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善”的表达方式意思是，改善或防止胰腺内分泌腺细胞的功能减退引起的各种健康损害。说明书中例举的“胰岛功能的保护”，“胰岛功能的改善”，“β细胞功能的保护”，“β细胞功能的改善”，“胰岛素产生的增强”，“胰岛素产生降低的防止”，“胰岛素活性的增强”，“胰岛素活性降低的防止”等视为与上述“胰腺内分泌腺细胞的保护或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善”具有相似含义的术语。
此外，本发明的食品或饮料用于预防胰腺内分泌腺细胞功能减退引起的疾病，例如，急性胰腺炎，慢性胰腺炎，I型糖尿病，和II型糖尿病中的胰腺功能失调，与胰岛素分泌老年减退相关的胰腺机能减退，等等。此外，本发明的食品或饮料能用于预防胰腺内分泌腺细胞功能减退引起的各种疾病，并发症等等，并且能减小这些疾病，并发症等的危险。此外，因为本发明的化合物表现出低毒性，本发明的食品或饮料也能与治疗胰腺癌的抗肿瘤药物一起使用。
胰腺内分泌腺细胞功能减退引起的这样的各种疾病和并发症的例子包括神经失调，肾病，视网膜病，白内障，大血管病，糖尿病等。
本发明的食品或饮料优选附加本食品或饮料用于胰腺内分泌腺细胞的保护或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善这样的说明作为食品或饮料在市场上出售。例如，“含有具有胰腺内分泌腺细胞的保护作用或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善作用的化合物的食品或饮料指示是‘用于胰腺内分泌腺细胞的保护或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善’”，“含有植物提取物的食品或饮料指示是‘用于胰腺内分泌腺细胞的保护或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善’”，“含有芦荟提取物的食品或饮料指示是‘用于胰腺内分泌腺细胞的保护或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善’”等等。
如上所述用于这样的说明的语言不必须限制于“用于胰腺内分泌腺细胞的保护或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善”这样的表述，表达胰腺内分泌腺细胞的保护作用或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善作用的其他表达方式都在本发明的范围内。例如，作为这样的语言，也可以是使消费者认识到胰腺内分泌腺细胞的保护作用或者胰腺内分泌腺细胞功能的改善作用的各种用途为基础的说明。例子包括“适合具有低胰岛素产生能力的那些人群”，“适合具有低胰岛素功能的那些人群”，“用于降低或减少胰岛素活性或产生减小引起的与生活方式相关的疾病例如糖尿病和过量摄入酒和压抑引起的胰腺炎的风险因素”等的说明。
上述术语“指示”包括提醒消费者上述用途的所有作用，不管指示的目的，内容，实物物品，介质等，提醒或类推上述用途的任何说明都落在本发明的“指示”的范围内。然而，优选以使消费者直接认识到上述用途的表达作出说明。具体的例子包括指示对与本发明的食品或饮料相关的货品或货品包装上的上述应用的作用，以分配或运输或进口说明有上述用途的货物或包装的目的的分配或运输或进口的作用，展示或散布与指示有上述用途的货物相关的广告，价目表或商业文件，或者通过电子方法(互联网等)提供包括指示有上述用途的那些内容的信息等等。
所述指示优选是行政核准等的指示(例如以核准为基础形式的指示，在行政部门提供的各种合法体系的基础上定性的)，特别优选是销售点广告材料上的说明，例如包装，容器，目录，小册子和POP，其它文件等。
指示的例子进一步包括健康食品，功能食品，肠道营养食品，特殊节食用途的食品，有营养功能要求的食品，准药物指示等以及健康、劳动和福利部准许的指示，例如特殊健康用途食品体系和类似体系基础上准许的指示。后者的例子包括作为特殊健康用途食品的说明，作为有定性健康要求的特殊健康用途食品的说明，影响身体结构和功能的说明，减小疾病风险声明的说明等第，更精确地，典型的例子包括作为健康促进法(Japan Ministry of Health，Labor andWelfare，Ministerial ordinance No.86，2003年4月30日)实施细则中提供的特殊健康用途的食品的说明(健康用途的具体说明)和类似说明。
实施例
本发明将参照下面的实施例更具体地加以解释。但是，本发明的范围不局限于下面的实施例。
[制备实施例1]
下面描述从库拉索芦荟制备3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的例子。
如下所述从库拉索芦荟提取3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇并纯化。
使用匀浆器，加入100升乙酸乙酯/丁醇混合物(3∶1)并搅拌，将100千克库拉索芦荟的叶肉(清凝胶部分)的量液化。
将混合物静置过夜，分离乙酸乙酯/丁醇混合物和含水层，并回收乙酸乙酯/丁醇混合物。减压下将乙酸乙酯/丁醇混合物浓缩获得的来自这种乙酸乙酯/丁醇混合物的提取物重13.5克。
对下文参考实施例1中所述葡萄糖小鼠模型评价上述含水层和乙酸乙酯/丁醇混合物提取物的高血糖改善作用，对乙酸乙酯/丁醇混合物提取物观察到该作用。因此，试图分离和纯化提取物中的成分。首先，通过薄层色谱法(Merck Ltd.，Silica gel 60F254和RP-18F2543)检查上述提取物。结果是，证明在正相硅胶柱色谱上使用氯仿/甲醇混合物的分离方法是合适的。因此，在装填有400克硅胶60(Merck Ltd.)的柱子上加载溶解于1毫升氯仿/甲醇混合物(1∶1)中的13克上述提取物的溶液，使成分吸附到柱子上，然后，用梯度法用氯仿/甲醇混合物洗脱成分，其中洗脱液中甲醇浓度是梯度递增的(氯仿∶甲醇的混合比例＝100∶1，25∶1，10∶1，5∶1和1∶1)，并且对于上述混合物的每一个混合比例都将洗出液分级分离。去除溶剂之后从级分获得的粗纯化产物产率分别是1.44，3.0，1.17，1.28，2.27克。利用上述动物模型的方法证实，这些级分中，用氯仿∶甲醇＝5∶1的混合物洗脱的级分中含有活性成分(粗纯化产物A)。薄层色谱分析证明没有芦荟甙或芦荟-大黄素存在。
此外，为了从上述粗纯化产物A分离和纯化活性成分，利用薄层色谱检查这种粗纯化产物A(Merck Ltd.，Silica gel 60F254和RP-18F2543)。结果是，证明在反相硅胶柱色谱上使用甲醇的分离方法是合适的。因此，将上述粗纯化产物A溶解于1毫升氯仿/甲醇混合物(1∶1)中，并且加载到装填有180克COSMOSIL140(Nacalai Tesque，Inc.)的柱子上，使成分吸附到柱子上。然后，依次用600毫升85％甲醇溶液，600毫升95％甲醇溶液，和100毫升100％甲醇进行洗脱。在用95％甲醇洗脱出的级分中浓缩并分离3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇，去除溶剂之后重370毫克。此后，将该产物称作化合物1。
因为在以薄层色谱分析为基础的测定中化合物1的Rf值非常接近于β-谷甾醇糖苷的Rf，预计它是其中一分子的糖与苷元部分键合的糖苷。此外，为了测定化合物1的糖成分，使化合物1进行甲醇醇解，然后制备成TMS衍生物并且进行GC-MS测定。结果在对化合物1的糖部分的TMS衍生物的测定中，在14.28，14.61，和16.34分钟的滞留时间出现主峰，这基本上与样品葡萄糖(Nacalai Tesque，Inc.)14.27，14.60，和16.33分钟主峰的滞留时间相吻合。此外，没有发现相应于样品半乳糖(Kishida Chemical Co.，Ltd.)和样品木糖(Kishida ChemicalCo.，Ltd.)的主峰的峰。因此，证明化合物1这包含的糖的类型是葡萄糖。
从上述结果估计，化合物1是其中一分子的葡萄糖与苷元部分键合的糖苷。但是当通过13C-NMR(125MHz，CDCl3)测定化合物1时，证实存在污染物。因此，考虑到应该要求进一步纯化来测定其结构。因此，将化合物1甲醇化后乙酰化，然后证实苷元部分的结构以及苷元部分和糖的结合位点。下面描述其方法。
将50毫克量的化合物1溶解于含有5％盐酸的甲醇(50毫升)中，该溶液在加热下回流6小时甲醇醇解，干燥，得到残余物(大约30毫克)。通过硅胶柱色谱法(己烷∶氯仿＝9∶1)将残余物纯化，得到化合物2(10毫克)。向这种化合物2(5毫克)加乙酸酐和吡啶(各2滴)，并且在70℃下加热0分钟乙酰化，然后蒸发反应混合物的溶剂，得到化合物3。图1和图2分别给出GC-MS和13C-NMR(125MHz，CDCl3)对该化合物分析的结果。测定条件和结果如下。从芦荟提取制备用作参考物质的3-乙酰氧基-4-甲基-麦角甾-7-烯，将提取物纯化，通过13C-NMR证实纯化产物的结构并且将其乙酰化。
[13C-NMR谱(d值，in CDCl3)]；C-1：36.8，C-2：27.3，C-3：78.7，C-4：37.0，C-5：46.9，C-6：26.8，C-7：117.4，C-8：139.4，C-9：49.7，C-10：34.9，C-11：21.6，C-12：39.7，C-13：43.6，C-14：55.1，C-15：23.1，C-16：28.2，C-17：56.3，C-18：12.0，C-19：14.2，C-20：36.5，C-21：19.0，C-22：33.9，C-23：30.6，C-24：39.1，C-25：32.6，C-26：20.4，C-27：18.4，C-28：15.6，C-29：15.3
[GC-MS]
仪器：GC-17A/GCMS5050A(SHIMADZU)
GC柱：NEUTRA BOND-5(GL Scienses)
柱温：100℃(2min)→(10℃/min)→300℃(28min)
注样温度：250℃
载体气体：He(1.3mL/min)
界面温度：300℃
MS型：EI
离子化能量：70eV
[结果]
参考物质：3-乙酰氧-4-甲基-麦角甾-7-烯：tR[min]＝39.4；m/z 456[M]+，441[M-CH3]+，396[M-AcOH]+，381[M-CH3-AcOH]+
化合物3：tR[min]＝39.2；m/z 456[M]+，441[M-CH3]+，396[M-AcOH]+，381[M-CH3-AcOH]+
化合物3的NMR测定结果与文献中给出的3-乙酰氧基-4-甲基-麦角甾-7-烯的值相吻合(Yukagaku(Oil Chemistry)，Vol.36，No.5，pp.301-319，1987)。这些结果表明化合物2是4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇。此外，作为FAB-MS测定的结果，发现化合物1的分子量是576。当化合物2(苷元部分)与葡萄糖缩合时，得到的化合物的分子量是414(化合物2)+180(葡萄糖)-18(水)＝576，这与化合物1的分子量相吻合。
上面的结果表明化合物1具有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的结构。
下面给出化合物的分子式，分子量和化学结构式。
(化合物1)
分子式：C35H60O6
分子量：576
化学结构式：下面的化学结构式(1)
(化合物2)
分子式：C29H50O
分子量：414
化学结构式：下面的化学结构式(2)
Figure A20068000122600202
(化合物3)
分子式：C31H52O2
分子量：456
化学结构式：下面的化学结构式(3)
Figure A20068000122600211
[制备实施例2]
将库拉索芦荟的叶肉(清凝胶部分)加热干燥，对0.3克破碎的干库拉索芦荟粉末加60毫升60％，80％或100％乙醇，混合物在60℃下加热回流1小时。将提取物以1500rpm离心20分钟，并将上清液减压浓缩完全去除乙醇，从而得到粗提物。用60％，80％或100％乙醇提取获得的粗提物的干重分别是65，42和8毫克。薄层色谱法证实这些粗提物含有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇。
[制备实施例3]
将库拉索芦荟的叶肉(清凝胶部分)加热干燥，对0.3克破碎的干库拉索芦荟粉末加60毫升水，混合物在95℃下加热回流5小时。将提取物以1500rpm离心20分钟，并将上清液冻干，得到75毫克粗提物。薄层色谱法证实该粗提物含有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇。
[制备实施例4]
将库拉索芦荟的叶肉(清凝胶部分)加热，破碎并干燥，对21千克这样制备的库拉索芦荟粉末加90升氯仿/甲醇混合物(2∶1)，然后在室温下在混合物中浸渍过夜并过滤收集，向过滤得到的残余物再加90升氯仿/甲醇混合物(2∶1)。该过程共重复四次。将得到的滤液(350升)在28℃下浓缩最后得到784克粗提物。向780克量的这种粗提物加2升氯仿/甲醇混合物(2∶1)，搅拌1小时并过滤回收氯仿/甲醇混合物层(A)。向过滤得到的残余物依次加2.5升水和2升乙酸乙酯并搅拌小时，并且回收乙酸乙酯层(B)。向剩下的含水层再加5升氯仿并搅拌1小时，并且回收氯仿层(C)。
将回收的有机溶剂提取物A，B，和C混合，在23℃下浓缩，并加载到硅胶柱(玻璃柱：52mm×350mm，装填材料：IR-63/210-W(DaisoCO.，Ltd.))上。接着，通过薄层色谱法监测洗出液，10升己烷/氯仿混合物(1∶1)，10升氯仿，20升氯仿/甲醇混合物(10∶1)，和20升氯仿/甲醇混合物(5∶1)顺序通过柱子，以使用的洗脱溶剂的顺序回收级分1(大约1升)，级分2(大约1.5升)，级分3(大约1.5升)，和级分4(大约1.5升)。
薄层色谱证实，在这些级分中，级分3含有目标糖苷，然后去除级分3的溶剂，得到131.6克粗提物。将130克量的粗提物加载到硅胶柱(玻璃柱：70mm×500mm，装填材料：SP-60-40/60(Daiso CO.，Ltd.))上，并且在10kgf.cm-2压力和40毫升/分钟流速条件下，用10升氯仿/甲醇混合物(30∶1)，50升氯仿/甲醇混合物(20∶1)，10升氯仿/甲醇混合物(10∶1)和10升氯仿/甲醇混合物(1∶1)作为洗脱溶剂顺序洗脱。使用级分收集器以100毫升为一级分将洗出液分级分离，收集到级分1-8。
通过薄层色谱法检查收集到的级分，结果发现目标糖苷和污染物存在于级分7中。因此，将该级分浓缩，再次加载到硅胶柱(玻璃柱：70mm×500mm，装填材料：SP-60-40/60(Daiso CO.，Ltd.))上，并且在10kgf.cm-2压力和40毫升/分钟流速条件下，用10升氯仿/甲醇混合物(20∶1)和10升氯仿/甲醇混合物(10∶1)作为洗脱溶剂顺序洗脱。结果制备出25.3克3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇，这是用氯仿/甲醇混合物(10∶1)洗出的级分中含有的目标糖苷。
[参考实施例1]
为了评价3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的高血糖症状改善作用进行该实验。
(1)样品的制备
使用上述制备实施例1中制得的3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇作为试验样品。
(2)试验方法
使用6周龄雄性db/db小鼠(从Clea Japan，Inc.购得)作为II型糖尿病小鼠模型。将这些小鼠分成小组，每组7只小鼠。将试验样品溶解于DMSO，用生理盐水将3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的浓度调节至15微克/毫升。将最终DMSO浓度调节至0.2％。用探棒对II型糖尿病小鼠模型口服给与1毫升试验样品，每天一次。不含有试验样品的溶液用作阴性样品。使用Antsense II(Bayer-SankyoCo.，Ltd.)随时间测定禁食血糖水平和随机血糖水平。在禁食15小时后测定禁食血糖水平。
(3)高血糖改善作用
图3和4给出了施用试验样品期间随机血糖水平和禁食血糖水平随时间的变化。在给与阴性样品的小鼠中，对随机血糖水平和禁食血糖水平都观察到葡萄糖水平快速升高，而反复施用试验样品的小鼠清楚地观察到血葡萄糖水平升高的抑制作用。
[试验实施例1]
为了评价3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的胰腺内分泌腺细胞功能(胰岛素产生能力)保护作用而进行该试验，使用已知是胰腺功能减退或胰腺组织功能障碍的动物模型的db/db小鼠。
(1)样品的制备
使用上述制备实施例1中制得的3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇作为试验样品。
(2)试验方法
在该试验中，使用6周龄雄性db/db小鼠(从Clea Japan，Inc.购得)。将这些小鼠分成小组，每组7只小鼠。将各试验样品溶解于DMSO，用生理盐水将浓度调节至0.1或1微克/毫升。将最终DMSO浓度调节至0.2％。用探棒对小鼠模型口服给与1毫升试验样品，每天一次，给药42天。在连续给药的第43天用Lbis胰岛素小鼠ELISA试剂盒(Shibayagi Co.，Ltd)测定血清胰岛素含量。
(3)试验结果
表1给出连续给药样品的第43天的血清胰岛素含量。当以1微克/动物的浓度给与试验样品1时，血清胰岛素含量是用阴性试验品观察到的216％这样高，因此清楚地观察到胰腺功能(胰岛素产生能力)保护作用。另一方面，当以0.1微克/动物的浓度给药时，没有观察到任何显著效果。给药期间，就体重和生理学观察角度没有发现副作用。
表1连续给药第43天的血清胰岛素含量
样品   给药第43天的血清胰岛素含量(ng/ml) <相对于阴性样品的p>
阴性样品   1.99±0.66
试验样品(1微克)   4.29±0.71 <0.0001*>
试验样品(0.1微克)   2.24±0.66 <0.16>
*：指示存在统计学意义差异。
[试验实施例2]
在该试验中，评价3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇的胰腺组织保护作用而进行该试验，使用已知是胰腺功能减退或胰腺组织功能障碍的动物模型的db/db小鼠。
(1)样品的制备
使用上述制备实施例1中制得的3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇作为试验样品。
(2)试验方法
在该试验中，使用6周龄雄性db/db小鼠(从Clea Japan，Inc.购得)。将这些小鼠分成小组，每组7只小鼠。将各试验样品溶解于DMSO，用生理盐水将浓度调节至0.1或1微克/毫升。将最终DMSO浓度调节至0.2％。用探棒对小鼠模型口服给与1毫升试验样品，每天一次，给药42天。在连续给药的第43天，提取胰腺，从十二指肠分为上游，中游和下游三部分，用福尔马林溶液固定，然后用常规方法制备石蜡块。从石蜡块制备切片并进行苏木精-伊红染色。在显微镜(“ECLIPSE E600”，NIKON CORP)上使用目镜测微尺测定胰腺三个位置的切片上存在的胰岛数目，每个切片上具有最大面积胰岛的面积。
(3)试验结果
表2给出连续给药样品的第43天的胰腺切片上存在的胰岛数目，表3给出同一天胰岛的最大面积。施用试验样品的小鼠的胰岛数目是施用阴性样品小鼠的胰岛数目的188％，发现这个数目很大。类似地，施用试验样品的小鼠的胰岛的最大面积是施用阴性样品小鼠的3.6倍这样大，因此发现防止了由于胰腺功能障碍的胰岛减少。从这些结果揭示，3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基-麦角甾-7-烯-3-醇具有保护胰腺组织特别是内分泌腺细胞的作用。
表2受治疗小鼠胰腺病理学切片中胰岛的数目
样品   给药第43天切片中的胰岛数目(片) <相对于阴性样品的p>
阴性样品   40.3±9.7
试验样品(1微克)   75.7±24.7 <0.04*>
*：指示存在统计学意义差异。
表3受治疗小鼠胰腺病理学切片中胰岛的最大面积
样品   给药第43天切片中的胰岛的最大面积×103(μm2) <相对于阴性样品的p>
阴性样品   44.5±17.7
试验样品(1微克)   160.0±116.7 <0.04*>
*：指示存在统计学意义差异。
工业实用性
本发明的药物和食品或饮料能安全地施用或摄入，并且具有保护胰腺内分泌腺细胞和改善胰腺内分泌腺细胞功能的作用。此外，根据优选实施方案，本发明的药物和食品或饮料不含有不适合药物和食品或饮料的不适合成分的芦荟甙和芦荟-大黄素。

Claims (17)

1.一种用于改善胰腺功能的药物，其含有下面化学式(1)代表的化合物作为活性成分。
Figure A2006800012260002C1
2.根据权利要求1的药物，其中所述胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或改善胰腺内分泌腺细胞功能。
3.根据权利要求1或2的药物，其含有0.001％至10％干重的所述化合物。
4.一种改善胰腺功能的药物，其含有含有0.001％至10％干重的下面化学式(1)代表的化合物的百合科植物的提取物或者其级分作为活性成分。
Figure A2006800012260002C2
5.根据权利要求4的药物，其中通过保护胰腺内分泌腺细胞或改善胰腺内分泌腺细胞功能来改善所述胰腺功能。
6.一种用于改善胰腺功能的食品或饮料，其含有下面化学式(1)代表的化合物。
Figure A2006800012260003C1
7.根据权利要求6的食品或饮料，其中所述胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或改善胰腺内分泌腺细胞功能。
8.根据权利要求6或7的食品或饮料，其含有0.0001％至1％干重的所述化合物。
9.一种改善胰腺功能的食品或饮料，其含有含有0.0001％至1％干重的下面化学式(1)代表的化合物的百合科植物的提取物或者其级分。
Figure A2006800012260003C2
10.根据权利要求9的食品或饮料，其中所述胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或改善胰腺内分泌腺细胞功能。
11.根据权利要求6-10任一项的食品或饮料，其附有该食品或饮料用于改善胰腺功能的指示。
12.具有下面化学式(1)代表的结构的化合物或者含有该化合物的组合物在制备改善胰腺功能的药物中的用途。
Figure A2006800012260004C1
13.根据权利要求12的用途，其中所述胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或改善胰腺内分泌腺细胞功能。
14.根据权利要求12或13的用途，其中所述组合物是含有0.001％干重或更多的所述化合物的百合科植物的提取物或者其级分。
15.一种改善胰腺功能的方法，包括对其胰腺功能需要改善的受试者施用具有下述化学式(1)代表的结构的化合物或者含有该化合物的组合物。
Figure A2006800012260004C2
16.根据权利要求15的方法，其中所述胰腺功能的改善是保护胰腺内分泌腺细胞或改善胰腺内分泌腺细胞功能。
17.根据权利要求15或16的用途，其中所述组合物是含有0.001％干重或更多的所述化合物的百合科植物的提取物或者其级分。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105029618A (zh) * 2015-08-21 2015-11-11 王璐 一种治疗内分泌失调的饮料
CN109481450A (zh) * 2015-09-02 2019-03-19 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007034851A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. 内臓脂肪蓄積抑制剤
JP4176140B2 (ja) * 2005-09-30 2008-11-05 森永乳業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
JP4580041B2 (ja) * 2008-11-19 2010-11-10 森永乳業株式会社 抗酸化剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60214741A (ja) 1984-04-05 1985-10-28 Toyo Yakushiyoku Kogyo Kk 血糖降下剤
JP2880434B2 (ja) 1995-09-05 1999-04-12 恒和化学工業株式会社 ギムネマ・イノドラム焙煎茶
AU7506396A (en) * 1995-11-09 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Composition for improving pancreatic function
JP3945846B2 (ja) * 1995-11-09 2007-07-18 武田薬品工業株式会社 膵臓機能改善剤
JPH10330266A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kotarou Kanpo Seiyaku Kk インスリン作用増強活性組成物
US6013259A (en) * 1997-09-22 2000-01-11 De De La Pena; Nuria E. A. C. Patent on use of aloe vera ophthalmic solution for treatment of the dry eye syndrome, inflammations, ulcerations, alkaline or acid burns, infections, and cataracts
KR100678238B1 (ko) 1997-10-10 2007-02-01 유니젠 파아마슈티컬스,인크. 알로에로부터 면역조절성 다당류를 제조하는 방법
WO2000025803A1 (fr) * 1998-10-30 2000-05-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations contenant une proteine betacelluline
JP4918201B2 (ja) * 2001-09-13 2012-04-18 株式会社 日本薬用食品研究所 糖尿病の予防及び治療剤
JP4086492B2 (ja) * 2001-10-02 2008-05-14 協和醗酵工業株式会社 糖尿病治療用医薬
AU2003205100A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-30 Medical Isotopes, Inc. Novel cholesterol absorption lowering agents
JP2003286185A (ja) 2002-03-29 2003-10-07 Daily Foods Kk アロエベラ圧搾液及び該圧搾液を有効成分とする血糖値降下剤
CN1468607A (zh) * 2002-06-10 2004-01-21 宋玉麟 治糖尿病配方
CN100484555C (zh) * 2003-01-07 2009-05-06 无锡杰西医药科技有限公司 一种库拉索芦荟提取物在制备预防和治疗糖尿病方面的药物和保健品中的应用
JP3883563B2 (ja) * 2004-03-31 2007-02-21 森永乳業株式会社 ４−メチルエルゴスト−７−エン−３−オール骨格を有する配糖体及び高血糖改善剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105029618A (zh) * 2015-08-21 2015-11-11 王璐 一种治疗内分泌失调的饮料
CN109481450A (zh) * 2015-09-02 2019-03-19 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法
CN109481450B (zh) * 2015-09-02 2021-07-23 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法

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